JP2014531210A - TL1aに対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年9月30日に出願された「Antibodies against TL1a and uses thereof」と題された豪州特許出願第2011904042号および2011年9月30日に出願された「Antibodies against TL1a and uses thereof」と題された米国特許出願第61/541,590号からの優先権を主張する。それらの出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、電子的形態での配列表とともに出願される。配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
DR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板(例えば、ELISAプレートなどの固体基板)上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜約0.01μg/mLの濃度範囲のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、TL1a結合性タンパク質の不在下でのビオチン化TL1aのDcR3/Fcとの結合のレベルと比較して競合ELISAにおいて、ビオチン化TL1aとDcR3/Fcの相互作用を検出可能に低減せず、DcR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板(例えば、ELISAプレートなどの固体基板)上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜0.1μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDcR3/Fcと接触させる。
本開示はまた、抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質であって、抗原結合ドメインは、競合ELISAにおいて、TL1aと特異的に結合し、ビオチン化TL1aとDR3/Fcの相互作用を、1nM以下または約2.5nMもしくは約1.0nMもしくは約0.5nMもしくは約0.1nM〜約10fMなどの約2.5nM以下のEC50で阻害し、
DR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板(例えば、ELISAプレートなどの固体基板)上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜約0.01μg/mLの濃度範囲のTL1-a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、TL1a結合性タンパク質の不在下でのビオチン化TL1aのDcR3/Fcとの結合のレベルと比較して競合ELISAにおいて、ビオチン化TL1aとDcR3/Fcの相互作用を検出可能に低減せず、DcR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板(例えば、ELISAプレートなどの固体基板)上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜0.1μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDcR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、ヒト細胞によって産生されたヒトTL1aおよびシクロヘキシミドの存在下で培養されたTF-1細胞のアポトーシスのレベルを、25nM以下または約1.5nMまたは1.0nMまたは0.5nMまたは0.1nMまたは0.05nMから約10fMのEC50(すなわち、TL1a結合性タンパク質によって達成されるTF-1細胞のTL1a誘導性アポトーシスの最大阻害の50%を達成するTL1a結合性タンパク質の濃度)で低下させ、
約7.5×104個のTF-1細胞を、約5μg/mL以下の濃度のTL1a結合性タンパク質とともに、培養物1mLあたり約100ngのヒトTL1aおよび約10μg/mlのシクロヘキシミドと約4〜5時間接触させる、TL1a結合性タンパク質を提供する。
TL1aの突然変異型は、約1μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、次いで、10μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質を固定された突然変異体TL1aと接触させる、TL1a結合性タンパク質を提供する。
(i)配列番号94に示される配列を含むVHおよび配列番号95に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号137に示される配列を含むVHおよび配列番号138に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号162に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;または
(iv)配列番号173に示される配列を含むVHおよび配列番号174に示される配列を含むVL。
(i)配列番号94に示される配列を含むVHおよび配列番号95に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号137に示される配列を含むVHおよび配列番号138に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号162に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;または
(iv)配列番号173に示される配列を含むVHおよび配列番号174に示される配列を含むVL。
(i)配列番号2に示される配列を含むVHおよび配列番号6に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号10に示される配列を含むVHおよび配列番号14に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号18に示される配列を含むVHおよび配列番号22に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(v)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号50に示される配列を含むVHおよび配列番号54に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(x)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(xv)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xix)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号163に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxi)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xxiii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xxiv)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xxvi)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxvii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxviii)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxix)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxx)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxi)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiii)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxv)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxvi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xxxvii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxxviii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxxix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xl)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xli)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xlii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xliii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号171に示される配列を含むVL;
(xliv)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;
(xlv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(xlvi)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(xlvii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(xlviii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(xlix)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(l)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(li)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(lii)配列番号182に示される配列を含むVHおよび配列番号195に示される配列を含むVL;
(liii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(liv)配列番号184に示される配列を含むVHおよび配列番号197に示される配列を含むVL;
(lv)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(lvi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;または
(lvii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL。
(i)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(iii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(vii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(ix)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(x)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xiii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xv)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xvii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xix)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxiii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL;ならびに
(xxiv)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL
からなる群から選択される配列をそれぞれ含むVHおよびVLを含む抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質が提供される。
(i)VHは、配列番号42の位置16にアラニンを含む;
(ii)VHは、配列番号42の位置100にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VHは、配列番号42の位置100にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iv)VHは、配列番号42の位置100にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(v)VHは、配列番号42の位置100にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vi)VHは、配列番号42の位置100にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vii)VHは、配列番号42の位置100にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(viii)VHは、配列番号42の位置100にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(ix)VHは、配列番号42の位置100にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(x)VHは、配列番号42の位置100にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xi)VHは、配列番号42の位置101にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xii)VHは、配列番号42の位置101にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiii)VHは、配列番号42の位置101にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiv)VHは、配列番号42の位置101にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xv)VHは、配列番号42の位置101にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvi)VHは、配列番号42の位置101にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvii)VHは、配列番号42の位置101にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xviii)VHは、配列番号42の位置101にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xix)VHは、配列番号42の位置102にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xx)VHは、配列番号42の位置102にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxi)VHは、配列番号42の位置102にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxii)VHは、配列番号42の位置102にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiii)VHは、配列番号42の位置102にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiv)VHは、配列番号42の位置102にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxv)VHは、配列番号42の位置102にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvi)VHは、配列番号42の位置102にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvii)VHは、配列番号42の位置103にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxviii)VHは、配列番号42の位置103にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxix)VHは、配列番号42の位置103にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxx)VHは、配列番号42の位置103にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxi)VHは、配列番号42の位置103にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxii)VHは、配列番号42の位置103にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiii)VHは、配列番号42の位置103にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiv)VHは、配列番号42の位置103にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxv)VHは、配列番号42の位置103にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvi)VHは、配列番号42の位置104にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvii)VHは、配列番号42の位置104にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxviii)VHは、配列番号42の位置104にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxix)VHは、配列番号42の位置104にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xl)VHは、配列番号42の位置104にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xli)VHは、配列番号42の位置104にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlii)VHは、配列番号42の位置104にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliii)VHは、配列番号42の位置104にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliv)VHは、配列番号42の位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlv)VHは、配列番号42の位置105にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvi)VHは、配列番号42の位置105にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvii)VHは、配列番号42の位置105にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlviii)VHは、配列番号42の位置105にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlix)VHは、配列番号42の位置105にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(l)VHは、配列番号42の位置105にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(li)VHは、配列番号42の位置105にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lii)VHは、配列番号42の位置107にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liii)VHは、配列番号42の位置107にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liv)VHは、配列番号42の位置107にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lv)VHは、配列番号42の位置107にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvi)VHは、配列番号42の位置107にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvii)VHは、配列番号42の位置107にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lviii)VHは、配列番号42の位置107にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lix)VHは、配列番号42の位置107にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lx)VHは、配列番号42の位置107にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置23にアラニンを含む;
(lxii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置28にアスパラギン酸を含む;
(lxiii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置33にチロシンを含む;
(lxiv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置34にアスパラギン酸を含む;
(lxv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置53にアスパラギンを含む;
(lxvi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置54にセリンを含む;
(lxvii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置82にアラニンを含む;
(lxviii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置95にセリンを含む;
(lxix)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置96にセリンを含む;
(lxx)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxi)VHは、配列番号42の位置47にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置23にトレオニンを含む;
(lxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxiii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxiv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxvi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxvii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxviii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸、および位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxix)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxx)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;
(lxxxi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;ならびに
(lxxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシンを含む。
(i)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;ならびに
(iii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL。
(i)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(v)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(x)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;ならびに
(xii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL
からなる群から選択される配列をそれぞれ含むVHおよびVLを含む抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質が提供される。
X1は、バリン、アラニン、セリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、ロイシン、チロシン、プロリン、グルタミンまたはリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X2は、アラニン、セリン、ヒスチジン、リシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり;
X3は、アラニン、セリン、アスパラギン酸、チロシンまたはトレオニンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X4は、セリン、アラニン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸またはチロシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X5は、アラニン、セリン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸、プロリン、グルタミン、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸である。
(a)配列番号42に示される配列を含み、以下の置換または置換の群:
(i)配列番号42の位置16にアラニン;
(ii)配列番号42の位置100にアラニン;
(iii)配列番号42の位置100にセリン;
(iv)配列番号42の位置100にヒスチジン;
(v)配列番号42の位置100にロイシン;
(vi)配列番号42の位置100にアスパラギン酸;
(vii)配列番号42の位置100にチロシン;
(viii)配列番号42の位置100にプロリン;
(ix)配列番号42の位置100にグルタミン;
(x)配列番号42の位置100にリシン;
(xi)配列番号42の位置101にアラニン;
(xii)配列番号42の位置101にセリン;
(xiii)配列番号42の位置101にヒスチジン;
(xiv)配列番号42の位置101にロイシン;
(xv)配列番号42の位置101にアスパラギン酸;
(xvi)配列番号42の位置101にチロシン;
(xvii)配列番号42の位置101にグルタミン;
(xviii)配列番号42の位置101にリシン;
(xix)配列番号42の位置102にアラニン;
(xx)配列番号42の位置102にセリン;
(xxi)配列番号42の位置102にヒスチジン;
(xxii)配列番号42の位置102にロイシン;
(xxiii)配列番号42の位置102にチロシン;
(xxiv)配列番号42の位置102にプロリン;
(xxv)配列番号42の位置102にグルタミン;
(xxvi)配列番号42の位置102にリシン;
(xxvii)配列番号42の位置103にアラニン;
(xxviii)配列番号42の位置103にセリン;
(xxix)配列番号42の位置103にヒスチジン;
(xxx)配列番号42の位置103にロイシン;
(xxxi)配列番号42の位置103にアスパラギン酸;
(xxxii)配列番号42の位置103にチロシン;
(xxxiii)配列番号42の位置103にプロリン;
(xxxiv)配列番号42の位置103にグルタミン;
(xxxv)配列番号42の位置103にリシン;
(xxxvi)配列番号42の位置104にセリン;
(xxxvii)配列番号42の位置104にヒスチジン;
(xxxviii)配列番号42の位置104にロイシン;
(xxxix)配列番号42の位置104にアスパラギン酸;
(xl)配列番号42の位置104にチロシン;
(xli)配列番号42の位置104にプロリン;
(xlii)配列番号42の位置104にグルタミン;
(xliii)配列番号42の位置104にリシン;
(xliv)配列番号42の位置105にアラニン;
(xlv)配列番号42の位置105にヒスチジン;
(xlvi)配列番号42の位置105にロイシン;
(xlvii)配列番号42の位置105にアスパラギン酸;
(xlviii)配列番号42の位置105にチロシン;
(xlix)配列番号42の位置105にプロリン;
(l)配列番号42の位置105にグルタミン;
(li)配列番号42の位置105にリシン;
(lii)配列番号42の位置107にアラニン;
(liii)配列番号42の位置107にセリン;
(liv)配列番号42の位置107にヒスチジン;
(lv)配列番号42の位置107にロイシン;
(lvi)配列番号42の位置107にアスパラギン酸;
(lvii)配列番号42の位置107にチロシン;
(lviii)配列番号42の位置107にプロリン;
(lix)配列番号42の位置107にグルタミン;
(lx)配列番号42の位置107にリシン;
(lxi)配列番号42の位置41にトレオニン;
(lxii)配列番号42の位置47にセリン;
(lxiii)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸および位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン;
(lxiv)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸;
(lxv)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニン;
(lxvi)位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニン
のうち1つまたは複数を含むVH;または
(b)配列番号46に示される配列を含み、以下の置換または置換の群:
(i)配列番号46の位置76にトレオニン;
(ii)配列番号46の位置23にトレオニン;
(iii)配列番号46の位置28にアスパラギン;
(iv)配列番号46の位置33にチロシン;
(v)配列番号46の位置34にアスパラギン酸;
(vi)配列番号46の位置53にアスパラギン;
(vii)配列番号46の位置54にセリン;
(viii)配列番号46の位置82にアラニン;
(ix)配列番号46の位置95にセリン;
(x)配列番号46の位置96にセリン;
(xi)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニン;
(xii)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニン;
(xiii)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸;もしくは
(xiv)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシン
のうち1つまたは複数を含むVL
を含む可変領域の3つのCDRを含む抗体可変領域である。
(i)配列番号3に示される配列を含むCDR1、配列番号4に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号5に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C336の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(ii)配列番号11に示される配列を含むCDR1、配列番号12に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号13に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C334の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(iii)配列番号19に示される配列を含むCDR1、配列番号20に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号21に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C333の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(iv)配列番号27に示される配列を含むCDR1、配列番号28に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号29に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C323の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(v)配列番号35に示される配列を含むCDR1、配列番号36に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号37に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C321の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(vi)配列番号43に示される配列を含むCDR1、配列番号44に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号45に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C320の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(vii)配列番号51に示される配列を含むCDR1、配列番号52に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号53に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C319の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(viii)配列番号67に示される配列を含むCDR1、配列番号68に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号69に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-90の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(ix)配列番号71に示される配列を含むCDR1、配列番号72に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号73に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-103の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(x)配列番号75に示される配列を含むCDR1、配列番号76に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号77に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-114の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(xi)配列番号79に示される配列を含むCDR1、配列番号80に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号81に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-115の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(xii)配列番号87に示される配列を含むCDR1、配列番号88に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号89に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-129の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(xiii)配列番号91に示される配列を含むCDR1、配列番号92に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号93に示される配列を含むCDR3(または図1C中、抗体C320-130の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(xiv)配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸31〜35に示される配列を含むCDR1、配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸50〜66(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸99〜108を含むCDR2;ならびに
(xv)配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸26〜35に示される配列を含むCDR1、配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸50〜66(CDR2アミノ酸配列の5個C末端アミノ酸のいずれか1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号175〜187のいずれか1つのアミノ酸99〜108を含むCDR2。
(i)配列番号43に示される配列を含むCDR1、配列番号44に示される配列を含むCDR2(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号45に示される配列を含むCDR3(または図1A中、抗体C320の太字の文字列で、CDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(ii)配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸31〜35に示される配列を含むCDR1、配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸50〜66(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸99〜108を含むCDR2;または
(iii)配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸26〜35に示される配列を含むCDR1、配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸50〜66(CDR2アミノ酸配列の5個のC末端アミノ酸のうち任意の1個または複数が、任意のその他の天然に生じるアミノ酸で置換されている)および配列番号175〜181、183もしくは185〜187のいずれか1つのアミノ酸99〜108を含むCDR2。
(i)配列番号43に示される配列(または図1E中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR1として名前が付けられた配列)を含むCDR1;
(ii)配列WX1NPNSGNTGYAQKFQG(配列番号142)(式中、X1は、メチオニンまたはロイシンである)(図1Eまたは図9B中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR2として名前が付けられた配列)を含むCDR2;
(iii)配列EVPX1TAX2FEY(配列番号143)(式中、X1は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、X2は、セリンまたはアラニンである)(または図1Eまたは図9B中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR3として名前を付けられた配列)を含むか、または配列EX1PX2X3AX4FX5Y(配列番号235)(式中、
X1は、バリン、アラニン、セリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、ロイシン、チロシン、プロリン、グルタミンまたはリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X2は、アラニン、セリン、ヒスチジン、リシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり;
X3は、アラニン、セリン、アスパラギン酸、チロシンまたはトレオニンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X4は、セリン、アラニン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸またはチロシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X5は、アラニン、セリン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸、プロリン、グルタミン、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸である)を含むCDR3。
(i)配列番号144に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR1;
(ii)配列番号145に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR2;
(iii)配列番号146に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR3;および
(iv)配列番号147に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR4。
(i)配列番号144に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR1;
(ii)配列番号43に示される配列を含む重鎖CDR1;
(iii)配列番号145に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR2;
(iv)配列番号142に示される配列を含む重鎖CDR2;
(v)配列番号146に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR3;
(vi)配列番号143または235に示される配列を含む重鎖CDR3;および
(vii)配列番号147に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR4。
(i)配列番号7に示される配列を含むCDR1、配列番号8に示される配列を含むCDR2および配列番号9に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C336の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(ii)配列番号15に示される配列を含むCDR1、配列番号16に示される配列を含むCDR2および配列番号17に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C334の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(iii)配列番号23に示される配列を含むCDR1、配列番号24に示される配列を含むCDR2および配列番号25に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C333の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(iv)配列番号31に示される配列を含むCDR1、配列番号32に示される配列を含むCDR2および配列番号33に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C323の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(v)配列番号39に示される配列を含むCDR1、配列番号40に示される配列を含むCDR2および配列番号41に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C321の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(vi)配列番号47に示される配列を含むCDR1、配列番号48に示される配列を含むCDR2および配列番号49に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C320の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(vii)配列番号55に示される配列を含むCDR1、配列番号56に示される配列を含むCDR2および配列番号57に示される配列を含むCDR3(または図1B中、抗体C319の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);
(viii)配列番号83に示される配列を含むCDR1、配列番号84に示される配列を含むCDR2および配列番号85に示される配列を含むCDR3(または図1F中、抗体C320-120の太字の文字列でCDR1、2および3として名前を付けられた配列);または
(ix)配列番号188〜200のいずれか1つのアミノ酸23〜36を含むCDR1、配列番号188〜200のいずれか1つのアミノ酸52〜58を含むCDR2および配列番号188〜200のいずれか1つのアミノ酸91〜100を含むCDR3。
(i)配列X1X2SSSDIGAGLGVH(配列番号139)(式中、X1は、アラニンまたはトレオニンであり;X2は、グリシンまたはセリンである)(または図9C中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR1として名前を付けられた配列)を含むCDR1;
(ii)配列番号140に示される配列を含むCDR2;および
(iii)配列番号141に示される配列を含むCDR3。
(i)配列番号148に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR1;
(ii)配列番号149に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR2;
(iii)配列番号150に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR3;および
(iv)配列番号151に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR4。
(i)配列番号148に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR1;
(ii)配列番号139に示される配列を含む軽鎖CDR1;
(iii)配列番号149に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR2;
(iv)配列番号140に示される配列を含む軽鎖CDR2;
(v)配列番号150に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR3;
(vi)配列番号141に示される配列を含む軽鎖CDR3;および
(vii)配列番号151に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR4。
(i)配列番号2に示される配列を含むVHおよび配列番号6に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号10に示される配列を含むVHおよび配列番号14に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号18に示される配列を含むVHおよび配列番号22に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(v)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号50に示される配列を含むVHおよび配列番号54に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(x)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(xv)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xix)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号163に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxi)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xxiii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xxiv)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xxvi)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxvii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxviii)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxix)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxx)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxi)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiii)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxv)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxvi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xxxvii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxxviii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxxix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xl)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xli)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xlii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xliii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号171に示される配列を含むVL;
(xliv)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;
(xlv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(xlvi)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(xlvii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(xlviii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(xlix)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(l)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(li)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(lii)配列番号182に示される配列を含むVHおよび配列番号195に示される配列を含むVL;
(liii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(liv)配列番号184に示される配列を含むVHおよび配列番号197に示される配列を含むVL;
(lv)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(lvi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;または
(lvii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL。
(i)VHは、配列番号42の位置16にアラニンを含む;
(ii)VHは、配列番号42の位置100にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VHは、配列番号42の位置100にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iv)VHは、配列番号42の位置100にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(v)VHは、配列番号42の位置100にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vi)VHは、配列番号42の位置100にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vii)VHは、配列番号42の位置100にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(viii)VHは、配列番号42の位置100にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(ix)VHは、配列番号42の位置100にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(x)VHは、配列番号42の位置100にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xi)VHは、配列番号42の位置101にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xii)VHは、配列番号42の位置101にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiii)VHは、配列番号42の位置101にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiv)VHは、配列番号42の位置101にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xv)VHは、配列番号42の位置101にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvi)VHは、配列番号42の位置101にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvii)VHは、配列番号42の位置101にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xviii)VHは、配列番号42の位置101にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xix)VHは、配列番号42の位置102にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xx)VHは、配列番号42の位置102にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxi)VHは、配列番号42の位置102にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxii)VHは、配列番号42の位置102にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiii)VHは、配列番号42の位置102にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiv)VHは、配列番号42の位置102にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxv)VHは、配列番号42の位置102にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvi)VHは、配列番号42の位置102にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvii)VHは、配列番号42の位置103にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxviii)VHは、配列番号42の位置103にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxix)VHは、配列番号42の位置103にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxx)VHは、配列番号42の位置103にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxi)VHは、配列番号42の位置103にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxii)VHは、配列番号42の位置103にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiii)VHは、配列番号42の位置103にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiv)VHは、配列番号42の位置103にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxv)VHは、配列番号42の位置103にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvi)VHは、配列番号42の位置104にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvii)VHは、配列番号42の位置104にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxviii)VHは、配列番号42の位置104にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxix)VHは、配列番号42の位置104にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xl)VHは、配列番号42の位置104にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xli)VHは、配列番号42の位置104にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlii)VHは、配列番号42の位置104にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliii)VHは、配列番号42の位置104にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliv)VHは、配列番号42の位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlv)VHは、配列番号42の位置105にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvi)VHは、配列番号42の位置105にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvii)VHは、配列番号42の位置105にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlviii)VHは、配列番号42の位置105にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlix)VHは、配列番号42の位置105にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(l)VHは、配列番号42の位置105にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(li)VHは、配列番号42の位置105にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lii)VHは、配列番号42の位置107にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liii)VHは、配列番号42の位置107にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liv)VHは、配列番号42の位置107にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lv)VHは、配列番号42の位置107にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvi)VHは、配列番号42の位置107にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvii)VHは、配列番号42の位置107にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lviii)VHは、配列番号42の位置107にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lix)VHは、配列番号42の位置107にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lx)VHは、配列番号42の位置107にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置23にアラニンを含む;
(lxii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置28にアスパラギン酸を含む;
(lxiii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置33にチロシンを含む;
(lxiv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置34にアスパラギン酸を含む;
(lxv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置53にアスパラギンを含む;
(lxvi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置54にセリンを含む;
(lxvii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置82にアラニンを含む;
(lxviii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置95にセリンを含む;
(lxix)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置96にセリンを含む;
(lxx)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxi)VHは、配列番号42の位置47にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置23にトレオニンを含む;
(lxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸および位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxiii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxiv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxvi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxvii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxviii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxix)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxx)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;
(lxxxi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;または
(lxxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシンを含む。
(i)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(iii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(vii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(ix)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(x)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xiii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xv)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xvii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xix)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;ならびに
(xxii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxiii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL;または
(xxiv)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL。
(i)配列番号43に示される配列(または図1E中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR1として名前を付けられた配列)を含む重鎖CDR1;
(ii)配列WX1NPNSGNTGYAQKFQG(配列番号142)(式中、X1は、メチオニンまたはロイシンである)(図1E中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR2として名前を付けられた配列)を含む重鎖CDR2;
(iii)配列EVPX1TAX2FEY(配列番号143)(式中、X1は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、X2は、セリンまたはアラニンである)(または図9B中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR3として名前を付けられた配列)を含むか、または配列EX1PX2X3AX4FX5Y(配列番号235)(式中、
X1は、バリン、アラニン、セリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、ロイシン、チロシン、プロリン、グルタミンまたはリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X2は、アラニン、セリン、ヒスチジン、リシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり;
X3は、アラニン、セリン、アスパラギン酸、チロシンまたはトレオニンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X4は、セリン、アラニン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸またはチロシンからなる群から選択されるアミノ酸であり;
X5は、アラニン、セリン、ヒスチジン、ロイシン、アスパラギン酸、プロリン、グルタミン、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸である)を含む重鎖CDR3;
(iv)配列X1X2SSSDIGAGLGVH(配列番号139)(式中、X1は、アラニンまたはトレオニンであり;X2は、グリシンまたはセリンである)(または図9C中、「コンセンサス」と名前を付けられた配列の太字の文字列でCDR1として名前を付けられた配列)を含むCDR1;
(v)配列番号48に示される配列を含むCDR2;および
(vi)配列番号49に示される配列を含むCDR3。
(a)
(i)配列番号144に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR1;
(ii)配列番号43に示される配列を含む重鎖CDR1;
(iii)配列番号145に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR2;
(iv)配列番号142に示される配列を含む重鎖CDR2;
(v)配列番号146に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR3;
(vi)配列番号143または235に示される配列を含む重鎖CDR3;および
(vii)配列番号147に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR4
を含むVH;ならびに
(b)
(i)配列番号148に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR1;
(ii)配列番号139に示される配列を含む軽鎖CDR1;
(iii)配列番号149に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR2;
(iv)配列番号48に示される配列を含む軽鎖CDR2;
(v)配列番号150に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR3;
(vi)配列番号49に示される配列を含む軽鎖CDR3;および
(vii)配列番号151に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR4
を含むVL。
(i)配列番号42の位置16にアラニン;
(ii)配列番号42の位置100にアラニン;
(iii)配列番号42の位置100にセリン;
(iv)配列番号42の位置100にヒスチジン;
(v)配列番号42の位置100にロイシン;
(vi)配列番号42の位置100にアスパラギン酸;
(vii)配列番号42の位置100にチロシン;
(viii)配列番号42の位置100にプロリン;
(ix)配列番号42の位置100にグルタミン;
(x)配列番号42の位置100にリシン;
(xi)配列番号42の位置101にアラニン;
(xii)配列番号42の位置101にセリン;
(xiii)配列番号42の位置101にヒスチジン;
(xiv)配列番号42の位置101にロイシン;
(xv)配列番号42の位置101にアスパラギン酸;
(xvi)配列番号42の位置101にチロシン;
(xvii)配列番号42の位置101にグルタミン;
(xviii)配列番号42の位置101にリシン;
(xix)配列番号42の位置102にアラニン;
(xx)配列番号42の位置102にセリン;
(xxi)配列番号42の位置102にヒスチジン;
(xxii)配列番号42の位置102にロイシン;
(xxiii)配列番号42の位置102にチロシン;
(xxiv)配列番号42の位置102にプロリン;
(xxv)配列番号42の位置102にグルタミン;
(xxvi)配列番号42の位置102にリシン;
(xxvii)配列番号42の位置103にアラニン;
(xxviii)配列番号42の位置103にセリン;
(xxix)配列番号42の位置103にヒスチジン;
(xxx)配列番号42の位置103にロイシン;
(xxxi)配列番号42の位置103にアスパラギン酸;
(xxxii)配列番号42の位置103にチロシン;
(xxxiii)配列番号42の位置103にプロリン;
(xxxiv)配列番号42の位置103にグルタミン;
(xxxv)配列番号42の位置103にリシン;
(xxxvi)配列番号42の位置104にセリン;
(xxxvii)配列番号42の位置104にヒスチジン;
(xxxviii)配列番号42の位置104にロイシン;
(xxxix)配列番号42の位置104にアスパラギン酸;
(xl)配列番号42の位置104にチロシン;
(xli)配列番号42の位置104にプロリン;
(xlii)配列番号42の位置104にグルタミン;
(xliii)配列番号42の位置104にリシン;
(xliv)配列番号42の位置105にアラニン;
(xlv)配列番号42の位置105にヒスチジン;
(xlvi)配列番号42の位置105にロイシン;
(xlvii)配列番号42の位置105にアスパラギン酸;
(xlviii)配列番号42の位置105にチロシン;
(xlix)配列番号42の位置105にプロリン;
(l)配列番号42の位置105にグルタミン;
(li)配列番号42の位置105にリシン;
(lii)配列番号42の位置107にアラニン;
(liii)配列番号42の位置107にセリン;
(liv)配列番号42の位置107にヒスチジン;
(lv)配列番号42の位置107にロイシン;
(lvi)配列番号42の位置107にアスパラギン酸;
(lvii)配列番号42の位置107にチロシン;
(lviii)配列番号42の位置107にプロリン;
(lix)配列番号42の位置107にグルタミン;
(lx)配列番号42の位置107にリシン;
(lxi)配列番号42の位置41にトレオニン;
(lxii)配列番号42の位置47にセリン;
(lxiii)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン;
(lxiv)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸;
(lxv)各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニン;
(lxvi)位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニン;または
(lxvii)以上のいずれか1つに対して少なくとも約80%の同一性を有する配列。
(i)配列番号46の位置76にトレオニン;
(ii)配列番号46の位置23にトレオニン;
(iii)配列番号46の位置28にアスパラギン;
(iv)配列番号46の位置33にチロシン;
(v)配列番号46の位置34にアスパラギン酸;
(vi)配列番号46の位置53にアスパラギン;
(vii)配列番号46の位置54にセリン;
(viii)配列番号46の位置82にアラニン;
(ix)配列番号46の位置95にセリン;
(x)配列番号46の位置96にセリン;
(xi)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニン;
(xii)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニン;
(xiii)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸;
(xiv)各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシン;または
(xv)以上のいずれか1つに対して少なくとも約80%の同一性を有する配列。
(i)配列番号2に示される配列を含むVHおよび配列番号6に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号10に示される配列を含むVHおよび配列番号14に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号18に示される配列を含むVHおよび配列番号22に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(v)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号50に示される配列を含むVHおよび配列番号54に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(x)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(xv)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xix)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号163に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxi)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xxiii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xxiv)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xxvi)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxvii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxviii)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxix)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxx)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxi)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiii)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxv)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxvi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xxxvii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxxviii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxxix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xl)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xli)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xlii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xliii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号171に示される配列を含むVL;
(xliv)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;
(xlv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(xlvi)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(xlvii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(xlviii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(xlix)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(l)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(li)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(lii)配列番号182に示される配列を含むVHおよび配列番号195に示される配列を含むVL;
(liii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(liv)配列番号184に示される配列を含むVHおよび配列番号197に示される配列を含むVL;
(lv)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(lvi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;または
(lvii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL。
(i)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(x)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;または
(xiv)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL。
(i)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(v)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;または
(x)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL。
(i)VHは、配列番号42の位置16にアラニンを含む;
(ii)VHは、配列番号42の位置100にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VHは、配列番号42の位置100にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iv)VHは、配列番号42の位置100にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(v)VHは、配列番号42の位置100にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vi)VHは、配列番号42の位置100にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vii)VHは、配列番号42の位置100にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(viii)VHは、配列番号42の位置100にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(ix)VHは、配列番号42の位置100にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(x)VHは、配列番号42の位置100にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xi)VHは、配列番号42の位置101にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xii)VHは、配列番号42の位置101にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiii)VHは、配列番号42の位置101にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiv)VHは、配列番号42の位置101にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xv)VHは、配列番号42の位置101にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvi)VHは、配列番号42の位置101にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvii)VHは、配列番号42の位置101にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xviii)VHは、配列番号42の位置101にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xix)VHは、配列番号42の位置102にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xx)VHは、配列番号42の位置102にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxi)VHは、配列番号42の位置102にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxii)VHは、配列番号42の位置102にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiii)VHは、配列番号42の位置102にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiv)VHは、配列番号42の位置102にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxv)VHは、配列番号42の位置102にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvi)VHは、配列番号42の位置102にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvii)VHは、配列番号42の位置103にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxviii)VHは、配列番号42の位置103にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxix)VHは、配列番号42の位置103にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxx)VHは、配列番号42の位置103にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxi)VHは、配列番号42の位置103にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxii)VHは、配列番号42の位置103にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiii)VHは、配列番号42の位置103にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiv)VHは、配列番号42の位置103にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxv)VHは、配列番号42の位置103にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvi)VHは、配列番号42の位置104にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvii)VHは、配列番号42の位置104にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxviii)VHは、配列番号42の位置104にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxix)VHは、配列番号42の位置104にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xl)VHは、配列番号42の位置104にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xli)VHは、配列番号42の位置104にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlii)VHは、配列番号42の位置104にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliii)VHは、配列番号42の位置104にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliv)VHは、配列番号42の位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlv)VHは、配列番号42の位置105にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvi)VHは、配列番号42の位置105にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvii)VHは、配列番号42の位置105にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlviii)VHは、配列番号42の位置105にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlix)VHは、配列番号42の位置105にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(l)VHは、配列番号42の位置105にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(li)VHは、配列番号42の位置105にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lii)VHは、配列番号42の位置107にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liii)VHは、配列番号42の位置107にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liv)VHは、配列番号42の位置107にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lv)VHは、配列番号42の位置107にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvi)VHは、配列番号42の位置107にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvii)VHは、配列番号42の位置107にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lviii)VHは、配列番号42の位置107にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lix)VHは、配列番号42の位置107にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lx)VHは、配列番号42の位置107にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置23にアラニンを含む;
(lxii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置28にアスパラギン酸を含む;
(lxiii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置33にチロシンを含む;
(lxiv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置34にアスパラギン酸を含む;
(lxv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置53にアスパラギンを含む;
(lxvi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置54にセリンを含む;
(lxvii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置82にアラニンを含む;
(lxviii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置95にセリンを含む;
(lxix)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置96にセリンを含む;
(lxx)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxi)VHは、配列番号42の位置47にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置23にトレオニンを含む;
(lxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxiii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxiv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxvi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxvii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxviii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxix)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxx)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;
(lxxxi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;ならびに
(lxxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシンを含む。
(i)一本鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di-scFv);
(iii)重鎖定常領域またはFcまたは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3と連結している(i)または(ii)の一方;または
(iv)免疫エフェクター細胞と結合するタンパク質と連結している(i)または(ii)の一方
である。
(i)ダイアボディー;
(ii)トリアボディー;
(iii)テトラボディー;
(iv)Fab;
(v)F(ab')2;
(vi)Fv;
(vii)重鎖定常領域またはFcまたは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3と連結している(i)から(vi)のうち1つ;または
(viii)免疫エフェクター細胞と結合するタンパク質と連結している(i)から(vi)のうち1つ
である。
(i)配列番号2に示される配列を含むVHおよび配列番号6に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号10に示される配列を含むVHおよび配列番号14に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号18に示される配列を含むVHおよび配列番号22に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(v)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号50に示される配列を含むVHおよび配列番号54に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(x)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(xv)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xix)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号163に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxi)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xxiii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xxiv)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xxvi)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxvii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxviii)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxix)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxx)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxi)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiii)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxv)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxvi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xxxvii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxxviii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxxix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xl)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xli)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xlii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xliii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号171に示される配列を含むVL;
(xliv)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;
(xlv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(xlvi)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(xlvii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(xlviii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(xlix)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(l)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(li)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(lii)配列番号182に示される配列を含むVHおよび配列番号195に示される配列を含むVL;
(liii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(liv)配列番号184に示される配列を含むVHおよび配列番号197に示される配列を含むVL;
(lv)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(lvi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;または
(lvii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL
のいずれか1つを含む。
(i)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;ならびに
(iii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL。
(i)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(iii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(vii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(ix)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(x)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xiii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xv)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xvii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xix)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxiii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL;または
(xxiv)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL。
(i)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(v)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;または
(x)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL。
(i)本明細書に記載される方法によって決定されるように、DR3とのTL1a相互作用を阻害するが、TL1aとDcR3の相互作用を阻害しない;
(ii)TL1a結合性タンパク質の不在下でのアポトーシスのレベルと比較して、TF-1細胞(例えば、約7×104個の細胞〜8×104個の細胞(例えば、7.5×104個の細胞))のアポトーシスのレベルを、約2nM未満(約1.5nMもしくは1.2nMもしくは1.1nM未満;または1nM以下など)のEC50で低下させ;または
(iii)細胞の表面上のTL1aと、例えば、約2×105〜3×105個細胞(例えば、2.5×105個細胞)で実施したフローサイトメトリーを使用して評価されるように、約10nM未満、例えば、約5nMまたは3nMまたは2nM未満のEC50で結合する。
(i)VHは、配列番号42の位置16にアラニンを含む;
(ii)VHは、配列番号42の位置100にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VHは、配列番号42の位置100にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iv)VHは、配列番号42の位置100にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(v)VHは、配列番号42の位置100にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vi)VHは、配列番号42の位置100にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vii)VHは、配列番号42の位置100にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(viii)VHは、配列番号42の位置100にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(ix)VHは、配列番号42の位置100にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(x)VHは、配列番号42の位置100にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xi)VHは、配列番号42の位置101にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xii)VHは、配列番号42の位置101にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiii)VHは、配列番号42の位置101にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiv)VHは、配列番号42の位置101にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xv)VHは、配列番号42の位置101にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvi)VHは、配列番号42の位置101にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvii)VHは、配列番号42の位置101にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xviii)VHは、配列番号42の位置101にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xix)VHは、配列番号42の位置102にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xx)VHは、配列番号42の位置102にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxi)VHは、配列番号42の位置102にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxii)VHは、配列番号42の位置102にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiii)VHは、配列番号42の位置102にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiv)VHは、配列番号42の位置102にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxv)VHは、配列番号42の位置102にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvi)VHは、配列番号42の位置102にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvii)VHは、配列番号42の位置103にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxviii)VHは、配列番号42の位置103にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxix)VHは、配列番号42の位置103にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxx)VHは、配列番号42の位置103にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxi)VHは、配列番号42の位置103にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxii)VHは、配列番号42の位置103にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiii)VHは、配列番号42の位置103にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiv)VHは、配列番号42の位置103にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxv)VHは、配列番号42の位置103にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvi)VHは、配列番号42の位置104にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvii)VHは、配列番号42の位置104にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxviii)VHは、配列番号42の位置104にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxix)VHは、配列番号42の位置104にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xl)VHは、配列番号42の位置104にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xli)VHは、配列番号42の位置104にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlii)VHは、配列番号42の位置104にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliii)VHは、配列番号42の位置104にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliv)VHは、配列番号42の位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlv)VHは、配列番号42の位置105にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvi)VHは、配列番号42の位置105にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvii)VHは、配列番号42の位置105にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlviii)VHは、配列番号42の位置105にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlix)VHは、配列番号42の位置105にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(l)VHは、配列番号42の位置105にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(li)VHは、配列番号42の位置105にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lii)VHは、配列番号42の位置107にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liii)VHは、配列番号42の位置107にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liv)VHは、配列番号42の位置107にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lv)VHは、配列番号42の位置107にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvi)VHは、配列番号42の位置107にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvii)VHは、配列番号42の位置107にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lviii)VHは、配列番号42の位置107にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lix)VHは、配列番号42の位置107にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lx)VHは、配列番号42の位置107にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置23にアラニンを含む;
(lxii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置28にアスパラギン酸を含む;
(lxiii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置33にチロシンを含む;
(lxiv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置34にアスパラギン酸を含む;
(lxv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置53にアスパラギンを含む;
(lxvi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置54にセリンを含む;
(lxvii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置82にアラニンを含む;
(lxviii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置95にセリンを含む;
(lxix)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置96にセリンを含む;
(lxx)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxi)VHは、配列番号42の位置47にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置23にトレオニンを含む;
(lxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxiii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxiv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxvi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxvii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxviii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxix)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxx)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;
(lxxxi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;または
(lxxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシンを含む。
(i)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(ii)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(iii)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(iv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(v)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(vi)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(vii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(viii)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(ix)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(x)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(xi)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;または
(xii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸。
(i)プロモーター
(ii)第1のポリペプチドをコードする核酸;
(iii)配列内リボソーム進入部位;および
(iv)第2のポリペプチドをコードする核酸。
(i)ポリペプチド(例えば、プロモーターと作動可能に連結しているVHを含む)をコードする核酸を含む第1の発現構築物と、
(ii)ポリペプチド(例えば、プロモーターと作動可能に連結しているVLを含む)をコードする核酸を含む第2の発現構築物と
を含む組成物であって、
第1および第2のポリペプチドが会合して、本開示のTL1a結合性タンパク質を形成する組成物を提供する。
(i)プロモーターと作動可能に連結しているポリペプチド(例えば、VHを含む)をコードする核酸を含む第1の発現構築物と、
(ii)プロモーターと作動可能に連結しているポリペプチド(例えば、VLを含む)をコードする核酸を含む第2の発現構築物と
を含み、
第1および第2のポリペプチドは会合して、本開示のTL1a結合性タンパク質を形成する。
TL1a結合性タンパク質のムテインとの結合を可能にするのに十分な条件下で、複数のTL1a結合性タンパク質を、配列番号202のアミノ酸位置32のアルギニンがアラニンで置換されており、および/またはアミノ酸位置85のアルギニンがアラニンで置換されているTL1aムテインと接触させて、TL1a結合性タンパク質-TL1aムテイン複合体およびTL1aムテインと結合しない枯渇した複数のTL1a結合性タンパク質と形成することと、
枯渇した複数のTL1a結合性タンパク質から、TL1aムテインと結合しないTL1a結合性タンパク質を収集することとを含み、収集されたTL1a結合性タンパク質は、TL1aと特異的に結合し、TL1aとDR3の相互作用を阻害し、TL1aとDcR3の相互作用を阻害しない。
本明細書を通じて、別に具体的に記載されない限り、または文脈から別のものが必要とされない限り、単一のステップ、組成物、ステップの群または組成物の群への言及は、それらのステップ、組成物、ステップの群または組成物の群のうち1つおよび複数(すなわち、1つまたは複数)を包含すると取られるものとする。したがって、本明細書において、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」および「the(その)」は、文脈から明確に別のものが指示されない限り、複数の態様を含む。例えば、「a(1つの)」への言及は、単一ならびに2以上を含み、「an(1つの)」への言及は、単一ならびに2以上を含み、「the(その)」への言及は、単一ならびに2以上を含むなど。
配列番号1:N末端HISおよびFLAGタグを有するヒトTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号2:C336 VHのアミノ酸配列
配列番号3:C336 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号4:C336 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号5:C336 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号6:C336 VLのアミノ酸配列
配列番号7:C336 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号8:C336 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号9:C336 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号10:C334 VHのアミノ酸配列
配列番号11:C334 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号12:C334 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号13:C334 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号14:C334 VLのアミノ酸配列
配列番号15:C334 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号16:C334 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号17:C334 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号18:C333 VHのアミノ酸配列
配列番号19:C333 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号20:C333 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号21:C333 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号22:C333 VLのアミノ酸配列
配列番号23:C333 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号24:C333 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号25:C333 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号26:C323 VHのアミノ酸配列
配列番号27:C323 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号28:C323 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号29:C323 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号30:C323 VLのアミノ酸配列
配列番号31:C323 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号32:C323 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号33:C323 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号34:C321 VHのアミノ酸配列
配列番号35:C321 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号36:C321 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号37:C321 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号38:C321 VLのアミノ酸配列
配列番号39:C321 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号40:C321 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号41:C321 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号42:C320 VHのアミノ酸配列
配列番号43:C320 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号44:C320 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号45:C320 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号46:C320 VLのアミノ酸配列
配列番号47:C320 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号48:C320 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号49:C320 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号50:C319 VHのアミノ酸配列
配列番号51:C319 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号52:C319 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号53:C319 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号54:C319 VLのアミノ酸配列
配列番号55:C319 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号56:C319 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号57:C319 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号58:C320-3 VHのアミノ酸配列
配列番号59:C320-3 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号60:C320-3 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号61:C320-3 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号62:C320-5 VLのアミノ酸配列
配列番号63:C320-5 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号64:C320-5 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号65:C320-5 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号66:C320-90 VHのアミノ酸配列
配列番号67:C320-90 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号68:C320-90 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号69:C320-90 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号70:C320-103 VHのアミノ酸配列
配列番号71:C320-103 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号72:C320-103 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号73:C320-103 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号74:C320-114 VHのアミノ酸配列
配列番号75:C320-114 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号76:C320-114 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号77:C320-114 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号78:C320-115 VHのアミノ酸配列
配列番号79:C320-115 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号80:C320-115 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号81:C320-115 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号82:C320-120 VLのアミノ酸配列
配列番号83:C320-120 LCDR1のアミノ酸配列
配列番号84:C320-120 LCDR2のアミノ酸配列
配列番号85:C320-120 LCDR3のアミノ酸配列
配列番号86:C320-129 VHのアミノ酸配列
配列番号87:C320-129 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号88:C320-129 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号89:C320-129 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号90:C320-130 VHのアミノ酸配列
配列番号91:C320-130 HCDR1のアミノ酸配列
配列番号92:C320-130 HCDR2のアミノ酸配列
配列番号93:C320-130 HCDR3のアミノ酸配列
配列番号94:C320および誘導体のVHコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号95:C320および誘導体のVLコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号96:C336のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号97:C336のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号98:C334のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号99:C334のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号100:C333のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号101:C333のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号102:C323のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号103:C323のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号104:C321のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号105:C321のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号106:C320のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号107:C320のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号108:C319のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号109:C319のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号110:C320-3のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号111:C320-5のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号112:C320-90のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号113:C320-103のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号114:C320-114のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号115:C320-115のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号116:C320-120のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号117:C320-129のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号118:C320-130のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号119:ヒト化抗体1B4のVHのアミノ酸配列
配列番号120:ヒト化抗体1B4のVLのアミノ酸配列
配列番号121:ヒト化抗体1B4のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号122:ヒト化抗体1B4のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号123:ヒトTL1aのアミノ酸配列(2011年5月8日現在でGenBank遺伝子受託番号9966に由来する)
配列番号124:マウスTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号125:カニクイザル/アカゲザルTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号126:ラットTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号127:ウサギTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号128:モルモットTL1a細胞外ドメインのアミノ酸配列
配列番号129:ヒト細胞死受容体3のアミノ酸配列(2011年5月8日現在でGenBank遺伝子受託番号8718に由来する)
配列番号130:ヒトデコイ受容体3のアミノ酸配列(2011年5月8日現在でGenBank遺伝子受託番号8771に由来する)
配列番号131:TL1aの領域の配列
配列番号132:TL1aの領域の配列
配列番号133:TL1aの領域の配列
配列番号134:ヒトIgG1 Fc領域のアミノ酸配列
配列番号135:ヒトκ定常領域のアミノ酸配列
配列番号136:ヒトλ定常領域のアミノ酸配列
配列番号137:C320および誘導体のVHコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号138:C320および誘導体のVLコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号139:C320および誘導体のLCDR1コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号140:C320および誘導体のLCDR2コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号141:C320および誘導体のLCDR3コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号142:C320および誘導体のHCDR2コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号143:C320および誘導体のHCDR3コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号144:C320および誘導体のHFR1コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号145:C320および誘導体のHFR2コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号146:C320および誘導体のHFR3コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号147:C320および誘導体のHFR4コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号148:C320および誘導体のLFR1コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号149:C320および誘導体のLFR2コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号150:C320および誘導体のLFR3コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号151:C320および誘導体のLFR4コンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号152:C320および誘導体のVHコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号153:C320および誘導体のVLコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号154:抗体1TZGのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号155:抗体1RHHのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号156:抗体2DD8のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号157:抗体2JB5のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号158:抗体3FKUのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号159:抗体3GBMのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号160:抗体3LMJのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号161:抗体3P30のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVHのアミノ酸配列。
配列番号162:C320および誘導体のVHコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号163:抗体1RHHのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号164:抗体1TZGLのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号165:抗体2DD8のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号166:抗体2JB5のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号167:抗体3FKUのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号168:抗体3GBMのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号169:抗体3LMJのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号170:抗体3P30のFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号171:抗体3IYWのFR上にグラフトされたC320由来のCDRを含むVLのアミノ酸配列。
配列番号172:C320および誘導体のVLコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号173:C320および誘導体のVHコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号174:C320および誘導体のVLコンセンサス配列のアミノ酸配列
配列番号175:抗体C320-162のVHのアミノ酸配列
配列番号176:抗体C320-163のVHのアミノ酸配列
配列番号177:抗体C320-164のVHのアミノ酸配列
配列番号178:抗体C320-165のVHのアミノ酸配列
配列番号179:抗体C320-166のVHのアミノ酸配列
配列番号180:抗体C320-167のVHのアミノ酸配列
配列番号181:抗体C320-168のVHのアミノ酸配列
配列番号182:抗体C320-169のVHのアミノ酸配列
配列番号183:抗体C320-170のVHのアミノ酸配列
配列番号184:抗体C320-171のVHのアミノ酸配列
配列番号185:抗体C320-172のVHのアミノ酸配列
配列番号186:抗体C320-179のVHのアミノ酸配列
配列番号187:抗体C320-183のVHのアミノ酸配列
配列番号188:抗体C320-162のVLのアミノ酸配列
配列番号189:抗体C320-163のVLのアミノ酸配列
配列番号190:抗体C320-164のVLのアミノ酸配列
配列番号191:抗体C320-165のVLのアミノ酸配列
配列番号192:抗体C320-166のVLのアミノ酸配列
配列番号193:抗体C320-167のVLのアミノ酸配列
配列番号194:抗体C320-168のVLのアミノ酸配列
配列番号195:抗体C320-169のVLのアミノ酸配列
配列番号196:抗体C320-170のVLのアミノ酸配列
配列番号197:抗体C320-171のVLのアミノ酸配列
配列番号198:抗体C320-172のVLのアミノ酸配列
配列番号199:抗体C320-179のVLのアミノ酸配列
配列番号200:抗体C320-183のVLのアミノ酸配列
配列番号201:生殖系列配列IGLV1-40*1のアミノ酸配列
配列番号202:可溶性ヒトTL1aのアミノ酸配列
配列番号203:C320のVH中のN結合型グリコシル化部位のアミノ酸配列
配列番号204:C320のVH中のN結合型グリコシル化部位に対応する1TZGのVHに由来するアミノ酸配列
配列番号205:C320-168のVHに由来するペプチドのアミノ酸配列
配列番号206:C320-168のVLに由来するペプチドのアミノ酸配列
配列番号207:インフルエンザペプチドのアミノ酸配列
配列番号208:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号209:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号210:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号211:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号212:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号213:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号214:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号215:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号216:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号217:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号218:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号219:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号220:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号221:C320-168のVLに由来する突然変異体ペプチドのアミノ酸配列
配列番号222:抗体C320-162のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号223:抗体C320-163のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号224:抗体C320-164、C320-165、C320-166およびC320-167のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号225:抗体C320-168およびC320-169のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号226:抗体C320-170およびC320-172のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号227:抗体C320-179およびC320-183のVHをコードするヌクレオチド配列
配列番号228:抗体C320-162、C320-163、C320-167およびC320-169のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号229:抗体C320-164のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号230:抗体C320-165、C320-168およびC320-170のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号231:抗体C320-166のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号232:抗体C320-172およびC320-179のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号233:抗体C320-183のVLをコードするヌクレオチド配列
配列番号234:C320-13およびC320-22のアミノ酸配列
配列番号235:C320および誘導体のHCDR3のコンセンサスのアミノ酸配列。
命名法目的で、制限ではなく、ヒトTL1aのアミノ酸配列が、配列番号123に示されている。ヒトTL1aのさらなる配列は、Genbank遺伝子受託番号9966に示されている。したがって、一例では、ヒトTL1aのアミノ酸配列は、配列番号123に示される配列を含む。TL1aのその他のアイソフォームが記載されている:72〜251(配列番号123の位置72〜251)、84〜251(配列番号123の位置84〜251);101〜251またはVEGI-174(配列番号123の位置101〜251)および86〜251またはVEGI-192(配列番号123中の位置86〜251)。種々の種に由来するTL1aの細胞外ドメインの配列は、配列番号1(アミノ酸16〜184;ヒト)、配列番号124(マウス)、配列番号125(カニクイザル/アカゲザル)、配列番号126(ラット)、配列番号127(ウサギ)および配列番号128(モルモット)に示される。TL1aは、一般に、対象においてホモ三量体を形成し、DR3を介してシグナルを送る。本開示の例示的TL1a結合性タンパク質は、その組換え型を含めたヒトTL1a(ヒトTL1aと本明細書において略された)と結合するか、または特異的に結合する。
域が、適した、柔軟なポリペプチドリンカーによって共有結合によって連結している抗体の可変領域断片(Fv)を含有する組換え分子である。
抗体
免疫処置に基づく方法
抗体を作製するために、所望により、任意の適したまたは所望のアジュバントおよび/または医薬上許容される担体とともに製剤された、TL1aまたはその断片もしくは一部を有するエピトープまたはその修飾された形態(例えば、マウスTL1aタンパク質内にヒトエピトープを含む融合タンパク質)またはそれをコードする核酸を、注射用組成物の形態で対象(例えば、マウス、ラット、ニワトリなどといった非ヒト動物対象)に投与する。例示的非ヒト動物として、ネズミ科動物(例えば、ラットまたはマウス)などの哺乳類がある。注射は、鼻腔内、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、腹腔内またはその他の公知の経路によってであり得る。所望により、TL1aまたはその断片もしくは一部を有するエピトープまたはそれをコードする核酸を、多数回投与してもよい。抗体を調製し、特性決定する手段は、当技術分野で公知である(例えば、Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、1988年参照のこと)。
本開示はまた、抗体またはその抗原結合ドメインを含む(例えば、その可変領域を含む)タンパク質のライブラリーをスクリーニングして、本開示のTL1a結合性タンパク質を同定することを包含する。
本開示のTL1a結合性タンパク質は、ヒト抗体由来のFRにグラフトされたか、もしくはそれに挿入された非ヒト種(例えば、マウスまたはラットまたは非ヒト霊長類)由来の抗体に由来するCDRを含むか、または別の種類の抗体(例えば、別の種類のヒト抗体)由来のFRにグラフトされたか、もしくはそれに挿入されたある種の抗体(例えば、ある種のヒト抗体)由来の抗体に由来するCDRを含む、CDRグラフト化されたタンパク質であり得る。この用語はまた、例えば、1種または複数のCDRグラフト化可変領域と、1種または複数の、例えば、ヒト可変領域、キメラ可変領域、合成ヒト化可変領域または霊長類化可変領域とを含む複合タンパク質も包含する。このようなタンパク質は、C320-16〜C320-33と命名された抗体によって本明細書に例示されている。
(i)配列番号2に示される配列を含むVHおよび配列番号6に示される配列を含むVL;
(ii)配列番号10に示される配列を含むVHおよび配列番号14に示される配列を含むVL;
(iii)配列番号18に示される配列を含むVHおよび配列番号22に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号26に示される配列を含むVHおよび配列番号30に示される配列を含むVL;
(v)配列番号34に示される配列を含むVHおよび配列番号38に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(vii)配列番号50に示される配列を含むVHおよび配列番号54に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(ix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(x)配列番号66に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xi)配列番号70に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号74に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiii)配列番号78に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号82に示される配列を含むVL;
(xv)配列番号86に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号90に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xvii)配列番号58に示される配列を含むVHおよび配列番号62に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xix)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号163に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxi)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxii)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xxiii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xxiv)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xxvi)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xxvii)配列番号154に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxviii)配列番号155に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxix)配列番号156に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxx)配列番号157に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxi)配列番号158に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxii)配列番号159に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiii)配列番号160に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxiv)配列番号161に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxv)配列番号234に示される配列を含むVHおよび配列番号46に示される配列を含むVL;
(xxxvi)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号164に示される配列を含むVL;
(xxxvii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号165に示される配列を含むVL;
(xxxviii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号166に示される配列を含むVL;
(xxxix)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号167に示される配列を含むVL;
(xl)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号168に示される配列を含むVL;
(xli)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号169に示される配列を含むVL;
(xlii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号170に示される配列を含むVL;
(xliii)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号171に示される配列を含むVL;
(xliv)配列番号42に示される配列を含むVHおよび配列番号172に示される配列を含むVL;
(xlv)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(xlvi)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(xlvii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(xlviii)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(xlix)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(l)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(li)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(lii)配列番号182に示される配列を含むVHおよび配列番号195に示される配列を含むVL;
(liii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(liv)配列番号184に示される配列を含むVHおよび配列番号197に示される配列を含むVL;
(lv)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(lvi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;
(lvii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL。
(i)VHは、配列番号42の位置16にアラニンを含む;
(ii)VHは、配列番号42の位置100にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VHは、配列番号42の位置100にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iv)VHは、配列番号42の位置100にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(v)VHは、配列番号42の位置100にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vi)VHは、配列番号42の位置100にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(vii)VHは、配列番号42の位置100にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(viii)VHは、配列番号42の位置100にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(ix)VHは、配列番号42の位置100にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(x)VHは、配列番号42の位置100にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xi)VHは、配列番号42の位置101にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xii)VHは、配列番号42の位置101にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiii)VHは、配列番号42の位置101にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xiv)VHは、配列番号42の位置101にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xv)VHは、配列番号42の位置101にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvi)VHは、配列番号42の位置101にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xvii)VHは、配列番号42の位置101にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xviii)VHは、配列番号42の位置101にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xix)VHは、配列番号42の位置102にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xx)VHは、配列番号42の位置102にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxi)VHは、配列番号42の位置102にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxii)VHは、配列番号42の位置102にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiii)VHは、配列番号42の位置102にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxiv)VHは、配列番号42の位置102にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxv)VHは、配列番号42の位置102にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvi)VHは、配列番号42の位置102にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxvii)VHは、配列番号42の位置103にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxviii)VHは、配列番号42の位置103にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxix)VHは、配列番号42の位置103にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxx)VHは、配列番号42の位置103にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxi)VHは、配列番号42の位置103にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxii)VHは、配列番号42の位置103にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiii)VHは、配列番号42の位置103にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxiv)VHは、配列番号42の位置103にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxv)VHは、配列番号42の位置103にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvi)VHは、配列番号42の位置104にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxvii)VHは、配列番号42の位置104にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxviii)VHは、配列番号42の位置104にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xxxix)VHは、配列番号42の位置104にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xl)VHは、配列番号42の位置104にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xli)VHは、配列番号42の位置104にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlii)VHは、配列番号42の位置104にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliii)VHは、配列番号42の位置104にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xliv)VHは、配列番号42の位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlv)VHは、配列番号42の位置105にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvi)VHは、配列番号42の位置105にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlvii)VHは、配列番号42の位置105にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlviii)VHは、配列番号42の位置105にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(xlix)VHは、配列番号42の位置105にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(l)VHは、配列番号42の位置105にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(li)VHは、配列番号42の位置105にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lii)VHは、配列番号42の位置107にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liii)VHは、配列番号42の位置107にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(liv)VHは、配列番号42の位置107にヒスチジンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lv)VHは、配列番号42の位置107にロイシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvi)VHは、配列番号42の位置107にアスパラギン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lvii)VHは、配列番号42の位置107にチロシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lviii)VHは、配列番号42の位置107にプロリンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lix)VHは、配列番号42の位置107にグルタミンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lx)VHは、配列番号42の位置107にリシンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置23にアラニンを含む;
(lxii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置28にアスパラギン酸を含む;
(lxiii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置33にチロシンを含む;
(lxiv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置34にアスパラギン酸を含む;
(lxv)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置53にアスパラギンを含む;
(lxvi)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置54にセリンを含む;
(lxvii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置82にアラニンを含む;
(lxviii)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置95にセリンを含む;
(lxix)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置96にセリンを含む;
(lxx)VHは、配列番号42の位置41にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxi)VHは、配列番号42の位置47にセリンを含み、VLは、配列番号46の位置23にトレオニンを含む;
(lxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxiii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxiv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxv)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxvi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸を含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxvii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxviii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(lxxix)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;
(lxxx)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニンおよび位置76にトレオニン含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;
(lxxxi)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む;ならびに
(lxxxii)VHは、各々、配列番号42に対して位置41にプロリン、位置51にロイシン、位置72にアラニン、位置73にアスパラギン酸、位置74にアルギニン、位置76にトレオニン、位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、各々、配列番号46に対して位置23にトレオニン、位置24にセリン、位置76にトレオニンおよび位置51にグリシンを含む。
本開示はまた、以下などの抗体の可変領域または抗原結合ドメインを含むその他のTL1a結合性タンパク質も考慮する:
(i)抗体のVHまたはVLのすべてまたは一部を含む単一ポリペプチド鎖である単一ドメイン抗体(例えば、US6248516参照のこと);
(ii)例えば、US5844094および/またはUS2008152586に記載されるようなダイアボディー、トリアボディーおよびテトラボディー;
(iii)例えば、US5260203に記載されるようなscFv;
(iv)例えば、US5837821に記載されるようなミニボディー;
(v)US5731168に記載されるような「鍵と鍵穴」二重特異性タンパク質;
(vi)例えば、US4676980に記載されるようなヘテロコンジュゲートタンパク質;
(vii)例えば、US4676980に記載されるような、化学架橋剤を使用して製造されたヘテロコンジュゲートタンパク質;
(viii)例えば、Shalabyら、J. Exp. Med.、175:217〜225頁、1992年に記載されるようなFab'-SH断片;または
(ix)Fab3(例えば、EP19930302894に記載されるような)。
本開示は、抗体の抗原結合ドメインと、定常領域またはFcまたはそのドメイン、例えば、CH2および/またはCH3ドメインを含むTL1a結合性タンパク質を包含する。適した定常領域および/またはドメインは、当業者には明らかであり、および/またはこのようなポリペプチドの配列は、公的に利用可能なデータベースから容易に入手可能である。Kabatらはまた、いくつかの適した定常領域/ドメインの説明も提供している。
一例では、本開示のTL1a結合性タンパク質は、エフェクター機能または増強されたエフェクター機能を誘導し得る。
本開示のTL1a結合性タンパク質を中和することは、IgG4定常領域または安定化されたIgG4定常領域を含み得る。用語「安定化されたIgG4定常領域」は、Fabアーム交換またはFabアーム交換を受ける傾向または半抗体の形成または半抗体を形成する傾向を低減するよう修飾されているIgG4定常領域を意味すると理解される。「Fabアーム交換」とは、IgG4重鎖および結合している軽鎖(半分子)が、別のIgG4分子由来の重鎖-軽鎖対と交換される、ヒトIgG4のタンパク質修飾の1種を指す。したがって、IgG4分子は、2種の別個の抗原を認識する(二重特異性分子をもたらす)2種の別個のFabアームを獲得し得る。Fabアーム交換は、in vivoで天然に起こり、精製血液細胞または還元グルタチオンなどの還元剤によってin vitroで誘導され得る。「半抗体」は、IgG4抗体が解離して、各々単一の重鎖および単一の軽鎖を含有する2つの分子を形成する場合に形成する。
本開示はまた、本明細書に開示される配列に対して少なくとも80%の同一性を有する、TL1結合性タンパク質またはそれをコードする核酸を提供する。一例では、本開示のTL1a結合性タンパク質または核酸は、本明細書に開示される配列に対して少なくとも約85%または90%または95%または97%または98%または99%同一である配列を含み、ここで、タンパク質は、TL1aと特異的に結合し、TL1aとDR3の相互作用を阻害し、TL1aとDcR3の相互作用を阻害しない。
(i)VHは、少なくとも配列番号42の位置16にセリンを含む;
(ii)VLは、少なくとも配列番号46の位置76にトレオニンを含む;
(iii)VLは、少なくとも配列番号46の位置81にグルタミンを含む;
(iv)VHは、少なくとも、各々配列番号42に対して、位置41にプロリンおよび位置51にロイシンおよび位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、少なくとも、各々配列番号46に対して、位置23にトレオニンおよび位置24にセリンおよび位置76にトレオニンを含む;または
(v)VHは、少なくとも、各々配列番号42に対して、位置41にプロリンおよび位置51にロイシンおよび位置72にアラニンおよび位置73にアスパラギン酸および位置74にアルギニンおよび位置102にグルタミン酸および位置105にアラニンを含み、VLは、少なくとも、各々配列番号46に対して、位置23にトレオニンおよび位置24にセリンおよび位置76にトレオニンおよび位置51にグルタミン酸を含む。
・DNA (Thieら、Methods Mol. Biol. 525:309〜322頁、2009年)またはRNA(Kopsidasら、Immunol. Lett. 107:163〜168頁、2006年;Kopsidasら BMC Biotechnology、7:18頁、2007年;およびWO1999/058661) の突然変異誘発;
・ポリペプチドをコードする核酸の、変異誘発細胞、例えば、XL-1Red、XL-mutSおよびXL-mutS-Kanr細菌細胞(Stratagene)への導入;
・例えば、Stemmer、Nature 370:389〜91頁、1994年に開示されるようなDNAシャッフリング;および
・例えば、Dieffenbach(編)およびDveksler(編)(In:PCR Primer: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratories、NY、1995年)に記載されるような部位特異的突然変異誘発。
本発明者らによって製造されたTL1a結合性タンパク質を含有する例示的可変領域およびそのコーディング核酸は、Table 1および2(表1および2)に記載されている。
組換え発現
本明細書において論じられるように、本開示のTL1a結合性タンパク質(および/またはこのようなTL1a結合性タンパク質中に含まれるポリペプチド)をコードする核酸が、プロモーターと作動可能に連結され、それによって、その発現を促進するように発現構築物中に導入される。発現構築物を製造する方法、例えば、発現構築物/ベクターへのクローニングは、当技術分野で公知であり、および/またはAusubelら(In: Current Protocols in Molecular Biology. Wiley Interscience、ISBN 047 150338、1987)およびSambrookら(In: Molecular Cloning:Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratories、New York、第3版 2001年)およびUS7270969に記載されている。
製造/発現後、本開示のTL1a結合性タンパク質は、当技術分野で公知の方法を使用して精製される。このような精製によって、非特異的タンパク質、酸、脂質、炭水化物などを実質的に含まない本開示のタンパク質が提供される。一例では、タンパク質は、調製物中にあり、調製物中のタンパク質の約90%(例えば、95%、98%または99%)超が、本開示のTL1a結合性タンパク質である。
一例では、本開示のTL1a結合性タンパク質は、化合物とコンジュゲートされる。例えば、化合物は、放射性同位元素、検出可能な標識、治療的化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、対象におけるTL1a結合性タンパク質の半減期を増大する化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される。
本開示の抗体結合ドメインを含むTL1a結合性タンパク質は、例えば、以下に記載されるように生物活性について容易にスクリーニングされる。
アッセイの1つの形態は、例えば、Scope (In:Protein purification:principles and practice、第3版、Springer Verlag、1994年)に記載されるような抗原結合アッセイである。このような方法は、一般に、TL1a結合性タンパク質を標識することおよび固定された抗原と接触させることを含む。洗浄して、非特異的に結合しているタンパク質を除去した後、標識の量および結果として、結合しているタンパク質が検出される。もちろん、TL1a結合性タンパク質を固定し、抗原を標識してもよい。例えば、本明細書に記載されるか、または例示されるようなパニング型アッセイも使用してもよい。あるいは、またはさらに、表面プラズモン共鳴アッセイを使用してもよい。
TL1aとDR3の相互作用を阻害するTL1a結合性タンパク質を同定する方法は、本明細書における記載に基づいて当業者に明らかとなる。
TL1aとDR3の相互作用を阻害するが、TL1aとDcR3は阻害しないTL1a結合性タンパク質を同定する方法は、当業者には明らかとなり、および/または本明細書に記載されている。
DR3を介してTL1a活性を中和するTL1a結合性タンパク質を同定する方法もまた、例えば、本明細書における記載に基づいて当業者には明らかとなる。
本開示のTL1a結合性タンパク質はまた、状態、例えば、TL1a媒介性状態の動物モデルにおける治療効力について評価され得る。例えば、TL1a結合性タンパク質が、炎症性腸疾患または大腸炎のモデル(例えば、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎または大腸炎のCD45Rb養子移入モデル(例えば、Kanaiら、Inflamm. Bowel Dis. 12:89〜99頁、2006年)に投与される。別の例では、TL1a結合性タンパク質が、多発性硬化症のモデル、例えば、マウスまたはラットが、ミエリン鞘タンパク質またはそれに由来するペプチド(例えば、MOG、MBPまたはPLP)を用いて免疫処置され、タンパク質に対する免疫応答が生じ、それによって、多発性硬化症のモデルを誘導するEAEモデルに投与される。例示的EAEモデルは、例えば、TsunodaおよびFujinami、J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55:673〜686頁、1996年に概説されている。TL1a結合性タンパク質はまた、または別法として、関節炎のモデル、例えば、マウスのSKG株(Sakaguchiら、Nature 426:454〜460頁、1995年)、ラットII型コラーゲン関節炎モデル、マウスII型コラーゲン関節炎モデルまたは抗原誘導性関節炎モデル(Bendele J. Musculoskel. Neuron. Interact. 1:377〜385頁、2001年)および/または炎症性気道疾患のモデル(例えば、OVA抗原投与またはゴキブリ抗原投与)において、または炎症性ブドウ膜炎、例えば、光受容体間レチノイド結合タンパク質免疫処置誘導性網膜ブドウ膜炎(Caspi、Curr Protoc Immunol Chapter 15: unit 15.6、2003年)のモデルにおいて試験され得る。
別の例では、本明細書に記載されたタンパク質によって結合されるエピトープをマッピングする。エピトープマッピング法は、当業者には明らかとなろう。例えば、TL1a配列または対象とするエピトープを含むその領域に広がる、一連の重複するペプチド、例えば、10〜15個のアミノ酸を含むペプチドを製造する。次いで、TL1a結合性タンパク質を、各ペプチドまたはそれらの組合せに接触させ、結合するペプチドが決定される。これによって、TL1a結合性タンパク質が結合するエピトープを含むペプチドの決定が可能となる。複数の非隣接ペプチドが、タンパク質によって結合される場合には、タンパク質は、立体構造エピトープと結合し得る。
所望により、TL1a結合性タンパク質の、TL1aまたはそのエピトープを含むペプチドに対する解離定数(Kd)または会合定数(Ka)または平衡定数(KD)が決定される。TL1a結合性タンパク質に対するこれらの定数は、一例では、放射標識されたか、または蛍光標識されたTL1a結合アッセイによって測定される。このアッセイは、非標識TL1aの滴定シリーズの存在下で、タンパク質を、最小濃度の標識されたTL1aと平衡化する。洗浄して、結合していないTL1aを除去した後、標識の量を決定する。
本開示によって包含されるいくつかのTL1a結合性タンパク質は、改善された半減期を有し、例えば、修飾されていないTL1a結合性タンパク質と比較して、その半減期を延長するよう修飾されている。改善された半減期を有するTL1a結合性タンパク質を決定する方法は、当業者には明らかとなろう。例えば、TL1a結合性タンパク質の、新生児Fc受容体(FcRn)と結合する能力が評価される。この関連で、FcRnに対する増大した結合親和性が、TL1a結合性タンパク質の血清半減期を増大した(例えば、Kimら、Eur. J. Immunol. 24:2429頁、1994年参照のこと)。
本開示のTL1a結合性タンパク質の安定性は、種々のアッセイのいずれかによって評価され得る。例えば、TL1a結合性タンパク質は、条件、例えば、熱または酸に対して曝露されるか、または室温にて保存される一定期間(例えば、1ヶ月)保存される。次いで、TL1a結合性タンパク質の凝集が、濁度を決定すること(条件に対する曝露後の濁度の増大は、不安定性を示す)、サイズ排除クロマトグラフィー、非還元ゲル電気泳動または本明細書に記載された結合もしくは中和研究によって評価され得る。
本開示のTL1a結合性タンパク質またはそれをコードする核酸またはそれを発現する細胞(別名、有効成分)は、予防的処置または治療的処置のための非経口、局所、経口または局所投与、エアゾール投与または経皮投与にとって有用である。
本開示のTL1a結合性タンパク質、例えば、本明細書において論じされるような検出可能な標識とコンジュゲートしているTL1a結合性タンパク質を用いて、以下のアッセイが実施され得る。本明細書に記載されたアッセイを用いるTL1aの検出は、状態を診断または予後診断するのに有用である
当業者には理解されるであろうが、本明細書に記載された例の一部は、TL1aのレベルを決定するためのある程度の定量化を必要とする。このような定量化は、本開示のアッセイに適した対照サンプルを含めることによって決定され得る。
本開示の方法を実施することによって、治療/防止/診断/予後診断され得る例示的状態として、自己免疫疾患、炎症状態および不十分な血管新生を特徴とする状態が挙げられる。
本開示は、以下のうち1つまたは複数を含むキットをさらに含む:
(i)本開示のTL1a結合性タンパク質またはそれをコードする発現構築物;
(ii)本開示の細胞;または
(iii)本開示の医薬組成物。
(実施例1)
材料および方法
以下の例では、残基の位置への言及は、特に断りのない限り、本明細書に示されるような関連配列中の位置への言及である。
HEK293E/pTT5発現系(Durocherら、Nucl. Acids Res.、30: E9、2002年)を含むすべてのトランスフェクションについて、HEK293E細胞を、完全細胞増殖培地(1LのF17培地(Invitrogen)、9mlのPluronic F68(Invitrogen)、50μl/100ml培養物で20%(w/v)のトリプトンNI(Organotechnie)およびジェネテシン(商標)(50mg/ml、Invitrogen)を含有する2mMのグルタミン)で培養した。トランスフェクションの前日に、細胞を遠心分離によって回収し、ジェネテシン(商標)を含まない新鮮培地で再懸濁した。翌日、DNAを、市販のトランスフェクション試薬と混合し、DNAトランスフェクション混合物を、培養物に滴加した。培養物を、ジェネテシン(商標)を含まずに37℃、5% CO2および120rpmで一晩インキュベートした。翌日、500mlの培養物あたり、12.5mlのトリプトンおよび250μlのジェネテシン(商標)を加えた。培養物を、37℃、5% CO2および120rpmで7日間インキュベートし、次いで、上清を回収し、精製した。
ヒトTL1aは購入したか(Peprotech and Genscript:両方とも大腸菌(E.coli)によって発現された)、またはN末端に位置するHISおよびFLAGタグを有するヒトTL1aの細胞外ドメイン(ECD)のDNA発現構築物コーディング(配列番号1)を使用して、哺乳類HEK293E/pTT5発現系において製造した。分泌されたTL1aタンパク質を含有する培養上清を、2000gで10分間の遠心分離によって回収し、細胞を除去した。HisTrap(商標)HPカラム(GE Healthcare)を使用して、上清からTL1aタンパク質を精製した。溶出されたタンパク質を、HiLoad 16/60 Superdex 200分取等級カラム(GE Healthcare)を使用してPBSにバッファー交換し、約70kDaの画分を、HiLoad 26/60 Superdex 200分取等級カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過によって分離した。
TL1aと特異的に結合する抗体を、10×1010種を超える個々のヒトFAb断片を含む天然ファージミドライブラリーから単離した。
各個々の大腸菌(E. coli)コロニーを使用して、TL1a結合活性についてスクリーニングされ得るFAbを発現させた。コロニーを、96ウェルの深ウェルプレート(Costar)中の1mLのYT種培養物(100μg/mLのカルベニシリンおよび2%のグルコースを補給した)播種し、650rpmで振盪しながら30℃で一晩インキュベートした。これらの種培養物を、1mLの発現培養物(100μg/mLのカルベニシリンのみを補給したYT)に1:50希釈し、600nmで0.8〜1.0の光学濃度に増殖させた。イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシドを1mMの最終濃度に添加することによって、FAb発現を誘導した。培養物を、20℃で16時間インキュベートした。
DNA塩基配列決定法は、Melbourne University Department of Pathology (Melbourne、Australia)のApplied Genetic Diagnosticsグループによって実施された。Fab VHまたはVL鎖いずれかを配列決定するために、ファージミドDNA(約500ng)を、5pmolの適当なプライマーと混合した。配列決定反応は、BigDye(登録商標)Terminator v3.1サイクル配列決定キット(Applied Biosystems)を、製造業者の使用説明書に従って使用して実施した。サンプルは、3130xl Genetic Analyzers (Applied Biosystems)でのキャピラリー分離によって解析した。配列クロマトグラムデータは、Chromas Liteソフトウェアパッケージ(Technelysium、Brisbane、QLD、Australia)を使用して解析した。配列テキストファイルをアミノ酸配列に翻訳し、SeqAgentソフトウェアパッケージ(Xoma、Berkely、CA、USA)を使用して解析した。
VHアミノ酸鎖は、ヒト定常領域(ヒトIgG1重鎖CH1、ヒンジ、CH2およびCH3ドメイン(例えば、SwissProt番号P01857))とともに発現された。これは、アミノ酸配列の、DNA配列への逆翻訳によって達成され、これは、合成オリゴヌクレオチドのアセンブリーによってde novoで合成された。遺伝子合成後、全配列を、pTT5重鎖ベクターの多重クローニング部位(Durocherら、Nucl. Acids Res. 30: E9、2002年)中にサブクローニングした。VLアミノ酸鎖は、配列をpTT5軽鎖ベクターの多重クローニング部位中にサブクローニングすることによって、ヒトκ軽鎖定常領域(SwissProt番号P01834.1)またはヒトλ軽鎖定常領域(SwissProt番号P0CG05.1)とともに発現された。
重鎖および軽鎖DNAを、HEK293/pTT5発現系中に同時トランスフェクトし、7日間培養した。これらのトランスフェクションから得た上清を、pH7.4に調整し、その後、HiTrapプロテインAカラム(5ml、GE Healthcare)上にロードした。カラムを50mlのPBS(pH7.4)で洗浄した。溶出は、0.1Mクエン酸pH2.5を使用して実施した。溶出された抗体を、Zeba脱塩カラム(Pierce)を使用してPBS(pH7.4)に脱塩した。抗体を、SDS-PAGEを使用して解析した。抗体の濃度は、BCAアッセイキット(Pierce)を使用して決定した。μg/mlでの抗体濃度とモル濃度の間の変換には、すべての抗体について150kDaの仮定される分子量を使用した。
どの抗TL1a抗体が、TL1aの生物活性を機能的に中和するかを決定するために、抗体を、TF-1細胞株においてTL1a誘導性アポトーシスを中和するその能力について試験した。TF-1ヒト赤白血病細胞株(ATCC:CRL-2003)を、標準条件下、培養物中で維持した。TF-1細胞(7.5×104個/ウェル)を、アポトーシスを誘導するために組換えヒトTL1a 100ng/mlおよびシクロヘキシミド10μg/mlとともに、黒色側面96ウェルプレート(Greiner)中でインキュベートした。10μg/mL(66.7nM)以下の濃度の試験抗体を、プレートに添加し、4〜5時間インキュベートした。次いで、アポトーシスの誘導を、均一カスパーゼキット(Roche)を、製造業者の使用説明書に従って使用して評価した。抗体の、カニクイザルおよびアカゲザル、マウス、ラット、モルモット、ブタまたはウサギに由来するTL1aの機能を中和する能力を試験するための実験では、このプロトコールにおいて、適当な種のTL1aをヒトTL1aと置換した。
TL1aは、その同族シグナル伝達受容体、DR3およびTNFファミリーメンバーFas-LおよびLIGHTのデコイ受容体としても働く、デコイ受容体、DcR3の両方と結合する。
エピトープマッピングは、アラニンスキャニング実験を使用して実施した。モデリング解析を実施して、TL1a上に恐らく曝露される残基を決定した。次いで、これらの理論上曝露される残基の各々が、アラニンで置換されているTL1a構築物を設計した。次いで、これらの構築物を発現させ、発現培養物から得た上清を、タンパク質発現および抗TL1a抗体C320との結合についてSPRを使用して試験した。Ni-NTAセンサーチップ(Biacore)を使用して、トランスフェクトされたHEK-293E細胞の上清から得られたHISタグのついたTL1aムテインを捕獲した。ムテインは、フローセル2(または4)で捕獲し、次いで、C320を、フローセル1+2(または3+4)上を通過させた。ムテイン発現(RU)を、ムテインの注入の最後にRUの変化として決定した。C320結合(RU)は、C320注入の最後に決定されたRUの変化として決定した。
全長TL1a(配列番号123)をコードする配列を含有するベクターを用いて、HEK293細胞をエレクトロポレーションし、選択培地(ブラストサイジン6μg/mlを補給した媒体)中で維持した。複数回継代した後、細胞を、フローサイトメトリーによってTL1aの細胞表面発現について試験した。ウェルあたり2.5×105個細胞を、96ウェル丸底プレート(Corning)中にプレーティングし、ビオチン化ポリクローナルウサギ抗ヒトTL1a(Peprotech)とともに、氷上で30分間インキュベートした。サンプルを洗浄し、次いで、ストレプトアビジン-FITCとともに氷上でさらに30分間インキュベートした。次いで、サンプルを洗浄し、再懸濁し、フローサイトメーターでデータを獲得した。
TL1aの安定な細胞表面発現が確認された後(実施例1.10に記載されるような)、抗体C320、C321およびC323を、10μg/mlから出発する漸減濃度で、トランスフェクトされた細胞およびトランスフェクトされていない細胞の両方を使用して(96ウェル丸底プレート(Corning)中のウェルあたり2.5×105個細胞)スクリーニングした。ポリクローナルヤギ抗ヒトIgG-FITC(Sigma)を1:200の希釈で検出抗体として使用した。抗TL1a抗体1B4を、比較のために含めた。
本明細書に記載された抗体をさらに特性決定するために、一次ヒト細胞に対するその機能を試験した。内因性TL1a産生を確認するために、lymphoprep(Nycomed)勾配上でバフィーコートからPBMCを単離し、2μg/mlから出発する漸減濃度のコンカナバリンAとともに96ウェル組織培養プレート(Corning)中で培養した。プレートを、一晩インキュベートし、次いで、上清を回収し、ヒトTL1a ELISAキット(Peprotech)を使用してTL1aについてアッセイした。
等電点電気泳動ゲルを、NOVEX(C) Xcell Surelock(商標)システム(Life Technologies)を製造業者の使用説明書に従って使用して実施した。
抗体を一時的に発現するようトランスフェクトされたHEK-293E細胞から得た上清を、Agilent 1100 クロマトグラフィーシステムと接続されたPOROS A/20 2.1×30mm Idカラム(Applied Biosystems)を使用するプロテインA HPLCによって解析した。カラムは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4を用いて平衡化し、0.2mlのタンパク質を含有するHEK-293E上清をロードし、pH2.2に調整したPBSを用いてタンパク質を溶出した。215nmまたは280nmの波長でのクロマトグラムは、製造業者のソフトウェアを使用して積分し、曲線下面積(AUC)を報告した。
CM5センサーチップ(Biacore)を使用し、アミンカップリングを使用してチップ表面にプロテインAをカプリングした。プロテインAを、Biacore 3000を使用して、フローセル1および2(あるいは、3および4)上にカップリングした。抗体を含有するHEK-293細胞の細胞上清をフローセル2の表面上を通過させ、バッファー(HBS-EP)はフローセル1上を通過させた。上清の注入の最後に、反応単位の変化を測定した。この値は、プロテインA捕獲(SPR)として報告される。発現%は、同一実験におけるC320のプロテインA捕獲(SPR)のパーセンテージとしての、試験された抗体のプロテインA捕獲(SPR)である。抗体がTL1aと結合するかどうかを決定するために、次いで、TL1aを、フローセル1および2上を通過させた。センサーグラムは二重参照された(フローセル2が、フローセル1およびバッファーブランクから差し引かれる)。
ファージディスプレイの結果
組換えヒトTL1aに対して、ファージディスプレイキャンペーンを実施した。組換え細菌によって発現された組換えTL1aを使用して6回の別個の(discreet)キャンペーンを実施した。TL1aと結合する少数のFAbを単離したが、中和抗体は単離されなかった。
TL1a活性の中和
ファージディスプレイを使用して単離されたFAbを含む全長IgG1抗体の、TL1a誘導性アポトーシスを阻害または低減する能力を、上記のように評価した(実施例1.8)。これらの条件下で、試験された抗体のうち15/29が、TL1a誘導性アポトーシスの50%よりも良好な阻害を示した(図2)。これらの抗体は、C319、C320、C321、C323、C333、C334、C335、C336を含んでいた。
受容体選択性
抗体C320、C321およびC323は、TL1aの、DR3との相互作用を阻害する(図4A)が、TL1aの、DcR3との相互作用は阻害しない(図4B)。同一アッセイを使用して、抗体C319、C333、C334およびC336は、同一選択的中和を実証するとわかった。
エピトープマッピング
アミノ酸置換を、可溶性TL1aの配列(配列番号202)に導入して、一連のTL1aムテインを作製した。
細胞表面TL1aとの抗体結合の特性決定
TL1aは、ほとんどのTNF-リガンドスーパーファミリーメンバーと同様に、切断されて可溶性TL1aを生じる細胞表面形態として存在し、その他のメンバーに関しては、TL1の膜形態(mbTL1a)は、生物学的機能を有するとわかっている。したがって、TL1aの活性を中和するために、膜および可溶性TL1aの両方と強力に結合する抗体を有することが有利となる。TL1aの機能阻害を示した抗体を、膜に固定されたTL1aを用いて安定にトランスフェクトされたヒト細胞株でのフローサイトメトリーによってスクリーニングした(実施例1.11に記載されるように製造された)。
C320の改善された変異体を作製すること
C320抗体を、抗体の生物物理学的特性に対して正の効果を生じながら、C320の効力に対しては最小の影響しか有さないことを目的として抗体の配列を変更することによってさらに最適化した。
ヒト抗体生殖系列アミノ酸配列のデータベースを、C320 VHおよびVLアミノ酸配列を使用してBasic Local Alignment Search Tool検索(BLAST:Altschulら、J Mol Biol 215: 403〜410頁、1990年)によって調べた。これは、それぞれC320 VHおよびC320 VLのものに対して、20の最も相同なヒト抗体生殖系列配列を同定した。ヒト生殖系列配列をC320のものとアラインすることによって、C320中に存在するが、生殖系列の大部分では一般的ではない残基の同定が可能になった。生殖系列配列に由来する最も一般的なアミノ酸を、C320アミノ酸配列中に置換した。Table 7(表7)には、アミノ酸置換およびHEK-293E細胞における一時的トランスフェクションから得られた各抗体の発現レベルに対する結果として生じる影響が列挙されている。
重鎖可変および軽鎖配列のアミノ酸解析によって、酸化または異性化を受け得るいくつかのアミノ酸を同定した。抗体のCDR中に存在するアミノ酸が特に重視された。これらのアミノ酸への変更は、抗体の結合プロフィールを経時的に変更し得る。重鎖可変鎖M51では(カバット(Kabat)の番号付けシステムによればM51)を、可能性あるアスパラギン酸異性化部位D102(カバット(Kabat)の番号付けシステムによればD98)とともに可能性ある酸化部位として同定した。軽鎖では、D94(カバット(Kabat)の番号付けシステムによればD92)を、可能性ある異性化部位として同定した。これらの予測される問題の可能性ある影響を低減するために、これらの位置に保存的または半保存的アミノ酸置換を含有するC320の変異体を製造した。これらの置換および得られたC320変異体の効力に対するその影響は、Table 12(表12)に列挙されている。
DTS(N73D;カバット(Kabat)の番号付けシステムによればN72D)への置換によるVHグリコシル化部位NTSを除去する初期の試みが成功しなかったので、より包括的な範囲の置換を使用する、N結合型グリコシル化モチーフ、NX(S/T)(式通、X≠P)を破壊するさらなる試みを行った。最初に、位置73のアスパラギンの代わりにさらなる残基を試験した。第2に、この位置においてプロリンは、N結合型グリコシル化を防止するとわかっているので、置換T74P(カバット(Kabat)の番号付けシステムによればT73P)を試験した。S75(カバット(Kabat)の番号付けシステムによればS74)の代わりにさまざまなアミノ酸も試験した。このグリコシル化部位を除去しようとして試験した構築物および抗体発現レベルに対するその影響が、Table 13(表13)に列挙されている。
C320を上回る有利な特性を付与するとこれまでの実験において同定されたアミノ酸置換を、続いて、組み合わせ、得られた抗体を発現させ、精製し、効力についてアッセイした。これらの配列は、図9B(重鎖可変)および図9C(軽鎖可変)に列挙されている。各抗体の比較効力および発現データが、Table 14(表14)に列挙されている。
ソフトウェアパッケージEpibase(商標)(LONZA)を使用して、C320-168重鎖可変および軽鎖領域のアミノ酸配列を、コンピュータによって解析した。このソフトウェアは、C320-168中に存在するペプチド配列の傾向を、MHCクラスII対立遺伝子と結合すると予測する。このようなペプチドのMHCクラスII対立遺伝子との結合は、投与された抗体に対する宿主免疫応答において重要なステップである。
高効力のDR3選択的抗体の作製
TL1a活性を中和でき、高い効力を有し、TL1a-DR3媒介性活性を選択的に阻害できる新規抗体は、TL1a上のC320抗体エピトープに着目することによって作製される。例えば、改善された発現および/またはTL1a中和を示す、突然変異体可変領域および/または個々の置換(例えば、実施例7に記載されるような)を組み合わせ、再試験して、改善が付加的であるかどうかを決定した。
最初のパニングラウンドが、約100pmolの抗原密度(すなわち、ビオチン化TL1a)および先に記載されたようなTEAベースの溶出ステップを使用して実施される、ファージディスプレイプロトコールが使用される。第2および第3のラウンドは、低減した抗原密度(例えば、約50pmol)を使用する。C320 IgGを10モル過剰で添加することおよび反応物を室温で2、5、10または20分間インキュベートすることによってファージを溶出する。IgGは、C320エピトープと結合しているFAbを発現するファージを特異的に置換および溶出すると期待される。非特異的結合剤およびTL1a表面上のその他の領域と結合しているファージは、これらの条件下では溶出する可能性が低い。
ファージディスプレイのためのパニング試薬としてTL1aの突然変異型を使用して、C320のものと同様のエピトープを認識する抗体が得られ得る。ファージディスプレイライブラリーは、R32Aおよび/またはR85Aのアミノ酸置換を有するTL1aを認識する抗体が枯渇され得る。次いで、ライブラリーは、TL1aに対してパニングされ得る。得られた単離抗体は、残基R32および/またはR85と結合する可能性が高い。
C320の親和性成熟
抗体C320は、すでにTL1a活性の強力な阻害剤である。しかし、親和性成熟アプローチを使用して効力は増強され得る。増強された効力は、投薬および有効性の利点を付与することが多い。
大腸炎の動物モデルにおける抗TL1a抗体の有効性
本明細書に記載されたげっ歯類交差反応性抗TL1a抗体を、ジ-またはトリ-ニトロベンゼンスルホン酸(D/TNBS)またはオキサゾロンの直腸内投与によって誘導された急性大腸炎および飲料水中のDSSの投与によって誘導された慢性大腸炎(Wirtzら、Nat. Protoc. 2:541〜546頁、2007年に記載されるような)のげっ歯類モデルにおいて試験した。DNBSおよびオキサゾロンは、局所潰瘍および炎症を誘発する。DSS投与は、びらん性病変および炎症性浸潤物を特徴とする腸管の頑強な全身性炎症を誘発する。すべてのこれらのモデルの症状は、普通、下痢、潜血、体重減少を、時には、直腸脱を含む。
疾患の動物モデルにおける抗TL1a抗体の有効性
抗体は、多発性硬化症のげっ歯類モデルにおいてさらに試験される(Racke、Curr.Protoc.Neurosci.第9章、単元9 7、2001年)。このモデルでは、アジュバント中の脊髄ホモジネートまたは精製ミエリンペプチドの投与によって、急性または慢性中枢脱髄のいずれかが誘発される。この投与は、麻痺に発展し得る下肢脱力につながる脊髄ニューロンの周囲のミエリン鞘の自己免疫破壊を引き起こし、脊髄への相当な炎症性浸潤物を特徴とする。急性形態は、単相性であり、動物は自発的に回復する。慢性形態は、再発寛解型多発性硬化症と似ており、後肢脱力/麻痺の2以上のエピソードからなる。
Claims (45)
- TNF様リガンド1a(TL1a)と特異的に結合し、TL1aと細胞死受容体3(DR3)の相互作用を阻害し、TL1aとデコイ受容体3(DcR3)の相互作用は阻害しない抗体の抗原結合ドメインを含む、単離または組換えTL1a結合性タンパク質。
- TL1aとDcR3の相互作用を検出可能に低減しない、請求項1に記載のTL1a結合性タンパク質。
- ヒトTL1aおよびシクロヘキシミドの存在下で培養されたTF-1細胞のアポトーシスのレベルを低下させ、約1.5nM〜約10fMの有効濃度(EC50)を有する、請求項1または請求項2に記載のTL1a結合性タンパク質。
- 抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質であって、抗原結合ドメインは、TL1aと特異的に結合し、ビオチン化TL1aと、抗体のFc領域と融合しているDR3(「DR3/Fc」)を含むポリペプチドとの相互作用を、競合ELISAにおいて、約2.5nM、または約1.0nM、または約0.5nM、または約0.1nM〜約10fMのEC50で阻害し、
DR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜約0.01μg/mLの濃度範囲のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、TL1a結合性タンパク質の不在下でのビオチン化TL1aのDcR3/Fcとの結合のレベルと比較して、競合ELISAにおいて、ビオチン化TL1aと、抗体のFc領域と融合しているDcR3(「DcR3/Fc」)を含むポリペプチドとの相互作用を検出可能に低減せず、DcR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜0.01μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDcR3/Fcと接触させる、単離または組換えTL1a結合性タンパク質。 - 抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質であって、抗原結合ドメインは、TL1aと特異的に結合し、ビオチン化TL1aと、抗体のFc領域と融合しているDR3(「DR3/Fc」)を含むポリペプチドとの相互作用を、競合ELISAにおいて約2.5nMまたは1.5nMまたは1.0nMまたは0.5nM〜約10fMのEC50で阻害し、
DR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜約0.01μg/mLの濃度範囲のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、TL1a結合性タンパク質の不在下でのビオチン化TL1aのDcR3/Fcとの結合のレベルと比較して、競合ELISAにおいて、ビオチン化TL1aと、抗体のFc領域と融合しているDcR3(「DcR3/Fc」)を含むポリペプチドとの相互作用を検出可能に低減せず、DcR3/Fcは、約2μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、ビオチン化TL1aを、約1μg/mLの濃度で約30分間、約10μg/mL〜0.01μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質と接触させ、次いで、固定化されたDcR3/Fcと接触させ、
TL1a結合性タンパク質は、ヒト細胞によって産生されたヒトTL1aおよびシクロヘキシミドの存在下で培養されたTF-1細胞のアポトーシスのレベルを、約1.5nMまたは1.0nMまたは0.5nMまたは0.1nMまたは0.05nM〜約10fMのEC50で低下させ、
約7.5×104個のTF-1細胞を、約5μg/mL以下の濃度のTL1a結合性タンパク質とともに、培養物1mLあたり約100ngのヒトTL1aおよび約10μg/mlのシクロヘキシミドと約4〜5時間接触させる、単離または組換えTL1a結合性タンパク質。 - フローサイトメトリーを使用して測定される、約10nMまたは5.0nMまたは1.0nMまたは0.5nMまたは0.1nM〜約10fMのEC50で、細胞の表面上のTL1aと結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。
- 抗体の抗原結合ドメインを含む単離または組換えTL1a結合性タンパク質であって、抗原結合ドメインは、TL1aと特異的に結合し、TL1a結合性タンパク質は、TL1aとDR3の相互作用を阻害し、TL1aとDcR3の相互作用は阻害せず、TL1a結合性タンパク質は、位置32のアルギニンがアラニンで置換されており、および/または位置85のアルギニンがアラニンで置換されている、配列番号202に示される配列を含む可溶性ヒトTL1aの突然変異型と、前記タンパク質が、配列番号202に示される配列を含む可溶性ヒトTL1aと結合するレベルよりも少なくとも75%低いレベルで結合し、
TL1aの突然変異型は、約1μg/mLの濃度で固体または半固体基板上に固定化され、次いで、10μg/mLの濃度のTL1a結合性タンパク質を固定された突然変異体TL1aと接触させる、単離または組換えTL1a結合性タンパク質。 - TL1a結合性タンパク質が、配列番号202に示されるアミノ酸配列を含むヒトTL1aの、少なくとも位置32のアミノ酸残基アルギニンおよび位置85のアルギニンで結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。
- 抗原結合ドメインが、以下の可変領域の対のうちの1つにおける6つのCDRを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質:
(i)配列番号42に示される配列を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号46に示される配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(iii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(vii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(ix)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(x)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xiii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xv)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xvii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xix)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;ならびに
(xxii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxiii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL;または
(xxiv)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL。 - 抗原結合ドメインが
(i)配列番号42、175〜181、183または185〜187のいずれか1つに示される配列を含むか、または配列番号222〜227のいずれか1つに示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸によってコードされる重鎖可変領域(VH)および/または
(ii)配列番号46、188〜194、196または198〜200のいずれか1つに示される配列を含むか、または配列番号228〜233のいずれか1つに示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸によってコードされる軽鎖可変領域(VL)
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。 - 抗原結合ドメインが、少なくとも重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含み、VHおよびVLが、Fvを形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体の抗原結合ドメインを含むTL1a結合性タンパク質。
- 以下のVHおよびVLの対のいずれか1つを含む、請求項11に記載のTL1a結合性タンパク質:
(i)配列番号42に示される配列を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号46に示される配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(iii)配列番号175に示される配列を含むVHおよび配列番号188に示される配列を含むVL;
(iv)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(v)配列番号176に示される配列を含むVHおよび配列番号189に示される配列を含むVL;
(vi)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(vii)配列番号177に示される配列を含むVHおよび配列番号190に示される配列を含むVL;
(viii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(ix)配列番号178に示される配列を含むVHおよび配列番号191に示される配列を含むVL;
(x)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xi)配列番号179に示される配列を含むVHおよび配列番号192に示される配列を含むVL;
(xii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xiii)配列番号180に示される配列を含むVHおよび配列番号193に示される配列を含むVL;
(xiv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xv)配列番号181に示される配列を含むVHおよび配列番号194に示される配列を含むVL;
(xvi)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xvii)配列番号183に示される配列を含むVHおよび配列番号196に示される配列を含むVL;
(xviii)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xix)配列番号185に示される配列を含むVHおよび配列番号198に示される配列を含むVL;
(xx)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxi)配列番号186に示される配列を含むVHおよび配列番号199に示される配列を含むVL;ならびに
(xxii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL;
(xxiii)配列番号187に示される配列を含むVHおよび配列番号200に示される配列を含むVL;または
(xxiv)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVHおよび配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸によってコードされるVL。 - (a)以下:
(i)配列番号144に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR1;
(ii)配列番号43に示される配列を含む重鎖CDR1;
(iii)配列番号145に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR2;
(iv)配列番号142に示される配列を含む重鎖CDR2;
(v)配列番号146に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR3;
(vi)配列番号143に示される配列を含む重鎖CDR3;および
(vii)配列番号147に示されるアミノ酸配列を含む重鎖FR4
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(b)以下:
(i)配列番号148に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR1;
(ii)配列番号139に示される配列を含む軽鎖CDR1;
(iii)配列番号149に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR2;
(iv)配列番号140に示される配列を含む軽鎖CDR2;
(v)配列番号150に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR3;
(vi)配列番号141に示される配列を含む軽鎖CDR3;および
(vii)配列番号151に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖FR4
を含む軽鎖可変領域と
を含む、請求項1に記載のTL1a結合性タンパク質。 - VHおよびVLが、単一ポリペプチド鎖中にあり、TL1a結合性タンパク質が、
(i)一本鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di-scFv);
(iii)Fcまたは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3と連結している(i)もしくは(ii);または
(iv)免疫エフェクター細胞と結合するタンパク質と連結している(i)もしくは(ii)であるか、または
VLおよびVHが、別個のポリペプチド鎖中にあり、TL1a結合性タンパク質が、
(i)ダイアボディー;
(ii)トリアボディー;
(iii)テトラボディー;
(iv)Fab;
(v)F(ab')2;
(vi)Fv;
(vii)Fcもしくは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3と連結している(i)〜(vi)の1つ;
(viii)免疫エフェクター細胞と結合するタンパク質と連結している(i)〜(vi)の1つ;または
(ix)抗体
である、請求項11から13のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。 - キメラである、脱免疫化されている、ヒト化されている、合成されている、ヒトのまたは霊長類化されている、請求項1から14のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。
- 化合物とコンジュゲートしている、請求項1から15のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質をコードするか、またはそのポリペプチドをコードする単離または組換え核酸。
- 配列番号106、107または222〜233のいずれか1つに示される配列に対して少なくとも95%同一である配列または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸を含む、請求項17に記載の単離または組換え核酸。
- 以下:
(i)配列番号106に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号107に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(ii)配列番号222に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(iii)配列番号223に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(iv)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号229に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(v)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(vi)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号231に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(vii)配列番号224に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号228に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(viii)配列番号225に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(ix)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号230に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(x)配列番号226に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;
(xi)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号232に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸;または
(xii)配列番号227に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸および配列番号233に示される配列に対して少なくとも約95%同一である配列を含む核酸または中程度から高度にストリンジェントな条件下でそれとハイブリダイズする核酸
のうち1つまたは複数を含む、請求項17または18に記載の単離または組換え核酸。 - プロモーターと作動可能に連結している、請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸を含む発現構築物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質を発現する単離細胞または請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質を発現するよう遺伝子改変された組換え細胞。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のタンパク質または請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸または請求項20に記載の発現構築物または請求項21に記載の細胞と、適した担体とを含む組成物。
- 細胞、組織、臓器または対象において、少なくとも1種のTL1a媒介性状態の症状を治療または防止するための方法であって、細胞、組織、臓器または対象に、請求項1から16のいずれか一項に記載のタンパク質または請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸または請求項20に記載の発現構築物または請求項21に記載の細胞または請求項22に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 医療における、請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質または請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸または請求項20に記載の発現構築物または請求項21に記載の細胞または請求項22に記載の組成物の使用。
- TL1a媒介性状態の症状の治療または防止のための薬物の製造における、請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質または請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸または請求項20に記載の発現構築物または請求項21に記載の細胞の使用。
- TL1a媒介性状態の症状の治療または防止において使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質または請求項17から19のいずれか一項に記載の核酸または請求項20に記載の発現構築物または請求項21に記載の細胞または請求項22に記載の組成物。
- サンプルにおいてTL1aを検出するための方法であって、抗原-タンパク質複合体が形成するよう、サンプルを請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質と接触させることと、複合体を検出することとを含み、複合体を検出することが、サンプル中のTL1aを示す、方法。
- 対象においてTL1aを検出するための方法であって、対象において、請求項1から16のいずれか一項に記載のTL1a結合性タンパク質を検出することを含み、タンパク質が検出可能な標識とコンジュゲートしている、方法。
- 対象においてTL1a媒介性状態を診断するための方法であって、請求項27または28に記載の方法を実施することを含み、TL1aの検出が、TL1a媒介性状態を示す、方法。
- サンプル中のTL1aのレベルを決定することを含み、対照サンプルと比較した、サンプル中のTL1aのレベルの増大または減少が、TL1a媒介性状態を示す、請求項29に記載の方法。
- TL1a媒介性状態が、自己免疫疾患である、請求項23、29もしくは30のいずれか一項に記載の方法または請求項25もしくは26に記載の使用。
- TL1a媒介性状態が、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、多発性関節炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項23、29、30もしくは31のいずれか一項に記載の方法または請求項25、26のいずれか一項に記載の使用。
- 複数のTL1a結合性タンパク質から、TL1aと特異的に結合し、TL1aと細胞死受容体3(DR3)の相互作用を阻害し、TL1aとデコイ受容体3(DcR3)の相互作用は阻害しないTL1a結合性タンパク質を選択する方法であって、
TL1a結合性タンパク質がムテインと結合するのを可能にするのに十分な条件下で、複数のTL1a結合性タンパク質を、配列番号202のアミノ酸位置32のアルギニンがアラニンで置換されており、および/またはアミノ酸位置85のアルギニンがアラニンで置換されているTL1aムテインと接触させて、TL1a結合性タンパク質-TL1aムテイン複合体およびTL1aムテインと結合しない枯渇した複数のTL1a結合性タンパク質を形成することと、
枯渇した複数のTL1a結合性タンパク質から、TL1aムテインと結合しないTL1a結合性タンパク質を収集することとを含み、収集されたTL1a結合性タンパク質は、TL1aと特異的に結合し、TL1aとDR3の相互作用を阻害し、TL1aとDcR3の相互作用を阻害しない、方法。 - 配列番号42のVHおよび配列番号46のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号175のVHおよび配列番号188のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号176のVHおよび配列番号189のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号177のVHおよび配列番号190のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号178のVHおよび配列番号191のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号179のVHおよび配列番号192のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号180のVHおよび配列番号193のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号181のVHおよび配列番号194のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号183のVHおよび配列番号196のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号185のVHおよび配列番号198のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号186のVHおよび配列番号199のVLを含むTL1a結合性抗体。
- 配列番号187のVHおよび配列番号200のVLを含むTL1a結合性抗体。
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