JP2014507457A - 脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害薬として有用なピリジニル及びピラジニルメチルオキシアリール誘導体 - Google Patents

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害薬として有用なピリジニル及びピラジニルメチルオキシアリール誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2014507457

脾臓チロシンキナーゼ(SYK)の阻害薬であり、したがって、マスト細胞、マクロファージ及びB細胞の不適切な活性化並びに関連する炎症反応及び組織損傷に起因する疾患、例えば、炎症性疾患及び/又はアレルギー状態、癌療法、具体的にはヘム悪性腫瘍並びに自己免疫状態の治療に潜在的に有用である、式(I)の化合物又はその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)に対する活性を有する新規化合物、それらの調製方法、それらを含有する薬学的に許容される製剤及び療法におけるそれらの使用に関する。
Sykは、活性化免疫受容体を、増殖、分化及び食作用を含む様々な細胞応答を媒介するシグナル下流事象に関連させるのに関与する非受容体型チロシンキナーゼである。Sykは、造血細胞において広く発現する。Syk阻害薬は、潜在的抗炎症及び免疫調節活性を有する。それらは、Syk媒介性IgG Fcイプシロン及びガンマ受容体並びにBCR受容体シグナル伝達を抑制し、マスト細胞、マクロファージ及びB細胞の活性化並びに関連する炎症反応及び組織損傷の抑制をもたらす。マスト細胞は、I型過敏性反応において主要な役割を果たし、じんま疹、気管支喘息、アナフィラキシー及び他のアレルギー状態に関係している。したがって、Syk阻害薬は、慢性関節リウマチ、B細胞リンパ腫、喘息、鼻炎並びに急性及び慢性じんま疹、マスト細胞症、皮膚狼瘡、アトピー性皮膚炎、天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態などの皮膚障害並びに皮膚の他のマスト細胞媒介性疾患の治療を含む多くの治療分野において興味を引いている。
急性及び慢性じんま疹は、米国内の総人口の約25%を罹患させると考えられている一般的な皮膚疾患である。じんま疹はアレルギー反応により誘発され得るが、多くの症例は、不明確な病因を有する。慢性じんま疹は、広範囲の丘疹が6週間を超えて存在する場合と定義される。IgEの活性化によるアレルゲン誘発性マスト細胞及び好塩基球の脱顆粒反応に伴う皮膚における丘疹の程度に関して、多くの病理学的類似性が慢性じんま疹患者に存在する。慢性じんま疹患者の約40%がIgE又はIgE受容体(Fcイプシロン受容体)を標的とする血清IgG自己抗体を含有し、これらがマスト細胞及び好塩基球の脱顆粒によるヒスタミン及び他のメディエーターの放出を促進すると考えられている。Syk阻害薬は、IgE媒介性Fcイプシロン活性化の後のシグナル伝達応答を抑制し、また多発性疾患における慢性掻痒に関与していることが公知であるメディエーターの放出を抑制すると考えられる。
皮膚マスト細胞症は、小児及び成人集団の両方に通常認められる皮膚におけるマスト細胞の過度の蓄積と定義される。これは、マスト細胞の増殖能の異常調節に起因すると考えられているまれな疾患である。皮膚におけるマスト細胞の過度の産生は、痒み、皮膚病変及び場合によっては全身性障害が存在する場合にアナフィラキシーショック又は低血圧につながるサイトカイン及びヒスタミンの放出の増大をもたらす。
皮膚狼瘡は、円板状紅斑性狼瘡を有する一部の患者に認められる皮膚状態である。当障害は、顔面又は頭皮及び他の身体部位における赤色***性皮疹によって特徴付けられ、マスト細胞及び抗体の堆積が病変に関連していることが知られている。
局所適用されたSyk阻害薬は、サイトカイン、ヒスタミン及び他のメディエーターの産生を減少させて、皮膚における痒み及び炎症性浸潤の低減をもたらす可能性がある。
アトピー性皮膚炎は、発赤及び掻痒症によって特徴付けられる極めて一般的で、ときに長期持続性の炎症性皮膚障害である。当疾患は、枯草熱又は喘息などの他のアレルギー状態とともにしばしば起こり、主として幼児に認められ、アレルゲンとの接触により悪化する。マスト細胞の関与は、特徴的な痒み及び皮膚における細菌感染の増加につながり得る過度のひっかきをもたらすと理解されている。Syk阻害薬の局所適用により、これらの症状を低減する可能性がある。
天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態は、水疱の形成を伴う急性及び慢性皮膚疾患である。水疱性類天疱瘡(BP)は、慢性自己免疫性表皮下水疱形成皮膚疾患である(水疱形成が表皮内である天疱瘡と異なる)。これらのまれな疾患は、一般的に70歳以上の人を侵す。自己抗体は、皮膚の基底膜層に対して産生されて、補体及び他の炎症性メディエーターの活性化をもたらす。炎症過程は、半接着斑層におけるタンパク質を分解する酵素の放出を開始させ、皮膚の層が崩壊するときに最終的に水疱をもたらす。じんま疹様皮疹及び掻痒症は、一般的に水疱の出現の前に起こり、したがって、Syk阻害薬によるマクロファージにおけるIgG抗体活性化後のマスト細胞脱顆粒及びサイトカイン産生の抑制は、これらの疾患において有益であり得る。
慢性関節リウマチ(RA)は、人口の約1%を罹患させる自己免疫疾患である。それは、骨及び軟骨の消耗性破壊をもたらす関節の炎症によって特徴付けられる。可逆性B細胞枯渇をもたらすリツキシマブを用いた最近の臨床試験(J. C. W. Edwardsら、2004年、New Eng. J. Med.、350巻、2572〜2581頁)で、B細胞機能を標的にすることは、RAのような自己免疫疾患における適切な治療戦略であることが示された。臨床的ベネフィットは、自己反応性抗体(又はリウマトイドF因子)の減少と相関しており、これらの試験により、B細胞機能とさらに自己抗体産生が疾患における持続的病状の中心となるものであることが示唆される。
Sykが欠乏しているマウスの細胞を用いた試験で、B細胞機能におけるこのキナーゼの必須の役割が示された。Sykの欠乏は、B細胞分化の阻害によって特徴付けられる(M. Turnerら、1995年、Nature、379巻、298〜302頁及びChengら、1995年、Nature、378巻、303〜306頁)。これらの試験並びにSykが欠乏している成熟B細胞における試験(Kurasakiら、2000年、Immunol. Rev.、176巻、19〜29頁)で、B細胞の分化及び活性化にSykが必要であることが示されている。したがって、RA患者におけるSykの阻害は、B細胞の機能を阻害し、したがって、リウマトイド因子の産生を低減する可能性がある。RAの治療に関連することは、B細胞の機能におけるSykの役割に加えて、Fc受容体(FcR)シグナル伝達にSyk活性が必要であることである。RAにおける免疫複合体によるFcRの活性化が複数の炎症促進性メディエーターの放出に寄与することが示唆された。
RAの病状へのSyk依存性過程の寄与は、Wongら(2004年、前出)によりレビューされた。
Syk阻害薬R788(ホスタマチニブジナトリウム、Rigel)の12週間の概念実証臨床試験の結果が次のように公表された。Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk inhibitor: A twelve-week、randomized、placebo-controlled trial、Arthritis & Rheumatis、58巻(11号)、2008年、3309〜3318頁
Syk阻害薬はまた、癌療法、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞、バーキット及びび漫性大B細胞(DLBCL)リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫に有用であり得る。
試験で、Sykは、様々な原発性Bリンパ腫腫瘍において、またBリンパ腫細胞系において過剰発現及び/又は構成的活性化により異常調節されることが示された。Sykは、PI3K/AKT経路、PLD経路及びAKT依存性シグナル伝達によりmTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)を活性化し、これがひいてはB細胞の生存及び増殖を増加させる。インビトロでのSykの阻害は、mTOR活性化の低下及びFL細胞における間代性(clonicity)の低下をもたらす。Bリンパ腫のマウスモデル(BKS-2)におけるクルクミンによるSykの阻害は、総脾細胞数により測定したときの腫瘍負荷の有意な低下をもたらした(Leseux L.ら、Blood、2006年12月15日、108巻、13号、4156〜4162頁及びGururajan M.ら、Journal of Immunology、2007年、178巻、111〜121頁)。
再発又は難治性B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する患者におけるR788(ホスタマチニブジナトリウム)の第2相臨床試験の結果は、当化合物がこれらの患者による忍容性が良好であること、並びにび漫性大B細胞リンパ腫(DLBCL)及び慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)に罹患している患者における治療ベネフィットを示すものである。この試験に登録された患者が進行疾患を有し、上市されている療法による治療に失敗したという事実にかかわらず、それらのかなりの例数がR788によるSykの阻害に対して著しい反応性を示した(Chenら、Blood、2008年、111巻、2230〜2237頁、www.Rigel.com)。
Syk阻害薬はまた、それらが架橋FcεR1及び/又はFcγR1受容体に関連する下流細胞シグナルの伝達に重要であり、Sykがシグナル伝達カスケードにおける初期に位置づけられるので、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療に有用であり得る。例えば、マスト細胞において、受容体-IgE複合体のアレルゲン架橋後のFcεR1シグナル伝達の初期シーケンスは、最初にLyn(Srcファミリーチロシンキナーゼ)、次にSykが関与する。
アレルギー性鼻炎及び喘息は、マスト細胞、好酸球、T細胞及び樹状細胞を含む複数の細胞型に関連する過敏性反応及び炎症性事象を伴う疾患である。アレルゲンへの曝露後に、IgE(FcεR1)及びIgG(FcγR1)に対する高親和性免疫グロブリン受容体は、架橋された状態になり、炎症促進性メディエーター及び気道けいれん原の放出をもたらす、マスト細胞及び他の細胞型における下流過程を活性化する。例えば、マスト細胞において、アレルゲンによるIgE受容体の架橋は、予形成顆粒からのヒタミンを含むメディエーターの放出並びにプロスタグランジン及びロイコトリエンを含む新たに合成される脂質メディエーターの合成及び放出をもたらす。
アレルギー性鼻炎の治療のために第I/II相試験において鼻内投与されたSyk阻害薬R112(Rigel)は、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関する重要な免疫メディエーターPGD2の統計的に有意な減少をもたらすこと並びに一連のインジケーターにわたって安全であること、したがって、局所Syk阻害薬の臨床的安全性及び有効性の最初の証拠を提供することが示された(Meltzer Eli O、Berkowitz Robert B、Grossbard Elliott B、鼻内Syk阻害薬(R112)は公園環境における季節性アレルギー性鼻炎の症状を改善する(An intranasal Syk inhibitor (R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment)、Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)、115巻(4号)、791〜796頁参照)。アレルギー性鼻炎に関するさらなる第II相臨床試験において、R112は、しかしながら、プラセボと対比して有効性の欠如を有すると示された(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)。
国際公開第03/057695号(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)は、Syk阻害活性を有する1,6-ナフチリジンを記載している。これらは、「脾臓チロシンキナーゼ(SYK)の強力な阻害薬としての新規[1,6]ナフチリジンの発見及びSAR(Discovery and SAR of Novel [1,6] Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase (SYK))」(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、13巻(2003)、1415〜1418頁にさらに記載されている。これに、4-ジメチルアミノフェニル置換ナフチリジン及び置換ナフチリジンをそれぞれ記載している二つの最近の特許出願、国際公開第2010/015518号及び国際公開第2010/015529号(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)が加えられた。
国際公開第04/035604号は、ヒトSykタンパク質の構造的同等物を開示している。
しかし、Sykの阻害薬であるさらなる化合物を特定する必要性は依然として残っている。
国際公開第03/057695号 国際公開第2010/015518号 国際公開第2010/015529号 国際公開第04/035604号
J. C. W. Edwardsら、2004年、New Eng. J. Med.、350巻、2572〜2581頁 M. Turnerら、1995年、Nature、379巻、298〜302頁 Chengら、1995年、Nature、378巻、303〜306頁 Kurasakiら、2000年、Immunol. Rev.、176巻、19〜29頁 Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk inhibitor: A twelve-week、randomized、placebo-controlled trial、Arthritis & Rheumatis、58巻(11号)、2008年、3309〜3318頁 Leseux L.ら、Blood、2006年12月15日、108巻、13号、4156〜4162頁 Gururajan M.ら、Journal of Immunology、2007年、178巻、111〜121頁 Chenら、Blood、2008年、111巻、2230〜2237頁 www.Rigel.com Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)、115巻(4号)、791〜796頁 Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、13巻(2003)、1415〜1418頁
したがって、一実施形態において、本発明は、以下の式(I)
Figure 2014507457
[式中、
Xは、CR1又はNであり、
Yは、CH、C又はNであり、
R1は、水素、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、
R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ、-C(O)C1-6アルキル、CN、ハロ-C1-6アルキル又はC(O)NR4R5であり、
R3は、水素又はC1-6アルコキシであり、
R4は、水素又はC1-6アルキルであり、
R5は、水素又はC1-6アルキルであり、
m及びnは、1及び2からそれぞれ独立に選択される整数である。]の化合物又はその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下の式(Ia)
Figure 2014507457
[式中、
Xは、CR1又はNであり、
Yは、CH、C又はNであり、
R1は、水素、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、
R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ又は-C(O)C1-6アルキルであり、
m及びnは、1及び2からそれぞれ独立に選択される整数である。]の化合物又はその塩を提供する。
一実施形態において、Xは、CR1又はNである。他の実施形態において、Xは、CR1である。
一実施形態において、Yは、CH、C又はNである。他の実施形態において、Yは、CHである。他の実施形態において、Yは、Cである。さらなる実施形態において、Yは、Nである。
一実施形態において、R1は、水素、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルである。他の実施形態において、R1は、メチル、メトキシ又は水素である。
一実施形態において、R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ、-C(O)C1-6アルキル、CN、ハロ-C1-6アルキル又はC(O)NR4R5である。一実施形態において、R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ又は-C(O)C1-6アルキルである。他の実施形態において、R2は、水素、メトキシ、フルオロ、-C(O)CH3又はトリフルオロメチルである。他の実施形態において、R2は、水素、メトキシ、フルオロ又は-C(O)CH3である。さらなる実施形態において、R2は、水素、メトキシ又は-C(O)CH3である。
一実施形態において、R3は、水素又はC1-6アルコキシである。一実施形態において、R3は、水素又はメトキシである。
一実施形態において、R4は、水素又はC1-6アルキルである。他の実施形態において、R4は、水素又はC1-4アルキルである。さらなる実施形態において、R4は、水素又はメチルである。
一実施形態において、R5は、水素又はC1-6アルキルである。他の実施形態において、R5は、水素又はC1-4アルキルである。さらなる実施形態において、R5は、水素又はメチルである。
一実施形態において、m及びnは、1及び2からそれぞれ独立に選択される整数である。他の実施形態において、mは2であり、nは1又は2である。他の実施形態において、nは1であり、mは1又は2である。さらなる実施形態において、m及びnは、両方が2である。
一実施形態において、Xは、CR1であり、R1は、メチルである。他の実施形態において、Xは、CR1であり、R1は、メチルであり、Yは、Cである。さらなる実施形態において、Xは、CR1であり、R1は、メチルであり、Yは、Cであり、R2は、メトキシである。さらなる実施形態において、Xは、CR1であり、R1は、メチルであり、Yは、Cであり、R2は、メトキシであり、R3は、水素である。さらなる実施形態において、Xは、CR1であり、R1は、メチルであり、Yは、Cであり、R2は、メトキシであり、R3は、水素であり、mは、2であり、nは、2である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、
7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
7-(6-メチル-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(5-メチル-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(5-(エチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンゾニトリル;
7-[2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(5-(1,1-ジメチルエチル)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
N-メチル-4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンズアミド;
4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンズアミド;
N,N-ジメチル-4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンズアミド;
4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンズアミド;
7-(2,3-ビス(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(2,3-ビス(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロアセテート;
7-{6-メチル-3-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
7-(6-メチル-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
7-{5-(メチルオキシ)-2-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
7-[5-(メチルオキシ)-2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
1-[4-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロアセテート;
7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
1,1-ジメチルエチル7-[6-メチル-3-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-2-ピリジニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート;
7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-メチル-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-(エチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンゾニトリル
7-[2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-(1,1-ジメチルエチル)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(5-クロロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(3-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-メチル-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン
7-(6-(1,1-ジメチルエチル)-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
1-[4-({[4-(エチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
1-[4-{[(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
7-{5-(メチルオキシ)-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)フェニル]エタノン;
7-{5-クロロ-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
1,1-ジメチルエチル5-{5-アセチル-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシレート;
1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル)フェニル]エタノン;及び
7-{2-(メチルオキシ)-6-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、ヒドロクロリド;又はその塩から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、
7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
1-[4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;及び
1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;又はその塩から選択される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、
7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン;
又はその塩である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン;
又はその塩である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、
7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン;
又はその塩である。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、
1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
又はその塩である。
「式(I)の化合物」という語句が式(Ia)の化合物を含むものであることは、以下において理解される。
式(I)の化合物及びそれらの塩が溶媒和の形で存在し得ることは、理解される。他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びそれらの塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びそれらの溶媒和物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、遊離塩基としての式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、Sykの阻害薬として有用である。
形態1のXRPD回折パターンを示す図である。 形態1のFT-ラマンスペクトルを示す図である。 形態1のDSCサーモグラムを示す図である。 形態2のXRPD回折パターンを示す図である。 形態2のFT-ラマンスペクトルを示す図である。 形態2のDSCサーモグラムを示す図である。
本明細書で用いているように、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する線状又は分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する線状又は分枝状アルキル基を意味する。本明細書で用いている「アルキル」の例は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル及び1,1-ジメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いているように、「アルコキシ」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する線状又は分枝状飽和アルコキシ鎖を意味する。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含む線状又は分枝状アルコキシ基を意味する。本明細書で用いている「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いているように、「ハロ」又は代わりになるべきものとして「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。
本明細書で用いているように、「ハロアルキル」という用語は、ハロ原子で置換された、指定の数の炭素原子を含有する線状又は分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、ハロ-C1-6アルキルは、炭素原子当たり1〜3個のハロ原子で置換された、少なくとも1個、多くて6個の炭素原子を含有する線状又は分枝状アルキル基を意味する。本明細書で用いている「ハロアルキル」の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激又は他の問題若しくは合併症なしに人間及び動物の組織と接触させて用いるのに適する化合物、物質、組成物及び剤形に当てはまる。当業者は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を調製することができることを十分理解する。
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な分離及び精製中にその場で(in situ)、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形の精製化合物をそれぞれ適切な塩基若しくは酸と別個に反応させることにより、調製することができる。実際に、本発明の特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、それぞれの遊離塩基又は遊離酸と比べて好ましい可能性がある。その理由は、そのような塩は、より大きい安定性又は溶解性を分子に付与し、それにより、剤形への調合を容易にするためである。
式(I)の化合物は、塩基性であり、したがって、適切な酸による処理により、薬学的に許容される酸付加塩を一般的に形成することができる。適切な酸は、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸を含む。代表的な薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩を含む。一実施形態において、本発明は、塩酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩又はリン酸塩である式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、メシル酸塩である式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物は、固体又は液体の形で存在し得る。固体状態において、式(I)の化合物は、結晶若しくは非結晶(非晶質)形態で又はそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式(I)の化合物については、当業者は、溶媒分子が結晶化時に結晶格子に取り込まれる、薬学的に許容される溶媒和物などの溶媒和物が形成され得ることを十分に理解する。溶媒和物は、例えば、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、DMSO、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルなどであるが、これらに限定されない非水溶媒を含み得る。あるいは、それらは、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含み得る。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、一般的に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物及び不定量の水を含有する組成物を含む。
当業者は、その種々の溶媒和物を含む、結晶形態で存在する式(I)の化合物が多形性(すなわち、異なる結晶構造で存在する能力)を示し得ることを十分に理解する。これらの異なる結晶形態は、一般的に「多形」として公知である。本発明は、そのようなすべての多形を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置及び他の記述的特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、一般的に、同定のために用いることができる異なる融点、IRスペクトル及び粉末X線回折パターンを示す。当業者は、異なる多形は、例えば、化合物を作製する際に用いる反応条件又は試薬を変更又は調節することによって製造することができることを十分に理解する。例えば、温度、圧力又は溶媒の変更により、多型が生じ得る。さらに、一つの多形は、特定の条件下で他の多形に自然に転換し得る。
さらなる態様において、本発明は、図1に示すように実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる結晶形態の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン(形態1)を提供する。ここで、XRPDパターンは、2シータ角により表され、本明細書で述べる手順を用いて銅Kα線を用いた回析計により得られる。形態1のXRPDは、11.7、12.7、13.7及び16.0に特性2シータ角ピークを示す。
その代わりに、又はそれに加えて、形態1の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンは、図2に示すようにラマン分光法によって特徴付けることができる。ここで、スペクトルは、cm-1により表され、本明細書で述べる手順を用いて得られる。形態1のラマンスペクトルは、2945、2832、1610、1363、994及び784に特性ピークを有する。
その代わりに、又はそれに加えて、形態1の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンは、図3に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けることができる。ここで、DSCは、本明細書で述べる手順を用いて実施した。
さらなる態様において、本発明は、図4に示すように実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる結晶形態の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン(形態2)を提供する。ここで、XRPDパターンは、2シータ角により表され、本明細書で述べる手順を用いて銅Kα線を用いた回析計により得られる。形態1のXRPDは、8.9、9.9、13.3、15.2、16.7に特性2シータ角ピークを示す。
その代わりに、又はそれに加えて、形態2の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンは、図5に示すようにラマン分光法によって特徴付けることができる。ここで、スペクトルは、cm-1により表され、本明細書で述べる手順を用いて得られる。形態1のラマンスペクトルは、2934、1614、1371、1005及び777に特性ピークを有する。
その代わりに、又はそれに加えて、形態2の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンは、図6に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けることができる。ここで、DSCは、本明細書で述べる方法を用いて実施した。
式(I)の化合物は、下文で述べる一般的合成スキームにより調製することができる。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
式中、Y、R1及びR2は、上文で定義した通りである。
ステップA:炭酸カリウム/DMF
ステップB:PdCl2.dppf/炭酸セシウム/水性ジオキサン/熱、又はテトラキス/炭酸ナトリウム/水性DME/熱
ステップC:ジオキサン中HCl、又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸
Figure 2014507457
ステップA:炭酸カリウム/DMF
ステップB:テトラキス/炭酸ナトリウム/水性DME/熱
ステップC:ジオキサン中HCl、又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸
Figure 2014507457
ステップA:炭酸カリウム/DMF
ステップB:PdCl2.dppf/炭酸セシウム/水性ジオキサン/熱
ステップC:ジオキサン中HCl、又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸
Figure 2014507457
ステップA:炭酸カリウム/DMF/臭化ベンジル
ステップB:Cu(I)CN/thf/塩化tert-ブチルマグネシウム(thf中)
ステップC:20%Pd(OH)2/H2/EtOH
ステップD:臭素/ピリジン
Figure 2014507457
ステップA:DEAD/PPh3/thf
Figure 2014507457
ステップA:ペルオキシ二硫酸アンモニウム/濃硫酸/水性メタノール
Figure 2014507457
ステップA:EDC/HOBT/TEA/DCM/RR2NH
Figure 2014507457
ステップA:(i)DCM/DMF/塩化オキサリル、(ii)NH3
Figure 2014507457
ステップA:クロロメチルメチルエーテル/DIPEA/DCM
ステップB(i)TMEDA/tert-BuLi/Et2O (ii)臭素
ステップC:濃塩酸/メタノール
Figure 2014507457
ステップA:臭素/ピリジン
Figure 2014507457
ステップA:臭素/クロロホルム
Figure 2014507457
ステップA:KOtBu/ROH/110℃
Figure 2014507457
したがって、さらなる態様において、本発明は、以下の式(II)
Figure 2014507457
[式中、X、Y及びR2は、上文で定義した通りである。]の化合物を以下の式(III)
Figure 2014507457
[式中、同じ若しくは異なっていてもよいR6及びR7は、それぞれ水素、C1-6アルキルであり又はR6及びR7は、結合して最大4個のメチル基により場合によって置換されたC1-3アルキレン基、例えば、-C(Me)2C(Me)2-を形成していてもよく、
Pは、保護基であり、
m及びnは、上文で定義した通りである。]のボロン酸エステル又はボロン酸とボロン酸エステル/酸カップリングに一般的に用いられる条件下で触媒の存在下で反応させるステップと、
その後、保護基を除去するステップとを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。
ボロン酸エステル/酸カップリングに一般的に用いられる条件は、触媒としてのPd(PPh3)4と水性1,4-ジオキサンなどの溶媒中炭酸セシウムの使用を含む。あるいは、用いることができる条件は、触媒としてのPEPPSI(商標)とエタノールを含む水性ジメトキシエタン(DME)などの溶媒中水酸化カリウムの使用を含む。
保護基の例及びそれらの除去の手段は、T. W. Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(J. Wiley and Sons、1991年)に見いだすことができる。適切なアミン保護基は、適宜加水分解又は水素化分解により除去することができる、スルホニル(トシルなど)、アシル(ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル)及びアリールアルキル(ベンジルなど)を含むが、これらに限定されない。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル(-C(O)CF3)、又は酸触媒加水分解(例えば、トリフルオロ酢酸を用いる)により除去することができるMerrifield樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基(エルマンリンカー)などの固相樹脂結合ベンジル基を含む。
本発明の一実施形態において、保護基(P)は、tert-ブチルオキシカルボニル「BOC」及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル「FmocC」から選択される。
式(I)の化合物は、Sykの阻害薬として有用であり、したがって、ある種の癌療法、特にヘム悪性腫瘍、並びにB細胞が関与する炎症性状態、また不適切なマスト細胞活性化に起因する疾患、例えば、急性及び慢性じんま疹、マスト細胞症、アトピー性皮膚炎及び皮膚狼瘡並びに天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態などの自己免疫疾患などのアレルギー性及び炎症性疾患を治療するのに有用である可能性がある。
一態様において、本発明は、療法に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)を阻害するために、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む方法を提供する。
Syk阻害薬は、癌療法、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキット及びび漫性大B細胞(DLBCL)リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫に有用であり得る。Syk阻害薬はまた、急性骨髄性白血病及び網膜芽腫の治療に有用であり得る。
一態様において、本発明は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、網膜芽腫、ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキット及びび漫性大B細胞(DLBCL)リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の治療に使用される、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、網膜芽腫、ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキット及びび漫性大B細胞(DLBCL)リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、上記方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、網膜芽腫、ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性(FL)、マントル細胞、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキット及びび漫性大B細胞(DLBCL)リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物はまた、当技術分野で公知である他のクラスの癌化学療法薬と併用して癌化学療法に用いることができる。非ホジキンリンパ腫に対してそのような併用で用いる代表的なクラスの薬剤は、リツキシマブ、BEXXAR(トシツモマブ及びヨウ素I131トシツモマブ)及びピキサントロンを含む。式(I)の化合物はまた、CHOP薬物療法(シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)又はCHOPプラスリツキシマブ(CHOP+R)と併用して用いることができる。
式(I)の化合物は、B細胞及び/又はマクロファージ活性化を伴う自己免疫状態、例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞動脈炎、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹(慢性自己じんま疹(慢性じんま疹における新たな概念(New concept in chronic urticaria)、Current Opinions in Immunology、2008年、20巻、709〜716頁))、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに慢性関節リウマチを治療するのに有用である可能性がある。
一態様において、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞動脈炎、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹(慢性自己じんま疹(慢性じんま疹における新たな概念(New concept in chronic urticaria)、Current Opinions in Immunology、2008年、20巻、709〜716頁))、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに慢性関節リウマチの治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹である自己免疫状態の治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、円板状(皮膚)狼瘡である自己免疫状態の治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞動脈炎、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに慢性関節リウマチを治療する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、上記方法を提供する。一実施形態において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹である自己免疫疾患を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、円板状(皮膚)狼瘡である自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、自己免疫状態、例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞動脈炎、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに慢性関節リウマチの治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、自己抗体状態を伴う又は伴わない慢性特発性じんま疹である自己免疫状態の治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の実施形態において、本発明は、円板状(皮膚)狼瘡である自己免疫状態の治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様において、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、B細胞が関与する炎症性疾患を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物は、不適切なマスト細胞活性化に起因する疾患、例えば、特に皮膚症状を伴うアレルギー性及び炎症性疾患を治療するのに有用である可能性がある。
一態様において、本発明は、不適切なマスト細胞活性化に伴う疾患の治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、不適切なマスト細胞活性化に伴う疾患を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、不適切なマスト細胞活性化に伴う疾患の治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様において、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重度喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症並びにアナフィラキシーの治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重度喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症並びにアナフィラキシーを治療する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与するステップを含む、上記方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重度喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症並びにアナフィラキシーの治療用の薬剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物はまた、例えば、抗炎症薬、抗コリン薬(特にM1/M2/M3受容体拮抗薬)、β2アドレナリン受容体作動薬、抗生物質若しくは抗ウイルス薬などの抗感染薬又は抗ヒスタミン薬から選択される他のクラスの治療薬と併用して用いることができる。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、自己免疫疾患を治療するための当技術分野で公知である他のクラスの治療薬、例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、スルファサラジン、プレドニゾン、レフルノミド及びクロロキン/ヒドロクロロキンを含む疾患修飾抗リウマチ薬、又、例えば、レミケード、エンブレル及びフミラなどの抗TNFアルファ遮断薬を含むヒト化モノクローナル抗体(mabs)、リツキシマブ及びオファツムマブなどのB細胞枯渇療法薬並びにベリルマブなどの抗Blys mabsなどの生物製剤と併用して用いることができる。
したがって、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば、コルチコステロイド又はNSAIDなどの抗炎症薬、抗コリン薬、β2アドレナリン受容体作動薬、抗生物質又は抗ウイルス薬などの抗感染症薬、抗ヒスタミン薬、疾患修飾抗リウマチ薬、並びにヒト化モノクローナル抗体(mabs)、B細胞枯渇療法薬及び抗Blys mabsなどの生物製剤から選択される１以上の他の治療効果のある薬剤とともに含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、β2アドレナリン受容体作動薬及び/又は抗コリン薬及び/又はPDE-4阻害薬及び/又は抗ヒスタミン薬及び/又は疾患修飾抗リウマチ薬及び/又は生物製剤とともに含む組合せを含む。
本発明の一実施形態は、一つ又は二つの他の治療効果のある薬剤を含む組合せを含む。
適切な場合、他の治療薬成分(単数又は複数)は、治療薬成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解度などの物理的特性を最適化するために、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩としての又は酸付加塩としての塩、又はプロドラッグ、又はエステル、例えば、低級アルキルエステルとしての、又は溶媒和物、例えば、水和物としての形態で用いることができることは、当業者に明らかである。適切な場合、治療薬成分は、場合によっては純粋な形で用いることができることも明らかである。
β2アドレナリン受容体作動薬の例は、サルメテロール(ラセミ体又はR鏡像体などの単一鏡像体であり得る)、サルブタモール(ラセミ体又はR鏡像体などの単一鏡像体であり得る)、ホルモテロール(ラセミ体又はR,Rジアステレオマーなどの単一ジアステレオマーであり得る)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はホルモテロールのフマル酸塩を含む。一実施形態において、β2アドレナリン受容体作動薬は、長時間作用型β2アドレナリン受容体作動薬、例えば、約12時間以上の時間にわたり有効な気管支拡張をもたらす化合物である。
他のβ2アドレナリン受容体作動薬は、国際公開第02/066422号、国際公開第02/070490号、国際公開第02/076933号、国際公開第03/024439号、国際公開第03/072539号、国際公開第03/091204号、国際公開第04/016578号、国際公開第04/022547号、国際公開第04/037807号、国際公開第04/037773号、国際公開第04/037768号、国際公開第04/039762号、国際公開第04/039766号、国際公開第01/42193号及び国際公開第03/042160号に記載されているものを含む。
β2アドレナリン受容体作動薬の例は、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノナ-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
を含む。
β2アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸により形成される塩の形態であり得る。
コルチコステロイドの例は、国際公開第02/088167号、国際公開第02/100879号、国際公開第02/12265号、国際公開第02/12266号、国際公開第05/005451号、国際公開第05/005452号、国際公開第06/072599号及び国際公開第06/072600号に記載されているものを含み得る。
抗炎症性コルチコステロイドは、当技術分野で周知である。代表的な例は、フルチカゾンプロピオン酸エステル(例えば、米国特許第4,335,121号参照)、フルチカゾンフロ酸エステル(例えば、米国特許第7,101,866号参照)、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21-ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル(例えば、モメタゾンフロ酸エステル)、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルを含む。抗炎症性コルチコステロイドのさらなる例は、国際公開第02/088167号、国際公開第02/100879号、国際公開第02/12265号、国際公開第02/12266号、国際公開第05/005451号、国際公開第05/005452号、国際公開第06/072599号及び国際公開第06/072600号に記載されている。
トランス活性化と比較してトランス抑制に対する選択性を有する可能性があり、併用療法に有用である可能性があるグルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド化合物は、次の公開特許出願及び特許で対象とされているものを含む。すなわち、国際公開第03/082827号、国際公開第98/54159号、国際公開第04/005229号、国際公開第04/009017号、国際公開第04/018429号、国際公開第03/104195号、国際公開第03/082787号、国際公開第03/082280号、国際公開第03/059899号、国際公開第03/101932号、国際公開第02/02565号、国際公開第01/16128号、国際公開第00/66590号、国際公開第03/086294号、国際公開第04/026248号、国際公開第03/061651号、国際公開第03/08277号、国際公開第06/000401号、国際公開第06/000398号、国際公開第06/015870号、国際公開第06/108699号、国際公開第07/000334号及び国際公開第07/054294号。
抗炎症薬の例は、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を含む。
NSAIDの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬(例えば、テオフィリン、PDE4阻害薬又は混合PDE3/PDE4阻害薬)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、ベータ2インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体作動薬又は拮抗薬(例えば、アデノシン2a作動薬)、サイトカイン拮抗薬(例えば、CCR3拮抗薬などのケモカイン拮抗薬)若しくはサイトカインの合成の阻害薬又は5-リポオキシゲナーゼ阻害薬を含む。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬)は、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害薬の例は、国際公開第93/13055号、国際公開第98/30537号、国際公開第02/50021号、国際公開第95/34534号及び国際公開第99/62875号に開示されているものを含む。CCR3阻害薬の例は、国際公開第02/26722号に開示されているものを含む。
PDE4阻害薬の例は、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]を含む。また、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態(例えば、米国特許第5,552,438号参照)。
他の化合物は、Elbion製のAWD-12-281(Hofgen N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6〜10日、Edinburgh)、1998年、Abst 98頁、CAS参照番号247584020-9)、9-ベンジルアデニン誘導体指名NCS-613(INSERM)、Chiroscience and Schering-Plough製のD-4418、CI-1018(PD-168787)と特定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4、国際公開第99/16766号にKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体、Kyowa Hakko製のK-34、Napp製のV-11294A(Landells L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月19〜23日、Geneva) 1998年]、12(Suppl.28): Abst P2393)、Byk-Gulden製のロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)及びフタラジノン(例えば、国際公開第99/47505号参照)、Byk-Gulden(現在Altana)により調製され、公表された混合PDE3/PDE4阻害薬であるPumafentrine、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンゾアミド、Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン、Vernalis製のVM554/UM565、又はT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji K.ら、J Pharmacol Exp Ther、1998年、284巻(1号)、162頁)及びT2585を含む。
さらなる化合物は、公開国際特許出願WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)及びWO04/103998(Glaxo Group Ltd)に開示されている。
抗コリン薬の例は、ムスカリン様受容体において拮抗薬として作用する化合物、特に、M1若しくはM3受容体の拮抗薬、M1/M3若しくはM2/M3受容体のデュアル拮抗薬又はM1/M2/M3受容体のパン拮抗薬である化合物である。吸入による投与のための具体例としての化合物は、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS22254-24-6、Atroventの名称のもとに販売)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS136310-93-5、Spirivaの名称のもとに販売)を含む。レバトロペート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS262586-79-8)及び国際公開第01/04118号に開示されているLAS-34273にも関心が払われる。経口投与用の具体例としての化合物は、ピレンゼピン(CAS28797-61-7)、ダリフェナシン(CAS133099-04-4、又はEnablexの名称のもとに販売されている臭化水素酸塩についてはCAS133099-07-7)、オキシブチニン(CAS5633-20-5、Ditropanの名称のもとに販売)、テロジリン(CAS15793-40-5)、トルテロジン(CAS124937-51-5、又は酒石酸塩についてはCAS124937-52-6、Detrolの名称のもとに販売)、オチロニウム(例えば、臭化物として、CAS26095-59-0、Spasmomenの名称のもとに販売)、塩化トロスピウム(CAS10405-02-4)及びソリフェナシン(CAS242478-37-1、又はYM-905としても公知であり、Vesicareの名称のもとに販売されているコハク酸塩についてはCAS242478-38-2)を含む。
他の抗コリン薬は、例えば、
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド及び
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドを含む、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物を含む。
さらなる抗コリン薬は、例えば、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物を含む。
さらなる化合物は、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をH1拮抗薬とともに含む組合せを提供する。H1拮抗薬の例は、制限なしに、メタピリレン、デスロラタジン、アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンを含む。さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をH3拮抗薬(及び/又は逆作動薬)とともに含む組合せを提供する。H3拮抗薬の例は、例えば、国際公開第2004/035556号及び国際公開第2006/045416号に開示されている化合物を含む。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用して用いることができる他のヒスタミン受容体拮抗薬は、H4受容体の拮抗薬(及び/又は逆作動薬)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem.、46巻、3957〜3960頁(2003年)に開示されている化合物を含む。
一実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をコルチコステロイドとともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をNSAIDとともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を抗コリン薬とともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をβ2アドレナリン受容体作動薬とともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を抗感染症薬とともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を抗ヒスタミン薬とともに含む組合せを提供する。他の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を疾患修飾抗リウマチ薬とともに含む組合せを提供する。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を生物製剤とともに含む組合せを提供する。
式(I)の化合物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化するものとするが、必ずしもそうではない。したがって、他の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
式(I)の化合物の医薬組成物は、バルクの形態で調製し、包装することができ、安全且つ有効量の式(I)の化合物を抜き出し、例えば、粉末又はシロップなどにより患者に投与することができる。あるいは、式(I)の化合物の医薬組成物は、単位剤形で調製し、包装することができ、それぞれの物理的に分離した単位は、安全且つ有効量の式(I)の化合物を含む。式(I)の化合物の医薬組成物はまた、亜単位剤形で調製し、包装することができ、2以上の亜単位剤形が単位剤形となる。単位剤形で調製する場合、式(I)の化合物の医薬組成物は、製剤の性質によって、一般的に約0.1〜99.9重量%の式(I)の化合物を含む。
さらに、式(I)の化合物の医薬組成物は、１以上のさらなる治療効果のある化合物を場合によってさらに含み得る。
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は堅さを付与するのに関与する薬学的に許容される物質、組成物又は媒体を意味する。患者に投与された場合に式(I)の化合物の有効性を実質的に低下させ、薬学的に許容されない組成物をもたらすような相互作用が回避されるように、各賦形剤は、混合する場合に医薬組成物の他の成分との適合性がなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん薬学的に許容されるようにするのに十分に高い純度のものでなければならない。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む組成物は、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形として一般的に提供される。例えば、剤形は、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤及びカシェ剤などの経口投与、(2)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、泡剤及びゲル剤などの局所皮膚投与、(3)エアゾール剤及び液剤などの吸入、(4)液剤及びスプレー剤などの鼻腔内投与、(5)滅菌液剤、懸濁剤及び再構成用散剤などの非経口投与並びに(6)硝子体内投与に適合するものを含む。
一実施形態において、局所皮膚投与に適合する剤形を提供する。
経口投与に適合する剤形は、慢性関リウマチ及び全身性紅斑性狼瘡を含む自己免疫疾患、慢性特発性じんま疹並びにヘム悪性腫瘍を治療するために一般的に用いられることが十分に理解される。皮膚への局所投与に適合する剤形は、アトピー性皮膚炎、乾癬並びに慢性及び急性じんま疹状態、並びに天疱瘡及び類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態を治療するために一般的に用いられる。吸入又は経口投与に適合する剤形は、COPDを治療するために一般的に用いられるが、鼻腔内投与に適合する剤形は、アレルギー性鼻炎を治療するために一般的に用いられる。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される個別の剤形によって異なる。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る個別の機能のために選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に一旦投与された式(I)の化合物を身体の一つの臓器又は部分から身体の他の臓器又は部分に運ぶ又は輸送することを促進するそれらの能力のために選択することができる。ある特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者服薬遵守を向上するそれらの能力のために選択することができる。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、次の種類の賦形剤を含む。すなわち、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、香味マスキング剤(flavor masking agents)、着色剤、固化防止剤（anticaking agents）、保湿剤(humectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、ある特定の薬学的に許容される賦形剤が、複数の機能を果たす可能性があり、どれだけの賦形剤が製剤中に存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかによって代替の機能を果たす可能性があることを十分に理解する。
当業者は、当業者が本発明に用いる適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能にする当技術分野における知識及び技術を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤を記載し、適切な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る当業者に入手可能な多くの情報資源が存在する。例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を含む。
式(I)の化合物の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製する。当技術分野で一般的に用いられる方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
錠剤のような経口固形剤形は、例えば、十分な加工及び圧縮特性を付与する助けとなり得る又は錠剤に付加的な望ましい物理的特性を与える１以上の薬学的に許容される賦形剤を一般的に含む。そのような薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、甘味料、ポリマー、ワックス又は他の溶解度調節物質から選択することができる。
皮膚への局所投与用の剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、含浸包帯及びエアゾール剤の形態であってよく、例えば、保存剤、薬物の浸透を促進するための溶媒、並びに軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤などの適切な通常の賦形剤を含有し得る。そのような局所製剤は、適合性のある通常の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤及びローション剤用エタノール又はオレイルアルコールも含有し得る。そのような担体は、製剤の約1〜約98重量%を構成し得る。より通常、それらは、製剤の最大約80重量%を構成する。
非経口投与用の剤形は、一般的に、液、特に静脈内液、すなわち、循環系により容易に運ばれ、吸収され得る糖、アミノ酸又は電解質などの単純化学物質の滅菌溶液を含む。そのような液は、一般的に注射用水USPを用いて調製する。静注(IV)使用に一般的に用いられる液体は、Remington、The Science and Practice of Pharmacy[前出]に開示されている。そのようなIV液のpHは、変化する可能性があり、当技術分野で公知のように、一般的に3.5〜8である。
鼻噴又は吸入投与用の剤形は、エアゾール剤、液剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥散剤として好都合に製剤化することができる。
鼻腔への局所投与(鼻噴投与)用の剤形は、加圧ポンプにより鼻に投与される加圧エアゾール製剤及び水性製剤を含む。非加圧であり、鼻噴投与に適合する製剤が特に関心が払われる。適切な製剤は、この目的のための希釈剤又は担体としての水を含有する。鼻への投与用の水性製剤は、緩衝剤、張性調整剤などの通常の賦形剤とともに供給することができる。水性製剤は、噴霧により鼻に投与することもできる。
鼻噴投与用の剤形は、定量投与装置で供給される。該剤形は、流体分注器のポンプ機構への使用者印加力の印加により一定量の流体製剤が分注される分注ノズル又は分注オリフィスを有する流体分注器(fluid dispenser)からの送達のための流体製剤として提供することができる。そのような流体分注器は、流体製剤の複数回の定量投与量の貯蔵器を一般的に備えており、投与量は、連続したポンプ作動により分注することができる。分注ノズル又はオリフィスは、鼻腔内への流体製剤のスプレー投薬のために使用者の鼻孔に挿入するために構成することができる。一実施形態において、流体分注器は、国際公開第2005/044354A1号に記載され、例示されている一般型のものである。分注器は、流体製剤を含有する容器に装着された圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、カム運動により容器をハウジング内で上方に移動させて、ポンプを圧縮させ、ハウジングの鼻ノズルを経てポンプステムから一定量の製剤をポンプ送出するためのハウジングに対して内側に移動可能である少なくとも一つの指で操作できるサイドレバーを有する。特に好ましい流体分注器は、国際公開第2005/044354A1号の図30〜40に例示されている一般型のものである。
例えば、吸入投与用のエアゾール組成物は、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み得る。エアゾール製剤は、噴霧装置又は吸入器とともに使用するためのカートリッジ又は詰め替え型の形態をとり得る密閉容器入りの滅菌型の1回又は複数回量として提供することができる。あるいは、密閉容器は、容器の内容物が排出されたならば廃棄することを意図する単回投与鼻吸入器又は計量バルブを取り付けたエアゾール噴射器(定量吸入器)などの単回投薬装置であり得る。
剤形がエアゾール噴射器を構成する場合、それは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素などの適切な加圧下噴射剤又はハイドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤を含有する。適切なHFC噴射剤は、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む。エアゾール剤形は、ポンプ-噴霧器の形態もとり得る。加圧エアゾールは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。これは、懸濁製剤の分散特性及び均一性を改善するためのさらなる賦形剤、例えば、共溶媒及び/又は界面活性剤の混和を必要とし得る。溶液製剤もエタノールなどの共溶媒の添加を必要とし得る。例えば、製剤の安定性及び/又は味及び/又は微粒子質量特性(量及び/又はプロファイル)を改善するために、他の賦形剤調節剤も混和することもできる。
吸入投与に適する及び/又は適合させた医薬組成物については、医薬組成物が乾燥粉末吸入可能組成物であることが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール又はデンプン、式(I)の化合物(好ましくは粒径減少形態(particle-size-reduced form)で、例えば、微粒子化形態で)などの粉末基剤、並びに場合によるL-ロイシン若しくは他のアミノ酸、セロビオースオクタアセテート及び/又はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能改良剤を含み得る。好ましくは、乾燥粉末吸入性組成物は、ラクトース及び式(I)の化合物の乾燥粉末混合物を含む。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、且つ/又は好ましくは吸入グレード及び/又は微細グレードラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上(重量若しくは容積)が直径が1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)であること、及び/又はラクトース粒子の50%以上が直径が500ミクロン(例えば、10〜500ミクロン)未満であることにより定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上が直径が300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば、50〜300ミクロン)であること、及び/又はラクトース粒子の50%以上が直径が100ミクロン未満であることにより定義される。場合によって、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の90%以上が直径が100〜200ミクロン未満であること、及び/又はラクトース粒子の50%以上が直径が40〜70ミクロン未満であることにより定義される。より重要なことに、粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量若しくは容積)が直径が50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、制限なしに、適切な吸入グレードのラクトースは、E9334ラクトース(10%微粒)(Borculo Domo Ingredients、Hanzeplein 25、8017 JD Zwolle、Netherlands)。
場合によって、特に乾燥粉末吸入性組成物について、吸入投与用の医薬組成物は、適切な吸入装置の内部にストリップ又はリボンで縦方向に取り付けられた複数の密閉投与容器(例えば、乾燥粉末組成物を含有する)に取り込むことができる。容器は、要求に応じて破裂可能又は剥離開封可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKlineにより市販されているDISKUS(登録商標)装置などの装置による吸入により投与することができる。DISKUS(登録商標)吸入装置は、例えば、英国特許第2242134A号に記載されており、そのような装置において粉末状の医薬組成物用の少なくとも一つの容器(容器又は複数の容器は、好ましくはストリップ又はリボンで縦方向に取り付けられた複数の密閉投与容器である)は、互いに剥離可能に固定された二つの部材の間に定められている。装置は、前記容器又は複数の容器の開封ステーション(opening station)を定める手段、容器を開封するために開封ステーションにおいて部材を個別に剥離するための手段、及び使用者が開封容器から粉末状の医薬組成物を吸入することができる、開封容器と連通している出口を含む。
鼻腔内投与用の発明の式(I)の化合物の組成物は、乾燥粉末製剤として、吸送による投与に適合させることもできる。
吸入投与用の剤形について、式(I)の化合物が乾燥粉末として又は懸濁した状態で存在する場合、粒径減少形であることが好ましい。好ましくは、粒径減少形は、微粒子化により得られる又は得ることができる。径減少(例えば、微粒子化)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10ミクロン(例えば、レーザー回折を用いて測定した)のD50値により定義される。
式(I)の化合物を吸入、静脈内、経口、局所又は鼻腔内経路により通常投与される他の治療薬と併用投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路により投与することができることは、十分に理解される。
組成物は、投与方法によって、0.1〜100重量%、例えば、10〜60重量%の活性物質を含有し得る。組成物は、投与方法によって、0〜99重量%、例えば、40〜90重量%の担体を含有し得る。式(I)の化合物は、例えば、1μg〜2gの量で好都合に投与することができる。正確な用量は、もちろん患者の年齢及び状態並びに選択される個別の投与経路に依存する。
生物学的試験方法
化合物は、以下のアッセイによりインビトロ活性について試験することができる。
1.基礎(basic)SYK酵素活性
アッセイ緩衝液(20mM TRIS pH7.4、0.01%BSA、0.1%プルロニック(Pluronic)F68)で16倍に希釈した3μlのSYK溶解物をGreiner低容積384ウェル黒色プレートにおける0.1μlの種々の濃度の化合物又はDMSO媒体(最終1.7%)を含有するウェルに加えた。室温での15分間のプレインキュベーションの後に、アッセイ緩衝液中Y7 Soxペプチド(Invitrogenカタログ番号KNZ3071、最終5μM)、ATP(最終35μM)及びMgCl2(最終10mM)を含有する3μLの基質試薬の添加により反応を開始させた。基質添加後15分目及び55分目にEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences、Waltham、MA、USA)で蛍光強度(λex360/λem485)を測定する前に反応物を室温でインキュベートした。
例の化合物を本質的に上述のように試験したところ、5.5〜7.5のpIC50を有することがわかった。例1〜8の化合物を本質的に上述のように試験したところ、6.0以上のこのアッセイにおける平均pIC50値を有することが見いだされた。例2の化合物を本質的に上述のように試験したところ、7.1のpIC50を有することが見いだされた。
当業者は、インビトロ結合アッセイ及び機能活性についての細胞を用いるアッセイが変動しやすいことを認識する。したがって、上に示したpIC50の値は、例にすぎないことを理解すべきである。
SYK溶解物の調製
i.ラモス細胞溶解物の調製
ラモスB細胞(バーキットリンパ腫のヒトB細胞、クローン296.4C10、ATCC)を増殖培地(RPMI-1640、Sigma、2mM L-グルタミン、Gibco;10mMＨｅｐｅｓ、Sigma;1mMピルビン酸ナトリウム、Sigma;10ｖ/ｖ%熱不活性化FCS、Gibcoを添加)中で懸濁培養した。細胞を容積が1リットルのCorning Cellstacks(6360cm2)中で増殖させ、生存率及び細胞密度を毎日モニターした。細胞を1.5×10e6/ml未満及び92%超の生存率に維持した。
大規模生産ラン(production run)は、凍結ラモス細胞の大規模中間アリコート(Large Scale Intermediate Aliquots)(LSIA's)から得た。その理由は、これが、ラモス細胞の連続増殖培養による生産より大きい再現性をもたらすことが見いだされたからである。
大規模生産ラン細胞は、以下の4ステップで得た。
1.LSIAを1×Cellstack中に解凍し、
2.培養を4×Cellstackに拡大し、
3.4×Cellstackを12×Cellstackに拡大し、
4.12Cellstackすべてを収集する。
CellstackをSorvall Mistral遠心分離機(4℃で2000rpmで10分間)を用いて2L遠心ビンに収集した(2L×2×106細胞/ml=合計4×109細胞)(細胞スケールアップについての注:細胞密度が1.8×10e6/mlを超えたか、又は生存率が90%以下に低下した場合、刺激後に得られたSyk調製物は、より活性が低そうであった)。
また、細胞増殖を大規模で(at scale)行う場合、ラモス細胞の反復継代は、Syk活性に有害な影響を有するように思われた(これは、小規模培養において当てはまるとは思われなかった)。したがって、大規模調製物についてLSIA's及びモジュラースケールアップを常に用いることが推奨される。
ii.Sykを産生させるための抗IgM Abによるラモス細胞の刺激及び溶解物の調製
細胞を20×106細胞/mlで15ug/ml(最終濃度)の抗IgM抗体を用いて刺激した。収集(上述のように)の後、合計4×109細胞をCorning500ml遠心ビン中で180mlのあらかじめ加温した(37℃)DPBSに再懸濁した。20mlの150ug/ml抗IgM抗体を各500ml遠心ビンに加えた(使用保存液を37℃にあらかじめ加温したDPBSで作製した)。抗IgM抗体の添加後、細胞を37℃で正確に5分間インキュベートした。5分間の刺激後に、300mlの氷冷DPBSを各ビンに加えて刺激を停止させ(温度が約12℃に低下)、次いで、細胞を2000rpmで遠心分離した(Sorvall Legend RT+遠心分離機-4℃にあらかじめ冷却した)。氷冷DPBSに再懸濁し、上述のように遠心分離することにより、細胞を洗浄した。次いで、細胞ペレットを150ul/1×107細胞の比率で1%triton-x-100を含有する氷***解緩衝液(すなわち、48mlの溶解緩衝液)で溶解した。溶解緩衝液の添加後に、細胞を上下にピペッティングし、氷上に15分間保持した。次いで、遠心分離(Sorvall Evolution RC(SLA-1500ローター、約20,000g(約14,500rpm)、45分、4℃)により清澄化溶解物を得た。
溶解物を分割し、アッセイの前にドライアイス上で急速冷凍し、-80℃で保存した。
材料
ラモス細胞:バーキットリンパ腫のヒトB細胞、クローン296.4C10(ATCC)
増殖培地:500RPMI、10%熱不活性化FCS、2mM L-グルタミン、2mMＨＥＰＥＳ、1mMピルビン酸ナトリウム
RPMI:Sigma R0883、貯蔵(stores)CT5652
ウシ胎児血清:Gibco 10099-141、貯蔵CT2509
L-グルタミン:200mM、Gibco 25030、貯蔵CT3005
ＨＥＰＥＳ:1M、Sigma H0887、貯蔵CT5637
ピルビン酸ナトリウム:100mM、Sigma S8636、貯蔵CT7741
抗IgM抗体:PBS中ヤギ抗ヒトIgM((Fab')2フラグメント)、Invitogen、特注調製(アジド不含有低エンドトキシン含量)、カタログ番号NON0687、ロット1411913、2.74mg/ml
D-PBS:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Sigma D8537
溶解緩衝液:50MＴＲＩＳpH7.5+150mM NaCl+1%Triton-X-100+2mM EGTA+1:100希釈阻害剤カクテル(ホスファターゼ阻害剤カクテルセットII、Calbiochemカタログ番号524625及びプロテアーゼ阻害剤カクテルセットV、Calbiochemカタログ番号539137)
Triton-X-100:Roche 10789704001(GI198233X、SC/159824)、水中20%保存液として調製
EGTA:Sigma E4378、緩衝液に固体を直接添加
2.B細胞活性アッセイ
2.1.ラモスpErkアッセイ
アッセイの原理
ラモスB細胞(バーキットリンパ腫のヒトB細胞)を抗IgMを用いて刺激する。これがB細胞受容体へのSYKの動員をもたらす。その後のSykの自己リン酸化が、Erk MAPキナーゼ経路を経るB細胞活性化をもたらすシグナル伝達カスケードの開始につながる。結果として、Erkがリン酸化され、細胞溶解の後に免疫捕捉アッセイにより検出される。
抗IgMによるラモス細胞の刺激
細胞は、96ウェルポリプロピレンプレートにおける25μlの容積のアッセイ培地(10%熱不活性化ウシ胎児血清、1%L-グルタミンを含有するRPMI)中で2.5×105/ウェルの密度で平板培養した。25μlの適切に希釈した化合物溶液を加え、プレートを5%CO2を用いて37℃で30分間インキュベートした。細胞をヤギ抗ヒトIgMの5μl Fab'2フラグメント(最終5μg/ml)で37℃で7分間刺激した。55μlの2×RIPA溶解緩衝液を4℃で2時間加えることにより、細胞を溶解した。溶解物は、この時点に-80℃で保存することができる。
pErk MSDアッセイ
50μlの細胞溶解物を抗pErk1/2(Thr/Tyr:202/204;185/187)捕捉抗体を被覆した96ウェルＭＳＤプレートに移し、4℃で16時間又は室温で3時間インキュベートした。プレートを洗浄し、抗pErk検出抗体を室温で1時間にわたり加えた（25μl／ウェル）。これを除去し、150μlのＭＳＤ読み取り(read)緩衝液を加え、得られた電気化学発光シグナルを測定した。
化合物の調製
化合物をDMSO中10mM保存溶液として調製し、9連続5倍希釈を用いてDMSOで希釈系列を調製した。この希釈系列をアッセイ培地でさらに1:100に希釈して、5×10-5〜2.56×10-11Mの供試最終濃度範囲のものを得た。化合物希釈物は、Biomek2000及びBiomek Nx自動ロボットピペッティングシステムを用いて調製した。
例1〜4、6、7、9、10〜12、15〜17、19、20、22、24、26〜39、41、45、46、48及び49の化合物を本質的に上述のように試験したところ、5.2〜6.8の平均pIC50値を有することが見いだされた。例1、2、3及び4の化合物を本質的に上述のように試験したところ、6.0以上のこのアッセイにおける平均pIC50値を有することが見いだされた。
当業者は、インビトロ結合アッセイ及び機能活性についての細胞を用いるアッセイが変動しやすいことを認識する。したがって、上に示したpIC50の値は、例にすぎないことを理解すべきである。
中間体及び例
一般
すべての温度は、℃単位である。
BOCは、tert-ブトキシカルボニルを指す。
BOC2Oは、ジカルボン酸ジ-tert-ブチルを指す。
BuOHは、ブタノールを指す。
Cs2CO3は、炭酸セシウムを指す。
DCM/CH2Cl2は、ジクロロメタンを指す。
DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルを指す。
ジオキサンは、1,4-ジオキサンを指す。
DIPEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを指す。
DMEは、1,2-ジメトキシエタンを指す。
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
Dppfは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
EAは、酢酸エチルを指す。
EDCは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドを指す。
Et3Nは、トリエチルアミンを指す。
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
EA/EtOAcは、酢酸エチルを指す。
hは、時間を指す。
HClは、塩化水素を指す。
HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを指す。
K2CO3は、炭酸カリウムを指す。
KOHは、水酸化カリウムを指す。
LCMSは、液体クロマトグラフィー-質量分析を指す。
MDAPは、質量指向型(mass directed)自動分取クロマトグラフィーを指す。
NaHCO3は、重炭酸ナトリウムを指す。
NH4Clは、塩化アンモニウムを指す。
NMPは、N-メチルピロリドンを指す。
PEPPSIは、ピリジン増強プレ触媒調製安定化及び開始(Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation)を指す。
Pd/Cは、炭素上パラジウムを指す。
PdCl2.dppfは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムを指す。
Pd(PPh3)4又はテトラキスは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を指す。
ピナコールジボランは、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランを指す。
r.t.は、室温を指す。
Rtは、保持時間を指す。
SiO2は、二酸化ケイ素を指す。
TEAは、トリエチルアミンを指す。
Tfは、トリフルオロメタンスルホニルを指す。
TFAは、トリフルオロ酢酸を指す。
THFは、テトラヒドロフランを指す。
TLC/tlcは、薄層クロマトグラフィーを指す。
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400MHzを用いてテトラメチルシランを参照して記録した。
質量スペクトルは、ポジティブ/ネガティブエレクトロスプレーを用いてSHIMADZU LCMS 2010 EV分析計で記録した。試料の調製は、100%メタノールを用いて行い、試料は、直接注入口を介して注入した。
シリカクロマトグラフィー技術は、前充填カートリッジ(SPE)又は手動式充填フラッシュカラム上の自動式(Flashmaster、Biotage SP4)又は手動式クロマトグラフィーを含む。
商品供給業者の名称が化合物又は試薬の名称の後に示されている場合、例えば「化合物X(Aldrich)」又は「化合物X/Aldrich」の場合、これは、化合物Xが、指定された商品供給業者などの商品供給業者から入手可能であることを意味する。
同様に、文献又は特許参考文献が化合物の名称の後に示されている場合、例えば化合物Y(EP0123456)の場合、これは、化合物が指定された参考文献に記載されているように調製することができることを意味する。
上述の例の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を用いて得た。
一般的HPLC法:
HPLCは、X-Bridge C18 250×4.6mm、267nm、5ミクロンを用いて行った。カラム流量は、1mL/分であり、用いた溶媒は、HPLC用水中0.1%TFA(A)及び勾配用MeCN中0.1%TFA (B)で、注入量は、10μLであった。試料調製は、水:MeCN中250ppm
方法は、下記の通りである。
Figure 2014507457
一般的LC-MS法:
方法A
LC-MSは、X-Bridge C18 150×4.6mm、5ミクロンカラムを用いて行った。UV検出は、極大吸収の波長(個々のスペクトル上に示す)で行った。質量スペクトルは、ポジティブ/ネガティブエレクトロスプレーを用いてSHIMADZU LCMS 2010 EV分析計で記録した。カラム流量は、1mL/分であり、用いた溶媒は、HPLC用水中0.1%ギ酸(A)及びHPLC用MeCN中0.1%ギ酸(B)で、注入量は、10μLであった。試料調製は、MeCN+水中250ppmであった。
方法は、下記の通りである。
Figure 2014507457
方法B
LC-MSは、X-Bridge C18 150×4.6mm、5ミクロンカラムを用いて行った。UV検出は、極大吸収の波長(個々のスペクトル上に示す)で行った。質量スペクトルは、ポジティブ/ネガティブエレクトロスプレーを用いてSHIMADZU LCMS 2010 EV分析計で記録した。カラム流量は、1mL/分であり、用いた溶媒は、HPLC用水中0.05%酢酸アンモニウム(A)及びHPLC用メタノール中0.05%酢酸アンモニウム(B)で、注入量は、10μLであった。試料調製は、MeOH+水中250ppmであった。
方法は、下記の通りである。
Figure 2014507457
方法C
LC/MS(Aglient)は、セ氏40度のHALO C18カラム(50mm×4.6mmi.d.、充填剤径2.7μm)で行い、1.8ml/分の流量で0〜1分5%B、1〜2.01分95%B、2.01〜2.5分5%Bの溶出勾配を用いてギ酸の0.1容積/容積%水中溶液(溶媒A)及びギ酸の0.1容積/容積%アセトニトリル中溶液(溶媒B)を用いて溶出した。UV検出は、214nm及び254nmの波長におけるシグナルの合計であった。MS:イオン源:ESI、乾燥ガス流量:10L/分、噴霧器圧力:45psi、乾燥ガス温度:330℃、毛細管電圧:4000V
化合物例5の精製に用いた分取HPLC法
分取HPLCは、Gemini C18 150×21.2mm、5ミクロンカラムを用いたUV検出器での251nmにおけるUV検出付きのWaters Delta 600で行った。カラム流量は、21mL/分であり、用いた溶媒は、HPLC用水中0.1%TFA(A)及びHPLC用アセトニトリル中0.1%TFA(B)であった。試料は、1:1水及びアセトニトリルを用いて調製した。
方法は、下記の通りである。
Figure 2014507457
化合物例6の精製に用いた分取HPLC法
分取HPLCは、ACE C18 250×21.2mm、5ミクロンカラムを用いてPDA検出器での249nmにおけるUV検出付きで行った。カラム流量は、21mL/分であり、用いた溶媒は、HPLC用水中0.1%TFA(A)及び勾配用MeCN中0.1%TFA (B)であった。試料は、水及びアセトニトリルの混合物を用いて調製した。
方法は、下記の通りである。
Figure 2014507457
分取HPLCにより精製した他の化合物は、例5及び6について上述したものと同様な方法により精製した。
中間体1:1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート
Figure 2014507457
ジオキサン(165ml)中1,1-ジメチルエチル7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(9.9g)(J. Med Chem.、2007年、50巻(21号) 5076〜5089頁に従って調製することができる)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(7.6g)、酢酸カリウム(7.3g)及びdppf(0.833g)の脱気混合物に、PdCl2dppf.CH2Cl2(1.2g)を加えた。反応混合物を窒素/真空サイクルにより再び脱気した。これを100℃で18時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中酢酸エチルの0〜6%勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(6.2g)として得た。LCMS(方法B):Rt=8.00分、[MH]+-100=274(質量分析条件のアーチファクトとしてBOC基の損失)。
中間体18、2-ブロモ-6-メチル-3-ピリジノール
Figure 2014507457
ピリジン(400ml)中5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(市販品、Aldrich、44.5g)の溶液にピリジン(550ml)中臭素(71.64g)の溶液を室温で30分間にわたり1滴ずつ加えた。反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を水(4リットル)の注加し、数分間撹拌し、ジエチルエーテル(4×300ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して褐色固体を得て、これをヘキサン中0〜30%酢酸エチル系を用いてシリカにより精製して、表題化合物をベージュ色固体37gとして得た。
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.43 (1H, s, OH), 7.16 ppm (1H, d, CH), 7.06 (1H, d, CH), 2.31 (3H, s, CH3)。
中間体19、(4-エチル-2-ピリジニル)メタノール
Figure 2014507457
メタノール(150ml)/水(70ml)中4-エチルピリジン(市販品、例えば、Sigma-Aldrich)(10.7g)、ペルオキシ二硫酸アンモニウム(45.6g)及び濃硫酸(4.5ml)の溶液を24時間還流した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム上に徐々に加え、クロロホルム(4×500ml)で抽出した。これを硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮し、ヘキサン中0〜60%酢酸エチルを用いてシリカにより精製して、表題化合物1.16gを得た。
質量分析:[MH]+=138.0。
中間体20、2-ブロモ-4-(エチルオキシ)フェノール
Figure 2014507457
0℃に冷却したクロロホルム(5ml)中4-(エチルオキシ)フェノール(市販品、例えば、Aldrich)(1.0g)の溶液に、臭素(1.26g)を20分にわたり1滴ずつ加えた。水性重炭酸ナトリウム及び食塩水で連続的に洗浄する前に、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物1.8gを得た。
LCMS(方法A):Rt=6.52分、[MH]+=215.217。
中間体65、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド
Figure 2014507457
DCM(60ml)中3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸(市販品、例えば、Aldrich)(2.0g)、EDC(2.65g)、HOBT(1.41g)及びTEA(6.2ml)の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩(1.87g)を加えた。これを25〜30℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、表題化合物0.57gを得た。
LCMS(方法B):Rt=4.76分。
異なるアミンを用いて中間体66を同様に調製した。
Figure 2014507457
中間体67、3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアミド
Figure 2014507457
DCM(10ml)中3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸(0.5g)及びDMF(0.1ml)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.6ml)を1滴ずつ加えた。2時間撹拌した後、アンモニアガスをパージした。TLCに基づく反応の完結後に、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物0.18gを得た。
LCMS(方法A):Rt=4.33分、[MH]+=216.218。
中間体68、1,2-ビス(メチルオキシ)-4-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン
Figure 2014507457
DCM(15ml)中3,4-ビス(メチルオキシ)フェノール(市販品、例えば、Alfa Aesar)(1.0g)及びDIPEA(2.28ml)の撹拌溶液に、クロロメチルメチルエーテル(0.74ml)を0℃で加えた。25〜30℃で17時間撹拌した後、反応物を希塩酸及び飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で脱水し、シリカにより精製し、ヘキサン中0〜5%酢酸エチルで溶出して、表題化合物0.80gを得た。
LCMS(方法A):Rt=5.99分、[MH]+=199。
中間体69、2-ブロモ-3,4-ビス(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン
Figure 2014507457
乾燥ジエチルエーテル(50ml)中1,2-ビス(メチルオキシ)-4-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン(4.0g)の撹拌溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、23.76ml)を-70℃で加えた。臭素(0.15ml)を加える前に反応物をこの温度で1時間撹拌した。これを0℃で3時間撹拌した。20%水性亜ジチオン酸ナトリウムの添加により反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機物を希塩酸、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、粗生成物を得た。これをシリカにより精製し、ヘキサン中0〜10%酢酸エチルで溶出して、表題化合物1.4gを得た。
質量分析:[MH]+=277.279。
中間体70、2-ブロモ-3,4-ビス(メチルオキシ)フェノール
Figure 2014507457
メタノール(10ml)中2-ブロモ-3,4-ビス(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼンの撹拌溶液に、塩酸(12M、0.12ml)を25℃で加えた。反応混合物を40℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカにより精製し、ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出して、表題化合物0.65gを得た。
LCMS(方法B):Rt=5.58分、[MH]+=233。
中間体2:2-ブロモ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}ピリジン
Figure 2014507457
2-(クロロメチル)-4-メチルピリジン塩酸塩(調製については、国際公開第2008/141011号を参照)(3g)を加える前に、DMF(25ml)中2-ブロモ-3-ピリジノ(市販、例えば、Aldrichから)(2.9g)及び炭酸カリウム(6.94g)の混合物を20分間撹拌した。これを室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷/水に注加し、形成した固体をろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物2.87g(61%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=4.27分、[MH]+=279.281。
以下の中間体を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
中間体34、1-(3-ブロモ-4-{[(4-クロロ-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)エタノン
Figure 2014507457
THF(5ml)中(4-クロロ-2-ピリジニル)メタノール(市販品、例えば、Aldrich)(0.2g)の撹拌溶液に、1-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.3g)及びトリフェニルホスフィン(0.547g)を加えた。冷却し、DEAD(0.363g)を徐々に加える前にこれを10分間撹拌した。これを16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。これをシリカにより精製し、ヘキサン中0〜35%酢酸エチルで溶出して、表題化合物0.30gを得た。
質量分析:[MH]+=340.342。
以下のものを同様に調製した。
Figure 2014507457
中間体10:1,1-ジメチルエチル7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート
Figure 2014507457
ジオキサン:水(4:1、40ml)中2-ブロモ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}ピリジン(2.83g)、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(4.54g)及び炭酸セシウム(9.9g)の脱気混合物に、PdCl2.dppf(0.828g)を加えた。反応混合物を120℃で終夜加熱した。反応混合物を水に加え、抽出は、酢酸エチルを用いて行った。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカにより精製し、ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶出した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物3.8g(84%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=5.70分、[MH]+=446。
以下の中間体を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
以下の中間体は、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレートでなく1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレートを用いて同様に調製した。
Figure 2014507457
中間体15:1,1-ジメチルエチル7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレート
Figure 2014507457
ジオキサン:水(4:1、5ml)中2-{[(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-メチルピリジン(0.09g)、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレート(0.131g)(調製については国際公開第2007/056710号を参照)及び炭酸セシウム(0.296g)の脱気混合物に、PdCl2.dppf(0.025g)を加えた。反応混合物を120℃に終夜加熱した。反応混合物を水に加え、抽出は、酢酸エチルを用いて行った。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカにより精製し、ヘキサン中0〜12%酢酸エチルで溶出した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物0.169gを定量的収率で得た。
LCMS(方法B):Rt=7.95分、[MH]+=449。
以下の中間体を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
中間体16:1,1-ジメチルエチル7-{5-アセチル-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート
Figure 2014507457
DME(4ml)中1-{3-ブロモ-4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}エタノン(0.2g)及び1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.34)の撹拌溶液に、水性炭酸ナトリウム(2M、0.98ml)を加えた。テトラキス(37mg)を加える前に、これを窒素で15分間脱気した。反応物を還流下で終夜加熱した。TLCにより反応が完結したことが示され、したがって、それを冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0〜18%酢酸エチルで溶出した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物0.093g(収率30%)を得た。
質量分析:[MH]+=474.2。
中間体17は、異なる芳香族臭化物を用いて同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
以下の中間体は、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレートでなく1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレートを用いて同様に調製した。
Figure 2014507457
以下の中間体は、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレートでなく1,1-ジメチルエチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシレート(調製、例えば、国際公開第2010145202号)を用いて同様に調製した。
Figure 2014507457
以下の中間体は、1,1-ジメチルエチル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレートでなく1,1-ジメチルエチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソイソキノリンカルボキシレート(調製、例えば、国際公開第2008079277号)を用いて同様に調製した。
Figure 2014507457
中間体60、2-ブロモ-5-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン
Figure 2014507457
DMF(100ml)中6-ブロモ-3-ピリジノール(10g、市販品、例えば、Apollo Scientific Ltd.)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(17.8g)を加えた。反応混合物を15℃に冷却する前に25〜30℃で15分間撹拌した。これに臭化ベンジル(7.5ml)を徐々に加え、これを25〜30℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷水に注加し、ろ過により固体を集め、表題化合物14.5gを得た。
質量分析:[MH]+=265.9。
中間体61、2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン
Figure 2014507457
乾燥THF(400ml)中シアン化銅(I)の撹拌溶液に、塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中1M、409ml)を-78℃で加えた。THF中2-ブロモ-5-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン(13.5g)の溶液を徐々に加える前に反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。これを25〜30℃に加温し、さらに20時間撹拌する前に-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。これを真空中で濃縮し、シリカにより精製し、ヘキサン中0〜2%酢酸エチルで溶出した。適切な画分を合せ、真空中で濃縮して、表題化合物6.3gを得た。
LCMS(方法B):Rt=5.61分、[MH]+=242。
中間体62、6-(1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジノール
Figure 2014507457
エタノール(150ml)中2-(1,1-ジメチルエチル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ピリジン(5.3g)の撹拌溶液に、20%Pd(OH)2を25〜30℃で加えた。TLCに基づいて完結するまで上述の混合物を水素で3時間パージした。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、精製して、表題化合物3.9gを得た。
LCMS(方法B):Rt=3.14分、[MH]+=152。
中間体63、2-ブロモ-6-(1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジノール
Figure 2014507457
ピリジン(150ml)中6-(1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジノール(3.8g)の撹拌溶液に、ピリジンで希釈した臭素(1.29ml)を20℃で1滴ずつ加えた。反応混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。TLCに基づいて反応は完結した。それを食塩水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの0〜5%勾配を用いて粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物2.9gを得た。
LCMS(方法B):Rt=6.16分、[MH]+=229.9。
中間体64、1,1-ジメチルエチル7-[5-アセチル-2-({[4-(エチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(5-アセチル-2-{[(4-クロロ-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.4g)を加える前にエタノール(4ml)中カリウムtert-ブトキシド(0.132g)を15分間撹拌し、これをマイクロ波で110℃で1.5時間加熱した。水(20ml)を冷却混合物に加え、これをDCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカにより精製し、ヘキサン中0〜45%酢酸エチルで溶出して、表題化合物0.16gを得た。
質量分析:[MH]+=517.3。
以下の中間体を同様に調製した。
Figure 2014507457
例1:7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(3.8g)をジオキサン(20ml)に溶解した。ガス状塩化水素を反応混合物中に1.5時間通した。反応をTLCによりモニターした。完結時に、形成された固体をろ過により集め、アセトンで洗浄した。次いで、固体を水に溶解し、混合物を水性水酸化ナトリウム(1M)で中和した。形成された粘着性固体をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、固体を得た。これをシリカにより精製し、DCM中0〜12%メタノールで生成物を溶出した。これからの固体をジエチルエーテル中で摩砕して、表題化合物2gを69%の収率で得た。
LCMS(方法A):Rt=3.25分、[MH]+=346
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.43ppm (1H, d, CH), 8.27ppm (1H, d, CH), 7.77ppm (1H, s, CH), 7.70-7.64ppm (2H, 2Xd, 2XCH), 7.35ppm (2H, m, 2XCH), 7.20ppm (2H, m, 2XCH), 5.23ppm (2H, s, CH2), 2.97ppm (8H, br.m, 4XCH2), 2.32ppm (3H, s, CH3)。
例2:7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(2.57g)をジオキサン(20ml)に溶解した。ガス状塩化水素を反応混合物中に1.5時間通した。反応をTLCによりモニターした。完結時に、形成された固体をろ過により集め、アセトンで洗浄した。次いで、固体を水に溶解し、混合物を水性水酸化ナトリウム(1M)で中和した。形成された粘着性固体をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、固体を得た。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜8%メタノールで生成物を溶出した。適切な画分を合せ、真空中で濃縮して、固体を得た。これをジエチルエーテルとともに摩砕して、表題化合物1.34g(67%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=3.89分、[MH]+=375
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.35ppm (1H, d, CH), 7.24ppm (1H, m, CH), 7.21-7.08ppm (4H, m, 4XCH), 6.94ppm (1H, br.s, CH), 6.78ppm (2H, m, 2XCH), 5.10ppm (2H, s, CH2), 3.68ppm (3H, s, OCH3), 3.09ppm (8H, br.m, 4XCH2), 2.23ppm (3h, S, CH3)。
例2A:7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンメタンスルホネート
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン(300.0mg、1.0eq)を撹拌棒を含む20mLバイアルに量り入れ、2-プロパノール(6.0mL)と混合した。懸濁液を40℃に加熱し、15分間撹拌した(固体は溶解した)。メタンスルホン酸塩の種子を加えた(約1mg)。メタンスルホン酸(水中3M、1.1eq、293.0μLを43、50、100及び100μLに分割)を加えた。最初の分割量(43μL)の後に白色固体が沈殿した。懸濁液にメタンスルホン酸塩(約1mg)を再接種した。対イオン溶液のすべての分割量を加えた後、懸濁液を40℃で1時間撹拌した。懸濁液を0.5℃/分で5℃に冷却し、15分間撹拌した。生成物を#1 Whatmanろ紙を用いてブフナー漏斗で分離し、30分間風乾し、真空中で40℃で12時間乾燥した。表題化合物は、白色結晶粉末として生成した。82%の収率が得られた。
例3:7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(4.8g)をジオキサン(20ml)に溶解した。ガス状塩化水素を反応混合物中に1.5時間通した。反応をTLCによりモニターした。完結時に、形成された固体をろ過により集め、アセトンで洗浄した。次いで、固体を水に溶解し、水性重炭酸ナトリウムを用いて混合物をpH8にした。観測された粘着性固体をDCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、固体を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜8%メタノールで溶出した。適切な画分を合せ、真空中で濃縮して、固体を得た。これをジエチルエーテルとともに摩砕して、表題化合物1.7g(45%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=4.11分、[MH]+=375
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.41ppm (1H, d, CH), 7.38ppm (1H, br.s, CH), 7.29-7.23ppm (3H, m, 3XCH), 7.19-7.15ppm (2H, m, 2XCH), 6.76ppm (1H, br.s, CH), 6.63ppm (1H, d, CH), 5.14ppm (2H, s, CH2), 3.79ppm (3H, s, OCH3), 3.00ppm (8H, br.m, 4XCH2), 2.30ppm (3H, s, CH3)。
例4:1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(5-アセチル-2-{[(4-メチル-2-ピリジル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(3.0g)をジオキサン(20ml)に溶解した。ガス状塩化水素を反応混合物中に1.5時間通した。反応をTLCによりモニターした。完結時に、形成された固体をろ過により集め、アセトンで洗浄した。次いで、固体を水に溶解し、混合物を水性水酸化ナトリウム(1M)で中和した。固体が得られ、それをろ過により集めた。これをジエチルエーテルとともに摩砕して、表題化合物2.1g(88%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=3.77分、[MH]+=387
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.42ppm (1H, d, CH), 7.98ppm (1H, d, CH), 7.95ppm (1H, s, CH), 7.42ppm (1H, br.s, CH), 7.36-7.30ppm (2H, m, 2XCH), 7.25-7.17ppm (3H, m, 3XCH), 5.26ppm (2H, s, CH2), 2.94ppm (8H, m, 4XCH2), 2.57ppm (3H, s, CH3), 2.26ppm (3H, s, CH3)。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
例5:1-[4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2014507457
0℃のDCM(2ml)中1,1-ジメチルエチル7-{5-アセチル-2-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.093g)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.08ml)を1滴ずつ加えた。これを室温で終夜撹拌した。TLCに基づいて反応が完結したので、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル(5×10ml)と共沸させた。得られた化合物をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して粗化合物を得て、これを分取HPLCにより精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物をTFA塩0.040gとして得た。
NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.88 (br. s., 2 H), 8.71 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 3.04 - 3.17 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H)
質量スペクトル: [MH]+ = 374.1。
例6:7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレート(0.169g)をジオキサン(1ml)に溶解した。ジオキサン(2ml)中塩化水素の溶液を1滴ずつ加える前に、これを氷冷した。これを真空中で濃縮する前に室温で終夜撹拌した。得られた残留物を水に溶解し、酢酸エチルで逆洗した。水層を水性水酸化ナトリウム(1M)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。適切な画分を濃縮し、水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を真空中で濃縮して、表題化合物0.061g(47%)を得た。
LCMS(方法A):Rt=6.37分、[MH]+=349。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
例7:7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
ジオキサン(30ml)中1,1-ジメチルエチル7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(3.0g)の撹拌溶液に、塩化水素ガスを10〜20℃で2時間にわたり加えた。これを真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、水性重炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性化した。これをDCM中10%メタノールで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物2.14g(91%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=6.18分、[MH]+=361。
例8:1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2014507457
DCM(1ml)中1,1-ジメチルエチル7-{5-アセチル-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.056g)の冷却した撹拌溶液にTFA(0.2ml)を加えた。これを終夜撹拌した。反応が完結したので、真空中で濃縮し、ペンタン/エーテルとともに摩砕して、表題化合物をTFA塩0.028g(63.6%)として得た。
質量分析:[MH]+=373.1
HPLC:Rt=5.71分。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
例26、7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
1,1-ジメチルエチル7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.304g)を最小量のジオキサンに溶解した。溶液を氷で冷却し、これにジオキサン(2ml)中HClの溶液を加えた。TLCに基づいて反応が完結するまでこれを撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生成物塩を水に溶解し、酢酸エチルで逆洗した。水相を水性水酸化ナトリウム(1M)で中和した。これを酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、表題化合物100mgを得た。
LCMS(方法B):Rt=6.34分、[MH]+=363.1。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
例33、7-(3-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-メチル-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
ジオキサン(30ml)中1,1-ジメチルエチル7-(3-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-メチル-2-ピリジニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(4.3g)の撹拌溶液に、HCl(ガス)を20℃で30分間通した。TLCに基づく反応の完結後、溶媒を真空中で除去した。得られた固体をアセトンで洗浄し、水に溶解した。これを重炭酸ナトリウムで中和し、DCMで抽出し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをDCM中6%メタノールを用いてシリカにより精製した。適切な画分を合せ、真空中で濃縮して、生成物を得た。これをジエチルエーテルとともに摩砕して、表題化合物1.5gを得た。
LCMS(方法B):Rt=3.29分、[MH]+=374。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
例35、1-[4-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン
Figure 2014507457
DCM(3ml)中1,1-ジメチルエチル7-(5-アセチル-2-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.217g)の溶液にTFA(0.4ml)を加えた。これを室温で撹拌した。TLCに基づく反応の完結後、反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、得られた生成物をDCMと水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物0.035gを得た。
LCMS(方法A):Rt=5.28分、[MH]+=401.05
HPLC:6.89分。
例36、1-[4-({[4-(エチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)フェニル]エタノン
Figure 2014507457
0℃のDCM(2ml)中1,1-ジメチルエチル7-(5-アセチル-2-({[4-(エチルオキシ)-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(0.16g)の溶液にTFA(0.247g)を加えた。濃縮し、分取HPLCにより精製する前にこれを室温で16時間撹拌した。表題化合物がTFA塩0.058gとして分離された。
質量分析:[MH]+=417.2
HPLC:6.81分。
例50を同様に調製した。
Figure 2014507457
例37、7-{5-(メチルオキシ)-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
(3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン-7-イル)ボロン酸(国際公開第2004056369号における調製)(0.125g)をアルゴン雰囲気中室温でR19158/5/TC-1,2-({[2-ブロモ-4-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}メチル)ピリジン(0.085g)の溶液に加えた。1分後に、水性炭酸ナトリウム2M、3モル当量)を加えた。2分後に、テトラキス(0.016g)を加え、TLCに基づく反応の完結まで、これを90℃で加熱した。粗生成物をDCMと水とに分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、BOC保護生成物を得た。TLCに基づいて反応が完結するまで、これを酢酸エチル中HClの溶液中で撹拌した。これにより、表題化合物が塩酸塩0.03gとして得られた。
質量分析:[MH]+=361.1
HPLC:6.06分。
例38、1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)フェニル]エタノン
Figure 2014507457
ジオキサン中1,1-ジメチルエチル7-{5-アセチル-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレート(0.21g)の溶液にジオキサン(5ml)中HClの溶液を加えた。反応が完了するまで(TLCによる)反応混合物を室温で撹拌した。これを真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物をTFA塩0.055gとして得た。
質量分析:[MH]+=359.1
HPLC:6.59分。
例46、7-{5-クロロ-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2014507457
DCM(1ml)中1,1-ジメチルエチル7-(5-クロロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシレート(0.28g)の氷***液にTFA(1ml)を加え、これを室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に溶解し、酢酸エチルで逆洗した。水層を水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物0.12gを得た。
LCMS(方法A):Rt=6.66分、[MH]+=365。
例48、7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
Figure 2014507457
DCM(1ml)中1,1-ジメチルエチル7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレートの氷***液にTFA(1ml)を1滴ずつ加え、出発物質が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで逆洗した。水層を水性重炭酸ナトリウムで中和し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物27mgを得た。
LCMS(方法A):Rt=6.33分、[MH]+=380.1。
以下の例を同様に調製した。
Figure 2014507457
例13、7-{2-(メチルオキシ)-6-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン、塩酸塩
Figure 2014507457
DCM中1,1-ジメチルエチル7-{2'-(メチルオキシ)-6'-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-カルボキシレート(1.0g)の溶液に、乾燥HClガスを2時間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。沈澱固体をろ過により集め、表題化合物0.700gを得た。
LCMS(方法C):Rt=1.49分、[MH]+=362.2。
7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンの多形の調製
形態1
結晶形態の7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピンを、例2Aの化合物を製造するのに用いた方法のスケールアップ8gにより製造した。これを下記の１以上の方法により特徴付けを行い、形態1と呼んだ。
形態2バッチ1の調製
40.0mgの形態1を1mLのLC用水と合せ、混合し、40℃から5℃への温度サイクルに72時間にわたってかけ、次いで、20℃で1時間平衡化させた。固体を、約30分間にわたるRTでの10"〜15"真空を用いてステンレススチール分析プレート上で真空ろ過によりろ液から分離した。
形態2バッチ2の調製
237mgの投入物質を4mLのHPLC用水と合せた。スラリーに接種し、40℃から5℃への温度サイクルに20時間にわたってかけた。ろ過済み分割量のラマンアッセイにより、形態2が示された。固体を真空ろ過し、真空オーブン中で20"真空で40℃で4時間乾燥した(収量=197.6mg)。150mgの形態1を3mLのHPLC用水と合せ、RT(約23℃)で18時間撹拌した。小分割量を抜き出し、ろ過し、ラマンにより分析した。スペクトルは、形態1と一致していた。スラリーに形態1を接種し、40℃で4時間撹拌した。ろ過済み分割量のラマンアッセイにより、形態1と形態2との、約30%の形態2を含む混合物が示された。スラリーを40℃から5℃への温度サイクルに72時間にわたってかけた。ろ過済み分割量のラマンアッセイにより、形態2のみが示された。残りのスラリーをろ過した。分離固体のラマンアッセイにより、形態2のみが示された。ろ過済み試料を20"真空を用いて30℃で3.5時間乾燥した。ラマンアッセイにより、バッチ1と一致する形態1のみが示された。乾燥収量=95mg。
特徴付けの方法
粉末X線回折図は、Siゼロバックグラウンドウェハ上でPANalytical X'Pert Pro回折計を用いて得た。すべての回折図は、単色Cu Ka(45kV/40mA)線及び0.02°2θのステップサイズを用いて収集した。ピーク位置は、Highdcoreソフトウエアを用いて決定し、ピーク位置の誤差限界は、約±0.1°2θである。
図1に形態1のXRPD回折パターンを示す。表1に形態1について観測された主な2シータ度ピークを示す。
図4に形態2のXRPD回折パターンを示す。表2に形態2について観測された主な2シータ度ピークを示す。
表3に形態1及び形態2のXRPD回折パターンの間の顕著な特徴を示す。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
FTラマン分光法
ラマンスペクトルは、1064nm Nd:YVO4励起レーザー、InGaAs及び液体N2冷却Ge検出器並びにMicroStageを装着したNicolet NXR9650(Thermo Electron)を用いて収集した。すべてのスペクトルは、Happ-Genzelアポダイゼーション関数及び2レベルゼロフィリングを用いて分解能4cm-1、64〜128スキャンで取得した。バンド位置は、Omnicソフトウエアを用いて決定し、バンド位置の誤差限界は、約±1cm-1である。
図2に形態1のFT-ラマンスペクトルを示す。表4に形態1について観測された主ピークを示す。
図5に形態2のFT-ラマンスペクトルを示す。表5に形態2について観測された主ピークを示す。
表6に形態1及び形態2のラマンスペクトルの間の顕著な特徴を示す。
Figure 2014507457
Figure 2014507457
Figure 2014507457
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定は、オートサンプラー及び40mL/分N2パージ下での冷凍冷却システムを装着したTAInstruments Q100示差走査熱量計を用いて実施した。DSCサーモグラムは、クリンプAlパン中15℃/分で得た。
図3に形態1のDSCサーモグラムを示す。
図6に形態2のDSCサーモグラムを示す。

Claims (37)

  1. 式(I)
    Figure 2014507457
     [式中、
    Xは、CR1又はNであり、
    Yは、CH、C又はNであり、
    R1は、水素、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、
    R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ、-C(O)C1-6アルキル、CN、ハロ-C1-6アルキル又はC(O)NR4R5であり、
    R3は、水素又はC1-6アルコキシであり、
    R4は、水素又はC1-6アルキルであり、
    R5は、水素又はC1-6アルキルであり、
    m及びnは、1及び2からそれぞれ独立に選択される整数である。]の化合物又はその塩。
  2. 式(Ia)
    Figure 2014507457
     [式中、
    Xは、CR1又はNであり、
    Yは、CH、C又はNであり、
    R1は、水素、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、
    R2は、水素、C1-6アルコキシ、ハロ又は-C(O)C1-6アルキルであり、
    m及びnは、1及び2からそれぞれ独立に選択される整数である。]の化合物又はその塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. XがCR1である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
  4. R1がメチル、メトキシ又は水素である、請求項3に記載の化合物又はその塩。
  5. R2が水素、メトキシ、フルオロ又は-C(O)CH3である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. R2が水素、メトキシ又は-C(O)CH3である、請求項5に記載の化合物又はその塩。
  7. R3が水素又はC1-6アルコキシである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. R3が水素又はメトキシである、請求項7に記載の化合物又はその塩。
  9. R4が水素又はC1-6アルキルである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. R5が水素又はC1-6アルキルである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. mが2であり、nが1又は2である、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. m及びnの両方が2である、請求項11に記載の化合物又はその塩。
  13. 7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    7-(6-メチル-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(5-メチル-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(5-(エチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンゾニトリル;
    7-[2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(5-(1,1-ジメチルエチル)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    N-メチル-4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンズアミド;
    4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンズアミド;
    N,N-ジメチル-4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンズアミド;
    4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)ベンズアミド;
    7-(2,3-ビス(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(2,3-ビス(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロアセテート;
    7-{6-メチル-3-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
    7-(6-メチル-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
    7-{5-(メチルオキシ)-2-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
    7-[5-(メチルオキシ)-2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
    1-[4-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン、トリフルオロアセテート;
    7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、トリフルオロアセテート;
    1,1-ジメチルエチル7-[6-メチル-3-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-2-ピリジニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-カルボキシレート;
    7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-メチル-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-(エチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)ベンゾニトリル
    7-[2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-(1,1-ジメチルエチル)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(5-クロロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(3-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-メチル-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン
    7-(6-(1,1-ジメチルエチル)-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-{[(4-エチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    1-[4-({[4-(エチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    1-[4-{[(4-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    7-{5-(メチルオキシ)-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリニル)フェニル]エタノン;
    7-{5-クロロ-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(6-クロロ-3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    1,1-ジメチルエチル5-{5-アセチル-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]フェニル}-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシレート;
    1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル)フェニル]エタノン;及び
    7-{2-(メチルオキシ)-6-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、ヒドロクロリド;又はその塩から選択される化合物。
  14. 7-(3-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-2-ピリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    7-(4-(メチルオキシ)-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;
    1-[4-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    1-[4-[(2-ピラジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;
    7-(5-フルオロ-2-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
    7-[2-({[4-(メチルオキシ)-2-ピリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン;及び
    1-[4-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)フェニル]エタノン;又はその塩から選択される化合物。
  15. 7-(2-(メチルオキシ)-6-{[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]オキシ}フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンザゼピン
    又はその塩である、請求項14に記載の化合物。
  16. 塩が薬学的に許容される塩である、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  17. 塩がメシル酸塩である、請求項16に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項16又は17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 局所皮膚投与に適合している、請求項18に記載の医薬組成物。
  20. 請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1以上の他の治療効果のある薬剤とともに含む組合せ。
  21. 療法に使用される、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 脾臓チロシンキナーゼの阻害に使用される、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 自己免疫状態の治療に使用される、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 自己免疫状態が自己抗体状態を伴う及び伴わない慢性特発性じんま疹である、請求項21に記載の療法に使用される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 自己免疫状態が円板状(皮膚)狼瘡である、請求項21に記載の療法に使用される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 癌の治療に使用される、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 不適切なマスト細胞活性化に伴う疾患の治療に使用される、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害の治療に使用される、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 自己免疫状態の治療用の薬剤の製造のための、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  30. 癌の治療用の薬剤の製造のための、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  31. 炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項16又は請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 治療上有効量の、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、自己免疫状態を治療する方法。
  33. 自己免疫状態が自己抗体状態を伴う及び伴わない慢性特発性じんま疹である、請求項32に記載の治療の方法。
  34. 自己免疫状態が円板状(皮膚)狼瘡である、請求項32に記載の治療の方法。
  35. 治療上有効量の、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、癌を治療する方法。
  36. 治療上有効量の、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、不適切なマスト細胞活性化に伴う疾患を治療する方法。
  37. 治療上有効量の、請求項16又は請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、炎症性疾患及び/又はアレルギー性障害を治療する方法。
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