JP5926793B2 - ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
Pはピラゾリルまたはトリアゾリルを表し、
R1は、基C(O)OR4(ここで、R4はC1−3アルキルまたはC3−7シクロアルキルを表す)を表し、または、
R1は、ハロゲン、C1−4アルキルおよびCNから選択される1または2の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される基を表し、
R2は、C1−4アルキルを表し、
R3は、C1−4アルキルを表し、
R5は、HもしくはC1−4アルキルを表し、
R6は、C1−4アルキルを表し、または、
R5およびR6は、R6が結合するOと一緒にオキセタニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル環を形成し、
mは、1または2を表す。
1−メチルエチル ((2S,4R)−1−アセチル−2−メチル−6−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)カルバメート;
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(2−(2−メトキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
1−((2S,4R)−4−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル);
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン;
1−((2S,4R)−4−((3−クロロフェニル)アミノ)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル);および
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
またはそれらの塩である。
・用語「ハロゲン」はフッ素、塩素または臭素から選択される基を記載する為に使用される。
工程(a)について、好適なハロゲンは臭素である。本反応は、式(II)の化合物と式(III)の化合物を、例えばPd(PPh3)4のような好適なパラジウム触媒、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液のような塩基の存在下において、例えばエタノールもしくはトルエンまたはこれらの組み合わせのような好適な有機溶媒中で撹拌することにより実施され得る。
工程(b)について、好適なハロゲンは臭素である。本反応は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物を、例えばPd(PPh3)4のような好適なパラジウム触媒、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液のような塩基の存在下において、例えばエタノールもしくはトルエンまたはこれらの組み合わせのような好適な有機溶媒中で撹拌することにより実施され得る。
工程(c)について、好適なハロゲンは臭素である。式(VI)と式(VII)の化合物の間の反応は、例えばDMFのような好適な有機溶媒中で、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下において実施され得る。
工程(d)について、好適なハロゲンは臭素である。式(VIII)と式(IX)の化合物の間の反応は、例えばジオキサンのような好適な有機溶媒中で、例えばトリス(ジベンジルジエンアセトン)ジパラジウム(0)、ホスフィン配位子を有するようなパラジウム触媒、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下において実施され得る。
BINAPは、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルを示し、
CVは、カラム容量を示し、
Dave phosは、[2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−2−ビフェニリル]ジメチルアミンを示し、
DCMは、ジクロロメタンを示し、
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを示し、
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを示し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを示し、
EtOAcは、酢酸エチルを示し、
EtOHは、エタノールを示し、
hは、時間を示し、
KOHは、水酸化カリウムを示し、
LCMSは、液体クロマトグラフィー/質量分析法を示し、
MDAPは、質量基準自動分取、分取用質量基準HPLCを示し、
minは、分を示し、
MgSO4は、硫酸マグネシウムを示し、
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを示し、
NMPは、N−メチル−2−ピロリドンを示し、
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジルジエンアセトン)ジパラジウム(0)を示し、
r.t.は、室温を示し、
Rtは、保持時間を示し、
TFAは、トリフルオロ酢酸を示し、
THFは、テトラヒドロフランを示す。
ギ酸法
LC条件
UPLC分析は、40℃で、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)で行った。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.27秒
インタースキャンディレイ : 0.10秒。
LC条件
UPLC分析は、40℃で、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)で行った。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.27秒
インタースキャンディレイ : 0.10秒。
ギ酸法
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Sunfire C18カラム(100mm×内径19mm、充填直径5μm)またはSunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)のいずれかで行った。
B=0.1% v/v ギ酸アセトニトリル溶液
20ml/分(100mm×内径19mm、充填直径5μm)または40ml/分(150mm×内径30mm、充填直径5μm)の流速で、15または25分(延長したラン)のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.50秒
インタースキャンディレイ : 0.20秒。
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Xbridge C18カラム(100mm×内径19mm、充填直径5μm)またはXbridge C18カラム(100mm×内径30mm、充填直径5μm)のいずれかで行った。
B=アセトニトリル
20ml/分(100mm×内径19mm、充填直径5μm)または40ml/分(100mm×内径30mm、充填直径5μm)の流速で、15または25分(延長したラン)のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.50秒
インタースキャンディレイ : 0.20秒。
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Sunfire C18カラム(100mm×内径19mm、充填直径5μm)またはSunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)のいずれかで行った。
B=0.1% v/v トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
20ml/分(100mm×内径19mm、充填直径5μm)または40ml/分(150mm×内径30mm、充填直径5μm)の流速で、15または25分(延長したラン)のいずれかにわたるグラジエントとして実行した。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : 正のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.50秒
インタースキャンディレイ : 0.20秒。
HpH法
LC条件
HPLC分析は、周囲温度で、Xbridge C18カラム(100mm×内径30mm、充填直径5μm)で行った。
B=アセトニトリル
30mL/分の流速で、30分にわたるグラジエントとして実行した。
[アルファ]D=+281.1025°(T=20.7℃、10mm セル、c=0.508g/100ml、エタノール)。
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル
1−[(2S,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]エタノン(調製については、中間体7を参照)(18g、63.6mmol)を乾燥NMP(90mL)中に溶解した。6−クロロニコチノニトリル(13.21g、95mmol)およびDIPEA(22.20mL、127mmol)を加え、混合物を、150℃、窒素雰囲気下で、8時間撹拌し、その後、一晩室温で静置させた。溶液を水(1L)に加え、混合物をEtOAc(2×400mL)で抽出した。有機層を水(2×500mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、茶色の泡状物を得た。この茶色の泡状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(750gカラム、0−100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出)により精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル(18.7g、48.5mmol、収率76%)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ギ酸):Rt 0.99分、MH+ 385/387。
1−((2S,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
三塩化アルミニウム(31.6g、237mmol)をDCM(320mL)中に懸濁させ、アイスバス中で冷却した。DCM(100mL)中の1−メチルエチル((2S,4R)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)カルバメート(調製については、中間体1を参照)(25g、67.7mmol)の溶液を、約45分にわたって滴下添加し、混合物をアイスバス中でさらに1時間撹拌させた。反応混合物を、水(350mL)中のNaOH(28.4g、711mmol)の滴下添加によりクエンチし、その結果、濃密な沈殿物を形成し、これを、撹拌を続けるために粉砕した。水(400mL)中の酒石酸カリウムナトリウム(100g、354mmol)の溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をさらにDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1−((2S,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン(20.71g、65.8mmol、収率97%)を粘着性の茶色の油として得た。LCMS(ギ酸):Rt 0.49分、MH+ 266/268。
1−メチルエチル ((2S,4R)−1−アセチル−2−メチル−6−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)カルバメート
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体6)(10g、26.0mmol)、PEPPSITM(1.764g、2.60mmol)、KOH(4.37g、78mmol)および1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(CAS No.847818−71−7、Milestone PharmTech USA Inc.から市販)(11.78g、46.7mmol)をトルエン(80mL)、EtOH(40mL)および水(50mL)の混合物中で混ぜ合わせた。混合物を脱気し、その後、窒素雰囲気下で6時間還流加熱した。溶液を冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色のガム状物を得た。この黄色のガム状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330gカラム、0−100%EtOAc/シクロヘキサン、その後、10%MeOH/EtOAcで溶出)により精製した。適切な画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製生成物を得て、これを分取用HPLC(方法HpH)によりさらに精製し、その後、一晩真空オーブンにおいて55℃で乾燥させて、6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル(4.62g)を得た。LCMS(ギ酸):Rt 0.82分、MH+ 431。
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(2−(2−メトキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル
1−((2S,4R)−4−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
メチルN 1 −[2−[(4−クロロフェニル)カルボニル]−4−(メチルオキシ)フェニル]−N 2 −{[(9H−フルオレン−9−イルメチル)オキシ]カルボニル}−L−α−アスパラギネート
基準化合物H:
1,1−ジメチルエチル[5−({[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセチル}アミノ)ペンチル]カルバメート
N−(5−アミノペンチル)−2−[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセトアミドトリフルオロアセテート
Alexa Fluor 488−N−(5−アミノペンチル)−2−[(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メチルオキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−イル]アセトアミドの5−および6−異性体の混合物
蛍光異方性結合アッセイ
ブロモドメインBRD2、BRD3およびBRD4に対する式(I)の化合物の結合は、蛍光異方性結合アッセイを用いて評価し得る。
全ての成分を、BRD2、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
全ての成分を、BRD3、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
全ての成分を、BRD4、75nM、蛍光リガンド 5nMの最終濃度で、50mMのHEPES pH7.4、150mmのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成中に溶解した。10μlのこの反応混合物を、マイクロマルチドロップを用いて、Greiner384ウェルブラック低容量マイクロタイタープレート中で100nlの種々の濃度の試験化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含有するウェルに加え、暗所で室温にて60分平衡化した。蛍光異方性をEnvision(λex=485nm、λEM=530nm;二色性−505nM)で読み取った。
式(I)の化合物のブロモドメインBRD2、BRD3およびBRD4への結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイを使用して評価した。この方法は、アセチル化ヒストンペプチドのブロモドメイン蛋白質への結合を測定する。
H−Ser−Gly−Arg−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Lys(Ac)−Gly−Leu−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Ala−Lys(Ac)−Arg−His−Gly−Ser−Gly−Ser−Lys(Biotin)−OH.3TFA。
組換えヒトブロモドメイン(BRD2(1−473)、BRD3(1−435)およびBRD4(1−477))は、大腸菌細胞(pET15bベクター)でN末端に6つのHisのタグが付いて発現される。Hisタグを持つブロモドメインを、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース6FFカラムを使用して精製し、その蛋白質を洗浄し、その後、50mM Tris−HCl pH8.0 300mM NaCl、1mMβ‐メルカプトエタノールおよび20mMイミダゾールで溶出した。0−500mMの塩化ナトリウムのリニアグラジエントにて20カラム容積にわたり溶出するHisTRAP HPカラムのアフィニティークロマトグラフィーによりさらに精製した。最終的な精製は、Superdex 200 prep gradeサイズ排除カラムによって完了した。精製した蛋白質は−80℃で20mM HEPES pH7.5および100mM NaCl中に保存した。蛋白質はペプチドマスフィンガープリンティングによって同定し、質量分析法によって予測分子量を確かめた。
全てのアッセイ成分を50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成物中に溶解した。ブロモドメイン蛋白質の最終濃度は100nM、ヒストンペプチドは300nMであった。これらの成分を、プレミックスし、1時間、暗所で平衡化させた。8μlのこの反応混合物を、Greiner384ウェルブラック小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル(最終0.5%)50nlを含む全てのウェルに加え、暗所、60分間、室温でインキュベートした。抗−6his XL665標識抗体およびユーロピウムクリプテートで標識されたストレプトアビジンを含む2μlの検出混合物を全てのウェルに加え、さらに少なくとも30分の暗所インキュベーションを行った。その後、プレートをEnvisionプレートリーダーで読み取った(λex=317nm、ドナーλEM=615nm、アクセプターλEM=665nm;Dichroic LANCE dual)。時間分解蛍光強度測定を両方の発光波長で行い、アクセプター/ドナーの比を計算し、データ分析に使用した。全てのデータは、それぞれのプレートにおいて16の高コントロールウェルおよび16の低コントロールウェルの平均に対して規格化した。その後、次式の4パラメータ曲線に当てはめた。
細菌性リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、IL−6を含む重要な炎症性メディエータの産生を生じる。このような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
動物に投与した高用量のエンドトキシン(細菌性リポ多糖)は、強力な炎症反応、心臓血管機能の異常調節、臓器不全および最終的に死亡を含む深刻なショック症候群を生じる。このパターンの反応は、ヒトの敗血症および敗血性ショックと非常に類似しており、顕著な細菌感染に対する身体の反応は同様に生命を脅かす危険性がある。
ヒト細胞株(15個のheme細胞株、14個の乳腺細胞株および4個の他の細胞株を含むn=33)を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640中で培養し、1つのウェルあたり1000個の生存細胞を、48μlの培地入りの384ウェルブラック平底ポリスチレンプレート(Greiner #781086)に播種した。全てのプレートを5%CO2、37℃にて一晩静置した。次の日に、1つのプレートを、0(T0)測定に等しい時間、CellTiter−Glo(CTG,Promega #G7573)を用いて収集し、化合物(14.7μM〜7pMの20点滴定)を残りのプレートに添加した。全てのウェル中のDMSOの最終濃度は0.15%であった。細胞を72時間または示した時間インキュベートし、各プレートを、ウェル中の細胞培養体積に等しい体積を用いてCellTiter−Glo試薬で発色させた。プレートを約2分間振盪し、化学発光シグナルを、Analyst GT(Molecular Devices)またはEnvision Plate Reader(Perkin Elmer)で読み取った。
W12細胞クローン#20850は、低悪性度子宮頚部悪性腫瘍(Stanleyら、 Int. J. Cancer. V. 43. p.672−676. 1989)から誘導され、エピソーム性のHPV16ゲノムを輸送し、1つの細胞につき約100のコピーで維持された。いずれのHPV株にも感染していない上皮細胞株C33Aを陰性コントロール細胞として使用し、非特異性細胞毒性を評価した。
Claims (20)
- R2がメチルを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3がメチルを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが1を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R5が水素を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6がメチルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 式(I)の化合物が(2S,4R)光学異性体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 1−メチルエチル ((2S,4R)−1−アセチル−2−メチル−6−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)カルバメート;
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(2−(2−メトキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
1−((2S,4R)−4−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン;
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン;
1−((2S,4R)−4−((3−クロロフェニル)アミノ)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノンおよび
1−((2S,4R)−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−4−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタノン
から選択される化合物またはその塩。 - 6−(((2S,4R)−1−アセチル−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ)ニコチノニトリルである化合物またはその塩。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 請求項13において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩および1以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1以上の他の治療的に活性な薬剤と一緒に、請求項13において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬製品。
- 治療において使用するための、請求項13において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において使用するための、請求項13において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 疾患または病態が慢性の自己免疫性のおよび/または炎症性の病態である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 疾患または病態が癌である、請求項17に記載の医薬組成物。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項13において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
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