KR101564007B1 - 비장 티로신 키나아제（ｓｙｋ）의 억제제로서 유용한 피리디닐­ 및 피라지닐­메틸옥시­아릴 유도체 - Google Patents

비장 티로신 키나아제（ｓｙｋ）의 억제제로서 유용한 피리디닐­ 및 피라지닐­메틸옥시­아릴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비장 티로신 키나아제 (SYK)의 억제제이며, 이에 따라 비만세포. 대식세포, 및 B-세포의 부적절한 활성화 및 관련된 염증 반응 및 조직 손상에서 비롯된 질환, 예를 들어 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환, 암 치료, 특히 헴 악성종양의 치료, 및 자가면역 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용한 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

Description

비장 티로신 키나아제（ＳＹＫ）의 억제제로서 유용한 피리디닐­ 및 피라지닐­메틸옥시­아릴 유도체{PYRIDINYL- AND PYRAZINYL-METHYLOXY-ARYL DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF SPLEEN TYROSINE KINASE(SYK)}
본 발명은 비장 티로신 키나아제(spleen tyrosine kinase: Syk)에 대한 활성을 지니는 신규한 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적으로 허용되는 제형 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Syk는 증식, 분화 및 식세포 작용을 포함한 다양한 세포 반응을 매개하는 신호 하류 이벤트(signal downstream event)에 대해서 활성화된 면역 수용체를 커플링시키는데 관련되는 비-수용체 티로신 키나아제이다. Syk는 조혈세포에서 광범위하게 발현된다. Syk 억제제는 잠재적인 소염 및 면역조절 활성을 지닌다. 이들은 Syk-매개된 IgG Fc 엡실론 및 감마 수용체 및 BCR 수용체 신호전달을 억제하여 비만세포, 대식세포, 및 B-세포의 활성화 및 관련된 염증성 반응 및 조직 손상의 억제를 유도한다. 비만 세포는 타입 I 과민 반응에서 주요한 역할을 담당하며 두드러기(urticaria), 기관지 천식(bronchial asthma), 아나필락시스(anaphylaxis) 및 그 밖의 알레르기 질환에 관련되었다. 따라서, Syk 억제제는 류머티스 관절염, B-세포 림프종, 천식, 비염 및 피부 질환, 예컨대 급성 및 만성 두드러기, 비만세포증(mastocytosis), 피부 루푸스(cutaneous lupus), 아토피피부염(atopic dermatitis), 천포창(pemphigus) 및 유사천포창(pemphigoid)을 포함하는 자가면역 수포성 질환 및 그 밖의 비만 세포 매개된 피부 질병의 치료를 포함한 다양한 치료 영역에서 주목을 받고 있다.
급성 및 만성 두드러기는 미국내 전체 국민의 약 25%가 영향을 받는 것으로 생각되는 일반적인 피부 질환이다. 두드러기는 알레르기성 반응에 의해서 촉발될 수 있지만, 많은 경우에 병인이 불명확하다. 만성 두드러기는 광범위한 피부 발진이 6주 넘게 존재하는 경우로 정의된다. 만성 두드러기 환자에서, 피부에서의 피부 발진의 정도 면에서, IgE 활성화를 통한 알레르겐-유도된 비만 및 호염기 세포 과립탈실과 많은 병인적 유사성이 존재한다. 약 40%의 만성 두드러기 환자는 혈청 IgG 자가-항체 표적화 IgE 또는 IgE 수용체 (Fc 엡실론 수용체)를 함유하고 있으며, 이들은 비만 및 호염기 세포 과립탈실을 통해서 히스타민 및 다른 매개물질 방출을 유도하는 것으로 생각된다. Syk 억제제는 IgE 매개된 Fc 엡실론 활성화 후 신호전달 반응을 억제할 것이고, 복합 질환에서의 만성 소양증과 연루되는 것으로 공지된 매개물질 방출을 억제할 것이다.
피부 비만세포증은 소아 및 성인 집단 둘 모두에서 보통 나타나는 피부에서의 비만 세포의 과도한 축적으로서 정의된다. 이것은 비만 세포의 증식 능력에서 조절장애 때문인 것으로 여겨지는 희귀 질병이다. 피부에서 비만 세포의 과도한 생성은 가려움, 피부 병변, 및 전신성 침습이 존재하는 일부 경우에, 과민성 쇼크(anaphylactic shock) 또는 저혈압을 초래하는 사이토카인 및 히스타민의 증가된 방출을 발생시킨다.
피부 루푸스는 원반형의 홍반 루푸스를 지니는 일부 환자에서 발견되는 피부 질환이다. 상기 질병은 안면 또는 두피 및 신체의 다른 부분 상에서 발생한 적발진을 특징으로 하며 비만 세포 및 항체 침착이 병변에 수반되는 것으로 알려져 있다.
국소적으로 사용되는 Syk 억제제는 사이토카인, 히스타민 및 다른 매개물질의 생성을 감소시켜, 잠재적으로 피부에서 감소된 가려움 및 염증 침윤을 초래할 것이다.
아토피피부염은 매우 흔하며, 때로 장기간 지속되는 발적과 소양증을 특징으로 하는 염증 피부 질환이다. 상기 질환은 종종 건초열 또는 천식과 같은 다른 알레르기 질환과 함께 발생하고, 대부분 어린이에서 발견되며, 알레르겐과의 접촉에 의해 악화된다. 비만 세포 개입은 피부에서 박테리아 감염의 증가를 야기할 수 있는 특징적인 가려움 및 과도한 긁기를 초래할 것으로 이해된다. Syk 억제제의 국소 적용은 이러한 증상을 감소시킬 수 있었다.
천포창 및 유사천포창을 포함하는 자가면역 수포성 질환은 수포의 형성을 동반하는 급성 및 만성 피부 질환이다. 수포성 유사천포창 (BP)은 만성, 자가면역, 표피하, 수포 피부 질환이다 (수포가 표피내에 있는 천포창과 달리). 이러한 희귀 질병은 일반적으로 70세가 넘은 사람들이 걸린다. 자가항체는 보체 및 다른 염증 매개물질의 활성화를 초래하는 피부의 기저막층에 대해 생성된다. 염증 과정은 반결합소체 층에서 단백질을 분해시키는 효소의 방출을 개시하여 결국 피부와 떨어진 층으로서 수포를 발생시킨다. 두드러기성 발진 및 소양증은 일반적으로 수포의 발증 전에 발생하므로, 대식세포에서 IgG 항체 활성화 이후 Syk 억제제를 이용한 비만 세포의 과립탈실 및 사이토카인 생성의 억제는 이러힌 질병에 유리할 수 있었다.
류머티스 관절염(RA)은 인구의 약 1%가 걸리는 자가-면역 질환이다. 이는 뼈와 연골의 약화성 파괴를 유도하는 관절의 염증이 특징이다. 가역적 B 세포 고갈을 유발시키는 리툭시맙(rituximab)에 관한 최근의 임상 연구(J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581)는 B 세포 기능을 표적하는 것이 자가 면역 질환, 예컨대, RA의 적절한 치료 전략임을 밝혔다. 임상적 이익은 자가-반응 항체(또는 류머티스 F인자)의 감소와 상호 관련이 있으며, 이들 연구는 B 세포 기능 및 실제로 자가-항체 생성이 질환의 진행중 병리의 중심이 됨을 제안한다.
Syk가 결핍된 마우스로부터의 세포를 사용한 연구는 B 세포 기능에서의 이러한 키나아제의 비-중복적 역할(non-redundant role)을 입증하고 있다. Syk의 결핍은 B 세포 발생의 차단이 특징이다[문헌: M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302 and Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306]. Syk가 결핍된 성숙한 B 세포에 대한 연구[문헌: Kurosaki et al 2000, Immunol. Rev. 176:19-29]와 함께 이러한 연구는 Syk가 B 세포의 분화 및 활성화에 필요함을 입증하고 있다. 따라서, RA 환자에서의 Syk의 억제는 B 세포 기능을 차단하는 듯하며, 그에 따라서, 류머티스 인자 생성을 감소시킨다. B 세포 기능에서의 Syk의 역할에 추가로, RA의 치료에는 Fc 수용체 (FcR) 신호전달에서의 Syk 활성에 대한 요구가 관련되어 있다. RA에서의 면역 복합물에 의한 FcR 활성화가 다중 염증전 매개물질의 방출에 기여한다고 제안되었다.
RA의 병인에 대한 Syk 의존성 과정의 기여는 문헌[Wong et al (2004, ibid)]에 의해서 검토되었다.
Syk 억제제 R788(포스타마티닙 디소듐, Rigel)에 대한 12주 개념 증명 임상 시험의 결과는 문헌[Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk kinase inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatis, 58(11), 2008: 3309-3318]에 공개되었다.
Syk 억제제는 또한 암의 치료, 특히, 헴 악성종양(heme malignancy), 특히,소포(FL), 외투세포(mantle cell), 버킷(Burkitt) 및 미만성 큰 B 세포 (diffuse large B cell: DLBCL) 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's Lymphomas)을 치료하는데 유용할 수 있다.
연구는 Syk가 다양한 일차 B-림프종 종양에서 및 또한 B-림프종 세포주에서 과발현 및/또는 항시적 활성화에 의해서 이상 조절됨을 밝혔다. Syk는, PI3K/AKT 경로, PLD 경로 및 AKT 독립적 신호전달를 통해서, mTOR (라파마이신의 포유동물 표적)을 활성화시키고, 이는 B-세포 생존 및 증식을 증가시킨다. 시험관내 Syk의 억제는 감소된 mTOR 활성화 및 FL 세포에서의 클론성의 감소를 유도한다. B 림프종(BKS-2)의 뮤린 모델에서의 커쿠민(curcumin)에 의한 Syk의 억제는 전체 비장세포의 수로 측정하는 경우, 종양 부담을 상당히 감소시켰다[Leseux L. et al. Blood 15 Dec 2006, Vol 108, No 13 pp 4156-4162 and Gururajan M. et al. Journal of Immunology, 2007, 178 pp 111-121).
재발성 또는 난치성 B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)을 지니는 환자에서의 R788(포스타마티닙 디소듐)의 2기 임상 시험의 결과는 화합물이 이러한 환자에게 충분히 관용적일 뿐만 아니라, 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL) 및 만성 림프구 백혈병/소세포 림프구 림프종(CLL/SLL)에 걸린 환자에서 치료 이익이 있음을 나타내고 있다. 이러한 임상시험에 등록된 환자가 시중 치료에 의한 치료에서 질환이 더 진행되었고 치료에 실패했다는 사실에도 불구하고, 이들 중 상당한 수가 R788에 의한 Syk 억제에 특별히 반응적이었다[Chen et al Blood 2008 Vol 111 pp 2230-2237, www.Riqel.com).
Syk 억제제는 또한 천식 및 알레르기 비염의 치료에 유용할 수 있는데, 그 이유는 이들이 가교-연결 FcεR1 및/또는 FcγR1 수용체와 연관된 하류 세포 신호를 전달하는데 중요하며, Syk는 신호의 단계적 반응(signalling cascade)에서 초기에 위치되기 때문이다. 비만 세포에서, 예를 들어, 수용체-IgE 복합물질의 알레르겐 가교-연결에 이어지는 FcεR1 신호전달의 조기 서열은 첫 번째 Lyn(Src 패밀리 티로신 키나아제) 및 이어지는 Syk와 연루된다.
알레르기 비염 및 천식은 비만 세포, 호산구, T 세포 및 수지상 세포를 포함한 다양한 세포 유형과 연관되는 과민 반응 및 염증 사건과 연관된 질환이다. 알레르겐으로의 노출 후에, IgE (FcεRI) 및 IgG (FcγRI)에 대한 높은 친화성 면역글로불린 수용체는 가교-연결되고, 비만 세포 및 다른 세포 유형에서 하류 과정을 활성화시켜서 염증전 매개물질 및 기도 스파스모겐(airway spasmogen)의 방출을 유도한다. 비만 세포에서, 예를 들어, 알레르겐에 의한 IgE 수용체 가교-연결은 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함한 새롭게 합성된 지질 매개물질의 합성 및 방출 뿐만 아니라 사전형성 과립으로부터의 히스타민을 포함한 매개물질의 방출을 유도한다.
알레르기성 비염의 치료를 위한 I/II기 연구에서 비내 투여된 Syk 억제제 R112 (Rigel)은 알레르기성 비루(rhinorrhea)에서의 개선과 고도로 상호 연관되는 중요한 면역 매개물질인 PGD2의 통계적 유의수준 감소뿐만 아니라, 지표의 범위에 걸쳐서 안전함을 나타내어, 국소 Syk 억제제의 임상적 안정성 및 효능에 대한 첫 번째 증거를 보이고 있다[참조: Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B. An intranasal Syk inhibitor (R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment. Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796]. 그러나, 추가의 II기 임상 시험에서, 알레르기성 비염의 경우, R112는 위약에 비해서 효능이 없는 것으로 밝혀졌다(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089).
WO03/057695호 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)는 Syk 억제 활성을 지니는 1,6-나프티리딘을 기재하고 있다. 이들은 추가로 문헌["Discovery and SAR of Novel [1,6] Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1415-1418]에 기재되어 있다. 이는 두 개의 최근 특허 출원으로 이어졌다. WO 2010/015518호 및 WO 2010/015529호 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc)는 각각 4-디메틸아미노-페닐-치환된 나프티리딘 및 치환된 나프티리딘을 기재하고 있다.
WO 04/035604호는 인간 Syk 단백질의 구조적 좌표(structural coordinate)를 개시하고 있다.
그러나, Syk의 억제제인 추가의 화합물을 동정할 필요가 여전히 존재한다.
도면의 설명
도 1은 FORM 1에 대한 XRPD 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 FORM 1에 대한 FT-Raman 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 FORM 1의 DSC 서모그램을 도시한다.
도 4는 FORM 2에 대한 XRPD 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 FORM 2에 대한 FT-Raman 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 FORM 2의 DSC 서모그램을 도시한다.
발명의 설명
따라서, 한 가지 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112013091958291-pct00001
상기 식에서,
X는 CR1 또는 N이고;
Y는 CH, C 또는 N이고;
R1은 수소, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, C1 - 6알콕시, 할로, -C(O)C1- 6알킬, CN, 할로-C1 - 6알킬 또는 C(O)NR4R5이고;
R3은 수소 또는 C1 - 6알콕시이고;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
m과 n은 각각 1과 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다;
Figure 112013091958291-pct00002
상기 식에서,
X는 CR1 또는 N이고;
Y는 CH, C 또는 N이고;
R1은 수소, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, C1 - 6알콕시, 할로 또는 -C(O)C1- 6알킬이고;
m과 n은 각각 1과 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이다.
한 가지 구체예에서, X는 CR1 또는 N이다. 또 다른 구체예에서, X는 CR1이다.
한 가지 구체예에서, Y는 CH, C 또는 N이다. 또 다른 구체예에서, Y는 CH이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C이다. 추가의 구체예에서, Y는 N이다.
한 가지 구체예에서, R1은 수소, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸, 메톡시 또는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R2는 수소, C1 - 6알콕시, 할로, -C(O)C1- 6알킬, CN, 할로-C1-6알킬 또는 C(O)NR4R5이다. 한 가지 구체예에서, R2는 수소, C1 - 6알콕시, 할로 또는 -C(O)C1- 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R2는 수소, 메톡시, 플루오로, -C(O)CH3 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2는 수소, 메톡시, 플루오로 또는 -C(O)CH3이다. 추가의 구체예에서, R2는 수소, 메톡시 또는 -C(O)CH3이다.
한 가지 구체예에서, R3는 수소 또는 C1 - 6알콕시이다. 한 가지 구체예에서, R3는 수소 또는 메톡시이다.
한 가지 구체예에서, R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R4는 수소 또는 C1 - 4알킬이다. 추가의 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다.
한 가지 구체예에서, R5는 수소 또는 C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R5는 수소 또는 C1 - 4알킬이다. 추가의 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다.
한 가지 구체예에서, m과 n은 각각 1과 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 또 다른 구체예에서, m은 2이고 n은 1 또는 2이다. 또 다른 구체예에서, n은 1이고 m은 1 또는 2이다. 추가의 구체예에서, m과 n은 둘 모두가 2이다.
한 가지 구체예에서, X는 CR1이고, R1은 메틸이다. 또 다른 구체예에서, X는 CR1이고, R1은 메틸이고, Y는 C이다. 추가의 구체예에서, X는 CR1이고, R1은 메틸이고, Y는 C이고, R2는 메톡시이다. 또한 추가의 구체예에서, X는 CR1이고, R1은 메틸이고, Y는 C이고, R2는 메톡시이고, R3는 수소이다. 또한 추가의 구체예에서, X는 CR1이고, R1은 메틸이고, Y는 C이고, R2는 메톡시이고, R3는 수소이고, m은 2이고, n은 2이다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염은 하기 화합물로부터 선택된다:
7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
7-(6-메틸-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-[(2-피라지닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(5-메틸-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(5-(에틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤조니트릴;
7-[2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(5-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(5-(1,1-디메틸에틸)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
N-메틸-4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤즈아미드;
4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤즈아미드;
N,N-디메틸-4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤즈아미드;
4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤즈아미드;
7-(2,3-비스(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,3-비스(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논, 트리플루오로아세테이트;
7-{6-메틸-3-[(2-피라지닐메틸)옥시]-2-피리디닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트;
7-(6-메틸-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트;
7-{5-(메틸옥시)-2-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트;
7-[5-(메틸옥시)-2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트;
1-[4-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논, 트리플루오로아세테이트;
7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트;
1,1-디메틸에틸 7-[6-메틸-3-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-2-피리디닐]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트;
7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-메틸-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-(에틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤조니트릴;
7-[2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-(1,1-디메틸에틸)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(5-클로로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(3-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-6-메틸-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
7-(6-(1,1-디메틸에틸)-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
1-[4-({[4-(에틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
1-[4-{[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
7-{5-(메틸옥시)-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)페닐]에타논;
7-{5-클로로-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(6-클로로-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(6-클로로-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,1-디메틸에틸 5-{5-아세틸-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트;
1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-6-이소퀴놀리닐)페닐]에타논; 및
7-{2-(메틸옥시)-6-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 히드로클로라이드.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염은 하기 화합물로부터 선택된다:
7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
1-[4-[(2-피라지닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및
1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 또는 이의 염이다.
추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논 또는 이의 염이다.
하기에서 "화학식(I)의 화합물"이라는 표현은 화학식(Ia)의 화합물을 포함하고자 함을 이해할 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 유리 염기로서 제공한다.
본 발명의 화합물은 Syk의 억제제로서 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 1 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용된 "알킬"의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 1,1-디메틸프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 알콕시 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1 - 6알콕시는 1 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 본원에서 사용된 "알콕시"의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는, 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는, 할로 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 할로-C1 - 6알킬은 1 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 원자당 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용된 "할로알킬"의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 및 트리-플루오로메틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서, 합리적인 이익/위험 비에 어울리게, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 용량형을 나타낸다. 당업자는 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 유지하고 요망되지 않는 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 나타낸다. 이들 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일반응계내에서, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태로의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 사실, 본 발명의 특정의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 각각의 유리 염기 또는 유리 산에 비해서 바람직할 수 있는데, 그 이유는 그러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 가용성을 부여하여, 용량형으로의 제형화를 용이하게 하기 때문이다.
화학식(I)의 화합물은 염기성이며, 그에 따라서, 일반적으로, 적합한 산에 의한 처리에 의해서 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성시킬 수 있다. 적합한 산은 약제학적으로 허용되는 무기산 및 약제학적으로 허용되는 유기산을 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 산부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리시클레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 에탄설포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 나프탈렌-2-설포네이트, 에탄디설포네이트, 및 2.5-디히드록시벤조에이트를 포함한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 히드로클로라이드 염, 메실레이트, 푸마레이트 또는 포스페이트인 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 메실레이트인 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 화학식(I)의 화합물은 결정상 또는 비결정상(비정질) 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정상 형태인 화학식(I)의 화합물의 경우에, 당업자는 결정화 동안에 용매 분자가 결정상 격자에 혼입되는 용매화물, 예컨대 약제학적으로 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 이들은 결정 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정 격자에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로는 "수화물"로 일컬어진다. 수화물은 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
당업자는 추가로 다양한 용매화물을 포함한 결정상 형태로 존재하는 화학식(I)의 화합물이 다형성(즉, 상이한 결정상 구조를 생성시키는 능력)을 나타낼 수 있음을 추가로 인지할 것이다. 이들 상이한 결정상 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 모든 그러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 지니고 있으나, 결정상 고체 상태의 팩킹(packing), 기하학적 배열, 및 다른 설명적 성질이 상이하다. 따라서, 다형체는 물리적 성질, 예컨대, 모양, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 성질이 상이할 수 있다. 다형체는 전형적으로는 동정을 위해서 이용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는 상이한 다형체가, 예를 들어, 화합물을 제조하는데 사용된 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조절함으로써, 생성될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변화가 다형체를 생성시킬 수 있다. 추가로, 하나의 다형체는 특정의 조건하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 결정상 형태 (FORM 1)를 제공하며, 여기서 XRPD 패턴은 2 세타각에 관해 표시되고 본원에 기재된 절차를 이용하여 구리 Κα-방사선을 이용한 디프랙토미터로 수득된 것이다. FORM 1의 XRPD는 11.7, 12.7, 13.7 및 16.0에서 특징적인 2 세타각 피크를 나타낸다.
대안적으로 또는 추가로, FORM 1의 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 도 2에 도시된 Raman 분광법을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 스펙트럼은 cm-1에 관해 표시되고 본원에 기재된 절차를 이용하여 수득된 것이다. FORM 1의 Raman 스펙트럼은 2945, 2832, 1610, 1363, 994 및 784에서 특징적인 피크를 지닌다.
대안적으로 또는 추가로, FORM 1의 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 도 3에 도시된 시차 주사 열량법 (DSC) 서모그램을 특징으로 할 수 있고, 여기서 DSC는 본원에 기재된 절차를 이용하여 수행되었다.
추가의 양태에서, 본 발명은 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 결정상 형태 (FORM 2)를 제공하며, 여기서 XRPD 패턴은 2 세타각에 관해 표시되고 본원에 기재된 절차를 이용하여 구리 Κα-방사선을 이용한 디프랙토미터로 수득된 것이다. FORM 1의 XRPD는 8.9, 9.9, 13.3, 15.2, 16.7에서 특징적인 2 세타각 피크를 나타낸다.
대안적으로 또는 추가로, FORM 2의 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 도 5에 도시된 Raman 분광법을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 스펙트럼은 cm-1에 관해 표시되고 본원에 기재된 절차를 이용하여 수득된 것이다. FORM 1의 Raman 스펙트럼은 2934, 1614, 1371, 1005 및 777에서 특징적인 피크를 지닌다.
대안적으로 또는 추가로, FORM 2의 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 도 6에 도시된 시차 주사 열량법 (DSC) 서모그램을 특징으로 할 수 있고, 여기서 DSC는 본원에 기재된 방법을 이용하여 수행되었다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기재된 일반적인 합성 도식에 의해서 제조될 수 있다.
도식 1:
Figure 112013091958291-pct00003
도식 2:
Figure 112013091958291-pct00004
상기 식에서, Y, R1 및 R2는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
단계 A: 탄산칼륨/DMF
단계 B: PdCl2.dppf/탄산세슘/수성 디옥산/가열; 또는
테트라키스/탄산나트륨/수성 DME/가열
단계 C: 디옥산 중 HCl; 또는
디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산
도식 3:
Figure 112013091958291-pct00005
단계 A: 탄산칼륨/DMF
단계 B: 테트라키스/탄산나트륨/수성 DME/가열
단계 C: 디옥산 중 HCl; 또는
디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산
도식 4:
Figure 112013091958291-pct00006
단계 A: 탄산칼륨/DMF
단계 B: PdCl2.dppf/탄산세슘/수성 디옥산/가열
단계 C: 디옥산 중 HCl; 또는
디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산
도식 5:
Figure 112013091958291-pct00007
단계 A: 탄산칼륨/DMF/벤질 브로마이드
단계 B: Cu(I)CN/thf/3차-부틸마그네슘 클로라이드 (thf 중)
단계 C: 20% Pd(OH)2/H2/EtOH
단계 D: 브로민/피리딘
도식 6:
Figure 112013091958291-pct00008
단계 A: DEAD/PPh3/thf
도식 7:
Figure 112013091958291-pct00009
단계 A: 암모늄 퍼옥시디설페이트/농축 황산/수성 메탄올
도식 8:
Figure 112013091958291-pct00010
단계 A: EDC/HOBT/TEA/DCM/RR2NH
도식 9:
Figure 112013091958291-pct00011
단계 A: (i) DCM/DMF/옥살릴 클로라이드. (ii) NH3
도식 10:
Figure 112013091958291-pct00012
단계 A: 클로로메틸 메틸 에테르/DIPEA/DCM
단계 B: (i) TMEDA/3차-BuLi/Et2O. (ii) 브로민
단계 C: 농축 염산/메탄올
도식 11:
Figure 112013091958291-pct00013
단계 A: 브로민/피리딘
도식 12:
Figure 112013091958291-pct00014
단계 A: 브로민/클로로포름
도식 13:
Figure 112013091958291-pct00015
단계 A: KOtBu/ROH/110℃
도식 14:
실시예 2에 대안적인 합성, 메실레이트 염
Figure 112013091958291-pct00016
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 보론산 에스테르 또는 보론산과 촉매의 존재하에, 보론산 에스테르/산 커플링에 통상적으로 이용되는 조건하에 반응시킨 후에, 임의의 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112013091958291-pct00017
Figure 112013091958291-pct00018
상기 식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1 - 6알킬이거나, R6과 R7은 결합하여 4개 이하의 메틸기로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 3알킬렌기, 예를 들어 -C(Me)2C(Me)2-를 형성할 수 있고,
P는 보호기이고,
X, Y, R2, m 및 n은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
보론산 에스테르/산 커플링을 위해서 전형적으로 사용되는 조건은 수성 1,4-디옥산과 같은 용매에서 탄산세슘과 함께, 촉매로서 Pd(PPh3)4의 이용을 포함한다. 대안적으로 사용될 수 있었던 조건은 에탄올을 이용한 수성 디메톡시에탄(DME)과 같은 용매에서 수산화칼륨과 함께, 촉매로서 PEPPSI™의 이용을 포함한다.
보호기의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 설포닐(예컨대, 토실), 아실 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예컨대, 벤질)을 포함하고, 이들은 적절한 경우 가수분해 또는 가수소분해에 의해서 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기는 염기 촉매화된 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-C(O)CF3), 또는 고형 상 수지 결합된 벤질기, 예컨대, 산 촉매화된 가수분해(예를 들어, 트리플루오로아세트산을 사용함)에 의해서 제거될 수 있는 메리필드 수지(Merrifield resin) 결합된 2,6-디메톡시벤질기(Ellman linker)를 포함한다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 보호기(P)는 3차-부틸옥시카르보닐 "BOC" 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 "FmoC"로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물은 Syk의 억제제로서 유용하고, 따라서, 일부 암의 치료, 특히, 헴 악성종양(heme malignancy) 뿐만 아니라, B 세포와 연관되는 염증성 병태 및 또한 부적절한 비만세포 활성화로부터 발생되는 질환, 예를 들어, 알레르기성 및 염증성 질환, 예컨대, 급성 및 만성 두드러기를 포함한 피부 비만 세포 매개된 질환, 비만세포증, 아토피피부염 및 자가면역 질환, 예컨대, 피부 루푸스 및 천포창과 유사천포창을 포함한 자가면역 수포성 질환을 치료하는데 잠재적으로 이용된다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비장 티로신 키나아제 (Syk)를 억제하는데 이용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비장 티로신 키나아제 (Syk)의 억제를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여 비장 티로신 키나아제 (Syk)을 억제하는 방법을 제공한다.
Syk 억제제는 암의 치료, 특히, 헴 악성종양, 특히, 소포(FL), 외투세포, 소림프구 림프종/만성 림프구 림프종(SLL/CLL), 버킷 및 미만성 큰 B 세포 (DLBCL) 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종의 치료에 유용할 수 있다. Syk 억제제는 또한 급성 골수성 백혈병 및 망막모세포종의 치료에 유용할 수 있다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 망막모세포종, 헴 악성종양, 특히, 소포(FL), 외투세포, 소림프구 림프종/만성 림프구 림프종(SLL/CLL), 버킷 및 미만성 큰 B 세포(DLBCL) 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에 투여함을 포함하여 암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 망막모세포종, 헴 악성종양, 특히, 소포(FL), 외투세포, 소림프구 림프종/만성 림프구 림프종(SLL/CLL), 버킷 및 미만성 큰 B 세포(DLBCL) 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 망막모세포종, 헴 악성종양, 특히, 소포(FL), 외투세포, 소림프구 림프종/만성 림프구 림프종(SLL/CLL), 버킷 및 미만성 큰 B 세포(DLBCL) 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 또한 당 분야에 공지된 다른 부류의 암 화학치료제와 함께 암의 화학요법에 사용될 수 있다. 비-호지킨 림프종을 위한 그러한 조합으로 사용하기 위한 대표적인 작용제의 부류는 리툭시맙(rituximab), BEXXAR (토시투모맙(tositumomab) 및 아이오딘 I131 토시투모맙(Iodine I 131 tositumomab)), 픽산트론(pixantrone)을 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 또한 CHOP 약물 섭생 (시클로포스파미드, 아드리아마이신(adriamycin), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone)) 또는 CHOP 플러스 리툭시맙(CHOP+R)과 함께 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 B 세포 및/또는 대식세포 활성화와 관련된 자가면역 질환, 예를 들어, 전신홍반루푸스(Systemic Lupus Erythematosus: SLE), 원반형(피부) 루푸스, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's Granulomatosis) 및 그 밖의 혈관병증, 수포성 유사천포창 및 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자색반증(idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), 거대세포 동맥염(giant cell arteriosis), 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기(chronic idiopathic urticaria)(만성 자가면역 두드러기 (New concepts in chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008 20:709-716)), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성 이식거부 반응(chronic transplant rejection) 및 류머티스 관절염을 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE), 원반형 (피부) 루푸스, 쇼그렌증후군, 베게너 육아종증 및 그 밖의 혈관병증, 수포성 유사천포창 및 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 거대세포 동맥염, 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기(만성 자가면역 두드러기 (New concepts in chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008 20:709-716)), 사구체신염, 만성 이식거부 반응 및 류머티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기인 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 원반형 (피부) 루푸스인 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE), 원반형 (피부) 루푸스, 쇼그렌증후군, 베게너 육아종증 및 그 밖의 혈관병증, 수포성 유사천포창 및 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 거대세포 동맥염, 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기, 사구체신염, 만성 이식거부 반응 및 류머티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기인 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 원반형 (피부) 루푸스인 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE), 원반형 (피부) 루푸스, 쇼그렌증후군, 베게너 육아종증 및 그 밖의 혈관병증, 수포성 유사천포창 및 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 거대세포 동맥염, 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기, 사구체신염, 만성 이식거부 반응 및 류머티스 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 자가-항체 유무 상태의 만성 특발성 두드러기인 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 원반형 (피부) 루푸스인 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 B 세포와 관련된 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, B 세포와 관련된 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 B 세포와 관련된 염증성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 부적절한 비만 세포 활성화로부터 발생되는 질환, 예를 들어, 특히 피부 소견(skin manifestation)이 있는 알레르기 및 염증성 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 부적절한 비만 세포 활성화와 관련된 질환의 치료에 이용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 부적절한 비만 세포 활성화와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 부적절한 비만 세포 활성화와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 성인호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome: ARDS), 천식, 중증 천식(severe asthma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론 질환(Crohn's disease), 기관지염(bronchitis), 결막염(conjunctivitis), 건선(psoriasis), 피부 경화증(scleroderma), 피부염(dermatitis), 알레르기, 비염(rhinitis), 피부 루푸스(cutaneous lupus), 천포창 및 유사천포창을 포함한 자가면역 수포성 질환, 비만세포증(mastocytosis) 및 아나필락시스(anaphylaxis)의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체, 특히 인간 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 만성폐쇄폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군(ARDS), 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론 질환, 기관지염, 결막염, 건선, 피부 경화증, 피부염, 알레르기, 비염, 피부 루푸스, 천포창 및 유사천포창을 포함한 자가면역 수포성 질환, 비만세포증 및 아나필락시스를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 만성폐쇄폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군(ARDS), 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론 질환, 기관지염, 결막염, 건선, 피부 경화증, 피부염, 알레르기, 비염, 피부 루푸스, 천포창 및 유사천포창을 포함한 자가면역 수포성 질환, 비만세포증 및 아나필락시스를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 또한, 예를 들어 소염제, 항콜린제(anticholinergic agent)(특히, M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제(β2-adrenoreceptor agonists), 항감염제(antiinfective agent), 예컨대, 항생제 또는 항바이러스제 또는 항히스타민제로부터 선택되는 다른 부류의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 또한 자가면역 질환을 치료하기 위한 당 분야에 공지된 다른 부류의 치료제, 예를 들어, 시클로스포린, 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulphasalazine), 프레드니손, 레프루노미드(leflunomide) 및 클로로퀸(chloroquine)/히드로클로로퀸을 포함한 질환 개선 항류머티스 약물(disease modifying anti-rheumatic drugs) 및 또한 생물약제(biopharmaceutical agents), 예컨대, 항-TNF 알파 차단제, 예컨대, 레미케이드(remicade), 엔브렐(enbrel) 및 휴미라(humira)를 포함한 인간화된 모노클로날 항체(humanised monoclonal antibodies)(mabs), B 세포 고갈 치료제(B cell depleting therapies), 예컨대, 리툭시맙 및 오파투무맙(ofatumumab), 및 항-Blys 맙(anti-Blys mabs), 예컨대, 벨리루맙(belilumab)과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성 제제, 예를 들어, 소염제, 예컨대, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예컨대, 항생제 또는 항바이러스제, 항히스타민제, 질환 개선 항류머티스 약물 및 생물약제, 예컨대, 인간화된 모노클로날 항체(mabs), B 세포 고갈 치료제, 및 항-Blys 맙으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료 활성 제제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 한 가지 구체예는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린수용체 효능제, 및/또는 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민제, 및/또는 질환 개선 항류머티스 약물, 및/또는 생물약제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 한 가지 구체예는 하나 또는 두 가지의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합물을 포함한다.
적절한 경우에, 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어, 알칼리금속 또는 아민 염으로서, 또는 산부가염, 또는 전구약물로서, 또는 에스테르로서, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적인 특성, 예컨대, 용해성을 최적화시킬 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우에, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예는 살메테롤(salmeterol)(이는 라세미체 또는 단일의 거울상이성질체, 예컨대, R-거울상이성질체일 수 있다), 살부타몰(salbutamol)(이는 라세미체 또는 단일의 거울상이성질체, 예컨대, R-거울상이성질체일 수 있다), 포르모테롤(formoterol)(이는 라세미체 또는 단일의 부분입체이성질체, 예컨대, R,R-부분입체이성질체일 수 있다), 살메파몰(salmefamol), 페노테롤(fenoterol), 카르모테롤(carmoterol), 에탄테롤(etanterol), 나민테롤(naminterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 플레르부테롤(flerbuterol), 레프로테롤(reproterol), 밤부테롤(bambuterol), 인다카테롤(indacaterol), 테르부탈린(terbutaline) 및 이들의 염, 예를 들어, 살메테롤의 신나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 황산염 또는 유리 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 가지 구체예에서, β2-아드레날린수용체 효능제는 장시간 작용 β2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어, 약 12시간 또는 그 초과 동안 효과적인 기관지 확장을 제공하는 화합물이다.
다른 β2-아드레날린수용체 효능제는 WO02/066422호, WO02/070490호, WO02/076933호, WO03/024439호, WO03/072539호, WO03/091204호, WO04/016578호, WO04/022547호, WO04/037807호, WO04/037773호, WO04/037768호, WO04/039762호, WO04/039766호, WO01/42193호 및 WO03/042160호에 기재된 것들을 포함한다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예는
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸) 페닐] 에틸}-아미노) 헵틸] 옥시} 프로필) 벤젠설폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-디클로로벤질)옥시] 에톡시} 헥실) 아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸) 페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-[2-히드록실-5-[(1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드;
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민; 및
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온을 포함한다.
β2-아드레날린수용체 효능제는 황산, 염산, 푸마르산, 히드록시나프토산(예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산에 의해서 형성된 염의 형태일 수 있다.
코르티코스테로이드의 예는 WO02/088167호, WO02/100879호, WO02/12265호, WO02/12266호, WO05/005451호, WO05/005452호, WO06/072599호 및 WO06/072600호에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
소염 코르티코스테로이드는 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 대표적인 예는 플루티카손 프로피오네이트 (참조예: 미국특허 제4,335,121호), 플루티카손 푸로에이트(참조예: 미국특허 제7,101,866호), 베클로메타손 17-프로피오네이트 에스테르, 베클로메타손 17,21-디프로피오네이트 에스테르, 덱사메타손 또는 이의 에스테르, 모메타손 또는 이의 에스테르 (예, 모메타손 푸로에이트), 시클레소니드(ciclesonide), 부데소니드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르를 포함한다. 소염 코르티코스테로이드의 추가의 예는 WO02/088167호, WO02/100879호, WO02/12265호, WO02/12266호, WO05/005451호, WO05/005452호, WO06/072599호 및 WO06/072600호에 기재되어 있다.
전이활성보다는 전이억제에 대해서 선택성을 지닐 수 있으며, 조합 요법에서 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 효능을 지닌 비-스테로이드성 화합물은 다음 공개 특허출원 및 특허: WO03/082827호, W098/54159호, WO04/005229호, WO04/009017호, WO04/018429호, WO03/104195호, WO03/082787호, WO03/082280호, WO03/059899호, WO03/101932호, WO02/02565호, WO01/16128호, WO00/66590호, WO03/086294호, WO04/026248호, WO03/061651호, WO03/08277호, WO06/000401호, WO06/000398호, WO06/015870호, WO06/108699호, WO07/000334호 및 WO07/054294호에 기재된 것들을 포함한다.
소염제의 예는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID's)를 포함한다.
NSAID의 예는 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate), 네도크로밀 소듐(nedocromil sodium), 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)(PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린(theophylline), PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제(예를 들어, 몬텔루카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립타아제 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예, 아데노신 2a 효능제), 사이토킨 길항제 (예를 들어, 케모킨 길항제, 예컨대, CCR3 길항제) 또는 사이토킨 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 억제제를 포함한다. iNOS (유도 가능한 산화질소 신타아제 억제제)는 바람직하게는 경구 투여된다. iNOS 억제제의 예는 WO93/13055호, WO98/30537호, WO02/50021호, W095/34534호 및 WO 99/62875호에 기재된 것들을 포함한다. CCR3 억제제의 예는 WO02/26722호에 기재된 것들을 포함한다.
PDE4 억제제의 예는 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(또한, 실로밀라스트(cilomilast)로 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적인 형태(참조예: 미국특허 제5,552,438호).
다른 화합물은 Elbion으로부터의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613로 명명된 9-벤질아데닌 유도체(INSERM); Chiroscience 및 Schering-Plough로부터의 D-4418; Pfizer 출처의 CI-1018로 확인된 벤조디아제핀 PDE4 억제제(PD-168787); Kyowa Hakko의 W099/16766호에서 개시된 벤조디옥솔 유도체; Kyowa Hakko로부터의 K-34; Napp로부터의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Byk-Gulden로부터의 로플루밀라스트(roflumilast)(CAS 참조번호 162401-32-3) 및 프탈라지논(pthalazinone)(참조예: WO99/47505호); 푸마펜트린, Byk-Gulden, 현재는 Altana에 의해서 제조되고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; Almirall-Prodesfarma에 의해서 개발중에 있는 아로필린(arofylline); Vernalis로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), 및 T2585를 포함한다.
추가의 화합물은 공개된 국제특허출원 WO04/024728호(Glaxo Group Ltd), WO04/056823호(Glaxo Group Ltd) 및 WO04/103998호(Glaxo Group Ltd)에 개시되어 있다.
항콜린제의 예는 무스카린성 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물들, 특히, M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 길항제, 또는 M1/M2/M3 수용체의 팬-길항제(pan-antagonist)인 화합물들이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적인 화합물은 이프라트로퓸(ipratropium)(예를 들어, 브로마이드로서, Atrovent이라는 명칭으로 판매중인 CAS 22254-24-6), 옥시트로퓸(oxitropium)(예를 들어, 브로마이드로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로퓸(tiotropium)(예를 들어, 브로마이드로서, Spiriva라는 명칭으로 판매중인 CAS 136310-93-5)을 포함한다. 또한, 레바트로페이트(revatropate) (예를 들어, 히드로브로마이드로서, CAS 262586-79-8) 및 WO01/04118호에 개시된 LAS-34273가 주목된다. 경구 투여를 위한 예시적인 화합물은 피렌제핀(pirenzepine)(CAS 28797-61-7), 다리페나신(darifenacin)(Enablex라는 명칭으로 판매중인 히드로브로마이드에 대한 CAS 133099-04-4, 또는 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌(oxybutynin)(Ditropan이라는 명칭으로 판매중인 CAS 5633-20-5), 테로딜린(terodiline)(CAS 15793-40-5), 톨테로딘(tolterodine)(Detrol이라는 명칭으로 판매중인 타르트레이트에 대한 CAS 124937-51-5, 또는 CAS 124937-52-6), 오틸로늄(otilonium)(예를 들어, 브로마이드로서, Spasmomen이라는 명칭으로 판매중인 CAS 26095-59-0), 트로스퓸 클로라이드(trospium chloride)(CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신(solifenacin)(YM-905로서 또한 공지되고 Vesicare라는 명칭으로 판매중인 CAS 242478-37-1, 또는 CAS 242478-38-2)을 포함한다.
다른 항콜린제는, 예를 들어, 하기 화합물을 포함한 미국특허출원 제60/487981호에 개시된 화합물을 포함한다:
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
추가의 항콜린제는, 예를 들어, 하기 화합물을 포함한 미국특허출원 제60/511009호에 개시된 화합물을 포함한다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드; 및
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
추가의 화합물은
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드; 및
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드를 포함한다.
한 가지 구체예에서 본 발명은 H1 길항제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. H1 길항제의 예로는 비제한적으로 메타피릴렌(methapyrilene), 데스로라타딘(desloratadine), 아멜레사녹스(amelexanox), 아스테미졸(astemizole), 아자타딘(azatadine), 아젤라스틴(azelastine), 아크리바스틴(acrivastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 에플레티리진(efletirizine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 시클리진(cyclizine), 카레바스틴(carebastine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 데스카르보에톡시로라타딘(descarboethoxyloratadine), 독실아민(doxylamine), 디메틴덴(dimethindene), 에바스틴(ebastine), 에피나스틴(epinastine), 에플레티리진(efletirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 히드록시진(hydroxyzine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 레보카바스틴(levocabastine), 미졸라스틴(mizolastine), 메퀴타진(mequitazine), 미안세린(mianserin), 노베라스틴(noberastine), 메클리진(meclizine), 노라스테미졸(norastemizole), 올로파타딘(olopatadine), 피쿠마스트(picumast), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 테르페나딘(terfenadine), 트리펠렌아민(tripelennamine), 테멜라스틴(temelastine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 트리프롤리딘(triprolidine)이 있고, 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 H3 길항제 (및/또는 역 효능제)와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. H3 길항제의 예로는 예를 들어 WO2004/035556호 및 WO2006/045416호에 기재된 화합물들이 있다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있는 다른 히스타민 수용체 길항제로는 H4 수용체의 길항제 (및/또는 역 효능제), 예를 들어 문헌[Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)]에 기재된 화합물이 있다.
한 가지 구체예에서, 코르티코스테로이드와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, NSAID와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 항콜린제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 항감염제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 항히스타민제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 질환 개선 항류머티스 약물과 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다. 추가의 구체예에서, 생물약제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물이 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 일반적으로, 그러나, 반드시 그러한 것은 아니지만, 환자에게 투여 전에 약제학적 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 안전하고 유효한 양의 화학식(I)의 화합물이 추출되고, 이어서, 환자에게 제공될 수 있는 벌크 형태로, 예컨대, 분말 또는 시럽으로 제조되고 패키징될 수 있다. 대안적으로, 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제조되고 패키징될 수 있으며, 그러한 단위 용량형에서, 각각의 물리적인 이산 단위는 안전하고 유효한 양의 화학식(I)의 화합물을 함유한다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 또한 서브-단위 용량형으로 제조되고 패키징될 수 있으며, 서브-단위 용량형에서, 둘 또는 그 초과의 서브-단위 용량형이 단위 용량형으로 제공된다. 단위 용량형으로 제조되는 경우에, 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 전형적으로는 제형의 특성에 따라서 약 0.1 내지 99.9중량%의 화학식(I)의 화합물을 함유한다.
추가로, 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 조성물에 형태를 부여하거나 일관성을 부여하는데 관련된 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합되는 때에 약제학적 조성물의 다른 성분들과 양립 가능하여, 환자에게 투여되는 때에 화학식(I)의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키고 약제학적으로 허용되지 않는 조성물을 생성시키는 상호작용이 없게 해야 한다. 추가로, 각각의 부형제는 물론 충분히 높은 순도를 지녀서 약제학적으로 허용되어야 한다.
화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물은 전형적으로는 요망되는 투여 경로에 의해서 환자에게 투여되기에 적합한 용량형으로서 제공될 것이다. 예를 들어, 용량형은 (1) 경구 투여, 예컨대, 정제, 캡슐, 당의정(caplet), 환제(pill), 트로키(troche), 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 샤세(sachet), 및 카시에(cachet); (2) 국소 피부 투여, 예컨대, 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 포말, 및 겔, (3) 흡입, 예컨대, 에어로졸 및 용액; (4) 비내 투여, 예컨대, 용액 또는 스프레이; (5) 비경구 투여, 예컨대, 무균 용액, 현탁액 및 재구성을 위한 분말 및 (6) 유리체내 투여에 적합한 것들을 포함한다.
한 가지 구체예에서, 국소 피부 투여에 적합한 용량형이 제공된다.
경구 투여에 적합한 용량형은 일반적으로는 류머티스 관절염 및 전신홍반루푸스를 포함한 자가면역 질환, 만성 특발성 두드러기 및 헴 악성종양을 치료하기 위해서 사용됨이 인지될 것이다. 피부에의 국소 투여에 적합한 용량형은 일반적으로 아토피 피부염, 건선 및 만성 및 급성 두드러기 병태, 및 천포창 및 유사천포창을 포함한 자가면역 수포성 질환을 치료하기 위해서 사용된다. 흡입 또는 경구 투여에 적합한 용량형은 일반적으로 COPD를 치료하기 위해서 사용되며; 비내 투여에 적합한 용량형은 일반적으로는 알레르기성 비염을 치료하기 위해서 사용된다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정의 용량형에 따라서 다양할 것이다. 추가로, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제가 이들이 조성물에서 작용할 수 있는 특정의 기능을 위해서 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제가 균일한 용량형의 생산을 용이하게 하는 이들의 능력에 대해서 선택될 수 있다. 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제가 안정한 용량형의 생산을 용이하게 하는 이들의 능력에 대해서 선택될 수 있다. 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제가, 일단 환자에게 투여된 후에 화학식(I)의 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 이들의 능력에 대해서 선택될 수 있다. 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제가 환자의 순응도를 향상시키는 이들의 능력에 대해서 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 에멀젼화제, 감미제, 풍미제, 풍미 차폐제, 착색제, 해산제(anticaking agent), 휴멕턴트(hemectant), 킬레이팅제, 가소화제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 당업자는 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 기능을 발휘할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제형에 존재하는지 그리고 어떠한 다른 부형제가 제형에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 발휘할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에 사용하기에 적합한 양의 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당 분야의 지식 및 기술을 소유한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제를 기술하고 있고 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자가 이용가능한 수많은 자원이 존재한다. 예로는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott Williams & Wilkins), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]이 있다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당 분야에서 일반적으로 사용되는 방법들 중 일부가 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
경구 고형 용량형, 예컨대, 정제는 전형적으로 만족할 만한 가공 및 타정 특성을 부여하는 것을 도울 수 있거나 정제에 추가의 요망되는 물리적인 특성을 제공할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 그러한 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 감미제, 폴리머, 왁스 또는 그 밖의 용해도-조절 물질로부터 선택될 수 있다.
피부에 대한 국소 투여용의 용량형은, 예를 들어, 연고, 크림, 로션, 안연고, 점안액, 점이액(ear drops), 함침된 트레싱(impregnated dressings) 및 에어로졸의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 보존제, 약물 투과를 보조하는 용매 및 연고 및 크림내의 연화제를 포함한 적절한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 그러한 국소 제형은 또한 양립 가능한 통상의 담체, 예를 들어, 크림 또는 연고 베이스, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올을 함유할 수 있다. 그러한 담체는 제형의 약 1중량% 내지 약 98중량%를 구성할 수 있으며, 더욱 일반적으로는 이들은 제형의 약 80중량% 이하를 구성할 것이다.
비경구 투여를 위한 용량형은 일반적으로 유체, 특히, 정맥용 유체, 즉, 혈관계에 의해서 용이하게 운반될 수 있고 동화될 수 있는 단순 화합물, 예컨대, 당, 아미노산 또는 전해질의 무균 용액을 포함할 것이다. 그러한 유체는 전형적으로 주입 USP를 위한 물로 제조된다. 정맥내(IV) 주입에 일반적으로 사용되는 유체는 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy [ibid]]에 개시되어 있다. 그러한 IV 유체의 pH는 다양할 수 있고 전형적으로 본 기술분야에 공지된 바와 같이 3.5 내지 8일 것이다.
비내 또는 흡입 투여를 위한 용량형은 통상적으로는 에어로졸, 용액, 점적액, 겔 또는 건조한 분말로서 제형화될 수 있다.
비강으로의 국소 투여(비내 투여)를 위한 용량형은 가압된 에어로졸 제형 및 가압된 펌프에 의해서 코에 투여되는 수성 제형을 포함한다. 비내 투여에 적합하고 비-가압된 제형이 특히 주목된다. 적합한 제형은 그러한 목적으로 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 코에 투여하기 위한 수성 제형에는 통상의 부형제, 예컨대, 완충제, 및 등장성 조절제 등이 제공될 수 있다. 수성 제형은 또한 분무기에 의해서 코에 투여될 수 있다.
비내 투여를 위한 용량형은 계량 투여 장치에 제공된다. 용량형은 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 지닌 유체 분배기로부터 전달하기 위한 유체 제형으로서 제공될 수 있고, 그러한 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 통해서, 계량된 용량의 유체 제형이 유체 분배기의 펌프 메카니즘에 사용자-인가된 힘의 적용시에 분배된다. 그러한 유체 분배기에는 일반적으로 유체 제형의 다중 계량된 용량들의 저장소가 제공되고, 그러한 용량들이 일련의 펌프 작동시에 분배 가능하다. 분배 노즐 또는 오리피스는 비강으로의 유체 제형의 스프레이 분배를 위해서 사용자의 콧구멍으로 삽입하도록 구성될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 유체 분배기는 WO2005/044354A1에 기재되고 예시된 일반적인 유형을 지닌다. 분배기는 하우징을 지니며, 그러한 하우징은 유체 제형을 함유하는 용기 상에 장착된 압력 펌프를 지닌 유체 배출 장치를 수용하고 있다. 하우징은 하우징에 대해 안쪽으로 이동할 수 있어서 컨테이너를 하우징에서 위쪽으로 왕복운동(cam)시킴으로써 펌프를 압착하고 펌프 대 밖으로 하우징의 비내용 노즐을 통해 제형의 계량된 용량을 펌핑할 수 있는 적어도 하나의 손가락-동작가능한 측면 레버를 지닌다. 특히 바람직한 유체 디스펜서는 WO2005/044354 A1호의 도 30-40에 도시된 일반적인 유형을 지닌다.
예를 들어, 흡입 투여를 위한, 에어로졸 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기 내에 무균 형태로 단일 또는 다중투여 양으로 존재할 수 있으며, 그러한 밀봉된 용기는 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단일의 분배 장치, 예컨대, 용기 내의 내용물이 소진되면 버려지는 계량 밸브(계량 투여 흡입기)가 구비된 단일 투여 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다.
용량형이 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 압력하의 적합한 추진제, 에컨대, 가압된 공기, 이산화탄소 또는 유기 추진제, 예컨대, 히드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 용량형은 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 분산 특성 및 현탁 제형의 균일성을 개선시키기 위한 추가의 부형제, 예컨대, 공-용매 및/또는 표면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형이 또한 공-용매, 예컨대, 에탄올의 첨가를 필요로 할 수 있다. 다른 부형 개질제가 또한, 예를 들어, 제형의 안정성 및/또는 맛 및/또는 미세 입자 질량 특성(양 및/또는 프로파일)을 개선시키기 위해서 혼입될 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/거나 그를 위해서 조절된 약제 조성물의 경우에, 약제학적 조성물은 건조 분말 흡입 가능한 조성물인 것이 바람직하다. 그러한 조성물은 분말 베이스, 예컨대, 락토오스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식(I)의 화합물 (바람직하게는, 입자 크기-감소된 형태로, 예를 들어 미분된 형태로), 및 임의로, 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산, 셀로바이오즈 옥타아세테이트 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입 가능한 조성물은 락토오스 및 화학식(I)의 화합물의 건조 분말 배합물을 포함한다. 락토오스는 바람직하게는 락토오스 하이드레이트, 예를 들어, 락토오스 모노하이드레이트이고/거나, 바람직하게는 흡입-등급 및/또는 미세-등급 락토오스이다. 바람직하게는, 락토오스의 입자 크기는 90% 또는 그 초과(중량 또는 부피 기준)의 락토오스 입자가 직경 1000 마이크론(마이크로미터) 미만(예, 10 내지 1000 마이크론, 예, 30 내지 1000 마이크론), 및/또는 50% 또는 그 초과의 락토오스 입자가 직경 500 마이크론 미만(예, 10 내지 500 마이크론)인 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 락토오스의 입자 크기는 90% 또는 그 초과의 락토오스 입자가 직경 300 마이크론 미만(예, 10 내지 300 마이크론, 예, 50 내지 300 마이크론), 및/또는 50% 또는 그 초과의 락토오스 입자가 직경 100 마이크론 미만인 것으로 정의된다. 임의로, 락토오스의 입자 크기는 90% 또는 그 초과의 락토오스 입자가 직경 100 내지 200 마이크론 미만이고/거나 50% 또는 그 초과의 락토오스 입자가 직경 40 내지 70 마이크론 미만인 것으로 정의된다. 가장 중요하게는, 약 3 내지 약 30%(예, 약 10%)(중량 또는 부피 기준)의 입자가 직경 50 마이크론 미만 또는 직경 20 마이크론 미만인 것이 바람직하다. 예를 들어, 이로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 적합한 흡입-등급 락토오스는 E9334 락토오스(10% 미세(fines))(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands)이다.
임의로, 특히 건조 분말 흡입 가능한 조성물에서, 흡입 투여용 약제학적 조성물은 적합한 흡입 장치 내부의 스트립 또는 리본으로 세로로 장착된 복수의 밀봉된 투여 용기(예, 건조 분말 조성물을 함유함) 내로 혼입될 수 있다. 용기는 필요시에 파열 가능하거나 벗김-개방 가능(peel-openable)하고, 예를 들어, 건조한 분말 조성물의 용량이 장치, 예컨대, GlaxoSmithKline에 의해서 판매중인 DISKUS® 장치를 통해서 흡입에 의해서 투여될 수 있다. DISKUS® 흡입 장치는, 예를 들어, GB 2242134 A에 기재되어 있으며, 그러한 장치에서 분말 형태의 약제학적 조성물을 위한 하나 이상의 용기(용기 또는 용기들은 바람직하게는 스트립 또는 리본으로 세로로 장착된 복수의 밀봉된 투여 용기임)는 서로 벗김 가능하게 고정된 두 구성원 사이에 규정되며; 장치는 상기 용기 또는 용기들을 위한 개방 스테이션을 규정하는 수단; 개방 스테이션에서 구성원들을 벗겨내서 용기를 개방하는 수단; 및 개방된 용기와 통해 있고, 사용자가 그를 통해서 개방된 용기로부터 분말 형태로 약제학적 조성물을 흡입할 수 있는 출구를 포함한다.
비내 투여를 위한 화학식(I)의 본 화합물의 조성물은 또한 건조 분말 제형으로서 통기법(insufflation)에 의해서 투여되도록 조절될 수 있다.
흡입 투여용 용량형의 경우에, 화학식(I)의 화합물이 건조 분말 또는 현탁액으로 존재한다면, 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 크기-감소된 형태는 미분화(micronisation)에 의해서 얻어지거나 얻어질 수 있다. 크기-감소된(예, 미분화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크론(예를 들어, 레이저 회절에 의해서 측정됨)의 D50 값으로 정의된다.
화학식(I)의 화합물이 보통 흡입, 정맥내, 경구, 국소 또는 비내 경로로 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 생성되는 약제학적 조성물은 그와 동일한 경로로 투여될 수 있음이 인지될 것이다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 100 중량%, 예를 들어 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라 0 내지 99 중량%, 예를 들어 40 내지 90 중량%의 담체를 함유할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 통상적으로는, 예를 들어, 1㎍ 내지 2g의 양으로 투여될 수 있다. 정밀한 투약은 물론 환자의 연령 및 상태 및 선택된 특정의 투여 경로에 좌우될 것이다.
생물학적 시험 방법
화합물은 하기 검정에 따라서 시험관내 활성에 대해서 시험될 수 있다:
1. 염기성 SYK 효소 활성
검정 완충액(20mM TRIS pH 7.4, 0.01% BSA,0.1% Pluronic F-68)에서 16배 희석된 3㎕의 SYK 용해물을 Greiner 저용적 384 웰 블랙 플레이트 내에 0.1㎕의 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클(1.7% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 사전-인큐베이션 후에, 검정 완충액 중에 Y7 Sox 펩티드(Invitrogen Cat. # KNZ3071 , 5μM 최종), ATP (35μM 최종) 및 MgCl2 (10mM 최종)를 함유하는 3㎕의 기질 시약의 첨가에 의해서 반응을 개시시켰다. 반응물을 실온에서 인큐베이션한 후에, 기질 첨가 후 15분 및 55분에 Envision 플레이트 리더(Envision plate reader)(Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA)상에서 형광 세기(λex 360/λem 485)를 측정하였다.
실시예의 화합물을 기본적으로는 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 5.5 내지 7.5의 pIC50을 지니는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1 내지 8의 화합물을 기본적으로는 상기 기재된 바와 같이 시험하였고 이러한 검정에서 ≥ 6.0의 평균 pIC50 값을 지니는 것으로 밝혀졌다. 실시예 2의 화합물을 기본적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고 7.1의 pIC50을 지니는 것으로 밝혀졌다.
당업자는 기능적 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 가변적임을 인지할 것이다. 따라서, 상기 열거된 pIC50에 대한 값들은 단지 예시적임을 이해해야 한다.
SYK 용해물의 제조
i. Ramos 세포 용해물의 제조
Ramos B 세포(버킷 림프종의 인간 B 세포, 클론 296.4C10, ATCC)를 성장 배지(RPMI-1640, Sigma; 2mM L-글루타민, Gibco; 10mM Hepes, Sigma; 1 mM 소듐 피루베이트, Sigma; 10% v/v 열-불활성화된 FCS, Gibco로 보충됨)중의 현탁액에서 배양하였다. 세포를 코닝 셀스택(Corning Cellstack)(6360 cm2)에서 1 리터 부피로 성장시키고, 생존율 및 세포 밀도를 매일 모니터하였다. 세포는 <1.5 x 10e6/ml 및 >92% 생존율로 유지되었다.
대규모 생산 가동은 동결된 Ramos 세포의 대규모 중간 분취액(Large Scale Intermediate Aliquots: LSIA's)으로부터 생성되었는데, 그 이유는 이것이 Ramos 세포의 연속 성장 배양액으로부터의 생산보다 더 큰 재현성을 보이는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
대규모 생산 가동 세포를 4 단계로 생성하였다:
1. 1 x 셀스택으로 LSIA를 해동시킴;
2. 4 x 셀스택으로 배양물을 증식시킴;
3. 4 내지 12 x 셀스택으로 증식시킴;
4. 모든 12 셀스택을 수거함.
셀스택을 Sorvall Mistral 원심분리기, 2000rpm, 10 분, 4℃를 사용하여 2L 원심분리 병에 수거하였다(2L x 2x106 세포/ml = 4 x 109 세포 전체).
(세포 증가에 대한 주석: 세포 밀도가 1.8 x 10e6/ml를 초과하거나 생존율이 90% 미만으로 떨어지는 경우, 자극 후 얻어진 Syk 제조물은 활성이 낮은 듯했다)
또한, Ramos 세포의 반복된 계대배양은, 세포 성장이 일정한 비율로(at scale) 수행되는 경우에, Syk 활성에 유해한 듯 했으며(이는 소규모 배양의 경우에는 그러하지 않은 듯했다)-대규모 제조의 경우에는 항상 LSIA 및 모듈러 스캐일-업(modular scale-up)를 사용하는 것이 권장된다.
ii . Syk 를 생산하기 위한 항- IgM Ab 에 의한 Ramos 세포의 자극 및 용해물의 제조
세포를 15ug/ml(최종 농도) 항-IgM 항체를 사용하여 20x106 세포/ml에서 자극시켰다. (상기 기재된 바와 같은) 수거 후에, 전체 4 x 109 세포를 코닝 500ml 원심분리 병내의 180ml의 사전-가온(37℃) DPBS에 재현탁시켰다. 150ug/ml의 20ml 항-IgM 항체를 각각 500ml 원심분리 병(37℃로 사전 가온된 DPBS중에서 제조된 작업 원액)에 첨가하였다. 세포를 항 IgM 항체 첨가 후 37℃에서 정확히 5분 동안 인큐베이션하였다. 5분 자극 후에, 300ml의 빙냉 DPBS를 각각의 병에 첨가하여 자극을 중단시키고(온도를 약 12℃로 저하시킴), 이어서, 세포를 2000rpm (4℃로 사전 냉각된 Sorvall Legend RT+ 원심분리기)에서 원심분리하였다. 세포를 상기와 같이 빙냉 DPBS에서의 재현탁 및 원심분리에 의해 세척하였다. 이어서, 세포 펠릿을 1% 트리톤-x-100을 함유하는 빙냉 용해 완충액에 150ul/1 x 107 세포(즉, 48ml 용해 완충액)의 비로 용해시켰다. 용해 완충액을 첨가한 후에, 세포를 위아래로 피펫팅하고, 얼음상에 15분 동안 유지시켰다. 이어서, 원심분리(Sorvall Evolution RC (SLA-1500 로터, 약 20,000g (약 14,500rpm), 45분, 4℃)에 의해서 정화된 용해물을 얻었다.
용해물을 분취하여, 드라이아이스 상에서 순간 동결시키고, 검정 전에 -80℃에서 저장하였다.
물질
Ramos 세포: 버킷 림프종의 인간 B 세포, 클론 296.4C10 (ATCC).
성장 배지: 500ml RPMI, 10% 열 불활성화된 FCS, 2mM L-글루타민, 2mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트.
RPMI: Sigma R0883, stores CT5652
소 태아 혈청(Foetal Calf Serum): Gibco 10099-141, stores CT2509
L-글루타민: 200mM, Gibco 25030, stores CT3005
HEPES: 1 M, Sigma H0887, stores CT5637
소듐 피루베이트: 100mM, Sigma S8636, stores CT7741
항-IgM Ab: PBS중의 염소 항-인간 IgM ((Fab')2 단편). Invitrogen, 주문 제조물(무 아지드 및 낮은 내독소 수준). 카탈로그 번호 NON0687, Lot 1411913. 2.74mg/ml.
D-PBS: 둘베코 포스페이트 완충된 염수(Dulbeccos phosphate buffered saline), Sigma D8537
용해 완충액: 50mM TRIS pH7.5 + 150mM NaCl + 1% 트리톤-X-100 + 2mM EGTA + 1:100 희석 억제제 칵테일(포스파타제 억제제 칵테일 세트 II, calbiochem cat no. 524625 & 프로테아제 억제제 칵테일 세트 V, calbiochem cat no. 539137)
트리톤-X-100: Roche 10 789 704 001 (GI 198233X, SC/159824). 물중의 20% 원액으로서 제조됨.
EGTA: Sigma E4378. 완충액에 직접 첨가된 고형물.
2. B 세포 활성 검정
2.1. Ramos pErk 검정
검정의 원리
Ramos B 세포(버킷 림프종의 인간 B 세포)를 항-IgM을 사용하여 자극시켰다. 이는 B 세포 수용체에 대한 SYK의 동원을 생성시켰다. Syk의 후속 자가 포스포릴화는 Erk MAP 키나아제 경로를 통한 B 세포 활성화를 유도하는 신호전달의 단계적 반응의 개시를 유도한다. 그 결과, Erk가 포스포릴화되고, 세포 용해 후에, 면역 포집 검정에 의해서 검출된다.
항- IgM 에 의한 Ramos 세포의 자극
세포를 96 v-웰 폴리프로필렌 플레이트내 25㎕ 검정 배지(10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 1% L-글루타민을 함유하는 RPMI)의 용적에 2.5x105/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 25㎕의 적절히 희석된 화합물 용액을 첨가하고, 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 37℃에서 7분 동안 염소 항-인간 IgM(5㎍/ml 최종)의 5㎕의 Fab'2 단편으로 자극시켰다. 세포를 4℃에서 2시간 동안 55㎕의 2 x RIPA 용해 완충액의 첨가에 의해서 용해시켰다. 용해물을 이러한 시점에서 -80℃에서 동결시킬 수 있다.
pErk MSD 검정
50㎕의 세포 용해물을 항-pErk1/2(Thr/Tyr: 202/204; 185/187) 포집 항체로 코팅된 96 웰 MSD 플레이트에 옮기고, 4℃에서 16시간 동안 또는 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, 실온에서 항-pErk 검출 항체를 1시간 동안 첨가(25㎕/웰)하였다. 이를 제거하고, 150㎕의 MSD 판독 완충액을 첨가하고, 생성되는 전기화학발광 신호를 측정하였다.
화합물 제조
화합물을 DMSO 중의 10mM 원액으로서 제조하고, 9 연속 5배 희석을 사용하여 DMSO 중의 연속 희석액을 제조하였다. 이러한 연속 희석액을 검정 배지로 1:100으로 추가로 희석시켜 5x10-5 내지 2.56x10-11 M의 시험되는 최종 농도 범위를 생성시켰다. 화합물 희석액을 Biomek 2000 및 Biomek Nx 자동화된 로봇 피펫팅 시스템을 사용하여 제조하였다.
실시예 1-4, 6, 7, 9, 10-12, 15-17, 19, 20, 22, 24, 26-39, 41, 45, 46, 48 및 49의 화합물을 기본적으로는 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 5.2 내지 6.8의 평균 pIC50 값을 지니는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1, 2, 3 및 4의 화합물을 기본적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 이러한 검정에서 ≥ 6.0의 평균 pIC50 값을 지니는 것으로 밝혀졌다.
당업자는 기능적 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 가변적임을 인지할 것이다. 따라서, 상기 열거된 pIC50에 대한 값들은 단지 예시적임을 이해해야 한다.
중간체 및 실시예
일반사항
모든 온도는 ℃이다.
BOC는 3차-부톡시카르보닐을 나타낸다.
BOC2O는 디-3차-부틸 디카르보네이트를 나타낸다.
BuOH는 부탄올을 나타낸다.
Cs2CO3는 탄산세슘을 나타낸다.
DCM/CH2Cl2는 디클로로메탄을 나타낸다.
DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 나타낸다.
디옥산은 1,4-디옥산을 나타낸다.
DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타낸다.
DME는 1,2-디메톡시에탄을 나타낸다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다.
Dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 나타낸다.
EA는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드를 나타낸다.
Et3N은 트리에틸아민을 나타낸다.
에테르는 디에틸 에테르를 나타낸다.
EA/EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
h는 시간을 나타낸다.
HCl은 염화수소를 나타낸다.
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타낸다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
K2CO3는 탄산칼륨을 나타낸다.
KOH는 수산화칼륨을 나타낸다.
LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 나타낸다.
MDAP는 질량에 의한 자동(mass directed automated) 예비 크로마토그래피를 나타낸다.
min은 분을 나타낸다.
NaHCO3는 중탄산나트륨을 나타낸다.
NH4Cl은 암모늄 클로라이드를 나타낸다.
NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타낸다.
PEPPSI는 피리딘-증강된 예비촉매 제조 안정화 및 개시를 나타낸다.
Pd/C는 탄소 상 팔라듐을 나타낸다.
PdCl2.dppf는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 나타낸다.
Pd(PPh3)4 또는 테트라키스는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)을 나타낸다.
피나콜 디보란은 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란을 나타낸다.
r.t.는 실온을 나타낸다.
Rt는 체류 시간을 나타낸다.
SiO2는 실리콘 디옥사이드를 나타낸다.
TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.
Tf는 트리플루오로메탄설포닐을 나타낸다.
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
TLC/tlc는 박막 크로마토그래피를 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 기준으로 하여 Bruker DPX 400MHz를 사용하여 기록하였다.
질량 스펙트럼은 포지티브/네가티브 일렉트로스프레이(Positive/Negative electrospray)를 사용하는 SHIMADZU LCMS 2010 EV 분광계로 기록되었다. 샘플 제조를 100% 메탄올에서 수행하였고 샘플을 직접 주입 포트를 통해 주입시켰다.
실리카 크로마토그래피 기술(Silica chromatography technique)은 자동화된(Flashmaster, Biotage SP4) 기술 또는 사전-패킹된 카트리지(SPE) 또는 수작업으로 패킹되는 플래쉬 컬럼 상에서의 수작업 크로마토그래피를 포함한다.
상업적 공급업자 명칭이 화합물 또는 시약 명칭 다음에 제시되는 경우, 예를 들어, "화합물 X (Aldrich)" 또는 "화합물 X/Aldrich"의 경우, 이는 화합물 X가 상업적 공급업자, 에컨대 명명된 상업적 공급업자로부터 얻을 수 있음을 의미한다.
유사하게, 문헌 또는 특허 참고문헌이 화합물명 다음에 제시되는 경우, 예를들어, 화합물 Y (EP 0 123 456)의 경우, 이는 화합물이 명명된 참조문헌에 기재된 대로 제조될 수 있음을 의미한다.
상기 언급된 예들의 화합물명은 화합물 명명 프로그램 "ACD Name Pro 6.02"으로부터 얻은 것이다.
일반적인 HPLC 방법:
X-Bridge C18 250×4.6 mm, 267 nm에서 5 마이크론을 이용하여 HPLC를 수행하였다. 컬럼 유속은 1 mL/분이었고 사용된 용매는 물 HPLC 등급 중 0.1% TFA(A) 및 MeCN 구배 등급 중 0.1% TFA(B)였으며, 주입 부피는 10 ㎕였다. 물:MeCN에서 250 ppm의 샘플 제조물.
방법은 하기 기재된 바와 같다.
Figure 112013091958291-pct00019
일반적인 LC - MS 방법:
방법-A
X-Bridge C18 150×4.6 mm, 5 마이크론 컬럼을 이용하여 LC-MS를 수행하였다. UV 검출을 최대 흡수 파장에서 수행하였다 (개개의 스펙트럼 상에 언급됨). 질량 스펙트럼은 포지티브/네가티브 일렉트로스프레이를 사용하는 SHIMADZU LCMS 2010EV 분광계로 기록되었다. 컬럼 유속은 1 mL/분이었고 사용된 용매는 HPLC 등급 수중 0.1% 포름산(A) 및 MeCN HPLC 등급 중 0.1% 포름산(B)이었으며, 주입 부피는 10 ㎕였다. 샘플 제조물은 MeCN+물에서 250 ppm이었다.
방법은 하기 기재된 바와 같다.
Figure 112013091958291-pct00020
방법-B
X-Bridge C18 150×4.6 mm, 5 마이크론 컬럼을 이용하여 LC-MS를 수행하였다. UV 검출을 최대 흡수 파장에서 수행하였다 (개개의 스펙트럼 상에 언급됨). 질량 스펙트럼은 포지티브/네가티브 일렉트로스프레이를 사용하는 SHIMADZU LCMS 2010EV 분광계로 기록되었다. 컬럼 유속은 1 mL/분이었고 사용된 용매는 HPLC 등급 수중 0.05% 암모늄 아세테이트(A) 및 메탄올 HPLC 등급 중 0.05% 암모늄 아세테이트(B)였으며, 주입 부피는 10 ㎕였다. 샘플 제조물은 MeOH+물에서 250 ppm이었다.
방법은 하기 기재된 바와 같다.
Figure 112013091958291-pct00021
방법 C
수중 0.1% v/v의 포름산 용액 (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 포름산 용액 (용매 B)을 하기 용리 구배 0-1분 5% B, 1-2.01분 95% B, 2.01-2.5분 5% B를 이용하여 1.8ml/분의 유속으로 용리시키며, HALO C18 컬럼 (50mm x 4.6mm i.d. 2.7 μm 패킹 직경) 상에서 40℃로 LC/MS (Aglient)를 수행하였다. UV 검출은 214nm 및 254nm의 파장에서의 합쳐진 신호였다. MS: 이온 공급원: ESI; 건조 가스 유속: 10 L/분; 네뷸라이저 압력: 45psi; 건조 가스 온도: 330℃; 모세관 볼비지(Volvage): 4000V.
화합물 실시예 5의 정제에 사용된 예비 HPLC 방법:
UV 검출기 상에서 251 nm에서 UV 검출하면서 Gemini C18 150 X 21.2 mm, 5 마이크론 컬럼을 이용하여 Waters Delta 600 상에서 예비 HPLC를 수행하였다. 컬럼 유속은 21 mL/분이었고, 사용된 용매는 물 HPLC 등급 중 0.1% TFA (A) 및 아세토니트릴 HPLC 등급 중 0.1% TFA (B)였다. 1:1 물 & 아세토니트릴에서 샘플을 제조하였다.
방법은 하기 기재된 바와 같다.
Figure 112013091958291-pct00022
화합물 실시예 6의 정제에 사용된 예비 HPLC 방법:
PDA 검출기 상에서 249 nm에서 UV 검출하면서 ACE C18 250 X 21.2 mm, 5 마이크론 컬럼을 이용하여 예비 HPLC를 수행하였다. 컬럼 유속은 21 mL/분이었고, 사용된 용매는 물 HPLC 등급 중 0.1% TFA (A) 및 MeCN 구배 등급 중 0.1% TFA (B)였다. 샘플을 물과 아세토니트릴의 혼합물에서 제조하였다.
방법은 하기 기재된 바와 같다.
Figure 112013091958291-pct00023
예비 HPLC에 의해 정제된 그 밖의 화합물을 실시예 5 및 6에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법에 의해 정제하였다.
중간체 1: 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H-3- 벤즈아제핀 -3- 카르복실레이트
Figure 112013091958291-pct00024
디옥산 (165ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (9.9g) (문헌[J. Med Chem. 2007, 50(21) 5076-5089)]에 따라 제조될 수 있음), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (7.6g), 포타슘 아세테이트 (7.3g) 및 dppf (0.833g)의 탈기된 혼합물에 PdCl2dppf.CH2Cl2 (1.2g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소/진공 사이클로 다시 탈기시켰다. 이것을 100℃에서 18h 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 헥산 중 0-6% 구배의 에틸 아세테이트로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (6.2g)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 8.00 min, [MH]+-100= 274 (질량 분광법 조건의 아티팩트로서 BOC 기의 손실)
중간체 18: 2- 브로모 -6- 메틸 -3- 피리디놀
Figure 112013091958291-pct00025
피리딘 (400ml) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘 (상품, Aldrich, 44.5g)의 용액에 피리딘 (550ml) 중 브로민 (71.64g)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1.5h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (4 리터)에 붓고, 수 분 동안 교반시키고, 디에틸 에테르 (4 X 300ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이것을 헥산 시스템 중 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물을 베이지색 고형물, 37g으로서 수득하였다.
Figure 112013091958291-pct00026
중간체 19: (4-에틸-2- 피리디닐 )메탄올
Figure 112013091958291-pct00027
메탄올 (150ml)/물 (70ml) 중 4-에틸피리딘 (상품, 예컨대 Sigma-Aldrich) (10.7g), 암모늄 퍼옥시디설페이트 (45.6g) 및 농축된 황산 (4.5ml)의 용액을 24h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 상에 천천히 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다 (4 X 500ml). 이것을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 1.16g을 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 138.0
중간체 20: 2- 브로모 -4-( 에틸옥시 )페놀
Figure 112013091958291-pct00028
0℃로 냉각된 클로로포름 (5ml) 중 4-(에틸옥시)페놀 (상품, 예컨대 Aldrich) (1.0g)의 용액에 브로민 (1.26g)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2h 동안 교반한 다음, 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 1.8g을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 6.52 min, [MH]+= 215, 217
중간체 65: 3- 브로모 -4-히드록시-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112013091958291-pct00029
DCM (60ml) 중 3-브로모-4-히드록시벤조산 (상품, 예컨대 Aldrich) (2.0g), EDC (2.65g), HOBT (1.41g) 및 TEA (6.2ml)의 교반된 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (1.87g)를 첨가하였다. 이것을 25-30℃에서 16h 동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (소듐 설페이트) 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 0.57g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 4.76 min
상이한 아민을 이용하여 중간체 66을 유사하게 제조하였다.
Figure 112013091958291-pct00030
중간체 67: 3- 브로모 -4- 히드록시벤즈아미드
Figure 112013091958291-pct00031
DCM (10ml) 중 3-브로모-4-히드록시벤조산 (0.5g) 및 DMF (0.1ml)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.6ml)를 적가하였다. 2h 동안 교반시킨 후에, 암모니아 가스를 완전히 퍼징시켰다. tlc에 의해 반응을 완료한 후에, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 0.18g을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 4.33 min, [MH]+= 216, 218
중간체 68: 1,2- 비스 ( 메틸옥시 )-4-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 )벤젠
Figure 112013091958291-pct00032
DCM (15ml) 중 3,4-비스(메틸옥시)페놀 (상품, 예컨대 Alfa Aesar) (1.0g) 및 DIPEA (2.28ml)의 교반된 용액에 0℃에서 클로로메틸 메틸 에테르 (0.74ml)를 첨가하였다. 25-30℃에서 17h 동안 교반시킨 후에, 반응물을 희석된 염산 및 포화된 수성 중탄산나트륨로 세척하였다. 이것을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 0.80g을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 5.99 min, [MH]+= 199
중간체 69: 2- 브로모 -3,4- 비스 ( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }벤젠
Figure 112013091958291-pct00033
건조 디에틸 에테르 (50ml) 중 1,2-비스(메틸옥시)-4-{[(메틸옥시)메틸]옥시}벤젠 (4.0g) 및 TMEDA (3.93 ml)의 교반된 용액에 -70℃에서 3차-부틸리듐 (펜탄 중 1.7M, 23.76 ml)을 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1h 동안 교반시킨 다음, 브로민 (0.15ml)을 첨가하였다. 0℃에서 3h 동안 교반되게 하였다. 20% 수성 소듐 디티오나이트를 첨가함에 의해 반응을 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 희석된 염산, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 1.4g을 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+= 277, 279
중간체 70: 2- 브로모 -3,4-비스( 메틸옥시 )페놀
Figure 112013091958291-pct00034
메탄올 (10ml) 중 2-브로모-3,4-비스(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}벤젠의 교반된 용액에 25℃에서 염산 (12M, 0.12ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-4% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 0.65g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 5.58 min, [MH]+= 233
중간체 2: 2- 브로모 -3-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }피리딘
Figure 112013091958291-pct00035
DMF (25ml) 중 2-브로모-3-피리디놀 (시판됨, 예컨대 Aldrich로부터) (2.9g) 및 탄산칼륨 (6.94g)의 혼합물을 20분간 교반시킨 후에 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 히드로클로라이드 (제조를 위해 WO 2008/141011호를 참조하라) (3g)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물, 2.87g (61%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 4.27 min, [MH]+ = 279, 281.
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00036
Figure 112013091958291-pct00037
Figure 112013091958291-pct00038
Figure 112013091958291-pct00039
Figure 112013091958291-pct00040
*중간체 8은 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
*생성물이 용리될 때까지 에틸 아세테이트를 증가시키며, 헥산 중 소정 구배의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카를 통해 정제됨.
#에틸 아세테이트와 수성 암모늄 클로라이드간의 분배에 의해 워크 업(work up). 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 34: 1-(3- 브로모 -4-{[(4- 클로로 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 에타논
Figure 112013091958291-pct00041
THF (5ml) 중 (4-클로로-2-피리디닐)메탄올 (상품, 예컨대 Aldrich) (0.2g)의 교반된 용액에 1-(3-브로모-4-히드록시페닐)에타논 (0.3g) 및 트리페닐포스핀 (0.547g)을 첨가하였다. 이것을 10분간 교반시킨 다음 냉각시키고 DEAD (0.363g)를 천천히 첨가시켰다. 이것을 16h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수성물을 에틸 아세테이트로 재추출하고 합친 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이것을 헥산 중 0-35% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 0.30g을 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+= 340, 342
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00042
중간체 10: 1,1-디메틸에틸 7-(3-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 피리디닐 )-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H-3- 벤즈아제핀 -3- 카르복실레이트
Figure 112013091958291-pct00043
디옥산:물 (4:1, 40ml) 중 2-브로모-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}피리딘 (2.83g), 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (4.54g) 및 탄산세슘 (9.9g)의 탈기된 혼합물에 PdCl2.dppf (0.828g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 3.8g (84%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 5.70 min, [MH]+ = 446
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00044
Figure 112013091958291-pct00045
Figure 112013091958291-pct00046
Figure 112013091958291-pct00047
Figure 112013091958291-pct00048
하기 중간체를 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 대신 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트를 이용하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112013091958291-pct00049
중간체 15: 1,1-디메틸에틸 7-(5- 플루오로 -2-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-3,4- 디히드로 -2(1H)- 이소퀴놀린카르복실레이트
Figure 112013091958291-pct00050
디옥산:물 (4:1, 5ml) 중 2-{[(2-브로모-4-플루오로페닐)옥시]메틸}-4-메틸피리딘 (0.09g), 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.131g) (제조를 위해 WO 2007/056710호를 참조하라) 및 탄산세슘 (0.296g)의 탈기된 혼합물에 PdCl2.dppf (0.025g)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-12% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 0.169g의 정량 수율로 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 7.95 min, [MH]+ = 449
하기 중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00051
Figure 112013091958291-pct00052
Figure 112013091958291-pct00053
중간체 16: 1,1-디메틸에틸 7-{5-아세틸-2-[(2- 피라지닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1,2,4,5-테 트 라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 카르복실레이트
Figure 112013091958291-pct00054
DME (4ml) 중 1-{3-브로모-4-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}에타논 (0.2g) 및 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.34g)의 교반된 용액에 수성 탄산나트륨 (2M, 0.98ml)을 첨가하였다. 이것을 질소로 15분간 탈기시킨 후에 테트라키스 (37mg)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 가열시켰다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었으므로, 이것을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 헥산 중 0-18% 에틸 아세테이트로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 0.093g의 30% 수율로 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 474.2
중간체 17을 상이한 방향족 브로마이드를 이용하여 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00055
Figure 112013091958291-pct00056
Figure 112013091958291-pct00057
하기 중간체를 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 대신 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트를 이용하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112013091958291-pct00058
하기 중간체를 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 대신 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 (제법, 예컨대 WO2010145202호)를 이용하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112013091958291-pct00059
하기 중간체를 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 대신 1,1-디메틸에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 (제법, 예컨대 WO2008079277)를 이용하여 유사하게 제조하였다.
Figure 112013091958291-pct00060
중간체 60: 2- 브로모 -5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]피리딘
Figure 112013091958291-pct00061
DMF (100ml) 중 6-브로모-3-피리디놀 (10g, 상품, 예컨대 Apollo Scientific Ltd.)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (17.8g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 15분간 교반시킨 다음 15℃로 냉각하였다. 여기에 벤질 브로마이드 (7.5ml)를 천천히 첨가하였고 이것을 25-30℃에서 48h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물, 14.5g을 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ =265.9
중간체 61: 2-(1,1-디메틸에틸)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]피리딘
Figure 112013091958291-pct00062
건조 THF (400ml) 중 구리 (I) 시아나이드 (18.31g)의 교반된 용액에, -78℃에서, 3차부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1M, 409ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반시킨 다음 THF 중 2-브로모-5-[(페닐메틸)옥시]피리딘 (13.5g)의 용액을 천천히 첨가시켰다. 이것을 -78℃에서 2h 동안 교반시킨 다음 25-30℃로 가온시키고 추가로 20h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 진공에서 농축시키고, 헥산 중 0-2% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 6.3g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 5.61 min, [MH]+ = 242
중간체 62: 6-(1,1-디메틸에틸)-3- 피리디놀
Figure 112013091958291-pct00063
에탄올 (150ml) 중 2-(1,1-디메틸에틸)-5-[(페닐메틸)옥시]피리딘 (5.3g)의 교반된 용액에 25-30℃에서 20% Pd(OH)2 (12.3g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 tlc에 의해 완료되기까지 3h 동안 수소로 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시키고 정제시켜 표제 화합물, 3.9g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 3.14 min, [MH]+ = 152
중간체 63: 2- 브로모 -6-(1,1-디메틸에틸)-3- 피리디놀
Figure 112013091958291-pct00064
피리딘 (150ml) 중 6-(1,1-디메틸에틸)-3-피리디놀 (3.8g)의 교반된 용액에 피리딘에서 희석된 브로민 (1.29ml)을 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물이 25-30℃에서 1시간 동안 교반되게 하였다. tlc에 의해 반응이 완료되었다. 이것을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 0-5% 구배의 에틸 아세테이트를 이용하여 플래쉬 클로마토그래피로 처리하여 표제 화합물, 2.9g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.16 min, [MH]+ = 229.9
중간체 64: 1,1-디메틸에틸 7-[5-아세틸-2-({[4-( 에틸옥시 )-2- 피리디닐 ] 메틸 } 옥시 ) 페닐 ]-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H-3- 벤즈아제핀 -3- 카르복실레이트
Figure 112013091958291-pct00065
에탄올 (4ml) 중 포타슘 3차-부톡사이드 (0.132g)를 15분간 교반시킨 다음 1,1-디메틸에틸 7-(5-아세틸-2-{[(4-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.4g)를 첨가하고 이것을 110℃에서 1.5h시간 동안 마이크로웨이브에서 가열시켰다. 물 (20ml)을 냉각된 혼합물에 첨가하고 이것을 DCM으로 추출하였다 (2 X 30ml). 합친 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 0-45% 에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카를 통해 정제시켜 표제 화합물, 0.16g을 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 517.3
중간체를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00066
실시예 1: 7-(3-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 피리디닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00067
1,1-디메틸에틸 7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (3.8g)를 디옥산 (20ml)에 용해시켰다. 가스상 염화수소를 반응 혼합물을 통해 1.5h 동안 통과시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다. 완료시에 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 그 후 고형물을 물에 용해시키고 혼합물을 수성 수산화나트륨 (1M)으로 중화시켰다. 형성된 점착성 고형물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. DCM 중 0-12% 메탄올을 이용하여 생성물을 용리시키며, 이것을 실리카를 통해 정제하였다. 이로부터의 고형물을 디에틸 에테르에서 분쇄시켜 표제 화합물을 2g (69%) 수율로 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 3.25 min, [MH]+ = 346
Figure 112013091958291-pct00068
실시예 2: 7-(2-( 메틸옥시 )-6-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00069
1,1-디메틸에틸 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (2.57g)를 디옥산 (20ml)에 용해시켰다. 가스상 염화수소를 반응 혼합물을 통해 약 1.5h 동안 통과시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다. 완료시에 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 그 후 고형물을 물에 용해시키고 혼합물을 수성 수산화나트륨 (1M)으로 중화시켰다. 형성된 점착성 고형물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. DCM 중 0-8% 메탄올을 이용하여 생성물을 용리시키며, 이것을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합치고 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물, 1.34g (67%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 3.89 min, [MH]+ = 375
Figure 112013091958291-pct00070
실시예 2A: 7-(2-( 메틸옥시 )-6-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H-3- 벤즈아제핀 메탄설포네이트
7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (300.Omg; 1.0eq)을 교반 바를 함유하는 20-mL 바이알로 칭량하고 2-프로판올 (6.0mL)과 합쳤다. 현탁액을 40℃로 가열시키고 15분간 교반하였다 (고형물이 용해됨). 메탄설포네이트 염의 시드를 첨가하였다 (~1 mg). 메탄설폰산 (물 중 3M; 1.1 eq.; 분취량 43, 50, 100, 및 100㎕로 293.0㎕)을 첨가하였다. 첫 번째 분취량(43㎕) 이후에 백색 고형물이 침전되었다. 현탁액을 메탄설포네이트 염 (~1 mg)으로 재시딩하였다. 반대이온 용액의 모든 분취량을 첨가한 후에, 현탁액을 40℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 분당 0.5℃로 5℃까지 냉각시키고 15분간 교반시켰다. 생성물을 #1 Whatman 여과지를 이용하여 Buchner 깔때기 상에서 분리시키고, 30분간 공기-건조시키고, 40℃에서 진공하에 12시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물이 백색 결정상 분말로서 생성되었다. 82%의 수율을 얻었다.
실시예 3: 7-(4-( 메틸옥시 )-2-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00071
1,1-디메틸에틸 7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (4.8g)를 디옥산 (20ml)에 용해시켰다. 가스상 염화수소를 반응 혼합물을 통해 1.5h 동안 통과시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다. 완료시에 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 그 후 고형물을 물에 용해시키고 혼합물을 수성 중탄산나트륨을 이용하여 pH8로 만들었다. 관찰되는 점착성 고형물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. DCM 중 0-8% 메탄올로 용리시키며, 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획들을 합치고 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르에서 분쇄시켜 표제 화합물, 1.7g (45%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 4.11 min, [MH]+ = 375
Figure 112013091958291-pct00072
실시예 4: 1-[4-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤 즈아 제핀-7-일) 페닐 ] 에타논
Figure 112013091958291-pct00073
1,1-디메틸에틸 7-(5-아세틸-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (3.0g)를 디옥산 (20ml)에 용해시켰다. 가스상 염화수소를 반응 혼합물을 통해 1.5h 동안 통과시켰다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다. 완료시에 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 그 후 고형물을 물에 용해시키고 혼합물을 수성 수산화나트륨 (1M)으로 중화시켰다. 여과에 의해 수집된 고형물을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물, 2.1g (88%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 3.77 min, [MH]+ = 387
Figure 112013091958291-pct00074
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00075
실시예 5: 1-[4-[(2- 피라지닐메틸 ) 옥시 ]-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤 즈아제핀-7-일) 페닐 ] 에타논 , 트리플루오로아세테이트
Figure 112013091958291-pct00076
DCM (2ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-{5-아세틸-2-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.093g)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.08ml)을 적가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 반응은 완료되었고, 이에 따라 진공에서 농축시키고 디에틸 에테르와 공비 혼합시켰다 (5 X 10ml). 수득된 화합물을 디에틸 에테르와 펜탄으로 세척하여 예비 HPLC에 의해 정제된 미정제 화합물을 수득하였다. 적절한 분획들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염, 0.040g으로서 수득하였다.
Figure 112013091958291-pct00077
질량 분광법: [MH]+ = 374.1
실시예 6: 7-(5- 플루오로 -2-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-1,2,3,4-테 트라히드로이 소퀴놀린
Figure 112013091958291-pct00078
1,1-디메틸에틸 7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.169g)를 디옥산 (1ml)에 용해시켰다. 이것을 얼음 냉각시킨 다음 디옥산 (2ml) 중 염화수소의 용액을 적가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시킨 후에 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 다시 세척하였다. 수성층을 수성 수산화나트륨 (1M)으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 적절한 분획들을 농축시키고, 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 0.061g (47%)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 6.37 min, [MH]+ = 349
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00079
Figure 112013091958291-pct00080
Figure 112013091958291-pct00081
실시예 7: 7-[2-({[4-( 메틸옥시 )-2- 피리디닐 ] 메틸 } 옥시 ) 페닐 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00082
디옥산 (30ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (3.0g)의 교반된 용액에 염화수소 가스를 2h 동안 10-20℃에서 첨가하였다. 이것을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 중탄산나트륨을 첨가함에 의해 염기화시켰다. 이것을 DCM 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 2.14g (91%)을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.18 min, [MH]+ = 361
실시예 8: 1-[4-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ]-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤 즈아제핀-7-일) 페닐 ] 에타논 , 트리플루오로아세테이트
Figure 112013091958291-pct00083
DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-{5-아세틸-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.056g)의 냉각되고 교반된 용액에 TFA (0.2ml)를 첨가하였다. 이것을 밤새 교반하였다. 반응이 완료되었으므로 진공에서 농축시키고 펜탄/에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 TFA 염, 0.028g (63.6%)으로서 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 373.1
HPLC: Rt= 5.71 min.
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00084
Figure 112013091958291-pct00085
Figure 112013091958291-pct00086
실시예 26: 7-(5- 플루오로 -2-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00087
1,1-디메틸에틸 7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.304g)를 최소량의 디옥산에 용해시켰다. 용액을 얼음에서 냉각시키고 여기에 디옥산 (2ml) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. tlc에 의해 반응이 완료될 때까지 이것을 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물 염을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 다시 세척하였다. 수성물을 수성 수산화나트륨 (1M)으로 중화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물, 100mg을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 6.34 min, [MH]+ = 363.1
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00088
Figure 112013091958291-pct00089
실시예 33: 7-(3-{[(4-에틸-2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-6- 메틸 -2- 피리디닐 )-2,3,4,5-테 트라 히드로-1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00090
디옥산 (30ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-(3-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-6-메틸-2-피리디닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (4.3g)의 교반된 용액을 HCl (가스)을 통해 30분간 20℃에서 통과시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후에, 진공에서 용매를 제거하였다. 수득된 고형물을 아세톤으로 세척하고 물에 용해시켰다. 이것을 중탄산나트륨으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 DCM 중 6% 메탄올을 이용하여 실리카를 통해 정제시켰다. 적절한 분획들을 합치고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르에서 분쇄시켜 표제 화합물, 1.5g을 수득하였다.
LCMS (방법 B): Rt = 3.29 min, [MH]+ = 374
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00091
실시예 35: 1 -[4-{[(4-에틸-2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 페닐 ] 에타논
Figure 112013091958291-pct00092
DCM (3ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-아세틸-2-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.217g)의 용액에 TFA (0.4ml)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 교반시켰다. tlc에 의한 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 분획을 진공에서 농축시키고 수득된 생성물을 DCM과 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 0.035g을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 5.28 min, [MH]+ = 401.05
HPLC: 6.89min.
실시예 36: 1-[4-({[4-( 에틸옥시 )-2- 피리디닐 ] 메틸 } 옥시 )-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 페닐 ] 에타논
Figure 112013091958291-pct00093
DCM (2ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[5-아세틸-2-({[4-(에틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (0.16g)의 교반된 용액에 O℃에서 TFA (0.247g)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 16h 동안 교반시킨 후에 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 TFA 염, 0.058g으로서 분리시켰다.
질량 분광법: [MH]+ = 417.2
HPLC: 6.81 min.
실시예 50을 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00094
실시예 37: 7-{5-( 메틸옥시 )-2-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00095
(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산 (WO2004056369호에서의 제법) (0.125g)을 DME (2ml) 중 R19158/5/TC-1, 2-({[2-브로모-4-(메틸옥시)페닐]옥시}메틸)피리딘 (0.085g)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 실온에서 첨가하였다. 1분 후에 수성 탄산나트륨 (2M, 3 mole equiv.)을 첨가하였다. 2분 후에 테트라키스 (0.016g)를 첨가하고 tlc에 의해 반응이 완료될 때까지 이것을 90℃에서 가열시켰다. 미정제 생성물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 수성물을 DCM으로 2회 재추출하였다. 합친 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 시클로헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제시켜 BOC-보호된 생성물을 수득하였다. tlc에 의해 반응이 완료될 때까지 이것을 에틸 아세테이트 중 HCl의 용액에서 교반시켰다. 이로써 표제 화합물을 히드로클로라이드 염, 0.03g으로서 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 361.1
HPLC: 6.06min.
실시예 38: 1-[4-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ]-3-(1,2,3,4- 테트라히드로 -7- 이소퀴놀리닐 ) 페닐 ] 에타논
Figure 112013091958291-pct00096
디옥산 중 1,1-디메틸에틸 7-{5-아세틸-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.21g)의 용액에 디옥산 (5ml) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 완료시까지 (TLC에 의해) 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이것을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 TFA 염, 0.055g으로서 수득하였다.
질량 분광법: [MH]+ = 359.1
HPLC: 6.59min.
실시예 46: 7-{5- 클로로 -2-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1,2,3,4- 테트라히 드로이소퀴놀린
Figure 112013091958291-pct00097
DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-클로로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.28g)의 얼음 냉각된 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하고, 이것을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 0.12g을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 6.66 min, [MH]+ = 365
실시예 48: 7-(6- 클로로 -3-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 피리디닐 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H-3- 벤즈아제핀
Figure 112013091958291-pct00098
DCM (1 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-(6-클로로-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트의 얼음 냉각된 용액에 TFA (1ml)를 적가하고 출발 물질이 없어질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 다시 세척하였다. 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 27mg을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt = 6.33 min, [MH]+ = 380.1
하기 실시예를 유사하게 제조하였다:
Figure 112013091958291-pct00099
실시예 13: 7-{2-( 메틸옥시 )-6-[(2- 피라지닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 , 히드로클로라이드
Figure 112013091958291-pct00100
DCM 중 1,1-디메틸에틸 7-{2'-(메틸옥시)-6'-[(2-피라지닐메틸)옥시]-4-바이페닐릴}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (1.0g)의 용액에 건조 HCl 가스를 2시간 동안 버블링시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물, 0.700g을 수득하였다.
LCMS (방법 C): Rt = 1.49 min, [MH]+ = 362.2
7-(2-( 메틸옥시 )-6-{[(4- 메틸 -2- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )-2,3,4,5- 테트라 히드로-1H-3- 벤즈아제핀의 다형체의 제조
Form 1
실시예 2A의 화합물을 생성하는데 사용된 방법의 8g 스케일업에 의해 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 결정상 형태를 제조하였다. 이는 하기 기재된 방법 중 하나 이상을 특징으로 하며 Form 1로서 명명되었다.
Form 2 배치 1의 제조
40.0mg의 Form 1을 1 mL의 LC-등급수와 합치고, 혼합하고, 40℃에서 5℃로 72시간 동안 온도-순환시킨 다음, 20℃에서 1시간 동안 평형화시켰다. 고형물을 스테인레스 강 분석 플레이트 상에서 10" - 15" 진공으로 RT에서 ~30분간 여액으로부터 진공-여과에 의해 분리시켰다.
Form 2 배치 2의 제조
237mg의 투입 물질을 4mL의 HPLC-등급수와 합쳤다. 슬러리를 시딩하고 20시간 동안 40℃에서 5℃로 열순환시켰다. 여과된 분취량의 Raman 검정은 Form 2를 나타내었다. 고형물을 진공에 의해 여과시키고 진공 오븐에서 20" 진공으로 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 수율 = 197.6mg.
150mg의 Form 1을 3mL의 HPLC-등급수와 합치고 RT (~23℃)에서 18시간 동안 교반시켰다. 소 분취량을 취하고, 여과시키고, Raman으로 검정하였다. 스펙트럼은 Form 1과 일치하였다. 슬러리를 Form 1로 시딩하고 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 여과된 분취량의 Raman 검정은 약 30%의 Form 2를 지니는 Form 1과 Form 2의 혼합물을 나타내었다. 슬러리를 72시간 동안 40℃에서 5℃로 열순환시켰다. 여과된 분취량의 Raman 검정은 Form 2만을 나타내었다. 슬러리의 나머지를 여과하였다. 분리된 고형물의 Raman 검정은 Form 2만을 나타내었다. 여과된 샘플을 30℃에서 20" 진공으로 3.5시간 동안 건조시켰다. Raman 검정은 배치 1과 일치하는 Form 1만을 나타내었다. 건조 수율 = 95mg.
특성묘사 방법
Si 제로-백그라운드 웨이퍼 상에서 어느 PANalytical X'Pert Pro 디프랙토미터를 이용하여 분말 X-선 디프랙토그램을 획득하였다. 단색성 Cu Ka (45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02°2θ의 스텝 사이즈를 이용하여 모든 디프랙토그램을 수집하였다. 하이스코어 소프트웨어를 이용하여 피크 위치를 측정하였고 피크 위치에서 오차의 한계는 약 ±0.1°2θ였다.
도 1은 FORM 1에 대한 XRPD 회절 패턴을 도시한다. 표 1은 FORM 1에 대해 관찰된 주요 도(main degrees) 2 세타 피크를 도시한다.
도 4는 FORM 2에 대한 XRPD 회절 패턴을 도시한다. 표 2는 FORM 2에 대해 관찰된 주요 도 2 세타 피크를 도시한다.
표 3은 FORM 1과 FORM 2에 대한 XRPD 회절 패턴간에 구별되는 특징을 도시한다.
표 1
Figure 112013091958291-pct00101
표 2
Figure 112013091958291-pct00102
Figure 112013091958291-pct00103
표 3
Figure 112013091958291-pct00104
FT - Raman 분광법
1064 nm Nd:YV04 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각된 Ge 검출기, 및 MicroStage가 구비된 Nicolet NXR9650 (Thermo Electron) 으로 Raman 스펙트럼을 수집하였다. 모든 스펙트럼은 Happ-Genzel 아포다이제이션 함수 및 2-레벨 영-충전을 이용하여 4 cm-1 해상도, 64-128 스캔에서 획득하였다. Omnic 소프트웨어를 이용하여 밴드 위치를 측정하였고 밴드 위치에서 오차의 한계는 약 ±1 cm- 1였다.
도 2는 FORM 1에 대한 FT-Raman 스펙트럼을 도시한다. 표 4는 FORM 1에 대해 관찰된 주요 피크를 도시한다.
도 5는 FORM 2에 대한 FT-Raman 스펙트럼을 도시한다. 표 5는 FORM 2에 대해 관찰된 주요 피크를 도시한다.
표 6은 FORM 1과 FORM 2에 대한 Raman 스페트럼간에 구별되는 특징을 도시한다.
표 4
Figure 112013091958291-pct00105
Figure 112013091958291-pct00106
표 5
Figure 112013091958291-pct00107
표 6
Figure 112013091958291-pct00108
시차 주사 열량법 ( DSC )
오토샘플러와 40 mL/분 N2 퍼지하에 냉장된 냉각 시스템이 구비된 TAInstruments Q100 시차 주사 열량계를 이용하여 시차 주사 열량법을 수행하였다. 권축 Al 팬 상에서 15℃/분으로 DSC 서모그램을 수득하였다.
도 3은 FORM 1의 DSC 서모그램을 도시한다.
도 6은 FORM 2의 DSC 서모그램을 도시한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112013092001897-pct00118

    상기 식에서,
    X는 CR1 또는 N이고;
    Y는 CH, C 또는 N이고;
    R1은 수소, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알콕시, 할로, -C(O)C1-6알킬, CN, 할로-C1-6알킬 또는 C(O)NR4R5이고;
    R3은 수소 또는 C1-6알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    m과 n은 각각 1과 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염인 화합물;
    Figure 112013092001897-pct00119

    상기 식에서,
    X는 CR1 또는 N이고;
    Y는 CH, C 또는 N이고;
    R1은 수소, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, C1-6알콕시, 할로 또는 -C(O)C1-6알킬이고;
    m과 n은 각각 1과 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 CR1인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 3항에 있어서, R1이 메틸, 메톡시 또는 수소인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y가 C인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 수소, 메톡시 또는 -C(O)CH3인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 수소 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, m과 n 둘 모두가 2인 화합물 또는 이의 염.
  9. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    1-[4-[(2-피라지닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    7-(6-메틸-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-메틸-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(5-(에틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-{2-(메틸옥시)-6-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤조니트릴;
    7-[2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(5-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(5-(1,1-디메틸에틸)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-{6-메틸-3-[(2-피라지닐메틸)옥시]-2-피리디닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(6-메틸-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-{5-(메틸옥시)-2-[(2-피라지닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-[5-(메틸옥시)-2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-메틸-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-(에틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤조니트릴;
    7-[2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-(1,1-디메틸에틸)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(3-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-6-메틸-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
    7-(6-(1,1-디메틸에틸)-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-{[(4-에틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    1-[4-({[4-(에틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    7-{5-(메틸옥시)-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)페닐]에타논;
    N-메틸-4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤즈아미드;
    4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)벤즈아미드;
    N,N-디메틸-4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤즈아미드;
    4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)벤즈아미드;
    7-(2,3-비스(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-(2,3-비스(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(5-클로로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-{5-클로로-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[6-메틸-3-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)-2-피리디닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(6-클로로-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(6-클로로-3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    1-[4-{[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    1-{3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-4-[(2-피리디닐메틸)옥시]페닐}에타논; 및
    1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-6-이소퀴놀리닐)페닐]에타논.
  10. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    7-(3-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    7-(4-(메틸옥시)-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    1-[4-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    1-[4-[(2-피라지닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논;
    7-(5-플루오로-2-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
    7-[2-({[4-(메틸옥시)-2-피리디닐]메틸}옥시)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀; 및
    1-[4-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]에타논.
  11. 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀인 화합물 또는 이의 염.
  12. 제 1항, 제 2항 및 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 약제학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 이의 염.
  13. 7-(2-(메틸옥시)-6-{[(4-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메탄설포네이트.
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