CN102985418B - 凋亡信号调节激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式（I）化合物：其中X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2如上定义。所述化合物具有凋亡信号调节激酶（“ASK1”）抑制活性，并且因此用于治疗ASK1介导的病症，包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病，包括肾脏疾病、纤维化疾病、呼吸***疾病、COPD、特发性肺纤维化、急性肺损伤、急性和慢性肝脏疾病、以及神经退行性疾病。本发明还涉及包含一种或多种式（I）化合物的药物组合物，以及涉及所述式（I）化合物的制备方法。

Description

凋亡信号调节激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及具有酶抑制活性的新型化合物，并涉及其在治疗ASK1介导的病症中的应用，包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性肾脏疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。本发明还涉及其制备方法，以及涉及包含该化合物的药物组合物。
背景技术
有丝***原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联使细胞外和细胞内系列事件与适当的细胞应激反应相连，包括细胞生长、分化、炎症和凋亡（Kumar，S.，Boehm，J.和Lee.，J.C.（2003）Nat.Rev.Drug Dis.2:717-726；Pimienta，G.和Pascual，J.（2007）Cell Cycle，6：2826-2632）。MAPK存在三个种类，MAP3K、MAP2K和MAPK，它们可被依次地激活。MAP3K直接响应于环境信号并使MAP2K发生磷酸化，MAP2K进一步使特定的MAPK发生磷酸化。然后MAPK通过使细胞基质（包括调节基因表达的转录因子）发生磷酸化，介导合适的细胞反应。
凋亡信号调节激酶1（ASK1）为有丝***原活化蛋白激酶激酶激酶（“MAP3K”）家族的成员，其激活c-Jun N末端蛋白激酶（“JNK”）和p38MAP激酶（Ichijo，H.，Nishida，E.，Irie，K.，Dijke，P.T.，Saitoh，M.，Moriguchi，T.，Matsumoto，K.，Miyazono，K.和Gotoh，Y.(1997)Science，275，90-94）。ASK1可被多种刺激激活，包括氧化应激、活性氧种类（ROS）、LPS、TNF-α、FasL、ES应激和增加的细胞内钙浓度（Hattori，K.，Naguro，I.，Runchel，C.和Ichijo，H.(2009)Cell Comm.Signal.7:1-10；Takeda，K.，Noguchi，T.，Naguro，I.和Ichijo，H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48:1-8.27；Nagai，H.，Noguchi，T.，Takeda，K.和Ichijo，I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40:1-6）。响应于这些信号，通过在Thr838处发生自磷酸化ASK1发生激活，并进一步使MAP2K发生磷酸化，例如MKK3/6和MKK4/7，它们然后分别磷酸化和激活p38和JNK MAPK。ASK2与MAP3K相关，MAP3K与ASK1具有45%的序列同源性（Wang，X.S.，Diener，K.，Tan，T-H.和Yao，Z.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253，33-37）。虽然ASK2组织分布有限，但已报道在一些细胞类型中，ASK1和ASK2可发生相互作用并在蛋白复合物中一起起作用（Takeda，K.，Shimozono，R.，Noguchi，T.，Umeda，T.，Morimoto，Y.，Naguro，I.，Tobiume，K.，Saitoh，M.，Matsuzawa，A.和Ichijo，H.(2007)J.Biol.Chem.282:7522-7531；Iriyama，T.等人，(2009)Embo J.28:843-853）。在无应激的情况下，ASK1通过与其抑制剂硫氧还蛋白（Trx）结合（Saitoh，M.，Nishitoh，H.，Fuji，M.，Takeda，K.，Tobiume，K.，Sawada，Y.，Kawabata，M.，Miyazono，K.和Ichijo，H.(1998)Embo J.17:2596-2606）以及通过与AKT结合（Zhang,L.，Chen，J.和Fu，H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96:8511-8515），保持非活动状态。
ASK1蛋白的磷酸化作用可导致细胞凋亡或其他的细胞反应，取决于细胞类型。已报道ASK1的激活和信号传导可对很多疾病发挥重要作用，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和代谢性疾病。此外，ASK1还涉及在缺血和心、脑和肾的再灌注之后，介导器官损伤（Watanabe等人，(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人，(2003)LifeSci 74-37-43；Terada等人，(2007)BBRC 364:1043-49）。最新证据表明ASK2（单独地或在与ASK1的复合物中）也可对人类疾病发挥重要作用。因此，作为ASK1和ASK2信号复合物的抑制剂起作用的治疗性药物可用于治疗或改善患有这些病症的患者的生活。
美国专利公开号2007/0276050描述了用于鉴别用来预防和/或治疗心血管疾病的ASK1抑制剂的方法以及用于预防和/或治疗动物心血管疾病的方法。所述方法包括为动物施用ASK1抑制剂并可选地施用高血压化合物。
美国专利公开号2007/0167386报道了用于预防和治疗心力衰竭中至少一个的药物，所述药物包括在心肌细胞中抑制ASK1蛋白功能性表达的化合物；以及用于筛选药物的方法。
WO2009027283公开了***吡啶化合物，及其制备方法，以及用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的方法。
发明内容
因此，本发明提供了作为ASK1抑制剂起作用的新型化合物。在第一个方面，本发明涉及式（I）的化合物：
其中：
R1为1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烯基、1至6个碳原子的炔基、3至6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们全部均可选地被选自以下的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳氧基、-NO2、R6、-C(O)-R6、-OC(O)-R6-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-OC(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-S(=O)2-R6、-CN和-O-R6，
其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和芳氧基均可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基、环烷基、烷氧基、羟基和卤素；
其中R6和R7独立地选自由以下组成的组中：氢、C1-C15烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，它们全部均可选地被选自下面的1至3个取代基取代：卤素、烷基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、-CN、低级烷氧基、-CF3、芳基和杂芳基；或
当与它们附连到其上的氮一起时，R6和R7形成杂环；
R2为芳基、杂芳基或杂环基，它们全部均可选地被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、氧代、-NO2、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-O-R6、-O-C(O)-R6、-O-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)和-N(R6)-S(=O)2-R7，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基进一步可选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氧代、-NO2、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
其条件是所述杂芳基或杂环基部分至少包括一个环氮原子；
R4和R5独立地为氢、卤素、氰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基或3至6个碳原子的环烷基，其中烷基、烷氧基和环烷基可选地被卤素或3至8个碳原子的环烷基取代；
X1和X5独立地为C(R3)或N，其中每个R3独立地为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基或3至8个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基进一步可选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氧代、-CF3、-O-CF3、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6；
X2、X3和X4独立地为C(R3)、N、O或S；
其条件是X2、X3和X4中的至少一个为C(R3)；且X2、X3和X4中仅有一个为O或S；
以及它们的药学上可接受的盐。
在第二个方面，本发明涉及使用式（I）化合物用于治疗对通过ASK1抑制剂治疗起作用的哺乳动物的疾病或病症的方法。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病（包括糖尿病、糖尿病性肾病以及其他糖尿病并发症）、心-肾疾病，包括肾脏疾病、纤维化疾病、呼吸***疾病（包括慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺部纤维化（IPF）和急性肺损伤）、急性和慢性肝疾病以及神经退行性疾病。
在第三个方面，本发明涉及包含治疗有效量的式（I）化合物和至少一种药学上可接受赋形剂的药物配制品。
在第四个方面，本发明涉及式（I）化合物的制备方法。
R2的非限制性实例显示如下：
其中：R11为氢、烷基或环烷基，其中烷基和环烷基可选地被羟基或卤素取代；
R12为氢、烷基、环烷基、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6，其中烷基和环烷基可选地被羟基或卤素取代。
本发明的一个实施方式包括式（I）的这些化合物，其中X1为N。在此实施方式中的是式（I）化合物，其中R1为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可选地取代的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的可选地取代的环烷基，且X5为C(R3)，其中R3为氢、卤素、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基。在该组中的是式（I）化合物，其中R2为可选地取代的杂芳基，特别地，其中R2为咪唑基或吡啶基，两者都可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基以及具有3、4、5、6个碳原子的环烷基，且X2为C(R3)或N，且X3和X4为C(R3)或S。
在该亚类中的是式（I）化合物，其中R为氢或甲氧基且R1为具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，X3为S，X4为C(H)且X5为C(R3)，其中R3为氢或甲氧基。
本发明的另一个实施方式包括了式（I）的这些化合物，其中R1为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可选地取代的烷基，或具有3、4、5或6个碳原子的可选地取代的环烷基，且X5为N。在此实施方式中的是式（I）化合物，其中R2为苯基或杂芳基，两者都可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基以及具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，特别地，其中X2为C(R3)或N，且X3和X4为C(R3)或S。
在该类中的是包括式（I）化合物的亚类，其中R1为可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代的烷基：羟基，卤素，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基以及苯基，X2为CH，X3为S，且X4为CH。
另一个亚类包含式（I）化合物，其中R1为可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代的环烷基：羟基，卤素，具有3至6个碳原子的环烷基以及苯基的，X2为N，X3为S，且X4为CH。
另一个亚类包含式（I）化合物，其中R1为可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代的环烷基：羟基，卤素，具有3至6个碳原子的环烷基以及苯基的，X2为N，X3为CH，且X4为S。
本发明的化合物包括，但不限于，以下命名的化合物：
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-苯基吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
6-环丙基-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1-苯乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
6-环丙基-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺；
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-6-甲氧基-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺；
(R)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；以及
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺。
具体实施方式
定义和一般参数
除了它们使用的上下文另有说明之外，如本说明书中使用的，下面的词语和短语通常旨在具有如下提供的含义。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的单价基团的支链或无支链的饱和烃链。通过以下基团举例说明这个术语，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基，正癸基，十四烷基等。
术语“取代的烷基”是指：
1）如上定义的烷基基团，具有选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（典型地为1、2或3个取代基）：烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）；或
2）如上定义的烷基基团，所述基团被独立地选自以下的1至10个原子（例如1、2、3、4或5个原子）中断：氧，硫和NRa-，其中Ra选自氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基。所有的取代基可进一步可选地被烷基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基，或-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）取代；或
3）如上定义的烷基基团，所述基团不仅具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，而且还被如上定义的1至10个原子（例如，1、2、3、4或5个原子）中断。
术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价基团的支链或无支链的饱和烃链。通过以下基团举例说明该术语，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基等。
术语“取代的低级烷基”是指具有如针对取代的烷基定义的1至5个取代基（通常地，1、2或3个取代基）的如上定义的低级烷基，或如上定义的被如针对取代的烷基定义的1、2、3、4或5个原子中断的低级烷基基团，或如上所定义的不仅具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，且还被如上定义的1、2、3、4或5个原子中断的低级烷基基团。
术语“亚烷基”是指二价基团的支链或无支链的饱和烃链，通常具有1至20个碳原子（例如1至10个碳原子，或1、2、3、4、5或6个碳原子）。通过以下基团举例说明该术语，例如为亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等。
术语“低级亚烷基”是指二价基团的支链或无支链的饱和烃链，通常具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指：
1）如上定义的亚烷基基团，具有选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（通常为1、2或3个取代基）：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步选择性地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）；或
2）如上定义的亚烷基基团，所述基团被独立地选自以下的1至10个基团（例如1、2、3、4或5个基团）中断：-O-，-S-，磺酰基，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N-和NRa-，其中Ra选自氢，可选地取代的烷基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基和杂环基；或
3）如上定义的亚烷基基团，所述基团不仅具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，而且还被如上定义的1至10个基团中断。取代的亚烷基的实施例为氯亚甲基(-CH(Cl)-)，氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)，甲基氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)，2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)，乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-）乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-)，1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与亚烷基基团共价连接的芳基基团，其中芳基和亚烷基为本文中定义的。“可选地取代的芳烷基”是指与可选地取代的亚烷基基团共价连接的可选地取代的芳基基团。通过苯甲基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等来举例说明这类芳烷基基团。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为可选地取代的烷基或可选地取代的环烷基，或R为基团-Y-Z，其中Y为可选地取代的亚烷基且Z为可选地取代的烯基，可选地取代的炔基；或可选地取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、和环烯基为本文所定义的。通常的烷氧基基团为烷基-O-并且作为举例，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如上定义的可选地取代的低级烷基。通过以下基团举例说明该术语，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义的。
术语“烯基”是指单价基团的支链或无支链的不饱和烃基团，通常具有2至20个碳原子（更一般地，2至10个碳原子，例如2至6个碳原子）并具有1至6个碳-碳双键，例如1、2或3个碳-碳双键。典型的烯基基团包括乙烯基（ethenyl或vinyl，即-CH=CH2），1-丙烯（或烯丙基，-CH2CH=CH2），异丙烯（-C(CH3)=CH2），二环[2.2.1]庚烯等。在烯基与氮相连的情况下，双键不能相对于氮为α位。
术语“低级烯基”是指如上定义的具有2至6个碳原子的烯基。
术语“取代的烯基”是指如上定义的烯基基团，具有选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（通常为1、2或3个取代基）：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“炔基”是指单价基团的不饱和烃，通常具有2至20个碳原子（更一般地，2至6个碳原子）并具有例如1、2或3个碳-碳三键。典型的炔基基团包括乙炔基（-CCH），炔丙基（或丙炔基，-CCCH3）等。在炔基与氮相连的情况下，三键不能相对于氮为α位。
术语“取代的炔基”是指如上定义的炔基基团，具有选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（通常为1、2或3个取代基）：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基或其中两个R基团相连接从而形成杂环基团（例如，吗啉代）。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“酯”或“羧酸酯”是指基团-C(O)OR，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们可进一步可选地被以下基团取代：烷基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基、或-S(O)nRa（其中Ra为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。所有的取代基可进一步可选地被以下基团取代：烷基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基，或-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基，-OC(O)-环烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-杂芳基以及-OC(O)-杂环基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）的。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳香族碳环基团，具有单环（例如，苯基）或多环（例如，联苯基）或多个稠环（缩合环）（例如，萘基，芴基和蒽基）。典型的芳基包括苯基、芴基、萘基、萘基，蒽基，1,2,3,4-四氢化萘等。
除非另外地被针对芳香取代基的定义限定，否则这些芳基基团可选地被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（通常为1、2或3个取代基）取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上定义，并且包括也如上定义的可选地取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义的。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由以下组成的组中：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其条件是两个R基团都不为氢；或基团-Y-Z，其中Y为可选地取代的亚烷基且Z为烯基、环烯基或炔基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“羧烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文定义，并且可进一步可选地被以下基团取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基，或-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的环状烷基基团，具有单个环或多个稠环或多个桥环。作为举例，这些环烷基基团包括单环结构（例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等），或多环结构（例如金刚烷基，和二环[2.2.1]庚烯，或与其稠合成芳基基团的环状烷基基团，例如茚满等）。
术语“取代的环烷基”是指具有选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基（通常地，1、2或3个取代基）的环烷基基团：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。术语“取代的环烷基”还包括环烷基基团，其中环烷基基团中的一个或多个环状碳原子为羰基基团（即，氧原子为环上的氧代基）。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯和碘。
术语“卤代烷基”是指被1、2、3、4、5或6个卤素原子取代的1-6个碳原子的烷基。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R为氢、可选地取代的烷基、可选地取代的环烷基、可选地取代的杂环基、可选地取代的芳基以及可选地取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中包含1至15个碳原子以及选自氧、氮和硫的1至4个杂原子的基团。
术语“杂芳基”是术语“芳香族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的上位概念。
术语“芳香族杂芳基”是指杂芳基，其中至少有一个环是芳香族的。芳香族杂芳基的实施例包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吡喃基，吡唑基，吡唑并吡啶基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，二苯并苯硫基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异吲哚基，苯并***基，嘌呤基，硫茚基和吡嗪基。
术语“部分饱和的杂芳基”是指具有等效于基本芳香族杂芳基结构的杂芳基，其在饱和的基本芳香族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键。部分饱和的杂芳基的实施例包括二氢吡咯、二氢吡啶、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶等。
除非另外地被针对杂芳基取代基的定义限定，否则这些杂芳基基团可选地被选自由以下组成的组中的1至5个取代基（通常地，1、2或3个取代基）取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基（烷基酯），芳基硫基，杂芳基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。这些杂芳基基团可具有单个环（例如吡啶基或呋喃基）或多个稠环（例如吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基）。氮杂环基和杂芳基的实施例包括，但不局限于，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉等，以及包含杂芳基化合物的N-烷氧基-氮。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”是指具有单个环或多个稠环或多个桥环的单价基团的饱和的或部分不饱和的基团，环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至40个碳原子以及1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基团可具有单个环或多个稠环并包括四氢呋喃基，吗啉代，哌啶基，哌嗪基，二氢吡啶基，4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑，苯并[d]咪唑，4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶等。
除非另外地被针对杂环取代基的定义限定，否则这些杂环基团可选地被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个，并优选地被1、2或3个取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫代羰基，羧基，羧烷基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂环硫基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，氨基磺酰基，氨基羰基氨基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，SO2-芳基和-SO2-杂芳基。除非另外地被定义限定，否则所有的取代基可进一步可选地被选自以下的1至3个取代基取代：烷基，羧基，羧烷基，氨基羰基，羟基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，取代的氨基，氰基和-S(O)nR（其中R为烷基，芳基或杂芳基且n为0，1或2）。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括也如上定义的可选地取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R为如本文定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R如本文定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。术语“氧代基”是指=O。
“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该描述包括所述事件或情况发生的情况，以及其中所述事件或情况不发生的情况。
“取代的”基团包括其中单价基团取代基与取代基团的单个原子结合（例如形成分支）的实施方式，以及还包括其中取代基为与取代基团的两个相邻原子结合的二价基团的桥接基团的实施方式（由此在取代的基团上形成稠环）。
指定通式的化合物（例如“式（I）化合物”）旨在包括所公开的本发明的化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、水合物、多形物和药物前体。此外，本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心，其可以生产为外消旋混合物或生产为单个的对映异构体或非对映异构体。在指定通式的任何指定的化合物中存在的立体异构体数量取决于存在的非对称中心数量（存在2n个立体异构体的可能，其中n为非对称中心的数量）。通过在合成的适当阶段解析中间体的外消旋或非外消旋混合物，或通过常规方法通过解析化合物，可获得单个的立体异构体。单个的立体异构体（包括单个的对映异构体或非对映异构体）以及立体异构体的外消旋或非外消旋混合物都涵盖在本发明的保护范围内，除非另有明确说明，否则所有这些都旨在通过本说明书的结构加以描述。
本发明还包括式I化合物，其中与碳原子相连的1至n个氢被氘所取代，其中n是分子中氢的数目。这些化合物表现出对代谢增加的抗性，并且因此当给予哺乳动物时，可用于提高式I任何化合物的半衰期。参见例如Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这些化合物可通过本领域内所熟知的方法合成，例如通过利用其中一个或多个氢已被氘取代的起始原料。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。
“对映异构体”是彼此不可镜像重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，术语“（±）”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子的立体异构体，但它们彼此不是镜像。
本文给出的任何通式或结构（包括式I化合物）也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所描述的结构，但是一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可结合到本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于，2H（氘，D），3H (氚)，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。本发明的多种同位素标记的化合物，例如结合到其中的放射性同位素如3H、13C和14C。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）（包括药物或底物组织分布分析），或用于患者的放射性治疗。
氘标记或取代的本发明治疗化合物可以具有提高的DMPK（药物代谢和药物动力学）特性，与分布、代谢和***（ADME）有关。使用较重同位素（如氘）取代可提供某些治疗优势（源于较大的代谢稳定性），例如增加体内半衰期或减少所需剂量。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。因此，同位素标记的本发明化合物及其药物前体一般可通过执行下面方案或实施例和制备中公开的步骤，通过用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂而制备。进一步地，用较重同位素取代（尤其是氘（即，2H或D））可提供某些治疗优点（源于较大的代谢稳定性），例如增加体内半衰期或减少所需剂量或提高治疗指数。应当理解的是在上下文中氘被视为式（I）化合物中的取代基。
这种较重同位素（尤其是氘）的浓度可由同位素富集因子定义。在本发明化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当位置被明确指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在其自然丰度同位素组成上具有氢。相应地，在本发明的化合物中，明确指定为氘（D）的任何原子旨在表示氘。
根据Cahn Ingold Prelog R S***，确定绝对的立体化学构型。当化合物为纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学构型可由R或S确定。绝对构型未知的解析化合物被确定为（+）或（-），取决于它们在钠D线波长下旋转偏振光平面的方向（右旋或左旋）。
术语“治疗有效量”是指如下定义的，当给予需要这种治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的量。所述治疗有效量根据被治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等等，会有所不同，这可以很容易地由本领域普通技术人员确定。
术语“治疗”或“治疗了”是指哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：
（i）预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；
（ii）抑制疾病，即，遏制临床症状的发展；和/或
（iii）缓解疾病，即，使临床症状减轻。
在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在，本发明的化合物可形成酸和/或碱式盐。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和特性的盐，并且这些盐不是生物学或其他方面不希望的。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱或有机碱制得。由无机碱衍生的盐包括（仅作为举例）钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括，但不限于，伯胺盐、仲胺盐、和叔胺盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二（取代的烷基）胺、三（取代的烷基）胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二（取代的烯基）胺、三（取代的烯基）胺、环烷基胺、二（环烷基）胺、三（环烷基）胺、取代的环烷基胺、双取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二（环烯基）胺、三（环烯基）胺、取代的环烯基胺、双取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二胺和三胺其中胺上至少两个取代基是不同的并选自由以下组成的组中：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括胺，其中两个或三个取代基连同氨基氮一起形成杂环或杂芳基。
合适的胺的具体实施例包括（仅作为举例）异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三（异丙基）胺、三（正丙基）胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制得。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯-磺酸、水杨酸等等。
如在此使用的，“药学上可接受的载体”包括任何一种和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。药物活性物质的这些介质和试剂的用途是本领域内所熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性组分不相容，否则考虑它在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可结合到该组合物中。
“冠状动脉疾病”或“心血管疾病”是指由以下任何一个或一个以上产生的心血管***疾病：例如心力衰竭（包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭），急性心力衰竭，局部缺血，复发性局部缺血，心肌梗死，心律失常，心绞痛（包括运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛），急性冠状动脉综合征，糖尿病和间歇性跛行。
“间歇性跛行”是指与外周动脉疾病相关的疼痛。“外周动脉疾病”或PAD是一种类型的闭塞性外周血管疾病（PVD）。PAD影响心脏和大脑外部的动脉。PAD的最常见症状为当步行、爬楼梯或运动时，臀部、大腿或小腿处产生绞痛。这种疼痛被称为间歇性跛行。当列出症状的间歇性跛行时，它旨在包括PAD和PVD。
心率失常是指任何异常的心率。心动过缓是指异常缓慢的心率，而心动过速是指异常快速的心率。如本文所使用的，心率失常的治疗旨在包括治疗室上性心动过速，例如心房颤动，心房扑动，AV结折返性心动过速，房性心动过速和室性心动过速（VT），包括特发性室性心动过速、心室颤动、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速（TdP）。
当本文描述给定基团（部分）是附连到第二基团上且附连位点不明确时，该给定基团可附连在给定基团的任何可供使用的位点至第二基团的任何可供使用的位点。例如，“低级烷基取代的苯基”（其中附连位点不明确）可以将低级烷基基团的任何可供使用的位点附连到苯基基团的任何可供使用的位点上。在这个方面，“可供使用的位点”是基团的位点，在其上基团的氢可被取代基取代。
“药学上可接受的”是指适合用于药物制备，通常认为在这类使用中是安全的，这类应用由国家或州政府管理机构正式批准，或列于美国药典或其他公认的药典中，用于动物，且更具体地用于人类。
“药学上可接受的载体”是指稀释剂、辅助剂、赋形剂、或载体、其他成分，或成分组合，它们可单独地或一起提供本发明的一种或多种化合物可与其一起配制和/或施用的载体或运载体，并且其中每个成分或载体整体是药学上可接受的。
“药学上可接受的盐”是指可增强希望的药理学活性的盐。药学上可接受的盐的实施例包括由无机或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。由无机酸形成的酸加成盐的实施例包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。由有机酸形成的酸加成盐的实施例为例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-（4-羟基-苯甲酰基）-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双（3-羟基-2萘酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。金属盐的实施例包括钠离子盐、钾离子盐、钙离子盐、镁离子盐、铝离子盐、铁离子盐和锌离子盐。胺盐的实施例包括含氨的盐以及足够强以与羧酸形成盐的有机含氮碱的盐。
“药物前体（前药，prodrug）”是一种化合物，在体内给药时该化合物由一个或多个步骤或过程代谢或另外地转换成该化合物的生物上、药学上或治疗上活性形式。为了获得药物前体，对药学上活性化合物进行修饰，使得活性化合物可通过代谢过程再生。药物前体被设计用来改变药物的代谢稳定性或运输特性，用来掩盖副作用或毒性，用来改善药味或用来改变药物的其他特征或特性。根据体内药物动力学过程和药物代谢的知识，一旦药物活性化合物已知，本领域内的那些技术人员就可设计出该化合物的药物前体（参见例如Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，388-392页）。
“多形性”是指化合物的不同晶体形式，源于处于固体状态的化合物分子的至少两种不同排列的可能性。指定化合物的多形性在晶体结构上不同，但在液体或气体状态下是相同的。指定物质的不同多晶形形式在一个或多个物理性质方面（例如溶解度和解离作用、真密度、晶体形状、压实特性、流动性质和/或固态稳定性）可以彼此不同。
命名
利用ChemBioDraw Ultra 11来提供本发明化合物名称。其他的化合物或基团可以利用常用名或***或非***名称进行命名。使用代表性的式（I）化合物来说明本发明化合物的命名和编号：
其命名为：
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺。
联合治疗
通过施用ASK1抑制剂，针对急性心血管疾病治疗的冠心病患者通常显示出由其他治疗剂治疗导致的疾病或病症。这些疾病或病症可以具有心血管性质或可与肺部疾病、代谢疾病、胃肠道疾病等相关联。此外，通过施用ASK1抑制剂，针对急性心血管疾病治疗的一些冠心病患者显示出由治疗剂（这些治疗剂为抗生素、止痛药和/或抗抑郁药和抗焦虑剂）治疗导致的病症。
由ASK1抑制剂和其他治疗剂联合治疗导致的心血管相关疾病或病症包括，但不限于，心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛（UA）、运动诱发型心绞痛、变异型心绞痛，心律失常，间歇性跛行，心肌梗死，包括非STE型心肌梗死（NSTEMI），心力衰竭，包括充血性（或慢性）心力衰竭、急性心力衰竭，或复发性局部缺血。
适合用于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药剂、抗心力衰竭药剂，抗血栓形成药剂，抗心律失常药剂，抗高血压药剂以及降脂药剂。
适合用于治疗心血管相关病症的ASK1抑制剂和治疗剂的联合给药可增强患者正在接受的护理治疗标准。
抗心绞痛药剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂、和硝酸盐。β-阻断剂通过降低其工作负荷，降低了心脏对氧的需求量，从而导致心率降低以及心收缩活力降低。β-阻断剂的实施例包括醋丁洛尔（Sectral），阿替洛尔（Tenormin），倍他索洛尔（Kerlone），比索洛尔/氢***（Ziac），比索洛尔（Zebeta），卡替洛尔（Cartrol），艾司洛尔（Brevibloc），拉贝洛尔（Normodyne，Trandate），美托洛尔（Lopressor，Toprol XL），纳多洛尔（Corgard），***（Inderal），索他洛尔（Betapace）和噻吗洛尔（Blocadren）。
硝酸盐使动脉和静脉扩张，从而增加了冠状动脉血流量并降低血压。硝酸盐的实施例包括***、硝酸盐贴剂、二硝酸异山梨酯、和5-单硝酸异山梨酯。
钙通道阻断剂阻止钙正常流动至心脏和血管细胞中，引起血管松弛，从而增加心脏的血和氧供应。钙通道阻断剂的实施例包括氨氯地平（Norvasc，Lotrel），苄普地尔（Vascor），地尔硫卓（Cardizem，Tiazac），非洛地平（Plendil），硝苯地平（Adalat，Procardia），尼莫地平（Nimotop），尼索地平（Sular），维拉帕米（Calan，Isoptin，Verelan）、和尼卡地平。
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂以及强心苷。利尿剂可消除组织和循环***中的过量流体，从而缓解心力衰竭的许多症状。利尿剂的实施例包括氢***，美托拉宗（Zaroxolyn），呋塞米（Lasix），布美他尼（Bumex），螺内酯（Aldactone）和依普利酮（Inspra）。
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂通过扩张血管和降低血流阻力，降低心脏的工作负荷。ACE抑制剂的实施例包括贝那普利（Lotensin），卡托普利（Capoten），依那普利（Vasotec），福辛普利（Monopril），赖诺普利（Prinivil，Zestril），莫西普利（Univasc），培哚普利（Aceon），喹那普利（Accupril），雷米普利（Altace）和群多普利（Mavik）。
血管扩张剂通过放松和扩张血管，降低血管上压力。血管扩张剂的实施例包括肼屈嗪，二氮嗪，哌唑嗪，可乐定和甲基多巴。ACE抑制剂、硝酸盐、钾通道活化剂和钙通道阻断剂也可用作血管扩张剂。
强心苷为增加心脏收缩力的化合物。这些化合物可加强心脏的泵血能力并改善心律不齐。强心苷的实施例包括毛地黄、地高辛和洋地黄毒苷。
抗血栓形成药剂抑制血液的凝血能力。三种主要类型的抗血栓形成药剂为-血小板抑制剂、抗凝血剂和血栓溶解剂。
血小板抑制剂抑制血小板的凝血活性，从而降低动脉中的凝血作用。血小板抑制剂的实施例包括乙酰水杨酸（阿司匹林），噻氯匹定，氯吡格雷（Plavix），双嘧达莫，西洛他唑，潘生丁苯磺唑酮基，双嘧达莫，吲哚美辛，以及糖蛋白llb/llla抑制剂，如阿昔单抗，替罗非班，和依替巴肽（Integrelin）。β-受体阻断剂和钙通道阻断剂也具有血小板抑制作用。
抗凝血剂阻止血液凝块变大并阻止新凝块形成。抗凝血剂的实施例包括比伐卢定（Angiomax），华法林（Coumadin），未分级的肝素，低分子量肝素，达那肝素，来匹卢定和阿加曲班。
血栓溶解剂可破坏现有血块。血栓溶解剂的实施例包括链激酶，尿激酶和替奈普酶（TNK）以及组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。
抗心律失常药剂可用于治疗心率和心律疾病。抗心律失常药剂的实施例包括胺碘酮基，奎尼丁，普鲁卡因胺，利多卡因和普罗帕酮。强心甙和β阻断剂也可用作抗心律失常药剂。
抗高血压药剂可用于治疗高血压（血压持续高于正常值的病症）。高血压与心血管疾病的许多方面有关，包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和凝块形成。
抗高血压药剂的实施例包括α-1-肾上腺素拮抗剂，如哌唑嗪（Minipress），多沙唑嗪甲磺酸盐（Cardura），盐酸哌唑嗪（Minipress），哌唑嗪，泊利噻嗪（Minizide）和盐酸特拉唑嗪（Hytrin）；β-肾上腺素拮抗剂，如***（Inderal），纳多洛尔（Corgard），噻吗洛尔（Blocadren），美托洛尔（Lopressor）和心得乐（Visken）；中枢神经α-肾上腺素受体激动剂，如盐酸可乐定（Catapres），盐酸可乐定和氯噻酮（Clorpres，Combipres），胍那苄醋酸盐（Wytensin），胍法辛盐酸盐（Tenex），甲基多巴（Aldomet），甲基多巴和***（Aldoclor），甲基多巴和氢***（Aldoril）；结合的α/β-肾上腺素拮抗剂，如拉贝洛尔（Normodyne，Trandate），卡维地洛（Coreg）；肾上腺素神经元阻断剂，如胍乙啶（Ismelin），利血平（Serpasil）；中枢神经***作用的抗高血压药剂，如可乐定（Catapres），甲基多巴（Aldomet），胍那苄（Wytensin）；抗血管紧张素II剂；ACE抑制剂，如培哚普利（Aceon），卡托普利（Capoten），依那普利（Vasotec），赖诺普利（Prinivil，Zestril）；血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦（Atacand），依普罗沙坦（Teveten），厄贝沙坦（Avapro），氯沙坦（Cozaar），替米沙坦（Micardis），缬沙坦（Diovan）；钙通道阻断剂，如维拉帕米（Calan，Isoptin），地尔硫卓（Cardizem），硝苯地平（Adalat，Procardia）；利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普盐（Nipride），二氮嗪（HyperstatIV），肼屈嗪（Apresoline），米诺地尔（Loniten），维拉帕米；以及钾离子通道激活剂，如阿普卡林，比卡林，克罗卡林，依马卡林，尼可地尔和吡那地尔。
降脂剂可用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实施例包括苯扎贝特（Bezalip），环丙贝特（Modalim）和他汀类药物如阿托伐他汀（Lipitor），氟伐他汀（Lescol），洛伐他汀（Mevacor，Altocor），美伐他汀，匹伐他汀（Livalo，Pitava），普伐他汀（Lipostat），罗苏伐他汀（Crestor）和辛伐他汀（Zocor）。
需要ASK1抑制剂的患者常患有继发性医学病症，例如以下各项中的一种或多种：代谢紊乱、肺部疾病、周围血管障碍或胃肠道失调。这些患者可受益于联合治疗，包括为受试者施用本发明化合物与至少一种治疗药剂结合。
肺部疾病指与肺部相关的任何疾病或病症。肺部疾病的实施例包括，但不限于，哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎和肺气肿。
用于治疗肺部疾病的治疗药剂的实施例包括支气管扩张剂，包括β2激动剂和抗胆碱能药物，皮质类固醇以及电解质补充剂。用于治疗肺部疾病的治疗药剂的具体实施例包括肾上腺素、特布他林（Brethaire，Bricanyl），沙丁胺醇（Proventil），沙美特罗（Serevent，Serevent Diskus），茶碱，异丙托溴铵（Atrovent），噻托溴铵（Spiriva），甲泼尼龙（Solu-Medrol，Medrol），镁和钾。
代谢失调的实施例包括，但不限于，糖尿病（包括I型和II型糖尿病）、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖不耐受、高血压、血清胆固醇升高以及甘油三酯升高。
用于治疗代谢失调的治疗药剂的实施例包括如前面“心血管药剂联合治疗”部分中所述的抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢失调的另外的治疗药剂包括胰岛素、磺脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和肠降血糖素模拟物。
外周血管疾病是与位于心脏和大脑外部的血管（动脉和静脉）相关的疾病，包括例如外周动脉疾病（PAD）（由于动脉粥样硬化，当将血液供至内脏器官、臂和腿的动脉被完全地或部分地阻塞时，所发生的病症）。
胃肠道失调是指与胃肠道相关的疾病和病症。胃肠道失调的实施例包括胃食管反流病（GERD）、炎性肠道疾病（IBD）、肠胃炎、胃炎和胃溃疡病，以及胰腺炎。
用于治疗胃肠道失调的治疗药剂的实施例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑（Protonix），兰索拉唑（Prevacid），艾美拉唑（Nexium），奥美拉唑（Prilosec），雷贝拉唑；H2阻断剂，如西咪替丁（Tagamet），雷尼替丁（Zantac），法莫替丁（Pepcid），尼扎替丁（Axid）；***素类，如米索前列醇（Cytotec）；硫糖铝；以及解酸剂。
表现出急性冠状动脉疾病病状的患者可以显示出通过与雷诺嗪药剂联合，给予治疗药剂或以下药剂：抗生素、止痛剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂，而获益的病症。
抗生素为杀死或阻止微生物（包括细菌和真菌）生长的治疗药剂。抗生素药剂的实施例包括β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类（amoxicillin），头孢菌素类，如头孢唑啉，头孢呋辛，头孢羟氨（Duricef），头孢氨苄（Keflex），头孢环己烯（Velosef），头孢克洛（Ceclor），头孢呋辛酯（Ceftin），头孢丙烯（Cefzil），氯碳头孢（Lorabid），头孢克肟（Suprax），头孢泊肟酯（Vantin），头孢布烯（Cedax），头孢地尼（Omnicef），头孢曲松（Rocephin），碳青霉烯类，和单环β-内酰胺类；四环素类抗生素，如四环素；大环内酯抗生素，如红霉素；氨基糖甙类，如庆大霉素，妥布霉素，氨丁卡霉素；喹诺酮类如环丙沙星；环肽类，如万古霉素，链阳性霉素，多粘菌素类；林可酰胺类，例如克林霉素；恶唑烷酮类，如利奈唑胺；以及磺胺类抗生素，如磺胺异恶唑。
止痛剂是用于缓解疼痛的治疗药剂。止痛剂的实施例包括阿片类和***模拟物类，如芬太尼和***；对乙酰氨基酚；NSAID以及COX-2抑制剂。
抗抑郁剂和抗焦虑剂包括用于治疗焦虑症、抑郁症的那些药剂以及用作镇静剂和安定剂的那些药剂。抗抑郁剂和抗焦虑剂的实施例包括苯二氮卓类，如***，劳拉西泮和咪达***；苯二氮卓类；巴比妥类；格鲁米特；水合氯醛；眠尔通；舍曲林（Zoloft，Lustral，Apo-Sertral，Asentra，Gladem，Serlift，Stimuloton）；依他普仑（Lexapro，Cipralex）；氟西汀（Prozac，Sarafem，Fluctin，Fontex，Prodep，Fludep，Lovan）；文拉法辛（Effexor XR，Efexor）；西酞普兰（Celexa，Cipramil，Talohexane）；帕罗西汀（Paxil，Seroxat，Aropax）；曲唑酮（Desyrel）；阿米替林（Elavil）；以及安非拉酮（Wellbutrin，Zyban）。
药物组合物以及给药
根据本发明的化合物通常以药物组合物形式给药。因此，本发明提供了药物组合物，包含作为活性成分的一种或多种所述化合物，或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体（包括惰性固体稀释剂和填充剂）、稀释剂（包括无菌水溶液和各种有机溶剂）、渗透促进剂、增溶剂以及佐剂。所述药物组合物可单独给药或与其他治疗试剂结合给药。这类组合物以药物领域熟知的方式进行制备（参见例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)以及Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.（G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.））
所述药物组合物可通过具有相似应用的试剂的任何接受的给药方式以单剂量或多剂量方式给药，例如如在那些专利和专利申请书中所述（通过引用结合在此），包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉注射、腹膜内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药、作为吸入剂、或通过浸渍或涂覆的设备如支架，例如，或者动脉***式的圆筒状聚合物。
给药的一种方式为肠胃外给药，尤其是通过注射给药。其中可以结合本发明的新型组合物以便注射给药的形式包括水或油悬浮液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油一起，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液，以及类似的药物运载体。常规地，处于盐水中的水溶液还可用于注射，但在本发明的上下文中不太优选这种形式。还可使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等（以及它们合适的混合物）、环糊精衍生物以及植物油。例如通过利用涂层（如卵磷脂），通过在分散情况下维持所需粒径以及通过利用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过多种抗细菌剂和抗真菌剂（如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等），可阻止微生物的活动。
通过在合适溶剂中以所需量将根据本发明的化合物与如上列举的多种其他成分结合（如果需要的话，紧接着进行过滤除菌）来制备无菌注射溶液。一般地，通过将各种无菌活性成分结合到包含基本分散介质和来自上述所列举的所需其他成分的无菌运载体中，来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术（它们从其先前无菌-过滤的溶液，获得活性成分加上任何额外的希望的成分的粉末）。
口服给药为用于给予根据本发明的化合物的另一个途径。可通过胶囊或肠溶性包衣片剂等进行给药。在制备包含在此所述的至少一种化合物的药物组合物时，该活性成分通常由赋形剂稀释和/或封装在载体中，所述载体可以采用胶囊、香囊、纸或其他容器形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可采用固态、半固态或液态材料（如上所述）形式，用作活性成分的运载体、载体或介质。因此，所述组合物可采用片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶（作为固体或在液态介质中）、软膏（包含例如高达10%（重量）的活性化合物）、软和硬明胶胶囊、无菌注射液以及无菌包装粉剂的形式。
适宜赋形剂的一些实施例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮基、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。此外，所述制剂可包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基和丙基羟基-苯甲酸盐；增甜剂；以及调味剂。
可以配制本发明的组合物，从而在通过使用本领域已知步骤给予患者之后，提供了快速释放、持续释放或延迟释放的活性成分。用于口服给药的控制释放的给药***包括渗透泵***和包含聚合物涂覆的容器或药物-聚合物基质配制品的溶解***。控制释放***的实施例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514以及5,616,345中给出。用于本发明方法的另一种配制品采用了透皮给药设备（“贴剂”）。这类透皮贴剂可用于以控制的量连续或不连续地注入本发明的化合物。用于药物试剂给药的透皮贴剂的构建和使用是本领域内所熟知的。参见例如美国专利号5,023,252，4,992,445以及5,001,139。这类贴剂可被构建用于连续地、脉冲式地或根据需要进行药物试剂给药。
优选地，以单位剂量形式配制这些组合物。术语“单位剂量形式”是指物理上离散的单位，适合用作人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个剂量包含预定数量的活性物质（经计算可产生所需治疗效果），与合适的药物赋形剂（例如，片剂、胶囊、安瓿）相结合。通常地，以药学有效的量给予化合物。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含1mg至2g的本文所描述化合物，而对于肠胃外给药，优选0.1mg至700mg的本文所描述化合物。然而，应当理解的是化合物的实际给药量通常由医生根据相关情况（包括有待治疗的病症、所选择的给药途径、实际服用的化合物及其相对活性、年龄、体重以及个体患者的反应、患者症状的严重程度等）来决定。
为了制备固体组合物（如片剂），将主要的活性成分与药物赋形剂混合，从而形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物是均匀的时，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可容易地细分成同样有效的剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊。
可对本发明的片剂或丸剂进行涂层或另外地混合，以提供具有延长作用的优点的剂型，或保护免遭胃的酸性条件。例如，该片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者为前者上的封套形式。这两种成分可由肠衣层分开，肠衣阻止在胃中分解并使内部成分完整地进入十二指肠或使其延迟释放。多种材料可用于这类肠衣层或涂层，这些材料包括多种聚合酸以及聚合酸与这些材料（虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素）的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的溶液和悬浮液、水溶剂或有机溶剂，或它们的混合物，以及粉末。所述液体或固体组合物可包含如前所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径给药，用于局部或全身治疗。优选地药学上可接受溶剂中的组合物可利用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或将雾化装置附连到面罩突起（facemask tent）、或间歇性正压呼吸机上。优选地通过口服或鼻部方式，从以合当方式传递该配制品的装置进行溶液、悬浮液或粉末组合物给药。
式（I）化合物的合成
可利用本文所公开的方法及其常规修改（对于本文中公开的内容以及本领域熟知的方法而言这些常规修改是显而易见的）来制备本发明的化合物。除了本文中传授的内容之外，还可利用常规的和熟知的合成方法。如下面实施例中所述，还可以合成在此所述的典型化合物（例如具有由一个或多个式（I）所述结构的化合物）。如果适当的话，试剂可商购自例如SigmaAldrich或其他化学品供应商。
一般性合成：
可以利用下述一般性反应方案来合成根据本发明的化合物的典型实施方式。对于在此的说明而言，应当清楚的是这些一般性方案可以通过用具有相似结构的其他材料取代起始材料来进行改变，从而获得相应地不同产物。下面说明这些合成用来提供如何改变起始材料以获得相应产物的大量实施例。对于限定了取代基团的希望的产物而言，通常通过检查来确定必要的起始材料。起始材料典型地从商业来源购得或利用公开的方法合成。对于合成本发明的实施方式的化合物而言，检查有待合成的化合物的结构可提供每个取代基团的身份。通过简单的检查过程，最终产物的身份通常可以清楚必要的起始材料的身份（在此给出实施例）。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂（包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃（“THF”）、二甲基甲酰胺（“DMF”）、氯仿、二氯甲烷（methylene chloride,或dichloromethane）、***、甲醇、吡啶等）。除非指出相矛盾，否则在本发明反应中所用的溶剂为惰性有机溶剂，并且在惰性气体下（优选氮气）进行这些反应。
制备式（I）化合物的一种方法示于反应方案I中。
反应方案（I）
在适合形成酰胺的条件下（参见，例如Tetrahedron 60(2004)2447-2467），使式（1）的羧酸与式（2）的胺发生反应。例如，向处于惰性溶剂（例如N,N-二甲基酰胺）中的式（1）和式（2）化合物的混合物，中加入(2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）和碱（典型地N-甲基吗啉），且在大致室温下将该混合物保持约1-12小时。当反应基本上完成时，通过常规方法（例如通过过滤）分离出式（I）产物。
可替代地，可以在惰性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，通过使（1）和N-甲基咪唑和碱（例如N-甲基吗啉）的混合物与（2）反应，来进行该反应。
可替代地，首先使用例如亚硫酰氯或草酰氯将式（1）的羧酸转变成酰基卤化物，例如酰基氯，然后在惰性溶剂（如二氯甲烷）中，在碱存在下（例如二甲基氨基吡啶）与式（2）的胺发生反应。通常地，在惰性溶剂（例如二氯乙烷）中，在N,N-二甲基甲酰胺存在下，式（1）的羧酸转变成酰基氯。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于惰性溶剂中（例如二氯甲烷），然后在碱存在下（例如二甲基氨基吡啶），与式（2）的胺发生反应。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（1）产物。
式（2）化合物的制备
式（2）胺可商购，或利用本领域熟知的方法制备。式（2）（其中X1为氮）化合物制备的一个实施例示于反应方案IA中。
反应方案IA
步骤1-式（4）化合物的制备
通常地，在质子溶剂（例如乙醇）中，使式（3）的保护的氨基酯与水合肼发生反应。在约50-90℃温度下进行该反应持续约1-5小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（4）产物。
步骤2-式（2）化合物的制备
然后，在酸存在下（如三氟乙酸），将式（4）化合物和式R1NH2的胺连同式R1NHCHO的甲酰胺一起（处于惰性溶剂（例如甲苯）中）放置于可密封的烧瓶中。在约100℃下将密封的烧瓶加热约24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法（例如通过快速色谱法）分离出式（2）产物。
然后，在氢气氛下用钯催化剂还原产物，从而除去保护基团。该反应在质子溶剂（例如乙醇）中进行，持续约1至2小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（2）产物。
式（2）（其中X1为氮）化合物制备的另一个实施例示于反应方案IB中。
反应方案IB
步骤1-式（6）化合物的制备
将处于质子溶剂（例如甲醇或乙醇）中的式（5）溴羧酸和亚硫酰氯的混合物回流约1至6小时。然后将浓缩的反应残留物悬浮于乙醇和水合肼中，再回流约1至3小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（6）产物。
步骤2-式（7）化合物的制备
向处于惰性溶剂（例如甲苯）中的式（6）的酰基肼类化合物中添加N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺复合物，并将该混合物搅拌1至10分钟。在酸（例如乙酸）存在下，将式R1NH2的胺加入该反应混合物中，在约60至160℃下在微波反应器中将该溶液加热约10-90分钟。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（7）产物并将其用于下一步骤。
步骤3-式（2）化合物的制备
向处于惰性溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中的式（7）化合物和铜催化剂（例如Cu(acac)2）以及碳酸铯的混合物中，加入戊二酮和碱（例如氢氧化铵）。将该混合物放置在微波小瓶中并在约60至100℃下加热约1至8小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（2）产物。
式（2）（其中X1为氮）化合物制备的另一个实施例示于反应方案ID中。
反应方案ID
步骤1-式（9）化合物的制备
用处于溶剂混合液（例如N,N-二甲基甲酰胺和醇）中的二苯基磷酰叠氮化物（库尔提斯反应）对式（8）的羧酸进行处理，然后通过常规方法分离出最终式（9）保护的胺（其中PG为与所使用的醇相关的保护基团）。
步骤2-式（10）化合物的制备
在惰性溶剂（如四氢呋喃）中，利用碱（例如正丁基锂或二异丙基酰胺锂）处理式（9）保护的胺，然后再利用二氧化碳进行处理。当反应完成时，通过常规方法分离出式（10）羧酸。
步骤3-式（11）化合物的制备
将处于质子溶剂（如甲醇）中的羧酸（10）和亚硫酰氯的混合物回流约1至6小时。然后将浓缩的反应残留物悬浮于乙醇中，并且加入水合肼，再将该混合物回流约1至3小时。当反应基本上完成时，通过常规方法分离出式（11）产物。
步骤3-式（2）化合物的制备
向处于惰性溶剂（如甲苯）中的式（11）的酰基肼类化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺复合物，并搅拌1至10分钟。在酸（例如乙酸）存在下，将式R1NH2的胺加入该反应混合物中，然后在约150℃下在微波反应器中加热约10-90分钟。当反应基本上完成时，通过常规纯化方法分离出式（2）产物。
式（2）（其中X1为碳）化合物制备的一个实施例示于反应方案IE中。
反应方案IE
步骤1-式（2）化合物的制备
在约-50℃至-80℃下，向处于惰性溶剂（如四氢呋喃）中的式（13）的咪唑衍生化合物的溶液中加入碱（如正丁基锂）。在该温度下将该反应保持约10至60分钟，然后加入处于惰性溶剂（如四氢呋喃）中的溴化锌溶液，然后将该混合物温热至约室温持续约2至3小时。在钯复合物催化剂（如Pd(PPh3)4）存在下，加入处于惰性溶剂（如四氢呋喃）中的式（12）化合物的溶液，然后将该混合物搅拌约10至24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法将式（l）产物分离、去保护以及纯化，从而得到式（2）化合物（其中X1为碳）。
式（I）化合物制备的替代方法示于反应方案II中。
反应方案II
步骤1-式（16）化合物的制备
以与反应方案I中所述相同方式，使式（15）（其中Z为卤素，例如氯、溴或碘）的羧酸与式（2）的胺反应，从而产生式（16）化合物。
步骤2-式（I）化合物（其中X 1 为N）的制备
然后在钯卤化物衍生物的膦配体（如dppf(Pd)Cl2（二苯基膦二茂铁氯化钯））和弱碱（如碳酸钾）存在下，使式（16）化合物与R2的硼酸衍生物（如3-吡啶硼酸）发生反应。该反应通常在约60至100℃下在惰性溶剂的混合液中进行（例如甲苯、水和乙醇的混合物），持续约1至4小时。当反应基本上完成时，通过常规方法（如通过反相HPLC），分离出式（I）产物。
可以通过利用亲核试剂（例如胺，尤其是环胺）或利用醇或硫醇衍生物取代Z，来制备出式（I）化合物（其中R2为非芳香环）。通常地，如果亲核试剂为胺，例如可将胺用作溶剂（如果可能的话）来进行该反应，或在极性非质子溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷）中进行该反应。在约80至119℃下将反应混合物保持约1至10小时。当反应基本上完成时，通过常规方法（例如通过反相HPLC），分离出式（I）产物。
如前面对于式（I）化合物（其中X1为N）所示，可以构建式（I）化合物（其中X1为C(R3)）。
式（I）化合物的酰肼前体制备的替代方法示于反应方案III中。
反应方案III
式（I）化合物的酰肼前体制备的替代方法
步骤1-式（19）化合物的制备
在适合形成酰胺的条件下，使式（17）（其中Y为R2或卤素）的羧酸与式（18）的胺发生反应。例如，向处于惰性溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺）中的式（17）和式（18）化合物的混合物中加入(2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）和碱（通常为N-甲基吗啉），并在约室温下将该混合物保持约1-24小时。当反应基本上完成时，通过常规方法，分离出式（19）化合物。
步骤2-式（20）化合物的制备
如反应方案IA中所述，使式（19）的酯与水合肼发生反应，从而得到式（20）酰肼。
步骤3-式（16）化合物的制备
向处于惰性溶剂（如甲苯）中的式（20）的酰基肼类化合物中加入N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺复合物，并将该混合物搅拌1至10分钟。在酸（例如乙酸）存在下，将式R1NH2的胺加入该反应混合物中，然后在约100至160℃下在微波反应器中加热约10-90分钟。当反应基本上完成时，通过常规的纯化方法分离出式（16）产物。
如反应方案II所示，式（16）化合物可转化成式（I）化合物。
式（1）和式（2）的化合物可商购或可通过本领域熟知的方法制备。由式（3）化合物制备式（1）化合物的一个实施例示于反应方案IV中。
反应方案IV
式（1）化合物制备的替代方法
步骤1
向处于草酰氯中的式（17）羧酸的悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺。在约室温下将该混合物保持约1小时，然后通过加入醇（如异丙醇）来淬灭该反应。常规地例如通过色谱法分离出这样产生的酯。
步骤2
向处于惰性水溶剂混合液（如甲苯/水/异丙醇）中的该酯中加入4,4,5,5-四甲基-2-芳基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷衍生物和碱（如碳酸钾）以及dppf(Pd)Cl2。在约40至80℃下将该混合物保持约30分钟至4小时。当反应基本上完成时，通过常规方法，分离出产物。通过常规方法（例如通过在盐酸水溶液中加热），将该酯转化成羧酸，从而得到式（1）化合物。
可替代地，首先在dppf(Pd)Cl2存在下，可以例如通过利用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)进行处理来将式（17）化合物的卤化物（作为烷基酯）转化成硼酸衍生物，然后在dppf(Pd)Cl2存在下，在惰性水溶剂混合物（如甲苯/水/异丙醇）和弱碱（如乙酸钾）中，使这样获得的硼酸衍生物与芳基溴发生反应（Suzuki反应）。
利用、测试和给药
一般性利用
式I化合物通常可有效地用于治疗对于给予ASK1抑制剂有反应的病症。具体地，式I化合物可用于治疗多种疾病，例如自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病（包括糖尿病、糖尿病性肾病、以及其他糖尿病并发症），心肾疾病，包括肾疾病，纤维化疾病，呼吸***疾病（包括慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和急性肺部损伤），急性和慢性肝疾病，以及神经退行性疾病。
测试
如前面引用的那些专利和专利申请，以及下面实施例中所述，通过本领域技术人员清楚的方法来进行活性测试。
包括以下实施例用于说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当清楚的是下面实施例中公开的技术表示本发明人已发现在本发明实践中可良好地发挥作用的技术，并且因此可以认为它们构成其实践的优选模式。然而，在本公开的启发下，本领域技术人员应当理解的是可对公开的具体实施方式作出许多改变并且仍可获得相似或类似结果，而不偏离本发明的精神和保护范围。
实施例1
式（4）化合物的制备
A.式（4）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 和X 4 为CH，X 3 为S， X 5 为N，且Z为溴）
步骤1-式（20）化合物的制备（其中X 2 和X 4 为CH，X 3 为S，X 5 为N， 且Z为溴）
在室温下将处于N,N-二甲基甲酰胺（18mL）中的4-溴-吡啶-2-羧酸（1.98g，9.80mmol）、4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（1.40g，8.91mmol）、2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵盐（HATU）（4.07g，10.7mmol）以及N-甲基吗啉（1.18mL，10.7mmol）的溶液搅拌6小时。在减压下去除溶剂，然后将残余物悬浮于乙腈中，再通过过滤分离出固体。利用水（80mL）、乙腈（80mL）以及***（80mL）对该固体进行冲洗，然后在减压下干燥，从而得到式（19）化合物4-(4-溴吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯，为白色粉末（2.70g，90%产率）。M+1=341.1。
将4-(4-溴吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯（2.70g，6.9mmol）溶解于乙醇中，加入水合肼（1.4mL，28mmol）并使反应回流过夜。浓缩反应混合物，然后将固体悬浮于乙腈中并过滤，从而得到2.4g（70%）4-溴-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺，为白色固体。M+1=341.1。
步骤2-式（4）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 和X 4 为CH，X 3 为S， X 5 为N，且Z为溴）
将4-溴-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（600mg，1.8mmol）和甲苯（9mL）加至可密封小瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺·N,N-二甲基乙酰胺（600μL，4.5mmol），将反应搅拌5分钟。加入环丙胺（490μL,7.2mmol）和乙酸（100μL，1.8mmol），在145℃下在微波反应器中将反应加热30分钟。在减压下去除溶剂，然后通过从乙腈/甲醇中沉淀，分离出产物4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（350mg（50%））。可替代地，通过快速色谱法，可以对反应混合物进行纯化。M+1=390.1。
B.式（4）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 为N，X 3 为CH，X 4 为S，X 5 为N，且Z为溴或碘）
类似地，按照实施例1A的步骤，但是将4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯替换成2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯，并且制备出取代的4-溴-N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺。
类似地，按照实施例1A的步骤，但将4-溴-吡啶-2-羧酸替换成4-溴-5-甲基吡啶甲酸并且将4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯替换成2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺，制备出4-溴-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶酰胺。M+1=406.1。
类似地，按照实施例1A的步骤，但将4-溴-吡啶-2-羧酸替换成4-碘吡啶-2-羧酸，并将4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯替换成2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺，制备出N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3-碘苯甲酰胺。M+1=437.1。
类似地，可选地将4-溴-吡啶-2-羧酸替换成合适的式（1）酸，并可选地将4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯替换成合适的式（m）氨基酯，制备出以下式（4）化合物：
(S)-4-溴-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺。M+1=462.2；
5-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺。M+1=420.2；
5-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；M+1=450.1
4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶酰胺；M+1=405.1
C.其他式（4）化合物的制备
类似地，按照实施例1A的步骤，但将4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯替换成其他的式（m）化合物，并且将4-溴-吡啶-2-羧酸替换成其他的式（3）化合物，制备出其他的式（4）化合物。
实施例2
式（5）化合物的制备
式（5）化合物的制备（其中X 2 为CH，X 3 为S，X 4 为CH，X 5 为N，且 Y为4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基）
步骤1-式（19）化合物的制备（其中R为氢，Y为氟，X 2 为CH，X 3 为S， X 4 为CH，X 5 为N，且OAlk为甲氧基）
在0℃下将处于N,N-二甲基甲酰胺（12mL）中的4-氟吡啶甲酸（1.0g，6.4mmol）、HATU（2.9g，7.6mmol）、以及N-甲基吗啉（0.84mL，7.6mmol）的溶液搅拌30分钟。加入4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（990mg，7.0mmol），在0℃下将反应搅拌30分钟，然后将其温热至室温，并且再搅拌2小时。在减压下去除溶剂，然后将残余物悬浮于乙腈/H2O（1:1）中，通过过滤分离出固体。利用水、乙腈对该固体进行冲洗，然后进行干燥，从而得到4-(4-氟吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯，为白色粉末（1.0g，56%产率）。M+1=281.1。
步骤2-式（19A）化合物的制备（其中R为氢，X 2 为CH，X 3 为S，X 4 为 CH，X 5 为N，且Y为4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基）
向处于丁腈（5mL）中4-(4-氟吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯（400mg，1.4mmol）的溶液中加入4-环丙基咪唑（310mg，2.9mmol）和碳酸铯（840mg，2.6mmol），将反应加热至105℃持续2小时。过滤反应物并利用乙腈、二氯甲烷冲洗固体，并且在减压下蒸发滤液。将残余物悬浮于乙腈中，通过过滤收集固体，从而得到384mg（73%）的4-(4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯。M+1=369.1。
步骤3-式（20）化合物的制备（其中R为氢，X 2 为CH，X 3 为S，X 4 为 CH，X 5 为N，且Y为4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基）
将4-(4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯（380mg，1.0mmol）溶解于乙醇中，加入水合肼（0.26mL，5.2mmol），然后将反应回流过夜。在减压下去除溶剂，然后将固体悬浮于乙腈中并过滤，从而得到380mg 4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺，为白色固体。M+1=369.1。
B.其他式（20）化合物的制备
类似地，按照实施例2A的步骤，制备出其他的式（20）化合物。
实施例3
式（2）化合物的制备
A.式（2）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 为N，X 3 为S，且X 4 为CH）
步骤1-式（6）化合物的制备（其中X 2 为N，X 3 为S，且X 4 为CH）
向处于甲醇（10mL）中的4-溴噻唑-2-羧酸（2.0g,9.8mmol）的溶液中加入亚硫酰氯（710μL，9.8mmol），并将混合液回流3小时。在减压下去除溶剂，然后将残余物悬浮于乙醇（10mL）中。向悬浮液中加入水合肼（2.4mL，49mmol），然后将反应加热至回流持续90分钟。在减压下去除溶剂，然后将残余物悬浮于乙腈中，过滤，利用乙腈、***冲洗固体，然后在真空下干燥，从而得到1.7g（77%）4-溴噻唑-2-碳酰肼，为黄色固体。M+1=222.1。
步骤2-式（7）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 为N，X 3 为S，且 X 4 为CH）
将4-溴噻唑-2-碳酰肼（620mg，2.8mmol）和甲苯（9mL）加至可密封小瓶中，并加入N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺复合物（920μL，6.9mmol）。将混合物搅拌5分钟，然后加入环丙基胺（770μL，11mmol）和乙酸（160μL，2.8mmol），在150℃下在微波反应器中将反应加热30分钟。在减压下去除溶剂，然后通过快速色谱法（在二氯甲烷中1→7%甲醇）对残余物进行纯化，从而得到740mg 4-溴-2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑（被DMF·DMA污染，但可直接用于下一步骤）。
步骤3-式（2）化合物的制备（其中R 1 为环丙基，X 2 为N，X 3 为S，且 X 4 为CH）
将步骤2的产物（1.0g，3.7mmol）放于微波小瓶中，加入Cu(acac)2（97mg，0.37mmol）和碳酸铯（2.4g，7.4mmol）并用氮气充满烧瓶。加入戊二酮（150μL，1.5mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（8mL）和氢氧化铵（1.1ml，300μL/mmol），然后将反应加热至90℃。在约4小时后，通过HPLC（~4hrs）判定反应完成，将最终的混合物经硅藻土过滤，利用二氯甲烷对硅藻土进行冲洗。在减压下去除溶剂，然后利用快速色谱法（在二氯甲烷中6→13%甲醇）对残余物进行纯化，从而得到480mg（63%）2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺，为油状。M+1=208.2。
B.式（2）化合物的制备（其中R  1 为环丙基，X 2 为N，X 3 为CH，X 4 为S，X 5 为N，且Z为溴）
类似地，按照实施例3A的步骤，但将步骤2中的环丙基胺替换成(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺，制备出(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺（1.3g）。M+1=264.1。
类似地，按照实施例3A的步骤，但将步骤2中的环丙基胺替换成异丙胺，制备出2-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺。M+1=210.1。
类似地，按照实施例3A的步骤，但将步骤2中的环丙基胺替换成(S)-3-甲基丁烷-2-胺，制备出(S)-2-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺。M+1=238.2。
C.式（2）化合物的制备
类似地，按照实施例3A的步骤，但可选地将4-溴噻唑-2-羧酸替换成其他的式（c）化合物，并可选地将环丙基胺替换成其他的胺，制备出其他的式（2）化合物。
实施例4
式（1）化合物的制备
式（1）化合物的制备（其中R 2 为4-环丙基-1H-咪唑且X 5 为C(R 3 )（其中 R 3 为甲氧基））
步骤1—5-碘-2-甲氧基苯甲酸异丙酯的制备
将5-碘-2-甲氧基苯甲酸（2.0g，7.2mmol）悬浮于无水二氯甲烷（40ml）中。在氮气下，边搅拌边向该悬浮液中加入草酰氯（0.754ml，8.62mmol）。然后再向该反应混合物中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺（0.035ml），并在室温下将该混合物搅拌1小时。当中间体酰基氯完全形成（由LC/MS证明）时，缓慢加入异丙醇（20ml），15分钟后，缓慢加入固体碳酸氢钠（2g）。利用40ml 1:1的饱和碳酸氢钠和水对反应进行稀释，然后利用二氯甲烷（3×40ml）萃取水相。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，然后在减压下去除溶剂。利用柱色谱（在己烷中0-50%乙酸乙酯）对残余物进行纯化，从而得到5-碘-甲氧基苯甲酸异丙酯（1.6g，5.0mmol），产率69%，为油状。321(M+1)。
步骤2—5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸异丙酯的制备
将5-碘-2-甲氧基苯甲酸异丙酯（1.52g，4.75mmol）、4-环丙基-1H-咪唑（0.777g，7.13mmol）、氧化铜（I）（0.067g，0.047mmol）、8-羟基喹啉（0.103g，0.71mmol）、碳酸铯（2.41g，7.41mmol）、PEG-3350（1.18g）和丁腈（60ml）的悬浮液置于密封管中，所述密封管用氮气进行冲洗并且在120℃下加热16小时。在减压下去除溶剂，然后利用反相HPLC对残余物进行纯化，从而得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸异丙酯(0.720g，2.4mmol)，产率51%。301(M+1)。
步骤3-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
将处于2N盐酸（10ml）中的5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸异丙酯（0.720g，2.4mmol）的溶液加热至100℃持续10小时。在减压下去除溶剂，从而得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸（HCl盐），为棕色粉末（0.715g，2.4mmol），产率100%。259(M+1)。
实施例5
式（1）化合物的制备
式（1）化合物的制备（其中R 2 为4-环丙基-1H-咪唑且X 5 为C(R 3 )（其中 R 3 为氟））
步骤1—2-氟-5-硝基苯甲酸异丙酯的制备
将2-氟-5-硝基苯甲酸（2.5g，13.5mmol）悬浮于无水二氯甲烷（60ml）中，在氮气下，边搅拌边加入草酰氯（1.41ml，16.2mmol）。然后再向该反应中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺（0.070ml），并在室温下将该混合物搅拌1小时。当酰基氯完全形成（如LC/MS所示）时，缓慢加入异丙醇（30ml），紧接着在15分钟后加入固体碳酸氢钠（2g）。利用40ml 1:1的饱和碳酸氢钠和水对反应进行稀释，然后利用二氯甲烷（3×50ml）萃取水相。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，然后在减压下去除溶剂。利用柱色谱（在己烷中0-40%乙酸乙酯）对残余物进行纯化，从而得到2-氟-5-硝基苯甲酸异丙酯（3.06g，13.5mmol），产率100%。228(M+1)。
步骤2-5-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯的制备
将2-氟-5-硝基苯甲酸异丙酯（2.86g,12.6mmol）溶解于冰醋酸（40ml）中，在氮气下，边搅拌边加入固体锌粉（8.12g，126mmol）。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后将锌滤除并弃去。在减压下去除溶剂，然后利用柱色谱（在己烷中0-75%乙酸乙酯）对残余物进行纯化，从而得到5-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯（2.48g，12.6mmol），产率100%。199(M+1)。
步骤3-5-(2-环丙基-2-氧代乙基氨基)-2-氟苯甲酸异丙酯的制备
将5-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯（2.48g，12.6mmol）悬浮于60ml的无水乙醇中，在氮气下，边搅拌边加入2-溴-1-环丙基乙酮基，紧接着加入N-甲基吗啉（4.17ml，37.8mmol）。将该混合物加热至60℃持续16小时，此后在减压下去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷（200ml）中并利用100ml水对其进行冲洗。收集有机层并在硫酸镁上干燥，并且在减压下去除溶剂。利用柱色谱（在己烷中0-35%乙酸乙酯梯度）对残余物进行纯化，从而得到5-(2-环丙基-2-氧代乙基氨基)-2-氟苯甲酸异丙酯（2.00g，7.2mmol），产率57%。280(M+1)。
步骤4—5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯的制备
将5-(2-环丙基-2-氧代乙基氨基)-2-氟苯甲酸异丙酯（1.1g，3.94mmol）溶于冰醋酸（30mL）中，在氮气下，边搅拌边加入固体硫氰酸钾（0.383g，3.94mmol）。在室温下将该混合物搅拌12小时。当反应完成时（如LC/MS所示），在减压下去除溶剂。将产物溶于二氯甲烷（200ml）中并利用100ml水对其进行冲洗。利用额外的100ml二氯甲烷萃取水相。合并有机相，并在硫酸镁上干燥。在减压下去除溶剂，然后利用柱色谱（在己烷中0-50%乙酸乙酯的梯度）对残余物进行纯化，从而得到5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯（0.776g,2.43mmol），产率62%。321(M+1)。
步骤5—5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯的制备
将5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯（0.776g，2.43mmol）悬浮于水（16ml）和发烟硝酸（4ml）的混合物中。在100℃下在氮气下对该混合物进行搅拌，同时通过LC/MS进行监测。当反应完成时，移开加热，并加入氢氧化铵，使pH调至中性。在减压下去除溶剂，然后利用柱色谱对残余物进行纯化，从而得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯（0.306g，1.06mmol），产率44%。289(M+1)。
步骤6-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸的制备
将处于2N盐酸（10ml）中的5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸异丙酯（0.306g，1.06mmol）的溶液加热至100℃持续10小时。在减压下去除溶剂，从而得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酸（0.260g，1.06mmol），产率100%，为盐酸盐，为棕色粉末。247(M+1)。
实施例6
式（1）化合物的制备
式（1）化合物的制备（其中R 2 为4-环丙基-1H-咪唑，且X 5 为N）
将4-氟吡啶甲酸（400mg，2.84mmol）和4-环丙基-1H-咪唑（322mg，2.98mmol）的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基吗啉（0.36ml，3.28mmol）。将反应温热至35℃并搅拌20小时。然后在减压下去除溶剂，从而得到粘稠的油状残余物。将该残余物溶于1N盐酸（5ml）中，并且利用乙酸乙酯（2×5ml）萃取水层。在减压下对该水层进行浓缩，从而得到黄色固体。向该残余物中加入5ml的乙腈/甲醇（20:1），然后对该混合物进行超声处理，从而得到固体的细悬浮液。通过过滤收集该固体，然后利用乙腈对其洗涤数次，并在过滤漏斗上干燥。收集该黄色固体，从而得到520mg（69%产率）4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸，为盐酸盐。M+1=230.1。
实施例7
式（I）化合物的制备
A.式（I）化合物的制备（其中R为氢，R 1 为环丙基，R 2 为3-吡啶基， X 1 为N，X 2 和X 4 为CH，X 3 为S，且X 5 为N）
在90℃下将处于脱气甲苯（0.70mL）、脱气水（0.35mL）以及脱气乙醇（0.35mL）中的4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（55mg，0.14mmol）、3-吡啶硼酸（17mg，0.14mmol）、dppf(Pd)Cl2（5.2mg，0.0071mmol）、碳酸钾（49mg，0.35mmol）的悬浮液加热3小时。分离水层，在减压下对有机层进行浓缩，然后通过反相HPLC对残余物进行纯化，从而得到N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺（11mg，20%产率），为白色粉末状。N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；C20H16N6OS。389.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.45(s,1H)，9.11(d,J=2Hz,1H)，8.85(d,J=5Hz,1H)，8.70-8.74(m,1H)，8.60(s,1H)，8.49(s,1H)，8.31-8.36(m,2H)，8.10(dd,J=2,5Hz,1H)，8.06(s,1H)，7.60(dd,J=5,8Hz,1H)，3.56-3.59(m,1H)，1.11-1.27(m,4H)。
B.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例7A的步骤，但可选地将4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（4）化合物，并可选地将3-吡啶硼酸替换成其他合适的硼酸衍生物，制备出以下式（I）化合物。
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-苯基吡啶酰胺；C21H17N5OS。388.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.43(s,1H)，8.81(d,J=5Hz,1H)，8.60(s,1H)，8.43(s,1H)，8.32-8.35(m,1H)，8.01-8.07(m,2H)，7.91(d,J=7Hz,1H)，7.52-7.62(m,3H)，3.56-3.59(m,1H)，1.23-1.27(m,2H)，1.12-1.14(m,2H)。
6-环丙基-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
C23H20N6OS。429.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.43(s,1H)，8.93(d,J=2Hz,1H)，8.81(d,J=7Hz,1H)，8.60(s,1H)，8.44(s,1H)，8.34(s,1H)，8.19(dd,J=2,8Hz,1H)，8.03-8.06(m,2H)，7.49(d,J=8Hz,1H)，3.56-3.59(m,1H)，2.20-2.23(m,1H)，1.23-1.27(m,2H)，1.00-1.14(m,6H)。
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-6-甲氧基-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
C20H17N7O2S。420.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ12.45(s,1H)，8.83(d,J=6Hz,1H)，8.79(d,J=3Hz,1H)，8.62(s,1H)，8.49(s,1H)，8.30(dd,J=2,5Hz,1H)，8.09(dd,J=2,6Hz,1H)，7.97(s,1H)，7.02(d,J=8Hz,1H)，3.95(s,3H)，3.94-4.00(m,1H)，1.00-1.11(m,4H)。
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
390.1(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ9.04(s,1H)，8.88(d,J=5Hz,1H)，8.69(d,J=8Hz,1H)，8.59(s,2H)，8.41(s,1H)，8.33(d,J=8Hz,1H)，8.02(dd,J=1,5Hz,1H)，7.96(s,1H)，7.64(dd,J=5,8Hz,1H)，3.80-3.85(m,1H)，1.21-1.26(m,2H)，1.08-1.12(m,2H)。
6-环丙基-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
C22H19N7OS。430.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.09(s,1H)，8.94(d,J=5Hz,1H)，8.75(s,1H)，8.47(d,J=1Hz,1H)，8.20(dd,J=2,8Hz,1H)，8.08(dd,J=2,5Hz,1H)，8.04(s,1H)，7.50(d,J=8Hz,1H)，4.06-4.12(m,1H)，2.18-2.23(m,1H)，1.02-1.19(m,8H)；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
C19H15N7OS。490.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.12(s,1H)，9.13(d,J=2Hz,1H)，8.87(d,J=5Hz,1H)，8.75(s,1H)，8.73(dd,J=1,4Hz,1H)，8.51(d,J=1Hz,1H)，8.35(d,J=7Hz,1H)，8.14(dd,J=2,5Hz,1H)，7.61(dd,J=5,8Hz,1H)，4.08-4.12(m,1H)，1.08-1.18(m,4H)；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；C25H23N5O2S。458.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ10.67(s,1H)，8.68(d,J=2Hz,1H)，8.56(s,1H)，7.97(s,1H)，7.91(d,J=8Hz,1H)，7.80-7.84(m,3H)，7.33(d,J=6Hz,1H)，7.25(d,J=6Hz,1H)，3.89(s,3H)，3.53(m,1H)，2.12(m,1H)，1.12-1.15(m,2H)，1.08-1.11(m,2H)，0.91-0.95(m,4H)；以及
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；GS-493153。C26H25N5O3S。488.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ10.39(s,1H)，8.56(s,1H)，8.46(s,1H)，8.01(s,1H)，7.82(s,1H)，7.68(dd,J=1,8Hz,1H)，7.65(s,1H)，7.29(d,J=6Hz,1H)，6.86(s,1H)，4.01(s,3H)，3.88(s,3H)，3.54(m,1H)，2.09(m,1H)，1.14-1.17(m,2H)，1.06-1.10(m,2H)，0.90-0.93(m,4H)。
C.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例7A的步骤，但可选地将4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（4）化合物，并可选地将3-吡啶硼酸替换成其他合适的硼酸衍生物，制备出其他的式（I）化合物。
实施例8
式（I）化合物的制备
A.式（I）化合物的制备（其中R为氢，R 1 为环丙基，R 2 为4-环丙基咪唑 基，X 1 为N，X 2 和X 4 为CH，X 3 为S，且X 5 为N）
在100℃下将处于丁腈（1mL）中的4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（63mg，0.16mmol）、4-环丙基咪唑（35mg，0.24mmol）、Cu2O（1.2mg，0.0081mmol）、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉（5.9mg，0.024mmol）、（或可将8-羟基-喹啉用作配体（具有可比较结果））、碳酸铯（116mg，0.36mmol）、和PEG-3350（32mg）的悬浮液加热16小时。去除溶剂并利用反相HPLC对残余物进行纯化，从而得到4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（9.2mg，0.377mmol，13%产率），为白色粉末。C21H19N7OS。418.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.42(s,1H)，8.77(s,1H)，8.60(s,1H)，8.54(s,1H)，8.37(d,J=2Hz,1H)，8.33(d,J=2Hz,1H)，8.04(d,J=1Hz,1H)，7.97(dd,J=2,5Hz,1H)，7.85(s,1H)，3.55-3.59(m,1H)，1.85-1.88(m,1H)，1.22-1.26(m,2H)，1.11-1.13(m,2H)，0.82-0.86(m,2H)，0.72-0.75(m,2H)。
B.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例8A的步骤，但可选地将4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（4）化合物，并可选地将4-环丙基咪唑替换成其他合适的氨基咪唑衍生物，制备出以下式（I）化合物。
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺；C21H16N8OS×HCO2H。429.1(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ8.97(d,J=4Hz,1H),8.76(s,1H),8.56(s,1H),8.52-8.68(br s,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J=4Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),3.78-3.83(m,1H),1.22-1.26(m,2H),1.05-1.10(m,2H)；
3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；C21H19N7OS。418.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.53(s,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),8.19-8.21(m,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J=7Hz,1H),7.84(d,J=7Hz,1H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.60(s,1H),3.98-4.03(m,1H),1.85-1.89(m,1H),1.12-1.17(m,4H),0.69-0.84(m,4H)。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶酰胺；GS-557119。C21H20N8OS·HCl。433.1.(M+1)。1HNMR(DMSO)δ11.18(s,1H),9.42(s,1H),8.90(s,1H),8.76(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),4.08-4.11(m,1H),2.42(s,3H),2.02-2.05(m,1H),1.02-1.11(m,6H),0.87-0.89(m,2H)。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶酰胺；GS-557120。C22H21N7OS·HCl。432.2.(M+1)。1HNMR(DMSO)δ11.52(s,1H),9.45(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J=1.2Hz,1H),7.91(s,1H),3.57-3.61(m,1H),2.42(s,3H),2.02-2.06(m,1H),1.03-1.27(m,6H),0.86-0.90(m,2H)。
4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；GS-557830。C22H23N7OS。434.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.43(s,1H),8.77(d,J=5.6Hz,1H),8.59(d,J=5.2Hz,2H),8.42(s,1H),8.34(s,1H),8.01-8.05(m,2H),7.80(s,1H),3.55-3.58(m,1H),1.28(s,9H),1.24-1.27(m,2H),1.10-1.13(m,2H)。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；GS-557832。C21H19F3N8OS·HCl。489.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.67(s,1H),9.24(s,2H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),6.83-6.88(m,1H),2.44(s,3H),1.99-2.03(m,1H),1.84(d,J=6.8Hz,3H),1.01-1.05(m,2H),0.84-0.88(m,2H)；以及
(S)-4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；GS-564768。C22H23F3N8OS·HCl。505.2.(M+1)。
C.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例8A的步骤，但可选地将4-溴-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（4）化合物，并可选地将4-环丙基咪唑替换成其他合适的氨基咪唑衍生物，制备出其他的式（I）化合物。
实施例9
式（I）化合物的制备
A.式（I）化合物的制备（其中R为氢，R 1 为3-甲基丁烷-2-基，R 2 为4-环丙基咪唑基，X 1 为N，X 2 和X 4 为CH，X 3 为S，且X 5 为N）
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺（130mg，0.35mmol）和甲苯（2mL）的混合物加入可密封小瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺/N,N-二甲基乙酰胺复合物（120μL，0.88mmol），将反应搅拌5分钟。加入(S)-3-甲基丁烷-2-胺（170μL，1.4mmol）和乙酸（20μL，0.35mmol），在150℃下在微波反应器中将反应加热30分钟。浓缩反应物，并利用RP-HPLC进行纯化，从而得到65mg（42%）(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺，为白色固体。C23H25N7OS。448.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.41(s,1H),8.87(s,1H),8.78(d,J=5Hz,1H),8.55(d,J=1Hz,1H),8.38(d,J=2Hz,1H),8.09(d,J=1Hz,1H),7.98(dd,J=2,6Hz,1H),7.94(d,J=2Hz,1H),7.86(d,J=1Hz,1H),4.24(pent,J=8Hz,1H),2.06-2.11(m,1H),1.85-1.89(m,1H),1.49(d,J=6Hz,3H),0.95(d,J=6Hz,3H),0.83(d,J=3Hz,3H),0.71-0.75(m,4H)。
B.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例9A的步骤，但可选地将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（6）化合物，并可选地将(S)-3-甲基丁烷-2-胺替换成其他合适的胺，制备出以下式（I）化合物。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
C21H18F3N7OS。474.1.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.39(s,1H),9.12(s,1H),8.77(d,J=5Hz,1H),8.55(d,J=1Hz,1H),8.38(d,J=2Hz,1H),8.13(d,J=1Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),7.86(d,J=1Hz,1H),5.41(sept,J=7Hz,1H),1.79-1.89(m,4H),0.71-0.86(m,4H)。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
C26H23N7OS。482.0.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.34(s,1H),9.00(s,1H),8.77(d,J=6Hz,1H),8.54(d,J=1Hz,1H),8.36(d,J=2Hz,1H),8.02(d,J=1Hz,1H),7.97(dd,J=2,6Hz,1H),7.94(d,J=2Hz,1H),7.85(d,J=1Hz,1H),7.28-7.40(m,3H),7.23(d,J=7Hz,2H),5.80(q,J=4Hz,1H),1.85-1.92(m,4H),0.71-0.86(m,4H)。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；C22H23N7O2S。450.2.(M+1)。主要异构体的1HNMR(DMSO)δ11.36(s,1H),8.75-8.79(m,2H),8.55(s,1H),8.38(d,J=2Hz,1H),8.06(d,J=1Hz,1H),7.94-7.99(m,2H),7.86(s,1H),5.19(d,J=4Hz,1H),4.35(pent,J=7Hz,1H),3.88-3.94(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.48-1.52(m,3H),1.03-1.05(m,3H),0.82-0.86(m,2H),0.72-0.74(m,2H)；以及
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
C22H20F3N7O2S。504.1.(M+1)。主要异构体的1H NMR(DMSO)δ11.42(s,1H),8.91(s,1H),8.77(d,J=6Hz,1H),8.38(d,J=2Hz,1H),8.11(d,J=1Hz,1H),7.98(dd,J=2,6Hz,1H),7.96(d,J=1Hz,1H),7.86(d,J=1Hz,1H),7.16(d,J=6Hz,1H),4.77(pent,J=6Hz,1H),4.42(q,J=6Hz,1H),1.83-1.90(m,1H),1.59(d,J=6Hz,3H),0.72-0.86(m,4H)。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；GS-549245。C23H23N7OS。446.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.34(s,1H),8.71(d,J=5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.4,5.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H),3.36(dd,J=3.6,7.6Hz,1H),1.77-1.84(m,1H),1.22(s,3H),1.15-1.17(m,2H),1.07-1.14(m,1H),0.75-0.79(m,2H),0.66-0.69(m,2H)0.65(s,3H)。
(R)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；GS-549246。C23H23N7OS。446.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.34(s,1H),8.71(d,J=5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.4,5.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H),3.36(dd,J=3.6,7.6Hz,1H),1.77-1.84(m,1H),1.22(s,3H),1.15-1.17(m,2H),1.07-1.14(m,1H),0.75-0.79(m,2H),0.66-0.69(m,2H)0.65(s,3H)。注意：通过在Chialcel OJ-H柱（250×4.6mm，5微米，50:50甲醇：乙醇；等梯度洗脱）上分离获得对映异构体富集的材料，并且立体化学被任意指定。
C.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例9A的步骤，但可选地将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(肼羰基)噻吩-3-基)吡啶酰胺替换成其他的式（6）化合物，并可选地将(S)-3-甲基丁烷-2-胺替换成其他合适的胺，制备出其他的式（I）化合物。
实施例10
式（I）化合物的制备
A.式（I）化合物的制备（其中R为氢，R 1 为1,1,1-三氟丙烷-2-基，R 2 为 4-环丙基咪唑基，X 1 为N，X 2 为N，X 3 为S，X 4 为CH，且X 5 为N）
在室温下将处于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸（50mg，0.218mmol）、(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺（53mg，0.208mmol）、HATU（99mg，0.262mmol）、以及N-甲基吗啉（30μL，0.262mmol）的溶液搅拌2小时。在减压下去除溶剂，然后将残余物悬浮于乙腈/水中，通过过滤分离出固体，并利用水（2mL）、乙腈（2mL）和***（5mL）进行冲洗，然后于真空下干燥，从而得到(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺（69mg，71%产率），为白色粉末。
GS-557614。C20H17F3N8OS·HCO2H。475.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.56(s,1H),9.23(s,1H),8.80(d,J=5.6Hz,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.31(s,0.5H,甲酸盐),8.06(s,1H),8.00(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.87(m,1H),1.80-1.95(m,4H),0.71-0.86(m,4H)。
B.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例10A的步骤，但可选地将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸替换成其他的式（1）化合物，并可选地将(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺替换成其他的式（2）化合物，制备出以下式（I）化合物。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；GS-491317。C20H18N8OS。419.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.09(s,1H),8.77(d,J=5.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),7.85(s,1H),4.05-4.08(m,1H),1.83-1.87(m,1H),1.06-1.17(m,4H),0.70-0.85(m,4H)；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；C23H22N6O2S。447.1(M+1)。1H NMR(CD3CN)δ10.06(s,1H),8.55(s,1H),8.27(m,2H),7.94-7.96(m,2H),7.70-7.79(m,1H),7.38-7.44(m,2H),4.14(s,3H),3.49-3.55(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.20-1.29(m,2H),1.08-1.16(m,4H),0.82-0.86(m,2H)；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；GS-493572。C22H21N7O2S。448.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.19(s,1H),9.22(bs,1H),8.71(s,1H),8.02(d,J=2Hz,1H),7.81-8.02(m,3H),7.40(d,J=7Hz,1H),3.96(s,3H),3.80-3.84(m,1H),1.85-1.90(m,1H),1.08-1.11(m,4H),0.96-0.98(m,2H),0.79-0.81(m,2H)。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；GS-548606。C20H20N8OS·HCl。421.1.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.28(s,1H),9.43(s,1H),8.98(s,1H),8.93(d,J=5.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.00(s,1H),5.61(sept,J=6.4Hz,1H),1.95-1.98(m,1H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),0.96-0.99(m,2H),0.81-0.84(m,2H)。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；GS-549173。C22H24N8OS。449.1.(M+1)。1HNMR(DMSO)δ11.20(s,1H),8.97(s,1H),8.79(d,J=5.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.38(s,1H),7.98(s,2H),7.85(s,1H),5.38(t,J=6.8Hz,1H),2.03-2.09(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.82-0.85(m,2H),0.73-0.76(m,2H)0.73(d,J=6.4Hz,3H)。
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲酰胺；GS-549150。C22H19FN6OS。435.2(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ9.60(s,1H),9.38(s,1H),8.37(s,1H),8.16(m,2H),7.92-7.94(m,1H),7.86(s,1H),7.57(t,J=7Hz,1H),3.79-3.83(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.40-1.43(m,2H),1.32-1.38(m,2H),1.13-1.18(m,2H),0.89-0.93(m,2H)；以及
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺；GS-549200。C21H18FN7OS。436.1(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ9.84(bs,1H),9.38(bs,1H),8.08-8.32(m,2H),7.96(bs,1H),7.84(s,1H),7.57(m,1H),4.08-4.18(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.35-1.39(m,2H),1.27-1.31(m,2H),1.11-1.4(m,2H),0.87-0.91(m,2H)。
C.其他式（I）化合物的制备
类似地，按照实施例10A的步骤，但可选地将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸替换成其他的式（1）化合物，并可选地将(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-胺替换成其他的式（2）化合物，制备出其他的式（I）化合物。
实施例11
式（I）化合物的制备
A.式（I）化合物的制备（其中R为氢，R 1 为环丙基，R 2 为4-环丙基-5- 甲基-1H-咪唑-1-基，X 1 为N，X 2 为CH，X 3 为S，X 4 为CH，且X 5 为N）
制备N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-氟吡啶酰胺，并利用与实施例10相类似的方式对其进行纯化。
步骤1-4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑的制备
按照下述步骤合成4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑：在氮气下，边搅拌边将乙酸甲脒（15.62g,150mmol）悬浮于40ml的无水乙醇中。利用注射器，加入2-溴-1-环丙基丙-1-酮（2.64g，15mmol），然后将混合物加热至60℃持续2小时。加入三乙胺（21ml，155mmol），并在60℃下将反应再加热12小时。在减压下去除溶剂，然后将残余物溶解于50ml水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液（20ml），紧接着加入氯化钠，直至溶液饱和。将混合物置于分液漏斗中并利用乙酸乙酯（3×50ml）进行萃取，合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下去除溶剂。利用己烷（2×100ml）对油状残余物进行冲洗，以去除任何残留的三乙胺，留下油状残余物（通过1H-NMR测得其纯度大于90%），然后加载到处于乙酸乙酯中的硅胶柱上，并利用处于乙酸乙酯中0%至10%甲醇进行洗脱从而对其进一步纯化。产量0.607g，33%。
步骤2-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-环丙基-5-甲基 -1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺的制备
将N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-氟吡啶酰胺（0.128g，0.39mmol）和4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑（0.05g，0.41mmol）溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺（4ml）中，并且在氮气下，边搅拌边加入碳酸铯（0.147g，0.45mmol），然后将混合物加热至35℃持续16小时。在减压下去除溶剂，并利用水对残余物进行冲洗，然后过滤。收集固体产物，并将其重新溶解于50：50的乙腈：水中，然后利用制备型高效液相色谱对产物进行纯化（0.080g，0.186mmol）。48%产率，432(M+1)。GS-492197。C22H21N7OS。432.14(M+1)。1H NMR(CD3CN)δ10.47(s,1H),8.80(d,J=4Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.61-7.63(m,1H),3.51-3.53(m,1H),2.35(s,3H),1.86-1.93(m,1H),1.24-1.28(m,2H),1.12-1.14(m,2H),0.81-0.87(m,4H)。
B.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例11A的步骤，但可选地将N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-氟吡啶酰胺替换成其他的氟化合物，并可选地将4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑替换成类似化合物，制备出以下式（I）化合物。
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；GS-492468。C23H18N8OS。455.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.45(s,1H),8.82-8.83(m,2H),8.54-8.62(m,4H),8.32(s,1H),8.18(d,J=2Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J=6Hz,1H)7.86(t,J=1Hz,1H),7.29(m,1H),3.55-3.57(m,1H),1.22-1.25(m,2H),1.10-1.14(m,2H)；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；GS-492962。C23H18N8OS。455.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.52(s,1H),9.28(s,1H),9.12(s,1H),8.97(s,1H),8.89(d,J=4Hz,1H),8.80-8.85(m,2H),8.76(d,J=4Hz,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J=6Hz,1H)8.09(s,1H),8.02(m,1H),3.58-3.61(m,1H),1.23-1.27(m,2H),1.12-1.16(m,2H)；以及
4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；GS-493632。C18H14BrN7OS。456.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.42(s,1H),8.11(d,J=4Hz,1H),8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),8.00-8.02(m,2H),3.52-3.7(m,1H),1.21-1.23(m,2H),1.06-1.10(m,2H)。
C.式（I）化合物的制备，其中R、R 1 、R 2 、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 和X 5 不同
类似地，按照实施例11A的步骤，但可选地将N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-氟吡啶酰胺替换成其他的氟化合物，并可选地将4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑替换成类似化合物，制备出其他的式（I）化合物。
实施例12
生物学测定
ASK1（凋亡信号调节激酶1）TR-FRET激酶测定（生化IC 50 ）
使用时间分辨荧光共振能量转移[TR-FRET]分析，利用生物素化的髓鞘碱性蛋白[生物素-MBP]作为蛋白底物，测定了化合物抑制ASK1激酶活性的能力。利用Beckman Biomek FX液体处理自动装置，将2μL/孔处于2.44%DMSO水溶液中的化合物，点至低体积的384-孔聚丙烯板[Nunc,#267460]中，从而在激酶测定中得到在100μM至0.5nM化合物之间的最终浓度。利用Deerac Fluidics Equator将3μL/孔的处于缓冲液（85mMMOPS，pH 7.0，8.5mM醋酸镁，5%甘油，0.085%NP-40，1.7mM DTT以及1.7mg/mL BSA）中的0.667ng/μL[Upstate Biotechnologies，#14-606，或内部制备的等效蛋白]，以及0.1665ng/mL生物素-MBP[UpstateBiotechnologies，#13-111]分配到包含所点化合物的平板中。可以将酶和化合物预孵育20分钟，然后利用Deerac Fluidics Equator，通过加入5μL/孔的处于缓冲液（50mM MOPS，pH 7.0，5mM醋酸镁，1mM DTT，5%DMSO）中的300μM ATP，来引发激酶反应。在环境温度下激酶反应可以进行20分钟，随后利用Deerac Fluidics Equator，通过加入5μL/孔的25mM EDTA来终止反应。然后利用Biomek FX将1μL/孔的每个完成的激酶反应转移至包含处于1×LANCE检测缓冲液[PerkinElmer,#CR97-100]）中的5μL/孔检测试剂（1.11nM Eu-W1024标记的抗磷酸苏氨酸抗体[PerkinElmer,#AD0094和55.56nM链亲和素别藻蓝蛋白[PerkinElmer,#CR130-100]）的OptiPlate-1536白色聚苯乙烯板[PerkinElmer，#6004299]的孔中。在环境温度下将平板孵育2小时之后，在Perkin Elmer Envision酶标仪上读出TR-FRET信号。通过改变上述EDTA溶液和ATP溶液的添加顺序，得到100%抑制的阳性对照孔。这些孔和在测定开始时包含2.44%DMSO点的0%抑制孔用于计算出测试化合物的抑制%。
当通过上述方法测试时，式（I）化合物抑制ASK1。例如：

Claims (9)

1.一种化合物，选自：
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-(6-环丙基吡啶-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
2.一种化合物，选自：
3-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺。
3.一种化合物，选自：
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(1-苯乙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；以及
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺。
4.一种化合物，选自：
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；以及
(S)-4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺。
5.一种化合物，选自：
6-环丙基-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺，以及
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶酰胺。
6.一种化合物，选自：
4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(R)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-(2,2-二甲基环丙基)-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
6-环丙基-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-环丙基-5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶酰胺；以及4-(4-叔丁基-1H-咪唑-1-基)-N-(5-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺。
7.一种化合物，选自：
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺；
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺；以及
N-(4-(4-环丙基-4H-1,2,4-***-3-基)噻唑-2-基)-6-甲氧基-3,4'-双吡啶-2'-甲酰胺。
8.一种药物组合物，用于治疗ASK1介导的病症，包含有效量的一种或多种权利要求1-7中所限定的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
9.治疗有效剂量的权利要求1-7中所限定的化合物在制备用于治疗需要它的哺乳动物体内通过用ASK1抑制剂治疗可以缓解的疾病状态的药物中的用途。
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