PT2588475E - Inibidores de cinase reguladora dos sinais da apoptose - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

INIBIDORES DE CINASE REGULADORA DOS SINAIS DA APOPTOSE

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos que têm atividade inibitória de enzimas, e à sua utilização no tratamento de condições mediadas por ASK1, incluindo distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, incluindo doença renal crónica, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. A invenção também se refere a métodos para a sua preparação, e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Antecedentes

As cascatas de sinalização da proteína cinase ativada por mitogénio (MAPK) acoplam diversas filas intracelulares e extracelulares para respostas celulares ao stress adequadas, incluindo o crescimento celular, diferenciação, inflamação e apoptose (Kumar, S., Boehm, J., e Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., e Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632). As MAPKs existem em três grupos, MAP3Ks, MAP2Ks, e MAPKs, que são sequencialmente ativadas. As MAPK3s respondem diretamente a sinais ambientais e fosforilam MAP2Ks, que por sua vez fosforilam MAPKs específicas. As MAPKs medeiam depois a resposta celular adequada através da fosforilação de substratos celulares, incluindo fatores de transcrição que regulam a expressão génica. A cinase reguladora de sinais da apoptose (ASK1) é um membro da família de proteína cinase cinase cinase ativada por mitogénio ("MAP3K") que ativa a proteína cinase N-terminal c-Jun ("JNK") e MAP cinase p38 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., e Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). A ASK1 é ativada por uma variedade de estímulos incluindo o stress oxidativo, espécies de oxigénio reativo (ROS), LPS, TNF-a, FasL, stress do retículo endoplasmático (ER), e concentrações de cálcio intracelular aumentadas (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8,27; Nagai, H., Noguchi, T.,

Takeda, K., e Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40, 1-6) . A ASK1 passa por ativação através de autofosforilação em Thr838 em resposta a estes sinais e por sua vez fosforila MAP2Ks, tais como MKK3/6 e MKK4/7, que depois fosforila e ativa as MAPKs JNK e p38, respetivamente. A ASK2 é uma MAP3K relacionada que partilha 45% de homologia de sequência com ASKl (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., e Yao, I. (1998) J. Biochem. Biophis. Res. Commun. 253, 33-37). Embora a distribuição tecidual de ASK2 seja restrita, em alguns tipos celulares, foi relatado que a ASKl e ASK2 interajem e funcionam em conjunto num complexo proteico (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M.,

Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843-853). Em condições sem stress, a ASKl é mantida num estado inativo através da ligação ao seu repressor Tiorredoxina (Trx) (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K.,

Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), e através da associação com AKT (Zhang, L., Chen, J. e Fu, H. (1999)

Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 96:8511-8515). A fosforilação da proteína ASKl pode levar à apoptose ou outras respostas celulares dependendo do tipo celular. Foi relatado que a ativação e sinalização de ASKl desempenham um papel importante numa ampla gama de doenças incluindo neurodegenerativas, cardiovasculares, inflamatórias, autoimunidade e distúrbios metabólicos.

Adicionalmente, a ASK1 foi implicada na mediação do dano orgânico após isquémia e reperfusão do coração, cérebro, e rim (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sei 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49) . Evidências emergentes sugerem que a ASK2, seja isoladamente ou num complexo com ASK1, pode, igualmente, desempenhar papéis importantes nas doenças humanas. Portanto, os agentes terapêuticos que funcionam como inibidores dos complexos de sinalização da ASK1 e ASK2 possuem o potencial para remediar ou melhorar as vidas de pacientes que sofrem de tais condições. A Publicação U.S. N.° 2007/0276050 descreve métodos para identificar inibidores da ASK1, úteis para prevenir e/ou tratar a doença cardiovascular e métodod para prevenir e/ou tratar a doença cardiovascular num animal. Os métodos compreendem administrar ao animal um inibidor da ASK1 e, opcionalmente, um composto hipertensivo. A Publicação U.S. N.° 2007/0167386 relata um fármaco para pelo menos uma de prevenção e tratamento de insuficiência cardíaca contendo um composto que inibe uma expressão funcional da proteína ASK1 num cardiomiócito, e um método para rastreamento do fármaco. O documento W02009027283 divulga compostos de triazolopiridina, métodos para a preparação dos mesmos e métodos para tratamento de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. O documento US 2009/0318425 divulga compostos de tiazolopiridina como inibidores da ASK1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Consequentemente, a presente invenção proporciona novos compostos que funcionam como inibidores da ASK1. Num primeiro aspeto, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I):

em que: R1 é alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, ou heterociclilo, todos os quais são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados a partir de halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, C (0) -R6, -0C(0)-R6 -C(0)-0-R6, -C (0) -N (R6) (R7) , -N (R6) -C (0) -R7, -N (R6) -C (0) -0-R7, -N (R6)-C (0)-N (R6) (R7) , -CN, e -0-R6, em que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, e fenoxi são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, e halo; em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, e cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; ou R6 e R7 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo; R2 é arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, todos os quais são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarila1quilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, oxo, haloalcoxi, -CN, -0-R6, -0-C (0) -R6, -0-C (0 )-N (R6) (R7) , -S-R6, -N (R6) ( R7), -S ( = 0 )- R6, - S (= 0 )2R6, - S (= 0 )2-N ( R6) ( R7) , -S (=0) 2-O-R6, - N (R6)-C (0)-R7,-N (R6)-C (0)-0- R7, -N (R5)-C (0)-N (R5) (R7) , -C (0) -R5, -C (0) -0-R5, -C (0)-N (R6) (R7) , e -N (R6)-S (=0) 2-R7, em que o alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo é, opcionalmente, adicionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CN, e -0-R6; com a condição de que a fração de heteroarilo ou heterociclilo inclui pelo menos um átomo de azoto de anel; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halo, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, onde alquilo, alcoxi, e cicloalquilo são opcionalmente substituídos por hidroxilo, halo, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; X1 e X5 são independentemente C(R3) ou N, nos quais cada R3 é independentemente hidrogénio, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, em que o alquilo ou cicloalquilo é, opcionalmente, adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, oxo, CF3, -0-CF3, -N(R6)(R7), -C(0)-R6, -C(0)-0-R7, -C(0)- N (R6) (R7) , -CN, e -0-R6; X2, X3 e X4 são independentemente C(R3), N, 0, ou S; com a condição de que pelo menos um de X2, X3, e X4 é C(R3) ; e apenas um de X2, X3, e X4 é 0 ou S; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Formas de realização preferidas dos compostos do primeiro aspeto são estabelecidas nas reivindicações 2 a 23.

Num segundo aspeto, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição num mamífero que é passível de tratamento por um inibidor da ASK1. Tais doenças incluem distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares (incluindo diabetes, nefropatia diabética, e outras complicações de diabetes), doenças cardio-renais, incluindo doença renal, doenças fibróticas, doenças respiratórias (incluindo COPD, fibrose pulmonar idiopática (IPF), e lesão pulmonar aguda), doenças hepática agudas e crónicas, e doenças neurodegenerativas.

Num terceiro aspeto, a invenção refere-se a formulações farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Exemplos não limitantes de R2 são mostrados abaixo:

na qual: R11 é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo, em que alquilo e cicloalquilo são opcionalmente substituídos por hidroxilo ou halo; R12 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -S (=0)-R6 ou -S (=0) 2R5, em que alquilo e cicloalquilo são opcionalmente substituídos por hidroxilo ou halo.

Uma forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) nos quais X1 é N. Dentro desta forma de realização estão compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é opcionalmente substituído por alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono ou cicloalquilo opcionalmente substituído tendo 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono e X5 é C(R3), no qual R3 é hidrogénio, halo, alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, ou alcoxi de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Dentro deste grupo estão compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é heteroarilo opcionalmente substituído, especialmente quando R2 é imidazolilo ou piridilo, ambos os quais são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de halo, alquilo de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 átomos de carbono, e X2 é C(R3) ou N, e X3 e X4 são C (R3) ou S .

Dentro deste subgrupo estão compostos de Fórmula (I) nos quais R é hidrogénio ou metoxi e R1 é cicloalquilo tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, X3 é S, X4 é C (H) , e X5 é C(R3), no qual R3 é hidrogénio ou metoxi.

Outra forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é alquilo opcionalmente substituído tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo opcionalmente substituído tendo 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono e X5 é N. Dentro desta forma de realização estão compostos de Fórmula (I) nos quais R2 é fenilo ou heteroarilo, ambos os quais são opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de halo, alquilo de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e cicloalquilo de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente quando X2 é C(R3) ou N, e X3 e X4 são C(R3) ou S .

Dentro deste grupo está um subgrupo que inclui compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é alquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e fenilo, X2 é CH, X3 é S, e X4 é CH.

Outro subgrupo inclui compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é cicloalquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH.

Outro subgrupo inclui compostos de Fórmula (I) nos quais R1 é cicloalquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo, X2 é N, X3 é CH, e X4 é S.

Os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles compostos enumerados abaixo: N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fenilpicolinamida; 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; N- (5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridine-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1- feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3- il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(4-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)picolinamida; N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (4 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2- il)-6-metoxi-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)benzamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol-1-il)picolinamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4- (4- (piridin-2-il)-lH-imidazol-1-il)picolinamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-3-il)-lH-imidazol-1-il)picolinamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-metoxibenzamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-metoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4- ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2- metoxibenzamida; 4- (4-bromo-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-fluorobenzamida; (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(3- metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-fluorobenzamida; (R) -4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S) -4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picol-inamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-metilpicolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-metilpicolinamida; (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 4- (4-terc-hutil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-5-metil-N-(2-(4 - (1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; (S)-4-(4-terc-butil-lH-imidazol-l-il)-5-metil-N-(2-(4 - (1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)benzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-metoxibenzamida; 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4- ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2,4- dimetoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-fluorobenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-fluoro-4-metoxibenzamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-metoxibenzamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-metoxibenzamida; 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2,4-dime toxibenzamida; 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-fluorobenzamida; 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-fluoro-4-metoxibenzamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-metoxibenzamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; e N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluoro-4-metoxibenzamida. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições e Parâmetros Gerais

Conforme utilizado na presente memória descritiva, as seguintes palavras e frases são geralmente destinadas a ter os significados como indicados a seguir, exceto que na extensão desse contexto em que são utilizadas indique de outro modo. 0 termo "alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monorradical ramificado ou não ramificado saturado tendo desde 1 até 20 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, e semelhantes. O termo "alquilo substituído" refere-se a: 1) um grupo alquilo como definido anteriormente, tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1,2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 2) um grupo alquilo como definido anteriormente que é interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) independentemente escolhidos a partir de oxigénio, enxofre e NRa-, onde Ra é escolhido a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 3) um grupo alquilo como definido anteriormente que tem tanto 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes conforme definidos anteriormente e é também interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) como definido anteriormente. O termo "alquilo inferior" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monorradical ramificado ou não ramificado saturado tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, e semelhantes. O termo "alquilo inferior substituído" refere-se a alquilo inferior como definido anteriormente tendo 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), como definido para alquilo substituído, ou um grupo alquilo inferior como definido anteriormente que é interrompido por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos como definido para alquilo substituído, ou um alquilo inferior grupo como definido anteriormente que tem tanto 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes como definidos anteriormente e é também interrompido por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos como definido anteriormente. 0 termo "alquileno" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado, tipicamente tendo desde 1 até 20 átomos de carbono (por exemplo, 1-10 átomos de carbono, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono) . Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , os isómeros de propileno (por exemplo,, -CH2CH2CH2- e -CH (CH3) CH2-) , e semelhantes. O termo "alquileno inferior" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado, tipicamente tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. O termo "alquileno substituído" refere-se a: (1) um grupo alquileno como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou (2) um grupo alquileno como definido anteriormente que é interrompido por 1-10 grupos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos) independentemente escolhidos a partir de -O-, -S-, sulfonilo, -C(O)-, -C(0)0-, C(0)N-, e -NRa-, onde Ra é escolhido a partir de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; ou (3) um grupo alquileno como definido anteriormente que tem tanto 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes como definidos anteriormente e é também interrompido por 1- 10 grupos como definidos anteriormente. exemplos de alquilenos substituídos são clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2) CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-) , isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2CH (C02H) CH2-) , etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-) , etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N (CH3)-CH2CH2-) , 1-etoxi- 2- (2-etoxi-etoxi) etano (-CH2CH20-CH2CH2-0CH2CH2- OCH2CH2-) , e semelhantes. O termo "aralquilo" ou "arialquilo" refere-se a um grupo arilo ligado covalentemente a um grupo alquileno, onde arilo e alquileno são definidos no presente documento. "Aralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um grupo arilo opcionalmente substituído ligado covalentemente a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos aralquilo são exemplificados por benzilo, feniletilo, 3—(4— metoxi-fenil)propilo, e semelhantes. O termo "alcoxi" refere-se ao grupo R-O-, onde R é alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído, ou R é um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenilo opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído; ou cicloalquenilo opcionalmente substituído, onde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo e cicloalquenilo são como definidos no presente documento. Tipicamente os grupos alcoxi são alquil-O- e incluem, por meio de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, e semelhantes. 0 termo "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R-0- em que R é alquilo inferior opcionalmente substituído como definido anteriormente. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, e semelhantes. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para alcoxi. 0 termo "alquenilo" refere-se a um monorradical de um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado insaturado tipicamente tendo desde 2 até 20 átomos de carbono (mais tipicamente desde 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) e tendo desde 1 até 6 duplas ligações carbono-carbono, por exemplo, 1, 2, ou 3 ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenilo típicos incluem etenilo (ou vinilo, isto é, -CH=CH2) , 1-propileno (ou alilo, -CH2CH=CH2) , isopropileno (-C (CH3) =CH2) , biciclo [2.2.1 ] hepteno, e semelhantes. No caso em que alquenilo é ligado a azoto, a ligação dupla não pode ser alfa ao azoto. O termo "alquenilo inferior" refere-se a alquenilo como definido anteriormente tendo desde 2 até 6 átomos de carbono. O termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S0-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "alquinilo" refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado, tipicamente tendo desde 2 até 20 átomos de carbono (mais tipicamente 2 a 6 átomos de carbono) e tendo por exemplo 1, 2, ou 3 ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinilo típicos incluem etinilo (-C=CH), propargilo (ou propinilo, -C=CCH3) , e semelhantes. No caso em que alquinilo é ligado a azoto, a ligação tripla não pode ser alfa ao azoto. O termo "alquinilo substituído" refere-se a um grupo alquinilo como definido anteriormente tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterociclico (por exemplo, morfolino). A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "éster" ou "carboxiéster" refere-se ao grupo -C(O)OR, onde R é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "aciloxi" refere-se aos grupos -OC(O)-alquilo, -OC (O)-cicloalquilo, -OC (O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, e -OC (O)-heterociclilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "arilo" refere-se a um grupo carbociclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono tendo um anel individual (por exemplo, fenilo) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenilo), ou múltiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftilo, fluorenilo, e antrilo). Arilos típicos incluem fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, e semelhantes. A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte arilo, tais grupos arilo podem opcionalmente ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SCg-alquilo, -SCg-arilo e -SCg-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-O- em que o grupo arilo é como definido anteriormente, e inclui grupos arilo opcionalmente substituído como também definidos anteriormente. O termo "ariltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para arilo. 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. 0 termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR onde cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo contanto que ambos os grupos R não sejam hidrogénio, ou um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenilo, cicloalquenilo, ou alquinilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1,2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "carboxialquilo" refere-se aos grupos -C(0)0-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, onde alquilo e cicloalquilo são como definidos no presente documento, e podem ser opcionalmente substituídos adicionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nR/· em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclico de desde 3 até 20 átomos de carbono tendo um anel cíclico individual ou anéis condensados ou com ponte múltiplos. Tais grupos cicloalquilo incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel individual tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclooctilo, e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos tais como adamantanilo, e biciclo[2.2.1]heptano, ou grupos alquilo cíclico aos quais é fundido um grupo arilo, por exemplo, indano, e semelhantes. O termo "cicloalquilo substituído" refere-se a grupos cicloalquilo tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S0-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. 0 termo "cicloalquilo substituído" também inclui grupos cicloalquilo em que um ou mais dos átomos de carbono de anel do grupo cicloalquilo é um grupo carbonilo (isto é, um átomo de oxigénio é oxo ao anel). A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a flúor, bromo cloro e iodo. O termo "haloalquilo" refere-se a alquilo de 1-6 átomos de carbono substituído por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos halo. O termo "acilo" denota o grupo -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, O termo "heteroarilo" refere-se a um grupo que compreende 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre dentro de pelo menos um anel. O termo "heteroarilo" é genérico aos termos "heteroarilo aromático" e "heteroarilo parcialmente saturado". 0 termo "heteroarilo aromático" refere-se a um heteroarilo em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de heteroarilos aromáticos incluem piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, imidazopiridilo, piranilo, pirazolilo, pirzolopiridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo e pirazinilo. 0 termo "heteroarilo parcialmente saturado" refere-se a um heteroarilo tendo uma estrutura equivalente a um heteroarilo aromático subjacente que tinha uma ou mais duplas ligações num anel aromático do heteroarilo aromático saturado subjacente. Exemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluem dihidropirrol, dihidropiridina, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina, e semelhantes.

A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte heteroarilo, tais grupos heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (um éster alquílico), ariltio, heteroarilo heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,- SO-arilo, -S0-heteroarilo, -SCq-alquilo, -SCq-arilo e -SCq-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. Tais grupos heteroarilo podem ter um anel individual (por exemplo, piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinilo, benzotiazol, ou benzotienil) . Exemplos de heterociclilos e heteroarilos de azoto incluem, mas não são limitadas a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, e semelhantes bem como N-alcoxi-azoto contendo compostos heteroarilo. O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroaril- 0-. O termo "heterociclilo" refere-se a um grupo monorradical saturado ou parcialmente insaturado tendo um anel simples ou anéis condensados ou com ponte múltiplos, tendo desde 1 até 40 átomos de carbono e desde 1 até 10 heteroátomos, preferivelmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados a partir de azoto, enxofre fósforo, e/ou oxigénio dentro do anel. Os grupos heterocíclicos podem ter um anel simples ou anéis condensados múltiplos, e incluem tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol, benzo[d]imidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5— cjpiridina, e semelhantes. A menos que seja de outro modo restrito pela definição para o substituinte heterocíclico, tais grupos heterocíclicos podem opcionalmente ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5, e preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo aminossulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S0-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo e -S02-heteroarilo. A menos que seja de outro modo restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos adicionalmente por 1-3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "tiol" refere-se ao grupo -SH. O termo "alquiltio substituído" refere-se ao grupo alquilo -S-substituído. O termo "heteroariltiol" refere-se ao grupo -S-heteroarilo em que o grupo heteroarilo é como definido anteriormente incluindo grupos heteroarilo opcionalmente substituídos como também definidos anteriormente. O termo "sulfóxido" refere-se ao grupo -S(0)R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfóxido substituído" refere-se ao grupo -S(0)R, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. O termo "sulfona" refere-se ao grupo -S(O) 2R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfona substituída" refere-se ao grupo -S (O)2R, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. 0 termo "ceto" refere-se ao grupo -C(0)-. 0 termo "tiocarbonilo" refere-se ao grupo -C(S)-. 0 termo "carboxi" refere-se ao grupo -C(0)-0H. 0 termo "oxo" refere-se a =0. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que não.

Um grupo "substituído" inclui formas de realização em que um substituinte monorradical é ligado a um átomo individual do grupo substituído (por exemplo, formando uma ramificação), e também inclui formas de realização em que o substituinte pode ser um grupo de ponte dirradical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, deste modo formando um anel fundido no grupo substituído.

Um composto de uma dada Fórmula (por exemplo, o "composto de Fórmula (I)") destina-se a abranger os compostos da invenção conforme divulgado, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e polimorfos de tais compostos. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos, e podem ser produzidos como uma mistura racémica ou como enantiómeros individuais ou diaestereoisómeros. 0 número de estereoisómeros presentes em qualquer dado composto de uma dada fórmula depende do número de centros assimétricos presente (existem 2n estereoisómeros possíveis onde n é o número de centros assimétricos). Os estereoisómeros individuais podem ser obtidos pela resolução de uma mistura racémica ou não racémica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese, ou pela resolução do composto por meios convencionais. Os estereoisómeros individuais (incluindo enantiómeros individuais e diaestereoisómeros) bem como misturas racémicas ou não racémicas de estereoisómeros são abrangidos dentro do âmbito da presente invenção, todos os quais são destinados a ser representados pelas estruturas desta memória a menos que seja especificamente indicado de outro modo. A invenção também inclui compostos de Fórmula I nos quais desde 1 até n hidrogénios ligado a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, onde n é o número de hidrogénios na molécula. Tais compostos exibem resistência aumentada ao metabolismo, e são portanto úteis para aumentar a semi-vida de qualquer composto de Fórmula I quando administrado a um mamífero. Veja-se, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12) :524-527 (1984) . Tais compostos são sintetizados através de meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando materiais de iniciação nos quais um ou mais hidrogénios foram substituídos por deutério. "Isómeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. "Estereoisómeros" são isómeros que diferem somente na forma em que os átomos estão dispostos no espaço. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo " (±) " é utilizado para designar uma mistura racémica onde for apropriado. "Diaestereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho uns dos outros.

Qualquer fórmula ou estrutura dada no presente documento, incluindo compostos de Fórmula I, é também destinada a representar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um massa atómica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, e cloro, tais como, mas não limitados a, 2H (deutério, D), 3H (trítio) , 41C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 35C1 e 125I. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção são, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de reação cinética, técnicas de deteção ou obtenção de imagens, tal como tomografia de emissão de positrão (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fotão individual (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido, ou em tratamento radioativo de pacientes.

Deutério marcado ou compostos terapêuticos substituídos da invenção podem ter propriedades de DMPK (metabolismo de fármaco e farmacocinética) melhoradas, com relação à distribuição, metabolismo, e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagens reduzidas. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados por levar a cabo os procedimentos revelados nos Esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir pela substituição de um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente marcados. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, semivida, in vivo, aumentada ou necessidades de dosagens reduzidas ou uma melhoria no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte no composto da fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que seja indicado de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", a posição é entendido que têm hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta invenção qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) significa que representa deutério. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiómero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida são designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiro) que giram o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha do sódio D. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido a seguir, quando é administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo e condição patológica a ser tratado, o peso e a idade do indivíduo, a gravidade da condição patológica, a maneira de administração e semelhantes, que podem facilmente ser determinados por um perito na especialidade. 0 termo "tratamento" ou "tratar" significa significa qualquer tratamento de uma doença num mamífero, incluindo: (i) prevenir a doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam; (ii) inibir a doença, ou seja, deter o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou (iii) aliviar a doença, ou seja, provocar a regressão dos sintomas clínicos.

Em muitos casos, os compostos desta invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou grupos semelhantes aos mesmos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um dado composto refere-se a sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas do dado composto, e os quais não são indesejáveis biologicamente ou de outro modo. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, por meio de exemplo somente, sódio, potássio, litio, amónio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitadas a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituídas, di(alquil substituído) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, di(alquenil substituído) aminas, tri(alquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil amina dissubstituída, cicloalquil aminas trissubstituídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina dissubstituída, cicloalquenil aminas trissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di- e tri-aminas mistas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico, e semelhantes. Também são incluídas aminas onde os dois ou três substituintes, juntamente com o azoto amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarilo.

Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, por meio de exemplo somente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e semelhantes.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, e semelhantes.

Conforme utilizado no presente documento, "portador farmaceuticamente aceitável " inclui todo e qualquer solvente, meios de dispersão, revestimentos, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes de atraso de absorção e isotónicos e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na especialidade. Excepto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições. "Doenças coronárias" ou "doenças cardiovasculares" referem-se a doenças da cardiovasculatura surgindo de um ou mais de um de, por exemplo, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica), insuficiência cardíaca aguda, isquemia, isquemia recorrente, enfarte do miocárdio, arritmias, angina (incluindo angina induzida por exercício, angina variante, angina estável, angina instável), síndrome coronariana aguda, diabetes, e claudicação intermitente. "Claudicação intermitente" significa a dor associada a doença arterial periférica. "Doença arterial periférica" ou PAD é um tipo de doença vascular periférica oclusiva (PVD). PAD afeta as artérias externas do coraçõ e cérebro. 0 sintoma mais comum de PAD é um espasmo doloroso na cadeira, coxas, ou pantorrilhas quando caminha, sobre escadas, ou se exercita. A dor é denominada claudicação intermitente. Quando se escuta o sintoma claudicação intermitente, É destinado a incluir tanto PAD como PVD.

Arritmia refere-se a qualquer frequência cardíaca anormal. Bradicardia refere-se à frequência cardíaca anormalmente lenta enquanto taquicardia refere-se a uma frequência cardíaca anormalmente rápida. Conforme é utilizado no presente documento, o tratamento de arritmia é destinado a incluir o tratamento de taquicardias supra ventriculares tais como fibrilação atrial, flutter atrial, Taquicardia reentrante nodal AV, Taquicardia atrial, e as taquicardias ventriculares (VTs), incluindo taquicardia ventricular idiopática, fibrilação ventricular, sindrome pré-excitação, e Torsade de Pointes (TdP).

Onde um dado grupo (fração) é descrito no presente documento como sendo ligado a um segundo grupo e o local de união não é explicito, o dado grupo pode ser unido em qualquer local disponível do dado grupo a qualquer local disponível do segundo grupo. Por exemplo, um "fenilo substituído com alquilo inferior", onde os locais de ligação não são explícitos, pode ter qualquer local disponível do grupo de alquilo inferior ligado a qualquer local disponível do grupo fenilo. Com respeito a isso, um "local disponível" é um local do grupo em que um hidrogénio do grupo pode ser substituído com um substituinte. "Farmaceuticamente aceitável" significa adequado para utilização em preparações farmacêuticas, geralmente considerado com seguro para tal utilização, oficialmente aprovado por uma agência reguladora de um estado ou governo nacional para tal utilização, ou estando listado na Farmacopeia dos E.U. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente em seres humanos. "Portador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou portador, outro ingrediente, ou combinação de ingredientes que isoladamente ou em conjunto fornecem um portador ou veículo com o qual um composto ou compostos da invenção é formulado e/ou administrado, e no qual cada ingrediente do portador como um todo é farmaceuticamente aceitável. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que podem potenciar a atividade farmacológica desejada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, sais metálicos e sais de amina. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforssulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácidos hidroxi-naftoico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucónico. Exemplos de sais metálicos incluem sais com iões de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco. Exemplos de sais de aminas incluem sais com amónia e bases azotadas orgânicas suficientemente fortes para formar sais com ácidos carboxílicos. "Pró-fármaco" é um composto que, após administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ou processo, ou de outra forma convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró-fármaco, o composto farmaceuticamente ativo é modificado de modo que o composto ativo será regenerado através de processos metabólicos. 0 pró-fármaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar os efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento dos processos farmacodinâmicos e metabolismo de fármacos in vivo, os peritos nesta especialidade, uma vez conhecido um composto farmaceuticamente ativo, podem conceber pró- fármacos do composto (veja-se, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392). "Polimorfo" refere-se às diferentes formas cristalinas de um composto, resultando da possibilidade de pelo menos duas disposições diferentes das moléculas do composto no estado sólido. Polimorfos de um dado composto serão diferentes na estrutura cristalina mas idênticos nos estados liquido ou de vapor. Diferentes formas polimórficas de uma dada substância podem diferir umas das outras no que diz respeito a uma ou mais propriedades físicas, tais como solubilidade e dissociação, densidade real, forma cristalina, comportamento de compactação, propriedades de fluxo, e/ou estabilidade no estado sólido.

Nomenclatura

Nomes de compostos da presente invenção são proporcionados utilizando ChemBioDraw Ultra 11. Outros

compostos ou radicais podem ser designados com nomes comuns, ou nomes sistemáticos ou não sistemáticos. A nomeação e numeração dos compostos da presente invenção são ilustradas com um composto representativo de Fórmula (I) .|\L o f >1 0 /Tsx Isk.. Γ II N |M— II H / que é chamado: N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il) -3,4' -bipiridina-2' -carboxamida .

Terapêutica de Combinação

Os pacientes coronários a serem tratados para um evento de doença cardiovascular aguda através da administração de inibidores da ASK1, exibem frequentemente doenças ou condições que beneficiam do tratamento com outros agentes terapêuticos. Estas doenças ou condições podem ser da natureza cardiovascular ou pode ser relacionada com distúrbios pulmonares, distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais e semelhantes. Adicionalmente, pacientes coronários a serem tratados para um evento de doença cardiovascular aguda através da administração de um inibidor da ASK1 exibem condições que podem beneficiar do tratamento com agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, e/ou agentes antidepressivos e anti-ansiedade.

Doenças ou condições relacionadas cardiovasculares que podem beneficiar de um tratamento de combinação de inibidores da ASK1 com outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação, angina, incluindo angina estável, angina instável (UA), angina induzida por exercício, angina variante, arritmias, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio incluindo enfarte do miocárdio não STE (NSTEMI), insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ou crónica), insuficiência cardíaca aguda, ou isquemia recorrente.

Agentes terapêuticos adequados para o tratamento de doenças ou condições cardiovasculares incluem agentes anti-anginas, agentes insuficiência cardíaca, agentes anti-trombóticos, agentes anti-arritmia, agentes anti-hipertensivos, e agentes de redução de lípidos. A coadministração de inibidores da ASK1 com agentes terapêuticos adequados para o tratamento de condições cardiovasculares permitem a melhoria no padrão da terapêutica de cuidado do paciente tratado atualmente.

Agentes anti-angina incluem beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, e nitratos. Beta bloqueadores reduzem a necessidade cardíaca de oxigénio pela redução da sua carga de trabalho resultando numa frequência cardíaca diminuída e contração cardíaca menos vigorosa. Exemplos de beta-bloqueadores incluem acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac) , bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor), Toprol XL) , nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace) e timolol (Blocadren).

Nitratos dilatam as artérias e veias deste modo aumentando o fluxo de sangue coronário e diminuindo a pressão sanguínea. Exemplos de nitratos incluem nitroglicerina, pensos de nitrato, dinitrato de isosorbeto, e isossorbeto-5-mononitrato.

Os bloqueadores dos canais de cálcio previnem o fluxo normal de cálcio para o interior das células do coração e vasos sanguíneos fazendo com que os vasos sanguíneos relaxem deste modo aumentando o fornecimento de sangue e oxigénio ao coração. Exemplos de bloqueadores do canal de cálcio incluem amlodipina (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldipina (Sular), verapamil (Calan, Isoptina, Verelan), e nicardipina.

Os agentes utilizados para tratar a insuficiência cardíaca incluem diuréticos, inibidores da ECA, vasodiladatores, e glicósidos cardíacos. Diuréticos eliminam os fluidos em excesso nos tecidos e circulação deste modo aliviando muitos dos sintomas de insuficiência cardíaca. Exemplos de diuréticos incluem hidroclorotiazida, metolazone (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactone), e eplerenona (Inspra).

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) reduzem a carga de trabalho no coração expandindo os vasos sanguíneos e diminuindo a resistência ao fluxo sanguíneo. Exemplos de inibidores de ACE incluem benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), e trandolapril (Mavik).

Os vasodilatadores reduzem a pressão nos vasos sanguíneos fazendo-os relaxar e expandir. Exemplos de vasodilatadores incluem hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina, e metildopa. Inibidores da ECA, nitratos, ativadores dos canais de potássio, e bloqueadores dos canais de cálcio também agem como vasodilatadores.

Os glicósidos cardíacos são compostos que aumentam a força das contrações cardíacas. Estes compostos reforçam a capacidade de bombeamento do coração e melhoram a atividade de batimento cardíaco irregular. Exemplos de glicósidos cardíacos incluem digitalis, digoxin, e digitoxin.

Agentes anti-trombóticos inibem a capacidade de coagulação do sangue. Existem três tipos principais de agentes anti-trombóticos - inibidores de plaquetas, anticoagulantes, e agentes trombolíticos.

Os inibidores de plaquetas inibem a atividade de coagulação das plaquetas, deste modo reduzindo a coagulação nas artérias. Exemplos de inibidores de plaquetas incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina, e inibidores de glicoproteina Ilb/IIIa, tal como abciximab, tirofiban, e eptifibatide (Integrelin). Beta bloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio também têm um efeito de inibição de plaquetas.

Os anticoagulantes evitam que os coágulos sanguíneos cresçam mais e evitam a formação de novos coágulos. Exemplos de anticoagulantes incluem bivalirudina (Angiomax), varfarina (Coumadin), heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, danaparoide, lepirudina, e argatroban.

Os agentes tromboliticos agem para decompor um coágulo sanguíneo existente. Exemplos de agentes tromboliticos incluem estreptoquinase, uroquinase, e tenecteplase (TNK), e ativador de plasminogénio tecidual (t-PA).

Os agentes antiarrítmicos são utilizados para tratar distúrbios da frequência e ritmo cardíaco. Exemplos de agentes anti-arritmia incluem amiodarona, quinidina, procainamida, lidocaína, e propafenona. Glicósidos cardíacos e beta bloqueadores são também utilizados como agentes anti-arritmia.

Os agentes anti-hipertensivos são utilizados para tratar hipertensão, uma condição em que a pressão sanguínea é mais alta que a normal que forma constante. A hipertensão é associada a muitos aspetos da doença cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, e formação de coágulos.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem antagonistas alfa-l-adrenérgicos, tais como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), cloridrato de prazosina (Minipress) , prazosina, politiazida (Minizide) , e cloridrato de terazosina (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, tais como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor), e pindolol (Visken); agonistas de alfa-adrenoceptor central, tal como cloridrato de clonidina (Catapres), cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenzo (Wytensin), cloridrato de guanfacina (Tenex) , metildopa (Aldomet), metildopa e clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tais como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores de neurónio adrenérgico, tal como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasil); anti-hipertensivos que agem no sistema nervoso central, tal como clonidina (Catapres) , metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin) ; agentes anti-angiotensina II; Inibidores de ACE, tal como perindopril (Aceon) captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas dos recetores de angiotensina-II, tal como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); bloqueadores dos canais de cálcio, tal como verapamil (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores diretos, tal como nitroprussiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; e ativadores dos canais de potássio, tal como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil, e pinacidil.

Os agentes de redução de lípidos são utilizados para diminuir as quantidades de colesterol ou açúcares gordos presentes no sangue. Exemplos de agentes de redução de lípidos incluem bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim), e estatinas, tal como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostat), rosuvastatina (Crestor), e sinvastatina (Zocor) .

Os pacientes que necessitam o inibidor da ASK1 sofrem habitualmente de condições médicas secundárias tais como uma ou mais de distúrbio metabólico, um distúrbio pulmonar, um distúrbio vascular periférico, ou um distúrbio gastrointestinal. Tais pacientes podem beneficiar do tratamento com uma terapêutica de combinação que compreende administrar ao paciente os compostos da invenção em combinação com pelo menos um agente terapêutico.

Distúrbio pulmonar refere-se a qualquer doença ou condição relacionada com os pulmões. Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, sem limitação, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite e enfisema.

Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios pulmonares incluem broncodilatadores incluindo agonistas beta2 e anticolinérgicos, corticosteroides, e suplementos de eletrólitos. Exemplos específicos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios pulmonares incluem epinefrina, terbutalina (Bretaire, Bricanil), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofillina, brometo de ipratrópio (Atrovent), tiotrópio (Spiriva) , metilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol) , magnésio, e potássio.

Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, diabetes, incluindo diabetes tipo I e tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidade, intolerância a glicose, hipertensão, colesterol sérico elevado, e triglicérides elevados.

Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios metabólicos incluem agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lípidos, como descritos na seção "Terapêutica de combinação de agente cardiovascular" acima. Agentes terapêuticos adicionais utilizados para tratar distúrbios metabólicos incluem insulina, sulfonilureias, biguanidas, inibidores de alfa-glucosidase, e miméticos de incretina.

Distúrbios vasculares periféricos são distúrbios relacionados com os vasos sanguíneos (artérias e veias) localizados no exterior do coração e cérebro, incluindo, por exemplo, doença arterial periférica (PAD), uma condição que se desenvolve quando as artérias que fornecem sangue aos órgãos internos, braços, e pernas se tornam completamente ou parcialmente bloqueadas como um resultado de aterosclerose.

Distúrbios gastrointestinais referem-se a doenças e condições associadas com o trato gastrointestinal. Exemplos de distúrbios gastrointestinais incluem doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença intestinal inflamatória (IBD), gastroenterite, gastrite e doença de úlcera péptica, e pancreatite.

Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios gastrointestinais incluem inibidores da bomba de protões, tal como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores de H2, tal como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac) , famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, tal como misoprostol (Cytotec); sucralfato; e antiácidos.

Pacientes que se apresentam com um evento de doença coronária aguda podem exibir condições que beneficiam da administração de agente ou agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, antidepressivos e agentes anti-ansiedade em combinação com ranolazina.

Antibióticos são agentes terapêuticos que matam, ou param o crescimento de, microrganismos, incluindo bactérias e fungos. Exemplos de agentes antibióticos incluem antibióticos β-Lactâmicos, incluindo penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, tal como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef) , cefaclor (Ceclor), cefuroxima axtel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax) , cefpodoxima proxetil (Vantin) , ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenemas, e monobactamas; tetraciclinas, tais como tetraciclina; antibióticos macrólidos tais como eritromicina; aminoglicosideos, tais como gentamicina, tobramicina, amicacina; quinolonas tal como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tal como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, tal como clindammicina; oxazolidinonas, tal como linezolida; e antibióticos sulfa, tal como sulfisoxazol.

Analgésicos são agentes terapêuticos que são utilizados para aliviar a dor. Exemplos de analgésicos incluem opiatos e morfinomiméticos, tal como fentanilo e morfina; paracetamol; AINEs, e inibidores da COX-2.

Antidepressivos e agentes anti-ansiedade incluem aqueles agentes utilizados para tratar distúrbios de ansiedade, depressão, e aqueles utilizados como sedativos e tranquilizantes. Exemplos de antidepressivos e agentes anti-ansiedade incluem benzodiazepinas, tais como diazepam, lorazepam, e midazolam; enzodiazepinas; barbituratos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctina, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexano); paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); e bupropiona (Wellbutrin, Zyban).

Composições Farmacêuticas e Administração

Os compostos proporcionados de acordo com a presente invenção são normalmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas. Esta invenção, portanto, proporciona composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um ou mais excipientes, veículos, incluindo diluentes e cargas sólidas inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, potenciadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser administradas isoladas ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas numa maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica (veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace

Publishing Co., Filadélfia, PA 17a Ed. (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)).

As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses individuais ou múltiplas por qualquer um dos modos aceites de administração de agentes tendo utilidades semelhantes, por exemplo, conforme descrito naquelas patentes e pedidos de patentes descritos no presente documento, incluindo via retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, por via intravenosa, intraperitoneal, parentérica, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, como um inalante, ou através de um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.

Um modo para a administração é parentérico, particularmente por injeção. As formas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por meio de injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos semelhantes. As soluções aquosas em solução salina são também convencionalmente utilizadas para injeção, porém menos preferidas no contexto da presente invenção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais podem também ser utilizados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de um revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula adequado no caso das dispersões e através da utilização de tensioativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes .

Soluções estéreis injetáveis são preparadas pela incorporação de um composto de acordo com a presente invenção na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes conforme enumerados acima, conforme for necessário, seguido por esterilização através de filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas através da incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados num veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação das soluções injectáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente activo acrescido de qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo. A administração oral é uma outra via para a administração de compostos de acordo com a presente invenção. A administração pode ser através de uma cápsula ou comprimidos entéricos revestidos, ou semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. Na preparação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento, o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou envolvido no interior de um veículo que pode estar na forma de um cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve como um diluente, pode estar na forma de um material sólido, semi-sólido, ou líquido (como acima), que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água esterilizada, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes humectantes; emulsificantes e agentes de suspensão; agentes conservantes tal como benzoatos de metilo e propilhidroxi; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.

As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente através da utilização de procedimentos conhecidos na especialidade. Sistemas de distribuição de fármaco de libertação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de polímero e fármaco. Exemplos de sistemas de libertação controlada são dados nos documentos de Patente U.S. N°s 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para utilização nos métodos descritos no presente documento utiliza dispositivos de distribuição transdérmica ("pensos")· Tais sistemas transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de sistemas transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Veja-se, por exemplo, os documentos de Patente U.S. N°s 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais pensos transdérmicos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou sob demanda de distribuição de agentes farmacêuticos.

As composições são preferivelmente formuladas numa forma farmacêutica unitária. 0 termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente diferenciadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Preferivelmente, para administração oral, cada dosagem unitária contém desde 1 mg até 2 g de um composto descrito no presente documento, e para administração parentérica, preferivelmente desde 0,1 até 700 mg de um composto descrito no presente documento. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado e a sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.

Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo de toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.

Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estomago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estomago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou que se atrase a sua libertação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós farmaceuticamente aceitáveis. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Preferivelmente, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. Composições preferivelmente em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pela utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a uma máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão, ou pó podem ser administradas, preferivelmente por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que distribuem a formulação numa maneira apropriada.

Síntese de Compostos de Fórmula I

Os compostos da invenção podem ser preparados utilizando métodos divulgados no presente documento e modificações de rotina dos mesmos que serão aparentes dada a divulgação no presente documento e métodos bem conhecidos na técnica. Os métodos sintéticos convencionais e bem conhecidos podem ser utilizados adicionalmente aos ensinamentos no presente documento. A síntese de compostos típicos descritos no presente documento, por exemplo, compostos tendo estruturas descritas por uma ou mais de Fórmula (I), pode ser alcançada conforme descrito nos exemplos que se seguem. Se estiverem disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, de Sigma Aldrich ou outros fornecedores de produtos químicos. Sínteses Gerais:

Formas de realização típicas de compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizadas utilizando os esquemas de reação gerais descritos abaixo. Será aparente dada a descrição no presente documento que os esquemas gerais podem ser alterados pela substituição dos materiais de iniciação com outros materiais tendo estruturas semelhantes para dar como resultado produtos que são correspondentemente diferentes. Seguem-se as descrições de sínteses para proporcionar numerosos exemplos de como os materiais de iniciação podem variar para fornecem os produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, os materiais de iniciação necessários podem ser geralmente determinados por meio de inspeção. Os materiais de iniciação são tipicamente obtidos ou a partir de fontes comerciais ou sintetizados utilizando métodos publicados. Para sintetizar compostos que são formas de realização da presente invenção, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final geralmente tornará aparente a identidade dos materiais de iniciação necessários por meio de um simples processo de inspeção, dados os exemplos no presente documento.

Parâmetros de Reação Sintética

Os termos "solvente", "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" referem-se a um solvente inerte sob as condições da reação a ser descrita juntamente com os mesmos (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetraidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietil éter, metanol, piridina e semelhantes). A menos que seja especificado o contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes orgânicos inertes, e as reações são levadas a cabo sob um gás inerte, preferivelmente azoto.

Um método de preparação de compostos de Fórmula (I) é mostrado no Esquema de Reação I.

ESQUEMA DE REAÇÃO I

Um ácido carboxílico de fórmula (1) é reagido com uma amina de fórmula (2) sob condições adequadas para a formação de uma amida (veja-se, por exemplo, Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467). Por exemplo, para uma mistura do composto de fórmula (1) e fórmula (2) num solvente inerte, por exemplo N, N-dimetilformamida, é adicionado hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) - 1, 1,3,3-tetrametilurónio (HATU) e uma base, tipicamente N-metil morfolina, e a mistura é mantida a aproximadamente a temperatura ambiente durante cerca de 1-12 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado através de meios convencionais, por exemplo, através de filtração.

Alternativamente, a reação pode ser levada a cabo através da reação de uma mistura de (1) e N-metilimidazol e uma base, por exemplo N-met ilmorf olina, com (2) num solvente inerte, por exemplo N,N-dimetilformamida.

Alternativamente, o ácido carboxílico de fórmula (1) é primeiramente convertido num halogenato de ácido, por exemplo um cloreto de ácido, com, por exemplo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, e reagido com a amina de fórmula (2) num solvente inerte, por exemplo diclorometano, na presença de uma base, por exemplo dimetilaminopiridina. Em geral, o ácido carboxílico da fórmula (1) é convertido num cloreto de ácido num solvente inerte, por exemplo diclorometano, na presença de N,N-dimetilformamida. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo é dissolvido num solvente inerte, por exemplo diclorometano, e reagido com a amina de fórmula (2) na presença de uma base, por exemplo dimetilaminopiridina. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado através de meios convencionais.

Preparação de um Composto de Fórmula (2) A amina de fórmula (2) está comercialmente disponível ou é preparada através de meios bem conhecidos na técnica. Um exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) no qual X1 é azoto, é mostrado no Esquema de Reação IA.

ESQUEMA DE REAÇÃO IA

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (4)

No geral, um éster amino protegido de fórmula (3) é reagido com hidrato de hidrazina num solvente prótico, por exemplo etanol. A reação é levada a cabo numa temperatura de cerca de 50-90 °C, durante cerca de 1-5 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (4) é isolado através de meios convencionais.

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (2) O composto de fórmula (4) é depois colocado num balão vedável com uma amina de fórmula R1NH2 em conjunto com uma formamida de fórmula R1NHCHO num solvente inerte, por exemplo tolueno, na presença de um ácido, por exemplo ácido trifluoroacético. O balão vedado é aquecido a cerca de 100 °C durante cerca de 24 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado através de meios convencionais, por exemplo através de cromatografia flash. O produto é depois reduzido sob uma atmosfera de hidrogénio com um catalisador de paládio para remover o grupo protetor. A reação é lavada a cabo num solvente prótico, por exemplo etanol, durante cerca de 1-2 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado através de meios convencionais.

Outro exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) no qual X1 é azoto, é mostrado no Esquema de Reação IA.

ESQUEMA DE REAÇÃO IB

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (6)

Uma mistura de ácido bromocarboxilico de fórmula (5) e cloreto de tionilo num solvente prótico, por exemplo metanol ou etanol, é submetida a refluxo durante cerca de 1-6 horas. O resíduo de reação concentrado é depois suspenso em etanol e hidrato de hirazina e submetido a refluxo durante cerca de 1-3 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (6) é isolado através de meios convencionais.

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (7)

Para o composto de acil hidrazida de fórmula (6) num solvente inerte, por exemplo tolueno, é adicionado complexo de N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida e a mistura é agitada durante 1-10 minutos. A esta mistura de reação é adicionada uma amina de fórmula R1NH2 na presença de um ácido, por exemplo ácido acético, e a solução é aquecida num reator de microondas durante cerca de 10-90 minutos a cerca de 60-160 °C. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (7) é isolado através de meios convencionais e utilizado na seguinte etapa.

Etapa 3 - Preparação de um Composto de Fórmula (2) A uma mistura do composto de fórmula (7) e um catalisador de cobre, por exemplo Cu(acac)2, e carbonato de césio num solvente inerte, por exemplo, N,N-dimetilformamida, é adicionada pentadiona e uma base, por exemplo, hidróxido de amónio. Esta mistura é colocada num frasco de microondas e aquecida a cerca de 60-100 °C durante cerca de 1-8 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado através de métodos convencionais.

Outro exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) no qual X1 é azoto, é mostrado no Esquema de Reação ID.

ESQUEMA DE REAÇÃO IP

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (9) 0 ácido carboxílico de fórmula (8) é tratado com difenilfosforilazida (a Reação de Curtius) numa mistura de solventes, por exemplo N,N-dimetilformamida e um álcool, e a amina protegida resultante de fórmula (9), na qual PG é um grupo protetor relacionado com o álcool empregue, é isolada através de meios convencionais.

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (10) A amina protegida de fórmula (9) é tratada com uma base, por exemplo litio de n-butilo ou diisopropilamida de litio, num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, seguido por dióxido de carbono. Quando a reação está completa, o ácido carboxílico de fórmula (10) é isolado através de métodos convencionais.

Etapa 3 - Preparação de um Composto de Fórmula (11)

Uma mistura de ácido carboxílico (10) e cloreto de tionilo num solvente prótico, por exemplo metanol, é submetida a refluxo durante cerca de 1-6 horas. O resíduo de reação concentrado é depois suspenso em etanol e hidrato de hirazina é adicionado, e a mistura é submetida a refluxo durante cerca de 1-3 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (11) é isolado através de meios convencionais.

Etapa 4 - Preparação de um Composto de Fórmula (2)

Para o composto de acil hidrazida de fórmula (11) num solvente inerte, por exemplo tolueno, é adicionado complexo de N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida e agitado durante 1-10 minutos. A esta mistura de reação é adicionada uma amina de fórmula R1NH2 na presença de um ácido, por exemplo ácido acético, e a solução é aquecida num reator de microondas durante cerca de 10-90 minutos a cerca de 150 °C. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado através de meios convencionais de purificação.

Um exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) no qual X1 é carbono, é mostrado no Esquema de Reação IE.

ESQUEMA DE REAÇÃO IE

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (2) A uma solução do composto derivado de imidazol de fórmula (13) num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, a cerca de -50 °C a -80 °C, é adicionada uma base, por exemplo litio de n-butilo. A reação é mantida a esta temperatura durante cerca de 10-60 minutos, depois uma solução de brometo de zinco num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, é adicionada, e a mistura deixada a aquecer até aproximadamente a temperatura ambiente durante cerca de 2-3 horas. Uma solução do composto de fórmula (12) num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, é adicionado na presença de um catalisador de complexo de paládio, por exemplo Pd(PPh3)4, e a mistura é agitada durante cerca de 10-24 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (14) é isolado, desprotegido e purificado através de meios convencionais, para proporcionar o composto de fórmula (2) em que X1 é carbono.

Uma preparação alternativa de um composto de Fórmula (I) é mostrada no Esquema de Reação II.

ESQUEMA DE REAÇÃO II

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (16)

Um ácido carboxílico de fórmula (15) no qual Z é um halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, é reagido com uma amina de fórmula (2) da mesma forma como a descrita no Esquema de Reação I para proporcionar um composto de fórmula (16).

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual X1 é N O composto de fórmula (16) é depois reagido com um derivado de ácido borónico de R2, por exemplo ácido 3- piridino borónico, na presença de um ligando de fosfina de um derivado de halogeneto de paládio, por exemplo dppf(Pd)Cl2 (cloreto de paládio de difenilfosfinaferroceno) , e uma base suave, por exemplo carbonato de potássio. A reação é tipicamente levada a cabo numa mistura de solventes inertes, por exemplo uma mistura de tolueno, água, e etanol, a cerca de 60-100 °C durante cerca de 1-4 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado através de meios convencionais, por exemplo HPLC de fase reversa.

Um composto de Fórmula (I) no qual R2 é um anel não aromático e pode ser preparado por deslocamento de Z com um nucleófilo, por exemplo uma amina, particularmente uma amina cíclica, ou com um álcool ou derivado de tiol. Tipicamente, se o nucleófilo é uma amina, a reação é levada a cabo utilizando a amina como um solvente se possível, ou a reação é levada a cabo num solvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou N-metilpirrolidona, por exemplo. A mistura de reação é mantida a cerca de 80-119 °C durante cerca de 1-10 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado através de meios convencionais, por exemplo HPLC de fase reversa. A construção de compostos de Fórmula (I) nos quais X1 é C(R3) pode ser alcançada conforme mostrado acima para o composto de Fórmula (I) no qual X1 é N.

Uma preparação alternativa de um precursor de hidrazida para compostos de Fórmula (I) é mostrado no Esquema de Reação III.

ESQUEMA DE REAÇÃO III

Preparação Alternativa de um precursor de Hidrazida para Compostos de Fórmula fi)

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (19)

Um ácido carboxílico de fórmula (17), onde Y é R2 ou halogéneo, é reagido com uma amina de fórmula (18) sob condições adeguadas para a formação de uma amida. Por exemplo, para uma mistura do composto de fórmula (17) e fórmula (18) num solvente inerte, por exemplo N,N- dimetilformamida, é adicionado hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) e uma base, tipicamente N-metil morfolina, e a mistura é mantida a aproximadamente a temperatura ambiente durante cerca de 1-24 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o composto de fórmula (19) é isolado através de meios convencionais.

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (20) O éster de fórmula (19) é reagido com hidrato de hidrazina como descrito no Esguema de Reação IA para proporcionar uma hidrazida de fórmula (20).

Etapa 3 - Preparação de um Composto de Fórmula (16)

Para o composto de acil hidrazida de fórmula (20) num solvente inerte, por exemplo tolueno, é adicionado complexo de N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida, e a mistura é agitada durante 1-10 minutos. A esta mistura de reação é adicionada uma amina de fórmula R1NH2 na presença de um ácido, por exemplo ácido acético, e a solução é aquecida num reator de microondas durante cerca de 10-90 minutos a cerca de 100-160 °C. Quando a reação está substancialmente completa, o produto de fórmula (16) é isolado através de meios convencionais de purificação. O composto de fórmula (16) pode ser convertido num composto de fórmula (I) conforme mostrado no Esquema de Reação II.

Os compostos de fórmula (1) e (2) estão comercialmente disponíveis ou são preparados através de meios bem conhecidos na técnica. Um exemplo da preparação de um composto de fórmula (1) a (3) é mostrado no Esquema de Reação IV. ESQUEMA DE REAÇÃO IV Preparação Alternativa de um Composto de Fórmula (I)

Etapa 1 A uma suspensão de ácido carboxílico de fórmula (17) em cloreto de oxalilo é adicionado N,N-dimetilformamida. A mistura é mantida a aproximadamente a temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, quando a reação é extinta através de adição de um álcool, por exemplo isopropanol. O estér assim produzido é isolado convencionalmente, por exemplo através de cromatografia.

Etapa 2 A este éster, numa mistura de solvente aquoso inerte, por exemplo tolueno/água/isopropanol, é adicionado um derivado de 4,4,5,5-tetrametil-2-aril-l,3,2-dioxaborolano e uma base, por exemplo carbonato de potássio, e dppf(Pd)Cl2. A mistura é mantida a cerca de 40-80 °C durante cerca de 30 minutos a 4 horas. Quando a reação está substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais. Este éster é convertido num ácido carboxílico através de meios convencionais, por exemplo através de aquecimento em ácido clorídrico aquoso, para proporcionar um composto de fórmula (D ·

Alternativamente, o haleto do composto de fórmula (17) como um éster de alquilo pode primeiro ser convertido num derivado de ácido borónico, por exemplo através de tratamento com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) na presença de dppf(Pd)Cl2, reagindo depois o derivado de ácido borónico assim obtido com o brometo de arilo na presença de dppf(Pd)Cl2 numa mistura de solvente aquoso inerte, por exemplo tolueno/água/isopropanol, e uma base suave, por exemplo acetato de potássio (a Reação de Suzuki).

Utilidade, Testagem e Administração Utilidade Geral

Os compostos de Fórmula I são geralmente eficazes no tratamento de condições que respondem à administração de inibidores da ASK1. Especificamente, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de uma ampla gama de doenças, por exemplo distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares (incluindo diabetes, nefropatia diabética, e outras complicações de diabetes), doenças cardio-renais, incluindo doença renal, doenças fibróticas, doenças respiratórias (incluindo COPD, fibrose pulmonar idiopática (IPF), e lesão pulmonar aguda), doenças hepática agudas e crónicas, e doenças neurodegenerativas.

Testagem A testagem da atividade é levada a cabo conforme descrito naquelas patentes e pedidos de patente referenciados acima, e nos exemplos abaixo, e através de métodos aparentes para um perito na especialidade.

Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar formas de realização preferidas da invenção. Será apreciado pelos peritos na especialidade que as técnicas divulgadas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção, e assim podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. EXEMPLO 1

Preparação de um Composto de Fórmula (16) A. Preparação de um Composto de Fórmula (16) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 e X4 são CH, X3 é S, X5 é N, e Z é Bromo

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (20) no qual X2 e X4 são CH, X3 é S, X5 é N, e Z é Bromo

Uma solução de ácido 4-bromopiridina-2-carboxílico (1,98 g, 9,80 mmol), 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,40 g, 8,91 mmol), hexafluorofosfato de metanamínio de (2-(ΙΗ-7-Azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (4,07 g, 10,7 mmol), e N-metilmorfolina (1,18 ml, 10,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (18 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo suspenso em acetonitrilo, e os sólidos foram isolados através de filtração. Os sólidos foram lavados com água (80 ml), acetonitrilo (80 ml) e éter dietílico (80 ml), e seco sob pressão reduzida para dar 4-(4-bromopicolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo, um composto de fórmula (19) como um pó branco (2,70 g, rendimento de 90%). M+l = 341,1. O 4-(4-bromopicolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo (2,7 g, 6,9 mmol) foi dissolvido em etanol, hidrato de hidrazina (1,4 ml, 28 mmol) foi adicionado e a reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e os sólidos foram suspensos em acetonitrilo e filtrados para dar 2,4 g (70%) 4-bromo-N-(5-(hidrazina-carbonil)tiofen-3-il)picolinamida como um sólido branco. M+l = 341,1

Etapa 2 - Preparação de um composto de fórmula (16) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 e X4 são CH, X3 é S, X5 é N, e Z é Bromo 4-bromo-N-(5-(hidrazinocarbonil)tiofen-3-il) picolinamida (600 mg, 1,8 mmol) e tolueno (9 ml) foram adicionados a um frasco vedável, N,N-dimetilformamida N,N-dimetilacetamida (600 μΐ, 4,5 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 5 minutos. Ciclopropil amina (490 μΐ, 7,2 mmol), e ácido acético (100 μΐ, 1,8 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 145 °C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto, 4-bromo-N- (5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida 350 mg (50%), foi isolada por precipitação a partir de acetonitrilo/metanol. Alternativamente, a mistura de reação pode ser purificada por cromatografia flash. M+l = 390,1 B. Preparação de um Composto de Fórmula (16) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 é N, X3 é CH, X4 é S, X5 é N, e Z é Bromo ou Iodo

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo IA, mas substituindo 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo com 2-aminotiazol-4-carboxilato de metilo, 4- bromo-N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-tiazol-3-il)tiazol-2-il)picolinamida foi feito.

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo IA, mas substituindo ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico com ácido 4-bromo-5-metilopicolínico, e substituindo 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo por 2-(4-ciclopropilo-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina, 4- bromo-N-(2-(4-ciclopropilo-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-metilpicolinamida foi feita. M + 1 = 406,1

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo IA, mas substituindo ácido 4-bromo-piridino-2-carboxílico com ácido 4-iodopiridino-2-carboxílico, e substituindo 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo com 2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina, N-(2-(4-ciclopropilo-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3-iodobenzamida foi preparada. M + 1 = 437,1

De forma semelhante, opcionalmente substituindo ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico com o ácido apropriado de fórmula (17), e opcionalmente substituindo 4-aminotiofeno- 2-carboxilato de metilo com o éster amino apropriado de fórmula (18), os seguintes compostos de fórmula (16) foram preparados: (S) -4-bromo-5-metil-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida. M + 1 =462,2; 5-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-metoxibenzamida. M + 1 = 420,2; 5- bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida; M + 1 = 450,1 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-metilopicolinamida; M + 1 = 405,1 C. Preparação de outros Compostos de Fórmula (16)

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo IA, mas substituindo 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo com outros compostos de fórmula (18), e substituindo ácido 4-bromo-piridino-2-carboxílico com outros compostos de fórmula (17), outros compostos de fórmula (16) são preparados. EXEMPLO 2

Preparação de um Composto de Fórmula (20)

Preparação de um composto de Fórmula (20) no qual X2 é CH, X3 éS, X4 é CH, X5 é N, e Y é 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol- 1-il)

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (19) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, Y é Flúor, X2 é CH, X3 é S, X4 é CH, X5 é N, e OAlk é metoxi

Uma solução de ácido 4-fluoropicolínico (1,0 g, 6,4 mmol), HATU (2,9 g, 7,6 mmol), e N-metilmorfolina (0,84 ml, 7,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (12 ml) foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. 4-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (990 mg, 7,0 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C, e depois aguecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetonitrilo/H20 (1:1) e os sólidos foram isolados por filtração, lavada com água, acetonitrilo, depois secos para dar 4-(4-fluoropicolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo como um pó branco (1,0 g, rendimento de 56%) . M+l = 281,1.

Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (19A) no gual R4 e R5 são Hidrogénio, X2 é CH, X3 é S, X4 é CH, X5 é N, e Y é 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il) A uma solução de 4-(4-fluoropicolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo (400 mg, 1,4 mmol) em butironitrilo (5 ml), foi adicionado 4-ciclopropilo imidazol (310 mg, 2,9 mmol), e carbonato de césio (840 mg, 2,6 mmol) e a reação foi aguecida até 105 °C durante 2 horas. A reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrilo, cloreto de metileno, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em acetonitrilo, e os sólidos foram recolhidos através de filtração para proporcionar 384 mg (73%) 4-(4-(4-ciclopropil-lH-imidazol- 1-il)picolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo. M + 1 = 369, 1

Etapa 3 - Preparação de um Composto de Fórmula (20) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, X2 é CH, X3 é S, X4 é CH, X5 é N, e Y é 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il) 4- (4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)picolinamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo (380 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em etanol, hidrato de hidrazina (0,26 ml, 5,2 mmol) foi adicionado, e a reação foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e os sólidos foram suspensos em acetonitrilo e filtrados para dar 380 mg de 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5- (hidrazinocarbonil)tiofen-3-il)picolinamida como um sólido branco. M+l = 369,1 B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (20)

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 2A, outros compostos de fórmula (20) são preparados. EXEMPLO 3

Preparação de um Composto de Fórmula (2)

A. Preparação de um Composto de Fórmula (2) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH

Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (6) no qual X2 é N, X3 é S, e X4 é CH A uma solução de ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico (2,0 g, 9,8 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (710 μΐ, 9,8 mmol) e a mistura foi submetida a

refluxo durante 3 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em etanol (10 ml). A esta suspensão foi adicionado hidrato de hidrazina (2,4 ml, 49 mmol) , e a reação foi aquecida até refluxo durante 90 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em acetonitrilo, filtrado, e os sólidos foram lavados com acetonitrilo, éter dietílico, e secos sob vácuo para dar 1,7 g (77%) de 4-bromotiazol-2-carbohidrazida como um sólido branco. M+l = 222,1 Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (7) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH A 4-bromotiazol-2-carbohidrazida (620 mg, 2,8 mmol) e tolueno (9 ml) foram adicionados a um frasco vedável, e complexo de N,N-dimetilformamida/ N,N-dimetilacetamida (920 μΐ, 6,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, depois ciclopropilo amina (770 μΐ, 11 mmol), e ácido acético (160 μΐ, 2,8 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (1^7% metanol em cloreto de metileno) para dar 740 mg de 4-bromo-2-(4-ciclopropilo-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol (contaminado com DMF-DMA, mas utilizado diretamente na próxima etapa).

Etapa 3 - Preparação de um Composto de Fórmula (2) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH O produto da Etapa 2 (1,0 g, 3,7 mmol) foi colocado num frasco de micro-ondas, Cu(acac)2 (97 mg, 0,37 mmol) e carbonato de césio (2,4 g, 7,4 mmol) foram adicionados, e o balão foi carregado com azoto. Pentadiona (150 μΐ, 1,5 mmol), N,N-dimetilformamida (8 ml), e hidróxido de amónio (1,1 ml, 300 μΐ/mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida até 90 °C. Depois de cerca de 4 horas a reação foi considerada completa através de HPLC (~4 horas), e a mistura resultante foi filtrada através de celite, a celite foi lavada com cloreto de metileno. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (6->13% metanol em cloreto de metileno) para proporcionar 480 mg (63%) de 2-(4-ciclopropilo-4H- 1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina como um óleo. M + 1 = 208,2 B. Preparação de um Composto de Fórmula (2) no qual R1 é Ciclopropilo, X2 é N, X3 é CH, X4 é S, X5 é N, e Z é Bromo

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo 3A, mas substituindo ciclopropilamina na Etapa 2 com (S)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-amina, (S)-2-(4-(1,1,1- tufluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina foi preparada. (1,3 g) M+l=264,l.

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo 3A, mas substituindo ciclopropilamina na Etapa 2 com isopropilamina, 2-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina foi preparada. M + 1 = 210,1

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo 3A, mas substituindo ciclopropilamina na Etapa 2 com (S)-3-metilo-butan-2-amina, (S)-2-(4-(3-metilobutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina foi preparada. M + 1 = 238,2 C. Preparação de outros Compostos de Fórmula (2)

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo 3A, mas opcionalmente substituindo ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico com outros compostos de fórmula (5), e opcionalmente substituindo ciclopropilamina com outras aminas, outros compostos de fórmula (2) são preparados. EXEMPLO 4

Preparação de um Composto de Fórmula (1)

Preparação de um composto de fórmula (1) no qual R2 é 4-ciclopropil-lH-imidazol e X5 é C(R3), no qual R3 é metoxi

Etapa 1 - Preparação de 5-iodo-2-metoxibenzoato de isopropilo Ácido 5-iodo-2-metoxibenzoico (2,0 g, 7,2 mmol) foi suspenso em diclorometano anidro (40 ml). A esta suspensão foi adicionado, com agitação sobre azoto, cloreto de oxalilo (0,754 ml, 8,62 mmol). N,N-dimetilformamida (0,035 ml) foi depois adicionado gota-a-gota à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Quando o cloreto de ácido intermediário foi completamente formado como demonstrado por LC/MS, isopropanol (20 ml) foi lentamente adicionado, depois, após 15 minutos bicarbonato de sódio sólido (2 g) foi lentamente adicionado. A reação foi diluída com 40 ml de água e bicarbonato de sódio saturado a 1:1, e a fase aquosa extraída com diclorometano (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 50% acetato de etilo em hexanos) para dar 5-iodo-2-metoxibenzoato de isopropilo como um óleo (1,6 g, 5,0 mmol). Rendimento de 69 %. 321 (M+l).

Etapa 2 - Preparação de 5-(4-ciclopropilo-lH-imidazol-l- il)-2-metoxibenzoato de isopropilo

Uma suspensão de 5-iodo-2-metoxibenzoato de isopropilo (1,52 g, 4,75 mmol), 4-ciclopropil-lH-imidazol (0,777 g, 7,13 mmol), óxido de cobre (I) (0, 067 g, 0, 047 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,103 g, 0,71 mmol), carbonato de césio (2,41g, 7,41 mmol), PEG-3350 (1,18 g) e butironitrilo (60 ml) foi colocado num tubo vedado, que foi esguichado com azoto e aquecido a 120 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 5 — (4 — ciclopropilo-lH-imidazol-l-il)-2-metoxibenzoato de isopropilo. (0,720g, 2,4 mmol). Rendimento de 51%. 301 (M+l).

Etapa 3 - Preparação de ácido 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-1-il)-2-metoxibenzoico

Uma solução de 5- (4-ciclopropilo-lH-imidazol-l-il) -2-metoxibenzoato de isopropilo (0,720 g, 2,4 mmol) em ácido clorídrico a 2N (10 ml) foi aquecida até 100 °C durante 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-2- metoxibenzoico (sal de HC1) como um pó castanho. (0,715 g, 2,4 mmol). Rendimento de 100%. 259 (M+l). EXEMPLO 5

Preparação de um Composto de Fórmula (1)

Preparação de um Composto de fórmula (1) no qual R2 é 4-ciclopropil-lH-imidazol e X5 é C(R3), no qual R3 é Flúor

Etapa 1- Preparação de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de isopropilo Ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (2,5 g, 13,5 mmol) foi suspenso em diclorometano anidro (60 ml), e com agitação sob cloreto de oxalilo de azoto (1,41 ml, 16,2 mmol) foi adicionado. N,N-dimetilformamida (0,070 ml)) foi adicionada gota-a-gota à reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Quando o cloreto de ácido se formou completamente (conforme mostrado por LC/MS) isopropanol (30 ml) foi lentamente adicionado, seguido, depois de 15 minutos, por bicarbonato de sódio sólido (2 g). A reação foi diluída com 40 ml de água e bicarbonato de sódio saturado a 1:1, e a fase aquosa extraída com diclorometano (3 x 50 ml) . Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, e o solvente removido sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (0 a 40% acetato de etilo em hexanos) para dar 2-fluoro-5-nitrobenzoato de isopropilo. (3,06 g, 13,5 mmol) . Rendimento de 100%. 228 (M+l).

Etapa 2- Preparação de 5-amino-2-fluorobenzoato de isopropilo 2-fluoro-5-nitrobenzoato de isopropilo (2,86 g, 12,6 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (40 ml), e pó de zinco (8,12 g, 126 mmol) foi adicionado como um sólido com agitação sob azoto. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois o zinco foi separado por filtração e descartado. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 75% acetato de etilo em hexanos) para dar 5-amino-2-fluorobenzoato de isopropilo. (2,48 g, 12,6 mmol). Rendimento de 100%. 199 (M+l).

Etapa 3- Preparação de 5- (2-ciclopropilo-2-oxoetilamino)-2-fluorobenzoato de isopropilo 5-amino-2-fluorobenzoato de isopropilo (2,48 g, 12,6 mmol) foi suspenso em 60 ml de etanol absoluto, e com agitação sob 2-bromo-l-ciclopropiletanona de azoto foi adicionado, seguido por N-metilmorfolina (4,17 ml, 37,8 mmol) . A mistura foi aquecida até 60 °C durante 16 horas, após o que os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em diclorometano (200 ml) e lavado com 100 ml de água. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatograf ia de coluna (0 a 35% acetato de etilo em gradiente de hexano) para dar 5- (2-ciclopropil-2- oxoetilamino)-2-fluorobenzoato de isopropilo. (2,00 g, 7,2 mmol). Rendimento de 57%. 280 (M+l).

Etapa 4- Preparação de 5-(4-ciclopropilo-2-mercapto-lH-imidazol-l-il)-2-fluorobenzoato de isopropilo 5- (2-ciclopropilo-2-oxoetilamino)-2-fluorobenzoato de isopropilo (1,1 g, 3,94 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (30 ml), e com agitação sobre tiocianato de potássio de azoto (0,383 g, 3,94 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Quando a reação foi completa como mostrado por LC/MS, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em diclorometano (200 ml) e lavado com 100 ml de água. O produto aquoso foi extraído com 100 ml de diclorometano adicional. Os produtos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (0 a 50% acetato de etilo em gradiente de hexanos) para dar 5 — (4 — ciclopropil-2-mercapto-lH-imidazol-l-il)-2-fluorobenzoato de isopropilo. (0,776g, 2,43 mmol). Rendimento de 62%. 321 (M+l).

Etapa 5- Preparação de 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)- 2-fluorobenzoato de isopropilo 5- (4-ciclopropil-2-mercapto-lH-imidazol-l-il) -2-fluorobenzoato de isopropilo (0,776 g, 2,43 mmol) foi suspenso em água (16 ml) e mistura de ácido nítrico fumegante (4 ml) . A mistura foi agitada sob azoto a 100 °C enquanto se monitorizava por LC/MS. Quando a reação se completou, foi removido calor e hidróxido de amónio foi adicionado para levar o pH até neutro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para dar 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-2-fluorobenzoato de isopropilo. (0,306g, 1,06 mmol). Rendimento de 44%. 289 (M+l).

Etapa 6- Preparação de ácido 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol- 1-il)-2-fluorobenzoico

Uma solução de 5-(4-ciclopropilo-lH-imidazol-l-il)-2- fluorobenzoato de isopropilo (0,306 g, 1,06 mmol) em ácido clorídrico a 2N (10 ml) foi aquecida até 100 °C durante 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-2- fluorobenzoico como o sal de cloridrato, como um pó castanho. (0,260 g, 1,06 mmol). Rendimento de 100%. 247 (M+l). EXEMPLO 6

Preparação de um Composto de Fórmula (1)

Preparação de um Composto de Fórmula (1) no qual R2 é 4-ciclopropil-lH-imidazol e X5 é N

Uma mistura de ácido 4-fluoropicolínico (400 mg, 2,84 mmol) e 4-ciclopropil-lH-imidazol (322 mg, 2,98 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida, e N-metilmorfolina (0,36 ml), 3,28 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 35 °C, e agitada durante 20 horas. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso viscoso. Este resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico a IN (5 ml), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x5 ml). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. A este resíduo foram adicionados 5 ml de acetonitrilo/metanol (20:1) e a mistura foi sonicada para dar uma fina suspensão de sólidos. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados várias vezes com acetonitrilo, e secos no funil de filtro. Os sólidos amarelos foram recolhidos para dar 520 mg (Rendimento de 69%) de ácido 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il) picolínico como o sal de cloridrato. M + 1 = 230,1 EXEMPLO 7

Preparação de um Composto de Fórmula (I)

A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, R1 é Ciclopropilo, R2 é 3-Piridilo, X1 é N, X2 e X4 são CH, X3 é S, e X5 é N

Uma suspensão de 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida (55 mg, 0,14 mmol), ácido 3-piridino borónico (17 mg, 0,14 mmol), dppf(Pd)C12 (5,2 mg, 0,0071 mmol), carbonato de potássio (49 mg, 0,35 mmol) em tolueno desgaseifiçado (0,70 ml), água desgaseifiçada (0,35 ml) e etanol desgaseifiçado (0,35 ml) foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. A camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida como um pó branco (11 mg, Rendimento de 20%). N- (5-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-tiazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida; C20Hi6N6OS. 389,2 (M+l). 2H RMN (DMSO) δ 11,45 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,70-8,74 (m, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,31-8,36 (m, 2H) , 8,10 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,60 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 1,11-1,27 (m, 4H). B. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 7A, mas opcionalmente substituindo 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (16), e opcionalmente substituindo ácido 3-piridino borónico por outros derivados adequados de ácido borónico, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados. N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il) -4-fenilpicolinamida; C2iH17N5OS . 388,0 (M+l). 1H RMN (DMSO) δ 11,43 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5

Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,32-8,35 (m, 1H) , 8,01-8,07 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,52-7, 62 (m, 3H) , 3,56-3,59 (m, 1H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,12-1,14 (m, 2H) . 6-ciclopropil-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; C23H2oN6OS. 429,3 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,43 (s, 1H) , 8.93 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,81 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,19 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H) , 2,20-2,23 (m, 1H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,00-1,14 (m, 6H) . N- (4 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-6-metoxi-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; C20H17N7O2S. 420,0 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 12,45 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,79 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,62 (s,

1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,30 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94-4,00 (m, 1H), 1,00-1,11 (m, 4H). N- (4 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 390,1 (M+l). 2Η RMN (CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,41 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 3, 80-3, 85 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 2H), 1,08-1,12 (m, 2H). 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; C22H19N7OS. 430,1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,09 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,06-4,12 (m, 1H), 2,18-2,23 (m, 1H), 1,02-1,19 (m, 8H); N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;

Ci9H15N7OS. 490, 0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,12 (s, 1H) , 9,13 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,73 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H) , 8,51 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,14 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 4,08-4,12 (m, 1H) , 1,08-1,18 (m, 4H) ; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilopiridin-3-il)-2-metoxibenzamida; C25H23N5O2S. 458,2 (M+l). TH RMN (DMSO) δ 10,67 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 80-7, 84 (m, 3H) , 7,33 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,53 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,12-1,15 (m, 2H) , 1,08-1,11 (m, 2H) , 0,91-0,95 (m, 4H) e N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida; GS-493153. C26H25N5O3S. 488,2 (M+l). TH RMN (DMSO) δ 10,39 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 3,54 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,14-1,17 (m, 2H) , 1,06-1,10 (m, 2H), 0,90-0,93 (m, 4H). C. Preparação de Compostos de Formula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do

Exemplo 7A, mas opcionalmente substituindo 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (16), e opcionalmente substituindo ácido 3-piridino borónico por outros derivados adequados de ácido borónico, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 8

Preparação de um Composto de Fórmula (I) A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual R4 e R5 são_Hidrogénio,__é_Ciclopropilo,__é_4-

Ciclopropilimidazolilo, X1 é N, X2 e X4 são CH, X3 é S, e X5 é N

Uma suspensão de 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida (63 mg, 0,16 mmol), 4-ciclopropilo imidazol (35 mg, 0,24 mmol), Cu20 (1,2 mg, 0,0081 mmol), 4,7-dimetoxi-l,10-fenantrolina (5,9 mg, 0,024 mmol) (ou 8-hidroxiquinolina pode ser utilizada como o ligando com resultados comparáveis), carbonato de césio (116 mg, 0,36 mmol), e PEG-3350 (32 mg) em butironitrilo (1 ml) foi aquecido a 100°C durante 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa para 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida como um pó branco (9,2 mg, 0,377 mmol, Rendimento de 13%). C2iH19N7OS. 418,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,42 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H) , 3,55-3,59 (m, 1H), 1,85-1, 88 (m, 1H) , 1,22-1,26 (m, 2H) , 1,11-1,13 (m, 2H) , 0,82-0,86 (m, 2H), 0,72-0,75 (m, 2H). B. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 8A, mas opcionalmente substituindo 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (16), e opcionalmente substituindo 4-ciclopropilo imidazol por outros derivados

de aminoimidazol apropriados, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados. 4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il) picolinamida; C2iHi6N8OS x HC02H. 429, 1 (M+l). 2Η RMN (CD3OD) δ 8,97 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,52-8,68 (s 1, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8

Hz, 1H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 3,78-3, 83 (m, 1H) , 1,22-1,26 (m, 2H), 1,05-1,10 (m, 2H); 3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4- ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)benzamida; C2iH19N7OS. 418,1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,53 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,19-8,21 (m, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 1,85-1,89 (m, 1H), 1,12-1,17 (m, 4H), 0,69-0,84 (m, 4H). 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-

ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-metilpicolinamida; GS-557119 . C2iH20N8OS · HC1. 433, 1. (M+l). TH RMN (DMSO) δ 11,18 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 4,08-4,11 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,02-2,05 (m, 1H) , 1,02-1,11 (m, 6H), 0,87-0,89 (m, 2H). 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-metilpicolinamida; GS-557120. C22H2iN7OS · HC1. 432,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,52 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 2,42 (s, 3H) , 2,02-2,06 (m, 1H) , 1,03-1,27 (m, 6H) , 0,86-0,90 (m, 2H) . 4-(4-terc-butil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; GS-557830. C22H23N7OS. 434,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,43 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 8,42 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 8,01-8,05 (m, 2H), 7,80 (s, 1H) , 3,55-3,58 (m, 1H) , 1,28 (s, 9H) , 1,24-1,27 (m, 2H) , 1,10-1,13 (m, 2H) . (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-5-metilo-N-(2-(4 - (1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) tiazol-4-il) picolinamida; GS-557832. C2iHi9F3N8OS · HC1. 489,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,67 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 8,93 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 6, 83-6, 88 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 1, 99-2,03 (m, 1H) , 1,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01-1,05 (m, 2H) , 0, 84-0, 88 (m, 2H) e (S)-4- (4-terc-butil-lH-imidazol-l-il)-5-metil-N-(2-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il) picolinamida; GS-564768. C22H23F3N8OS · HC1. 505,2. (M+l). C. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 8A, mas opcionalmente substituindo 4-bromo-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (16), e opcionalmente substituindo 4-ciclopropilo imidazol por outros derivados de aminoimidazol apropriados, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 9

Preparação de um Composto de Fórmula (I)

A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, R1 é 3-metilobutan-2-il, R2 é 4-ciclopropilimidazolil, X1 é N, X2 e X4 são CH, X3 é S, e X5 é N

Uma mistura de 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(hidrazinacarbonil)tiofen-3-il)picolinamida (130 mg, 0,35 mmol) e tolueno (2 ml) foi adicionada a um frasco vedável. Complexo de N,N-dimetilformamida/ N,N-dimetilacetamida (120 μΐ, 0,88 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 5 minutos. (S)-3-metilobutan-2-amina (170 μΐ, 1,4 mmol), e ácido acético (20 μΐ, 0,35 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. A reação foi concentrada e purificada por RP-HPLC para proporcionar 65 mg (42%) de (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-metilobutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida como um sólido branco. C23H25N7OS. 448,2. (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,41 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H) , 4,24 (pent, J = 8 Hz, 1H) , 2,06-2,11 (m, 1H) , 1,85-1,89 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 3 Hz, 3H) , 0,71-0,75 (m, 4H) . B. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 9A, mas opcionalmente substituindo 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il) -N-(5- (hidrazinacarbonil)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (20), e opcionalmente substituindo (S)-3-metilobutan-2-amina por outras aminas apropriadas, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados. (S)— 4 — (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; C2iHi8F 3N7OS. 474, 1. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,39 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,97-8,02 (m, 2H), 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,41 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 0,71-0,86 (m, 4H). (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1- feniletil)-4H-l,2,4-tiazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; C26H23N7OS. 482, 0. (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,34 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 1 Hz, 1H) ,

8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 1 Hz,

1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,80 (q, J = 4 Hz, 1H) , 1,85-1, 92 (m, 4H) , 0,71-0,86 (m, 4H) . 4-(4- ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; C22H23N7O2S. 450,2. (M+l) . ΤΗ RMN para o isómero maior (DMSO) δ 11,36 (s, 1H) , 8,75-8,79 (m, 2H) , 8,55 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7, 94-7, 99 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H), 5,19 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.35 (pent, J = 7 Hz, 1H) , 3,88-3, 94 (m, 1H) , 1,84-1,91 (m, 1H) , 1,48-1,52 (m, 3H) , 1,03-1,05 (m, 3H) , 0, 82-0, 86 (m, 2H) , 0,72-0,74 (m, 2H) e 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; C22H20F3N7O2S. 504,1. (M+l) . ΤΗ RMN para o isómero maior (DMSO) δ 11,42 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4.77 (pent, J = 6 Hz,

1H), 4,42 (q, J = 6 Hz, 1H), 1,83-1,90 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,72-0,86 (m, 4H).

(S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il) picolinamida; GS-549245. C23H23N7OS. 446,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,34 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 3,36 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H) , 1,77-1, 84 (m, 1H) , 1,22 (s, 3H) , 1,15-1,17 (m, 2H) , 1,07-1,14 (m, 1H) , 0,75-0,79 (m, 2H) , 0, 66-0, 69 (m, 2H) 0,65 (s, 3H) . (R) -4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-

il) picolinamida; GS-549246. C23H23N7OS. 446,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,34 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 3,36 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H) , 1,77-1, 84 (m, 1H) , 1,22 (s, 3H) , 1,15-1,17 (m, 2H) , 1,07-1,14 (m, 1H) , 0,75-0,79 (m, 2H) , 0, 66-0, 69 (m, 2H) 0,65 (s, 3H) .

Nota: material enantiomericamente enriquecido obtido por separação em coluna Chialcel OJ-H (250 x 4, 6 mm, 5 micra, 50:50 MeOH:EtOH, isocrático) e a estereoquímica foi atribuída de forma arbitrária. C. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 9A, mas opcionalmente substituindo 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il) -N-(5- (hidrazinecarbonil)tiofen-3-il)picolinamida por outros compostos de fórmula (20), e opcionalmente substituindo (S) -3-metilobutan-2-amina por outras aminas apropriadas, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 10

Preparação de um Composto de Fórmula (I)

A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, R1 é 1,1,1-Trifluoropropan-2-il, R2 é 4-ciclopropiloimidazolil, X1 é N, X2 é N, X3 é S X4 é CH, , e X5 é N

Uma solução de ácido 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)picolínico (50 mg, 0,218 mmol), (S)-2-(4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina (53 mg, 0,208 mmol), HATU (99 mg, 0,2 62 mmol), e N-metilomorfolina (30 μΐ, 0,262 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetonitrilo/água e os sólidos foram isolados por filtração, lavados com água (2 ml), acetonitrilo (2 ml) e éter dietílico (5 ml) e secis sob vácuo para dar (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il) picolinamida como um pó branco (69 mg, rendimento de 71%) . GS-557614. C2oHi7F3N8OS · HC02H. 475,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,56 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,31 (s, 0,5 H, sal formiato) , 8,06 (s, 1H) , 8,00 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 80-6, 87 (m, 1H) , 1,80-1,95 (m, 4H), 0,71-0,86 (m, 4H). B. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 10A, mas opcionalmente substituindo ácido 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)picolínico por outros compostos de fórmula (1), e opcionalmente substituindo (S)-2 - (4 - (1,1,l-tufluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina por outros compostos de fórmula (2), os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados. 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; GS-491317. C20H18N8OS. 419,2. (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,09 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 2,4, 6,0 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 4,05-4, 08 (m, 1H) , 1,83-1, 87 (m, 1H) , 1,06-1,17 (m, 4H), 0,70-0,85 (m, 4H). 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-metoxibenzamida; C23H22N5O2S. 447, 1 (M+l). ΤΗ RMN (CD3CN) δ 10,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,27 (m, 2H) , 7, 94-7, 96 (m, 2H) , 7,70-7,79 (m, 1H) , 7,38-7,44 (m, 2H) , 4,14 (s, 3H) , 3,49-3,55 (m, 1H) , 1,79-1, 87 (m, 1H) , 1,20-1,29 (m, 2H) , 1.08- 1,16 (m, 4H), 0,82-0,86 (m, 2H).

5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-metoxibenzamida; GS-493572. C22H21N7O2S. 448, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,19 (s, 1H) , 9,22 (si, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,81-8,02 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3, 80-3, 84 (m, 1H) , 1,85-1, 90 (m, 1H) , 1.08- 1,11 (m, 4H), 0,96-0,98 (m, 2H), 0,79-0,81 (m, 2H). 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-isopropil- 4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; GS-548606. CzoHzoNgOS-HC1. 421,1. (M+l). TH RMN (DMSO) δ 11,28 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,09 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 5.61 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 1, 95-1, 98 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 0, 96-0, 99 (m, 2H) , 0,81-0,84 (m, 2H) .

(S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(3-metilobutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il) picolinamida; GS-549173. C22H24N8OS. 449, 1. (M+l). TH RMN (DMSO) δ 11,20 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,98 (s, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 5,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,03-2,09 (m, 1H) , 1,82-1,90 (m, 1H) , 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82-0,85 (m, 2H), 0,73-0,76 (m, 2H) 0,73 (d, J = 6,4

Hz, 3H). 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2-

fluorobenzamida; GS-549150. C22H19FN6OS. 435,2 (M+l) . ΤΗ RMN (CD3OD) δ 9,60 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,16 (m, 2H) , 7, 92-7, 94 (m, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,57 (t, J = 7 Hz, 1H) , 3,79-3, 83 (m, 1H) , 1, 97-2,08 (m, 1H) , 1,40-1,43 (m, 2H) , 1,32-1,38 (m, 2H) , 1,13-1,18 (m, 2H) , 0,89-0,93 (m, 2H) e 5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-

ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il) -2-fluorobenzamida; GS-549200. C2iH18FN7OS . 436, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (CD3OD) δ 9,84 (si, 1H) , 9,38 (si, 1H) , 8, 08-8,32 (m, 2H) , 7,96 (si, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 4,08-4,18 (m, 1H) , 1, 97-2,08 (m, 1H) , 1,35-1,39 (m, 2H) , 1,27-1,31 (m, 2H), 1,11-1,4 (m, 2H), 0,87-0,91 (m, 2H). C. Preparação de outros Compostos de Fórmula (I)

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 10A, mas opcionalmente substituindo ácido 4 —(4 — ciclopropil-lH-imidazol-l-il)picolínico por outros compostos de fórmula (1), e opcionalmente substituindo (S)- 2- (4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina por outros compostos de fórmula (2), outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 11

Preparação de um Composto de Fórmula (I)

A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) no qual R4 e R5 são Hidrogénio, R1 é Ciclopropilo, R2 é 4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol-l-il, X1 é N, X2 é CH, X3 é S, X4 é CH e X5 é N

N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fluoropicolinamida foi preparada e purificada de uma forma análoga ao Exemplo 10.

Etapa 1 - Preparação de 4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol 4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol foi sintetizado de acordo com o seguinte procedimento: Sob azoto com agitação, acetato de formamidina (15,62 g, 150 mmol) foi suspenso em 40 ml de etanol anidro. 2-bromo-l-ciclopropilpropan-l-ona (2,64 g, 15 mmol) foi adicionada através de seringa e a mistura foi aquecida até 60 °C durante 2 horas. Trietilamina (21 ml, 155 mmol) foi depois adicionada e a reação foi aquecida durante 12 horas adicionais a 60 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de água. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada, seguida por cloreto de sódio até que a solução se tornou saturada. A mistura foi colocada num funil de separação e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml), os extratos orgânicos combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e depois o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi lavado com hexanos (2 x 100 ml) para remover qualquer trietilamina residual, deixando um resíduo oleoso que era > 90% puro através de 1H-RMN, que foi adicionalmente purificado através de carregamento numa coluna de gel de sílica em acetato de etilo e eluindo com metanol de 0 a 10% em acetato de etilo. Rendimento de 0,607 g, 33%

Etapa 2 - Preparação de N- (5- (4-ciclopropil-4H-l, 2,4- triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol-l-il)picolinamida N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fluoropicolinamida (0,128 g, 0,39 mmol) e 4- ciclopropil-5-metil-lH-ciclopropilo (0,05 g, 0,41 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (4 ml), e com agitação sob carbonato de césio de azoto (0,147 g, 0,45mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 35 °C durante 16 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo lavado com água, e filtrado. O produto sólido foi recolhido, redissolvido em acetonitrilo:água a 50:50 e o produto purificado por HPLC-prep (0,080 g, 0,186 mmol) . Rendimento de 48% 432 (M+l) . GS-492197. C22H21N7OS. 432,14 (M+l). ΤΗ RMN (CD3CN) δ 10,47 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,61-7,63 (m, 1H) , 3,51-3,53 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 2H), 1,12- 1,14 (m, 2H), 0,81-0,87 (m, 4H). B. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 11A, mas opcionalmente substituindo N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fluoropicolinamida por outros compostos fluorinados, e opcionalmente substituindo 4-ciclopropil-5-metil-lH-ciclopropilo por compostos semelhantes, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados. N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-2-il)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; GS-492468. C23Hi8N8OS. 455, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,45 (s, 1H) , 8,82- 8,83 (m, 2H) , 8,54-8, 62 (m, 4H) , 8,32 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8, 05 (s, 1H) , 7, 97 (d, J = 6 Hz, 1H) 7,86 (t, J = 1 Hz, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 3, 55-3,57 (m, 1H) , 1,22-1,25 (m, 2H), 1,10-1,14 (m, 2H); N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-3-il)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; GS-492962. C23H18N8OS. 455, 1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,52 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8, 80-8,85 (m, 2H) , 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,13(d, J = 6 Hz, 1H) 8,09 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 3,58-3,61 (m, 1H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,12-1,16 (m, 2H); e 4-(4-bromo-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; GS-493632.

Ci8Hi4BrN7OS. 456, 0 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) δ 11,42 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8, 00-8,02 (m, 2H) , 3,52-3,7 (m, 1H), 1,21-1,23 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H). C. Preparação de Compostos de Fórmula (I) variando R1, R2, X1, X2, X3, X4 e X5

De forma semelhante, seguindo o procedimento do Exemplo 11A, mas opcionalmente substituindo N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fluoropicolinamida por outros compostos fluorinados, e opcionalmente substituindo 4-ciclopropil-5-metil-lH-ciclopropilo por compostos semelhantes, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 12 Ensaios Biológicos

Ensaio de Cinase TR-FRET (CI50 Bioquímica) de ASK1 (Cinase reguladora de sinais de apoptose 1) A capacidade dos compostos para inibir a atividade da cinase ASK1 foi determinada utilizando um ensaio de transferência de energia ressonante de fluorescência resolvida no tempo [TR-FRET] utilizando proteína básica de mielina biotinilada [MBP-biotina] como o substrato proteico. Um robô de manipulação de líquidos Beckman Biomek FX foi utilizado para manchar 2 μΐ/poço de compostos em DMSO aquoso a 2,44% em placas de polipropileno de 384 poços de baixo volume [Nunc, #267460] para dar uma concentração final de entre 100 μΜ e 0,5 nM de composto no ensaio de cinase. Um Deerac Fluidics Equator foi utilizado para dispensar 3 μΐ/poço de 0,667 ng/μΐ [Upstate Biotechnologies, #14-606, ou a proteína equivalente preparada internamente] e 0,1665 ng/ml de MBP-biotina [Upstate Biotechnologies, #13-111] em tampão (MOPS a 85 mM, pH 7,0, acetato de Mg a 8,5 mM, glicerol a 5%, NP-40 a 0,085%, DTT a 1,7 mM e BSA a 1,7 mg/ml) nas placas contendo os compostos manchados. Foi permitido à enzima pré-incubar com composto durante 20 minutos antes de iniciar a reação de cinase com a adição de 5 μΐ/poço de ATP a 300 μΜ em tampão (MOPS a 50 mM, pH 7,0, acetato de Mg a 5 mM, DTT a 1 mM, DMSO a 5%) utilizando o Deerac Fluidics Equator. Foi permitido às reações de cinase proceder durante 20 minutos à temperatura ambiente e foram subsequentemente interrompidas com a adição de 5 μΐ/poço de EDTA a 25 mM utilizando o Deerac Fluidics Equator. O Biomek FX foi depois utilizado para transferir 1 μΐ/poço de cada reação de cinase completa para os poços de uma placa de poliestireno branca OptiPlate-1536 [PerkinElmer, #6004299] que continha 5 μΐ/poço de reagentes de deteção (anticorpo anti-fosfotreonina marcado com Eu-W1024 a 1,11 nM [PerkinElmer, #AD0094] e estreptavidina aloficocianina a 55,56 nM [PerkinElmer, #CR130-100] em lx tampão de deteção LANCE [PerkinElmer, #CR97-100]). O sinal de TR-FRET foi depois lido num leitor de placas Perkin Elmer Envision após incubação das placas à temperatura ambiente durante 2 horas. Os poços de controlo positivos para 100% de inibição foram gerados mudando a ordem da adição das soluções de EDTA e ATP descritas acima. Estes poços e os poços de 0% de inibição contendo manchas de DMSO a 2,44% no inicio do ensaio foram utilizados no cálculo da % de inibição para os compostos de teste.

Quando testados pelo método acima, os compostos de

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 20070276050 A [0005] • US 20070167386 A [0006] • WO 2009027283 A [0007] • US 20090318425 A [0008] • US 3845770 A [0133] • US 4326525 A [0133] • US 4902514 A [0133] • US 5616345 A [0133] • US 5023252 A [0133] • US 4992445 A [0133] • US 5001139 A [0133]

Documentos de não patente citados na descrição • KUMAR, S. ; BOEHM, J. ; LEE., J.C. Nat. Rev. Drug Dis. , 2003, vol. 2, 717-726 [0002] • PIMIENTA, G. ; PASCUAL, J. Cell Cycle, 2007, vol. 6, 2826-2632 [0002] • I CHI JO, H. ; NISHIDA, E. ; IRIE, K. ; DIJKE, P. T. ; SAITOH, M. ; MORIGUCHI, T. ; MATSUMOTO, K. ; MIYAZONO, K. ; GOTOH, Y. Science, 1997, vol. 275, 90-94 [0003] • HATTORI, K. ; NAGURO, I. ; RUNCHEL, C. ; ICHIJO, H. Cell Comm. Signal., 2009, vol. 7, 1-10 [0003] • TAKEDA, K. ; NOGUCHI, Τ. ; NAGURO, I. ; ICHIJO, H. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007, vol. 48, 1-8.27 [0003] • NAGAI, H. ; NOGUCHI, T. ; TAKEDA, K. ; ICHIJO, I. J.

Biochem. Mol. Biol., 2007, vol. 40, 1-6 [0003] • WANG, X. S. ; DIENER, K. ; TAN, T-H. ; YAO, Z. Biochem.

Biophys. Res. Commun., 1998, vol. 253, 33-37 [0003] • TAKEDA, K. ; SHIMOZONO, R. ; NOGUCHI, T. ; UMEDA, T. ; MORIMOTO, Y. ; NAGURO, I. ; TOBIUME, K. ; SAITOH, M. ; MATSUZAWA, A. ; ICHIJO, H. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, 7522-7531 [0003] • IRIYAMA, T. et al. Embo J., 2009, vol. 28, 843-853 [0003] • SAITOH, M. ; NISHITOH, H. ; FUJI, M. ; TAKEDA, K. ; TOBIUME, K. ; SAWADA, Y. ; KAWABATA, Μ. ; MIYAZONO, K. ; ICHIJO, H. Embo J., 1998, vol. 17, 2596-2606 [0003] • ZHANG, L. ; CHEN, J. ; FU, H. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1999, vol. 96, 8511-8515 [0003] • WATANABE et al. BBRC, 2005, vol. 333, 562-567 [0004] • ZHANG et al. Life Sci, 2003, 74-37, 43 [0004] • TERADA et al. BBRC, 2007, vol. 364, 1043-49 [0004] • FOSTER. Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism. Trends Pharmacol. Sci., 1984, vol. 5 (12), 524-527 [0070] • NOGRADY. Medicinal Chemistry A Biochemical Approach. Oxford University Press, 1985, 388-392 [0093] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mace Publishing Co, 1985 [0127] • Modern Pharmaceutics. Marcel Dekker, Inc, [0127] • Tetrahedron, 2004, vol. 60, 2447-2467 [0142]

Lisboa, 22 de Julho de 2015

Claims (26)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (I) em que:

   R1 é alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, ou heterociclilo, todos os quais são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados a partir de halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, CN, -0-R6, -C (0) -R6, -0C (0) -R6, -C (0) -0-R6, - N(R6)-C(0)-0-R7, -N (R6)-C (0)-R7, -N (R6) -C (0) -N (R6) (R7) , e -C (0) -N (R6) (R7) , em que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, e fenoxi são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, e halo; em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, e cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; ou R6 e R7 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo; R2 é arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, todos os quais são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarila1quilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -0-R6, -0-C (0) -R6, -o-c (0) -N (R6) (R7) , -S-R6, -N(R6)(R7), - S (=0) -R5, -S(=0)2R5, -s (=0)2-N(R5) (R7) , -s(=0)2-0-r5, -N(R6)-C(0 )-R7, - N (R6)-c (0)-ο-R 7, -N (R6) -C (0) - N(R6)(R7), -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, -C (0)-N (R6) (R7) , e - N (R6) -S (=0) 2-R7, em que o alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo é, opcionalmente, adicionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CN, e -0-R6; com a condição de que a fração de heteroarilo ou heterociclilo inclui pelo menos um átomo de azoto de anel; R4 e R5 são independentemente hidrogénio, halo, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, onde alquilo, alcoxi, e cicloalquilo são opcionalmente substituídos por hidroxilo, halo, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; X1 e X5 são independentemente C(R3) ou N, nos quais cada R3 é independentemente hidrogénio, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, em que o alquilo ou cicloalquilo é, opcionalmente, adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, oxo, -CF3, -0-CF3, - N(R6)(R7), -C(0)-R6, -C(0)-0-R7, -C(0)- N (R6) (R7) , -CN, e -0-R6; X2, X3 e X4 são independentemente C(R3), N, 0, ou S; com a condição de que pelo menos um de X2, X3, e X4 é C(R3) ; e apenas um de X2, X3, e X4 é 0 ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que X1 é N.
3. 3. 0 composto das reivindicações 1 ou 2, em que R1 é alquilo opcionalmente substituído de 1-6 átomos de carbono ou cicloalquilo opcionalmente substituído de 3-8 átomos de carbono, R2 é heteroarilo opcionalmente substituído, e X5 é C(R3), no qual R3 é hidrogénio, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou alcoxi de 1-6 átomos de carbono.
4. 4. 0 composto das reivindicações 1 a 3, em que R4 e R5 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono, e alcoxi de 1-4 átomos de carbono, R1 é cicloalquilo, e X2 e X4 são C(R3), e X3 é S, no qual R3 é hidrogénio ou metoxi.
5. 5. 0 composto das reivindicações 1 a 4, em que R2 é imidazolilo opcionalmente substituído ou piridilo opcionalmente substituído.
6. 6. 0 composto das reivindicações 1 a 3, em que R2 é heteroarilo opcionalmente substituído por cicloalquilo, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH, e X5 é CH, C-halo, ou C-alkoxy.
7. 7. 0 composto das reivindicações 1 a 2, em que X5 é N.
8. 8. 0 composto das reivindicações 1, 2 ou 7, em que X2 é C(R3), X3 é S, e X4 é C(R3), e R4 e R5 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono, e alcoxi de 1-4 átomos de carbono.
9. 9. 0 composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 8, em que R1 é alquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono e fenilo, e R2 é imidazolilo substituído por cicloalquilo.
10. 10. O composto das reivindicações 1, 2 ou 7, em que R2 é heteroarilo opcionalmente substituído por alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído, X2 é N, X3 é S, e X4 é CH.
11. 11. O composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 10, em que, R4 e R5 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono, e alcoxi de 1-4 átomos de carbono.
12. 12. O composto das reivindicações 1, 2, 7, 10 ou 11, em que R2 é imidazolilo ou piridilo, ambos os quais são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos a partir de alqilo de 1-4 átomos de carbono e cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono.
13. 13. O composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 10-12, em que R1 é alquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo.
14. 14. O composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 10-13, em que R1 é alquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo ou halo.
15. 15. O composto das reivindicações 1,2, 7 ou 10, em que R1 é cicloalquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo.
16. 16. O composto das reivindicações 1, 2, 7, 10 ou 15, em que R4 e R5 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, halo, alquilo de 1-4 átomos de carbono, e alcoxi de 1-4 átomos de carbono.
17. 17. 0 composto das reivindicações 1, 2, 7, 10, 15 ou 16, em que R2 é imidazolilo opcionalmente substituído ou piridilo opcionalmente substituído.
18. 18. O composto das reivindicações 1, 2, 7, 10 ou 15-17, em que R1 é ciclopropilo.
19. 19. O composto da reivindicação 1,2 ou 7, em que R2 é heteroarilo opcionalmente substituído por alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído, X2 é CH, X3 é S, e X4 é CH.
20. 20. O composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 19, em que R1 é alquilo ou arilo, ambos os quais são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo, e R2 é imidazolilo opcionalmente substituído ou piridilo opcionalmente substituído.
21. 21. O composto das reivindicações 1, 2 ou 7, em que R2 é heteroarilo opcionalmente substituído por alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído e X2 é N, X3 é CH, e X4 é S.
22. 22. O composto das reivindicações 1, 2, 7 ou 21, em que R1 é alquilo ou arilo, ambos os quais são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de hidroxilo, halo, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, e fenilo.
23. 23. O composto da reivindicação 1, escolhido a partir de: N- (5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-metoxibenzamida; N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4- dimetoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4- ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2- metoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il) -2-fluorobenzamida; 3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)benzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-dimetoxibenzamida; 5- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2-fluorobenzamida; (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l- il)-N-(5-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(1- feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3- il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; (S)-4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-5-metil-N-(2-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; (S)-4-(4-terc-butil-lH-imidazol-l-il)-5-metil-N-(2-(4 - (1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol- 3-il)tiazol-4-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol- 3- il)tiazol-4-il)-5-metilpicolinamida; 4- (4-bromo-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (R)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2- dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(5-(4- ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3- il)picolinamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4- triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4,-bipiridina-2''- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(5-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-ciclopropil-5-metil-lH-imidazol-1-il)picolinamida; N-(5-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4- (4- (piridin-2-il)-lH-imidazol-1-il)picolinamida; 4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N- (5- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-metilpicolinamida; 4-(4-terc-hutil-lH-imidazol-l-il) -N-(5-(4- ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3- il)picolinamida; 4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(4- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiazol-2- il)picolinamida; N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4- triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,4,-bipiridina-2''- carboxamida; N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3- il)tiazol-2-il) -6-metoxi-3,4,-bipiridina-2''- carboxamida.
24. 24. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais componentes de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. 25. Um composto de Fórmula (I) para utilização num método de tratamento de um estado de doença num mamífero que é passível de alívio através de tratamento com um inibidor da ASK1.
26. 26. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 25, em que o estado de doença é selecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, diabetes, nefropatia diabética, doenças cardio-renais, incluindo doença renal, doenças fibróticas, doenças respiratórias, COPD, fibrose pulmonar idiopática, lesão pulmonar aguda, doenças hepática agudas e crónicas, e doenças neurodegenerativas. Lisboa, 22 de Julho de 2015