JP2013527199A - 複数のチロシンキナーゼに対する阻害活性を有する抗炎症化合物およびこれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記R1は、−OH、または−OCH3であり;
前記Yは、R2で置換されたC6−10アリール、またはR2で置換されたC5−10ヘテロアリールまたはN−メチルピペラジニルであり;
前記R2は、−(CH2)n−R3、−(CH2)n−C(O)−R3、または−O(CH2)n−R3であり;
前記R3は、−H、−CN、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジC1−3アルキルアミノ、ヒドロキシC1−3アルキルアミノ、カルボキシC1−3アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルC1−3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1−3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1−3アルキルピペリジニル、ジC1−3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−3アルキルピペラジニル、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および
前記nは、0乃至3の整数である。
前記R1は、−OH、または−OCH3であり;
前記Yは、R2で置換されたC6−10アリール、またはR2で置換されたC5−10ヘテロアリールまたはN−メチルピペラジニルであり;
前記R2は、−(CH2)n−R3、−(CH2)n−C(O)−R3、または−O(CH2)n−R3であり;
前記R3は、−H、−CN、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジC1−3アルキルアミノ、ヒドロキシC1−3アルキルアミノ、カルボキシC1−3アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルC1−3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1−3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1−3アルキルピペリジニル、ジC1−3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−3アルキルピペラジニル、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および
前記nは、0乃至3の整数である。
3−6−(フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0008)、
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル(LCB 03−0009)、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル(LCB 03−0013)、
3−(6−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール(LCB 03−0015)、
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(LCB 03−0016)、
3−[6−(4−メトキシフェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(LCB 03−0017)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0018)、
3−(6−(4−クロロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0019)、
3−(6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0020)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−フェネトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0021)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0022)、
(6−フラン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン(LCB 03−0023)、
(6−フラン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン(LCB 03−0024)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0026)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0027)、
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(LCB 03−0028)、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(LCB 03−0029)、
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(LCB 03−0030)、
3−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール(LCB 03−0031)、
3−((6−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0032)、
3−((6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0033)、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0034)、
3−((6−(4−(ピペリジン−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0035)、
3−((6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0036)、
3−((6−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0037)、
3−(6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0038)、
3−(6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0039)、
3−(6−(4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0040)、
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3−((6−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0042)、
3−((6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0043)、
3−((6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0044)、
3−((6−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0045)、
3−(6−(4−(2−モルホリノエチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0046)、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(LCB 03−0047)、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(LCB 03−0049)、
N,N−ジエチル−2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)アセトアミド(LCB 03−0050)、
3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(LCB 03−0051)、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(LCB 03−0052)、
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(ピロリジン−1−イル)メタノン(LCB 03−0053)、
N,N−ジエチル−3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド(LCB 03−0054)、
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(LCB 03−0055)、
メチル1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート(LCB 03−0056)、
3−(6−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0057)、
3−(6−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0058)、
3−(6−(4−(((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0059)、
3−(6−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0060)、
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3−(6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0063)、
3−(6−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0064)、
3−(6−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0065)、
3−(6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0066)、
3−(6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0067)、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(LCB 03−0068)、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩(LCB 03−0069)、
3−(6−(4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0070)、
メチル2−(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパノエート(LCB 03−0071)、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(LCB 03−0072)、
3−(6−(4−(エトキシメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0073)、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド(LCB 03−0074)、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパン酸(LCB 03−0075)、
3−(6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0076)、
3−(6−(3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0079)、
3−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0080)、
3−(6−(4−モルホリノフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0082)、
3−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0083)、
3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0084)、
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0085)、
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0086)、
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0087)、
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0088)、
3−(6−(5−(モルホリノメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0089)、
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0090)、
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0091)、
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0092)、
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0093)、
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0094)、
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0095)、
3−(2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0097)、
3−(2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0098)、
3−(2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0099)、
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0100)、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0101)、
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0102)、
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0103)、
3−(6−(4−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(LCB 03−0104)、
3−(6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリイフルオロ酢酸(LCB 03−0105)、
3−(6−(4−((エチルアミノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0106)、
3−(2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0107)、
3−(2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0108)、
3−(2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0109)、
3−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0110)、
3−(2−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0111)、
3−(2−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0112)、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0113)、
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(LCB 03−0114)、および
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(LCB 03−0115)。
1−(4−(メトキシベンジルオキシ)−3−ニトロベンゼン(1−(4−methoxybenzyloxy)−3−nitrobenzene)の製造
0℃で10mlの脱気体化されたジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム(0.54g、13.36mmol)を入れ、3−ニトロフェノール(1.69g、12.14mmol)を7mlのジメチルホルムアミドに溶かして徐々に滴加した後、パラ−メトキシベンジルクロライド(1.81ml、13.36mmol)を徐々に添加した。反応温度を室温に上げて2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム100mlと酢酸エチル100mlで抽出した。有機層は、水100mlで2回繰り返して洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してできた固体はn−ヘキサンを利用、固体化して1−(4−methoxybenzyloxy)−3−nitrobenzene(2.85g、90%)を薄黄色固体に得た。
[製造例1−2]
3−(4−メトキシベンジルオキシ)アニリン(3−(4−methoxybenzyloxy)aniline)の製造
鉄(5.6g、100.28mmol)をメタノール:水(15ml:3ml)と混合後、30分間還流攪拌した。温度を室温に下げた後、6mlのメタノール:水(5:1)に溶かした1−(4−methoxybenzyloxy)−3−nitrobenzene(1.3g、5.01mmol)を添加し15時間還流攪拌した。セライトを利用して鉄を除去し、メタノールを使って洗浄した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム100mlにジクロロメタン150mlを入れて抽出した後、有機層を水で再び洗浄した。有機溶媒は減圧濃縮して表題化合物(1.14g、99%)を得た。
[製造例2]
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アニリン(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)aniline)の製造
[製造例3]
メチル3−ホルムアミドチオフェン−2−カルボキシレート(methyl 3−formamidothiophene−2−carboxylate)の製造
メチル3−アミノ−2−チオフェンカルボキシレート(25g、159.04mmol)にギ酸125mlとアンモニウムアセテート(15.9g、207mmol)を入れて4時間還流攪拌した後、室温に温度を下げ、この時に生成された固体をフィルターして水で洗浄して表題化合物(29g、98%)を得た。
[製造例3−2]
3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(3H−Thieno[3,2−d]pyrimidin−4−one)の製造
製造例3−1で合成した化合物(29g、156.6mmol)とギ酸アンモニウム(29.7g、469.8mmol)、ホルムアミド(38ml、939.5mmol)を混合した後、140℃で20時間加熱した。反応液を室温に下げ、生成された固体を水で洗浄して表題化合物(15.7g、66%)を黄土色の固体に得た。
[製造例3−3]
4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(4−chloro−thieno[3,2−d]pyrimidine)の製造
ジクロロエタン150mlにジメチルホルムアミド(15.4ml、197.13mmol)を入れて0℃に温度を下げた後、オキサリルクロリド(25.4ml、295.70mmol)を徐々に入れると白いゲル形態ができ始める時、3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(15g、98.57mmol)を入れた。反応液を2.5時間還流攪拌した後、室温に温度を下げて水を注いだ後、ジクロロメタン(3×300ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ヘキサン200mlで粉砕(trituration)して表題化合物(16.7g、99%)を黄土色固体に得た。
[製造例3−4]
6−ブロモ−4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(6−bromo−4−chloro−thieno[3,2−d]pyrimidine)の製造
テトラヒドロフラン200mlにリチウムジイソプロピルアミン(25ml、61.54mmol)を入れて−78℃に温度を下げた後、50mlのテトラヒドロフランに溶かした4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(5g、39.30mmol)を徐々に滴加した。20分後に1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(11.45g、35.17mmol)を徐々に入れた。−78℃で20分間攪拌後、室温に温度を上げて2時間さらに攪拌し反応液に水を注いだ。クロロホルム(3×300ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、n−ヘキサン200mlで粉砕(trituration)して表題化合物(6.5g、89.2%)を黄土色固体に得た。
[製造例4]
6−ブロモ−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−bromo−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
前述と類似する方法で下記化合物を合成した。
6−ブロモ−N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−bromo−N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[製造例6]
4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアルデヒド(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例7]
1−(ジフルオロメチル)−3−ニトロベンゼン(1−(difluoromethyl)−3−nitrobenzene)の製造
3−ニトロベンズアルデヒド(1g、6.61mmol)を20mlのジクロロメタンに溶かした後、−78℃下で5mlのジクロロメタンに希釈されたジエチルアミノ硫黄トリフルオライド(DAST、20ml、13.23mmol)を徐々に滴加した後、15時間室温で攪拌した。水100mlを入れて100mlのジクロロメタンで抽出して有機層を減圧蒸留後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/15)で表題化合物(1.11g、97.3%)を茶色オイルに得た。
[製造例7−2]
3−(ジフルオロメチル)アニリン(3−(difluoromethyl)aniline)の製造
鉄100mgを酢酸3mlに入れて15分間還流攪拌後、室温に温度を下げ、1−(difluoromethyl)−3−nitrobenzene(0.2g、1.15mmol)を入れて再び1時間還流攪拌した。酢酸エチル20mlを添加した後、セライトで副生成物を除去し、有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/15)を利用して表題化合物(0.16g、50%)を得た。
[製造例8]
6−ブロモ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−bromo−N−(3−(trifluoromethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。
N−(3−(6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)2,2,2−トリフルオロアセトアミド(N−(3−(6−bromothieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenyl)−2,2,2−trifluoroacetamide)の製造
[製造例10]
6−ブロモ−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−bromo−N−(3−(difluoromethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[製造例11]
4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアルデヒド(4−(4−(3−(trifluoromethyl)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例12]
4−(4−(3−(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアルデヒド(4−(4−(3−(difluoromethyl)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例13]
[製造例14]
4−クロロ−3−(4−メトキシベンジルオキシ)アニリン(4−chloro−3−(4−methoxybenzyloxy)aniline)の製造
[製造例15]
6−ブロモ−N−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−bromo−N−(4−chloro−3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[製造例16]
4−(4−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアルデヒド(4−(4−(4−chloro−3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例17]
3−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアルデヒド(3−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例18]
2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1,3−ジオキソラン(2−(5−bromothiophen−2−yl)−1,3−dioxolane)の製造
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(2g、10.46mmol)をトルエン30mlに溶かし、パラ−トルエンスルホン酸(60mg、0.31mmol)とエチレングリコール(0.75ml、13.61mmol)を投入した後、dean stock装置で130℃で15時間攪拌した。室温に冷却し、水20mlを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテル100mlで抽出した。有機層を水50mlと塩水50mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムを利用して乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物(1.8g、73.1%)を茶色オイルに得た。
[製造例18−2]
6−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チオフェン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(5−(1,3−dioxolan−2−yl)thiophen−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
製造例18−1で得た化合物(0.1g、0.35mmol)と製造例7で得た化合物(0.1g、0.22mmol)、PdCl2(dppf)2(5mg、0.006mmol)を反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlと2Nの炭酸ナトリウム(0.3ml、0.66mmol)を入れて80℃で15時間攪拌した。反応液にジクロロメタン50mlと飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlで2回さらに抽出した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/15)で表題化合物(39mg、34%)の茶色固体に得た。
[製造例18−3]
5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド(5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)thiophene−2−carbaldehyde)の製造
製造例18−2で得た化合物(0.27g、0.52mmol)をAcetone10mlに溶かし、パラ−トルエンスルホン酸(49mg、0.26mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム50mlを加えて中和して減圧濃縮した。残余物に水10mlを加えて30分間攪拌後にろ過し、ろ過物をジクロロメタン5mlとメタノール1mlで固体化して表題化合物(240mg、85%)を黄色固体に得た。
前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。
5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)furan−2−carbaldehyde)の製造
2−(5−ブロモフラン−2−イル)−1,3−ジオキソラン(2−(5−bromofuran−2−yl)−1,3−dioxolane)の製造
1H NMR(600MHz、CDCl3);δ6.41(d、J=2.4Hz、1H)、6.28(d、J=2.0Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.15−4.10(m、2H)、4.03−4.00(m、2H)
[製造例19−2]
6−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フラン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(5−(1,3−dioxolan−2−yl)furan−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
1H NMR(600MHz、CDCl3);δ8.69(s、1H)、7.53(s、1H)、7.37(d、J=9.0Hz、2H)、7.34−7.33(m、1H)、7.31(t、J=7.8Hz、1H)、7.08−7.07(m、1H)、6.91(d、J=9.0Hz、2H)、6.87−6.86(m、1H)、6.74(brs、1H)、6.71(dJ=3.6Hz、1H)、6.55(d、J=3.6Hz、1H)、5.99(s、1H)、5.03(s、2H)、4.17−4.15(m、2H)、4.07−4.04(m、3H)、3.80(s、4H);LC−MS 502(MH+)
[製造例19−3]
5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)furan−2−carbaldehyde)の製造
1H NMR(400MHz、DMSO−d6);δ9.80(brs、1H)、9.67(s、1H)、8.63(s、1H)、7.74(d、J=4.0Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.51(d、J=4.0Hz、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、2H)、7.38−7.36(m、1H)、7.28(t、J=8.0HZ、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.79−6.78(m、1H)、5.03(s、2H)、3.75(s、3H);LC−MS 458(MH+)
[製造例20]
2−(5−ブロモチオフェン−3−イル)−1,3−ジオキソラン(2−(5−bromothiophen−3−yl)−1,3−dioxolane)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ7.29(d、J=1.6Hz、1H)、7.10(d、J=1.6Hz、1H)、5.80(s、1H)、4.07−4.06(m、2H)、4.01−3.99(m、2H)
[製造例20−2]
6−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)チオフェン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(4−(1,3−dioxolan−2−yl)thiophen−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ8.68(s、1H)、7.45(d、J=4.4Hz、2H)、7.38(m、3H)、7.32(s、2H)、7.08(d、J=8.8Hz、1H)、6.87(m、4H);LC−MS 518(MH+)
[製造例20−3]
5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)チオフェン−3−カルバルデヒド(5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)thiophene−3−carbaldehyde)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ9.97(s、1H)、9.81(s、1H)、8.62(s、1H)、8.12(d、J=4.0Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.41(d、J=5.6Hz、2H)、7.30(m、1H)、7.27(m、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、2H)、6.80(m、1、5.03(s、2H)、3.79(s、3H);LC−MS 474(M+H+)
[製造例21]
2−(5−ブロモフラン−3−イル)−1,3−ジオキソラン(2−(5−bromofuran−3−yl)−1,3−dioxolane)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ7.52(s、1H)、6.39(s、1H)、5.79(s、1H)、4.11−4.04(m、2H)、3.93−3.86(m、2H)
[製造例21−2]
6−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フラン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(4−(1,3−dioxolan−2−yl)furan−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ8.66(s、1H)、7.58(s、1H)、7.49(s、1H)、7.37−7.26(m、6H)、7.08(d、J=7.2Hz、1H)、6.88(m、2H)、6.80(s、1H)、5.01(s、2H)、4.12−3.98(m、4H)、3.76(s、1H);LC−MS 502(MH+)
[製造例21−3]
5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フラン−3−カルバルデヒド(5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)furan−3−carbaldehyde)の製造
1H−NMR(400MHz、CDCl3);δ9.97(s、1H)、8.70(s、1H)、8.13(s、1H)、7.61(s、1H)、7.38−7.26(m、4H)、7.08(m、2H)、6.91(m、2H)、5.04(s、2H)、3.80(s、3H);LCMS458(MH+)
[製造例22]
チオフェン−3−アミン(thiophen−3−amine)の製造
メチル3−アミノ−2−チオフェンカルボキシレート10g(63.61mmol)を60mlの2N−水酸化ナトリウムに溶かして2時間還流攪拌した。反応溶液を0℃に下げた後、塩酸を使ってpH5に合わせた。この時、生成されたベージュ色固体を水で洗浄してacetone40mlに溶かした後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して50mlイソプロピルアルコールとシュウ酸(6.3g、69.28mmol)を入れて38℃で45分間攪拌した。反応混合物を0℃に下げてジエチルエーテルを添加した後、生成された沈殿物をろ過した後、ジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物(2.54g、40.3%)を得た。
[製造例22−2]
4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(4H−Thieno[3,2−b]pyridine−7−one)の製造
ジエチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(4.61g、32.01mmol)にオルトギ酸トリメチル(14ml、128.07mmol)を入れて30℃で1時間程度攪拌した。反応物にチオフェン−3−アミン(2.54g、25.61mmol)を室温で少量ずつ添加すると白色の沈殿物ができる。この反応混合物を85℃で15時間攪拌後、室温に温度を下げて25mlのイソプロピルエーテルを添加した後、室温で1時間攪拌した。この時、生成された紫色固体(中間体)はイソプロピルエーテルを利用して洗浄した。中間体をジクロロメタンと炭酸カリウムに溶かして30分間攪拌した。固体はろ過して除去し、溶液を濃縮して2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イルアミノエチレン)−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを得た。259℃のジフェニルエーテル5mlに2,2−ジメチル−5−(チオフェン−3−イルアミノエチレン)−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを少量ずつ入れた後、30分間還流攪拌した。反応液を室温に下げた後、イソプロピルエーテルを添加した後、1時間攪拌して表題化合物を薄茶色固体(2g、53%)に得た。
[製造例22−3]
7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン(7−chloro−thieno[3,2−b]pyridine)の製造
250mlの丸いフラスコに30mlのジクロロメタンと20mlのジクロロエタン、ジメチルホルムアミド(1.8ml、23.28mmol)を入れて0℃でオキサリルクロリド(2.9ml、33.86mmol)を徐々に滴加した後、4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オン(1.6g、10.58mmol)を添加して6時間還流攪拌した。室温に温度を下げながら表題化合物を黄色固体(1.7g、90%)に得た。
[製造例22−4]
2−ブロモ−7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(2−bromo−7−chlorothieno[3,2−b]pyridine)の製造
20mlのテトラヒドロフランと精製されたジイソプロピルアミン(0.93ml、6.63mmol)を250mlの丸いフラスコに入れた後、窒素で充填し、−78℃でn−ブチルリチウム(2.45ml、6.12mmol)を滴加した後、10分間0℃で攪拌し、これを再び−78℃に下げた後、10mlのテトラヒドロフランに溶かした7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン(0.87g、5.1mmol)をカニューレ(cannular)を利用して添加した。反応混合物を10分間攪拌後、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロメタン(2g、6.12mmol)を添加して30分間攪拌後、室温に徐々に温度を上げる。1時間後反応混合物に水を注いで酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥してろ過後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル、1/40)を施行して表題化合物(1.12mg、88%)を得た。
[製造例23]
2−ブロモ−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(2−bromo−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[製造例24]
4−(7−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(4−(7−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−b]pyridin−2−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例25]
3−(7−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(3−(7−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−b]pyridin−2−yl)benzaldehyde)の製造
[製造例26]
メチル2−(4−ブロモフェニル)アセテート(methyl 2−(4−bromophenyl)acetate)の製造
4−ブロモフェニル酢酸(2g、9.3mmol)にアセトニトリル20mlを入れて0℃下で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−2−エン(1.7g、11.2mmol)を入れた。反応液にヨードメタン(1.98g、14.0mmol)を徐々に滴加した後、室温で2時間攪拌した。反応完了後、水(100ml×2)とジクロロメタン(100ml)を利用して抽出し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/15)を利用して表題化合物(1.7g、75%)を得た。
[製造例26−2]
メチル2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)アセテート(methyl 2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)acetate)の製造
ビス(ピナコレート)ジボロン(1.95g、7.68mmol)、PdCl2dppf(171mg、0.21mmol)、酢酸カリウム(2.06g、7.68mmol)を反応容器に入れて真空乾燥した。脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlに製造例18−1で合成した化合物(1.6g、7.0mmol)を溶かして反応容器に移した後、85℃で15時間攪拌した。反応液を室温に冷却し酢酸エチル50mlと飽和塩化アンモニウム50mlを入れて抽出した。有機層を塩化アンモニウム50mlで2回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮して濃茶色オイル形態のメチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサンボロラン−2−イル)フェニル)アセテート(methyl 2−(4−(4,4,5,5−tetramethyl−1,3,2−dioxaborolan−2−yl)phenyl)acetate)を得た。この化合物と製造例5−2で合成した化合物(1.8g、4.23mmol)、PdCl2dppf(80mg、0.10mmol)を脱気体化されたジメチルホルムアミド20mlに順次に投入し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(2ml、6.52mmol)を投入した。80℃で15時間攪拌した後、室温に冷却し酢酸エチル100mlと飽和塩化アンモニウム100mlで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム100mlで2回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1/2)を施行して表題化合物(A)(0.51g、40%)を得た。
[製造例27]
メチル−2−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)アセテート(methyl−2−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)acetate)の製造
[製造例28]
4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzoic acid)の製造
[製造例29]
2−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)酢酸(2−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)acetic acid)の製造
[製造例30]
1−ブロモ−4−(エトキシメチル)ベンゼン(1−bromo−4−(ethoxymethyl)benzene)の製造
[製造例31]
エチル4−アミノ−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボキシレート(ethyl 4−amino−2−(methylthio)thiazole−5−carboxylate)の製造
[製造例32]
エチル4−ホルムアミド−2−(メチルチオ)チアゾール−5−カルボキシレート(ethyl 4−formamido−2−(methylthio)thiazole−5−carboxylate)の製造
製造例31で合成した化合物(30g、138.05mol)とアンモニウムアセテート(13.8g、179.03mol)を200mlのギ酸(formic acid)と混合した後、46時間還流攪拌した。減圧濃縮してギ酸を除去し飽和炭酸水素ナトリウム300mlを入れて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、有機層を減圧濃縮して表題化合物(29.5g、87.3%)を黄色固体に得た。
[製造例32−2]
2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(6H)−オン(2−(methylthio)thiazolo[4,5−d]pyrimidin−7(6H)−one)の製造
製造例32−1で合成した化合物(29.5g、0.12mol)、ギ酸アンモニウム(22.7g、0.36mol)、ホルムアミド(28.7ml、0.72mol)を混合した後、140℃で48時間加熱した後、100mlの水を添加した。ジエチルエーテルを200ml添加して室温で30分程度攪拌後、生成された固体をn−ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物(20.5g、85%)を薄黄色固体に得た。
[製造例32−3]
7−クロロ−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(7−chloro−2−(methylthio)thiazolo[4,5−d]pyrimidine)の製造
製造例32−2で合成した化合物(2g、9.93mmol)とホスホリルクロリド4mlを130℃で15時間加熱した。減圧濃縮してホスホリルクロリドを除去し、氷水100mlを入れて20分間攪拌して生成された固体を水100mlとn−ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物(0.88g、40.4%)を黄色固体に得た。
[製造例33]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(methylthio)thiazolo[4,5−d]pyrimidin−7−amine)の製造
前記製造例で製造された化合物を利用して下記のように実施例を提示する。
(6−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン((6−Bromo−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−yl)−(3−methoxy−phenyl)−amine)(LCB 03−0007の製造
[実施例2]
3−(6−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール(3−(6−Bromo−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)−phenol)(LCB 03−0015)の製造
[実施例3]
3−[6−(4−メトキシフェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(3−[6−(4−Methoxy−phenyl)−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino]−phenol)(LCB 03−0017)の製造
[実施例4]
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン((3−Methoxyphenyl)−6−thiophen−2−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−yl)−amine)(LCB 03−0030)の製造
(dd、J=4.8、0.8Hz、1H)、7.33(t、J=8.0Hz、1H)、7.25(t、J=2.4Hz、1H)、7.11−7.08(m、2H)、6.83−6.80(m、2H)、3.85(s、3H);LC−MS 340(MH+)
実施例4と類似する方法で下記化合物を合成した。
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン((3−Methoxyphenyl)−(6−thiophen−3−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−yl)−amine)(LCB 03−0028)の製造
[実施例6]
(6−フラン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン((6−Furan−2−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−yl)−(3−methoxyphenyl)−amine)(LCB 03−0023)の製造
[実施例7]
(6−フラン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン((6−Furan−3−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−yl)−(3−methoxyphenyl)−amine)(LCB 03−0024)の製造
[実施例8]
N−(3−メトキシフェニル)−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−phenylthieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0006)の製造
[実施例9]
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール(4−(4−(3−methoxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenol)(LCB 03−0016)の製造
[実施例10]
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル(4−(4−(3−methoxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzonitrile)(LCB 03−0009)の製造
[実施例11]
N−(3−メトキシフェニル)−6−(チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0027)の製造
[実施例12]
3−(6−チオフェン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール(3−(6−Thiophen−2−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)−phenol)の製造
実施例12と類似する方法で下記の化合物を合成した。
3−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール(3−(6−Thiophen−3−yl−thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)−phenol)(LCB 03−0031)の製造
[実施例14]
3−(6−(フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−phenylthieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0008)の製造
[実施例15]
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzonitrile)(LCB 03−0013)の製造
[実施例16]
3−(6−(4−クロロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−chlorophenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0019)の製造
[実施例17]
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(4−(2−morpholinoethoxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0018)の製造
実施例17と類似する方法で下記の化合物を合成した。
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(4−(2−(piperazin−1−yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0029)の製造
[実施例19]
tert−ブチル4−(2−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−(2−(4−(4−(3−methoxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenoxy)ethyl)piperazine−1−carboxylate)(LCB 03−0025)の製造
[実施例20]
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(4−(2−(pyrrolidin−1−yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0026)の製造
[実施例21]
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−フェネトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(4−phenethoxyphenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0021)の製造
7.10(m、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、1H)、6.81−6.95(m、1H)、6.71(brs、1H)、4.23(t、J=7.2Hz、2H)、3.84(s、3H)、3.13(t、J=6.8Hz、2H);LC−MS 454(MH+)
[実施例22]
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−methoxyphenyl)−6−(4−(2−(pyridin−2−yl)ethoxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0022)の製造
[実施例23]
3−(6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(2−morpholinoethoxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0020)の製造
[実施例24]
3−(6−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0032)の製造
[実施例25]
3−(6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(piperazine−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0033)の製造
[実施例26]
3−(6−(4−(ピペリジン−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0035)の製造
[実施例27]
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0036)の製造
[実施例28]
3−((6−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0037)の製造
[実施例29]
3−((6−(4−(((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−((cyclopropylmethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0040)の製造
[実施例30]
3−((6−(4−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0041)の製造
[実施例31]
3−((6−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)methyl)phenol)(LCB 03−0042)の製造
[実施例32]
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(ピロリジン−1−イル)メタノン((3−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)(pyrrolidin−1−yl)methanone))(LCB 03−0053)の製造
[実施例33]
N,N−ジエチル−3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド(N,N−diethyl−3−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzamide))(LCB 03−0054)の製造
[実施例34]
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン((3−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)(4−methylpiperazin−1−yl)methanone))(LCB 03−0055)の製造
[実施例35]
3−(6−(4−モルホリノフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−morpholinophenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0082)の製造
[実施例36]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0034)の製造
前記実施例36と類似する方法で下記の化合物を合成した。
[段階1]
メチル1−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート(methyl1−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidine−2−carboxylate)の製造
[段階2]
メチル1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート塩酸塩(methy l1−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidine−2−carboxylate、HCl)(LCB 03−0056)の製造
[実施例38]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(4−((4−methylpiperidin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−((4−methylpiperidin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0058)の製造
[実施例39]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−(((2R,6S)−2,6−dimethylpiperidin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0059)の製造
[実施例40]
[段階1]
1−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(1−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidine−2−carboxamide)の製造
[段階2]
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidine−2−carboxamide.HCl)(LCB 03−0068)の製造
[実施例41]
[段階1]
2−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジルアミノ)エタンオール(2−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzylamino)ethanol)の製造
[段階2]
3−(6−(4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−((2−hydroxyethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0070)の製造
[実施例42]
6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)−N−(3−(trifluoromethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0077)の製造
[実施例43]
N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(difluoromethyl)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)(LCB 03−0078)の製造
[実施例44]
[段階1]
1−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−3−オール(1−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidiN−(3−ol)の製造
[段階2]
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(1−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidin−(3−ol.HCl)(LCB 03−0072)の製造
[実施例45]
3−(6−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−((2−(hydroxymethyl)pyrrolidin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol、HCl)(LCB 03−0057)の製造
[実施例46]
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)pyrrolidine−2−carboxylic acid.HCl)(LCB 03−0069)の製造
[実施例47]
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド塩酸塩(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)−N−(1−hydroxypropan−2−yl)benzamide.HCl))(LCB 03−0074)の製造
[実施例48]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0060)の製造
[実施例49]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0061)の製造
[実施例50]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0062)の製造
[実施例51]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−((diethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0063)の製造
[実施例52]
[段階1]
tert−ブチル4−(3−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−(3−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
[段階2]
3−(6−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−(piperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0064)の製造
[実施例53]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−3−((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0065)の製造
[実施例54]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0066)の製造
[実施例55]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(3−((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−((isobutylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0067)の製造
[実施例56]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0038)の製造
前記実施例56と類似する方法で下記化合物を合成した
[実施例57]
[段階1]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(フラン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(furan−(3−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(フラン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(furan−(3−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0039)の製造
[実施例58]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−pyrrolidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(pyrrolidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0085)の製造
前記実施例58と類似する方法で下記化合物を合成した。
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0092)の製造
[実施例60]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−(piperidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(piperidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0093)の製造
[実施例61]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−(morpholinomethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(morpholinomethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0096)の製造
[実施例62]
[段階1]
tert−ブチル4−((5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)チオフェン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl4−((5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)thiophen−2−yl)methyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(piperazin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0094)の製造
[実施例63]
[段階1]
6−5−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−5−((ethylamino)methyl)thiophen−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−((ethylamino)methyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0095)の製造
[実施例64]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−(pyrrolidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(pyrrolidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0086)の製造
[実施例65]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0087)の製造
[実施例66]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−(piperidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(piperidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0088)の製造
[実施例67]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−(モルホリノメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(5−(morpholinomethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(モルホリノメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(morpholinomethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0089)の製造
[実施例68]
[段階1]
tert−ブチル4−((5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−((5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)furan−2−yl)methyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
[段階2]
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−(piperazin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0090)の製造
[実施例69]
[段階1]
6−(5−((エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(5−((ethylamino)methyl)furan−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(5−((ethylamino)methyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0091)の製造
[実施例70]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−(morpholinomethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−(morpholinomethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0104の製造
[実施例71]
[段階1]
tert−ブチル4−((5−(4−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)チオフェン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−((5−(4−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)thiophen−3−yl)methyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−(piperazin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0105)の製造
[実施例72]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0101)の製造
[実施例73]
[段階1]
6−(4−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(6−(4−((ethylamino)methyl)thiophen−2−yl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−((ethylamino)methyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0106)の製造
[実施例74]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0113)の製造
[実施例75]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0114)の製造
[実施例76]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−(piperidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(piperidin−1−ylmethyl)furan−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0115)の製造
[実施例77]
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(6−(4−(piperidin−1−ylmethyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0103)の製造
[実施例78]
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)thiophen−2−yl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0102)の製造
[実施例79]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0097)の製造
前記実施例79と類似する方法で下記化合物を合成した。
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−((4−methylpiperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−((4−methylpiperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0084)の製造
[実施例81]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0080)の製造
[実施例82]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0083)の製造
[実施例83]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−(piperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−(piperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0098)の製造
[実施例84]
[段階1]
2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(2−(4−((ethylamino)methyl)phenyl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0099)の製造
[実施例85]
[段階1]
N−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(4−ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(4−chloro−3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
4−クロロ−5−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(4−chloro−5−(6−(4−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0081)の製造
[実施例86]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(3−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−(piperidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0109)の製造
前記実施例86と類似する方法で下記化合物を合成した。
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(3−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−(pyrrolidin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0107)の製造
[実施例88]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(3−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−((4−methylpiperazin−1−yl)methyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0108)の製造
[実施例89]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−6−(3−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyridin−4−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−(morpholinomethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0110)の製造
[実施例90]
[段階1]
tert−ブチル4−(3−(7−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(tert−butyl 4−(3−(7−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenylamino)thieno[3,2−b]pyridin−2−yl)benzyl)piperazine−1−carboxylate)の製造
[段階2]
3−(2−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−(piperazin−1−ylmethyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0111)の製造
[実施例91]
[段階1]
2−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)−N−(3−(4−メトキシベンジルオキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−アミン(2−(3−((ethylamino)methyl)phenyl)−N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−amine)の製造
[段階2]
3−(2−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(3−((ethylamino)methyl)phenyl)thieno[3,2−b]pyridin−7−ylamino)phenol.TFA)(LCB 03−0112)の製造
[実施例92]
[段階1]
2−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)エタノール(2−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)ethanol)の製造
[段階2]
4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェネチルメタンスルホネート(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenethylmethanesulfonate)の製造
[段階3]
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−6−(4−(2−モルホリノエチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenyl)−6−(4−(2−morpholinoethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−amine)の製造
[段階4]
3−(6−(4−(2−モルホリノエチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(4−(2−morpholinoethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0046)の製造
前記実施例92と類似する方法で下記化合物を合成した。
3−((6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−(2−(pyrrolidin−1−yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0043)の製造
[実施例94]
3−((6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−(2−(piperidin−1−yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0044)の製造
[実施例95]
3−((6−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−((6−(4−(2−(4−methylpiperazin−1−yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0045)の製造
[実施例96]
3−(6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩(3−(6−(3−(2−(pyrrolidin−1−yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol.HCl)(LCB 03−0076)の製造
[実施例97]
3−(6−(3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(3−(2−(piperazin−1−yl)ethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol)(LCB 03−0079)の製造
[実施例98]
[段階1]
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル酢酸(2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)acetic acid)の製造
[段階2]
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)−1−(4−methylpiperazin−1−yl)ethanone))(LCB 03−0047)の製造
前記実施例98と類似する方法で下記化合物を合成した。
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)−1−(pyrrolidin−1−yl)ethanone))(LCB 03−0049)の製造
[実施例100]
N,N−ジエチル−2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)アセトアミド(N,N−diethyl−2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)acetamide))(LCB 03−0050)の製造
[実施例101]
[段階1]
(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン((4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)(4−methylpiperazin−1−yl)methanone)の製造
[段階2]
(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩((4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)phenyl)(4−methylpiperazin−1−yl)methanone.HCl))(LCB 03−0052)の製造
[実施例102]
[段階1]
メチル2−(4−(4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパノエート(methyl 2−(4−(4−(3−(tert−butyldimethylsilyloxy)phenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzamido)propanoate)の製造
=5.2Hz、3H)、0.99(s、9H)、0.23(s、6H);LC−MS 563(MH+)
[段階2]
メチル2−(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパノエート(methyl 2−(3−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzamido)propanoate))(LCB 03−0071)の製造
[実施例103]
3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(3−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzoic acid))(LCB 03−0051)の製造
[実施例104]
3−(6−(4−(エトキシメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(3−(6−(4−(ethoxymethyl)phenyl)thieno[3,2−d]pyrimidin−4−ylamino)phenol))(LCB 03−0073)の製造
[実施例105]
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパン酸(2−(4−(4−(3−hydroxyphenylamino)thieno[3,2−d]pyrimidin−6−yl)benzamido)propanoic acid))(LCB 03−0075)の製造
[実施例106]
[段階1]
N−(3−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(N−(3−(4−methoxybenzyloxy)phenyl)−2−(4−methylpiperazin−1−yl)thiazolo[4,5−d]pyrimidin−7−amine)の製造
製造例33で合成した化合物(100mg、0.24mmol)を2mlのN−メチルピロリジンに溶かし、N−メチルピペラジン(0.57ml、4.87mmol)を添加して18時間還流攪拌した。水40mlと酢酸エチル40mlを使って抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、20/1→15/1)を利用して表題化合物(111mg、99%)を得た。
[段階2]
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸(3−(2−(4−methylpiperazin−1−yl)thiazolo[4,5−d]pyrimidin−7−ylamino)phenol.TFA))(LCB 03−0100)の製造
[比較例]
比較化合物1〜3の製造
本発明の化合物の効果の優秀性を確認するために、本発明による化合物と類似するようにチエノピリジンの母核を有するが本発明の化学式1の定義には含まれない下記の比較化合物3種をそれぞれ合成した。比較化合物の具体的な製造方法は、下記の比較製造例のとおりである。
2−メチル−5−ニトロインドール(2g、8.78mmol)をジクロロメタン80mlに溶かした後、水酸化ナトリウム(1.1g、26.36mmol)とテトラブチルアンモニウムブロミド(32mg、0.87mmol)、4−ニトロフェニルクロロホルメート(1.86g、9.22mmol)を順次に入れた後、室温で1時間攪拌した。反応中にできた固体をフィルターしてジクロロメタンで洗浄した後、濾液層を濃縮して2−メチル−5−ニトロ−1−(4−ニトロフェノキシカーボニル)インドール(2.9g、96%)を黄色固体に得た。
[比較製造例1−2]
2−メチル−5−ニトロ−1−(4−ニトロフェノキシカーボニル)インドール(1.9g、5.56mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶かした後、シクロプロピルアミン(3.1ml、44.53mmol)を入れた後、室温で3時間攪拌した。水と酢酸エチルで抽出した後、生成された固体をフィルターして除去した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/4)を利用して2−メチル−5−ニトロインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミド(660mg、46%)を薄黄色固体に得た。
[比較製造例1−3]
2−メチル−5−ニトロインドール−1−カルボン酸メチルアミド(860mg、3.32mmol)を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(30ml/24ml)に溶かした後、10%Pd/C(354mg、0.33mmol)を添加した後、室温で2時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、98/2)を利用して5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピアミド(490mg、64%)を樺色固体に得た。
[比較製造例2]
5−[2−(3R−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カーボニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
製造例6と類似する方法で合成された出発物質(0.1g、0.46mmol)をジクロロメタン5mlに溶かした後、チオニルクロリド(0.05ml、0.70mol)を入れてジメチルホルムアミド1滴を入れた後、2時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、1mlのジクロロメタンに溶かしたR−3−pyrrolidinol(45mg、0.51mmol)を徐々に滴加した後、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、98/2)を利用して中間化合物(98mg、74%)を白い固体に得た。
[比較製造例2−2]
得た中間化合物(97mg、0.34mmol)と比較製造例1で得た化合物(87mg、0.38mmol)をジクロロメタン0.6mlとエタノール6mlに溶かした後、4M塩酸/ジオキサン0.08mlを入れて20時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、97/3)を利用して表題化合物(100mg、60%)を黄色固体に得た。
[比較製造例3]
5−2−[(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カーボニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)−2−メチルインドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
[比較製造例4]
(2S,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル(1.53g、5.25mmol)を7mlのテトラヒドロフランに溶かした後、0℃でリチウムボロヒドリド(2.0M/THF)を3.15ml徐々に滴加し4時間攪拌した。1mlの飽和炭酸水素ナトリウムで反応を終結させ、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを利用して抽出し、減圧濃縮した後、(酢酸エチル/n−ヘキサン、1/9)利用して(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.3g、93%)を無色の液体に得た。
(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.25g、4.71mmol)をメタノールに溶かした後、10%Pd/Cを入れて15時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮して((2S,4R)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メタノール(606mg、98%)を得た。
((2S,4R)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メタノールを利用して比較製造例2と類似する方法で表題化合物を得た。
[比較製造例5]
5−[2−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カーボニル)−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルアミノ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸シクロプロピルアミドの製造
<実験例1>
c−SRcファミリーおよびジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼに対する生体外活性阻害能の測定
多様な炎症細胞の活性化で中心的な役割を果たすSrcファミリーチロシンキナーゼのうち、c−Src、Hck、Fgr、Lynチロシンキナーゼの活性に対して前記化学式1で表される化合物と前述した3種の比較化合物の阻害程度を調べるために生体外実験を行った。
LPS(lipo−poly−saccharide)処理により活性化された大食細胞でのNitric Oxide(NO)およびTNF−α生成阻害能の測定
生体外実験と生体内実験でLPS処理をすると、主に大食細胞などでTNF−α、IL−6、IL−12などの免疫サイトカイン、そして、Nitric Oxide(NO)を生成するiNOS(inducible nitric oxide synthase)酵素の増加によるNO生成増加などが誘導される。この時、このような炎症性免疫媒介物質の生成を抑制する化合物は抗炎症活性があると判断することができる。
第I型コラーゲンとTGF−β1処理により活性化された繊維芽細胞でのα−スムスモスルアクチン蛋白質発現増加および細胞移動性増加に対する阻害能の測定
繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞などが活性化されて筋芽細胞(Myoblast)型の細胞に変換される時、その特徴の一つは、α−スムスモスルアクチン蛋白質の発現増加である。また、α−スムスモスルアクチン蛋白質の発現が増加された筋芽細胞型の細胞はその移動性が増加する特徴を有する。このような現象は、多様な炎症現像で炎症細胞の活性化と共に現れる現象であり、活性化された筋芽細胞型細胞は炎症性疾患の病理現象に直接的に寄与すると知られている。
Oxazoloneで誘導したハツカネズミ皮膚炎症モデルで抗炎症効能の測定
本発明の化合物が動物モデルで抗炎症効能に優れていることを確認するために、8週齢のBalc/Cハツカネズミの耳でoxazoloneで誘導した皮膚炎症モデルを使って評価した。まず、アセトン:オリーブオイル(4:1)溶液に溶かした50ulの3%oxazoloneを8週齢のBalc/Cハツカネズミの毛を除去した背中に二日連続塗布する。以降、4日後キャリパを利用してハツカネズミの耳の厚さを測って炎症を誘導する前の耳の厚さ値にする。引き続き、20ulのエタノールに溶かした0.1%各化合物を耳の内と外に塗布する。30分後にハツカネズミの耳の内と外の面に20ulのアセトン:オリーブオイル(4:1)溶液に溶かした0.5%oxazoloneを塗布する。36時間が経過した後に炎症により増加した耳の厚さを測る。化合物の代わりにキャリア溶液20ulのみを処理した群の耳の厚さ増加率を100%にして各化合物を処理した群の厚さ増加率を%値で示す。各群は、n=4に実験して平均値を求めた。このような実験方法で次の表6に示す本発明によるそれぞれの化合物0.1%と比較化合物2種を炎症誘発ハツカネズミの耳の皮膚に処理時、炎症程度と比例する耳の厚さ増加を抑制する程度を表6に示した。
LCB 03−0110の多様なチロシンキナーゼに対する活性阻害能の測定
本発明が提示する化合物中の代表的な化合物の一つであるLCB 03−0110の多様なキナーゼの活性に対する阻害程度を調べるために生体外実験を行った。多様なキナーゼに対するIC50値を求める実験は、前記実験例1で記述した生体外キナーゼ活性測定法を利用したり、あるいはこのような実験を代行する企業、例えばReaction Biology社(Palo Alto、 U.S.A.)に依頼して測定することができる。
LCB 03−0110の活性化された大食細胞でのサイトカインおよびNO生成阻害能の測定
実験例2で記述した通り、化合物LCB 03−0110を多様な濃度にJ774A.1大食細胞に処理後、LPSで刺激を与えて6時間後、培養培地を回収して培地に含まれているTNF−α、IL−6、IL−12のそれぞれのサイトカイン量を酵素免疫測定法で定量したものと、24時間後に採取した培養培地で定量化したNO生成量の結果を図1に示した。
LCB 03−0110のLPS処理により活性化された大食細胞でのCOX−2、iNOS蛋白質生成阻害能の測定
COX−2、iNOSの大食細胞での誘導された発現に対して本発明による化合物LCB 03−0110を濃度別に処理した場合に、これらの発現が阻害される程度を調べるために生体外実験を行った。
LCB 03−0110の大食細胞の移動性阻害能の測定
炎症反応で活性化された大食細胞は炎症部位で生成されるケモカインに反応して炎症部位への移動性が増加し、これは炎症が起きる場所により多くの大食細胞が集まるようにして炎症を持続的に且つよりと強く起きるようにする。
LCB 03−0110の肥満細胞での脱顆粒化阻害能の測定
喘息およびアトピー性皮膚炎などアレルギー性免疫疾患に参加する主要免疫細胞として肥満細胞が挙げられる。アレルギー免疫反応で増加するIgEが肥満細胞表面にあるFcεRI収容体に結合し、IgEに対する抗原が結合すると、FcεRI収容体活性化を通じて細胞内SrcファミリーチロシンキナーゼとSykチロシンキナーゼ、Btk1チロシンキナーゼの活性化信号伝達過程に肥満細胞を活性化させてTNF−α、IL−4、IL−13などのサイトカイン生成を誘導し、また、脱顆粒化を促進する。肥満細胞の脱顆粒化による多様な免疫調節物質の細胞外部への放出は、激しいアレルギー性炎症疾患症状の主要原因である。
LCB 03−0110の肥満細胞でのTNF−αおよびIL−4生成阻害能の測定
肥満細胞でTNF−αおよびIL−4の生成に対して本発明による化合物が阻害する程度を調べるために実験を行った。
LCB 03−0110の動物モデルでの抗アトピー皮膚炎効能の測定
アトピー性皮膚炎に対して本発明による化合物を処理時、抑制する程度を調べるために、ハツカネズミの皮膚にアトピー性皮膚炎を誘発した後、化合物処理による皮膚水分損失量(TEWL)、IgE変化量、表皮厚さおよび肥満細胞数の変化量を測定する実験を行った。
(2)LCB 03−0110化合物0.1%を2週間毎日経皮塗布したLCB 03−0110群;
(3)tacrolimus(FK506)0.1%溶液を2週間毎日経皮塗布して効能比較のためのTacrolimus群;および
(4)正常ハツカネズミにキャリア溶液のみを2週間毎日塗布した正常対照群(Normal群)。
LCB 03−0110の皮膚傷治癒過程での治癒促進および傷痕形成阻害能の測定
生体内組織損傷後に傷治癒過程が始まりながら傷部位で炎症反応が始まる。この時、傷部位に集まった活性化された大食細胞などの炎症細胞は、周囲の繊維化細胞、上皮細胞、平滑筋細胞などを活性化させて過剰増殖を誘導し、過度なコラーゲンなど細胞外基質蛋白質を生成して蓄積するようにしたりもする。この結果、傷治癒後に一種の繊維性コラーゲンが蓄積された傷痕を残すようになり、それの過度な蓄積は、結局、組織繊維化を招くようになる。実際にアトピー性皮膚炎でもコラーゲンの過剰沈着が起き、また、喘息でもまた気道にコラーゲンの過剰沈着と活性化された筋芽細胞型細胞の過剰増殖により気道が狭くなり、深刻な問題を招く。血管組織の損傷は、血管壁にコラーゲンを蓄積させて動脈硬化を誘発する。糖尿病では、持続的な高い糖濃度が血管組織に損傷を加え、これによって無分別な新生モーゼ血管形成を誘発することが繰り返されながら眼球組織、腎臓組織などに持続的な損傷を加え、これは炎症反応を伴って究極的には糖尿性腎不全症、糖尿性網膜症および足部潰瘍などの副作用を誘発する。また、皮膚組織損傷後に治癒過程で蓄積されたコラーゲンは傷を残して美観上逆効果を与える。実際に大食細胞生成を遺伝子変形で抑制したハツカネズミでは、皮膚傷痕形成が大きく抑制されることが知られている。このような理由で、本発明の化合物は、大食細胞など免疫細胞の活性を抑制して炎症反応を抑制し、同時に繊維芽細胞の筋芽細胞型細胞への活性化を抑制するという面で、炎症を伴った組織繊維化疾患で傷痕形成を防止して組織に繊維化物質の蓄積を抑制する効果が期待される。また、本発明の化合物が新生血管生成で重要なVEGFR2をまた抑制するという点で無分別な血管生成と炎症が同時に関与する関節炎疾患や糖尿合併症疾患に対する効能が期待される。
SEI=[(新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積)+(傷痕を形成した部位の面積)]/(新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積)
図11に示された通り、LCB 03−0110化合物を処理した群は、キャリア溶液のみを処置した対照群に比べて傷が癒える速度がより速いことを示した。これはLCB 03−0110が傷治癒を促進する効能があることを見せる。反面、傷治癒後に求めたSEI値は、LCB 03−0110化合物を処理した群のSEI値がキャリア溶液のみを処置した対照群に比べて、有意性あるように(P<0.05、student t−test)約30%減少することを示してLCB 03−0110が傷痕形成を抑制することを見せた。
LCB 03−0110の抗喘息効能の測定
喘息は、気道組織で起きるアレルギー性炎症反応である。本発明でLCB 03−0110が抗喘息効能があることを検証するために、ハツカネズミにオボアルブミンで誘導した喘息モデルを使った。初めての喘息疾患動物モデル実験では、8週齢の雌Balb/Cハツカネズミに1日と14日目にそれぞれ20ugのオボアルブミンと2.25mgのアルミニウムヒドロキシドを溶かした食塩水溶液を腹腔に注射し、21、22、23日にはオボアルブミンを食塩水に1%になるように溶かした後、これをウルトラソニックネブライザー(Omron、Kyoto、Japan)を利用してマウスに気道を通じて吸入させた。この動物実験で化合物処理は、21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前に、陽性対照物質としてBLT2拮抗剤であるLY255283を5mg/kgの容量で尻尾にi.v注射を通じて注入し(OVA/LY255283)、LCB 03−0110を注入した群は、30%のDMSOを含む食塩水にLCB 03−0110を0.1%濃度に溶かした溶液を21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させて投与した(OVA/LCB 03−0110)。正常群は何ら処理していない動物群であり(Normal)、陰性対照群は30%のDMSOを含む食塩水のみを21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させた(OVA/30%DMSO)。気道抵抗性(AHR)は、21日目に最後のオボアルブミン溶液をネブライザーを利用して投与後、24時間後に測定し、48時間後にはハツカネズミから1mlのPBS溶液を利用してBALF(bronchoalveolar lavage fluid)を取った。各実験群は、n=4〜8にした。
Claims (18)
- 下記化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩:
前記R1は、−OH、または−OCH3であり;
前記Yは、R2で置換されたC6−10アリール、またはR2で置換されたC5−10ヘテロアリールまたはN−メチルピペラジニルであり;
前記R2は、−(CH2)n−R3、−(CH2)n−C(O)−R3、または−O(CH2)n−R3であり;
前記R3は、−H、−CN、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1−3アルキルアミノ、ジC1−3アルキルアミノ、ヒドロキシC1−3アルキルアミノ、カルボキシC1−3アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルC1−3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1−3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1−3アルキルピペリジニル、ジC1−3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1−3アルキルピペラジニル、C1−4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および
前記nは、0乃至3の整数である。 - 前記化学式1で表される化合物は、
3−6−(フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾニトリル、
3−(6−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール、
4−(4−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェノール、
3−[6−(4−メトキシフェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
3−(6−(4−クロロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−フェネトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
(6−フラン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン、
(6−フラン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシフェノール)−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−6−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
(3−メトキシフェニル)−(6−チオフェン−2−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−(6−チオフェン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール、
3−((6−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−(ピペリジン−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル−メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−((6−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(2−モルホリノエチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)アセトアミド、
3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(ピロリジン−1−イル)メタノン、
N,N−ジエチル−3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド、
(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)フェニル(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
メチル1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
3−(6−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−((イソブチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩、
3−(6−(4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
メチル2−(3−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパノエート、
1−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンジル)ピロリジン−3−オール塩酸塩、
3−(6−(4−(エトキシメチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド、
2−(4−(4−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド)プロパン酸、
3−(6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−モルホリノフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(モルホリノメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(5−((エチルアミノ)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸、
3−(6−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリイフルオロ酢酸、
3−(6−(4−((エチルアミノメチル)チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(2−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール、
3−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールトリフルオロ酢酸、および
3−(6−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノールからなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。 - 3−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェノールであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
- 前記塩は、無機酸塩、有機カーボン酸塩またはスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 前記無機酸塩は、塩酸塩であり、前記有機カーボン酸塩は、トリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項5に記載の化学式1で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患、免疫疾患または傷治癒反応での組織繊維化および傷痕の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記炎症疾患は、急性炎症疾患、慢性炎症疾患または非感染性眼球疾患であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記急性炎症疾患は、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、アレルギー、過敏症、敗血症、喘息および移植片対宿主病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記慢性炎症疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症、クローン病、潰瘍性大膓炎、リューマチ、骨関節炎、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、慢性閉鎖性肺疾患、鼻炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全症、糖尿病性神経病症および多発性硬化症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記非感染性眼球疾患は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜塩、紅彩炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、眼炎、まぶた炎および乾燥角膜結膜炎からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫疾患は、自己免疫胃炎、アジソン病、自己免疫溶血貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発じんましん、慢性免疫多発腎臓病症、重症筋肉無力、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺眼症および臓器移植拒否反応からなる群より選択されることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記傷は、創傷、火傷、床ずれまたは糖尿性足部潰瘍により誘発されることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、0.1〜500mg/kg体重で投与されることを特徴とする、請求項7に記載の約学的組成物。
- 前記投与は、経皮投与であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の剤形は、軟膏、クリームまたはパッチ剤であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む炎症疾患または免疫疾患の治療方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む傷痕形成抑制または傷治癒促進方法。
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