JP2013064020A - インターフェロン−βのHSA非含有処方物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、ここで、該低イオン強度処方物は、該組成物のpHを、特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、ここで、該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有する、
薬学的組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は一般的に医薬組成物、より詳細には、添加される医薬賦形剤としてヒト血清アルブミンを含まないインターフェロン−βの安定化処方物に関する。
インターフェロンは、糖タンパク質のファミリーであり、細胞からのその分泌は、ウィルス、2重鎖RNA、他のポリヌクレオチド、抗原およびマイトジェン(mitogen)を含むいくつかののシグナルによって誘発される。インターフェロンは、抗ウィルス性活性、抗増殖性活性、および免疫調節活性を含む複数の生物学的活性を提示する。少なくとも3種の別のタイプのヒトインターフェロン(α、β、およびγ)が、抗ウィルス性活性および抗増殖性活性を含むいくつかの要因に基づいて識別されている。
保存期間に損なわれる。医薬組成物の保存期間中IFN−βのようなポリペプチドによる凝集形成は、そのポリペプチドの生物的活性に悪影響を及ぼし得、医薬組成物の治療的効果の損失という結果となる。さらに、IFN−β医薬組成物が注入システムを用いて投与されたとき、凝集形成は、管、膜、またはポンプの閉塞などの他の問題を起こし得る。さらに、タンパク質の凝集化形態を含有する医薬組成物の注入は、凝集化したタンパク質に対する免疫原性反応を生じる可能性がある。
治療的活性成分およびそれらの調製に有用な方法として、インターフェロン−β(IFN−β)を含有する組成物が提供される。その組成物は、医薬賦形剤としてヒト血清アルブミン(HSA)を含まず、低イオン強度処方物中で安定化された実質的に単量体のIFN−βを含有する安定化された医薬組成物である。その低イオン強度処方物は、特定のpH(±0.5単位)(ここで、特定のpHは、約3.0から約5.0である)で組成物を維持するために十分な量の緩衝液を含有し、約60mM以下のイオン強度を保持する溶液である。非イオン性等張剤(non−ionic tonicifying agent)が、組成物を等張にするために、医薬組成物に取り込まれる(ここで等張剤は炭水化物である)。ヒト血清アルブミンを使用しない、医薬組成物中のIFN−βの溶解度を増加させるための方法、ならびにこれらの組成物中の単量体IFN−βの量を増加させるための方法もまた提供される。
・本発明はさらに、以下を提供し得る:
・(項目1)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は、当該組成物のpHを、特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、ここで、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有する、薬学的組成物。
・(項目2)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
・(項目3)
上記緩衝液が、約1mM〜約10mMの濃度で存在する、項目2に記載の組成物。
・(項目4)
上記緩衝液が、約2mM〜約7mMの濃度で存在する、項目3に記載の組成物。
・(項目5)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目4に記載の組成物。
・(項目6)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在する、項目5に記載の組成物。
・(項目7)
上記特定のpHが、約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目1に記
載の組成物。
・(項目8)
上記特定のpHが、約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目1に記載の組成物。
・(項目9)
上記特定のpHが、約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目1に記載の組成物。
・(項目10)
上記特定のpHが、約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目6に記載の組成物。
・(項目11)
上記特定のpHが、約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目6に記載の組成物。
・(項目12)
上記特定のpHが、約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目6に記載の組成物。
・(項目13)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目1に記載の組成物。
・(項目14)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目1に記載の組成物。
・(項目15)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目1に記載の組成物。
・(項目16)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目15に記載の組成物。
・(項目17)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目15に記載の組成物。
・(項目18)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目15に記載の組成物。
・(項目19)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目10に記載の組成物。
・(項目20)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目19に記載の組成物。
・(項目21)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目19に記載の組成物。
・(項目22)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目19に記載の組成物。
・(項目23)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目11に記載の組成物。
・(項目24)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目23に記載の組成物。
・(項目25)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目23に記載の組成物。
・(項目26)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目23に記載の組成物。
・(項目27)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目12に記載の組成物。
・(項目28)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目27に記載の組成物。
・(項目29)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目27に記載の組成物。
・(項目30)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目27に記載の組成物。
・(項目31)
上記IFN−βが、成熟ネイティブIFN−βまたはその生物学的に活性な改変体のアミノ酸配列を有するポリペプチドである、項目1に記載の組成物。
・(項目32)
上記IFN−βが、組換え的に生成される、項目31に記載の組成物。
・(項目33)
上記IFN−βが、グリコシル化されるか、または、グリコシル化されない、項目32に記載の組成物。
・(項目34)
上記IFN−βが、グリコシル化されていないヒトIFN−β(hIFN−β)またはその生物学的に活性なムテインである、項目33に記載の組成物。
・(項目35)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目34に記載の組成物。
・(項目36)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は、約1mM〜約10mMの濃度で存在する、グリシン、アスパラギン酸またはコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝液を含む溶液であり、当該組成物は、約3.0〜約5.0のpHを有し、ここで、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目37)
上記IFN−βが、組換えヒトIFN−β(rhIFN−β)、またはその生物学的に活性なムテインである、項目36に記載の組成物。
・(項目38)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目37に記載の組成物。
・(項目39)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目38に記載の組成物。
・(項目40)
上記rhIFN−βが、0.01mg/ml〜約20.0mg/mlの濃度で存在する、項目36に記載の組成物。
・(項目41)
上記緩衝液はグリシンであり、当該グリシンは約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約3.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目42)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目41に記載の組成物。
・(項目43)
上記緩衝液はアスパラギン酸であり、当該アスパラギン酸は、約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約4.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目44)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目43に記載の組成物。
・(項目45)
上記緩衝液はコハク酸ナトリウムであり、当該コハク酸アトリウムは、約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約5.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目46)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目45に記載の組成物。
・(項目47)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目36に記載の組成物。
・(項目48)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目36に記載の組成物。
・(項目49)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目41に記載の組成物。
・(項目50)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目41に記載の組成物。
・(項目51)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目43に記載の組成物。
・(項目52)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目43に記載の組成物。
・(項目53)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目45に記載の組成物。
・(項目54)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目45に記載の組成物。
・(項目55)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目42に記載の組成物。
・(項目56)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目42に記載の組成物。
・(項目57)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目44に記載の組成物。
・(項目58)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目44に記載の組成物。
・(項目59)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目46に記載の組成物。
・(項目60)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目46に記載の組成物。
・(項目61)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてグリシンを含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約3.0〜約4.0のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目62)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目61に記載の組成物。
・(項目63)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目62に記載の組成物。
・(項目64)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約3.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目63に記載の組成物。
・(項目65)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目61に記載の組成物。
・(項目66)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目61に記載の組成物。
・(項目67)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目61に記載の組成物。
・(項目68)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてアスパラギン酸を含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約3.5〜約4.5のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目69)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目68に記載の組成物。
・(項目70)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目69に記載の組成物。
・(項目71)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約4.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目68に記載の組成物。
・(項目72)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目68に記載の組成物。
・(項目73)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目68に記載の組成物。
・(項目74)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目68に記載の組成物。
・(項目75)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてコハク酸ナトリウムを含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約4.5〜約5.0のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目76)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目75に記載の組成物。
・(項目77)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目76に記載の組成物。
・(項目78)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約5.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目75に記載の組成物。
・(項目79)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目75に記載の組成物。
・(項目80)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目75に記載の組成物。
・(項目81)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目75に記載の組成物。
・(項目82)
ヒト血清アルブミンの非存在下で、薬学的組成物中のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体の溶解度を増加させる方法であって、当該方法は、当該組成物を低イオン強度処方物で調製する工程および当該IFN−βまたはその生物
学的に活性な改変体を、当該組成物に組込む工程、を包含する方法であって、ここで、当該低イオン強度処方物は、特定のpHの±0.5単位の範囲内に当該組成物のpHを維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、方法。
・(項目83)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目82に記載の方法。
・(項目84)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目83に記載の方法。
・(項目85)
上記特定のpHが約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目84に記載の方法。
・(項目86)
上記特定のpHが約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目84に記載の方法。
・(項目87)
上記特定のpHが約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目84に記載の方法。
・(項目88)
上記組成物がさらに、当該組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤を含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目82に記載の方法。
・(項目89)
上記組成物の乾燥形態を調製する工程をさらに包含する、項目82に記載の方法であって、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、方法。
・(項目90)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目82に記載の方法。
・(項目91)
項目82の方法に従って生成された薬学的組成物。
・(項目92)
HSA非含有薬学的組成物を調製する方法であって、当該組成物は、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)を含み、当該方法は、当該組成物を低イオン強度処方物で調製する工程、および、当該IFN−βまたはその生物学的に活性な改変体を、当該組成物に組込む工程を包含する、方法であって、ここで、当該低イオン強度処方物は、特定のpHの±0.5単位内に当該組成物のpHを維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、ここで、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、方法。
・(項目93)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目92に記載の方法。
・(項目94)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目93に記載の方法。
・(項目95)
上記特定のpHが約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目94に記載の方法。
・(項目96)
上記特定のpHが約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目94に記載の方法。
・(項目97)
上記特定のpHが約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項
目94に記載の方法。
・(項目98)
上記組成物がさらに、当該組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤を含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目92に記載の方法。
・(項目99)
上記組成物の乾燥形態を調製する工程さらに包含する、項目92に記載の方法であって、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、方法。
・(項目100)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、請求92に記載の方法。
・(項目101)
項目92の方法に従って生成された薬学的組成物。
・(項目102)
インターフェロン−β(IFN−β)を用いた治療に反応性の疾患の診断、予防または処置のための処方物であって、当該処方物が、項目1、36、61、68または75に記載の薬学的組成物を含む、処方物。
本発明は、インターフェロン−β(IFN−β)を含有する安定化された医薬組成物およびそれらを調製するための方法に関する。これらの組成物は、ヒト血清アルブミン(HSA)の不存在下で調製され、従ってこの医薬賦形剤を含まない。本明細書中においては、そのような組成物は、「HSA非含有」IFN−β医薬組成物という。本組成物は、低イオン強度処方物中に可溶化される、実質的に単量体のIFN−βを含有する。「低イオン強度」処方物とは、医薬組成物のpHを特定のpHの±0.5単位の範囲内に維持するために十分な量で緩衝液を含有し、そして約60mM以下のイオン強度を有する溶液を意味する。「イオン強度」とは、溶液に適用されるような標準の化学的定義を意味し、ここで、溶液のイオン強度は1/2Σcizi 2(ここでcは濃度であり、そしてzは電荷である)に相当する。緩衝液は、約1mM〜約30mM、好ましくは約2mM〜約25mM、より好ましくは約2mM〜約20mM、さらにより好ましくは約2mM〜約10mM、よりさらに好ましくは約2mM〜約5mMの濃度で、低イオン強度処方物中に存在する。従って、いくつかの実施形態において、低イオン強度処方物は、約2mM〜約10mM、約2mM〜約7mM,約2mM〜約5mM、約2mM、約3mM、約4mM、または約5mMの濃度で緩衝液を含有する。IFN−βが可溶化される低イオン強度処方物を調製するために使用され得る適切な緩衝液として、グリシン、アスパラギン酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、グルタミン酸、ヒスチジン、イミダゾール、およびリン酸塩、好ましくは、グリシン、アスパラギン酸およびコハク酸ナトリウム、より好ましくはグリシンおよびアスパラギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、低イオン強度処方物は、約60mM以下、より好ましくは約40mM以下、さらにより好ましくは約20mM以下のイオン強度を保有する。いくつかの実施形態において、処方物のイオン強度は緩衝液の濃度によってのみ決定され、従って処方物は、そのイオン強度に寄与する、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、アンモニウム塩などのような、さらなるイオン種を有しない。
IFN−β医薬組成物の調製を提供する。従って、緩衝液がグリシンである場合、組成物のpHは、約3.0〜約3.5、好ましくは約3.0である。緩衝液がアスパラギン酸である場合、組成物のpHは、約3.5〜約4.5、好ましくは約4.0である。緩衝液がコハク酸ナトリウムである場合、組成物のpHは、約4.5〜約5.0、好ましくは約5.0である。
包含する。本発明の目的のために、医薬組成物または処方物に関する用語「液体」は、用語「水性」を含むことが意味され、凍結されている液体処方物を含む。「乾燥した形態」とは、フリーズドライ(すなわち、凍結乾燥;例えば、WilliamsおよびPolli(1984)J.Parenteral Sci.Technol.38:48−59を参照のこと)、噴霧乾燥(Masters(1991)、Spray−Drying Handbook(第5版;Longman Scientific and Technical、Essez、U.K.)、491−676頁;Broadheadら(1992)Drug Devel.Ind.Pharm.18:1169−1206;およびMumenthalerら(1994)Pharm.Res.11:12−20を参照のこと)、あるいは風乾(CarpenterおよびCrowe(1988)Cryobiology 25:459−470;およびRoser(1991)Biopharm.4:47−53)のいずれかによって乾燥されている、液体医薬組成物または処方物を意味する。IFN−β医薬処方物に関する用語「凍結乾燥する」は、複数のバイアル(それぞれはその中に本発明のインターフェロン処方物の単位用量を含む)の減圧下での急速な凍結乾燥をいうことを意味する。上記の凍結乾燥を実施する凍結乾燥器は市販され、当業者によって容易に操作可能である。本発明の1つの実施形態において、液体組成物は、乾燥凍結された組成物として調製される。
air)または他の生理学的に許容可能なガス流中の固体粒子または液体粒子の懸濁液を意味する。タンパク質組成物を含有する粒子が、以下に規定されるような、医薬組成物の乾燥粉末形態について記載されるものに一致するサイズ範囲で送達される限り、他の適切な調製物として、霧、蒸気、または噴霧調製物が挙げられるが、これらに限定されない。肺吸入はまた、当業者に公知の他の適切な方法により達成され得る。これらは、適切なデバイス、または他のこのような方法を使用する液体点滴注入法を含み得る。肺吸入は、被験体の肺の肺胞中に、吸入されたタンパク質組成物の沈降を生じる。一度沈降すると、タンパク質は、肺胞上皮層および毛細血管上皮層を横断し、続く全身分配のための血流へ、受動的または能動的に吸収され得る。
別の優先物質中に均一に分散されるような、物質の混合物を意味する。
放出される。この送達デバイスは、肺吸入によって、単回または複数回の細分された投与で、被検体の肺に薬学的有効量の組成物を送達する。エアロゾル推進剤は、本発明の目的に用いられる任意の慣用の物質(例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロ−フルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素(トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロメタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および1,1,1,2−テトラ−フルオロエタン、またはこれらの組み合わせを含む))であり得る。エアロゾルが分配されている送達デバイスの壁へのタンパク質含有乾燥粉末の粘着を低減するために、界面活性剤がこの薬学的組成物に添加され得る。この意図される使用に適する界面活性剤としては、ソルビタン三オレイン酸、大豆レシチン、およびオレイン酸が挙げられるが、これらに限定されない。非水性懸濁液としての乾燥粉末形態のタンパク質含有組成物の肺送達に適するデバイスは、市販されている。そのようなデバイスの例としては、Ventolin用量計量吸入器(Glaxo Inc.、Research Triangle Park、NC)およびIntal吸入器(Fisons,Corp.、Bedford、MA)が挙げ
られる。米国特許第5,522,378号、同第5,775,320号、同第5,934,272号、および同第5,960,792号(本明細書中に参考として援用される)に記載されるエアロゾル送達デバイスもまた参照のこと。
ろ、調製後にそれは、液体形態、凍結形態、後で液体状態にもどすかまたは被験体への投与に適する他の形態への再構築のための乾燥形態で、貯蔵のためにパッケージングされる。この安定性は、安定化剤および可溶化剤としてHSAを使用せずに達成される。好ましくは、本発明の組成物は、液体形態での貯蔵安定性、再構築を伴わない投与の容易さ、および予め充填された既時使用のシリンジ中の処方物を供給するか、またはその処方物が細菌発育阻止剤と適合する場合、複数回投与調製物として供給する能力を有する簡便さを最大限利用するように、直接それらの液体形態で貯蔵される。本発明の安定化された、HSA非含有IFN−β組成物は、2〜8℃で貯蔵される場合、少なくとも約6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、より好ましくは少なくとも20ヶ月、なおより好ましくは約22ヶ月、最も好ましくは少なくとも約24ヶ月の貯蔵寿命を有する。
用いて欠失されて、ネイティブの成熟IFN−βよりも1アミノ酸短い成熟IFN−βムテインを生じ得る。例えば、米国特許第4,530,787号;同第4,572,798号;および同第4,588,585号も参照のこと。従って、例えば、それらの治療的有用性を改善する1以上の変異を有するIFN−β改変体もまた、本発明により、包含される。
たアミノ酸残基または欠失したアミノ酸残基を有し得る。参照アミノ酸配列との比較のために用いられる連続セグメントは、少なくとも20の連続するアミノ酸残基を含む。ギャップの包含に関連する、改変体のアミノ酸配列における増加する配列同一性のための修正は、ギャップペナルティーを割り当てることによってなされ得る。配列アラインメントの方法は、当該分野において周知である。
90:5873−5877のアルゴリズム(KarlinおよびAltschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873−5877で修正される)である。そのようなアルゴリズムは、Altschulら(1990)J.Mol.Biol.215:403−410のNBLASTプログラムおよびXBLASTプログラムに組み込まれる。BLASTアミノ酸配列検索は、XBLASTプログラム(スコア=50、ワードレングス(wordlength)=3)を用いて実施されて、目的のポリペプチドに類似するアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためにギャップの挿入されたアラインメントを得るために、ギャップドBLAST(gapped BLAST)が、Altschulら(1997)Nucleic Acids Res.25:3389−3402に記載されるように使用され得る。あるいは、PSI−BLASTが用いられて、分子間の離れた関係を検出する統合された検索が実施され得る。Altschlら(1997)(前出)を参照のこと。BLASTプログラム、ギャップドBLASTプログラムまたはPSI−BLASTプログラムを使用する場合、デフォルトパラメーターが用いられ得る。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照のこと。ALIGNプログラム(Dayhoff(1978)、Atlas of Protein Sequence and Structure 5:Suppl.3、National Biomedical Research Foundation、Washington、D.C.)およびWisconsin Sequence
Analysis Package、バージョン8(Genetics Computer Group、Madison、Wisconsinより入手可能)におけるプログラム(例えば、GAPプログラム(このプログラムのデフォルトパラメーターが使用される))もまた参照のこと。
物を作製するための方法は、IFN−βと反応する活性化化合物を作製するためのモノメトキシポルエチレングリコールの化学的改変を包含する。PEG−連結ポリペプチドを作製および使用するための方法は、例えば、Delgadoら、(1992)Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.9:249−304に記載される。アルブミン融合ポリペプチドを作製するための方法は、目的のポリペプチド(例えば、IFN−β)のコード配列と、アルブミンとの融合を包含し、それらは、米国特許第5,876,969号(本明細書中に参考として援用される)に記載される。
うにセリンと置換された、成熟IFN−βポリペプチドである。しかし、本発明は、安定化された薬学的処方物内のIFN−βが、本明細書中の他の箇所に記載されるような任意の生物学的に活性なIFN−βポリペプチドまたは改変体である、他の実施形態を包含する。
York,1980)3〜254頁,固相ペプチド合成技術を考察;ならびにBodansky(1984)Principles of Peptide Synthesis(Springer−Verlag,Berlin)ならびにGrossおよびMeinhofer(編)(1980)The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.1(Academic Press,New York),古典的な溶液合成を考察。IFN−βはまた、同時に複数のペプチドを合成
する方法によって化学的に調製され得る。例えば、Houghten(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:5131〜5135;および米国特許第4,631,211号を参照のこと。
and Recovery」という表題の仮出願;これらの内容は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
効果を容易にするために当該分野において従来使用されているキャリアが意図される。キャリアはまた、IFN−βの任意の望ましくない副作用を低減し得る。適切なキャリアは、安定であるべきである(すなわち、処方物中の他の成分と作用し得ない)。処置のために用いられる投薬量および濃度では、レシピエントにおいて、有意な局所的な有害効果または全身性の有害効果は生成されるべきではない。このようなキャリアは、一般に当該分野において公知である。本発明のための適切なキャリアとしては、従来使用されている大きい安定な高分子(例えば、ゼラチン、コラーゲン、多糖類、単糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、不揮発油、オレイン酸エチル、リポソーム、グルコース、ラクトース、マンノース、デキストロース、デキストラン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール(PEG)など)がある。緩速放出(slow−release)キャリア(例えば、ヒアルロン酸)もまた、適切であり得る。特にPrisellら(1992)Int.J.Pharmaceu.85:51〜56、および米国特許第5,166,331号を参照のこと。
成物の約0.01μg/kg〜約5mg/kg、好ましくは、約0.05μg/kg〜約1000μg/kg、より好ましくは約0.1μg/kg〜約500μg/kg、なおより好ましくは約0.5μg/kg〜約30μg/kgを含む。
はまた、実質的にモノマーのIFN−βを含む安定化されたHSA非含有薬学的組成物を調製するための方法を提供する。
本発明は、IFN−β−1bの溶解特性および安定特性のより深い理解によってなされた。HSA非含有IFN−β−1bの処方物の好ましい特徴は、約pH3.0〜約pH5.0のpH範囲、および非常に低イオン強度の条件である。このpH範囲内の非常に低イオン強度条件の利用は、より高い単量体IFN−β−1b含有量およびより低い凝集IFN−β−1b種含有量を生じる。これらの条件は、処方物におけるHSAの使用なしに従来では成し得なかったIFN−β−1bの可溶性および安定性を提供する。これらはまた、単量体IFN−β−1bの最大含有量を有する処方物を提供する。
IFN−β−1bの可溶性を理解するために、広範な種々のpH、緩衝液型、およびイオン強度の条件の下で最初の実験を行った。IFN−β−1bの溶液(100mMグリシン溶液(pH3.0)中の約0.8mg/mlのIFN−β−1b)を、表1の緩衝液に対して透析した。結果を図1に示す。これらの結果は、IFN−β−1bの可溶性がpHおよびイオン強度に依存することを示す。pH3.0でのIFN−β−1bは、200mMまでのあらゆる濃度の塩化ナトリウムで可溶性のままであった。pH4.0の処方物については、塩化ナトリウム濃度が150mMに達する場合、IFN−β−1bはより低い可溶性になる。pH5.0の処方物については、IFN−β−1bは、その処方物が100mMのみの塩化ナトリウムを含む場合、より低い可溶性になる。まとめると、これらのデータは、IFN−β−1bはpH3.0の処方物において最も可溶性であり、pH4.0の処方物においてはより低い可溶性であり、そしてpH5.0では最も低い可溶性であることを示す。これらのデータはまた、処方物のイオン強度を(塩化ナトリウム濃度の増加によって)増加させることもまたIFN−β−1bの可溶性を低下させることを示す。
ような塩を含まない)を使用した。透析後、所定の処方物における可溶性の限度を決定するために、IFN−β−1bを濃縮した。これらの実験の結果を図2に示す。pH3.0およびpH4.0の処方物は、最も高い可溶性であり、少なくとも16mg/mlの可溶性を示す。pH5の処方物は、約8mg/mlまで可溶性であった。pH5.0以上の処方物は、約0.2mg/mlまでのみ可溶性であった。これらの結果は、ここでも、pHがIFN−β−1bの可溶性に対して有力な効果を有することを示す。pH3.0およびおH4.0の低イオン強度の処方物は、pH5.0よりも高い可溶性である。pH5.0以上では、IFN−β−1bは低イオン強度の処方物において本質的に不溶性である。
可溶性実験は、溶液中にどのくらい多くのIFN−β−1bが存在するかを決定し得るが、タンパク質の凝集状態を決定するためには他の技術が必要とされる。タンパク質が所定の処方物において単量体であるかどうかを決定すること、および二量体、三量体などのようなより高次の形態で(存在する場合は)どのくらい多くのタンパク質が存在するかを決定することは、重要である。分析超遠心分離は、タンパク質の凝集状態を解明するための最も有力な技術の1つである(LiuおよびShire(1999)J.Pharm.
Sci.88:1237−1241を参照のこと)。分析超遠心分離を使用して、いくつかのIFN−β−1b処方物の単量体含有量の特性を表すために、3つの実験を行った。これらの分析超遠心分離実験をそれぞれ、IFN−β−1bの異なる調製物を用いて行った。この場合、各々の実験は、共通の処方物(5mM グリシン(pH3.0))を包含した。しかし、これらの共通の処方物の各々は、バーセント単量体において微妙に変動した(図3では89.8%;図6では94.2%;図9では86.3%)。これらのIFN−β−1b処方物を調製するために使用された回収手順および精製手順は、IFN−β−1b分子のいくらかの凝集(これは本来、主として共有結合性)を生じる。従って、各実験について、5mM グリシン(pH3.0)の処方物は、各実験の開始時の処方物中の凝集量のベースラインとして役立つ。
pH3.0(緩衝剤として5mMグリシン)のIFN−β−1bのHSA非含有処方物およびpH4.0(緩衝剤として5mMアスパラギン酸)のIFN−β−1bのHSA非含有処方物を、9%のトレハロース(pH3.0およびpH4.0)または9%のスクロース(pH4.0)のいずれかを含んで、凍結乾燥した。次いで凍結乾燥された処方物を40℃で保存し、そしてそれらの安定性を8週間にわたって測定した。スクロースおよびトレハロースは、凍結乾燥される処方物において使用される代表的な安定化剤である。再構築される処方物が体液に等張性であるように、9%のレベルのこれらの試薬を使用する。処方物のイオン強度を、従ってIFN−β−1bの凝集量を最低限にするために、緩衝剤量を最低レベルに保った。従って、全ての緩衝剤は5mMの濃度であった。
タンパク質医薬の代表的な保存条件は5℃であるが、生産物に室温(25℃〜30℃)での安定性をもたらすことが望ましい。この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)または5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物を凍結乾燥した。再構成される処方物が体液と等張性であるように、9%トレハロースの濃度を使用した。処方物を5℃および30℃で保存し、そしてそれらの安定性を9ヶ月にわたって測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)分析の結果を、図14および図15に示す。これらの結果は、30℃でさえも、これらのIFN−β−1b処方物が9ヶ月の研究に渡って検出可能な変化を全く示さないことを示す。
pH3.0およびpH4.0でのIFN−β−1bのHSA非含有処方物の安定性をまた、溶液状態において試験した。処方物の組成は、実施例3において概説されたものと同じ(9%のトレハロース(pH3.0およびpH4.0)または9%のスクロース(pH4.0))であった。ここでもまた、処方物のイオン強度を、従ってIFN−β−1bの凝集量を最低限にするために、緩衝剤量を最低レベル(5mM)に保った。液体処方物を30℃で保存し、そしてそれらの安定性を9週間に渡って測定した。液体のタンパク質処方物についての代表的な保存条件は、5℃である。従って、30℃の保存は、IFN−β−1bの分解速度を増加させるために設計される加速温度条件を示唆する。図16(濃度測定)および図17(逆相HPLC分析)に示される結果は、9週間の研究に渡って処方物において検出可能な変化が全くないこと示す。これらの結果は、これらの条件下でのこれら処方物において、IFN−β−1bが研究の経過に渡って安定であることを示す。
この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む液体処方物、または9%のスクロース(5mMグリシン
(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む液体処方物を、5℃の実時間保存条件下で試験した。処方物をバイアルに充填し、それらの安定性を9ヶ月に渡って測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)分析の結果を、それぞれ図18および図19に示す。これらの結果は、これらの処方物においてIFN−β−1bが9ヶ月のこの研究の間、安定であることを示す。
この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物、または9%のスクロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物を調製し、そして液体としてバイアルに充填し、そして同じ処方物のバイアルを凍結乾燥した。これらの安定性を、しばしば所定のタンパク質の処方物の安定性の順位の予測となる、加速温度条件下で測定した。液体処方物を30℃で9週間保存し、そして凍結乾燥処方物を40℃で8週間保存した。濃度測定の結果を図20(液体)および図21(凍結乾燥物)に示す。これらの結果は、スクロースを含むpH3の処方物が濃度の明白な増加を示すことを示す。この濃度の明白な増加は、低pHでのスクロースの加水分解による、還元された糖の形成に起因して、このことが処方物の非酵素性の褐色化(すなわち、メイラード反応)を生じる。トレハロースは加水分解にさらに高い耐性であり、従ってトレハロースはこれらの処方物においてスクロース以上に好ましい(O’Brien(1996)Science 61:679−682を参照のこと)。
精製したIFN−β−1b(0.4%SDS、50mM酢酸緩衝液、pH5.5中での1.91mg/mlを1L)を5℃で保存した。保存の間、いくらかのSDSが沈殿する。この原料(477.5mg)の250mlを、229gのグアニジン塩酸と混合し(6M、総容量400ml)、そして電磁攪拌棒を使用して室温で15分間攪拌した。次いで、この6Mグアニジン塩酸/タンパク質の溶液をSartobran(登録商標)P Capsule(孔径0.45μm)を使用して濾過して、沈殿したSDSを除去した。280nmのUVによって決定したそのタンパク質濃度は、1.02mg/mlだった。このタンパク質収量は406mgまたは85%だった。
ン産物(402ml)を280nmのUVによって測定し、ダイアフィルトレーション工程に関しては、92.46mgまたは90%の収量であり、そして精製プロセスに関しては、総収量72%の可溶性タンパク質であった。
この実験において、5mMアスパラギン酸、5%マンニトールを含む液体処方物を、5℃の実時間保存条件の下で試験した。3つの別々の調製物(図中のPrepA、PrepBおよびPrepCと称される)を、HAS非含有のIFN−β−1bの単一ロットから調製し、そしてバイアルに充填した。それらのバイアルを5℃で保存し、そしてその処方物の安定性を6ヶ月に渡って測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)の分析の結果を、それぞれ図22および図23に示す。結果は、6ヶ月間の研究に渡って、これらのIFN−β−1b処方物中には検出可能な変化が全く発生しなかったことを実証する。
Claims (27)
- 安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、該組成物は、
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、
該低イオン強度処方物は、該組成物のpHを特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、該特定のpHは3.0〜5.0であり、該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有し、該IFN−βはポリエチレングリコールと共有結合された、
薬学的組成物。 - 前記インターフェロン−βが成熟ネイティブIFN−βのアミノ酸配列に対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記IFN−βの活性がIFN−β−1bの活性と比較して増加した、請求項1〜2のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- グアニジニウム基を含む化合物(例えば、アルギニン)をさらに含む、請求項1〜3のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物は、液体形態または乾燥形態であり、該液体形態は、水性または非水性の溶液、および水性または非水性の懸濁液からなる群より選択され、該乾燥形態は、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、組成物。
- 前記IFN−βがグリコシル化されているかまたはグリコシル化されていない、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記IFN−βが、(i)約0.01mg/ml〜約20.0mg/ml、(ii)約0.015mg/ml〜約12.5mg/ml、(iii)約0.025mg/ml〜約10.0mg/ml、(iv)約0.05mg/ml〜約8.0mg/ml、(v)約0.075mg/ml〜約6.0mg/ml、または(vi)約0.1mg/ml〜約4.0mg/mlの濃度で存在する、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与、鼻送達、肺送達、または非経口投与(例えば、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、動脈内投与、もしくは腹腔内投与)のための、請求項1〜7のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 多発性硬化症を処置する際に使用するための、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- HSA非含有薬学的組成物を調製する方法であって、該組成物は、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)を含み、該方法は、
低イオン強度処方物を用いて該組成物を調製する工程、および
該IFN−βまたはその生物学的に活性な改変体を、該組成物に組込む工程
を包含し、
該低イオン強度処方物は、該組成物のpHを特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、該特定のpHは3.0〜5.0であり、該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有し、該IFN−βはポリエチレングリコールと共有結合された、方法。 - 前記緩衝液が、(i)約1mM〜約30mMの濃度、または(ii)約2mM〜約5mMの濃度で存在する、請求項10に記載の方法。
- 安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、該組成物は、
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、
該低イオン強度処方物は、該組成物のpHを特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、該特定のpHは3.0〜5.0であり、該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有し、かつ4%(重量/体積)〜6%(重量/体積)の濃度のマンニトールを含む、
薬学的組成物。 - 前記IFN−βがポリエチレングリコールと共有結合された、請求項12に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、グリシン、アスパラギン酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、グルタミン酸、ヒスチジン、イミダゾール、およびリン酸塩から選択される、請求項12〜13のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記マンニトールが約5%(重量/体積)の濃度である、請求項12〜14のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が水性の溶液または水性の懸濁液である、請求項12〜15のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記処方物がさらなるイオン種を有さない、請求項12〜16のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が非イオン性界面活性剤を含み、例えば、該非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビトールエステル(例えば、ポリソルベート80もしくはポリソルベート20)、またはポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンエステル(例えば、Pluronic F68もしくはPluronic F127)、またはポリオキシエチレンアルコールである、請求項12〜17のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記IFN−βが、成熟ネイティブIFN−βまたはその生物学的に活性な改変体のアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項12〜18のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記IFN−βがグリコシル化されているかまたはグリコシル化されていない、請求項12〜19のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記IFN−βが、グリコシル化されていないヒトIFN−β(hIFN−β)またはその生物学的に活性なムテインである、請求項20に記載の組成物。
- 前記IFN−βが、(i)約0.01mg/ml〜約20.0mg/ml、(ii)約0.015mg/ml〜約12.5mg/ml、(iii)約0.025mg/ml〜約10.0mg/ml、(iv)約0.05mg/ml〜約8.0mg/ml、(v)約0.075mg/ml〜約6.0mg/ml、または(vi)約0.1mg/ml〜約4.0mg/mlの濃度で存在する、請求項12〜21のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与、鼻送達、肺送達、または非経口投与(例えば、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、動脈内投与、もしくは腹腔内投与)のための、請求項12〜22のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、予め充填された既時使用用のシリンジ中に保存された、請求項12〜23のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 多発性硬化症を処置する際に使用するための、請求項12〜24のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- HSA非含有薬学的組成物を調製する方法であって、該組成物は、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)を含み、該方法は、
低イオン強度処方物を用いて該組成物を調製する工程、および
該IFN−βまたはその生物学的に活性な改変体を、該組成物に組込む工程
を包含し、
該低イオン強度処方物は、4%(重量/体積)〜6%(重量/体積)の濃度のマンニトールと、該組成物のpHを特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液とを含む溶液であり、該特定のpHは3.0〜5.0であり、該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有する、方法。 - 前記緩衝液が、(i)約1mM〜約30mMの濃度、または(ii)約2mM〜約5mMの濃度で存在する、請求項26に記載の方法。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1069912E (pt) * | 1998-04-03 | 2007-09-14 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Formulações injectáveis de igf contendo succinato como agente tampão |
US7544354B2 (en) | 2000-10-27 | 2009-06-09 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Methods of protein purification and recovery |
AU2002230707B2 (en) * | 2000-11-07 | 2006-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Stabilized interferon compositions |
US6887462B2 (en) | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
UY27373A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-02-28 | Schering Ag | Formulaciones de interferón beta-humano |
MXPA04008798A (es) * | 2002-03-12 | 2004-11-26 | Maxygen Aps | Moleculas semejantes a interferon beta para el tratamiento de evento cerebrovascular. |
US20040037809A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-02-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon beta |
DE10240894A1 (de) * | 2002-09-04 | 2004-03-11 | Procom Biotechnologische Produktions Gmbh | Verstärkung der Resorption von Subtanzen über die Haut und Schleimhaut |
US8129330B2 (en) * | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
US9453251B2 (en) | 2002-10-08 | 2016-09-27 | Pfenex Inc. | Expression of mammalian proteins in Pseudomonas fluorescens |
EA008866B1 (ru) | 2002-12-26 | 2007-08-31 | Маунтин Вью Фамэсьютикэлс, Инк. | ПОЛИМЕРНЫЙ КОНЪЮГАТ МОДИФИКАЦИЙ ИНТЕРФЕРОНА-β, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
BR0317752A (pt) * | 2002-12-26 | 2005-11-22 | Mountain View Pharmaceuticals | Conjugados poliméricos de citocinas, quimiocinas, fatores do crescimento, hormÈnios polipeptìdicos e seus antagonistas com atividade de ligação a receptores conservada |
TWI272948B (en) * | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
US20050208151A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-09-22 | Entelos, Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis with FLIP antagonists |
JP2007534633A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-11-29 | アライバ−プロメティック インコーポレイティド | ヒト・アルファ1−抗トリプシン製剤 |
EP1532983A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
CA2547822A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Ares Trading S.A. | Stabilized interferon liquid formulations |
CN1557479A (zh) * | 2004-01-16 | 2004-12-29 | 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公 | 干扰素脂质体乳膏 |
DE102004008168B4 (de) * | 2004-02-19 | 2015-12-10 | Voxeljet Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Auftragen von Fluiden und Verwendung der Vorrichtung |
WO2005084303A2 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Interferon-beta polymer conjugates |
US20050220764A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Schering Aktiengesellschaft | Higher-doses of interferon-beta for treatment of multiple sclerosis |
ZA200609412B (en) * | 2004-05-17 | 2008-07-30 | Ares Trading Sa | Hydrogel interferon formulations |
KR101191536B1 (ko) * | 2004-06-01 | 2012-10-15 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | 안정화된 인터페론 액상 제제 |
UA92146C2 (ru) * | 2004-06-01 | 2010-10-11 | Эйрэс Трейдинг С.А. | Стабилизированная жидкая композиция, которая содержит интерферон |
EA012281B1 (ru) * | 2004-06-01 | 2009-08-28 | Арес Трейдинг С.А. | Способ стабилизации белков |
WO2005120540A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Schering Aktiengesellschaft | Interferon alpha or beta for treatment of cardiomyopathy and endothelial dysfunction |
WO2006015165A2 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Optimized interferon-beta gene |
JP2008507294A (ja) | 2004-07-26 | 2008-03-13 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 菌株遺伝子操作による改善されたタンパク質発現のための方法 |
AU2005272862B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable pegylated interferon formulation |
CA2608764A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Schering Ag | Treatment of disease using an improved regulated expression system |
EP1891224A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Interferon-beta gene therapy using an improved, regulated expression system |
US20080076729A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-03-27 | Schering Aktiengesellachaft | Interferon-beta gene therapy using an improved, regulated expression system |
US20070179113A1 (en) * | 2005-05-19 | 2007-08-02 | Schering Aktiengesellachaft | GM-CSF gene therapy for Crohn's disease using an improved regulated expression system |
CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8476234B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-07-02 | Prolor Biotech Inc. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
US8759292B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-06-24 | Prolor Biotech, Llc | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US8304386B2 (en) * | 2006-02-03 | 2012-11-06 | Prolor Biotech, Inc. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
US8450269B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
US8048848B2 (en) * | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof |
US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
WO2007092252A2 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Modigene Inc | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
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AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
US9580719B2 (en) | 2007-04-27 | 2017-02-28 | Pfenex, Inc. | Method for rapidly screening microbial hosts to identify certain strains with improved yield and/or quality in the expression of heterologous proteins |
JP5444553B2 (ja) | 2007-04-27 | 2014-03-19 | フェネックス インコーポレイテッド | 微生物宿主を迅速にスクリーニングして、異種タンパク質発現の収率および/または質が改善されている特定の株を同定する方法 |
NZ580686A (en) | 2007-05-02 | 2012-11-30 | Ambrx Inc | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
US8597635B2 (en) * | 2007-09-04 | 2013-12-03 | Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. | Interferon alpha-2B modified by polyethylene glycol and methods of preparation thereof |
CN101636411B (zh) * | 2007-09-04 | 2013-01-09 | 厦门伯赛基因转录技术有限公司 | 聚乙二醇修饰的干扰素α2a及其制备方法和应用 |
US8273561B2 (en) * | 2007-10-05 | 2012-09-25 | Nuron Biotech, Inc. | High pressure treatment of aggregated interferons |
WO2009080699A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Merck Serono S.A. | Peg-interferon-beta formulations |
US20100196272A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Neoprobe Corporation | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (dtpa)-dextran |
US20100203014A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Aegis Therapeutics Llc | Zwitterionic buffered acidic peptide and protein formulations |
CA2764759A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Defyrus, Inc. | Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection |
US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
ES2716088T3 (es) | 2010-02-04 | 2019-06-10 | Csl Behring Ag | Preparado de inmunoglobulina |
EP2361636A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-08-31 | CSL Behring AG | Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation |
US20120269770A1 (en) * | 2010-11-22 | 2012-10-25 | Mark Brader | Stable Preserved Compositions of Interferon-Beta |
MX342675B (es) * | 2011-03-10 | 2016-10-07 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de peptido. |
BR112014025951A2 (pt) | 2012-04-19 | 2017-07-11 | Opko Biologics Ltd | variantes de oxintomodulina de longa ação e métodos de produção do mesmo |
PT2922867T (pt) | 2012-11-20 | 2021-10-29 | Opko Biologics Ltd | Método de aumentar o volume hidrodinâmico de polipéptidos anexando péptidos carboxi terminais de gonadotrofina |
US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
JPWO2016052584A1 (ja) * | 2014-09-30 | 2017-07-13 | 東レ株式会社 | ポリエチレングリコール修飾インターフェロン−βの検出及び定量に使用する試料液の前処理方法、ポリエチレングリコール修飾インターフェロン−βの検出方法及び定量方法 |
CA2989990C (en) | 2015-06-19 | 2024-03-12 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
FI126979B (en) * | 2016-02-29 | 2017-09-15 | Faron Pharmaceuticals Oy | Lyophilized pharmaceutical formulation and use thereof |
JP7319187B2 (ja) | 2016-07-11 | 2023-08-01 | オプコ バイオロジクス リミテッド | 長時間作用型凝固因子viiおよびその製造方法 |
JP7386080B2 (ja) * | 2016-08-02 | 2023-11-24 | アンバー アイピー リミテッド | 安定なイブプロフェン注射製剤用組成物 |
KR101943160B1 (ko) * | 2016-10-06 | 2019-01-30 | 에이비온 주식회사 | 인터페론 베타 변이체의 안정화 제제 |
US11690799B2 (en) | 2018-04-19 | 2023-07-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Microneedle system for applying interferon |
AU2019254726B2 (en) * | 2018-04-19 | 2022-10-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Microneedle system for applying interferon |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
JPH10500125A (ja) * | 1994-05-16 | 1998-01-06 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ ベノートスハップ | IFN−β液体製剤 |
WO1998028007A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
JP2008285499A (ja) * | 2001-04-09 | 2008-11-27 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | インターフェロン−βのHSA非含有処方物 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU538665B2 (en) | 1979-10-30 | 1984-08-23 | Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research | Human interferon dna |
FI86558C (fi) | 1980-01-08 | 1992-09-10 | Biogen Inc | Dna- sekvenser, rekombinant-dna- molekyler och foerfaranden foer framstaellning av humant interferon av -typ och val av dna-sekvensen. |
DE3005897A1 (de) | 1980-02-16 | 1981-09-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Genprodukt eines hoeheren organismus aus einem dieses gen enhtaltenden mikroorganismus |
US4439181A (en) | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
JPS5821691A (ja) | 1981-07-29 | 1983-02-08 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | α−及びβ−インタ−フェロンの精製方法 |
DE3273597D1 (en) | 1981-11-28 | 1986-11-06 | Sunstar Kk | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
IT1167610B (it) | 1982-01-19 | 1987-05-13 | Cetus Corp | Interfreron ibrido multiclasse, composizione farmaceutica che lo contiene e procedimento di produzione |
AU1234383A (en) | 1982-03-17 | 1983-09-22 | Inter-Yeda Ltd. | Interferon stabilised with polyvinyl-pyrrolidone |
US4992271A (en) | 1982-09-23 | 1991-02-12 | Cetus Corporation | Formulation for lipophilic IL-2 proteins |
US5643566A (en) | 1982-09-23 | 1997-07-01 | Cetus Corporation | Formulation processes for lipophilic proteins |
US5702699A (en) | 1982-09-23 | 1997-12-30 | Cetus Corporation | Process for the recovery of lipophilic proteins |
US4462940A (en) | 1982-09-23 | 1984-07-31 | Cetus Corporation | Process for the recovery of human β-interferon-like polypeptides |
US5166331A (en) | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
IE56026B1 (en) | 1982-10-19 | 1991-03-27 | Cetus Corp | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
US4588585A (en) | 1982-10-19 | 1986-05-13 | Cetus Corporation | Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins |
US4518584A (en) | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
US4816400A (en) | 1983-05-19 | 1989-03-28 | Karl Tryggvason | Basement membrane collagen degrading enzyme and method of purifying same |
US4588584A (en) | 1983-06-01 | 1986-05-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Medium for the isolation of Pseudomonas cepacia biotype from soil and the isolated biotype |
GB8317880D0 (en) | 1983-07-01 | 1983-08-03 | Searle & Co | Structure and synthesis of interferons |
DE3484374D1 (de) | 1983-08-04 | 1991-05-08 | Green Cross Corp | Gamma-interferonzusammensetzung. |
JPS6069037A (ja) | 1983-09-26 | 1985-04-19 | Sunstar Inc | エリテマト−デス治療用外用剤 |
WO1985002118A1 (en) | 1983-11-21 | 1985-05-23 | Regents Of The University Of Minnesota | A buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
US4530787A (en) | 1984-03-28 | 1985-07-23 | Cetus Corporation | Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins |
JPS60243028A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インタ−フエロンの可溶化方法 |
GB8412564D0 (en) | 1984-05-17 | 1984-06-20 | Searle & Co | Structure and properties |
US4605555A (en) | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
US4959314A (en) | 1984-11-09 | 1990-09-25 | Cetus Corporation | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
US4572798A (en) | 1984-12-06 | 1986-02-25 | Cetus Corporation | Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins |
US4631211A (en) | 1985-03-25 | 1986-12-23 | Scripps Clinic & Research Foundation | Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same |
US4816440A (en) | 1985-09-26 | 1989-03-28 | Cetus Corporation | Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection |
US5183746A (en) | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
US4894330A (en) | 1986-12-23 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Purification of recombinant beta-interferon incorporating RP-HPLC |
EP0284249A1 (en) | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
US5151265A (en) | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
US5104651A (en) | 1988-12-16 | 1992-04-14 | Amgen Inc. | Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf |
DK0410207T3 (da) | 1989-07-24 | 1997-07-14 | Bayer Ag | Stabilisering af højrensede proteiner. |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5763566A (en) * | 1990-06-11 | 1998-06-09 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue SELEX |
AU6130394A (en) | 1991-03-05 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Apparatus for providing a timed release of an amount of aerosol medication |
KR100246082B1 (ko) | 1991-07-02 | 2000-04-01 | 인헤일, 인코오포레이티드 | 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치 |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
US5497763A (en) | 1993-05-21 | 1996-03-12 | Aradigm Corporation | Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations |
TW249202B (ja) | 1993-08-13 | 1995-06-11 | Ciba Gerigy Corp | |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5545723A (en) | 1994-03-15 | 1996-08-13 | Biogen Inc. | Muteins of IFN-β |
FR2719479B1 (fr) | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
US5453433A (en) | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
MX9605717A (es) | 1994-05-18 | 1998-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para la formulacion de polvo seco de interferones. |
PL188625B1 (pl) | 1994-09-21 | 2005-03-31 | Nektar Therapeutics | Sposób wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku, urządzenie do wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku i pojemnik do przechowywania sproszkowanego leku |
JP2758154B2 (ja) | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US5814485A (en) | 1995-06-06 | 1998-09-29 | Chiron Corporation | Production of interferon-β (IFN-β) in E. coli |
AU6014098A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
ES2181281T5 (es) | 1997-09-23 | 2008-04-16 | Rentschler Biotechnologie Gmbh | Formulaciones liquidas de interferon beta. |
PT1069912E (pt) | 1998-04-03 | 2007-09-14 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Formulações injectáveis de igf contendo succinato como agente tampão |
TR200101086T2 (tr) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Biogen, Inc. | Interferon beta-1A'nın polimer birleşikleri ve kullanımları. |
CA2386228A1 (en) * | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Chiron Corporation | Stabilized liquid pharmaceutical compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) polypeptides |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US7544354B2 (en) | 2000-10-27 | 2009-06-09 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Methods of protein purification and recovery |
UY27373A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-02-28 | Schering Ag | Formulaciones de interferón beta-humano |
-
2001
- 2001-10-25 US US10/035,397 patent/US6887462B2/en not_active Expired - Lifetime
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-
2003
- 2003-09-17 IL IL157963A patent/IL157963A/en active IP Right Grant
- 2003-10-07 NO NO20034492A patent/NO330259B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 BG BG108322A patent/BG66300B1/bg unknown
-
2004
- 2004-04-09 US US10/821,333 patent/US7399463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/062,146 patent/US7371373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-09 US US12/082,177 patent/US7892531B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-07-07 JP JP2008177303A patent/JP5580521B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-10-26 JP JP2009245975A patent/JP2010018633A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,658 patent/US8333958B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-02-16 CY CY20121100156T patent/CY1113609T1/el unknown
- 2012-08-13 CY CY2012023C patent/CY2012023I1/el unknown
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-
2013
- 2013-01-15 JP JP2013004395A patent/JP5701323B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-12-11 JP JP2014250577A patent/JP2015044882A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
JPH10500125A (ja) * | 1994-05-16 | 1998-01-06 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ ベノートスハップ | IFN−β液体製剤 |
WO1998028007A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
JP2008285499A (ja) * | 2001-04-09 | 2008-11-27 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | インターフェロン−βのHSA非含有処方物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014007615; BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA,1989,Vol.998,No.2,p.167-172 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018516433A (ja) * | 2015-04-21 | 2018-06-21 | 武▲漢凱▼迪工程技▲術▼研究▲総▼院有限公司 | バイオマスガス化炉残渣を利用するリチウムイオン電池の負極材の調製方法 |
Also Published As
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---|---|---|
JP5701323B2 (ja) | インターフェロン−βのHSA非含有処方物 | |
JP4988562B2 (ja) | 安定化したインターフェロン液体製剤 | |
AU2002241769C1 (en) | HSA-free formulations of interferon-beta | |
AU2002241769A1 (en) | HSA-free formulations of interferon-beta | |
US20220323546A1 (en) | Recombinant interferon |
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---|---|---|---|
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