JPH10500125A - ＩＦＮ−β液体製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
ポリオール、非還元糖又はアミノ酸を用いて安定化されたインターフェロン−ベータ液体製剤。特に、その製剤は、ポリオール、例えばマンニトールで安定化される。その製剤は、好ましくは、3.0〜4.0からなるpHの緩衝液、例えばアセタート緩衝液および最少量のヒトアルブミンを更に含んでなる。そのインターフェロン−ベータは、好ましくは組換え体である。
Description
【発明の詳細な説明】
IFN−β液体製剤
本発明は、ポリオール、非還元糖又はアミノ酸で安定化されたインターフェロ
ン−ベータ（IFN−β）の液体製剤に関する。特に、本発明はマンニトール、ヒ
トアルブミンおよびアセタート緩衝液を含有する液体製剤に関する。
インターフェロン（アルファー、ベータ、ガンマー）は、誘発物質の刺激によ
り脊椎動物の細胞内で生産される糖タンパク質である。最も伝統的な誘発物質は
、ウイルスであるが、しかし他の微生物薬剤、他の天然物質および合成化合物は
、同様の挙動を有する。
インターフェロン−βは、ヒト線維芽細胞内で誘発され、抗ウイルス活性を有
するが、しかし幾つかの腫瘍形の治療において他の活性が抗ウイルス活性、例え
ば抗増殖細胞活性および免疫調節作用と共に利用できる。
ヒト線維芽細胞の培養から、そして特に組換えDNA 工学からの生産から、産業
的量のインターフェロン−ベータを今や得ることが可能である。
次の内容は公知である；すなわち、精製された形のタンパク質は、大気中の作
用因子の通常の活性に起因して、分解に特に影響されやすい。この特徴は、組換
えDNA 工学に従って生産されるタンパク質に対してさえより明白である。
高精製タンパク質は特に変性を受けやすいという事実の直接の結果として、生
成物に対し最も長い可能なライフサイクルを確保せしめる安定な製剤を得ること
が好ましいものとなる。
高精製タンパク質を含有する製剤の安定化は、活性素の分解を阻
害するか又は遅延する１種以上の賦形剤の添加により行うことができる。
インターフェロン−ベータを含有する医薬組成物は、周知である。ヨーロッパ
特許出願89245（INTER-YEDA社）は、マンニトール、ヒトアルブミンおよびポリ
ビニルピロリドンを含有するインターフェロン−ベータの凍結組成物を記載して
おり、後者は安定剤として記載される。また、他のインターフェロンを含有する
医薬液体組成物も公知である。
国際公開WO89／04177（ジエネンテック：優先日1987年11月3日）は、4.0〜6.0
の範囲内にpHを維持する緩衝液、安定剤としてポリヒドロキシラート糖および
非イオン性洗剤を含んでなるガンマーインターフェロンの液体医薬製剤を記載す
る。
ヨーロッパ特許出願270799は、可溶化剤／安定剤として１種以上の非イオン高
分子洗剤を含んでなる、液体形又は凍結乾燥されたIFN-β医薬組成物を記載する
。
凍結乾燥製剤の再構成を避けそして使用容易可能とするためそのような液体製
剤を得ることは、非常に望ましい。
今や驚くべきことに次の内容が見出された；すなわち、適当な緩衝液中でポリ
オール、非還元糖又はアミノ酸で安定化されたインターフェロン−ベータを含ん
でなる液体医薬製剤は、特に安定性をもたらしそして長期間生物学的活性を維持
する。
本発明の主目的は、インターフェロン−ベータ並びに安定剤としてポリオール
、非還元糖又はアミノ酸を含んでなる液体医薬製剤を提供することにある。
好ましくは、安定剤はマンニトール、サッカロースおよびグリシンから選ばれ
；より好ましくは安定剤はマンニトールである。
好ましくは、液体医薬製剤は３〜４のpHを有する緩衝液を含んで
なり；より好ましくはアセタート緩衝液を含んでなる。
本発明の別の目的は、賦形剤の溶液を用い IFN−βを希釈する工程を含んでな
る、そのような液体医薬製剤の製造方法に関する。
さらに、本発明の別の目的は、使用前貯蔵に対し適当な容器中で無菌条件下密
封された、先に言及された製剤を含んでなる液体医薬製剤の提示形態を提供する
ことにある。
IFN−βの液体製剤の安定性を研究するため、種々の製剤を、pHを変えた種々
の緩衝液中にバルクの IFN−βを希釈し、次いで種々の温度で試料を保存し次い
で定められた時間間隔で免疫学的試験を用いて分析を行った。
より大きな安定性が得られる、緩衝液および好ましいpHが一度得られると、本
発明の安定化された製剤は、また賦形剤を含有する緩衝液を用いてインターフェ
ロンバルク溶液を希釈することによって調製される。種々の製剤の安定性は、50
℃，37℃および25℃の温度で溶液を貯蔵後、一定の時間間隔時に残留活性を測定
することにより測定される。
免疫学的試験は、封入された指示書において記載されている手続に従い、TORA
Y キット（ヒト IFN−ベータELISA キット、TORAY INDUSTRIES社）を用いて行っ
た。
生物学的投薬は、アームストロングJ．A．（1981），Cytopathic effect inhi
bition assay for Interferon，in Methods in Enzymology 73 381-387により記
載されている如く行った。
活性の程度は、１mlの溶液当たりの国際単位（IU／ml）又は１mlの溶液当たり
メガ国際単位（１ MIU／ml＝1,000,000 IU／ml）で表わされる。
国際単位は、標準として用いられる HuIFN−ベータNIH 標準品Gb23-902-531に
対し、National In of Health，ベセスダ、メリーラ
ンドにより発行されたReseach Reference Reagent Note No.35に記載されている
如く計算される。
測定は、時間零において試料の活性を100％に等しいものとし、種々の製剤中
のインターフェロン−ベータの試料の残留活性のパーセンテージとしてここにお
いて報告される。
活性成分の安定性に関するpHの効果を評価するため、種々の緩衝液、すなわち
アセタート緩衝液、シトラート緩衝液、アスコルベート緩衝液、スクシナート緩
衝液を用い、0.6 および１ MIU／mlを含有する組換え体 IFN−βの種々の製剤を
調製した。
緩衝液と共に組換え体 IFN−βを含有する製剤を調製し次いで50℃，37℃およ
び25℃の温度で貯蔵し、次いで定められた時間間隔で免疫学的試験のもとで分析
した。製剤を 3.0〜4.0 のpHおよび 5.0〜6.0 のpHを有するように調製し、全て
0.01Ｍの濃度で緩衝液を用いて調製した。
表１、表２および表３は、種々の温度で１〜42日間定められた時間間隔で行な
われた試験結果を報告している。
前記表中に含まれるデータは、5.0〜6.0 のpHを有する製剤が、力価の直ちの
損失を示すことを現わしている。しかし、3.4〜4.0を有する製剤は、特にアセタ
ート緩衝液の存在下高い安定性を示す。
活性素の安定性に関する賦形剤の効果を評価するため、マンニトール、サッカ
ロース又はアミノ酸の如き種々の賦形剤並びにインターフェロン−ベータバルク
溶液中にすでに部分的に含まれているヒトアルブミンを用い、組換え体 IFN−β
の１ MIU／mlを含有する種々の製剤を調製した。
用いたマンニトール、サッカロース又はグリシンの量は、IFN−βの等張溶液
を得るための如きものであった。
これらの製剤に関する安定性の研究を、50℃，37℃，25℃および４℃で試料を
維持しそして表４および表５に報告した時間における残留活性を測定することに
よって行った。
表４および表５中に報告されるデータは、マンニトールのようなポリオールを
含有する製剤における分解が、サッカロース又はグリシンを含有するこれらの製
剤に関しはるかにより低いことを示している。
幅広い研究に対し選択された製剤は、pH3.5 の0.01Ｍアセタート緩衝液中に含
有するものであり、これはイオン力（ionic force）およびアルブミンの安定性
に関する効果を更に評価するため更に試験に委ねられた。
pH3.5 の0.01Ｍアセタート緩衝液中の IFN−βの溶液を、種々の浸透圧モル濃
度：150，300および400 で、そして種々の誘電定数で、５％，10％および20％の
プロピレングリコールを用いて調製した。研究によれば、浸透圧モル濃度の増加
およびプロピレングリコール含量の増加は、IFN−βの液体製剤の安定性を減少
した。
バルク IFN−βはアルブミンを含有するので、インターフェロン−β液体製剤
の安定性に関するアルブミンの効果の評価に対する研究を続けることが決定され
た。IFN−β（１ MIU／ml）およびpH3.5 のアセタート緩衝液を含有する試料を
、１mlのヒトアルブミン当たり１mg，３mg，６mgおよび９mgに添加し次いで50℃
，37℃および25℃の温度で試験した。
その結果は、アルブミンが増加すると、試料の安定性が減少することを示す。
試料当たりのアルブミン含量を、種々のバルク中に含まれるものと匹敵する最少
量を有するような方法で定められ；１ MIU／mlの IFN−βを含有する製剤中に、
0.5mg／mlの均一含量が維持される。医薬製造の例
原料：マンニトール（メルク）；ヒトアルブミン（ベーリンガー）；0.01Ｍの
アセタート緩衝液（メルク）；NaOH １Ｍ（メルク）。Pharmagummi ゴム、ブチ
ル混合物、およびアルミニウム環のストッパーを有するDIN 2Rガラスビン（ガラ
スタイプＩホウケイ酸ガラス）を、容器として用いた。
γ−IFN−β溶液の製造例
Ａ）１ MIU／MLの溶液
１ｌの完成品のバッチの製造に対し、次の量を用いる：
γ−インターフェロン−β 1000 MIU
マンニトール 54.6ｇ
ヒトアルブミン 0.5 ｇ−Ｐ
0.01ＭのpH3.5 のアセタート緩衝液 適量ないし１ｌ。
Ｐ＝バルクインターフェロン中に存在するヒトアルブミンの量。
Ｂ）12 MIU／MLの溶液
１ｌの完成品のバッチの製造に対し、次の量を用いる：
γ−インターフェロン−β 12000 MIU
マンニトール 54.6ｇ
ヒトアルブミン 4.0 ｇ−Ｐ
0.01ＭのpH3.5 のアセタート緩衝液 適量ないし１ｌ。
Ｐ＝バルクインターフェロン中に存在するヒトアルブミンの量。
Ｃ）24 MIU／MLの溶液
１ｌの完成品のバッチの製造に対し、次の量を用いる：
γ−インターフェロン−β 24000 MIU
マンニトール 54.6ｇ
ヒトアルブミン 8.0 ｇ−Ｐ
0.01ＭのpH3.5 のアセタート緩衝液 適量ないし１ｌ。
Ｐ＝バルクインターフェロン中に存在するヒトアルブミンの量。製造方法
要求量のマンニトールおよびヒトアルブミン（バルク中に存在するアルブミン
の量を考慮した）を、0.01ＭのpH3.5 アセタート緩衝液約 500ｇ中に溶解する。
pHを検査し次いで、必要により、希釈（１：２）酢酸を用い又は１Ｍ NaOH を用
い 3.5±0.2 の値に調節する。
溶液を、0.01ＭのpH3.5 のアセタート緩衝液を用い最終重量１Kgに至らしめる
。
γ−インターフェロン−ベータの必要量を、ビーカー中に釈量し次いで賦形剤
の溶液を用い 500ｇの最終重量に至らしめる。
別のビーカー中、500ｇの賦形剤の溶液を釈量する。インターフェロン−ベー
タを含有する 500ｇの溶液を、1.5atmを超えない圧力で0.22μｍ（DURAPORE）の
無菌膜上で濾過する。無菌溶液をガラスエルレンマイヤーフラスコ中に集める。
その後直ちに 500ｇの賦形剤溶液を、1.5atmの圧力で同じ膜上で濾過し次いで同
じエルレンマイヤーフラスコ中に集める。得られた溶液をゆっくり混合する。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年５月２０日
【補正内容】
請求の範囲
１．安定な液体医薬製剤であって、インターフェロン−ベータ、安定量のポリ
オール、および3.0〜4.0 の値に該製剤のpHを維持することのできる緩衝液を含
んでなる、前記安定な液体医薬製剤。
２．ポリオールが、マンニトールである、請求の範囲第１項記載の液体医薬製
剤。
３．インターフェロン−ベータが組換え体である、請求の範囲第１又は２項に
記載の液体医薬製剤。
４．インターフェロン−ベータが、0.6〜１ MIU／mlの量で存在する請求の範
囲第１〜３項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
５．緩衝液がアセタート緩衝液である、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
に記載の液体医薬製剤。
６．緩衝液が0.01Ｍの濃度を有する、請求の範囲第４項記載の液体医薬製剤。
７．ヒトアルブミンをさらに含んでなる、請求の範囲第１〜６項のいずれか１
項に記載の液体医薬製剤。
８．pH3.5 の0.01Ｍアセタート緩衝液中に１ MIU／mlのインターフェロン−ベ
ータ、54.6mg／mlのマンニトール、0.5mg／mlのアルブミンを含んでなる、請求
の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
９．賦形剤の溶液を用いてインターフェロン−ベータを希釈することを含んで
なる、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤の製造方法。
10．請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤を含んでなり
無菌条件下で密閉されそして使用前の貯蔵に対し適切な容器。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/16 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ
47/26 9051−4Ｃ ＡＢＢ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．インターフェロン−ベータおよび安定剤としてのポリオール、非還元糖又 はアミノ酸を含んでなる液体医薬製剤。 ２．安定剤が、マンニトール、サーカロースおよびグリシンから選ばれる、請 求の範囲第１項記載の液体医薬製剤。 ３．安定剤がマンニトールである、請求の範囲第２項記載の液体医薬製剤。 ４．インターフェロン−ベータが組換え体である、請求の範囲第１〜３項のい ずれか１項に記載の液体医薬製剤。 ５．インターフェロン−ベータが、0.6〜１ MIU／mlの量で存在する請求の範 囲第１〜４項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。 ６．3.0〜4.0 の値に液体製剤のpHを維持することのできる緩衝液を、更に含 んでなる、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。 ７．緩衝液がアセタート緩衝液である、請求の範囲第６項記載の液体医薬製剤 。 ８．緩衝液が0.01Ｍの濃度を有する、請求の範囲第６又は７項記載の液体医薬 製剤。 ９．ヒトアルブミンをさらに含んでなる、請求の範囲第１〜８項のいずれか１ 項に記載の液体医薬製剤。 10．pH3.5 の0.01Ｍアセタート緩衝液中に１ MIU／mlのインターフェロン−ベ ータ、54.6mg／mlのマンニトール、0.5mg／mlのアルブミンを含んでなる、請求 の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。 11．賦形剤の溶液を用いてインターフェロン−ベータを希釈することを含んで なる、請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の 液体医薬製剤の製造方法。 12．使用前の貯蔵に対し適切な容器中で無菌条件下密封されている、請求の範 囲第１〜10項のいずれか１項に記載の液体医薬製剤の提示形態。
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