JPH08502510A - タキキニン拮抗剤としてのアリールメチルオキシメチルピペリジン - Google Patents

タキキニン拮抗剤としてのアリールメチルオキシメチルピペリジン

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JPH08502510A JP6510825A JP51082594A JPH08502510A JP H08502510 A JPH08502510 A JP H08502510A JP 6510825 A JP6510825 A JP 6510825A JP 51082594 A JP51082594 A JP 51082594A JP H08502510 A JPH08502510 A JP H08502510A
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ハリソン，テイモシー
マツクロード，アンガス・マーレイ
ステイーブンソン，グレーム・アービン
ウイリアムス，ブライアン・ジヨン
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メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド
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Abstract

(57)【要約】 １．式（Ｉ）： ｛式中、ｍは２、３又は４であり；ｎは、ｍが２又は３の場合は０、１又は２であり、ｍが４の場合は０又は１であり；ＸはＯ又はＳを表し；Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb，−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表す〕から選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニルを表し；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-６アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕から選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル；インダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し、各ヘテロアリール並びにベンジル及びベンズヒドリルの各フェニル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されてよく；Ｒ3は、Ｈ、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15、（ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15及びＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１種以上の置換基で任意に置換されたフェニル）から選択される基で任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｙ−Ｒ8又はＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2）q−Ｒ12を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し；Ｒ8は任意に置換された芳香族複素環を表し；Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルを表し；Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14又は任意に置換された芳香族若しくは非芳香族アザサイクリック又はアザビシクリック基を表し；Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換されたフェニル、又はフェニル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換されたフェニルＣ1-4アルキルを表し；Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１種以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し；Ｙは、任意にオキソで置換されてよい１、２、３若しくは４個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表し；Ｚは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10を表し；且つｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す｝を有する化合物及びその塩は、タキキニン桔抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニン拮抗剤としてのアリールメチルオキシメチルピペリジン 本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なある種のアザサイクリック化合物に 関する。さらに特定的には、本発明の化合物はアリールメチルオキシ又はアリー ルメチルチオ部分で置換されたアザサイクリック環系を含む。 タキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経 系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。３つの公知の哺乳動 物タキキニンの構造は次の通りである： Ｐ物質： Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 ニューロキニンＡ： His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 ニューロキニンＢ： Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 タキキニン受容体拮抗剤が、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多 発性硬化症、モルヒネ禁断症状からの減衰、心血管変性、熱損傷による浮腫のよ うな浮腫、慢 性関節リューマチのような慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応性充進症及びアレ ルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎 症性疾患、眼球損傷及び眼の炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群 並びに膀胱炎及び膀胱排尿反射充進を含む膀胱機能障害に有用であることについ ては、“Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”，C．A ．Maggi，R．Patacchini，P．Rovero及びA．Giachettiの，J．Auton．Pharmacol ．（1993）13，23-93で総説されている。タキキニン拮抗剤は、アレルギー症状 〔Hameletら，Can．J．Pharmacol．Physiol．（1988）66，1361-7〕、免疫調節 〔Lotzら，Science（1988）241 1218-21及びKimballら，J．Immunol．（1988）1 41 ，（10）3564-9〕に、及び抗痙攣薬〔Garantら，Brain Research（1986）382 ，372-8〕として有用であると信じられている。タキキニン拮抗剤は、小型細胞 ガン、特に小型細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）〔Langdonら，Cancer Research （1992 ）52，4554-7〕にも有用であり得る。 さらに、タキキニンが下記の障害にも効能を有することが示唆されている：う つ病、気分変調障害、慢性閉塞性気 道疾患、漆かぶれのような過敏性疾患、狭心症及びレノー病のような血管痙攣障 害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病、肩手症候群のような 反射***感神経性異栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連 身体障害、神経障害、神経痛、全身性システマトーデスのような免疫増強又は抑 制に関連する障害（欧州特許出願第0 436 334号）、結膜炎、春季カタル、接触 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及び他の湿疹様皮膚炎（欧州特許出願第0 39 4 989号）並びに嘔吐（欧州特許出願第0533 280号）。 代謝に対する安定性が不良のために、ペプチド誘導体は治療剤としての効用が 限定されるようである。非ペプチドタキキニン拮抗剤が求められるのはこの理由 による。 基本的に、本発明は有力な非ペプチドタキキニン拮抗剤の一種を提供する。 本発明は、式（Ｉ）： ｛式中、ｍは２、３又は４であり； ｎは、ｍが２又は３の場合は０、１又は２であり、ｍが４の場合は０又は１で あり； ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又 は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル 、フェニル又はトリフルオロメチルを表す〕から選択される１、２又は３個の基 で任意に置換されたフェニルを表し； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又 は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕から選択さ れた１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル；インダゾリル、チエニル 、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリル から選択されたヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し、各ヘテ ロアリール並びにベンジル及びベンズヒドリルの各フェニル部分は、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルで置換されてよく； Ｒ3は、Ｈ、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15、（ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ、シ アノ、ＣＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1 -4 アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10Ｓ Ｏ2Ｒ15並びにＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチル から選択される１種以上の置換基で任意に置換されたフェニル）から選択される 基で任意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｙ−Ｒ8又はＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2）q−Ｒ12 を表し； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ8は任意に置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルを表し； Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-6アルキルを 表し； Ｒ12は、ＮＲ1３Ｒ14又は任意に置換された芳香族若しくは非芳香族アザサイ クリック又はアザビシクリック基を表し； Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換され たフェニル、又はフェニル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくは トリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換されたフェニルＣ1-4チアルキル を表し； Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１種以上の置換基で任意 に置換されたフェニルを表し； Ｙは、任意にオキソで置換されてよい１、２、３若しくは４個の炭素原子を有 する炭化水素鎖を表し； Ｚは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10を表し；且つ ｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す｝ を有する化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。 本書に使用されている各式の定義は、いずれの構造においても二度以上出て来 る場合には、同一の構造における他所の定義とは無関係であるものとする。 本明細書の式に関して引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、 直鎖、分枝鎖若しくは環式の基またはその組み合わせを表わし得る。従って、例 えば適当なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、 ｓｅｃ−、イソ−又はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル又はシクロヘキシル、及びシクロプロピルメチルのようなシクロアル キル−アルキル基が含まれ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが含まれ 、適当なアルキニル基にはプロパルギルが含まれる。 本書に使用されている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード 、特にクロロ及びフルオロを含む。 本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般 にそのようなプロドラッグは、生体内で容易に式（Ｉ）の所望化合物に転換し得 る式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導体の慣用 的な選択及び製造法は、例えば、“Design of Pro drugs”，H．Bundgaard編，Elsevier，1985に記載されている。しかし本発明は 最も適切に式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩を提供する。 １個以上のキラル中心を含む本発明の化合物は、鏡像異性体としてもジアステ レオ異性体としても存在し得る。そのような全ての異性体及びその混合物が本発 明の範囲内に含まれることを理解されたい。 ｍは２であるのが好ましい。 ｍが２の場合、ｎは２であるのが好ましい。ｍが３又は４の場合、ｎは０であ るのが好ましい。 ＸはＯを表すのが好ましい。 Ｒ1は置換フェニルを表すのが好ましい。Ｒ1が置換フェニルである場合、適当 な置換基には、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ブロモ、クロ ロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ｔ−ブチル 、ビニル、メトキシ、フェノキシ、アミノ及びカルボニルメトキシが含まれる。 Ｒ1が、メチル及びｔ−ブチルのようなＣ1-6アルキル、クロロ、フルオロ及びブ ロモのようなハロ、並びにトリフルオロメチルから選択される１個以上の基で置 換されたフェニルを表すのが好ましい。 Ｒ1が二置換フェニル、特に３，５−二置換フェニル、例えば、置換基がＣ1-6 アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される３，５−二置換フェニル を表すのが好ましい。Ｒ1が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表 せばなお好ましい。 基Ｒ2に適当な具体例には、未置換又は置換フェニル、チエニルのような５員 ヘテロアリール、ピリジルのような６員ヘテロアリール及びベンズヒドリルが含 まれる。 Ｒ2は未置換又は置換フェニルを表すのが好ましい。 Ｒ2が置換フェニルを表す場合、好ましい置換基はハロ、特にフルオロである 。 Ｒ8が置換芳香族複素環を表す場合、該複素環の適当な置換基には、１種以上 の、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、オキソ、チオキソ、ハロ、ト リフルオロメチル、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa、ＳＲa 、ＳＯ2Ｒａ及びＣＨ2ＯＲa〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕 が含まれる。適当な置換基の特定の例としては、メチル、メトキシ、フェニル、 オキソ、チオキソ、ブロモ、ヨード、ＮＨ2、ＳＣＨ3、ＣＯＮＨ2及びシアノが 挙げられる。特に好ましい置換基にはオキソ 及びＮＨ2が含まれる。 Ｒ8の適当な具体例としては、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラ ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル 、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ リル、イソキサゾリル、キノリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びイン ドリルが含まれ、それらはいずれも置換されてよい。 Ｒ8は、例えば、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリ ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ リダジニル、イミダゾリル又はトリアジニルのような置換又は未置換５員若しく は６員窒素含有芳香族複素環を表すのが好ましい。Ｒ8が、任意に置換されたオ キサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル 、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル若しくはトリアジニル、又はＣ1-6 アルキル、好ましくはメチルで置換されたテトラゾリルを表せばなお好ましい。 複素環部分Ｒ8がオキソ又はチオキソ置換基で置換され た場合、異なる互変異性体をとることが可能であり、従って置換基はそれぞれ＝ Ｏ若しくは−ＯＨ）又は＝Ｓ若しくは−ＳＨと表現してよいことが理解されよう 。あいまいさを避けるために、そのような互変異性体は全て本発明に包含する。 好ましい複素環部分Ｒ8には、オキソで置換された１、２又は３個の窒素原子を 含有する５員複素環式環が含まれる。特に好ましいそのような部分は１，２，４ −トリアゾール−３−オンである。 Ｒ12がＮＲ13Ｒ14を表す場合、Ｒ13及びＲ14は共にメチル、エチル、ｎ−プロ ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルのようなＣ1-6ア ルキルであるのが好ましい。Ｒ13及びＲ14が共にメチルを表せばなお好ましい。 Ｒ12が芳香族又は非芳香族アザサイクル又はアザビシクルを表す場合、Ｒ12は Ｏ、Ｓ及びＮ又は基ＮＲ16〔ここで、Ｒ16はＨ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルＣ1 -4 アルキルである〕から選択される１個以上の付加ヘテロ原子を含んでいてよく 、且つ未置換又は置換されていてよい。適当な置換基には、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルコキシ、オキソ、ＳＨ）＝Ｓ、ハロ、トリフルオロメチル、ＮＲaＲb、Ｎ ＲaＣＯ Ｒb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa及びＣＨ2ＯＲa〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定 義の通りである〕が含まれる。 Ｒ12が芳香族アザサイクル又はアザビシクルを表す場合、Ｒ12の適当な具体例 には、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル 、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジア ゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサ ゾリル及びインドリルが含まれ、２，４−イミダゾリルのようなイミダゾリル、 又はピリジルが好ましく、４−、３−又は２−ピリジルのようなピリジルであれ ばなお好ましい。 Ｒ12が非芳香族アザサイクル又はアザビシクルを表す場合、Ｒ12の適当な具体 例には、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピ ペラジニル、アザノルボルナニル、アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル及び アザビシクロ〔３．２．２〕ノニルが含まれ、モルホリニル、メチルピペラジニ ル、キヌクリジニル（アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル又はアザビシクロ 〔３．２．２〕ノニルが好ましく、キヌクリジニルであればなお好ましい。 Ｙは、オキソで任意に置換された１個又は２個の炭素原子を有する炭化水素鎖 を表すのが適当であり、例えば、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2（Ｃ＝ Ｏ）又は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2である。ＹがＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）又はＣＨ2（Ｃ＝Ｏ ）を表すのが好ましく、ＣＨ2又はＣＨ（ＣＨ3）であればなお好ましい。 ｑは０、１、２又は３を表すのが適当である。 Ｒ3の適当な具体例としては、Ｈ、ＣＯＣＨ3のようなＣＯＲ9、ＳＯ2ＣＨ3の ようなＳＯ2Ｒ15、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2及びＣＨ2ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3）3のようなＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（Ｃ Ｈ2）3ＣＯ2ＣＨ3及び（ＣＨ2）3ＣＯ2ＨのようなＣＯ2Ｒ10で置換されたＣ1-6 アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3及びＣＨ2ＣＯＮＨ ＳＯ2Ｃ6Ｈ5のような ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15で置換されたＣ1-6アルキル、フェニルで置換されたＣ1-6 アルキル、Ｙ−Ｒ8、並びにＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2）ｑ−Ｒ12が含まれる。Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6及びＲ7が独立にＨ又はメチルを表すのが適当である。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が Ｈを表せばなお適当である。 本発明の化合物の一つの好ましいサブグループにおいて は、Ｒ3がＨ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｈであればなお好ましい。 本発明の化合物の別の好ましいサブグループにおいては、Ｒ3はＹ−Ｒ8を表す 。 本発明の化合物のさらに別の好ましいサブグループは、Ｒ3がＣＯ−Ｚ−（Ｃ Ｈ2）q−Ｒ12である化合物によって表わされる。 本発明の化合物の特定の亜類は、式（Ｉａ）： ｛式中、Ｒ3及びｘは式（Ｉ）に定義の通りであり； Ｒ20及びＲ21は独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲa 、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯ Ｒa又はＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕を表し ； Ｒ22はＨ又はハロ、好ましくはＨ又はフルオロ、例えば４−フルオロを表し； Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立にＨ又はメチルを表す｝を有する化合物並びにそ の塩及びプロドラッグによって表される。 Ｒ24はＨを表すのが適当であり、Ｒ23はメチルを表すのが適当である。 Ｒ20及びＲ21の特定の具体例には、Ｈ、クロロ、ブロモ、メチル、ｔ−ブチル 及びトリフルオロメチル、さらにメトキシル、エトキシル及びイソプロポキシル 並びにｎ、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブトキシルのようなＣ1-6アルコキシル基が 含まれる。Ｒ20及びＲ21が共にＨ以外であり且つフェニル環の３位及び５位に位 置するのが好ましい。 本発明の別の亜類は、式（Ｉｂ）： 〔式中、Ｒ3、Ｘ、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は上記式（Ｉａ）に定義の 通りであり、ｚは１又は２である〕 を有する化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 本発明の範囲に包含される特定の化合物は下記： ４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル］ピペリジン； ２−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−２−フ ェニルピロリジン； ４−フェニル−４−［（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−ベンジルオキシメチルピペリジン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ４−フェニル−４−［（３，５−ジクロロ）ベンジルオキシメチル］ピペリジ ン； ４−フェニル−４−［（３−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； １−アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジン； １−メタンスルホニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメ チル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］ トリアゾール−３−オン； ２−［１′−イミダゾリル］アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（３−フルオロフェニル）−ピ ペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール− ３−オン； ３−フェニル−３−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］ピペリジン； １−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソプロピル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−（２−フェニル）エチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソブチリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソバレリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； （±）−５−［４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−ブロモ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル）ピペリジン］酢酸メチル； Ｎ−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）ピペリジ ン； ５−［４−（（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチ ル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ２−［４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル］］−Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアセトアミド； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−（ ２−メチルチアゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−［ １，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−４−フェニルピペリジン； （±）−５−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル）−４−フェニルピペリジニル−１−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１， ２，４］トリアゾール−３−オン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド ； Ｎ−メタンスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル） ピペリジン−１−イル］アセトアミド； Ｎ−フェニルスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド； ４−フェニル−４−［（３−フェニル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−（３−フェニル）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン −１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オ ン； ５−（４−ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル ）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； Ｎ−［２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド］−４−フェニル−４−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［３，５ ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシエ チル］ピペリジン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イルエタノン １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノプロパン−１−オン ； ２−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］アセテート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］ブチレート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］ 酪酸メチル； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノペント−１−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−［ １−（４−トルエンスルホニル）−イミダゾール−２−イル］メチル−４−フェ ニルピペリジン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−（ １Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニルピペリジン； ５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン； ４−フェニル−４−（１−（３−ブロモフェニル）−エトキシメチル）−ピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−［３−クロロフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン； ４−フェニル−４−（［３−ヨードベンジルオキシメチル］−エトキシメチル ）−ピペリジン； ５−［４−（３−ヨードベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ４−フェニル−４−［３−クロロベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド； ４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−キノリン； ３−［２−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イル］エチル−１Ｈ−インドール； １−（４−［３，５−ジクロロフェニル］−エトキシメチル−４−フェニルピ ペリジン−１−イル）−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ４−フェニル−４−［３−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ５−［４−（３−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ４−フェニル−４−［４−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（４−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ５−［４−（３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジ ン−１−イルメチル］−２，４−ジ ヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン； １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミドヒドロクロ リド； １−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イル］−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド； ４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリア ゾール−３−オン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（５−ピロロジンエチル）カルバメートピペリジンヒドロクロリド ； ５−［４−（３，５−ビスメチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール −３−オン； （±）−５−［４−（１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェ ニル）−エトキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２， ４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［１−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−（３−イソプロポキシフェニル）−エトキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４ −ジヒドロ−［１，２，４］ −トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）ピペリジンヒドロク ロリド； ４−（４−メトキシフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［（２−メトキシ−５−ブロモ）ベンジルオキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（３，６−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（２，３−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［２，３−（ジメトキシ）ベンジルオキシメチル］ピペリ ジンヒドロクロリド； ５−［４−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール −３−オン； ４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシメチル］−４−フェニル ピペリジンヒドロクロリド； （＋）５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−ト リアゾール−３−オン； （−）５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−ト リアゾール−３−オン； 及びその塩、より特定的には医薬上許容可能なその塩が含まれる。 医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容可能な塩であろ うが、他の塩（例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）も本発明の化合物又は医薬上許 容可能なそれ らの塩の製造に有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容可能な塩に は、例えば、本発明の化合物溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハ ク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよ うな医薬上許容可能な非毒性酸溶液と混合することにより形成可能な酸付加塩が 含まれる。アミン基の塩も、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキ ニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保有する第４級アンモニウム塩 を含み得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な医薬 上許容可能な塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩 、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の 金属塩を包含し得る。 本発明の化合物の好適な塩は医薬上許容可能な酸の酸付加塩である。 本発明の化合物の好ましい塩には、塩酸及びｐ−トルエンスルホン酸の塩が含 まれる。 本発明は更に、医薬上許容可能な担体と共に本発明の化合物を１種以上含む医 薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口若しくは直腸投与用に、 又は吸入若し くは通気法を含む局所投与用に、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤 若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形であるのが好ましい。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ及び医薬 上許容可能な担体を含む医薬組成物の製造法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化 合物又はその塩若しくはプロドラッグを医薬上許容可能な担体と組み合わせるこ とを含む。 錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を、医薬担体、例えば 、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ ン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬 希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明の化合物又は医 薬上許容可能で無毒性のその塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を 形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠 剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るよ うに、有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。 次いでこの固体予備配合組成物を、本発明の有効成分 0.1〜約500mg）例えば、１〜100mgを含有する上記タイプの単位剤形に細分する 。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、剤皮をつけるか、さもなければ調剤して作用 の持続という利点をもたらす剤形を提供することが可能である。例えば、錠剤又 は丸剤を内部薬剤成分と外部薬剤成分から構成し、外部薬剤成分を内部薬剤成分 を覆う外被の形にすることが可能である。２つの成分は、胃中で崩壊に抵抗する 役をなし、且つ内部成分をそのまま−二指腸まで通過させるか又は放出を遅延さ せ得る腸溶層により分離することができる。そのような腸溶層又は腸溶剤皮には 種々の物質の使用が可能であり、そのような物質には、多くの高分子酸、及び高 分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質の混合 物が含まれる。 本発明の新規な組成物を経口又は注射による投与のために混和し得る液体剤形 には、水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、 胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤と共にエリキシル剤 及び同様な医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸濁化剤 には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム質、アルギネート、デ キスト ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル ピロリドン又はゼラチンが含まれる。 吸入又は通気法用の組成物には、医薬上許容可能な水性若しくは有機溶剤中の 液剤および懸濁剤、またはその混合物、並びに散剤が挙げられる。液体または固 体組成物は上記に述べた適当な医薬上許容可能な賦形剤を含んでいてよい。局所 性または全身性効果を得るために組成物を経口または鼻呼吸経路により投与する のが好ましい。好ましくは医薬上許容可能な滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガス を用いて噴霧用製剤化することが可能である。噴霧用製剤化液剤は、噴霧器から 直接吸い込んでもよいし、噴霧器を顔マスク、テントまたは間欠性陽圧呼吸器に 取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方法で製剤を供給 する器具から、好ましくは経口的にまたは鼻を介して投与可能である。 局所性投与、例えば、クリーム、軟膏又はローションとして投与する場合に、 医薬上許容可能な担体は、例えば、水、水と低級アルカノール又はアリルアルカ ノールのような水混和性溶媒の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石 油ベースジェリー、エチルセルロース、オレイン 酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸 イソプロピル並びに他の慣用の非毒性で医薬上許容可能な有機及び無機担体であ る。医薬製剤はさらに、乳剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤など、例えば、ポリエチ レングリコール200、300、400及び600、カルボワックス1,000、1,500、4,000、6 ,000及び10,000、抗菌化合物、例えば、第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特 性を有し且つ使用に際して非損傷であることが知られているフェニル水銀酸塩、 チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエ タノール、緩衝成分、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ ウム、グルコン酸塩緩衝剤などのような非毒性助剤、並びに他の慣用成分、例え ば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキ シエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシ ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢 酸などを含んでいてよい。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造法を提供し、該方 法は、式（Ｉ）の化合物を、医薬上 許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせることを含む。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の過剰を特徴とする多岐にわた る臨床状態の治療に価値を有するものである。これらの臨床状態には、不安、う つ状態、精神病及び精神***病のような中枢神経系の障害；癲癇；アルツハイマ ー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経変性 障害；ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患、並びに糖尿病性及び化学療法誘発神経 障害並びに疱疹後及び他の神経痛を含む末梢神経障害のような他の神経病理的障 害；小型細胞肺ガンのような小型細胞癌腫；呼吸疾患、特に慢性閉塞性気道疾患 、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、並びに気管支痙攣のよう な過剰粘液分泌にかかわる疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節 症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患；湿疹及び鼻炎のようなアレルギ ー；ウルシかぶれのような過敏性障害；結膜炎、春季カタル等のような眼病、接 触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患； アルコール中毒症のような嗜癖障害；ストレス関連身体障害；肩手症候群のよう な反射***感神経性異栄養症；気分変調障害；移植組織の拒 絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制 に関連する障害；胃腸（ＧＩ）障害及び内蔵の神経組織制御にかかわる障害のよ うなＧＩ管の疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁；例えば、化学療 法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、手術、片頭痛及び頭蓋内圧の変動により誘 起される、急性、遅滞及び先行嘔吐を含む嘔吐；膀胱排尿反射充進のような膀胱 機能障害；強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病；狭心症、片頭 痛及びレノー病のような血管拡張及び血管痙攣による血流障害；並びに、例えば 上記症状のいずれか、特に片頭痛、内蔵痛及び術後痛における疼痛の伝達に基因 又は関連する疼痛又は侵害受容が含まれ得る。 式（Ｉ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに関 連する障害、例えば、糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経 障害、疱疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、及びとり わけ片頭痛及び術後の疼痛の治療に特に有用である。 式（Ｉ）の化合物は、一度に２種以上の症状、例えば、嘔吐と手術後の疼痛の 治療に有用である。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグの治療にお ける使用を提供する。 本発明は他の若しくは代替態様により、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連 する生理的障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその 塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。 本発明は更に、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理的障害を治療及 び予防する方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする患者に、タキキ ニン減少量の式（Ｉ）の化合物若しくは医薬上許容可能なその塩、又は式（Ｉ） の化合物若しくは医薬上許容可能なその塩を含む組成物を投与することを含む。 特定の症状の治療には、本発明の化合物を別の薬理上活性な薬剤と組み合わせ て用いることが望ましい。例えば、喘息のような呼吸器障害の治療には、式（Ｉ ）の化合物を、ＮＫ−２受容体で作用するβ2−アドレナリン受容体拮抗剤又は タキキニン拮抗剤のような気管支拡張剤と組み合わせて用いてよい。患者に、式 （Ｉ）の化合物と気管支拡張剤とを同時、順次又は組み合わせて投与してよい。 従って本発明は、喘息のような呼吸器障害の治療法を提 供し、該方法は、そのような治療を要する患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物及 び有効量の気管支拡張剤を投与することを含む。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張剤及び医薬上許容可能な担体 を含む組成物を提供する。 過剰なタキキニンにかかわる症状の治療における適当な薬用量は、１日当たり 式（Ｉ）の化合物約0.001〜50mg/kg、特に約0.01〜約25mg/kg、例えば、約0.05 〜約10mg/kgである。例えば、疼痛の神経伝達にかかわる症状の治療において、 適当な薬用量は、１日当たり約0.001〜25mg/kg、好ましくは１日当たり約0.005 〜10mg/kg、特に１日当たり約0.005〜5mg/kgである。式（Ｉ）の化合物は、１日 当たり１回〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の投与方式で投与してよ い。 本発明の化合物は、塩基の存在下に、式（II）の化合物を、式（III） ｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に定義の通りで あり、Ｒ3は式（Ｉ）に定義の通りであるが、但し、Ｒ3がＨである場合には、適 当な保護基、例えば、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）で置換され；Ｒ30及びＲ31の中の 一方は脱離基であり、他方はＸＨ〔ここで、Ｘは式（Ｉ）に定義の通りである〕 を表す｝の化合物と反応させ、所望なら、その後で脱保護することを含む方法に より調製し得る。 Ｒ30がＸＨを表し、Ｒ31が脱離基を表すのが適当である。 適当な脱離基には、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又はトシ ラート若しくはメシラートのようなスルホネート誘導体が含まれる。 反応は、エーテル、例えば、１，２−ジメトキシエタンのような適当な有機溶 媒中、０℃の領域の温度で行うのが便宜的である。反応に使用する適当な塩基と しては、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム又は水素化カリウムのような アルカリ金属アミド及び水素化物がある。ビス（トリメチルシリル）アミドカリ ウムを用いるのが適当である。 式（Ｉ）の化合物は、相互転換法により式（Ｉ）の異な る化合物から調製してよい。特に、相互転換法を用いて基Ｒ3を変えてよい。例 えば、塩基の存在下に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＨ以外である〕の化合物を、式 （Ｉ）〔式中、Ｒ3がＨである〕の対応化合物から、化合物Ｒ3−Ｈａｌ〔ここで 、Ｈａｌはハロを表す〕と反応させるような慣用法により調製してもよい。適当 な試薬及び条件は添付実施例に示されており、当業者には容易に明らかとなろう 。従って、式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＨである〕の化合物は、その有用な生物学的 活性に加えて中間体としても用いられることから、極めて好適な本発明の化合物 であることが理解されよう。適当な塩基としては、第３級アミン、例えば、トリ エチルアミンのような有機塩基、及び炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸ナトリウ ムのような無機塩基が挙げられる。さらに式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＣＯＲ9である 〕の化合物は、例えば、適切な酸無水物と反応させることにより、式（Ｉ）〔式 中、Ｒ3はＨである〕の化合物から調製し得る。式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＣ1-6ア ルキルである〕の化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ3はＣＯＲ9である〕の対応化合 物を、例えば、ボラン又はシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物を 用いて還元することにより調製可能 である。適当な手順は当業者には容易に明らかとなろう。式（Ｉ）〔式中、Ｒ3 はＣＯＮＲ10Ｒ11で置換されたＣ1-6アルキルである〕の化合物は、式（Ｉ）〔 式中、Ｒ3はＣＯ2Ｒ10で置換されたＣ1-6アルキルである〕の対応化合物を、ア ンモニア又は式ＮＲ10Ｒ11のアミンで処理することにより調製し得る。 上記式（II）〔式中、Ｒ30はＳＨである〕の中間体は、式（II）〔式中、Ｒ30 はＯＨを表す〕の対応中間体を、適当な溶媒、例えば、ピリジン中、周囲温度又 は昇温、好適には還流温度で、Lawesson's試薬又は五硫化リンで処理して調製し 得る。 上記式（II）〔式中、Ｒ30はＯＨであり、Ｒ6及びＲ7は共にＨを表す〕の中間 体は、式（IV）： 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは上記式（II）に定義の通りであり、Ｒ40はヒドロ キシ、アルコキシ又はアミノを表す〕 の対応化合物を還元することにより調製することが可能である。適当な還元剤は 、当業者には容易に明らかであろうが、例えば、水素化リチウムアルミニウムの ような金属水酸化物が含まれる。 式（II）〔式中、Ｒ30はＯＨであり、Ｒ6及びＲ7の中の一方はＣ1-6アルキル であり、他方はＨである〕の中間体は、式（IV）〔式中、Ｒ40はＨである〕の化 合物を、式ＭｇＨａｌＲ6又はＭｇＨａｌＲ7〔ここで、Ｒ6及びＲ7上記に定義の 通りであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロである〕のグリニ ャール試薬と反応させて調製し得る。式（II）〔式中、Ｒ30はＯＨであり、Ｒ6 及びＲ7は共にＣ1-6アルキルを表す〕の中間体は、式（IV）〔式中、Ｒ40はアル コキシである〕の化合物を、上記に定義のような式ＭｇＨａｌＲ6及びＭｇＨａ ｌＲ7のグリニャール試薬と反応させることにより調製し得る。適当な反応条件 は当業者には容易に明らかであろう。 式（IV）〔式中、Ｒ40はＨである〕の化合物は、式（IV）〔式中、Ｒ40はアル コキシ又はアミノである〕の化合物を、還元することにより調製可能である。適 当な還元剤は、当業者には容易に明らかであろうが、例えば、Ｒ40がアルコ キシの場合には水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒ40がアミノの場合には水素 化リチウムアルミニウムである。 式（II）〔式中、Ｒ30は脱離基である〕の中間体は、式（II）〔式中、Ｒ30は ＯＨである〕の化合物を、例えば、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化メシル又は ハロゲン化トシルと反応させることにより調製し得る。 式（III）の中間体が市販されていない場合には、添付実施例に記載の手順又 は当業者には容易に明らかな代替手順により該中間体を製造してもよい。 式（IV）の化合物は市販されているが、公知の手順により製造してもよい。 例えば、式（IV）の化合物の適当な製造法は、欧州特許出願第0 337 167号、J ．Am．Chem．Soc. ，81，1201（1959），J．Med．Chem.，17，453（1974）及びJ ．Med．Chem． ，24，218（1981）に記載されている。 一般に、式（IV）〔式中、Ｒ3はＨであり、Ｒ40はアルコキシであり、ｎは０ である〕の化合物は、塩基の存在下に、式（Ｖ） 〔式中、Ｒ2、Ｒ40及びｍは上記に定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロ、例えば クロロ又はブロモを表す〕の中間体を環化することにより調製し得る。 反応に使用する適当な塩基には、例えば、トリエチルアミンのような第３級ア ミンが含まれる。反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような有機 溶媒中、好適には選択された溶媒の還流温度のような昇温で行うのが便宜的であ る。 式（Ｖ）の中間体は、塩基の存在下に、式（VI）の化合物を式（VII）： 〔式中、Ｒ2、Ｒ40、ｍ及びＨａｌは上記に定義の通りである〕の化合物と反応 させて調製し得る。 反応に用いる適当な塩基には、例えば水素化ナトリウムのような水素化アルカ リ金属が含まれる。反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当 な有機溶媒中、好適には選択された溶媒の還流温度のような昇温で行うのが便宜 的である。 式（VI）及び式（VII）の化合物は市販されているが、当業者には周知の慣用 手順を用いて市販の出発物質から製造してもよい。 式（IV）〔式中、Ｒ40はアルコキシであり、ｎは０以外である〕の化合物は一 般に、式（VIII）： 〔式中、Ｒ3、Ｒ40及びｍは上記に定義の通りであり、ｎは１又は２である〕 の対応化合物を塩基で処理し、得られたヌクレオフィルを、活性化アリール部分 、例えば、 〔式中、ＲXはＨ又はハロ、例えばクロロである〕、臭化ニッケル（J．Am．Chem ．Soc. ，99，4833（1977））の存在下の沃化アリール又は超多価の沃化アリール （Synthesis，709（1984））のような基Ｒ2の導入に好適な試薬と反応さ せることにより製造し得る。 式（VIII）の化合物は、式（IX）： 〔式中、Ｒ3、ｍ及びｎは式（VIII）に定義の通りである〕の対応中間体を、慣 用法、例えば、鉱酸、例えば塩酸のよな酸の存在下に、１，３−ジチアン及び式 Ｒ40Ｈ〔ここで、Ｒ40はアルコキシである〕のアルコールと順次反応させて製造 し得る。 式（IV）の化合物の製造に適当なさらに別の手順は、当業者には容易に明らか であろう。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ4はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ5は水素である〕の化合物 は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ4及びＲ5は結合している炭素と共にＣ＝Ｃ（Ｒ41）Ｒ51 基（ここで、Ｒ41及びＲ51は独立に水素又は１〜５個の炭素原子を有するアルキ ルである〕の対応化合物を還元することにより製造し得る。そのような式（Ｉ） の化合物は、P．Kocienski及びM．Mortimore，T．Lett.，29（27），3375 - 336 0，1988の方法により、式（Ｉ）〔式中、Ｒ4は水素であり、Ｒ5 は水素である〕の対応化合物から製造し得る。Ｒ41が水素であればなお好適であ る。この方法を式（Ｉ）〔式中、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5は水素である〕の化合 物の製造に適合させるのが最も好適である。 上述の本発明の化合物の製造法により立体異性体混合物が生成する場合、これ らの異性体は、所望なら、分取クロマトグラフィーのような慣用法によって適当 に分割することができる。 １個以上のキラル中心を含む新規化合物をラセミ形で製造するか、又は個別の 鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかによって製造することが 可能である。例えば、式（Π）〔式中、Ｒ30はＯＨである〕の中間体アルコール は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフ分離 又は分別結晶による分離及びキラル助剤の除去のような標準的技術によりそれら の成分鏡像異性体に分割することができる。さらにこのジアステレオマーアルコ ールを用いて式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物を製造することが可能である。 上記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子の感受性又は反応性基を保護するこ とが必要且つ／又は望ましい。これ は、Protective Groups in Organic Chemistry．J．F．W．McOmie編、Plenum Pr ess，1973年とT．W．Greene及びP．G．M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，John Wiley & Sons，1991年に記載されているような、慣用の保護 基を用いて達成することが可能である。保護基は当該分野において公知の方法を 用いて適宜な後続の段階で除去可能である。 PCT/GB92/01212号（国際公開番号WO93/01159号）、30 -33ページに記載されて いる試験方法を用いて、下記の実施例に引用されている化合物は500nM未満のＮ ＫＩＲのＩＣ50を有することが確認された。 下記は本発明の医薬組成物を示している。化合物１〜25mgを含有する錠剤 量mg 式（Ｉ）の化合物 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 20.0 20.0 20.0 調製食品用コーンスターチ 20.0 20.0 20.0 ラクトース 58.5 57.5 34.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5化合物26〜100mgを含有する錠剤 量mg 式（Ｉ）の化合物 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 80.0 80.0 80.0 調製食品用コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を、１ ０％コーンスターチペーストと混合して顆粒化する。得られた顆粒化物を篩分し 、乾燥して、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと練合する。 次いで得られた顆粒化物を、１錠当たり活性化合物1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0 mg、50.0mg及び100mgを含有する錠剤に圧縮する。非経口注射剤 量mg 式（Ｉ）の化合物 １〜100mg クエン酸一水和物 0.75mg リン酸ナトリウム 4.5mg 塩化ナトリウム 9mg 注射液用水 1mlまでの量 リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物及び塩化ナトリウムを一部の水に溶解す る。式（Ｉ）の化合物を溶液に溶解又は懸濁して、体積を調整する。局所用製剤 量ｇ 式（Ｉ）の化合物 １〜10ｇ 乳化性ろう 30ｇ 流動パラフィン 20ｇ 白色軟質パラフィン 100ｇまでの量 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィン及び乳化性ろう を混和して、溶解するまで撹拌する。 式（Ｉ）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を継続する。次いで混合物を冷 却して固化する。 下記の実施例により本発明の化合物の製造について説明する。 実施例１ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオ ロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン （ａ）無水テトラヒドロフラン（100ml）中の水素化リチウムアルミニウム（1. 52g）溶液に、４−フェニル−４−カルボキシピペリジントシラート（10g）を０ ℃で少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物を30分間保温還流させ、次いで 室温に冷却した。次いで、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を白色顆粒状沈殿物が形 成されるまで添加して反応を停止した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（20 0ml）で抽出、脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して、透明な油状物を得 た。残留油状物をジクロロメタン（50ml）に入れ、ジ−ｔ−ブチルジカルボネー ト（1.9g）を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し 、残留油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、無色の 油状物として、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−ヒドロキシメ チルピペリジン を得た（2.1g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ1.43 （9H，s，C（CH3）3，1.75（2H，td，J =11.0，10Hz，NCH2CH 2），2.17（2H，m，NCH 2），3.05（2H，td，J=11.0，1.0Hz ，NCH2CH 2），3.55（2H，s，CH 2-OH），3.73（2H，m，NCH 2），7.24 - 7.41（5H ，m，ArH）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）292（Ｍ+＋１）。 （ｂ）無水ジメチルホルムアミド（5ml）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −フェニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（760mg）及び３，５−ビストリ フルオロメチルベンジルブロミド（801mg）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（1 20mg×60％）を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水（100ml）中 に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機抽出物を水（３×50ml）、塩水（ ２×50ml）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して、黄色油状物 を得た。溶離剤として15％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、透明な油状物として１−ｔ−ブト キシカルボニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジン を得た（900mg）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ1.46（9H，s，C（CH 3）3，1.86（2H，td，J=10.0，1.0Hz，NCH2CHH ×2），2.21（2H，m，HHCNCHH），3.03（2H，td， J=10.0，1.0Hz，NCH2CHH×2），3.45（2H，s，CH 2-0-CH2Ar），3.76（2H，m，HH CNCHH），4.43（2H，s，CH2-OCH 2Ar），7．24（2H，m，ArH×2），7.33（3H，m ，ArH×3），7.54（2H，s，C-CH-CCF3×2），7.73（1H，s，CF3-C-CH-CCF3）。 ｍ／ｚ（ＣＩ+）518（Ｍ+＋１）。 実施例２ ４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチ ル］ピペリジンヒドロクロリド １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン（900mg）を無水ジエチルエー テルに溶解し、該溶液に無水塩化水素ガス流を30分間注入した。溶液を室温でさ らに2.5時間撹拌し、次いで減圧下に溶媒を除去して、白色固体を得た。酢酸エ チルから再結晶化して、白色無定形固体として４−フェニル−４−［（３，５− ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド を 得た（260mg）。融点：139 - 141℃。1 Ｈ ＮＭＲ（250ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.08（2H，m，N-CH2CHH×2），2.1 9（2H，m，HHC-NCHH），2.73（2H，m，NCH2-CHH×2），3.21（2H，m，HHC-N-CHH ），3.49（2H，s，CH 2 -OCH2Ar），4.58（2H，s，CH2-OCH 2Ar），7.27（5H，m，ArH），7.77（2H，C-CH -CF3×2），7.98（1H，s，CF3C-CH-CCF3）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）（Ｍ+＋１）。Ｃ2 1 Ｈ21ＮＯＦ6・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，55.57；Ｈ，4.88；Ｎ，3.08％ ；実測値：Ｃ，55.39；Ｈ，4.88；Ｎ，3.13％。 実施例３ ２−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−２−フェ ニルピロリジン （ａ）（±）−２−フェニルプロリンヒドロクロリド（0.85g）の冷却（０℃ ）懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ；10.6ml ）を添加し、混合物を1.5時間加熱還流した。０℃に冷却後、水（１ml）、次い で２ＭのＮａＯＨ（１ml）及び水（２ml）を添加した。反応混合物を酢酸エチル （50mｌ）で希釈、次いでＨｉ−ｆｌｏパッドを通して濾過し、残渣を真空下に 濃縮して、黄色油状物として（±）−２−フェニルプロリノールを得、放置して 固化させた。1Ｈ ＮＭＲ（250ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.42−7.20（5H，m，ArH ），3.60（1H，d，J=10.0Hz，CHHOH），3.49（1H，d，J=10.0Hz，CHHOH），3.0 7（2H，t，J=5.7Hz，CH 2N），2.43（2H，brs，OH及びNH），2.19 - 1.7 5（4H，m）。 （ｂ）２−フェニルプロリノール（0.51g）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネー ト（0.66g）のジクロロメタン（4ml）溶液を23℃で16時間撹拌した。溶媒を真空 下に蒸発させて、油状物として１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−フェニル プロリノール を得た。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.36 - 7.17（ 5H，m，ArH），5.27（1H，d，J=7.2Hz，CHHOH），4.27（1H，t，J=7.6Hz），3.9 4（1H，d，J=7.2Hz，CHHOH），3.66（1H，t，J=7.4Hz），3.51（1H，m），1.94 （2H，m），1.8 - 1.66（2H，m），1.50（9H，s）。13Ｃ ＮＭＲ（90.6ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ 156.3，141.9，128.3，126.6，126.0，80.4，71.8，66.9，49 .1，40.1，28．5，20.9。 （ｃ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の１−ｔ−ブトキシカル ボニル−２−フェニルプロリノール（370ml）及び３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンジルブロミド（0.366ml）溶液に、水素化ナトリウム（油中80％、5 2mg）を添加し、混合物を23℃で18時間撹拌した。 水（20ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３× 20ml）で抽出した。合わせた 有機相を塩水（１ × 10ml）で洗浄、次 いで脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物を得た。溶離剤としてヘキサン- 酢酸エチル（19：１→９：１→４：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにかけて精製し、白色固体として１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ （３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−２−フェニルピ ロリジン を得た。1Ｈ ＮＭＲ（250ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.84（3H，みかけ のｄ），7.26（5H，m），4.70（2H，d，J=8.4Hz），4.38（0.5H，d，J=9.8Hz） ，4.18（0.5H，d，J=8.4Hz），4.12（0.5H，d，J=8.4Hz），3.97（0.5H，d，J=9 .8Hz），3.85 - 3.44（2H，m），2.57（1H，m），2.06（1H，m），1.94 - 1.56 （2H，m），1.43（5H，s），1.14（4H，s）。 （ｄ）トリフルオロ酢酸（2ml）中の（ｃ）部の生成物（0.1g）溶液を23℃で1 0分間撹拌した。過剰な溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタンと２Ｍの 水酸化ナトリウム溶液に分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで一度 抽出した。合わせた有機相を脱水（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮して、無色の粘性油状物を 得た。ＨＣｌ塩（メタノール中のＨＣｌ）を調製し、ヘキサン-エーテルから再 結晶化して、２−（（３，５−ビストリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル）−２−フェニルピロジリンヒドロクロリド塩 を得た（融点： 152 - 155℃）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 7.99（1H，s），7.6 8（2H，s），7.54 - 7.37（5H，m），4.70（d，J=14Hz），4.62（d，J=14Hz） ，3.90（d，J=7Hz），3.84（d，J=7Hz），3.38（2H，m），2.48（1H，m），2.26 （1H，m），2.10（1H，m），1.97（1H，m）。ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ404（ＭＨ，1 00％）。 実施例１及び２の手順に従って下記の実施例を調製した。 実施例４ ４−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチルピペリジ ンヒドロクロリド 融点：181℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.07 - 2.21（2H，m ），2.28 - 2.39（2H，m），2.64 - 2.78（2H，m），3.12 - 3.23（2H，m），3. 51（2H，s），4.53（2H，s），7.24 - 7.72（9H，m），9.00（2H，br）。ＭＳ， ＣＩ+，350（Ｍ+）；Ｃ20Ｈ２２Ｆ３ＮＯ・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，62. 26；Ｈ，6.01；Ｎ，3.63％；実測値：Ｃ，61.92；Ｈ，5.97；Ｎ，3.66％。 実施例５ ４−フェニル−４−ベンジルオキシメチルピペリジンヒド ロクロリド 融点：156℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.06 - 2.18（2H，m ），2.27 - 2.39（2H，m），2.62 -2.76（2H，m），3.09 - 3.21（2H，m），3.4 1（2H，s），4.38（2H，s），7.13 - 7.46（10H，m），9.05（2H br）。ＭＳ， ＣＩ+，282（Ｍ+）。Ｃ19Ｈ23ＮＯ・ＨＣｌ・1.8Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ ，68.31；Ｈ，7.78；Ｎ，4.19％；実測値：Ｃ，68.34；Ｈ，7.58；Ｎ，4.23％。 実施例６ ４−フェニル−４−（３−クロロ−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチルピペ リジンヒドロクロリド 融点：75℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ1.24（9H，s），2.04 - 2.15（2H，m），2.30 - 2.38（2H，m），2.67 - 2.77（2H，m），3.12 - 3.2 0（2H，m），3.43（2H，s），4.40（2H，s），6.98（1H，s），7.11（1H，s）， 7.24 - 7.31（2H，m），7.36 - 7.46（4H，m），9.02（2H，br）。Ｃ23Ｈ30Ｃｌ ＮＯ・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，67.74；Ｈ，7.65；Ｎ，3.43％；実測値 ：Ｃ，67.38；Ｈ，7.95；Ｎ，3.26％。 実施例７ ４−フェニル−４−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）ピペリジンヒド ロクロリド 融点：180℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.04 - 2.14（2H，m ），2.07 - 2.19（2H，m），2.66 - 2.77（2H，m），3.12 - 3.22（2H，m），3. 41（2H，s），4.40（2H，s），7.11（2H，s），7.21 - 7.47（6H，m）。ＭＳ（ ＣＩ+），350，352（Ｍ+）。Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ・1.5ＨＣｌの元素分析：計算値 ：Ｃ，56.35；Ｈ，5.60；Ｎ，3.45％；実測値：Ｃ，56.71；Ｈ，5.49；Ｎ，3.38 ％。 実施例８ ４−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ピペリジ ンヒドロクロリド 融点：194 - 195℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.06 - 2.18 （2H，m），2.30 - 2.40（2H，m），2.66 - 2.79（2H，m），3.11 - 3.21（2H， m），3.46（2H，s），4.49（2H，s），7.26 - 7.64（8H，m），8.82 - 9.08（1H ，b），9.11 - 9.25（1H，b）。ＭＳ，ＣＩ+，350（Ｍ+）。Ｃ20Ｈ22Ｆ3ＮＯ・ ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，62.26；Ｈ，6.01；Ｎ，3.63％；実測値：Ｃ，6 2.33；Ｈ，6.08；Ｎ，3.75％。 実施例９ ４−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）ピペリジ ンヒドロクロリド 融点：113℃；1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ2.09 - 2.20（2H，m ），2.30 - 2.42（2H，m），2.64 - 2.80（2H，m），3.13 - 3.22（2H，m），3. 46（2H，s），4.52（2H，s），7.26 - 7.49（7H，m），7.61 - 7.69（2H，d，J= 8.1Hz），8.96 - 9.06（1H，b），9.15 - 9.21（1H，b）。ＭＳ，ＣＩ+，350（ Ｍ+＋１）。Ｃ20Ｈ22Ｆ3ＮＯ・1.5ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，56.9 1；Ｈ，6.09；Ｎ，3.32％；実測値：Ｃ，56.79；Ｈ，6.14；Ｎ，3.38％。 実施例１０ １−アセチル−４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル）ピペリジン 無水ジクロロメタン中の実施例２の化合物（500mg）及びトリエチルアミン（3 10μl）の撹拌溶液に、塩化アセチル（86mg）を０℃で添加した。得られた溶液 を一晩放置して室温に温めた。反応混合物を水（50ml）で希釈し、有機層を分離 した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎの水酸化ナ トリウム溶液で洗浄、脱水 （ＭｇＳＯ4）、濾過、減圧下に溶媒を除去して、透明な油状物を得た。ヘキサ ン／エーテルから再結晶化して、白色針状物として生成物を得た。融点：64 - 6 5℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1.70 - 1.80（1H，m），1. 81 - 1.91（1H，m），1.97（3H，s），2.04 - 2.22（2H，brm），2.90 - 2.99（ 1H，m），3.09 - 3.19（1H，m），3.51（2H，s），3.55 - 3.63（1H，m），3.80 - 3.89（1H，m），4.55（2H，s），7.20 - 7.45（5H，m），7.75（2H，s），7. 96（1H，s）。ＭＳ，ＣＩ+，460（Ｍ+）。Ｃ23Ｈ23Ｆ6ＮＯ2・0.25Ｈ2Ｏの元素 分析：計算値：Ｃ，59.55；Ｈ，5.10；Ｎ，3.02％；実測値：Ｃ，59.68；Ｈ，4. 88：Ｎ，2.90％。 実施例１１ １−メタンスルホニル−４−フェニル−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン 実施例１０の手順に類似の方法で標記化合物を調製した。融点：102 - 104℃ 。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1.97 - 2.08（2H，m），2.36 - 2.46（2H，m），2.66（3H，s），2.80 - 2.90（2H，m），3.44（2H，s），3.5 5 - 3.64（2H，m），4.44（2H，s），7.24 - 7.44（5H，m），7.52（2H，s），7.7 3（1H，s）。ＭＳ，ＣＩ+，496（Ｍ+），513（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ22Ｈ23Ｆ6ＮＯ3 Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，53.33；Ｈ，4.68；Ｎ，2.83％；実測値：Ｃ，53.06 ；Ｈ，4.93；Ｎ，2.73％。 実施例１２ ５−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−４ −フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］ −トリアゾール−３−オン （ａ）無水メタノール（120ml）中のクロロアセトニトリル（20g）撹拌溶液に ナトリウムメトキシド（400mg）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌 し、次いで酢酸を添加して中和した。次いでｔ−ブチルカルバゼート（t-butyl carbazate）（35g）を添加し、さらに１時間撹拌を継続した。次いで減圧下に溶 媒を除去し、残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄、有機層を分離、脱水（ＭｇＳ Ｏ4）した。濾過し、溶媒を除去して、白色固体を得た。イソプロパノールから 再結晶化して、白色針状物としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニルクロロメチルイミ ダゾン を得た （31g）。融点：69 - 70℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨ2，ＣＤＣｌ3）δ 1.24（9H ，s，C（CH 3)3），4.00（2H，s，Cl-CH 2-），5.6（2H，bs，NH 2），8.7（1H，bs ，NH-CO）。 （ｂ）無水ＤＭＦ（50ml）中の実施例２の化合物（15.0g）撹拌懸濁液に（ａ ）部の生成物（7.1g）を添加し、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混 合物を水にそそぎ、水性混合物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を徹底的 に水で、最後に塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、溶媒を除去して、黄 色固体を得た。回収した物質を無水トルエンに再溶解し、触媒量のカリウム−ｔ −ブトキシドの存在下に30分間保温還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシ リカゲル（15％ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ）上のクロマトグラフィーにかけて精製し 、白色粉末（17.2g）として生成物を得た。回収した生成物を無水エーテルに入 れ、溶液中にＨＣｌガスを発泡した。撹拌すると、白色粉末として生成物が結晶 化した（18.1g）。融点：159 - 160℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ 2.1（2H，m，NCH2CHH×2），2.23（2H，m，HHC-NCHH），2.61（2H，m，NCH2 CHH×2），2.93（2H，m，HHCNCHH），3.36（2H，s，CH 2OCH2Ar），3.80（1H，d ，J=15Hz，NCHH-Met），4.1（1H，d， J=15.OHz，NCHH-Met），4.2（2H，s，CH2OCH 2Ar），7.1- 7.25（5H，m，ArH）， 7.76（2H，s，C-CH-CF3×2）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）515（Ｍ+＋１）。Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2 Ｆ6・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，50.66；Ｈ，4.78；Ｎ，9.84％； 実測値：Ｃ，50.30；Ｈ，4.49；Ｎ，9.55％。 実施例１３ ２−［１′−イミダゾリル］アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビスト リフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジントシラート （ａ）実施例２の化合物（1.36g）を無水ジクロロメタン（70ml）中のトリエ チルアミン（836μl）と共に、不活性雰囲気下に15分間撹拌した。臭化ブロモア セチル（382μｌ）を注射器で一度に添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し た。溶液を、順次、２ＮのＨＣｌ、0.4ＭのＮａＨＣＯ3及び水の40mlずつで洗浄 、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色のゴム状物（1.8g）を得た。回収した 物質を、酢酸エチル／石油（２：３）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーにかけて精製して、無色の油状物を得た（1.0g）。1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.74（1H，s，4-H Ar），7.54（2H，s，2-H及び6-H Ar）， 7.36 - 7.42（4H，m）及び7.27 - 7.31（1H，m，Ph），4.45（2H，s，OCH 2Ar） ，4.22（1H，dt，J=13.7及び＜3Hz，CHHNCHH），4.05及び3.85（計2H，×xd，CO CH 2Br），3.69（1H，dt，J=13.6及び〈3Hz，CHHNCHH），3.46（2H，s，CH 2OBr） ，3.27（1H，dt，J=12.5及び2.7Hz，CHHCHH，2.98（1H，dt，J=12.5及び3.0Hz， CHHNCHH），2.26 - 2.43（2H，bm，CHH・C・CHH），1.85 - 2.04（2H，m，CHH・C・ CHH）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）538，540（Ｍ＋１，１：１，45％），460（Ｍ−Ｂｒ＋ ２Ｈ，100％）。 （ｂ）段階（ａ）の化合物（225mg）を無水ジメチルスルホキシド（2.5ml）中 のナトリウムイミダゾール（45mg）と共に不活性雰囲気下に60℃で２時間撹拌し た。冷却溶液を水（10ml）で希釈、酢酸エチル（４×10ml）で抽出した。合わせ た有機抽出物を飽和塩水溶液（10ml）で一度洗浄、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾 涸した（180mg）。粗残留物をジクロロメタン‐メタノール（18：１）で溶離す るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、その遊離塩基とし て標記化合物（85mg）を得た。エーテル中の１当量のｐＴＳＡで処理して、白色 粉末として標記化合物を得た。融点：197.5 - 199.5℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨ ｚ， ｄ6−ＤＭＳＯ）δ 8.95（1H，ｓ，H-2イミダゾール），7.98（1H，s，4-H Ar ），7.76（2H，s，2-H及び6-H Ar），7.63及び7.58（2×1H，2×d，J<3Hz，H-4 及びH-5イミダゾール），7.45 - 7.49（4H，m，2H（Ph）及び2H(Tol)），7.37（ 2H，t，J=7.6Hz，2H Ph），7.25（1H，t，J=7.2Hz，4-H Ph），7.10（2H，d， J=7.7Hz，2H Tol），5.36（1H，d，J=16.6Hz）及び5.23（1H，d，J=16.6Hz，OCH 2 Ar），4.57（2H，s，COCH 2N），3.85（1H，dt，J=13.4及び〈4Hz）及び3.56（ 1H，dt，J=13.4及び<3Hz，CHHNCHH），3.32（2H，s，CH 2OBr），3.20（1H，bt， J=10.4Hz）及び3.04（1H，bt，J=10.3Hz，CHHNCHH），2.28（3H，s，CH3），2.1 5 - 2.30（2H，bm，CHH・C・CHH），1.97（1H，bt，J=10.2Hz）及び1.83（1H，bt ，J=10.1Hz，CHH・C・CHH）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）526（Ｍ+１，72％），298（76％） 。Ｃ26Ｈ25Ｆ6Ｎ3Ｏ2・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，56.81；Ｈ，4.77 ；Ｎ，6.02％；実測値：Ｃ，56.99；Ｈ，4.50；Ｎ，5.87％。 実施例１４ ５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−（ ４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１ ，２，４］− トリアゾール−３−オン （ａ）４−フルオロフェニル酢酸（25g）を無水メタノールに溶解し、窒素下 に撹拌、氷／メタノール浴中で冷却した。無水ＨＣｌガスを反応混合物中に１時 間発泡させた。ロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、残渣を水性炭 酸水素ナトリウムとジクロロメタンに分配した。有機層を塩水で洗浄、脱水（Ｍ ｇＳＯ4）、濃縮して、透明な油状物を得た（24.4g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δH3.61（2H，s，CH2），3.70（3H，s，CH3），6.97 - 7.06（2H ，m，ArH），7.20 - 7.27（2H，m，ArH）。ＭＳ ｍ／ｚＣＩ+169（Ｍ＋１+，10 0％）。 （ｂ）酢酸４−フルオロフェニルメチル（24.4g）を無水ジメチルスルホキシ ド（150ml）に溶解し、窒素下に滴下漏斗を用いて水素化ナトリウム（80重量％ 、15.7g）に添加した。ゆっくりと添加した後、20分にわたり放置して、ジアニ オンを形成した。塩酸メクロレタミン（24g）を無水ジメチルスルホキシド（125 ml）に溶解し、滴下漏斗に入れ、20分かけてジアニオンに滴下した。反応混合物 を氷（２dm3）上に注ぎ、一晩放置した。水性混合物をジエチルエーテル（50×2 50ml）で抽出し、合わせた有機物を５ ＮのＨＣｌ（１dm3）で酸性化した。炭酸カリウムを用いて水性層を塩基性化し 、酢酸エチル（３×250mｌ）で抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ4） 、真空下に濃縮して、茶色の油状物を得た。100％ＥｔＯＡｃ→酢酸エチル中８ ％メタノールで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて油状物を精 製し、薄茶色の油状物として生成物を得た（9.5g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δH 1.9 - 2.03（2H，m，NCH2CH 2），2.07 - 2.19（2H，m，NCH2CH 2 ），2.27（3H，s，NCH 3），2.51- 2.62（2H，m，NCH 2），2.72 - 2.86（2H，m ，NCH 2），3.65（3H，s，OOCH 3），6.98 - 7.06（2H，m，ArH），7.27 - 7.39（ 2H，m，ArH）。ＭＳ ＣＩ+ｍ／ｚ224（Ｍ＋１+，100％）。 （ｃ）エステル（7.13g）を無水ＴＨＦ（40ml）に溶解、窒素下に撹拌した。 水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中1.0Ｍ、14.2ml）を添加し 、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（0.54ml）、次いで15％ＮａＯＨ（0. 54ml）及び最後にさらに水（1.6ml）を添加した。反応混合物をテトラヒドロフ ランを用いて希釈、セライトを通して濾過した。溶媒を除去して、白色固体を得 た（5．94g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH1.84 - 1.95（2H，m，NCH2CH 2），2.12 - 2.24（7H，m，CH 3＋NCH2CH 2），2.51 - 2.59 （2H，m，NCH 2），3.55（2H，s，CH 2O），7.02 - 7.09（2H，m，ArH），7.23 - 7.34（2H，m，ArH）。ＭＳ ＣＩ+ｍ／ｚ224（Ｍ＋１+，100％）。 （ｄ）アルコール（4.1g）を無水ジメチルホルムアミド（60ml）に溶解、水素 化ナトリウム（0.61g）を少しずつ添加し、反応混合物を30分間超音波処理した 。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（3.5ml）を添加する と、薄茶色からほぼ黒色に変色し、再び薄茶色に戻り、熱が放出した。反応を３ 時間放置した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチル（ ２×50ml）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃 縮して、茶色の油状物を得た。ジクロロメタン中１％メタノール→ジクロロメタ ン中６％メタノールのフラッシュシリカ溶離を行って精製し、薄茶色の油状物を 得た（4.2g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 1.98 - 2.12（2H，m ，NCH2CH 2），2.18 - 2.35（7H，m，CH 3＋NCH 2CH 2），2.58 - 2.76（2H，m，NCH 2 ），3.44（2H，s，CH 2O），4.44（2H，s，CH2OCH 2Ar），7.00 - 7.08（2H，m， ArH），7.53（2H，s，オルトH），7.74（1H，s，パラH）。 ＭＳ ＣＩ+ｍ／ｚ450（Ｍ+＋１，100％）。 （ｅ）アルキル化生成物（4.18g）を窒素下に１，２−ジクロロエタン（40ml ）に溶解、クロロギ酸ビニル（2.4ml）を添加し、反応混合物を18時間加熱還流 した。追加分のクロロギ酸ビニル（１ml）を添加し、さらに２時間加熱還流して 完全に反応させた。１，２−ジクロロエタンをロータリーエバポレーターにより 除去した。100％ジクロロメタンでフラッシュシリカ溶離を行って精製し、薄茶 色の油状物を得た（3.1g）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 1.85 - 1.93（2H，m，NCH2CH 2），2.22 - 2.31（2H，m，NCH2CH 2），3.43（2H，s，OCH 2 C），3.86 - 3.92（2H，m，NCH 2），4.42 - 4.50（3H，m，OCH 2Ar＋＝CHH），4 .74 - 4.79（1H，dd，J=CHH），7.03 - 7.11（2H，m，オルトH［フッ素含有環］ ），7.17 - 7.23（1H，m，-CH=CH2），7.29 - 7.36（2H，m，メタArH），7.53（ 2H，s，オルトCF 3H），7.75（1H，s，パラH）。ＭＳ ＣＩ+506（Ｍ＋１+，30％ ），523（Ｍ＋（ＮＨ4）+，70％）。 （ｆ）メタノール性塩化水素溶液中で３時間撹拌してビニルオキシカルボニル 基を除去した。ＴＬＣにより反応完了を確認後、真空下にメタノールを除去し、 白色固体とし て塩酸塩を得た。さらに精製することなく塩酸塩（1.8g）を窒素下にジメチルホ ルムアミド（15ml）に溶解し、過剰な炭酸カリウム（2.63g）及びＮ−ｔ−ブト キシクロロメチルイミダゾン（0.95g）を添加、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ ＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ）により出発物質がなくなった時点で、反応混合物を水と 酢酸エチルに分散した。水性層を酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合わせた 有機物を塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、茶色の油状物を得た。回 収した油状物を触媒量のカリウム−ｔ−ブトキシドと共にトルエンに溶解し、80 ℃で３時間加熱した。ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶離する フラッシュシリカ上で精製した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するＬｏｂａｒカ ラム上でさらに精製して、白色固体を得た（0.65g）。ジエチルエーテル／ヘキ サンから再結晶化した。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 1.95- 2.06 （2H，m，NCH2CH 2），2.19 - 2.39（4H，m，NCH 2CH 2），2.62 - 2.72（2H，m，N CH 2），3.35（2H，ｓ，NCH 2複素環），3.44（2H，s，C CH 2O），4.43（2H，s， OCH 2Ar），7．00 - 7.07（2H，t，J1=8.6Hz，J2=8.7Hz，メタH），7.26 -7.32（ 2H，dd，J=8.8Hz，J=5.2Hz，オルトH's），7.51（2 H，s，オルトH），7.73（1H，s，パラH）。ＭＳ ＣＩ+ ｍ／ｚ533（Ｍ+＋１， 100％）。Ｃ24Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｆ7の元素分析：計算値：Ｃ，54.14；Ｈ，4.35；Ｎ，0 .52％；実測値：Ｃ，54.16；Ｈ，4.20；Ｎ，10.23％。 実施例１５ ５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−（ ２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［ １，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１４と類似の方法で調製した。融点：107 - 110℃。1Ｈ ＮＭＲ（360 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 10.4（〜1H，bs，NH），7.71（1H，s，4′-H Ar′） ， 7.47（2H，s，2′-H及び6′-HAr′），7.21 - 7.31（2H，m，4-H及び6-H A r），7.12（1H，t，J=6.9Hz，5-H Ar），6.90（1H，dd，JH-F=13.3，JH-H=8.1H z，3-H Ar），4.45（2H，s，OCH 2Ar′），3.68（2H，s，CH20），3.35（2H，s， NCH2），2.6 - 2.7（2H，bm），2.3 - 2.5（4H，bm）及び1.95 - 2.05（2H，bm ，（CH2CH2）2N）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）533（Ｍ＋１，100％）；（ＣＩ-）53１（Ｍ −１，８）。Ｃ24Ｈ23Ｆ7Ｎ4Ｏ2・0.4Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，53.42；Ｈ ，4.45；Ｎ，10.38％；実測値 ：Ｃ，53.51；Ｈ，4.22；Ｎ，10.02％。 実施例１６ ５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−（ ３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル］− ，４−ジヒドロ−［ １，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１４に類似の方法で調製した。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δH 1.96 - 2.02（2H，m，NCH2CH 2），2.20 - 2.24（2H，m，NCH2CH 2），2.30 - 2.38（2H，m，NCH 2）．2.64 - 2.70（2H，m，NCH 2），3.34（2H，s，NCH 2複素 環），3.46（2H，s，CCH 2O），4.44（2H，s，OCH 2Ar），6.92 - 6.97（H，m，ArH ），7.03 - 7.06（1H，m，ArH），7.10 - 7.19（1H，m，ArH），7.28 - 7.34（ H，m，ArH），7.61（2H，s，ArH），7.73（1H，s，ArH），10.14（1H，bs，NH） 。ＭＳＣＩ+ｍ／ｚ 533（（Ｍ+＋１）+，40％）。融点：107 - 108℃。 実施例１７ ３−フェニル−３−（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル ピペリジントシラート （ａ）４−フェニル，４，４−ジエトキシカルボニルブ チロニトリル 無水ｔ−ブタノール（80ml）中のジエチルフェニルマロネート（70.8g）撹拌 溶液に、アクリロニトリル（33.0g）を滴下した。約20滴滴下した後、30％メタ ノール性水酸化カリウム（1.0ml）溶液を添加した。アクリロニトリルの滴下が 完了した時点で、さらに30％メタノール性水酸化カリウム（1.0ml）を添加し、 反応混合物を１時間50℃に温めた。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（250m l）で希釈、エーテルに抽出した。有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減 圧下に溶媒を除去した。回収した生成物を蒸留して精製した（75g）。融点：159 - 162℃＠1.2mmHg。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 1.26（6H，t， J=7.5Hz，2xCH2CH 3），2.34（2H，t，J=4.0Hz，CH 2CH2CH），2.62（2H，t，J=4. 0Hz，CH2CH 2CH），4.26（4H，m，2×CH 2CH3），7.34（5H，m，Ar H）。ｍ／ｚ （ＣＩ+）307（Ｍ＋ＮＨ4 +）+。 （ｂ）３−フェニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−２−オン 無水エタノール（250ml）中の４−フェニル−４，４−ジエトキシカルボニル ブチロニトリル（16.49g）溶液を二 酸化白金上、50psiで８時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し た。生成物をエーテルから再結晶化した（14.1g）。融点：79 - 80℃。1Ｈ Ｎ ＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH 1.24（t，3H，J=7.0Hz， CH2CH 3），1.71 （2H，m，CH2CH 2CH2C），2.32（1H，m，CH2CH2CHHC），2.68（1H，m，CH2CH2CHH C），3.36（2H，m，CH 2CH2CH2C），4.22（2H，q，J=7.0Hz，CH 2CH3），6.26（1H ，bs，NH），7.30（5H，m，Ar H）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）248（Ｍ＋１）+。 （ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−３−ヒドロキシメチルピ ペリジン 無水テトラヒドロフラン（100mｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（2.15g ）撹拌溶液に、３−フェニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−２−オン（ 7.0g）を少しずつ添加した。添加完了後、溶液を２時間保温還流した。次いで反 応混合物を室温に冷却し、水（3ml）及び１Ｎの水酸化ナトリウム（３ml）、次 いでｔ−ブトキシカルボニル無水物（6.17g）及び無水ジクロロメタン（60ml） を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、濾 液をジクロロメタン（250ml）中に抽出した。右機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過 し、減圧下に溶 媒を除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘから再結晶化した（13.1g）。融 点：101 - 104℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH1.46（9H，s，C(CH3 )3），2.00 -4.00（CH2エンベロープ），7.35（5H，m，ArH）。ｍ／ｚ（ＣＩ+ ）291（Ｍ＋１）+。 （ｄ）（±）３−フェニル−３−（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジ ルオキシメチルピペリジントシラート 無水テトラヒドロフラン（10ml）中の（±）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３ −フェニル−３−ヒドロキシメチルピペリジン（279mg）撹拌溶液に、ＫＨＭＤ Ｓ（21ml×0．5mol）を-78℃で添加した。溶液を30分かけて室温に温め、次いで -78℃に再冷却した。次いで３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロ ミド（179μl）を添加し、溶液を18時間かけて室温に温めた。反応混合物を水（ 50ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml）中に抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウ ム上で撹拌、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、黄色油状物を得た。ＳｉＯ2上 のクロマトグラフィー（20％、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ）にかけて、透明な油状物 を得た。回収した油状物をエーテル中の塩化水素飽和溶 液で処理して、保護基を除去した。回収した塩を水（20ml）に入れ、４Ｎの水酸 化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（50ml）中に抽出した。有機層を脱 水（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、透明な油状物を得た。回 収した生成物をｐ−トルエンスルホン酸で処理して、トシラート塩（189mg）を 得た。融点：179 - 180℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH〔明 瞭にするためにトシル関係の信号は省略した〕1.63（1H，m，CH2CH2CHH），1.74 （1H，m，CH2CH2CHH），1.96（1H，m，CH2CHHCH2），2.02（1H，m，CH2CHHCH2） ，3.00（2H，m，CH 2CH2CH2），3.52（1H，d，J=10.0Hz，NCHH-C），3.55（1H，d ，J=6.0Hz，CCHH-OCH2Ar），3.62（1H，d，J=6.0Hz，CCHH-OCH2Ar），3.65（1H ，d，J=10.0Hz，NCHH-C），4.53（1H，d，J=8.0Hz，OCHHAr），4.60（1H，d，J= 8.0Hz，OCHHAr），7.32（5H，m，ArH），7.48（2H，s，C-CH-CCF3×2），7.77（ 1H，s，CF3C-CH-CCF3）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）418（Ｍ＋１）+。Ｃ28Ｈ29ＮＯ4ＳＦ6 の元素分析：計算値：Ｃ，57.04；Ｈ，4.95；Ｎ，2.37％：実測値：Ｃ，56.86； Ｈ，4.65；Ｎ，2.26％。 実施例１８ ４−フェニル−４−［１−（３，５−（ビストリフルオロ メチル）フェニル）エトキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド 方法Ａ （ａ）１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−エタノール 無水メタノール（100ml）中の３，５−ビストリフルオロメチルアセトフェノ ン（15.0g）撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（2.2g）を加えた。得られた溶 液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮乾涸した。固体残渣を飽和塩化ア ンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を分離、脱水（ＭｇＳＯ4）、 濾過して、減圧下に溶媒を除去した。回収した生成物をペンタンから再結晶化し た（12.6g）。融点：71 - 72℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 1.5 6（3H，d，J=7.0Hz，CH-CH 3），2.00（1H，bs，OH），5.05（1H，q，J=7.0Hz，CH -CH3），7.8（1H，CF3C-CH-CCF3），7.89（2H，C-CH-CCF3×2）。 （ｂ）１−［３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル−１−ブロモエタ ン １−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル−１−エタノール（10g） を三臭化リン（3.75ml）で処理した。 １時間後、混合物を水に加え、ヘキサンで抽出した。有機溶液を脱水（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、シリカゲルを通して濾過し、真空下に溶媒を蒸発させて、無色の液体と して標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 2.08（3H，d ，J=7Hz），5.21（1H，q，J=7Hz），7.80（1H，s）及び7.87（2H，s）。 （ｃ）４−フェニル−４−［１−（３，５−（ビストリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシメチル］ピペリジン １−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル）−１−ブロモエタンを用 い、実施例１及び２の方法により標記化合物を調製した。融点：86 - 89°Ｃ。1 Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1.29（1H，d，J=6.4Hz），2.05（ 2H，m），2.31（2H，m），2.71 （2H，m），3.17（2H，m），3.21（1H，d，J=9. 2Hz），3.45（1H，d，J=9.2Hz），4.56（1H，q，J=6.4Hz），7.27（1H，m），7. 38（4H，m），7.72（2H，s）及び7.96（1H，s）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）（Ｍ+＋１） 。Ｃ22Ｈ23Ｆ6ＮＯ・ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，55.94；Ｈ，5 .23；Ｎ，2.96％；実測値：Ｃ，55.89；Ｈ，5.27；Ｎ，3.10％。方法Ｂ （ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−［３，５−ビストリ フルオロメチルベンジルオキシメチル］ピペリジン 無水ＤＭＦ（20ml）中の３，５−ビストリフルフォロメチル安息香酸（292mg ）及び４−ジメチルアミンピリジン（483mg）の撹拌溶液に、１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（897mg）を加 えた。得られた溶液を室温で30分撹拌し、その時点で実施例１（ａ）部の化合物 （1.0g）を添加した。得られた溶液を室温で19時間撹拌した。この時点で反応混 合物を水（200ml）で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、水、 塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4上で脱水した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、黄色 油状物を得た。ＭＰＬＣ（20％ＥｔＯＡｃ／ｎヘキサン）で精製して、透明な油 状物として生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 1.4（9H， ｓ，N-CO-CCCH3），1.95（2H，m，NCH2-CHH×2），2.3（2H，m，NCH2-CHH×2） ，3.03（2H，m，NCHH-CH2×2），3.8（2H，m，NCHH-CH2×2），4.35（2H，s，CH2 O-CO），7.0 - 7.2(5H，m，ArH），8.01（1H，s，CF3C-CH-CCF3），8.25（2H， s，C-CH-CCF3×2）。 （ｂ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）ビニルオキシメチル］ピペリジン 無水Ｎ2雰囲気下に、冷却（０℃）撹拌ＴＨＦにＴｉＣｌ4（1.06g）を加えた 。発熱がおさまった後、溶液を室温に放置し、ＴＨＥＤＡ（1.69g）、次いで15 分後に新たに活性化したＺｎ微粉（819mg）を加えた。得られた混合物を室温で3 0分間撹拌し、この時点でＣＨ2Ｂｒ2（216μl）及び（ａ）部の化合物（716mg） を加えた。反応を室温で18時間継続した。この後で、飽和Ｋ2ＣＯ3（7ml）を加 えて反応を停止し、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈した。得られた黒色懸濁液を１ ％Ｅｔ3Ｎ／Ｅｔ2Ｏで溶離するＧIIIＡｌ2Ｏ3栓を通して濾過した。濾液をＭｇ ＳＯ4上で脱水、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残留油状物をＭＰＬＣ（10 ％ＥｔＯＡｃ／ｎヘキサン）で精製して、生成物（290mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 1.2（9H，s，C(CH3)3），1.95（2H，m，NCH2-CHH ×2），2.38（2H，m，NCH2CHH×2），3.05（2H，m，NCHH-CH2×2），3.8（2H，s ，CH2O-），3.95（2H，m，NCHH-CH2×2），4.21（1H，d，J=1.0Hz，C=CHH），4. 63（1H，d，J=1.0Hz，C=CHH），7.1 - 7.3（5H，m，ArH），7.7（1H，s，CF3-C-CH-CCF3），7.76（2H，s，C-CH-CCF3 ×2）。 （ｃ）４−フェニル−４−［１−（３，５−（ビストリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシメチル］ピペリジン （ｂ）部の生成物（290mg）を酢酸エチル中の５％ＲＨ／Ａｌ2Ｏ3上で３０分 周囲雰囲気下に水素化した。触媒を濾去、溶媒を除去した。残留油状物をＭＰＬ Ｃ（５％ＥｔＯＡｃ／ｎヘキサン）で精製し、次いでエーテル／ＨＣｌで処理し て標記化合物を得た。全ての分析結果が、実施例１８、方法Ａ、（ｃ）部のもの と同一であった。 実施例１９ １−メチル−４−フェニル−４−［３，５（ビストリフルオロメチル）ベンジル オキシメチル］ピペリジントシラート 酢酸（1.0ml）を含む無水メタノール中の実施例２の化合物（533mg）及びホル ムアルデヒド（175mg，0.5ml×37％）撹拌懸濁液に、シアノホウ水素化ナトリウ ム（147mg）を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この時点で減圧 下に溶媒を除去し、残留油状物を水に入れ、ｐＨ10に塩基性化した。水溶液を酢 酸エチル中に抽出し、分離、 脱水（ＭｇＳＯ4）した。濾過し、溶媒を除去して、黄色油状物を得た。シリカ ゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ。Ｃｌ2）上のクロマトグラフィーにかけて透明な油 状物（473mg）を得た。回収した油状物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（207 mg）で処理して、塩を得た。酢酸エチルから再結晶化して、白色粉末として標記 化合物を得た（580mg）。融点：89 -91℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ6）δ2.01（2H，m，NCH2CH 2），2.55（2H，m，NCH 2CH2），2.67（3H，s，NC H3），2.67（3H，s，NCH3），2.71（2H，m，NCH 2CH2），3.37（2H，s，CH 2OCH2A r），4.56（2H，s，CH2OCH 2Ar），7.30 - 7.48（5H，m，ArH），7.70（2H，s，C -CH-CCF3×2），7.99（1H，s，CF3C-CH-CCF3）。ＭＳ ＣＩ+432（Ｍ＋１）+。 類似の方法で下記の化合物を調製した。 実施例２０ １−イソプロピル−４−フェニル−４−［３，５（ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジントシラート 融点：158 - 160℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1.09（6H ，d，J=11.0Hz，(CH 3)2CH），2.01 （2H， m，NCH2CH 2），2.51（2H，m，NCH 2CH2），3.19（1H，sept，J=11.0Hz，(CH3)2CH ），3.37（2H，s，CH 2OCH2Ar），4.57（2H，s，CH2OCH 2Ar），7.36 - 7.45（5H ，m，ArH），7.73（2H，s，C-CH-CCF3×2），8.00（1H，s，CF3C-CH-CCF3）。Ｍ Ｓ ＣＩ+ 460（Ｍ＋１）+。Ｃ31Ｈ35ＮＯ４ＳＦ6の元素分析：計算値：Ｃ，58 .95；Ｈ，5.59：Ｎ，2.22％；実測値：Ｃ，59.02；Ｈ，5.66；Ｎ，2.26％。 実施例２１ １−（２−フェニル）エチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオ ロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジントシラート 融点：166 - 167℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，遊離塩基）δ 2. 10（2H，m，NCH2CH 2），2.41（4H，m，NCH2CH 2及びPh-CH 2CH2），2.55（2H，m， NCH 2CH2），2.93（4H，m，PhCH2CH 2），3.51（2H，s，CH 2OCH2Ar），4.42（2H， s，CH2OCH 2Ar），7.00 - 7.40（10H，m，ArH），7.49（2H，s，C-CH-CCF3）。Ｍ Ｓ ＣＩ+ 522（Ｍ＋１）+。Ｃ36Ｈ37ＮＯ4ＳＦ6・1/2Ｈ2Ｏの元素分析：計算 値：Ｃ，61.53；Ｈ，5.45；Ｎ，1.99％；実測値：Ｃ，61.92；Ｈ，5.30；Ｎ，1. 99％。 実施例２２ １−イソブチリル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル） ベンジルオキシメチル］ピペリジントシラート 融点：159 - 162℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 0.95（6H ，d，J=11.0Hz，(CH3)2），2.2 - 2.5（4H，brm，NCH2CH 2×2），2.6（2H，m，N CH2CH 2），2.8（2H，d，J=7.0Hz，N-CH 2-CH），3.31（1H，brm，CH-(CH3)2），3 .39（2H，s，CH 20CH2Ar），3.42（2H，m，NCH2CH 2）），4.57（2H，s，CH2OCH 2A r），7.31 - 7.45（5H，m，ArH），7.72（2H，s，C-CH-CCF3×2），7.99（1H，s ，CF3C-CH-CCF3）。ＭＳ ＣＩ+474（Ｍ＋１）+。Ｃ32Ｈ37ＮＯ4ＳＦ6・Ｈ2Ｏの 元素分析：計算値：Ｃ，57.90；Ｈ，5.92；Ｎ，2.11％；実測値：Ｃ，57.62；Ｈ ，5.74；Ｎ，1.83％。 実施例２３ １−イソバレリル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル） ベンジルオキシメチル］ピペリジントシラート 融点：141 - 142℃。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 0.64（9H ，s，C(CH3)3），1.49（3H，m，NCH2-C HH及び(CH3)3C-CH 2），2.02（3H，m，NCH2-CHH及び（(CH3)3C-CH2CH 2），2.49（ 2H，m，NCH 2CH2），2.59（2H，m，NCH2），3.36（2H，s，CH 2OCH2Ar），4.57(2H ，s，CH2OCH 2Ar），7.36 - 7.42（5H，m，ArH），7.72（2H，s，C-CH-CCF3×2） ，7.99（1H，s，CF3C-CH-CCF3）。ＭＳ ＣＩ+502（Ｍ＋１）+。Ｃ34Ｈ41ＮＯ4 ＳＦ6の元素分析：計算値：Ｃ，60.61；Ｈ，6.13；Ｎ，2.48％；実測値：Ｃ，60 .41；Ｈ，5.84；Ｎ，2.01％。 実施例２４ （±）−５−｛４−［１−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル］エト キシメチル−４−フェニルピペリジン−１−イル｝−２，４−ジヒドロ−［２， ４］−リアゾール−３−オン 実施例１２の方法により実施例１８の化合物から調製した。融点：86 - 88℃ 。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 1.35（3H，d，J=6.5Hz），2.00 - 2.16（2H，m），2.21 - 2.46（4H，m），2.67 - 2.78（2H，m），3.27（1H，d， J=9Hz），3.37（1H，d，J=9Hz），3.39（2H，s），4.30（1H，q，J=6.5Hz），7. 26 - 7.39（5H，m），7.52（2H，s），7.76（1H，s）。ｍ／ｅ ＣＩ+ 529（Ｍ ＋１）。Ｃ25Ｈ26Ｆ6Ｎ4 Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ，56.82；Ｈ，4.96；Ｎ，10.60％；実測値：Ｃ，57 .15；Ｈ，4.99；Ｎ，10.5１％。 実施例２５ ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピペ リジンヒドロクリド 実施例１及び２の手順に従って調製した。融点：159 -160℃。Ｃ20Ｈ24ＮＯＣ ｌ・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，65.57；Ｈ，6.88；Ｎ，3.82％；実測値： Ｃ，65.69；Ｈ，6.91；Ｎ，3.60％。 実施例２６ ４−フェニル−４−［（３−ブロモ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピペ リジンヒドロクリド 実施例１及び２の手順に従って調製した。融点：55 - 57℃。Ｃ20Ｈ24ＮＯＢ ｒ・ＨＣｌ・0.4Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，57.47；Ｈ，6.22：Ｎ，3.35％ ；実測値：Ｃ，57.36；Ｈ，6.10；Ｎ，3.09％。 実施例２７ ４−フェニル−４− （３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド 実施例１及び２の手順に従って調製した。融点：51 -5 ２℃。Ｃ24Ｈ33ＮＯ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，71.00；Ｈ，8,94 ；Ｎ，3.45；実測値：Ｃ，71.22；Ｈ，9.16；Ｎ，3.48％。 実施例２８ ２−［４−フェニル−４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメ チル）ピペリジン］酢酸メチルヒドロクロリド 無水ジメチルホルムアミド（25ml）中の実施例２の化合物（4.47g）及びブロ モ酢酸メチル（1.5g）撹拌溶液に、炭酸カリウム（3mg）を加えた。室温で18時 間撹拌した。この後で、反応混合物を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml） 中に抽出、脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。フラッシュ クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，30％ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ）で精製し、次いで エーテル性ＨＣｌで処理して、白色粉末（2.23g）として生成物を得た（融点：6 3 - 65℃）。Ｃ24Ｈ25ＮＯ3Ｆ6・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，53 .90；Ｈ，5.10；Ｎ，2.62％；実測値：Ｃ，54.01；Ｈ，5.24；Ｎ，2.74％。 実施例２９ Ｎ−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオ キシメチル］ピペリジンメトヨーダイド 無水アセトン中の実施例１９の化合物 （80mg）溶液に過剰な沃化メチルを加えた。溶液を４時間保温還流させ、室温に 冷却、減圧下に溶媒を除去した。生成物をイソプロパノールから再結晶化した（ 109mg）。融点：197 - 199℃。Ｃ23Ｈ24ＮＯＦ6Ｉ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，46.71；Ｈ，4.77；Ｎ，2.37％；実測値：Ｃ，46.64；Ｈ，4.37；Ｎ ，2.32％。 実施例３０ ４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フェ ニル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）ピペリジン ジヒドロクロリド 無水ジメチルホルムアミド中の実施例２の化合物（500mg）及びＮ−ホルムア ミド−２−クロロメチルアセトアミジン（382mg）懸濁液に、炭酸カリウム（608 mg）を加えた。溶液を２時間60℃に温め、次いでさらに１時間140℃に温めた。 反応混合物を室温に冷却し、水で希釈、酢酸エチルに抽出した。有機層を分離、 水、次いで塩水で洗浄、脱水 （ＭｇＳＯ4）した。濾過し、溶媒を除去して、黄色油状物を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて精製し、次い でエーテル性塩化水素で処理して、白色粉末（200mg）として生成物を得た（融 点：119 - 120℃）。Ｃ24Ｈ24Ｎ4ＯＦ6・２ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，50. 44；Ｈ，4.59；Ｎ，9.81％；実測値：Ｃ，50.40；Ｈ，4.62：Ｎ，10.10％。 実施例３１ ５−［４−（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル）−４−フェ ニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリ アゾール−３−オン 実施例２７の化合物から実施例１２に類似の方法で調製した。融点：144 - 14 5℃。ＭＳ ＣＩ+448（Ｍ＋１）+。 実施例３２ ２−［４−フェニル−４−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジルオキ シメチル］−Ｎ−３−ピリジルメチル］−Ｎ−メチルアセトアミドジヒドロクロ リド 実施例28に類似の方法で製造した。融点：135 - 137℃。Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｆ6・ ２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，52.48；Ｈ，5.14；Ｎ，6.12％；実測値：Ｃ，52.12；Ｈ，5.29；Ｎ ，6.22％。 実施例３３ ４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−（２ −メチルチアゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピペリジンジヒドロクロ リド 実施例２８に類似の方法で製造した。融点：110 - 113℃。Ｃ26Ｈ26Ｎ2ＯＳＦ6 ・２ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，51.92；Ｈ，4.89；Ｎ，4.66％；実測値： Ｃ，51.72;Ｈ，4.64；Ｎ，4.56％。 実施例３４ ４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−［１ ，２，４］ −オキサジアゾール−３−イルメチル−４−フェニルピペリジンヒ ドロクロリド 実施例28に類似の方法で製造した。融点：90 - 91℃。Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｆ6・Ｈ Ｃｌの元素分析：計算値：Ｃ，53.79：Ｈ，4.51；Ｎ，7.84％；実測値：Ｃ，53. 77；Ｈ，4.52；Ｎ，7.53％。 実施例３５ （±）５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチルベ ンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−エチル］− ２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オントシラート 実施例12に類似の方法で製造した。融点：230 - 231℃。Ｃ32Ｈ34Ｎ4Ｏ5ＳＦ6 ・1/2Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，54.16；Ｈ，4.97；Ｎ，7.89％；実測値： Ｃ，54.12；Ｈ，4.74；Ｎ，7.99％。 実施例３６ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イルーアセトアミド 実施例１０に類似の方法で製造した。融点：180 - 182℃。Ｃ34Ｈ36Ｎ2ＳＯ5 Ｆ6の元素分析：計算値：Ｃ，58.28；Ｈ，5.47；Ｎ，3.99％；実測値：Ｃ，58.4 5；Ｈ，5.60；Ｎ，3.92％。 実施例３７ Ｎ−メタンスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビストリフルオロ メチルベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド （ａ）Ｎ−ブロモアセチルメタンスルホンアミド 無水テトラヒドロフラン（20ml）中のメタンスルホンアミド（2.0g）撹拌溶液 に、水素化ナトリウム（1.68g × 60％）を室温で加えた。得られた溶液を室温 で１時間撹拌し、この時点で、無水テトラヒドロフラン（10ml）中の臭化ブロモ アセチル（4.2g）溶液で処理した。１時間後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を水 に入れ、ｐＨ３に酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル中に抽出し、脱水（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。イソプロパノールから再結晶化して 、白色の針状物を得た。融点：112 - 114℃。 （ｂ）Ｎ−メタンスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド 実施例２８に類似の方法で、（ａ）部の生成物及び実施例２の化合物から製造 した。融点：97 - 99℃。Ｃ24Ｈ26Ｎ2ＳＯ4Ｆ6・1/2Ｈ2Ｏの元素分析：計算値： Ｃ，51.33；Ｈ，4.84；Ｎ，4.99％；実測値：Ｃ，51.47；Ｈ，4.83；Ｎ，5.01％ 。 実施例３９ Ｎ−フェニルスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビストリフルオ ロメチルベンジルオキシメチル）ピペ リジン−１−イル］アセトアミド （ａ）Ｎ−ブロモアセチルフェニルスルホンアミド 実施例３７の（ｂ）部の化合物と類似の方法で製造した。 （ｂ）Ｎ−フェニルスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビスト リフルオロメチルベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド 実施例３７と類似の方法で（ａ）部の生成物及び実施例２の化合物から製造し た。融点：110 - 114℃。ＭＳ ＣＩ+614（Ｍ＋１）+。 実施例３９ ４−フェニル−４−［（３−フェニル）ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒド ロクロリド 実施例１及び２の方法に従って製造した。粗濃縮物を温酢酸エチルから結晶化 して、白色結晶性固体（2.60g）として標記化合物を得た。融点：158.5 - 159.0 ℃（ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）9.00（2H， bs，+ NH2），7.35 - 7.60（12H，m），7.26（1H，t，J=7.2）及び7.16（1H，t，J=7. 6，Ar-H），4.46（2H，s，OCH2Ar），3.46（2H，s，C・CH2O），3.16（2H，m，2 ×CHH・CH2N），2.71（2H，t，J=10.5，2×CHH・CH2N），2.34（2H，bm）及び 2.13（2H，m，CH2NCH2）。ｍ／ｚ（ＣＩ+）358（Ｍ＋１，100％）。Ｃ25Ｈ27Ｎ Ｏ・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，76.21；Ｈ，6.92；Ｎ，3.56％；実測値： Ｃ，76.51；Ｈ，7.44；Ｎ，3.70％。ＨＰＬＣ＞99.5％。 実施例４０ ５−［４−（３−フェニル）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン 実施例１２に記載のようにして実施例３９の化合物（2.0g）から製造した。９ ：１ジクロロメタン：メタノール（Ｒｆ＝0.21）で溶離するフラッシュシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけて、黄色グロス（1.8g）を得た。酢酸エチル及びジ エチルエーテルから結晶化して、固体（1.56g）として標記化合物を得た。融点 ：148 - 149℃（ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏ）。1Ｈ ＮＭＲ（360ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭ ＳＯ）11.21（1H，bs）及び11.16（1H，s，2×NH），7.29 - 7.59（12H，m），7 .19（1H，t，J=7.2）及び7.12（1H，d，J=7.6，ArH），4.41（2H，s，OCH2Ar） ，3.43（2H，s，C・CH2O），3.15（2H，s，NCH2・C=N），2.55（2H，bm，2xCHH・CH2 N），2.15（4H，bm）及び1.93（2H，m，2×CHH・CH2N）。ｍ／ｚ（ＣＩ+ ）455（Ｍ＋１，100％）。Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ，73.97；Ｈ ，6.66；Ｎ，12.32％；実測値：Ｃ，74.02；Ｈ，6.61；Ｎ，12.47％。ＨＰＬＣ ＞99.5％。 実施例４１ ５−［４−（ベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチ ル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オンヒドロクロ リド 実施例１２の方法により実施例５の化合物から製造した。融点：144 - 147° Ｃ。Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，69.82：Ｈ，6.93；Ｎ， １４．８０％；実測値：Ｃ，69.78；Ｈ，6.84：Ｎ，14.64％。 実施例４２ Ｎ−［２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド］−４−フェニル−４−［３， ５（ビストリフルフォロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロ リド 実施例９の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：156 - 159℃。 Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｆ6・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，55.71；Ｈ，5.42；Ｎ，5. 19％；実測値：Ｃ，55.43；Ｈ，5.40；Ｎ，5.00％。 実施例４３ ４−フェニル−４−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシエチ ル］ピペリジンヒドロクロリド （ａ）４−アセチル−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −４−フェニルピペリジン ４−アセチル−４−フェニルピペリジン（2.2g）及びジ−ｔ−ブチルカルボネ ート（2.83g）をジクロロメタンに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残 渣を石油から再結晶化して、白色固体を得た（2.6g）。ｍ／ｚ（ＣＩ+），303。 （ｂ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルピペリジン 上記ケトン（2.0g）をメタノール（20ml）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（ 500mg）と反応させた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をシ リカクロマトグラフィーにかけて精製して、白色固体を得た（1.8g）。ｍ／ｚ（ ＣＩ+），306（Ｍ＋１）。 （ｃ）４−フェニル−４−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジルオ キシエチル］ピペリジンヒドロクロリド 実施例２に記載のようにして（ｂ）部の化合物から製造した。融点：209 - 21 1℃。Ｃ22Ｈ23ＮＯＦ6・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，56.47；Ｈ，5.17；Ｎ ，2.99％；実測値：Ｃ，56.64；Ｈ，5.27；Ｎ，2.91％。 実施例４４ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド 実施例１４の方法により３，４−ジクロロフェニル酢酸から製造した。融点： 174℃。Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2Ｆ6ＮＯ・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，48.25：Ｈ，3. 86；Ｎ，2.68％；実測値：Ｃ，48.32；Ｈ，3.80；Ｎ，2.46％。 実施例４５ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イルエタノン 実施例９の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：155℃。Ｃ28Ｈ2 6 Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3の元素分析：計算値：Ｃ，59.31；Ｈ，4.84；Ｎ，3.95 ％；実測値：Ｃ，59.30；Ｈ，4.71；Ｎ，3.82％。 実施例４６ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イルエタノントシラート 実施例９の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：153℃。Ｃ28Ｈ2 6 Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3・Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，57.85；Ｈ，4.99： Ｎ，3.85％；実測値：Ｃ，58.08；Ｈ，4.85；Ｎ，3.66％。 実施例４７ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イルエタノン 実施例９の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：153℃。Ｃ28Ｈ2 6 Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3・0.25Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，58.94：Ｈ，4.8 8；Ｎ，3.93％；実測値：Ｃ，58.80；Ｈ，4.83；Ｎ，3.85％。 実施例４８ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノプロパン−１−オン 実施例９の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：133℃。Ｃ26Ｈ3 0 Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3の元素分析：計算値：Ｃ，57.55；Ｈ，5.56；Ｎ，4.07 ％；実測値：Ｃ，57.81；Ｈ，5.81；Ｎ，3.98％。 実施例４９ ２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］酢酸ナトリウム塩 実施例２７の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：183 - 185℃ 。Ｃ23Ｈ23Ｆ6ＮＯ3・Ｎａの元素分析：計算値：Ｃ，55.42；Ｈ，4.65；Ｎ，2.8 1％；実測値：Ｃ，55.14；Ｈ，4.56；Ｎ，2.80％。 実施例５０ ４−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］酪酸ナトリウム塩 実施例２７の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：＞230℃。Ｃ2 5 Ｈ26Ｆ6ＮＯ3Ｎａ・0.5Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，56.18；Ｈ，5.09；Ｎ， 2.62％；実測値：Ｃ，55.96；Ｈ，5.41；Ｎ，2.49％。 実施例５１ ４−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］酪酸メチルヒドロクロリド 実施例２７の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：103℃。Ｃ26 Ｈ29Ｆ6ＮＯ3・ＨＣｌの元素分析：計算値：Ｃ，56.37；Ｈ，5.46；Ｎ，2.53％ ；実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，5.33；Ｎ，2.54％。 実施例５２ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノエタノントシラート 実施例２７の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：186 - 188℃ 。Ｃ25Ｈ28Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3の元素分析：計算値：Ｃ，56.97；Ｈ，5.38 ；Ｎ，4.15％；実測値：Ｃ，56.89；Ｈ，5.45；Ｎ，4.04％。 実施例５３ １−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノペント−１−オントシラー ト 実施例２７の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：130 - 131℃ 。Ｃ27Ｈ32Ｆ6Ｎ2Ｏ2・Ｃ7Ｈ8ＳＯ3Ｈ・0.5Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，57.3 8；Ｈ，5.81；Ｎ，3.94％；実測値：Ｃ，57.26；Ｈ，5.77；Ｎ，4.17％。 実施例５４ ４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−［１−（ ４トルエンスルホニル）−イミダゾール−２−イル］−メチル−４−フェニルピ ペリジン 実施例１８の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：99 - 100℃。 Ｃ32Ｈ31Ｆ6Ｎ3Ｏ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，58.98；Ｈ，4.80；Ｎ，6.45％； 実測値：Ｃ，59.28；Ｈ，4.85；Ｎ，6.32％。 実施例５５ ４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−（１Ｈ− イミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニルピペリジンヒドロクリド 実施例１８の方法により実施例２の化合物から製造した。融点：171℃。ｍ／ ｚ（ＣＩ+）４９８。 実施例５６ ５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニルピ ペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾー ル−３−オン 実施例１８の方法Ａ及び実施例１２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）4 52（Ｍ＋１）+ 実施例５７ ４−フェニル−４−（１−（３−ブロモフェニル）−エトキシメチル）−ピペリ ジンヒドロクロリド 実施例１８の方法Ａにより製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）375（Ｍ＋１）+。 実施例５８ ５−［４−（１−［３−クロロフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニルピ ペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾー ル−３−オン 実施例１８の方法Ａにより製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）392（Ｍ＋１）+。 実施例５９ ４−フェニル−４−［３−ヨードベンジルオキシメチル］−ピペリジン 実施例１及び２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）408（Ｍ＋１）+。 実施例６０ ５−［４−（３ −ヨードベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）505（Ｍ＋１）+ 。 実施例６１ ４−フェニル−４−［３−クロロベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロク ロリド 実施例１及び２の方法により製造した。Ｃ19Ｈ22ＮＯＣｌ・ＨＣｌの元素分析 ：計算値：Ｃ，64.78；Ｈ，6.58；Ｎ，3.98％；実測値：Ｃ，64.85；Ｈ，6.62； Ｎ，3.99％。 実施例６２ ５−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１ −イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ2Ｃｌの元素分析 ：計算値：Ｃ，64.00；Ｈ，6.10；Ｎ，13.57％；実測値：Ｃ，63.77；Ｈ，5.94 ；Ｎ，13.32％。 実施例６３ １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド 実施例１、２及び１０の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）499（Ｍ＋１）+ 。 実施例６４ ４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イルメチル］−キノリン 実施例１、２及び１９の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）483（Ｍ＋１）+ 。 実施例６５ ３−［２−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−インドール 実施例１、２及び１０の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）513（Ｍ＋１）+ 。 実施例６６ １−（４−（２−［３，５−ジクロロフェニル］−エトキシメチル）−４−フェ ニルピペリジン−１−イル）−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド 実施例１８の方法Ａ及び実施例１０の方法により製造した。Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｃ ｌ2・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，59.95；Ｈ，6.56；Ｎ，5.38％ ；実測値： Ｃ，59.76；Ｈ，6.68；Ｎ，5.46％。 実測値６７ ４−フェニル−４−［３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル］−ピペリジン 実施例１及び２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）338（Ｍ＋１）+。 実施例６８ ４−フェニル−４−［３−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジン 実施例１及び２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）307（Ｍ＋１）+。 実施例６９ ５−［４−（３−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１ −イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）404（Ｍ＋１）+ 。 実施例７０ ４−フェニル−４−［４−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロク ロリド 実施例１及び２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）343（Ｍ＋１）+。 実施例７１ ５−［４−（４−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１ −イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）404（Ｍ＋１）+ 。 実施例７２ ５−［４−（３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン −１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３− オン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）435（Ｍ＋１）+ 。 実施例７３ １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イル］−３−ピペリジン−４−イルプロピオンアミドヒドロクロリド 実施例１、２及び１０の方法により製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）481（Ｍ＋１）+ 。 実施例７４ １−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジ ン−１−イル］−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド 実施例１、２及び１０の方法により製造した。Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｃｌ2・ＨＣｌ ・1/4Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.32；Ｎ，5.37％；実測値： Ｃ，59.67；Ｈ，6.42：Ｎ，5.21％。 実施例７５ ４−［３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル］−４−フェニルピペリ ジンヒドロクロリド 実施例１及び２の方法により製造した。融点：150 - 152℃。 実施例７６ ５−［４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン 実施例１、２及び１２の方法により製造した。融点：147 - 149℃。 実施例７７ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フェ ニル−１−（５−ピロリジンエチル）カルバメートピペリジンヒドロクロリド （ａ）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− １−（４−ニトロフェニル）カルバメート−４−フェニルピペリジン 無水ジクロロメタン（85ml）中の４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベジルオキシメチル］−４−フェニルピペリジンヒドロクロリド（５ｇ）溶液に 、トリエチルアミン（2.2g）を加え、15分間撹拌してから、４−ニトロフェニル カルバメート（2.2g）を加えた。３時間後、混合物を水（×３）で洗浄、脱水（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を４：１ヘキサン：酢酸エチル で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて精製して、透明な 油状物として標記化合物を得た。ＭＳＣＩ+（559，Ｍ+）。 （ｂ）４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−フェニル−１−（５−ピロリジンエチル）カルバメートピペリジンヒドロク ロリド 無水テトラヒドロフラン（15ml）に、（ａ）部の化合物 （2.8g）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.55g）を溶解した。 水素化ナトリウム（210mg）を加えた。２時間撹拌した後、真空下に溶媒を除去 し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、真 空下に濃縮した。トルエン（×３）で共沸した。残渣をエタノール性ＨＣｌで処 理し、次いでジエチルエーテルですり砕いて、標記化合物を得た。ＮＭＲ（３６ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）1.81 - 1.93（6H，m），2.14 - 2.19（2H，m），3.05（4H ，広幅），3.40（2H，s），3.72（2H，広幅），3.52（4H，s），4.33（2H，s） ，4.55（2H，s），7.22 - 7.44（5H，m），7.74（2H，s），7.94（1H，s），11. 23（広幅，Ｎ+H2）。 実施例７８ ５−［４−（３，５−ビスメチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−１，２，４］−トリアゾール−３ −オン 実施例１、２及び１２に記載のようにして製造した。融点：144 - 145℃。 実施例７９ （±）−５−［４−（１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニ ル）−エトキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４ −ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン 実施例１８の方法Ｂ及び実施例１２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ+）435（Ｍ＋１）+。 実施例８０ ４−フェニル−４−［１−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル］ピペ リジンヒドロクロリド 実施例１、２及び１２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）354（Ｍ ＋１）+。 実施例８１ ５−［４−（１−（３−イソプロポキシフェニル）−エトキシメチル）−４−ピ ペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾー ル−３−オン 実施例１８の方法Ａ及び実施例１２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ+）451（Ｍ＋１）+。 実施例８２ ４−フェニル−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）ピペリジンヒドロクロ リド 実施例１及び２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ （ＣＩ+）307（Ｍ＋１）+。 実施例８３ ４−（４−メトキシフェニル）−４−［３，５−（ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド 実施例１４に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）448（Ｍ＋１）+。 実施例８４ ４−フェニル−４−［（２−メトキシ−５−ブロモ）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジンヒドロクロリド 実施例１及び２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（ＣＩ+）390（Ｍ＋１）+ 。 実施例８５ ４−フェニル−４−［１−（３，６−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ピ ペリジンヒドロクロリド 実施例１８の方法Ａ及び実施例１２に記載のようにして製造した。融点：120 - 128℃。ｍ／ｚ（ＣＩ+）364（Ｍ＋１）+。 実施例８６ ４−フェニル−４−［１−（２，３−ジクロロフェニル） −エトキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド 実施例１８の方法Ａ及び実施例１２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ+）364（Ｍ＋１）+。 実施例８７ ４−フェニル−４−［２，３−（ジメトキシ）ベンジルオキシメチル］ピペリジ ンヒドロクロリド 実施例１８の方法Ａ及び実施例１２に記載のようにして製造した。ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ+）439（Ｍ＋１）+。 実施例８８ ５−［４−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリ ジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール− ３−オン 融点：140℃。 実施例８９ ４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシメチル］−４−フェニルピ ペリジンヒドロクロリド 融点：129℃。 実施例９０ 実施例５６の化合物（15mg）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ．５％Ｅｔ ＯＨ／ヘキサン，40℃）により分割し て、単一の鏡像異性体を得た。 （＋）５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−ト リアゾール−３−オン。［α］23 D＝+23.8゜（6.0mg）。 （−）５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フ ェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−ト リアゾール−３−オン。［α］23 D＝ -24.2°（8.2mg）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）： ｛式中、ｍは２、３又は４であり； ｎは、ｍが２又は３の場合は０、１又は２であり、ｍが４の場合は０又は１で あり； ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又 は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル 、フェニル又はトリフルオロメチルを表す〕から選択される１、２又は３個の基 で任意に置換されたフェニルを表し； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又 は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕から選択さ れる１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル；インダゾリル、チエニル 、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘ テロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し、各ヘテロアリール並びに ベンジル及びベンズヒドリルの各フェニル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ キシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されてよく Ｒ3は、Ｈ、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15、（ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ、シ アノ、ＣＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1 -4 アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10Ｓ Ｏ2Ｒ15及びＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルか ら選択され る１種以上の置換基で任意に置換されたフェニル）から選択される基で任意に置 換されたＣ1-6アルキル、Ｙ−Ｒ8又はＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2）q−Ｒ12を表し； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ8 は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリ アジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル 、キノリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキ サゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びインドリルから選択され、 いずれもＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、オキソ、チオキソ、ハロ 、トリフルオロメチル、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa、Ｓ Ｒa、ＳＯ2Ｒa及びＣＨ2ＯＲa〔ここで、Ｒa及びＲbは前記定義の通りである〕 から選択される１個以上の基で置換されてよい芳香族複素環式基を表し； Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルを表し； Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-6アルキルを 表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上のヘテロ原子 又は基ＮＲ16を任意に環中に含み、且つ置換されていないか、又はＣ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、ＳＨ、＝Ｓ，ハロ、トリフルオロメチル、ＮＲa Ｒb、ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa及びＣＨ2ＯＲa〔ここで、Ｒa及び Ｒbは前記定義の通りである〕から選択される基で置換されてよい、任意に置換 された芳香族若しくは非芳香族アザサイクリック又はアザビシクリック基を表し ； Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換され たフェニル、又はフェニル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくは トリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換されたフェニルＣ1-4アルキル を表し； Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１種以上の置換基で任意 に置換されたフェニルを表し； Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルＣ1-4アルキルを表し； Ｙは、任意にオキソで置換されてよい１、２、３若しくは４個の炭素原子を有 する炭化水素鎖を表し； Ｚは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10を表し；且つ ｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す｝ を有する化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２．ＸがＯ、ｍが２、ｎが２であり、Ｒ2がフェニル又は置換フェニルである請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 ３．Ｒ4、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒ5がメチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．Ｒ1が、３位及び５位のいずれか一方又は両方の位置で、クロロ、ブロモ、 メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ プロピル並びにｎ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルで置換されたフェニルである請求 項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｒ3がＨである請求項１から５のいずれか一項に記載 の化合物。 ７．Ｒ3が、Ｙ−Ｒ8〔ここで、Ｙは請求項１に定義の通りであり、Ｒ8は、メチ ル、メートキシ、フェニル、オキソ、チオキソ、ブロモ、ヨード、ＮＨ2、ＳＣ Ｈ3、ＣＯＮＨ2若しくはシアノ基で置換された、オキサゾリル、オキサジアゾリ ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル 又はトリアジニル基である〕である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合 物。 ８．４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ メチル］ピペリジン； ２−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−２−フ ェニルピロリジン； ４−フェニル−４−［（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−ベンジルオキシメチルピペリジン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ４−フェニル−４−［（３，５−ジクロロ）ベンジルオキシメチル］ピペリジ ン； ４−フェニル−４−［（３−トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； １−アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジン； １−メタンスルホニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメ チル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］ トリアゾール−３−オン； ２−［１′−イミダゾリル］アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］−４−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメ チル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ３−フェニル−３−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］ピペリジン； １−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソプロピル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−（２−フェニル）エチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソブチリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソバレリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； （±）−５−［４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−ブロモ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル）ピペリジン］酢酸メチル； Ｎ−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）ピペリジ ン； ５−［４−（（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］ト リアゾール−３−オン； ２−［４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル］］−Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアセトアミド； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−（ ２−メチルチアゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−［ １，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−４−フェニルピペリジン； （±）−５−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル）−４−フェニルピペリジニル−１−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１， ２，４］トリアゾール−３−オン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド ； Ｎ−メタンスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド； Ｎ−フェニルスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド； ４−フェニル−４−［（３−フェニル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−（３−フェニル）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン −１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オ ン； ５−［４−ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル ］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； Ｎ−［２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド］−４−フェニル−４−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシエ チル］ピペリジン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イルエタノン １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オ ン； ２−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］アセテート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］ブチレート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］酪酸メチル； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノペント−１−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−［ １−（４−トルエンスルホニル）−イミダゾール−２−イル］メチル−４−フェ ニルピペリジン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−（ １Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニルピペリジン； ５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメ チル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１ ，２，４］−トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−（１−（３−ブロモフェニル）−エトキシメチル）−ピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−［３−クロロフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン ４−フェニル−４−（［３−ヨードベンジルオキシメチル］−エトキシメチル ）−ピペリジン； ５−［４−（３−ヨードベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン ； ４−フェニル−４−［３−クロロベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル） −４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル） アセトアミド； ４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−キノリン ３−［２−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イル］エチル−１Ｈ−インドール； １−（４−［３，５−ジクロロフェニル］−エトキシメチル−４−フェニルピ ペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−アセトアミドヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ４−フェニル−４−［３−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ５−［４−（３−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ４−フェニル−４−［４−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（４−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒド−ロ−［１，２，４］−トリアゾール−３− オン； ５−［４−（３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジ ン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３ −オン； １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミドヒドロクロ リド； １−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イル］−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド； ４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリア ゾール−３−オン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（５−ピロロジンエチ ル）カルバメートピペリジンヒドロクロリド； ５−［４−（３，５−ビスメチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４−］−トリアゾー ル−３−オン； （±）−５−［４−（１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）−エトキシメチ ル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１， ２，４］−トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［１−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−（３−イソプロポキシフェニル）−エトキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］− トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）ピペリジンヒドロク ロリド； ４−（４−メトキシフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［（２−メトキシ−５−ブロモ）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（３，６−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（２，３−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［２，３−（ジメトキシ）ベンジルオキシメチル］ピペリ ジンヒドロクロリド である化合物又はその塩。 ９．タキキニン、特にＰ物質の過剰に関連した生理的障害の治療又は予防を要す る患者に投与するための、タキキニン減少量の請求項１から９のいずれか一項に 記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ及び医薬上許容可能な 担体を含む医薬組成物。 １０．塩基の存在下に、式（II）の化合物を、式（III） ｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に定義の通りで あり、Ｒ3は式（Ｉ）に定義の通り であるが、但し、Ｒ3がＨである場合には、適当な保護基、、例えば、ＣＯ2（Ｃ1-6 アルキル）で置換され；Ｒ30及びＲ31の中の一方は脱離基を表し、他方はＸ Ｈ〔ここで、Ｘは式（Ｉ）に定義の通りである〕を表す｝の化合物と反応させ、 必要な場合にはその後で脱保護することを含む請求項１に記載の化合物の製造法 。 １１．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは請求項１に定義の通りであり、Ｒ6 及びＲ7は結合している炭素原子と共にＣ＝Ｃ（Ｒ41）（Ｒ51）基〔ここで、Ｒ4 1 及びＲ51は独立に水素又は１〜５個の炭素原子を有するアルキルを表す〕を表 す請求項１に示されている式（Ｉ）の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＫ 9454−4Ｃ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＮ 9454−4Ｃ ＡＡＰ 9454−4Ｃ ＡＢＢ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＰ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 211/20 9284−4Ｃ 211/22 9284−4Ｃ 213/40 9164−4Ｃ 401/06 ２０７ 7602−4Ｃ ２３３ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ 413/06 ２１１ 7602−4Ｃ 417/06 ２１１ 7602−4Ｃ (31)優先権主張番号 ９３１３６８０．２ (32)優先日 1993年７月２日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３１６１１２．３ (32)優先日 1993年８月４日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 マツクロード，アンガス・マーレイ イギリス国、ハートフオードシヤー・シ ー・エム・23・４・ワイ・イー、ビシヨツ プス・ストートフオード、ソーレイ・パー ク、アボツツ・ウエイ・24 (72)発明者 ステイーブンソン，グレーム・アービン イギリス国、エセツクス・シー・ビー・ 11・３・エル・ダブリユ、サフロン・ウオ ルデン、デブデン、サクステツド・ロー ド、リツジミード（番地なし) (72)発明者 ウイリアムス，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス、シー・エム・ ６・２・エス・イー、グレート・ダンマ ウ、ゴツドフレイ・ウエイ・73 【要約の続き】 基で任意に置換されたフェニル）から選択される基で任 意に置換されたＣ1-6アルキル、Ｙ−Ｒ8又はＣＯ−Ｚ− （ＣＨ2）q−Ｒ12を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ７はそ れぞれ独立に、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し；Ｒ8は任意 に置換された芳香族複素環を表し；Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アル キル又はフェニルを表し；Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立 にＨ又はＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14又 は任意に置換された芳香族若しくは非芳香族アザサイク リック又はアザビシクリック基を表し；Ｒ13及びＲ14は それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの 中の１種以上で任意に置換されたフェニル、又はフェニ ル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくは トリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換された フェニルＣ1-4アルキルを表し；Ｒ15は、Ｃ1-6アルキ ル、トリフルオロメチル、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される １種以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し； Ｙは、任意にオキソで置換されてよい１、２、３若しく は４個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表し；Ｚは、Ｃ Ｈ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10を表し；且つｑは、０、１、 ２、３、４、５又は６を表す｝を有する化合物及びその 塩は、タキキニン桔抗剤として有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ｛式中、ｍは２、３又は４であり； ｎは、ｍが２又は３の場合は０、１又は２であり、ｍが４の場合は０又は１で あり； ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又は −ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、 フェニル又はトリフルオロメチルを表す〕から選択される１、２又は３個の基で 任意に置換されたフェニルを表し； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa又 は−ＣＯＮＲaＲb〔ここで、Ｒa及びＲbは上記に定義の通りである〕から選択さ れる１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル；インダゾリル、チエニル 、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘ テロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジルを表し、各ヘテロアリール並びに ベンジル及びベンズヒドリルの各フェニル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ キシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されてよく； Ｒ3は、Ｈ、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2Ｒ15、（ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ、シ アノ、ＣＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1 -4 アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯＣ ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10Ｓ Ｏ2Ｒ15及びＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルか ら選択され る１種以上の置換基で任意に置換されたフェニル）から選択される基で任意に置 換されたＣ1-6アルキル、Ｙ−Ｒ8又はＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2）q−Ｒ12を表し； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ8は任意に置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルを表し； Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立にＨ又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14、又は任意に置換された芳香族若しくは非芳香族アザサイ クリック又はアザビシクリック基を表し； Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロ若しくはトリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換され たフェニル、又はフェニル環がＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ若しくは トリフルオロメチルの中の１種以上で任意に置換されたフェニルＣ1-4アルキル を表し； Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、ハロ及びトリフルオロメ チルから選択される１種以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し； Ｙは、任意にオキソで置換されてよい１、２、３若しくは４個の炭素原子を有 する炭化水素鎖を表し； Ｚは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10を表し；且つ ｑは、０、１、２、３、４、５又は６を表す｝ を有する化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２．ＸがＯ、ｍが２、ｎが２であり、Ｒ2がフェニル又は置換フェニルである請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩。 ３．Ｒ4、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒ5がメチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．Ｒが置換フェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｒ1が、３位及び５位のいずれか一方又は両方の位置でクロロ、ブロモ、メ チル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ− プロピル、並びにｎ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルで任意に置換されたフェ ニルである請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ3がＨである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．Ｒ3が、Ｙ−Ｒ8〔ここで、Ｙは請求項１に定義の通りであり、Ｒ8は、メチ ル、メトキシ、フェニル、オキソ、チオキソ、ブロモ、ヨード、ＮＨ2、ＳＣＨ3 、ＣＯＮＨ2若しくはシアノ基で置換された、オキサゾリル、オキサジアゾリル 、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル又 はトリアジニル基である〕である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物 。 ９．４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ メチル］ピペリジン； ２−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−２−フ ェニルピロリジン； ４−フェニル−４−［（２−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−ベンジルオキシメチルピペリジン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ４−フェニル−４−［（３，５−ジクロロ）ベンジルオ キシメチル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［（３−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； １−アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベ ンジルオキシメチル］ピペリジン； １−メタンスルホニル−４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメ チル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］ トリアゾール−３−オン； ２−［１′−イミダゾリル］アセチル−４−フェニル−４−［（３，５−ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２， ４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（２−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ５−［４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］− ４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒ ドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ３−フェニル−３−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル］ピペリジン； ４−フェニル−４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］ピペリジン； １−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソプロピル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−（２−フェニル）エチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル］ ピペリジン； １−イソブチリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−イソバレリル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； （±）−５−［４−［１−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ］エトキシメチル］−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［（３−クロロ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−ブロモ−５−メチル）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジン； ４−フェニル−４−［（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル）ピペリジン］酢酸メチル； Ｎ−メチル−４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル］ピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）ピペリジ ン； ５−［４−（（３−メチル−５−ｔ−ブチル）ベンジルオキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロー［１，２，４］ト リアゾール−３−オン； ２−［４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオ キシメチル］］−Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ−メチルアセトアミド； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−（ ２−メチルチアゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピペリジン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−１−［ １，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−４−フェニルピペリジン； （±）−５−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメ チル）−４−フェニルピペリジニル −１−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド ； Ｎ−メタンスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド； Ｎ−フェニルスルホニル−２−［４−フェニル−４−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド； ４−フェニル−４−［（３−フェニル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； ５−［４−（３−フェニル）ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン −１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オ ン； ５−［４ベンジルオキシメチル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］ −２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン； Ｎ−［２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド］−４ −フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル ］ピペリジン； ４−フェニル−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシエ チル］ピペリジン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イルエタノン １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イルエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オ ン； ２−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル］アセテート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］ブチレート； ４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］酪酸メチル； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノエタノン； １−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）− ４−フェニルピペリジン−１−イル］−３−ジメチルアミノペント−１−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−［ １−（４−トルエンスルホニル）−イミダゾール−２−イル］メチル−４−フェ ニルピペリジン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）−１−（ １Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）−４−フェニルピペリジン； ５−［４−（１−［３−ブロモフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン； ４−フェニル−４−（１−（３−ブロモフェニル）−エトキシメチル）−ピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−［３−クロロフェニル］−エトキシメチル）−４−フェニル ピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾ ール−３−オン； ４−フェニル−４−（［３−ヨードベンジルオキシメチル］−エトキシメチル ）−ピペリジン； ５−［４−（３−ヨードベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ４−フェニル−４−［３−クロロベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（３−クロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒド ロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン； １−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド； ４−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−キノリン； ３−［２−［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イル］エチル−１Ｈ−インドール； １−（４−［３，５−ジクロロフェニル］−エトキシメチル−４−フェニルピ ペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−アセトアミドヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ４−フェニル−４−［３−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジン； ５−［４−（３−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ４−フェニル−４−［４−シアノベンジルオキシメチル］−ピペリジンヒドロ クロリド； ５−［４−（４−シアノベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジン− １−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オ ン； ５−［４−（３−ｔ−ブチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリジ ン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３ −オン； １−［４−（３，５ ジメトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミドヒドロクロ リド； １−［４−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペリ ジン−１−イル］−２−ピロリジンアセトアミドヒドロクロリド； ４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジンヒドロクロリド； ５−［４−（３−クロロ−５−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニ ルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリア ゾール−３−オン； ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］−４−フ ェニル−１−（５−ピロロジンエチル）カルバメートピペリジンヒドロクロリド ； ５−［４−（３，５−ビスメチルベンジルオキシメチル）−４−フェニルピペ リジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール −３−オン； （±）−５−［４−（１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）−エトキシメチ ル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１， ２，４］−トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−［１−（３−イソプロポキシ）ベンジルオキシメチル］ピ ペリジンヒドロクロリド； ５−［４−（１−（３−イソプロポキシフェニル）−エトキシメチル）−４− フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］− トリアゾール−３−オン； ４−フェニル−４−（２−シアノベンジルオキシメチル）ピペリジンヒドロク ロリド； ４−（４−メトキシフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンジルオキシメチル］ピペリジ ンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［（２−メトキシ−５−ブロモ）ベンジルオキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（３，６−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［１−（２，３−ジクロロフェニル）−エトキシメチル］ ピペリジンヒドロクロリド； ４−フェニル−４−［２，３−（ジメトキシ）ベンジルオキシメチル］ピペリ ジンヒドロクロリド である化合物又はその塩。 １０．タキキニン、特にＰ物質の過剰に関連した生理的障害の治療又は予防を要 する患者に投与するための、タキキニン減少量の請求項１から９のいずれか一項 に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ及び医薬上許容可能 な担体を含む医薬組成物。 １１．塩基の存在下に、式（II）の化合物を、式（III） ｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に定義の通りで あり、Ｒ3は式（Ｉ）に定義の通りであるが、但し、Ｒ3がＨである場合には、適 当な保護基、例えば、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）で置換され；Ｒ30及びＲ31の一方 は脱離基を表し、他方はＸＨ〔ここで、Ｘは式（Ｉ）に定義の通りである〕を表 す｝の化合物と反応させ、必要な場合にはその後で脱保護することを含む請求項 １に記載の化合物の製造法。 １２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは請求項１に定義の通りであり、Ｒ6 及びＲ7は結合している炭素原子と共にＣ＝Ｃ（Ｒ41）（Ｒ51）基〔ここで、Ｒ4 1 及びＲ51は独立に水素又は１〜５個の炭素原子を有するアルキルを表す〕を表 す請求項１に示されている式（Ｉ）の化合物。
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