JP2011078706A - 表面の生体適合性の改質方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
【解決手段】環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位よりなる群から選ばれるいずれか1種の単位を、少なくとも、ポリマー主鎖の反復単位の15%以上含んでなり、他の反復単位が存在する場合には、対応する単位の環状ニトロキシドラジカル部分が水素原子もしくは他の官能基を形成し得る基である反復単位または該反復単位と一緒になってコポリマーを形成しうる反復単位を含む、ポリマーを固定する工程を含んでなる、上記方法。
【選択図】なし
Description
1)親水性ポリマーのミクロ相分離膜は、一度活性酸素が発生するとその活性酸素を捕捉することができない。
2)生体活性物質を固定化した表面は、当該物質は、通常、動物由来物質であり、生体で使用する際の安全面に問題があり、また、一度発生した活性酸素を捕捉することもできない。また、表面へ固定化が困難であり、表面の物理的安定が低い。
3)生体膜模倣ポリマーは、一度活性酸素が発生するとその活性酸素を捕捉することができない。
4)フリーラジカル捕捉剤を担持させたポリマーから形成される塗膜が抗血小板薬もしくは抗凝固薬を担持させたポリマーと異なり血液や生体に対して具体的にどのように作用するのか推測できない。
環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位を、少なくとも、ポリマー主鎖の反復単位の15%以上含んでなり、他の反復単位が存在する場合には、対応する環状ニトロキシラジカル部分が水素原子もしくは官能基である反復単位であるか、または該反復単位と一緒になってコポリマーを形成しうる別の反復単位を含み、かつ、環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位と存在する場合の他の反復単位は相互にランダムに存在するかまたはブロックを形成してもよい、ポリマーを固定する工程を含んでなる、上記方法が提供される。好ましくは、該ポリマーはフィルムまたは被膜として目的の表面に固定される。
nは、5〜10,000、好ましくは、5〜5,000、より好ましくは5〜2,500の整数を表す。
のいずれかで表される環状ニトロキシドラジカル化合物の残基であることができる。
式:
式:
式:
式:
置換されていてもよいC1−C12アルキル基を表し、nは3〜1,000の整数を表す。)で表されるポリリンゴ酸エステル鎖セグメント(iv)。
式:
式:
式:
式:
メタクリレート)鎖セグメント(viii)。
式:
式:
在することができるが、好ましくはランダムに存在することができる。
(1)MEA(2−メトキシメチルアクリレート)/CMS(クロロメチルスチレン)のランダムコポリマー(PCM)の合成
ガラスビーズへのポリマーのコーティングは溶媒留去法により行った。NRPランダムコポリマー溶液2mLに7gガラスビーズを加え、浸潤させた。このビーズをシャーレに均一に広げデシケータにより真空下完全に乾燥を行った。次にこのポリマーコートビーズ7gを150mLの蒸留水でソックスレー洗浄した。NRP溶液中には、未反応のTEMPOLが存在するためポリマーコーティング後、未反応TEMPOLを除去するためにソックスレー洗浄を行った。ソックスレー洗浄に関しては1時間毎に抽出液を0.5mL採取し、ESR測定を行った。抽出液のESRシグナルがプラトーに達した(つまりビーズよりTEMPOLが流れでなくなった)のを確認できたところで洗浄を終了した。洗浄後、ビーズをゆっくりと吸引濾過した。ビーズがほぼ乾燥したら、シャーレへ均一に広げデシケータにより真空下完全に乾燥させた。以上の操作によりNRPコートビーズを得た。
100mgのポリマーコートビーズを500μLチューブへ入れたもの及びコントロールとしてビーズの入っていないチューブに生理食塩水40μLを添加。SDラット(オス、5−6週齢)から心臓採血により得たヘパリン濃度5 IU/mLの血液を、各ポリマーコートビーズが入ったチューブへ400μL分注し、室温にて20分間混和を行った。混和はロータリーミキサーを用いてチューブが1分間に1回の割合で回転するように行った。所定時間混和後、直ちにcelltac α(NIHON KOHDEN)にて血球数を測定した。血球数については、コントロール(容器のみ)の値を100%とし計算を行った。
(1)ポリクロロメチルスチレン(PCMS)の合成
反応容器に撹拌子とAIBN(1mmol、164.2mg)を加えた。次に反応容器中を真空にした後、窒素雰囲気下とした。この操作を3回繰り返すことにより、反応容器内を窒素雰囲気にした。そこに20分間窒素バブリングを行ったジオキサン(50mL)、CMS(100mmol、14.2mg)、ガスクロマトグラフィー(GC)測定用の内部標準物質n−デカン(3mL)を加えた。スターラーで撹拌しながら65℃に熱したオイルバスに反応容器を入れ重合を開始した。GC測定のため1時間毎にサンプルを0.5mL採取し、氷浴で冷却した後GC測定を行った。18時間攪拌後、反応容器を氷浴につけ、重合反応を停止させた。生成物はメタノールを用いた再沈精製を行った。沈殿物をナスフラスコに回収し、メタノールをエバポレーターにより蒸発させた後、少量のベンゼンに溶解させ、液体窒素で凍結し、減圧下で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、白色の粉末状のポリマーが9.6グラム得られ、収率は63.2%となった。得られたポリマーはゲル透過クロマトグラフィー(GPC)測定およびCDCl3を用いて1H NMR測定を行った。GPC測定に関しては、PS検量線を用いて分子量を決定した。ラジカル重合により得られたPCMSホモポリマーの1H NMR測定結果よりPCMSホモポリマーが合成されていることが確認された(図5)。またGPC測定結果より数量平均分子量Mnは13000、多分散度Mw/Mnは2.1と決定された(図6)。
PCMS−TEMPOは、製造例1の(2)に記載の方法に準じて、以下のスキームにより合成した
100mgのポリマーコートビーズを500μLチューブへ入れたもの及びコントロールとしてビーズの入っていないチューブに生理食塩水40μLを添加。SDラット(オス、5−6週齢)から心臓採血により得たヘパリン濃度5 IU/mLの血液を、各ポリマーコートビーズが入ったチューブへ400μL分注し、室温にて30分間混和を行った。混和はロータリーミキサーを用いてチューブが1分間に1回の割合で回転するように行った。所定時間混和後、直ちにcelltac α(NIHON KOHDEN)にて血球数を測定した。血球数については、コントロール(容器のみ)の値を100%とし計算を行った。
ビーズと血液が接触した時に生じる活性酸素は、化学発光法により測定した。化学発光物質としては、スーパーオキシド特異的に発光を示す試薬MPECを用いた。96ウェルプレートに各ポリマーコートビー50mgを加え、そこにエタノールに溶解させた1mM
MPEC溶液50μLを分注した。次に終濃度が1%となるようにPBS(1mM pH7.4)で2%に薄めた血液(5−6週齢ラットより心臓採血で得た全血)を50μL分注し、直ちに発光量をマイクロプレートリーダーにより30秒のインターバルで測定した。ビーズと血液との接触によって生じた活性酸素産生量を求めるため、ビーズを入れていない血液のみの時に生じる発光量を目的のサンプルの発光量から差し引いてバックグラウンドを補正した。その結果を図10に示す。図10より、PCMSコートビーズ(T0−beads)では、血液と接触後、発光量は徐々に増加していき活性酸素が産生されていることが観察された。一方PCMS−TEMPOコートビーズ(T94−beads)では、血液を接触後も発光量の増加が見られず、ほとんど活性酸素が産生されていなことが確認された。
Claims (7)
- 生体または生体に由来する物質と接触する表面の生体適合性を改質する方法であって、該表面に
下記式で表される、環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位よりなる群から選ばれるいずれか1種の単位を、少なくとも、ポリマー主鎖の反復単位の15%以上含んでなり、他の反復単位が存在する場合には、対応する単位の環状ニトロキシドラジカル部分が水素原子もしくは他の官能基を形成し得る基である反復単位または該反復単位と一緒になってコポリマーを形成しうる反復単位を含む、ポリマーを固定する工程を含んでなる、上記方法:
nは、5〜10,000の整数を表す。 - 環状ニトロキシドラジカル部分が、Rの環状ニトロキシラジカル部分は、必要により、連結基、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−COCH2CH2O−、−COCH2CH2S−、−(CH2)3−O−、−(CH2)3−S−、−CO(CH2)3−O−、−(CH2)3−O−等を介して結合することができる、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,4,4,−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル、および2,4,4−トリメチル−イミダゾリジン−3−オキシ−2−イルよりなる群から選ばれる,請求項1記載の方法。
- 生体適合性が、血液適合性である、請求項1または2記載の方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、生体適合性の改質が、血液と未処理の表面が接触した場合に生じる該表面への血球吸着の抑制または血液中の活性酸素量の増加の抑制する性質である、上記方法。
- 環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位が、ポリハロメチルスチレン(a):
- 環状ニトロキシドラジカル部分を担持する反復単位が、ポリハロメチルスチレン由来の反復単位(a):
- 一般式I:
−A−B−
で表され、かつ、
Aが、式
で表され、かつ、Rが式
Bが、式
で表される反復単位よりなる群から選ばれる反復単位
を含んでなるランダムコポリマー。
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