KR20230160907A - 항혈전성 재료 - Google Patents
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Abstract
[과제] 본 발명은 종래의 의료용 재료에 비해, 항혈전성, 나아가서는 생체 적합성이 우수하고, 또한 친수성이 높은 표면 처리제를 제공하는 것을 과제로 한다. [해결수단] 본 발명은 소수성 (메트)아크릴레이트와 친수성 (메트)아크릴레이트를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이며, 소수성 (메트)아크릴레이트가 실리콘(메트)아크릴레이트 및/또는 알킬(메트)아크릴레이트이고, 잔류 모노머양이 4,000ppm 이하, 환원 점도(ηsp/c)가 0.18dl/g 이상 3.00dl/g 이하, 수불용성, 또한 실온에서 점성 액상인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 항혈전성 재료이다.
Description
본 발명은 의료 기기에 혈액 적합성을 부여하는 항혈전성 재료에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 소수성 (메트)아크릴레이트와 친수성 (메트)아크릴레이트를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이며, 소수성 (메트)아크릴레이트로서 적어도 실리콘(메트)아크릴레이트를 포함하는 수불용성이고, 또한 실온에서 점성 액상인 항혈전성 재료에 관한 것이다.
근년, 각종 고분자 재료를 이용한 의료 기기의 검토가 진행되고 있고, 혈액 필터, 인공 신장, 혈장 분리, 카테터, 인공 폐, 인공 혈관, 유착 방지막, 인공 피부 등에 대한 이용이 기대되고 있다. 이 경우, 생체에 있어서 이물인 합성 재료를 생체내 조직이나 혈액과 접촉시켜서 사용하게 되기 때문에, 의료 기기가 생체 적합성을 갖고 있을 것이 요구된다.
의료 기기를 혈액과 접하는 재료로서 사용할 때에는, (a) 혈액 응고계의 억제, (b) 혈소판의 점착·활성화의 억제 및 (c) 보체계의 활성화의 억제의 3요소가, 생체 적합성으로서 중요한 항목이 된다. 그 중에서도, 체외 순환용 의료 기기(예를 들어, 인공 신장, 혈장 분리막)와 같이, 혈액과 접하는 시간이 비교적 짧은 재료로서 사용하는 경우에 있어서는, 일반적으로, 헤파린, 시트르산나트륨 등의 항응고제를 동시에 사용하기 때문에, 특히 상기 (b) 및 (c)의 혈소판이나 보체계의 활성화의 억제가 중요해진다.
출원인은 상기 사용에 적합한 재료에 대해서 검토하여, 알킬(메트)아크릴레이트 및 실리콘(메트)아크릴레이트 및 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트를 포함하고, 수 평균 분자량이 2,000 내지 200,000, 수불용성이고, 또한 실온에서 점성 액상이고, 탄소수 1 내지 6의 알코올의 어느 것에 가용이고, 37℃에 있어서의 점도가 0.5 내지 10,000Pa·s인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 항혈전성 재료에 대해서 출원하고 있다(특허문헌 1).
본 발명은 종래의 의료용 재료에 비해, 혈액과 접하는 시간이 비교적 긴 재료로서 사용하는 것이 가능하고, 혈액 접촉에 대한 내구성을 더욱 높인 항혈전성 재료를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 알킬(메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 및 실리콘(메트)아크릴레이트를 공중합함으로써 얻어지는 공중합체에 있어서, 잔류 모노머양 및 환원 점도를 특정한 범위로 조정한 상기 공중합체를 의료 기기에 적용함으로써 종래보다 더욱 장기간에 걸친 항혈전성을 부여할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 이하와 같은 구성을 갖는다.
(1) 하기 일반식 1로 표시되는 알킬(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 2로 표시되는 실리콘(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 3으로 표시되는 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 단위를 80 내지 20/10 내지 0.01/10 내지 79.99의 몰비로 공중합시킨, 중량 평균 분자량이 50,000 이상 1,500,000 이하인 (메트)아크릴레이트 공중합체이며, 수불용성(여기서, 수불용성이라는 것은, (메트)아크릴레이트 공중합체를 해당 공중합체 1질량%에 대하여 99질량%의 37℃ 생리 식염수에 30일간 정치했을 때, 해당 공중합체의 질량 감소율이 1질량% 이하인 것을 가리킨다)이고, 또한 실온에서 점성 액상이며, 탄소수 1 내지 6의 알코올의 어느 것에 가용이고, 잔류 모노머양이 4,000ppm 이하이고, 환원 점도(ηsp/c)가 0.18dl/g 이상 3.00dl/g 이하인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 항혈전성 재료.
(식 중, R1은 탄소 원자수 8 내지 12의 알킬기, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다)
(식 중, R3은 수소 원자 또는 메틸기, R4는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌기, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, n은 1 내지 30의 정수를 나타낸다)
(식 중, R6은 수소 원자 또는 메틸기, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다)
(2) (1)에 기재된 항혈전성 재료를 포함하는 의료 기기.
본 발명의 항혈전성 재료는 생체 적합성이 우수하고, 또한 혈액 접촉에 대한 내구성이 높은 재료이다. 또한, 재료로서의 물성이 물에 불용인 점성 물질이기 때문에 의료 기기에 담지된 항혈전성 재료가 혈액에 접촉한 경우에도, 용이하게 혈액 중에 용출하지 않고, 의료 기기가 장기간의 항혈전성을 유지할 수 있다. 또한, 소수성 (메트)아크릴레이트로서, 실리콘(메트)아크릴레이트를 포함하고 있기 때문에, 그 발수 작용에 의해 (메트)아크릴레이트 공중합체의 가수 분해 등을 억제하는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 있어서, 소수성 (메트)아크릴레이트 및 친수성 (메트)아크릴레이트를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 혈액 접촉에 대한 내구성이 있고, 또한 실온에서 점성을 갖는 액상인 것이 바람직하다. 여기서, 혈액 접촉에 대한 내구성이 있다는 것은, (메트)아크릴레이트 공중합체를 알코올 침지 처리액에 실온에서 16시간 침지했을 때, (메트)아크릴레이트 공중합체가 일정 이상 잔존하고 있어 항혈전성을 나타내는 것을 나타낸다. 알코올 침지 처리액 중에 실온에서 16시간 침지해서 (메트)아크릴레이트 공중합체가 소정량 잔존하고 있으면 37℃의 혈액에 30일간 접촉한 경우에도 충분한 항혈전성을 갖는(유지하는) 것이라 판단할 수 있다. 또한, 실온에서 액상이지만 점성이 있기 때문에, 의료 기기 등에 코팅해서 사용했을 때에도 혈액에의 용출을 억제할 수 있는 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 친수성 (메트)아크릴레이트는, 하기 일반식 3으로 표시되는 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 하기 일반식 3에 있어서, 에틸렌옥사이드 단위는 2 내지 10인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 2 내지 5이다. 구체적으로는, 메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시펜타에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시헥사에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시헵타에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시옥타에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시노나에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시데카에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 반복 단위가 커져서 친수성이 너무 증대하면 공중체의 혈액으로의 용출이 많아지기 때문에, 의료 재료로부터 용이하게 탈리할 가능성이 있다. 따라서, 반복 에틸렌옥사이드 단위가 4인 메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 3인 메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트가 더욱 바람직하다. 3인 메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트가 특히 바람직하다.
(식 중, R6은 수소 원자 또는 메틸기, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다.)
본 발명에 있어서, 소수성 (메트)아크릴레이트는, 하기 일반식 2로 표시되는 실리콘(메트)아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 실리콘(메트)아크릴레이트는, 디메틸실록산 반복 단위가 1 내지 50인 실리콘(메트)아크릴레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 반복 단위가 너무 크면, 얻어지는 공중합체의 점도가 너무 높아져서 취급이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 반복 단위가 너무 작으면, 점도가 너무 낮아져서 의료 기기 등의 도포면으로부터 용이하게 소실되어버릴 우려가 있다. 따라서, 디메틸실록산 반복 단위는, 보다 바람직하게는 1 내지 20이다.
(식 중, R3은 수소 원자 또는 메틸기, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, n은 1 내지 30의 정수를 나타낸다.)
본 발명에 있어서, 소수성 (메트)아크릴레이트는, 실리콘(메트)아크릴레이트에 다른 소수성 (메트)아크릴레이트를 포함하고 있어도 된다. 다른 소수성 (메트)아크릴레이트는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일례로서 하기 일반식 1로 표시되는 소수성 (메트)아크릴레이트를 첨가하는 것이 바람직하다. 하기 일반식 1에 있어서, R1의 탄소수는 8 내지 20의 것을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8 내지 12이다. 이러한 소수성 (메트)아크릴레이트의 구체예로서, 노르말헥실(메트)아크릴레이트, 시클로헥실(메트)아크릴레이트, 페닐(메트)아크릴레이트, 벤질(메트)아크릴레이트, 헵틸(메트)아크릴레이트, 옥틸(메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메트)아크릴레이트, 노닐(메트)아크릴레이트, 데실(메트)아크릴레이트, 라우릴(메트)아크릴레이트, 미리스틸(메트)아크릴레이트, 팔미틸(메트)아크릴레이트, 스테아릴(메트)아크릴레이트 등이 있지만, 비용과 성능의 관점에서 2-에틸헥실(메트)아크릴레이트, 라우릴(메트)아크릴레이트가 특히 바람직하다.
(식 중, R1은 탄소 원자수 8 내지 12의 알킬기, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.)
본 발명의 수불용성 (메트)아크릴레이트 공중합체에 속하는 대표적인 것을 구체적으로 들면, 실리콘(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-노르말헥실(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-노르말헥실(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-노르말헥실(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-시클로헥실(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-시클로헥실(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-시클로헥실(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-페닐(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-페닐(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-페닐(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-옥틸(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-옥틸(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-옥틸(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-2-에틸헥실(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-2-에틸헥실(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-2-에틸헥실(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-노닐(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-노닐(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-노닐(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-데실(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-데실(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-n-데실(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-스테아릴(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-스테아릴(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-스테아릴(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-라우릴(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-미리스틸(메트)아크릴레이트-메톡시디에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-미리스틸(메트)아크릴레이트-메톡시트리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체, 실리콘(메트)아크릴레이트-미리스틸(메트)아크릴레이트-메톡시테트라에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체와 같은, 이것에 한정되는 것은 아니지만, 일반식 1로 표시되는 알킬(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 2로 표시되는 실리콘(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 3으로 표시되는 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 단위가 80 내지 20/10 내지 0.01/10 내지 79.99의 몰비를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 소수성 (메트)아크릴레이트가 너무 적으면 공중합체가 혈액 등에 용해하기 쉬워지고, 너무 많으면 친수성 (메트)아크릴레이트의 혈액 적합성이 충분히 발휘되지 못할 가능성이 있다. 따라서, 몰비는 80 내지 50/5 내지 0.01/15 내지 49.99인 것이 보다 바람직하고, 몰비는 77 내지 55/5 내지 0.01/18 내지 44.99인 것이 더욱 바람직하고, 몰비는 73 내지 57/5 내지 0.01/22 내지 42.99인 것이 보다 더욱 바람직하다.
공중합체의 분자량을 나타내는 지표에는 수 평균 분자량과 중량 평균 분자량이 있지만, 중량 평균 분자량 쪽이 보다 안정성, 점착성에 영향을 주기 때문에, 본 발명에 있어서는 중량 평균 분자량을 그 지표로 해서 선택했다. 중량 평균 분자량이 너무 작으면, 혈액 중에 용이하게 용출할 우려가 있을 뿐 아니라, 도막의 강도, 안정성 등이 상실될 가능성이 있다. 또한, 중량 평균 분자량이 클수록 코팅 용액을 조제했을 때 점도가 상승하기 때문에 코팅 기재와의 점착성이 향상된다고 하는 부차 효과도 있다. 따라서, (메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량은, 60,000 이상이 보다 바람직하다. 또한, 해당 (메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량은 1,500,000 이하로 하는 것이 (메트)아크릴레이트 공중합체를 의료 기기 등에 코팅할 때의 작업성이 향상되기 때문에 바람직하다. 보다 바람직하게는 1,000,000 이하, 더욱 바람직하게는 500,000 이하이다. 여기서, 중량 평균 분자량이란 전체 분자의 분자량의 합을 분자 중량의 합으로 나눈 것이며, 고분자의 특성의 지표 중 하나이다.
이 (메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량을, 50,000 이상 1,500,000 이하로 하는 것은, 해당 공중합체의 정제, 처리액의 취급, 의료 기기로의 적응성, 도막의 안정성 등에 관한 특정한 기술 과제를 달성하기 위해서는, 매우 중요한 기술 요건이기도 하다.
중량 평균 분자량을 측정하는 방법으로서는, 말단기 정량법, 침투압법, 증기압 오스모메트리, 증기압 강하법, 빙점 강하법, 비점 상승법, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)법 등이 있지만, 본 발명에 있어서는 조작의 용이함의 점에서 겔 투과 크로마토그래피(GPC)법이라고 하는 관용의 방법을 채용한다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체의 환원 점도(ηsp/c)는 0.18dl/g 이상 3.00dl/g 이하인 것이 바람직하다. 이러한 점도 범위에 있는 공중합체(항혈전성 재료)를 사용함으로써, 인공 심폐 회로나 카테터 등의 의료 기기에 코팅했을 때, 해당 공중합체와 의료 기기와의 점착성이 우수하고, 장기 사용에서의 항혈전성의 지속이 가능해진다. 보다 바람직한 환원 점도 범위는 0.18dl/g 이상 1.50dl/g 이하, 더욱 바람직하게는 0.18dl/g 이상 0.50dl/g 이하이다.
또한, 본 발명에 있어서, 소수성 (메트)아크릴레이트로서 실리콘(메트)아크릴레이트를 반드시 포함하는 것은 아니지만, 실리콘은 그 기본 골격으로부터도 알 수 있듯이 내열성, 내한성이 우수하고 유리 전이 온도(Tg)도 낮기 때문에, 다양한 온도 범위에서 안정된 특성을 발휘할 수 있는 이점이 있다. 또한, 결합 에너지가 크기 때문에, 산, 알칼리 내성이 있고, 화학적으로도 안정성이 높다고 하는 이점이 있다. 또한, (메트)아크릴레이트 모노머와의 공중합성이 우수하고, 본 발명의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 원료로서 바람직하게 이용할 수 있다. 실리콘(메트)아크릴레이트는, 근년 콘택트 렌즈의 재료에 채용되는 등 생체에 대한 높은 안전성을 갖는 재료로서도 인지되어 있다. 따라서, 항혈전성 재료 중의 실리콘(메트)아크릴레이트 함유량은 너무 많아서 문제가 될 일은 없다고 생각되며, 실리콘(메트)아크릴레이트-메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 공중합체여도 상관없다. 그러나 현 상황, 실리콘(메트)아크릴레이트는 원료 가격이 비교적 높은 것도 있고, 소수성 (메트)아크릴레이트로서 실리콘(메트)아크릴레이트를 단독으로 사용하면 비용 대 효과의 면에서 불리해지는 경우가 있다. 성능, 품질, 비용 등을 종합적으로 고려하여, 실리콘(메트)아크릴레이트의 첨가량의 상한은 50질량% 이하 포함되어 있으면 충분하다고 할 수 있다. 보다 바람직하게는 40질량% 이하, 더욱 바람직하게는 35질량% 이하이다. 또한, 실리콘(메트)아크릴레이트와 상술한 다른 알킬(메트)아크릴레이트를 혼합하여 사용해도 된다. 한편, 실리콘(메트)아크릴레이트 함유량이 너무 적으면, 보존 중에 가수 분해가 진행되고, 항혈전성 재료로서 장기 안정성이 저하되는 경우가 있으므로, 소수성 (메트)아크릴레이트 중 실리콘(메트)아크릴레이트 함유량은 0.1질량% 이상이 보다 바람직하고, 0.5질량% 이상이 더욱 바람직하고, 1.0질량% 이상 포함하는 것이 더욱 보다 바람직하다.
이 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 상기 일반식 2의 모노머와 일반식 3의 모노머가 교호로 배열한 공중합체일 수 있지만, 토탈양으로부터 해석하면, 소수성 모노머를 포함하는 세그먼트 또는 블록과, 친수성 모노머를 포함하는 세그먼트 또는 블록을 포함하는 공중합체일 수도 있다. 소수성 모노머를 포함하는 세그먼트 또는 블록이, 친수성 모노머를 포함하는 세그먼트 또 블록을 고정하는 기능을 다하는, 소위 마이크로상 분리 구조, 모자이크 모양과 같은 구조라고 하는 복잡한 구조를 채용할 수도 있음을 일단 상정할 수 있다. 어떻든 간에, 공중합체의 분자량의 대소 및 친수성 모노머의 종류, 특성 등도 다소 영향을 미치겠지만, 소수성 모노머의 양을 약간 많게 하면, 해당 공중합체의 친수성 모노머를 포함하는 세그먼트 또는 블록의 용출을 억제할 수 있다. 또한, 이 소수성 세그먼트를 약간 많게 한다고 하는 것은, 소수성 의료 기기와의 친화성을 높이는 기능도 할 것으로 생각되며, 피막으로서 의료 기기와의 고착에 유리한 역할을 하는 것도 상정할 수 있지만, 세그먼트의 유무 및 그 친화성의 상태에 관한 거동에 관해서, 현 상황에서는 기술적 근거에 기초하여 정확하게 검증할 수 없지만, 해당 공중합체는 생체에 익숙한 친화성을 갖는 고분자 재료이다.
메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 단독 중합체는 친수성이 높기 때문에 혈액 적합성에는 우수하지만, 수용성이므로 혈액 등에 장기간 접촉시킨 경우, 서서히 용출하는 문제가 있었다. 본 발명자는 혈액 적합성이 우수할뿐만 아니라, 장기간 사용에 견디는 재료에 대해서 예의 검토한 결과, 혈액 등으로의 용출을 방지하기 위한 적당한 소수성과, 코팅 피막의 물리적인 막 박리를 방지하기 위한 유연성을 부여함으로써 얻어지는 공중합체가 해당 과제를 해결할 수 있는 것을 발견했다.
이와 같이, 처리액에 포함되는 해당 공중합체는, 혈액에 대한 예를 들어 항혈전성, 용출 방지와 같은 기능을 갖는 친수성 모노머, 세그먼트, 또는 블록을 포함하는 것과, 의료 기기에 대한, 예를 들어 친화성, 고착성과 같은 기능을 갖는 소수성 모노머, 세그먼트 또는 블록으로 구성되어 있다고 하는, 소위 다른 이면의 계면 기능을 다하는 2종류의 모노머 성분으로 실질적으로 구성되어 있지만, 반면에, 해당 공중합체를 구성하는, 모노머, 세그먼트, 또는 블록끼리가 서로 분자 구조 내에서 서로 보완해서, 용출, 분산 등에 대하여 안정된 분자도 결합 또는 구조를 형성하고 있는 듯이 보인다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체는 탄소수 1 내지 6의 알코올의 어느 것에 가용인 것이 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 알코올에 가용인 것이 코팅 후의 건조가 용이해지기 때문에 보다 바람직하다. 여기서, 가용이라는 것은 상기 알코올 10ml에 (메트)아크릴레이트 공중합체 1g을 25℃에서 침지했을 때, 실온 하 16시간 이내에 적어도 90질량%의 (메트)아크릴레이트 공중합체가 용해하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 항혈전성 재료는 항균성 물질 등의 물질을 포함하고 있어도 된다. 항균성 물질은, 특별히 한정되는 것이 아니고, 예를 들어 암피실린, 나프실린, 아목시실린, 옥사실린, 아즐로실린, 페니실린 G, 카르베니실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 페네티실린, 플록사실린, 피페라실린, 메실리남, 설베니실린, 메티실린, 티카르실린, 메즐로실린, 세파클로르, 세팔로틴, 세파드록실, 세파피린, 세파만돌, 세프라딘, 세파트리진, 세프술로딘, 세파졸린, 세프타지딤, 세포라니드, 세프트리악손, 세폭시틴, 세푸록심, 세파세트릴, 라타목세프, 세팔렉신, 아미카신, 네오마이신, 디베카신, 카나마이신, 겐타마이신, 네틸마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 암포테리신 B, 노보비오신, 바시트라신, 니스타틴, 클린다마이신, 폴리믹신, 콜리스틴, 로바마이신, 에리트로 마이신, 스트렙토마이신, 스펙티노마이신, 린코마이신, 반코마이신, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 로리테트라사이클린, 독시사이클린, 테트라사이클린, 미노사이클린 등의 항생 물질, 암포테리신 B, 케토코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸, 에코나졸, 나타마이신, 풀루시토신, 니스타틴, 그리세오풀빈 등의 항진균제, 파라옥시벤조산이소부틸, 파라옥시벤조산이소프로필, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산프로필 등의 파라옥시벤조산에스테르, 클로르헥시딘 등의 비구아니드 화합물, 벤제토늄, 벤잘코늄, 라우릴황산, 알킬폴리아미노에틸글리신, 지방산, 브롬화도미펜 등 표면 활성을 갖는 화합물, 티몰, 페놀, 헥사클로로펜, 레조르신 등의 페놀 유도체, 붕산, 붕사 등의 붕산 화합물, 요오드, 요오드포름, 포비돈요오드 등의 요오드 화합물, 금, 은, 구리, 수은 등의 금속, 티메로살, 메틸로브로민, 술파디아진은 등의 금속 화합물, 아크리놀, 메틸로자리닌 등의 항균 색소 화합물, 아세트산마페니드, 술파디아진, 술피소미딘, 술파메톡사졸 등의 술파제 등을 들 수 있다. 이들 항균성 물질은 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 염산염, 황산염, 글루콘산염 등의 염 화합물이어도 되고, 또한 2종류 이상의 항균성 물질을 병용해도 된다.
상기 항균성 물질은 수용성과 난수용성으로 대별할 수 있고, 수용성의 항균성 물질로서 대표적인 것은 염화벤잘코늄, 포비돈요오드, 페니실린 G칼륨, 황산 스트렙토마이신 등을 들 수 있다. 또한, 난수용성의 항균성 물질로서 대표적인 것은 술파디아진은, 클로르헥시딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 의료 기기 등에 항혈전성 물질(공중합체)과 난수용성의 항균성 물질을 코팅한 경우, 공중합체가 수불용성이기 때문인지, 공중합체의 수불용성과 항균성 물질의 난수용성이 상보적으로 기능하기 때문인지 불분명하지만, 항균성 물질의 용출이 극미량 또한 지속적이 되어, 장기적인 항균성을 유지할 수 있다. 한편, 공중합체와 수용성의 항균성 물질을 코팅한 경우에는, 공중합체는 수불용성이지만, 항균성 물질이 수용성이기 때문에, 그 용출량은 난수용성의 항균성 물질을 사용한 경우에 비해 많아져서, 순간적인 강한 항균성을 발현할 수는 있지만, 장기적인 항균성을 유지할 수는 없다. 예를 들어, 혈관내 유치 카테터, 수액 튜브, 인공 폐 등은 하루 내지 수일 연속해서 사용되는 의료용 도구이며, 이러한 용도에는 장기적인 항균성의 지속이 필요하다. 또한, 공중합체에 수용성과 난수용성의 항균성 물질을 병용함으로써, 초기는 수용성의 항균성 물질에 의한 강한 살균력을 발휘하고, 그 후에는 난수용성의 항균성 물질에 의해 장기적인 항균성을 발휘한다고 한 다단계적인 항균성을 부여하는 것도 가능하다. 이 다단계적 항균성을 혈관내 유치 카테터에 응용하면, 수용성의 항균성 물질이 조기에 용출하고, 강한 항균성을 발현시킴으로써, 카테터 삽입 시에 혈관 안으로 들어가버리는 피부 상재균을 살균하여, 삽입 시의 감염의 리스크를 저감시킨다. 그리고, 카테터 유치 중에는, 난수용성의 항균성 물질의 장기적인 항균성에 의해, 세균의 카테터로의 정착이나 삽입 부위로부터 침입해 온 세균의 증식을 저지할 수 있어, 유치 시에 있어서의 감염의 리스크를 저감시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 항균성 물질은 항혈전성 조성물의 질량에 대하여 0.01질량% 이상 70질량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05질량% 이상 50질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1질량% 이상 30질량% 이하, 더욱 보다 바람직하게는 0.1질량% 이상 10질량% 이하이다. 항균성 물질의 함유량이 너무 낮은 경우에는, 항균성 물질의 항균성이 충분히 발휘하지 못할 가능성이 있다. 또한, 항균성 물질의 함유량이 너무 높은 경우에는, 코팅 등의 표면 처리 후의 의료용 도구에 외관 불량이 발생하거나, 체내로의 항균성 물질의 용출이 증가하고, 용출한 항균성 물질에 의한 국소적인 염증을 일으키는 경우가 있다. 따라서, 항균성 물질은 의료용 도구 표면 전체에 존재시켜도 되지만, 피부를 삽입 관통하고 있는 자입부 근방에만 존재시키는 것이 국소적인 염증을 억제하는 점에서 바람직하다.
본 발명의 항혈전성 재료는, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체 및 그래프트 공중합체의 어느 것이어도 된다. 또한, 본 발명의 항혈전성 재료를 제조하기 위한 공중합 반응 자체에는 특별한 제한은 없고, 라디칼 중합, 이온 중합, 광중합, 매크로머를 이용한 중합 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 제조하기 위한 일례로서 라디칼 중합에 의한 제조 방법을 이하에 나타낸다.
예를 들어, 환류탑을 장착한 교반 가능한 반응 장치에 모노머와 중합 용매, 개시제를 더하고, 질소 치환 후 가열함으로써 중합을 개시하고, 일정 시간 그 온도를 유지하는 것으로 중합을 진행시킨다. 이 중합 시에 연쇄 이동제를 병용하고, 분자량을 컨트롤하는 것도 가능하다. 중합 종료 후의 용액으로부터 용매를 제거하고, 조 (메트)아크릴레이트 공중합체를 얻는다. 계속해서, 얻어진 조 (메트)아크릴레이트 공중합체를 빈용매 중에서 교반해서 정제 처리를 행한다. 정제 처리를 1 내지 수회 반복하여 (메트)아크릴레이트 공중합체의 순도를 높인다. 이와 같이 해서 얻어진 공중합체를 건조시킨다.
공중합 시에 사용하는 중합 용제로서는, 메탄올이나 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 아세트산에틸, 톨루엔, 벤젠, 메틸에틸케톤 등의 유기 용제, 혹은 물을 사용할 수 있지만, 본 발명에 있어서는 모노머 및 얻어지는 공중합체의 용해성이나 입수의 용이함의 면에서 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 용제의 복수종을 혼합해서 사용할 수도 있다. 이들 중합 용매와 모노머와의 투입 질량비는 20 내지 90/60 내지 10이 바람직하고, 30 내지 90/70 내지 10이 보다 바람직하고, 35 내지 85/65 내지 15가 더욱 바람직하다. 투입비가 상기 범위에 있으면, 중합 반응률을 최대한으로 높일 수 있다.
중합 개시제로서는, 일반적으로 라디칼 중합에서 사용되는 과산화물계, 아조계의 라디칼 개시제가 사용된다. 과산화물계 라디칼 개시제로서는 예를 들어, 과황산칼륨, 과황산암모늄, 과산화수소 등의 무기계 과산화물, 벤조일퍼옥사이드, t-부틸하이드로퍼옥사이드, 쿠멘퍼옥사이드 등의 유기계과산화물이, 아조계 라디칼 개시제로서는 예를 들어 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2-아미노디프로판)디하이드로클로라이드, 디메틸2,2'-아조비스부티레이트, 디메틸2,2'-아조비스(2-메틸프로피오네이트) 등이 사용된다. 또한, 과산화물계의 개시제에 환원제를 조합한 레독스 개시제도 사용할 수 있다. 이들 중합 개시제 등은 중합 용액 중의 모노머에 대하여 0.01질량% 이상 1질량% 이하 첨가하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 첨가량은 0.05질량% 이상 0.5질량% 이하, 0.05질량% 이상 0.3질량% 이하가 더욱 바람직하다. 중합 개시제 등의 첨가량을 상기 범위로 함으로써, 양호한 모노머 반응률로 적정한 중량 평균 분자량을 갖는 공중합체를 얻을 수 있다.
중합할 때의 온도는, 용제의 종류, 개시제의 종류에 따라 다르지만, 개시제의 10시간 반감기 온도 부근을 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 상기 개시제를 사용하는 경우 20℃ 이상 90℃ 이하가 바람직하다. 30℃ 이상 90℃ 이하가 보다 바람직하고, 40℃ 이상 90℃ 이하가 더욱 바람직하다. 중합 시에 분자량을 제어하기 위해서 사용되는 연쇄 이동제로서는, 도데실머캅탄, 티오말산, 티오글리콜산 등의 고비점의 티올 화합물, 이소프로필알코올, 아인산, 차아인산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체는 친수성과 소수성의 모노머를 공중합해서 할 수 있는 것이기 때문에, 친수성과 소수성의 양쪽의 성질을 갖는다. 따라서, 공중합 후의 용액 중에는, 미반응 모노머인 친수성 모노머(메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트)와 소수성 모노머(실리콘(메트)아크릴레이트, 경우에 따라 알킬(메트)아크릴레이트) 및 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 성분이 혼재되어 있다. 이들 혼합물 안에서 수불용성의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 단리하기 위해서는, 예를 들어 친수성 모노머를 용해하는 용매에 해당 공중합체 용액을 적하해서 정제를 행하고, 계속해서 소수성 모노머를 용해하는 용매를 사용해서 공중합체를 정제할 수 있다. 또한, 알코올과 물을 특정한 비율로 혼합한 재침전 빈용매를 사용함으로써 효율적으로 (메트)아크릴레이트 공중합체를 회수할 수 있다. 또한, 중합 반응이 완료된 용액 중에, 특정한 비율의 알코올이 물과의 혼합액을 포함하는 수불용성의 (메트)아크릴레이트 공중합체에 빈용매를 첨가해서 일정 온도에서 교반함으로써, (메트)아크릴레이트 공중합체를 분리한 후, 침전을 디캔테이션으로 회수하고, 세정액을 첨가해서 동일한 방법을 반복해서 행하는 것에 의한 정제 방법을 취할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 해당 공중합체를 정제하기 위해서 사용하는 빈용매로서는, 해당 공중합체를 용해하지 않고, 친수성·소수성 모노머의 양쪽을 용해하는 빈용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 재침전 처리에 사용하는 알코올로서는, 탄소수 1 이상 10 이하의 알코올을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 이상 7 이하의 알코올이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올이다. 이러한 알코올의 구체예로서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메톡시-1-프로판올, tert-부탄올 등이 있지만, 저온, 단시간 건조가 가능한 것으로부터 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 잔류 모노머양(중합에 있어서 미반응의 모노머양)은 안전성에 관련되기 때문에 중요하다. 항혈전성 재료 중의 잔류 모노머양을 낮춤으로써 의료 기구로부터의 용출에 관한 가이드 라인에 표시되는 기준을 클리어하는 것은 당연하지만, 잔류 모노머양을 4,000ppm 이하라고 하는 매우 적은 수준으로 함으로써, 항혈전성 재료의 의료용 도구 표면으로의 부착성, 체류성을 높이는 것으로 이어진 것은 예상 밖의 효과이다. 또한, 모노머 투입량에 대한 얻어진 폴리머양의 비율을 회수율로서 나타내고 있다.
상기한 바와 같은 정제 처리를 1회, 필요에 따라 2 내지 8회 행함으로써, 미반응 모노머 함유량이 4,000ppm 이하인 수불용성의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 30질량% 이상이라고 하는 고회수율로 회수하는 것이 가능해진다. 해당 공중합체 중에 포함되는 미반응 모노머, 올리고머, 중합 잔사의 함유량이 많은 경우에는, 그것이 혈액 중에 용출하여, 환자의 쇼크 증상 등의 원인 물질이 되는 것으로 생각된다. 그들의 원인 물질은 정제 처리에서 대부분은 제거할 수 있지만, 환자의 안전을 고려하면, 그 함유량을 3,000ppm 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 2,000ppm 이하가 더욱 바람직하고, 1,000ppm 이하가 특히 바람직하다.
본 발명의 조 (메트)아크릴레이트 공중합체와 빈용매의 체적비는 1:1 내지 1:20이 바람직하고, 1:3 내지 1:10이 보다 바람직하다. 체적비가 상기 범위에 있으면 정제 효율과 회수율을 최대한으로 높일 수 있다.
본 발명의 조 (메트)아크릴레이트 공중합체의 정제 시의 온도로서는 30 내지 60℃가 바람직하고, 40 내지 60℃가 보다 바람직하다. 정제 시의 온도가 상기 범위에 있으면 조 (메트)아크릴레이트 공중합체의 점도가 가열에 의해 저하되어 빈용매와의 분리가 하기 쉬워지는 것이 되고, (메트)아크릴레이트 공중합체의 회수율을 최대한 높일 수 있다.
본 발명에 있어서, 정제 처리 후의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 회수율이 90질량%를 초과하면 회수물 중에 미반응 모노머 함유의 우려가 생기고, 20질량%를 하회하면 생산 효율이 저하하기 때문에, 회수율은 20 내지 90질량%인 것이 바람직하다. 이 회수율을 20 내지 90질량%에 그치게 한다는 것은, 공중합체를 약간 손실 또는 포기하는 것도 되지만, 미반응 모노머의 혼입을 가능한 한 막는다는 점에서 보면 어쩔 수 없는 일이다. 그렇다는 것은, 의료 기기에 적용하는 친수성, 소수성의 성질을 겸비한 공중합체라고 하는 특유의 사정에서 보면, 그 정도의 배려는 당연시해야 하는 것이다.
정제된 공중합체를 의료 기기로의 항혈전성 부여에 사용하기 위해서는 건조에 의해 용매의 제거가 필요해진다. 건조 방법으로서는 예를 들어, 60℃에서 1Torr 이하의 감압 하에서 실시하고, 충분한 건조가 얻어지지 않을 때는 계속해서 감압 건조를 행하면 된다.
상술한 본 발명의 항혈전성 재료는, 수불용성이며, 의료 기기 등의 표면 처리제로서 바람직하게 사용할 수 있다. 구체적인 양태로서, 얻어진 항혈전성 재료를 유기 용매에 용해함으로써 얻어지는 용액을 의료 기기 등의 기재 표면에 도포한 후, 용매를 제거함으로써 얻을 수 있다. 본 발명의 항혈전성 재료를 기재 표면에 담지시키는 방법으로서는, 코팅법이나 방사선, 전자선, 자외선에 의한 그래프트 중합을 이용하는 방법, 기재의 관능기와의 화학 반응을 이용하는 방법 등의 공지된 방법을 들 수 있다. 그 중에서도, 코팅법은 제조 공정이 용이하기 때문에, 실용상 바람직하다. 코팅법은, 특별히 한정되지 않고, 도포법, 스프레이법, 침지법 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 도포법에 의한 코팅법은, 예를 들어 알코올, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등 적당한 유기 용매에 본 발명의 항혈전성 재료를 용해한 코팅액에, 기재를 침지한 후, 여분의 용액을 제외하고, 계속해서 풍건시키는 등의 간단한 조작으로 실시할 수 있다. 또한, 코팅 후의 기재에 열을 가하여 건조시키는 것도 바람직하다. 이에 의해, 기재와 본 발명의 항혈전성 재료와의 접착성을 보다 높게, 보다 견고하게 고정할 수 있다.
유기 용매로서는, 기재인 의료 기기에 가능한 한 손상을 끼치지 않는 것이 선택되고, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 노르말프로필알코올, 아세톤, 노르말헥산, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 시클로헥사논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이 사용되지만, 이 중에서도 비점이 낮고, 코팅 후의 건조가 용이한 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올이 보다 바람직하다.
본 발명의 알킬(메트)아크릴레이트 및/또는 실리콘(메트)아크릴레이트와 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트를 공중합함으로써 얻어지는 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 친수성과 소수성이 적절하게 밸런스가 잡혀지고 있으므로, 혈액 적합성 재료로서 적합하게 사용할 수 있다. 특히, 실리콘(메트)아크릴레이트를 특정한 범위 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 혈중 단백 등의 흡착이나 점착을 억제할 수 있기 때문에, 의료 기기나 인공 장기의 처리 재료로서 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다.
본 항혈전성 재료를 사용해서 처리를 행한 의료 기기가 혈액과 접촉했을 때, 친수성이 높은 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트가 표면에 퍼져서 항혈전성을 발휘하고, 또한 소수성 (메트)아크릴레이트는 기재 근방에 머무르는 것에 의해 혈액과 의료 기기가 직접 접촉하는 것을 방지하고 있는 것이라 생각된다.
본 항혈전성 재료의 혈중 용출에 대한 내구성을 확인하는 방법으로서, 실온 하의 알코올 침지 처리를 들 수 있다. 메탄올과 에탄올의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올과 에탄올을 질량비로 80/20으로 혼합한 용매는 혈액의 용출력보다 약간 강하기 때문에, 항혈전성 재료를 상기 혼합 용매에 16시간 침지시킴으로써, 항혈전성의 지속성을 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체는, 메탄올에 용해하지 않고, 에탄올에 용해하는 성질을 갖는다. 37℃의 혈액 접촉 30일 후의 내구성(항혈전성의 지속성)을 확인하기 위한 알코올 침지 처리액으로서 메탄올과 에탄올을 소정의 비율로 혼합하면 16시간이라고 하는 짧은 시간으로도 37℃의 혈액 접촉 30일 후의 내구성을 확인할 수 있다. 알코올 침지 처리액 중의 메탄올과 에탄올의 질량비는 90 내지 60:10 내지 40이 바람직하고, 90 내지 70:10 내지 30이 보다 바람직하다. 또한, 후술하는 평가용 시트를 사용한 시험에 있어서, 혈병의 부착이 적고, 즉 용제 침지 후의 혈병 부착수를 확인한 평가용 시트가 10매 중 1매 이하이고, 또한 (메트)아크릴레이트 공중합체가 0.1㎍/㎠ 이상 잔존하고 있으면 충분한 내구성이 있다고 판단할 수 있다.
본 발명에 있어서, (메트)아크릴레이트의 혈액 적합성 평가 방법 중 하나로서, 혈액 응고 시험을 들 수 있다. 구체적으로는, 혈장 중의 피브린이 칼슘 이온에 의해 겔화하고, 피브린 겔이 되는 반응을 이용하는 것이다. 샘플과 접촉한 칼슘 이온 첨가 혈장에 있어서, 물에 침지 후의 혈병 부착의 유무를 확인하는 것으로, 폴리머의 혈액 적합성을 확인할 수 있다. 혈병 부착이 적을수록 혈액 적합성이 높은 것을 의미한다. 후술하는 평가용 시트를 사용한 평가에 있어서, 혈병 부착이 확인된 평가용 시트가 10매 중 4매 이하이면 혈액 적합성이 양호하다고 판단 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 시료의 코트양을 산출하는 방법으로서 NMR에 의한 정량을 들 수 있다. 구체적으로는, 시료를 코트한 기재를 에탄올로 추출하고, 그 추출액을 건고 후, NMR 측정하고 해당 피크의 면적으로부터 코트양을 산출하는 방법이다. 알코올 침지 처리 전후의 코트양을 비교함으로써, 내구성을 평가할 수 있다. 99.5질량% 에탄올에 평가용 시트를 침지한 후의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 잔존량이 3.0㎍/㎠ 이상이면, 혈액 접촉 초기의 항혈전성을 충분히 발현 가능하다고 판단할 수 있다.
본 발명의 항혈전성 재료에 의해 표면의 적어도 일부가 피복된 의료 기기는, 우수한 항혈전성을 발현할 수 있다. 그러한 의료 기기로서는, 예를 들어 혈액 필터, 혈액 보존 용기, 혈액 회로, 유치 바늘, 카테터, 가이드 와이어, 스텐트, 인공 폐 장치, 투석 장치, 유착 방지재, 창상 피복재, 생체 조직의 점착재, 생체 조직 재생용 보수재를 들 수 있다. 특히, 체외 순환 회로를 갖고, 거기에 혈액 접촉부를 갖는 의료 기기의 바람직한 양태이다.
여기서, 의료 기기의 기재로서는 통상 사용되는 모든 재료가 포함된다. 즉, 폴리염화비닐, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리-4-메틸펜텐-1, 열가소성 폴리에테르폴리우레탄, 열경화성 폴리우레탄, 가교부를 갖는 폴리디메틸실록산 등의 실리콘 고무, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리불화비닐리덴, 폴리사불화에틸렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아세탈, 폴리스티렌, ABS 수지 및 이들 수지의 혼합물, 스테인리스, 티타늄, 알루미늄 등의 금속 등을 들 수 있다. 본 발명의 항혈전성 재료는, 재료 조성, 분자량, 점성 등을 밸런스를 맞추는 것에 더하여, 코팅 조건을 적정화하고 있기 때문에, 코팅을 실시하는 재료, 형상, 표면 성상 등에 구애받지 않고, 균일, 견고하게 코팅하는 것이 가능하게 되어 있다.
본 발명에 있어서, 항혈전성 재료를 의료 기기에 담지시키기 위한 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유기 용매 등에 해당 항혈전성 재료를 용해 또는 분산시킨 처리액에 의료 기기를 침지한 뒤, 가열하거나 해서 용매를 제거하면 된다. 해당 처리액 중의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 농도는 0.001질량% 이상 10질량% 이하인 것이 바람직하다. (메트)아크릴레이트 공중합체의 농도가 너무 낮으면, 예를 들어 의료 기기에 적용한 경우에 충분히 성능이 발현하지 않을 가능성이 있기 때문에, 0.01질량% 이상인 것이 보다 바람직하다. 또한, 농도가 너무 높으면, 용액 점도가 너무 상승해서 작업성이 저하될 우려가 있기 때문에 5질량% 이하인 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
(알코올 가용성의 평가)
50mL 바이알 안에 시료 1g을 첨가한 후, 에탄올 99g을 더하고, 충분히 혼화시켰다. 30분 후, 눈으로 보아 용해를 확인했다. 에탄올 불용물을 눈으로 볼 수 없는 경우에는 ○(양호)라 판단하고, 에탄올 불용물이 눈으로 볼 수 있는 경우에는 ×(불량)라 판단했다.
(수불용성의 평가)
알코올 가용성 ○(양호)라 판단한 용액에 물 100g을 더하여 혼화했다. 30분간 혼화를 계속해도 백탁이 해소되지 않은 경우에는 ○(양호)라 판단하고, 30분간 혼화를 계속하면 백탁이 해소된 경우에는 ×(불량)라 판단했다.
(중량 평균 분자량의 측정)
시료 15㎎을 바이알병에 칭량하고, GPC 측정용 이동상을 3.0mL 더해서 하룻 밤 정치했다. 이 용해액을 0.45㎛의 친수성 PTFE 멤브레인 필터 카트리지(Millex-LH, 니혼 밀리포어사)로 여과했다. GPC 측정에는 515 HPLC 펌프, 717plus 자동 주입 장치(니혼 워터즈사)를 사용하고, 칼럼은 2×PLgel 5μMIXED-D, 7.5×300㎜(애질런트·테크놀로지사)를 사용했다. 칼럼 온도는 40℃에서 행하고, 이동상은 안정제로서 디부틸히드록시톨루엔을 포함한 액크로용 테트라히드로푸란(후지 필름 와코준야쿠사)을 사용했다. RI로 검출을 행하고, 20μL 주입했다. 분자량 교정은 단분산 폴리스티렌(Easi Cal PS-1, 애질런트·테크놀로지사)으로 행하였다.
(환원 점도의 측정)
유리병에 시료 1g을 재어서, 아세톤(후지 필름 와코준야쿠사) 15mL를 더하였다. 20분에 1회 손으로 흔들어 혼합시켰다. 1 내지 2시간 후, 용해하고 있는 것을 눈으로 보아 확인하고, 25mL의 메스플라스크로 옮겼다. 프리워싱을 행한 후, 아세톤을 더하여 25mL가 되도록 조제했다. 그 후, 5㎛ 직경의 필터(Merck사)로 여과를 행한 것을 시험 용액으로 하였다. 점도계 상수 C=0.003426(cSt/s)의 우벨로데 점도계를 사용하고, 30℃에 있어서의 시료 용액 및 아세톤의 낙하 시간을 측정하고, 이하의 식 1에 의해 환원 점도를 산출했다.
(A/B-1)/C=(A/B-1)/(S/25×100)=(A/B-1)/(S×4)
A: 시료 용액의 낙하초수(초)
B: 아세톤의 낙하초수(초)
S: 검체 중량(g)
C: 시료 용액 농도(g/dL)
(질량 감소의 측정)
105℃로 설정한 전기로 안에 칭량병을 넣고, 30분 건조시켰다. 그 후, 데시케이터 내에서 20분간 방랭하고, 칭량병의 질량을 측정했다. 칭량병에 시료 0.5g을 재었다. 마찬가지로 105℃로 설정한 전기로 안에 칭량병을 넣고, 2시간 건조시켰다. 그 후, 데시케이터 내에서 20분간 방랭하고, 칭량병의 질량을 측정했다. 얻어진 각 칭량병의 질량으로부터 질량 감소(%)를 산출했다. 질량 감소(%)가 5% 이하이면 시료가 충분히 건조할 수 있었다고 판단했다.
(잔류 모노머양의 측정)
시료 0.2g을 아세톤(후지 필름 와코준야쿠사) 2mL로 용해 후, 적절히 희석한 후 GC 측정에 의해 잔류 모노머를 정량했다. 측정 장치는 GC-2010Plus(시마즈사)를 사용하고, 칼럼은 Rtx-5(지엘 사이언스사)를 사용했다. 주입구 온도는 150℃, 검출기 온도는 280℃, 오븐 온도는 40℃로 설정했다. 잔류 모노머가 4,000ppm 이하이면 충분히 정제할 수 있었다고 판단했다.
(공중합 조성비의 측정)
시료 20㎎을 1mL의 중클로로포름에 용해하고, 400㎒ 초전도 푸리에 변환 핵자기 공명 장치(400-MR, Agilent사)로 1H-NMR 측정을 행하였다.
(평가용 시트의 제작)
계 100g이 되도록 시료에 에탄올을 더하여 용해함으로써, 각 농도의 에탄올 용액을 조제하고, 처리액을 얻었다. 조제한 농도는 표 2에 나타낸 각 농도의 시료이다. 처리액 중에 폴리카르보네이트 시트(4㎝×2㎝×0.1㎝)의 반면 부분(2㎝×2㎝×0.1㎝)을 10초 침지한 후, 폴리카르보네이트 시트를 취출하고 10mL/min의 유량의 에어로 양면 30초씩 건조시켰다. 그 후, 실온에서 16시간 건조시키고, 평가용 시트로 하였다.
(혈액 응고 시험)
토끼 보존 혈액(형식 번호: 003-00053-01 재팬 바이오·시럼사) 800μL를 15mL의 원침관에 첨가했다. 80mM 염화칼슘 용액 66.6μL를 더하여, 잘 교반한 것을 시험 혈액 용액으로 하였다. 평가용 시트를 플라스틱 샤알레 위에 놓았다. 플라스틱 샤알레를 37℃로 설정한 수욕 위에 놓았다. 평가용 시트의 미처리 부분 및 처리 부분에 시험 혈액 용액을 200μL 첨가했다. 그 후 37℃에서 25분간 인큐베이트했다. 인큐베이트 후의 평가용 시트를 100mL의 생리 식염액(오츠카 세이야쿠사) 안에 가라앉히고, 가볍게 진탕했다. 생리 식염액으로 끌어올린 평가용 시트 표면의 혈병 부착수를 확인했다. 혈병 부착이 확인된 평가용 시트가 10매 중 4매 이하이면 혈액 적합성이 양호하다고 판단했다.
(코트 정량 시험)
평가용 시트를 에탄올(99.5질량%) 5mL에 30분 침지하고 추출액을 얻었다. 얻어진 추출액에 40℃에서 질소 가스를 분사하고, 에탄올 냄새가 없어질 때까지 건고했다. 이 조작을 3회 반복했다. 얻어진 건고물 전량에 이소프탈산디메틸 0.13㎎을 첨가한 후, 0.6mL의 중클로로포름에 용해하고, 30℃에서 1H-NMR 측정을 실시했다. 얻어진 피크 면적으로부터 코트양을 계산했다. 코트양은 하기 식을 사용해서 산출했다.
코트양=C×218.023×B×1000000÷19400÷A
A: 시료 중량
B: 디메틸이소프탈레이트 중량
C: 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 유래 피크의 적분값을 100으로 했을 때의, 메톡시트리에틸렌글리콜아크릴레이트 유래 피크의 적분값
(알코올 침지 처리 시험)
평가용 시트를 알코올 침지 처리액(메탄올:에탄올=80질량%:20질량%) 150mL 안에 16시간 침지시켰다. 침지 후, 충분히 건조시킨 평가용 시트에 대하여, 상기의 혈액 응고 시험, 코트 정량을 마찬가지로 행하였다.
(실시예 1)
메톡시트리에틸렌글리콜아크릴레이트(MTEGA)(신나까무라 가가꾸 고교사) 471.8g 및 실리콘메타크릴레이트(PDMSMA)(Gelest사, 제품명; MCR-M11) 78.0g 및 2-에틸헥실아크릴레이트(EHA)(도아 고세 가부시키가이샤) 694.5g에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 1.2325g을 더하고, 에탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 1628.3g 중에서 85℃, 3시간의 조건에서 중합 반응을 행하였다. 중합 반응 종료 후 85℃, 2시간의 조건에서 상압 건조했다. 그 후 60℃, 1시간의 조건에서 감압 건조해서 농축물을 얻었다. 농축물을 농축물 A와 농축물 B로 이등분했다. 다음에 농축물 A 612.1g에 메탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 3162.7g 및 물 305.3g 더하고, 30분간 교반했다. 교반 종료 후 1.5시간 정치하고, 디캔테이션에 의해 상청을 제거했다. 이 침전에 메탄올을 더해서 30분간 교반하고, 1.5시간 정치 후 디캔테이션에 의해 상청을 제거하는 작업을 마찬가지로 3회 반복하고, 침전 A를 얻었다. 사용한 메탄올의 첨가량은 순서대로 3161.7g, 3161.4g, 3163.9g이었다. 마찬가지로, 농축물 B 614.4g에 메탄올 3162.3g, 물 303.1g 더하고, 30분간 교반했다. 교반 종료 후 1.5시간 정치하고, 디캔테이션에 의해 상청을 제거했다. 이 침전에 메탄올을 더해서 30분간 교반하고, 1.5시간 정치 후 디캔테이션에 의해 상청을 제거하는 작업을 마찬가지로 3회 반복하고, 침전 B를 얻었다. 사용한 메탄올의 첨가량은 순서대로 3165.5g, 3167.5g, 3165.4g이었다. 얻어진 침전 A 및 침전 B를 하나로 통합하고, 40℃, 1.5시간의 조건에서 감압 건조해서 공중합체 1을 얻었다.
(실시예 2)
메톡시트리에틸렌글리콜아크릴레이트(MTEGA)(신나까무라 가가꾸 고교사) 94.25g 및 실리콘메타크릴레이트(PDMSMA)(Gelest사, 제품명; MCR-M11) 15.59g 및 2-에틸헥실아크릴레이트(EHA)(도아 고세 가부시키가이샤) 138.68g에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 0.2469g을 더하고, 에탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 165.18g 중에서 85℃, 3시간의 조건에서 중합 반응을 행하였다. 중합 반응 종료 후 85℃, 1시간의 조건에서 상압 건조했다. 그 후 60℃, 1.5시간의 조건에서 감압 건조해서 농축물을 얻었다. 농축물을 농축물 A와 농축물 B로 이등분했다. 다음에 농축물 A 122.51g에 메탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 631.97g을 더하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 교반 종료 후 1.5시간 정치하고, 디캔테이션에 의해 상청을 제거했다. 이 침전에 메탄올을 더해서 60℃에서 30분간 교반하고, 1.5시간 정치 후 디캔테이션에 의해 상청을 제거하는 작업을 마찬가지로 3회 반복하고, 침전 A를 얻었다. 사용한 메탄올의 첨가량은 순서대로 631.98g, 632.03g, 632.05g이었다. 마찬가지로, 농축물 B 122.50g에 메탄올 631.99g을 더하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 교반 종료 후 1.5시간 정치하고, 디캔테이션에 의해 상청을 제거했다. 이 침전에 메탄올을 더해서 60℃에서 30분간 교반하고, 1.5시간 정치 후 디캔테이션에 의해 상청을 제거하는 작업을 마찬가지로 3회 반복하고, 침전 B를 얻었다. 사용한 메탄올의 첨가량은 순서대로 631.98g, 632.00g, 632.01g이었다. 얻어진 침전 A 및 침전 B를 하나로 통합하고, 침전을 85℃, 30분의 조건에서 상압 건조하고, 그 후 40℃, 1시간의 조건에서 감압 건조해서 공중합체 2를 얻었다.
(비교예 1)
메톡시트리에틸렌글리콜아크릴레이트(MTEGA)(신나까무라 가가꾸 고교사) 94.25g 및 실리콘메타크릴레이트(Gelest사, 제품명; MCR-M11) 15.59g 및 2-에틸헥실아크릴레이트(EHA)(도아 고세 가부시키가이샤) 138.68g에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 0.247g을 더하고, 에탄올(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 165.18g 중에서 85℃, 3시간의 조건에서 중합 반응을 행하였다. 중합 반응 종료 후 85℃, 1시간의 조건에서 상압 건조했다. 그 후 60℃, 1.5시간의 조건에서 감압 건조해서 농축물을 얻었다. 농축물에 메탄올(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 696.35g을 더하고, 30분 교반했다. 교반 종료 후 1시간 정치하고, 상청을 디캔테이션에 의해 제거했다. 침전을 85℃, 30분의 조건에서 상압 건조하고, 그 후 40℃, 1시간의 조건에서 감압 건조해서 공중합체 3을 얻었다.
(비교예 2)
메톡시트리에틸렌글리콜아크릴레이트(MTEGA)(신나까무라 가가꾸 고교사) 94.27g 및 실리콘메타크릴레이트(PDMSMA)(Gelest사, 제품명; MCR-M11) 15.60g 및 2-에틸헥실아크릴레이트(EHA)(도아 고세 가부시키가이샤) 138.66g에 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤) 0.2465g을 더하고, 에탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 580.03g 중에서 85℃, 3시간의 조건에서 중합 반응을 행하였다. 중합 반응 종료 후 85℃, 1시간의 조건에서 상압 건조했다. 그 후 60℃, 1.5시간의 조건에서 감압 건조해서 농축물을 얻었다. 농축물을 농축물 A와 농축물 B로 이등분했다. 다음에 농축물 A 122.53g에 메탄올(기시다 가가꾸 가부시키가이샤) 632.00g을 더하고, 실온에서 30분간 교반했다. 교반 종료 후 1.5시간 정치하고, 디캔테이션에 의해 상청을 제거했다. 이 침전에 메탄올을 더해서 실온에서 30분간 교반하고, 1.5시간 정치 후 디캔테이션에 의해 상청을 제거하는 작업을 마찬가지로 3회 반복하고, 침전 A를 얻었다. 사용한 메탄올의 첨가량은 순서대로 632.09g, 632.09g, 632.32g이었다. 얻어진 침전 A를 85℃, 30분의 조건에서 상압 건조하고, 그 후 40℃, 1시간의 조건에서 감압 건조해서 공중합체 4를 얻었다.
표 1, 2에 도시한 바와 같이, 환원 점도 및 중량 평균 분자량이 높은 실시예의 공중합체를 사용해서 평가용 시트를 제작하면 알코올 침지 처리 후의 혈액 응고 시험에서 양호한 결과가 얻어졌다. 실시예의 공중합체는, 종래의 (메트)아크릴레이트 공중합체보다 환원 점도가 크기 때문에, 코트 두께가 보다 균일해진다고 추측된다. 그 메커니즘을 표 3에 나타낸다.
즉, 실시예의 공중합체를 코트하면 에탄올 제거 시에 코트 상면에 부착되는 공기 중의 물이 비국재화하기 때문에 코트 두께가 균일해진다. 그 후의 알코올 침지 처리에 의해 코트되어 있지 않은 면(코팅 불균일 등의 결함)의 발생을 억제할 수 있었던 결과라고 추측한다. 나아가서는 충분한 혈중 용출에 대한 내구성을 유지하고 있는 것을 알 수 있다.
본 발명에 있어서, 실온에서 16시간의 알코올 침지 처리 후도 양호한 혈액 적합성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이 결과, 종래의 항혈전성 재료에 비교하여, 더욱 장기간의 혈액 적합성을 유지 가능한 것으로 나타났다.
본 발명의 공중합체는, 혈액 적합성이 우수하고, 또한 친수성이 높은 재료로서 사용할 수 있다. 또한 재료로서의 물성이 물에 불용인 점성 물질이기 때문에 의료용 기재의 물성을 손상시키지 않고 혈액 회로 전체에 코팅할 수 있는 재료를 제공할 수 있다. 따라서, 산업의 발전에 기여하는 것이 크다.
Claims (2)
- 하기 일반식 1로 표시되는 알킬(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 2로 표시되는 실리콘(메트)아크릴레이트 단위 및 하기 일반식 3으로 표시되는 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 단위를 80 내지 20/10 내지 0.01/10 내지 79.99의 몰비로 공중합시킨, 중량 평균 분자량이 50,000 이상 1,500,000 이하인 (메트)아크릴레이트 공중합체이며, 수불용성(여기서, 수불용성이란, (메트)아크릴레이트 공중합체를 해당 공중합체 1질량%에 대하여 99질량%의 37℃ 생리 식염수에 30일간 정치했을 때, 해당 공중합체의 질량 감소율이 1질량% 이하인 것을 가리킨다)이고, 또한 실온에서 점성 액상이며, 탄소수 1 내지 6의 알코올의 어느 것에 가용이고, 잔류 모노머양이 4,000ppm 이하이고, 환원 점도(ηsp/c)가 0.18dl/g 이상 3.00dl/g 이하인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 항혈전성 재료.
(식 중, R1은 탄소 원자수 8 내지 12의 알킬기, R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다)
(식 중, R3은 수소 원자 또는 메틸기, R4는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌기, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, n은 1 내지 30의 정수를 나타낸다)
(식 중, R6은 수소 원자 또는 메틸기, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다) - 제1항에 기재된 항혈전성 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 기기.
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