WO2015170769A1 - 抗菌性ポリマー及びその製造方法並びにその用途 - Google Patents

抗菌性ポリマー及びその製造方法並びにその用途 Download PDF

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賢 田中
和樹 福島
千香子 佐藤
彩乃 佐々木
昴平 岸
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国立大学法人山形大学
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    • C08G64/02—Aliphatic polycarbonates
    • C08G64/0208—Aliphatic polycarbonates saturated
    • C08G64/0225—Aliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/0241—Aliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/42—Chemical after-treatment
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    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Definitions

  • the present invention relates to an antibacterial polymer, and more particularly to a polymer that exhibits biocompatibility when used in contact with in vivo tissues or blood.
  • cationic polymers have attracted attention as new materials for preventing infectious diseases. Since most conventional antibiotics target specific proteins in cells, etc., bacteria can easily acquire resistance by mutating these target biomolecules. In contrast, for example, cationic peptides such as magainin and cecropin are based on a positively charged amphiphilic structure and interact with the bacterial cell membrane to cause damage. Is possible.
  • Non-Patent Document 1 amphiphilic arylamide polymers that can be prepared from inexpensive monomers and mimic the physical and biological properties of these antibacterial peptides have been reported (see Non-Patent Document 1).
  • the polymer having the highest antibacterial activity has a minimum inhibitory concentration (MIC) of 50 ⁇ g / mL or less against pathogenic bacteria such as Escherichia coli, Salmonella, and Pseudomonas aeruginosa (see Table 2 of Non-Patent Document 1). ).
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Non-Patent Document 2 As a result, the low molecular weight polymer having a molecular weight of 2000 or less showed the smallest MIC and decreased hemolytic activity compared to the high molecular weight polymer. In addition, as the content of butyl group increases, the selective antibacterial activity against hemolytic activity decreases.
  • Patent Document 1 describes a biodegradable cationic block copolymer prepared by ring-opening polymerization and a method for using it in antimicrobial applications.
  • Amphiphilic block copolymers including cationic hydrophilic blocks and hydrophobic blocks, are negatively charged due to the formation of nanostructures in aqueous solution, which increases the cationic charge and local concentration of the polymeric material. It is believed that enhanced interaction with the cell wall and thus stronger antimicrobial activity results.
  • polymers that are artificially synthesized to mimic the physical and biological properties of antibacterial peptides, especially when the antibacterial activity against highly pathogenic gram-negative bacteria such as E. coli is increased, It is known that blood compatibility is lowered, for example, hemolysis increases due to destruction of erythrocytes. On the other hand, if the safety of the polymer is improved, the antibacterial activity against Gram-negative bacteria is often reduced or lost. Has always been a major challenge.
  • an object of the present invention is to provide a polymer material having effective antibacterial properties and having biocompatibility with low cytotoxicity, particularly hemolysis, when used in contact with in vivo tissues and blood. To do.
  • a polymer comprising a main chain and a side chain portion containing at least the structures specified by (A) and (B) below linked to the main chain through a linker.
  • B) Structure expected to exhibit biocompatibility (2) The polymer according to (1), wherein the cationic group is a primary to quaternary ammonium group.
  • the polymer according to any one of (1) to (3), wherein the structure expected to exhibit biocompatibility includes at least one ether structure.
  • the polymer according to (4), wherein the ether structure is a chain ether structure or a cyclic ether structure.
  • the polymer according to any one of (1) to (5), wherein the main chain is a biodegradable polymer, a non-biodegradable polymer, or a copolymer thereof.
  • the polymer according to any one of (1) to (6), wherein the main chain is a biodegradable polymer.
  • a group Z 2 capable of retaining water, and L is a linker between the main chain and Z, and has an alkylene group, an ether bond, a thioether bond, an ester bond, an amide bond, a urethane bond or a urea bond, or a combination thereof Selected from unit structures);
  • M is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 3 or less carbon atoms;
  • m and m ′ are each independently an integer of 0 to 5, provided that when X and X ′ are both —O—, at least one of m and m ′ is not 0, and m and m ′ The sum of 'is 7 or less)
  • the first cyclic monomer has Z 1 and the second cyclic monomer has Z 2 , and these at least two monomers are selected from the cyclic monomers represented by:
  • the manufacturing method of a polymer including the process of mixing a compound and carrying out ring-opening polymerization.
  • the polymer of the present invention exhibits an excellent antibacterial action at a low concentration and an excellent biocompatibility. Since the polymer of the present invention can be applied to various processings such as solution, solid and coating agents, it can be used for countermeasures against infectious diseases in various medical sites.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) of the compound (2) synthesized in Example 1.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) of the compound (3) synthesized in Example 2.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, acetone d 6 ) of the compound (4) synthesized in Example 3.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, acetone d 6 ) of the compound (5) synthesized in Example 4.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, acetone d 6 ) of the compound (6) synthesized in Example 5.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, acetone d 6 ) of the compound (7) synthesized in Example 5.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (500 MHz, CDCl 3 ) of the polymer (8) synthesized in Example 6.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) of the polymer (10) synthesized in Example 7.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (500 MHz, DMSO-d 6 ) of the polymer (11) synthesized in Example 11.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (500 MHz, DMSO-d 6 ) of the polymer (12) synthesized in Example 13.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, MeOH-d 4 ) of the polymer (13) synthesized in Example 14.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (400 MHz, MeOH-d 4 ) of the polymer (14) synthesized in Example 15.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (500 MHz, MeOH-d 4 ) of the polymer (15) synthesized in Example 16.
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum (500 MHz, MeOH-d 4 ) of the polymer (16) synthesized in Example 17.
  • the time-dependent change (MIC 64 mg / l) of the growth behavior of each concentration of polymer (15) and E. coli treated.
  • the time-dependent change (without MIC) of the growth behavior of Escherichia coli cultured with each concentration of PEG is shown.
  • SEM images of E. coli treated with each polymer (32 mg / l) are shown.
  • the result of the hemolytic test of each polymer is shown.
  • the present invention provides a polymer in which a side chain containing a cationic group expected to have antibacterial properties and a side chain containing a structure capable of exhibiting biocompatibility are connected to the main chain at an appropriate ratio. This is based on the finding that the antibacterial property can be exhibited while exhibiting the biocompatibility.
  • a biological material such as E. coli or human erythrocytes
  • the structure of the cationic group affects the cell in a direction that destroys the cell, while the structure exhibits biocompatibility.
  • alkyl group refers to a monovalent saturated hydrocarbon group including a linear or branched carbon chain having a skeleton of carbon atoms.
  • alkylene group refers to a divalent hydrocarbon group composed of a linear carbon chain.
  • alkylene oxide chain refers to a structure in which a carbon atom other than the end of the alkylene group is replaced with an ether bond.
  • lower alkyl group or “lower alkylene group” refers to the above alkyl or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a monovalent saturated hydrocarbon group containing a straight or branched carbon chain having one or more carbon-carbon double bonds in the skeleton of carbon atoms.
  • the number of carbon atoms in the alkenyl is not particularly limited, but is preferably 2 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, and most preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl (vinyl), propenyl, butenyl, 2-methylpropenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl refers to a monovalent saturated hydrocarbon group containing a straight or branched carbon chain having one or more carbon-carbon triple bonds in the skeleton of carbon atoms.
  • the number of carbon atoms in the alkynyl is not particularly limited, but preferably 2 to 20 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, and most preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, 2-methylpropynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • alkoxy refers to a monovalent saturated hydrocarbon group in which the above alkyl group is bonded to an oxygen atom and is bonded to another molecular structure through the oxygen atom.
  • the number of carbon atoms in alkoxy is not particularly limited, but is preferably 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and most preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy and the like.
  • alicyclic alkyl refers to a monovalent aliphatic cyclic hydrocarbon group in which a carbon skeleton forms a ring.
  • the alicyclic alkyl is expressed by the number of carbon atoms forming the ring.
  • C 3-8 alicyclic alkyl means that the number of carbon atoms forming the ring is 3 to 8. Show.
  • alicyclic alkyl examples include cyclopropyl (C 3 H 5 ), cyclobutyl (C 4 H 7 ), cyclopentyl (C 5 H 9 ), cyclohexyl (C 6 H 11 ), cycloheptyl (C 7 H 13 ), Including, but not limited to, cyclooctyl (C 8 H 15 ) and the like.
  • chain ether or “alkylene oxide” can be used interchangeably, and a structure in which one —CH 2 — moiety other than the terminal in the alkyl group is replaced with an ether bond (—O—). Indicates.
  • cyclic ether refers to a structure in which one —CH 2 — moiety of the alicyclic alkyl is replaced with an ether bond.
  • aryl group refers to an aromatic substituent containing one ring or two or three condensed rings.
  • Aryl groups preferably contain 6 to 18 carbon atoms and include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl and indanyl.
  • the term “monomer” or “monomer” refers to a low molecular weight molecule that can be used interchangeably and can be a component of the basic structure of a polymer.
  • the monomer usually has a functional group serving as a reaction point of the polymerization reaction, such as a carbon-carbon double bond or an ester bond.
  • polymer or “polymer” can be used interchangeably and refer to molecules having a structure composed of repeating monomer units, which can be obtained from a monomer having a low molecular weight.
  • polymer refers to a macromolecule formed by covalently bonding a large number of atoms, such as proteins, nucleic acids, etc., in addition to a polymer.
  • the term “average degree of polymerization” refers to the average number of monomer units contained in one polymer molecule. That is, in the polymer composition, polymer molecules having different lengths are dispersed within a certain range.
  • the “number average molecular weight” means the average molecular weight per molecule in the polymer composition
  • the “weight average molecular weight” means the molecular weight calculated by weighting the weight.
  • the ratio between the number average molecular weight and the weight average molecular weight is referred to as the degree of dispersion, which is a measure of the molecular weight distribution of the polymer composition. The closer the degree of dispersion is to 1, the closer the average degree of polymerization in the polymer composition and the more polymer chains of the same length.
  • biocompatible material refers to a material that is difficult to be recognized as a foreign substance when contacted with a biological substance.
  • the biocompatible material is not particularly limited as long as it has no activity on the living body, such as complement activity, thrombotic activity, tissue invasiveness, and does not induce or induce specific protein adsorption or cell adhesion. Includes materials that exhibit activity.
  • blood compatible material refers to a material that does not cause blood coagulation mainly due to adhesion or activation of platelets among the above-mentioned biocompatibility.
  • biodegradable polymer refers to a polymer that can be chemically decomposed by an action such as hydrolysis, enzymatic decomposition, or microbial decomposition.
  • biodegradable polymers include chemically synthesized polymers such as polylactic acid, polyesters such as polycaprolactone, polycarbonates, and the like, polymers derived from living organisms such as polypeptides, polysaccharides, celluloses, and combinations thereof. Can be mentioned.
  • side chain refers to a branched structure bonded to a polymer main chain.
  • antibacterial agent refers to a substance that can kill or suppress the growth of bacteria, yeasts, fungi, viruses, and protists, and means a substance having a broad antibacterial action that is required for medical use.
  • a polymer comprising a main chain and at least two types of side chain moieties linked to the main chain via a linker.
  • the main chain constituting the polymer of the present invention is not particularly limited, and may be a hydrophobic skeleton such as an alkyl chain.
  • the alkyl chain is the main chain, water resistance is imparted to the polymer, and therefore, for example, it can be a polymer suitable for use as a structural material or film that requires water resistance (water-insoluble).
  • a hydrophilic main chain such as a polyoxyethylene group constituting PEG
  • water solubility is imparted to the whole polymer.
  • it is administered in vivo in a dissolved state and used as a drug. It is possible to make the polymer suitable for the intended use. Further, the presence time in the living body can be adjusted depending on whether the polymer has biodegradability or the degree of biodegradability.
  • the polymer of the present invention is administered into blood like an antibiotic or used in vivo as a medical material, it is preferably decomposed and absorbed after the lapse of a period according to its use.
  • biodegradable polymer structures are known, and these biodegradable polymer structures can be used in the main chain portion of the polymer of the present invention as long as they do not contradict the purpose of the present invention.
  • Biodegradability including unit structures having ether bonds, thioether bonds, ester bonds, carbonate groups, amide bonds, urethane bonds or urea bonds, or combinations thereof from the viewpoint of ease of synthesis and diversity of linkage with side chains Polymers are preferred.
  • Non-limiting specific examples include the unit structures listed in Scheme 1 below:
  • Unit structure to impart these biodegradable, for connection to at least two of the side chain moiety of the present invention can include a C 1-8 alkylene group, optionally, C 1-8 alkylene At least one carbon atom other than the carbon atom adjacent to the unit structure in the group is replaced with a heteroatom selected from N, O or S, and / or a hydrogen atom in the C 1-8 alkylene group is It may be a group substituted with a lower alkyl group.
  • the main chain portion of the polymer thus configured is connected to the side chain portion via a linker.
  • the structure of the linker is not particularly limited, but an alkylene group, an ether bond, a thioether bond, an ester bond, an amide bond, a urethane bond, or a urethane group in order to efficiently exhibit the antibacterial property and biocompatibility of the side chain portion. It is preferably selected from unit structures having a urea bond or a combination thereof.
  • the main chain may be a copolymer of a biodegradable polymer and a non-biodegradable polymer.
  • a non-biodegradable polymer a polymer known to those skilled in the art can be appropriately used according to the required physical properties. Examples thereof include polymethyl methacrylate (PMMA), polyethyl methacrylate (PEMA), and polyvinyl. Examples include, but are not limited to, pyrrolidone (PVP), polyurethane, polyester, polyolefin, polystyrene, polyvinyl chloride, polyvinyl ether, polyvinylidene fluoride, polyfluoroalkene, nylon, and silicone.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PEMA polyethyl methacrylate
  • PVAm polyvinyl
  • examples include, but are not limited to, pyrrolidone (PVP), polyurethane, polyester, polyolefin, polystyrene, polyvinyl chloride, poly
  • the non-biodegradable polymer skeleton may form a block copolymer with the biodegradable polymer skeleton, or may randomly copolymerize with a monomer unit that forms the biodegradable polymer. Moreover, in order to obtain desired physical properties, a copolymer with a plurality of non-biodegradable polymers may be formed.
  • Macromolecular cationic peptides are known as antibacterial substances that can overcome bacterial resistance. Instead of inhibiting specific target proteins in microorganisms, cationic peptides such as magainin and cecropin interact with microbial membranes and cause irreparable damage to microbial membranes based on their electrostatic interactions. The disruption of the microbial cell membrane ultimately leads to cell death.
  • cationic block copolymers that mimic the amphiphilic structure and antibacterial function of these peptide surfaces have been reported (eg Chem. Eur.
  • the cationic group present in the side chain portion is not particularly limited, but from the viewpoint of ease of introduction into the side chain portion, control of the arrangement of the whole polymer, etc. A quaternary ammonium group is preferred.
  • a primary to quaternary ammonium group means a cation formed by bonding 1 to 4 carbon atoms to one nitrogen atom.
  • the plurality of carbon atoms are not necessarily different carbon atoms, and includes the case where they are the same carbon atom.
  • it may contain an unsaturated quaternary ammonium center such as a pyridinium group or an imidazolium group.
  • Quaternary ammonium groups are present independently of pH in aqueous solutions and are distinguished from lower ammonium groups that are protonated only under acidic pH conditions.
  • the properties of primary to tertiary ammonium groups change depending on the pH conditions in the aqueous solution.
  • a polymer having a primary ammonium group in the side chain portion as the cationic group can be present in any proportion in the overall polymer, depending on the intended use of the resulting polymer, for example from about 1 mol% to about 99 mol% of the total amount of side chain moieties, preferably About 5 mol% to about 75 mol%, more preferably about 10 mol% to about 50 mol%.
  • a structure that is expected to exhibit biocompatibility is introduced into the side chain portion of the polymer of the present invention together with the structure containing the cationic group.
  • a structure that is expected to exhibit such biocompatibility a polymer having the structure as a side chain portion with respect to an appropriate main chain that can contain water molecules in a state called “intermediate water” is used.
  • intermediate water water molecules in a state called “intermediate water”.
  • intermediate water In order for a given substance to contain “intermediate water”, for example, the whole substance has a structure suitable for containing “intermediate water”, such as PEG, and “intermediate water” with an alkyl chain as the main chain. It has been clarified that “intermediate water” can be contained as a whole by providing a structure suitable for containing “as a side chain”.
  • the presence of intermediate water contained in the substance is typically characterized by the release and absorption of unique latent heat seen during the heating process after supercooling.
  • latent heat release is observed near ⁇ 40 ° C.
  • latent heat is below freezing above ⁇ 10 ° C.
  • Absorption and absorption of specific latent heat is observed, such as the absorption of.
  • Various verifications have revealed that the release and absorption of these latent heats is caused by the fact that a certain proportion of water molecules contained in the substance cause ordering and disordering. A molecule is defined as intermediate water.
  • Intermediate water is presumed to be weakly constrained by specific effects from the molecules that make up the substance, but it has been shown that it is also contained in biological materials such as phospholipids in biological tissues. It is thought to be related to prevention of non-specific adsorption of proteins.
  • the substance such as PEG, PMEA, polyalkoxyalkyl (meth) alkylamide, etc. can contain intermediate water. It is thought to be related to the development of compatibility.
  • the structure expected to exhibit biocompatibility introduced into the side chain portion is not particularly limited, but is easy to introduce into the side chain portion, control of the arrangement of the entire polymer, etc. From the viewpoint, a group containing at least one ether group is a preferred example.
  • the structure containing the cationic group in the main chain part and the structure of the linker part linking the structure expected to exhibit biocompatibility are within the range that does not impair the properties exhibited by the structure of the side chain part. It can be determined appropriately in consideration of the ease of manufacture and the like.
  • an ester bond as a linker is effective in terms of production of a monomer to be used, but is not limited thereto, and can take an appropriate bond form such as an ether bond or an amino bond. It is.
  • an alkylene group or the like as a main chain is carbonate bond, ester bond, urethane bond, urea. Examples thereof include those having a main chain containing a repeating unit bonded by a bond, an amide bond or the like.
  • a primary to quaternary ammonium group as a structure containing a cationic group, and an ether as a structure expected to exhibit biocompatibility examples thereof include those in which a side chain containing a structure is introduced.
  • the polymerization degree of the polymer of the present invention is not particularly limited, but the average molecular weight of the polymer also changes depending on the polymerization degree, and the operability when used as a material changes depending on the molecular weight.
  • the average molecular weight of the polymer according to the present invention is preferably in the range of 1,000 to 1,000,000, more preferably in the range of 5,000 to 800,000, and most preferably in the range of 8,000 to 500,000.
  • the molecular weight distribution of the polymer according to the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 1.0 to 10, more preferably in the range of 1.0 to 8, and preferably in the range of 1.05 to 5.0. The range is most preferable.
  • the synthesis of the polymer according to the present invention is typically performed by copolymerizing at least two types of monomers, a monomer having a structure containing a cationic group and a monomer having a structure expected to exhibit biocompatibility. It can be carried out.
  • the type and proportion of the monomer to be used are appropriately selected depending on the use of the polymer and the required physical properties, but the monomer of the present invention can be obtained by including at least one monomer having a structure having the above characteristics. Can do.
  • the polymerization method is known to those skilled in the art, such as cationic polymerization, anionic polymerization, ring-opening metathesis polymerization, and living radical polymerization, depending on the type of monomer used.
  • a polymerization method can be appropriately used.
  • a specific method for synthesizing a polymer according to the present invention for example, at least two types of monomers having a cyclic structure in which a side chain portion of a polymer obtained by polymerization is introduced in advance as described below are subjected to ring-opening polymerization. Can be produced by copolymerization.
  • a carbonate bond Any one of O / O), ester bond (CH 2 / O), urethane bond (O / N), amide bond (CH 2 / N), and urea bond (N / N) is selected.
  • an integer containing 0 independently of each other as m and m ′ in the case of a carbonate bond or a urea bond, either one is not 0
  • an alkylene that is bonded to the skeleton of the main chain The length of the base is determined.
  • polymerization is performed by using at least two types of monomers in which at least two types of side chain portions Z 1 and Z 2 are separately bonded via a linker L.
  • Later side chain portions of the polymer can be provided with side chains having Z 1 or Z 2 .
  • Z 1 is a side chain moiety having a cationic group or a side chain moiety having a group that becomes a precursor of a cationic group, and is preferably selected from primary to quaternary ammonium groups.
  • Z 2 is a group capable of retaining intermediate water in a living body, and preferably contains an ether group.
  • the biocompatible cationic polymer according to the present invention can be produced by ring-opening these at least two kinds of cyclic monomers, typically at any of the bonds adjacent to the carbonyl carbon, and polymerizing each other. it can.
  • the side chain portion Z 1 may have a group that becomes a precursor of the cationic group instead of the cationic group.
  • it may contain a functional group capable of reacting with an amine such as a tertiary amine to form an ammonium group such as a quaternary ammonium group, or the amine may be a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl (Boc) group. May be included.
  • polymerization reaction further treatment such as deprotection can be carried out to generate cations on the polymer.
  • further treatment such as deprotection can be carried out to generate cations on the polymer.
  • polymerization is carried out while leaving the leaving group added to the ammonium group. It can also be hydrolyzed to produce lower ammonium groups.
  • a polymer provided as a side chain portion can be obtained.
  • the blending ratio of these two kinds of polymers can be 1:99 to 99: 1 in molar ratio, preferably 10:90 to 90:10 in molar ratio, and more preferably 30:70 to 70: in molar ratio. 30.
  • the polymerization method is a random copolymer obtained by mixing both monomers and polymerizing them simultaneously, even if it is a block copolymer obtained by polymerizing the first monomer in advance and then adding the second monomer. It may be a copolymer.
  • those having Z 1 that is, monomers serving as a part responsible for antibacterial properties in the polymer, for example, 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5-carboxylate, 2- (tert-butoxycarbonylamino) propyl 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5-carboxylate, 2- (benzylamino) ethyl 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5-carboxylate,
  • the present invention is not limited thereto, and a monomer to be used can be appropriately selected depending on the structure of the target polymer.
  • those having Z 2 that is, as a monomer serving as a precursor or a precursor thereof responsible for biocompatibility, for example, 5-methyl-5- (2-methoxyethyl) oxycarbonyl-1,3-dioxan-2-one, 5-methyl-5- (2-ethoxyethyl) oxycarbonyl-1,3-dioxane-2-one, 5-methyl-5- (2-tetrahydrofuranylmethyl) oxycarbonyl-1,3-dioxane-2-one, 5-methyl-5- (3-tetrahydrofuranylmethyl) oxycarbonyl-1,3-dioxane-2-one, 5-methyl-5- (3-tetrahydropyranylmethyl) oxycarbonyl-1,3-dioxan-2-one 5-methyl-5- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] oxycarbonyl-1,3- Dioxane-2-one
  • a living body according to the present invention is obtained by polymerizing a monomer into which a structure including a bond that is expected to be biodegradable such as a carbonate bond and a predetermined cationic group and a group capable of retaining intermediate water in a living body is introduced.
  • a method for producing a compatible polymer has been described, the present invention is not limited to this, and a predetermined cationic group or a group capable of retaining intermediate water in a living body with respect to a predetermined carbon atom forming the polymer main chain.
  • the biocompatible polymer according to the present invention may be produced by introducing a structure containing the same.
  • a structure containing a cationic group and a group capable of retaining intermediate water in the living body is not necessarily bound as a side chain over all repeating units of the main chain polymer. From the viewpoint of ease of synthesis and easy estimation of polymer properties, it is also preferred to polymerize two or more monomers having a structure containing these groups into a polymer.
  • the main chain portion can contain either a biodegradable polymer or a non-biodegradable polymer.
  • a polymer having such a structure can be obtained, for example, by copolymerization of a biodegradable polymer and a non-biodegradable polymer.
  • M, m, m ′, L and Z are as defined above, P and P ′ represent a leaving group, and R is —O-phenyl or a chlorine atom Yes or no)
  • a compound of the general formula (I) in which the linker moiety L is an ester bond is prepared as a carboxylic acid having a diol structure, such as 2,2-bis (methylol) propionic acid, as the step (a). It can be obtained by reacting an alcohol having a structure containing an ether group, such as 2-methoxyethanol, to form a bis (hydroxy) ester, and then reacting triphosgene as step (b).
  • the step of synthesizing the bis (hydroxy) ester is performed by heating in a solvent, for example, in the presence of an ion exchange resin.
  • a solvent for example, the type of the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material, but the alcohol having the structural part Z as the raw material is liquid and sufficiently dissolves the diol Can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature can range from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from room temperature to 100 ° C., and most preferably from 50 to 90 ° C. in order to improve the yield. While the reaction time varies depending on the raw material compound and the heating temperature, it is in the range of 1 to 100 hours, preferably 10 to 50 hours.
  • the linker part L has a structure other than an ester
  • selection of a raw material compound for example, when L is an amide, an alcohol having a structural part Z is an amine, and L is an ether group (—O—)
  • the diol derivative is synthesized by appropriately changing the carboxylic acid having a diol structure to a halide.
  • the reaction conditions used in this case are known to those skilled in the art.
  • the step of forming the cyclic carbonate is carried out, for example, by allowing triphosgene to act on the obtained diol derivative in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited, and examples thereof include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, and ethyl acetate. However, it is not limited to these.
  • the base is used to decompose triphosgene to generate phosgene in the reaction system. Examples of the base used include, but are not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the lactone represented by the general formula (I) is synthesized by a method including (a) a reaction for introducing a structure containing an ether group and (b) a lactonization reaction.
  • the reaction for introducing a structure containing an ether group is as described above in the synthesis of carbonate.
  • the lactonization reaction may be, for example, an intramolecular condensation of hydroxycarboxylic acid, a condensation reaction such as iodolactone formation or Staudinger ketene cycloaddition reaction, an oxidation reaction using a peracid such as Baeyer-Villiger oxidation of a cyclic ketone, or
  • the reaction can be performed using a reaction known to those skilled in the art, such as oxidation of cyclized lactol.
  • An oxidation reaction using a peracid is preferred because of its versatility for the synthesis of various monomer compounds.
  • the lactone represented by the general formula (I) can be synthesized according to Scheme 3 as shown below.
  • the starting compound is commercially available or can be obtained by synthetic methods known to those skilled in the art.
  • the polymer produced according to the present invention can be used, for example, as a radical scavenger, a peroxide decomposer, an antioxidant, an ultraviolet absorber, a heat stabilizer, a plasticizer within the range not departing from the gist of the present invention.
  • An additive such as an agent, a flame retardant, and an antistatic agent can be added and used.
  • it can be used by mixing with polymers other than the polymer of this invention.
  • Such compositions comprising the polymers of the present invention are also an object of the present invention.
  • the polymer composition of the present invention When the polymer composition of the present invention is mixed with other polymer compounds and used as a composition, it can be used in an appropriate mixing ratio depending on the intended use. In particular, by setting the ratio of the polymer composition of the present invention to 90% by weight or more, a composition having the characteristics of the present invention can be obtained. In addition, depending on the intended use, by setting the proportion of the polymer composition of the present invention to 50 to 70% by weight, it is possible to obtain a composition having various characteristics while utilizing the features of the present invention.
  • One embodiment of the present invention is a medical device formed by coating the polymer of the present invention.
  • the polymer of the present invention can be applied to at least a part of the surface of a medical device used in contact with in vivo tissue or blood to form a medical device. That is, it can be used as a surface treatment agent for the surface of a base material constituting a medical device, and can also be used as a material constituting at least a part of members of the medical device.
  • the “medical device” includes an in-vivo implantable device such as a prosthesis and a device such as a catheter that may temporarily come into contact with a living tissue, and is not limited to those handled in vivo.
  • the medical device of the present invention is a device used for medical applications having the polymer of the present invention on at least a part of its surface.
  • the surface of the medical device referred to in the present invention refers to, for example, the surface of the material constituting the medical device that contacts blood when the medical device is used, the surface portion of the hole in the material, and the like.
  • “used in contact with tissue or blood in a living body” is used, for example, in contact with the tissue or blood in a state where it is placed in the living body or in a state where the tissue in the living body is exposed.
  • the form and the form used in contact with blood which is an in vivo component taken out of the body in the extracorporeal circulation medical material are included.
  • “used for medical use” includes the above-mentioned “used in contact with in vivo tissues and blood” or intended use.
  • the material and shape of the base material constituting the medical device are not particularly limited, and may be any of, for example, a porous body, fiber, nonwoven fabric, particle, film, sheet, tube, hollow fiber, and powder.
  • the materials include natural polymers such as Kinishiki and hemp, nylon, polyester, polyacrylonitrile, polyolefin, halogenated polyolefin, polyurethane, polyamide, polycarbonate, polysulfone, polyethersulfone, poly (meth) acrylate, and ethylene-vinyl alcohol. Examples thereof include synthetic polymers such as polymers, butadiene-acrylonitrile copolymers, and mixtures thereof.
  • metals, ceramics, composite materials thereof, and the like can be exemplified, and they may be composed of a plurality of base materials.
  • the present invention is applied to at least a part of the surface in contact with blood, preferably almost the entire surface in contact with blood. It is desirable to provide a polymer composition according to the above.
  • the polymer can be used as a material constituting an entire medical device used in contact with tissue or blood in a living body, or a material constituting a surface portion thereof.
  • Treatment instruments, extracorporeal circulation type artificial organs, surgical sutures, and catheters angiographic catheters, guide wires, PTCA catheters and other cardiovascular catheters, gastrointestinal catheters, gastrointestinal catheters, esophageal tubes, etc.
  • Tubes, urinary catheters, urinary catheters and other urological catheters etc.
  • the polymer according to the present invention can be particularly preferably used for medical devices placed in the body during treatment as having biodegradability.
  • the polymer composition of the present invention includes a hemostatic agent, an adhesive for living tissue, a repair material for tissue regeneration, a carrier for a sustained drug release system, a hybrid artificial organ such as an artificial pancreas and an artificial liver, an artificial blood vessel, an embolic material, and cell engineering. It may be used as a matrix material for a scaffold for use.
  • a method for holding the composition containing the polymer of the present invention on the surface of a medical device or the like it is introduced by using a coating method, graft polymerization by radiation, electron beam or ultraviolet ray, or chemical reaction with a functional group of a substrate.
  • a known method such as a method may be used.
  • the coating method is particularly preferable in practical use because the manufacturing operation is easy.
  • there are coating methods, spraying methods, dipping methods and the like as coating methods, and any of them can be applied without any particular limitation.
  • the film thickness is preferably 0.1 ⁇ m to 1 mm.
  • the member to be coated is immersed in a coating solution in which the composition containing the polymer of the present invention is dissolved in an appropriate solvent, and then the excess solution is added. Except, it can be carried out by simple operations such as air drying.
  • heat can be applied after coating to further improve the adhesion with the polymer of the present invention.
  • crosslinking the surface As a method for crosslinking, a crosslinkable monomer may be introduced as a comonomer component. Moreover, you may bridge
  • an antibacterial agent comprising the polymer of the present invention wherein the main chain in the polymer is biodegradable.
  • the antibacterial agent containing the polymer of the present invention can be used in a solution state such as an injection solution, for example, as an alternative to antibiotics.
  • the polymer of the present invention is not only antibacterial based on the presence of a cationic group, but also has biocompatibility, and can be biodegradable, so that it can be administered as an antibacterial agent that is safe for the living body.
  • a solution state such as an injection solution, for example, as an alternative to antibiotics.
  • the polymer of the present invention is not only antibacterial based on the presence of a cationic group, but also has biocompatibility, and can be biodegradable, so that it can be administered as an antibacterial agent that is safe for the living body.
  • the constitution and physical properties of the polymer can be appropriately changed by selecting the monomer, it is possible to design a polymer in which the time for staying in the living body and maintaining the antibacterial action is appropriately adjusted according to the use.
  • the present invention is also based on the finding that a polymer serving as an antibacterial agent having a wide antibacterial spectrum and exhibiting antibacterial properties can be designed according to required characteristics while having biocompatibility.
  • the obtained filtrate was concentrated with a rotary evaporator, dissolved in ethyl acetate (150 mL) and hexane (150 mL), and washed twice with ion-exchanged water (150 mL) in a separatory funnel. The organic layer was then dried over magnesium sulfate and concentrated using a rotary evaporator. The obtained solid was recrystallized from toluene to obtain benzyl 2,2-bis (hydroxymethyl) propionate (2) as a white solid (yield: 23.3 g, yield: 62.0%).
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (90.0 mL) was added and stirred for 30 minutes, and the organic phase was washed three times with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (120 mL) using a separatory funnel, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (120 mL), And once each with saturated saline (120 mL).
  • the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator, and further vacuum dried at room temperature to give 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxane-5 as a white solid.
  • the solution was concentrated under reduced pressure by a rotary evaporator, and the resulting residue was dissolved in diethyl ether (85 mL), and with a separatory funnel twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (85 mL), saturated brine ( 60 mL) and washed twice each. Further, the aqueous layer was extracted twice with chloroform (150 mL) and combined with the previous organic layer. The organic layer was then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator.
  • MTC-ME a side chain having a structure of (—CH 2 CH 2 —O—CH 3 ) is introduced into the main chain portion of the polymer after polymerization by an ester bond.
  • the structure of the side chain is the same structure as the side chain portion of PMEA (Poly (2-methoxyethyl acrylate)) that can contain intermediate water and is known to have biocompatibility.
  • PMEA Poly (2-methoxyethyl acrylate
  • Example 11 Deprotection of Boc group (8) (0.19 g, Boc group: 0.63 mmol) was dissolved in 3.0 mL of acetonitrile and added to a 10 mL Schlenk tube that had been degassed and purged with nitrogen. The reaction system is cooled to ⁇ 5 ° C. with an ice water / salt cooling bath, and trifluoroacetic acid (0.63 mL, 8.23 mmol) is slowly added dropwise under the low temperature conditions, followed by stirring at ⁇ 5 ° C. for 30 minutes, and then Stir for 6 hours at room temperature. The reaction solution was then reprecipitated in diethyl ether (30 mL) and the precipitate was collected by centrifugation.
  • Example 12 [Example 12] (8 ′) (0.17 g, Boc group: 0.56 mmol) was dissolved in 3.0 mL of acetonitrile and added to a 10 mL Schlenk tube that had been degassed and purged with nitrogen. The reaction system is cooled to ⁇ 5 ° C. with an ice water / salt cooling bath, and trifluoroacetic acid (0.44 mL, 5.64 mmol) is slowly added dropwise under the low temperature conditions, followed by stirring at ⁇ 5 ° C. for 10 minutes, and then. Stir for 6 hours at room temperature.
  • PMEA Poly (2-methoxyethyl acrylate)
  • PMEA Poly (2-methoxyethyl acrylate)
  • methoxyethyl acrylate 10.16 g, 78.1 mmol
  • diethylaminoethyl methacrylate 4.826 g, 26.0 mmol
  • azobisisobutyronitrile AIBN
  • Example 17 In a degassed, nitrogen-substituted 10 mL branch test tube, (14) (500 mg, N 1.11 mmol) was dissolved in 6.74 mL of methanol and cooled in an ice bath (salt + ice water). Concentrated hydrochloric acid (10 N, 0.56 mL, 5.55 mmol) was added dropwise using a Pasteur pipette over 3 minutes, and then stirred at room temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by 1 H-NMR, it was reprecipitated in diethyl ether, and the precipitate was collected by decantation and vacuum-dried at room temperature to obtain 16 as a transparent viscous material.
  • Antibacterial activity test LB medium tryptone 1 w / v%, yeast extract 0.5 w / v%, sodium chloride 0.5 w / v dissolved in sterilized ultrapure water
  • agar 1.5 w / v%
  • E. coli Tekara Bio Inc., E. coli DH5 ⁇ Competent Cells, product code 9057
  • One colony on the plate was scraped and inoculated into 80 ml of LB medium, and cultured with shaking overnight at 37 ° C. and 230 rpm.
  • penicillin / streptomycin P / S; penicillin 10,000 U streptomycin 10 mg / mL
  • the growth of E. coli for each concentration was evaluated by absorbance (turbidity).
  • the sample concentration at which Escherichia coli growth was suppressed after 24 hours of culture was defined as the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • Hemolysis test 4.5 ml of human blood was collected in a vacuum blood collection tube containing 0.5 ml of a 3.2% sodium citrate solution, and centrifuged at 2500 g for 10 minutes to separate the red blood cell fraction. Among them, 1 mL was mixed with 9 mL of phosphate buffer (PBS), centrifuged at 2500 g for 5 minutes, and then about 9 mL of supernatant was removed (washing). This washing operation was further repeated twice, and the remaining red blood cell solution was diluted with PBS to prepare a 4% human red blood cell suspension.
  • PBS phosphate buffer
  • a 4% human erythrocyte suspension was hemolyzed with 0.5% Triton X-100 as 100% (positive control), and hemolysis (%) was ⁇ (absorbance of polymer-treated solution)-( Absorbance of PBS) ⁇ / ⁇ (Absorbance of Triton X-100 treated solution) ⁇ (Absorbance of PBS) ⁇ .
  • Example 18 The results of the antibacterial activity test conducted in Example 18 are shown in FIGS.
  • Example 18 a good antibacterial activity is observed in a homopolymer having a side chain containing a cationic group as conventionally known, and the antibacterial action is polyethylene known as an antibacterial material. It was observed to be better than imine (PEI, FIG. 19). On the other hand, in Example 18 that the antibacterial activity equivalent to or higher than that of the homopolymer is observed even in the copolymer in which the side chain containing the cationic group and the side chain expected to be biocompatible are introduced. Indicated. This result is compared with the fact that polyethylene glycol (PEG, FIG.
  • the ratio of the homopolymer having a side chain containing a cationic group (polymer 11), the side chain containing a cationic group, and the side chain expected to be biocompatible is 1: 1.
  • the copolymers (polymer 12) contained in the above it is shown that the cell membrane of E. coli is killed in a denatured form, and the presence of a side chain that is expected to be biocompatible changes the form of specific antibacterial action. It is not expected to occur.
  • FIG. 23 shows the results of the hemolysis test performed in Example 20.
  • PEI polyethyleneimine
  • FIG. 23 shows the results of the hemolysis test performed in Example 20.
  • polyethyleneimine (PEI) which is a conventional antibacterial material, has significant hemolysis near the MIC value (250 mg), while having a side chain containing a cationic group according to the present invention.
  • the polymer of the present invention exhibits an excellent antibacterial action at a low concentration and is compatible with a living body with low hemolysis and the like, and is useful in applications used in contact with a living body. Furthermore, since the polymer of the present invention can adjust properties such as solubility and biodegradability, it can be used as a substitute for medical device materials or coating materials and antibiotics that may come into contact with living organisms such as blood. It can be preferably used as an antibacterial agent and the like and is extremely important in industry.

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Abstract

　有効な抗菌性を有するとともに、生体内組織や血液に接して使用した際に細胞毒性、特に溶血性が低く抑えられた生体適合性を有するポリマー材料を提供する。主鎖と、その主鎖にリンカーを介して少なくとも以下（Ａ）,（Ｂ）で特定される構造を含む側鎖部分を連結してなることを特徴とするポリマーである。　（Ａ）カチオン性基を含む構造　（Ｂ）生体適合性の発現が期待される構造

Description

抗菌性ポリマー及びその製造方法並びにその用途
　本発明は、抗菌性ポリマーに関し、特に生体内組織や血液に接して使用した際に生体適合性を示すポリマーに関する。
　抗生物質の普及は感染症による被害を著しく改善してきたが、その乱用による多剤耐性菌の出現など、既存の抗生物質では対応が困難な新たな問題が生じている。また、臓器移植手術などのために免疫抑制剤の投与を受けた患者や、加齢による免疫機能が低下した高齢者にとっては、人口心臓弁やカテーテルなど体内へ挿入された人工材料による微生物感染を起こしやすい。このような事例に対し、感染症を防ぐ新たな材料として、カチオン性ポリマーが注目されている。従来のほとんどの抗生物質は、細胞内の特定のタンパク質等を標的とするため、これらの標的となる生体分子が変異することで、細菌が容易に抵抗性を獲得することができる。対照的に、例えば、マゲイニンやセクロピンなどのカチオン性ペプチドは、正電荷を持つ両親媒性構造に基づき、細菌の細胞膜と相互作用して損傷を与えるため、耐性菌が出現しにくい抗菌活性を発現することが可能である。
　一方、これら天然の抗菌性ペプチドは製造コストが高く、大量生産が難しいため、特定の医薬用途に限定される。そこで、安価なモノマーから調製可能であり、これらの抗菌性ペプチドの物理的及び生物学的特性を模倣した、両親媒性のアリールアミドポリマーが報告されている（非特許文献１参照）。これらのうち最も抗菌活性の高いポリマーは、大腸菌やサルモネラ菌、緑膿菌等の病原性細菌に対して、５０μｇ／mL以下の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する（非特許文献１の表２参照）。
　また、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノエチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートとのラジカル共重合で調製したカチオン性両親媒性のポリメタクリレート誘導体について、種々の分子量における抗菌活性及び溶血活性を調べた結果も報告されている（非特許文献２参照）。その結果、高分子量のポリマーに比べて、分子量２０００以下の低分子量ポリマーが最も小さなＭＩＣと、減少した溶血活性を示した。また、ブチル基の含有量が高くなるにしたがって、溶血活性に対する選択的な抗菌活性が低下する。
　さらに、特許文献１には、開環重合により調製される生分解性カチオン性ブロックコポリマー及びその抗微生物用途での使用方法が記載されている。カチオン性の親水性ブロックと疎水性ブロックとを含む、両親媒性のブロックコポリマーは、水溶液中でナノ構造を形成することにより、カチオン性電荷及びポリマー物質の局所濃度が増加し、負に荷電した細胞壁との相互作用の増強、ひいてはより強い抗微生物活性がもたらされると考えられる。
G.N. Tew et al., PNAS 2002, vol.99, pp.5110-5114 K. Kuroda and WF. DeGrado J Am Chem Soc. 2005 127, 4128-4129
特表２０１３－５１５８１５号公報
　一般的に、抗菌性ペプチドの物理的及び生物学的特性を模倣して人工的に合成されるポリマーにおいて、病原性の高い大腸菌などのグラム陰性菌に対する抗菌活性を上昇させた場合には、特に赤血球の破壊による溶血性が上昇するなど血液適合性が低下することが知られている。また、当該ポリマーにおいて逆に血液・生体への安全性を向上させると、グラム陰性菌への抗菌活性は低下または失われることが多いなど、抗菌活性と血液適合性の両立は抗菌性材料の開発において常に大きな課題となっている。
　そこで本発明は、有効な抗菌性を有するとともに、生体内組織や血液に接して使用した際に細胞毒性、特に溶血性が低く抑えられた生体適合性を有するポリマー材料を提供することを目的とする。
　本発明は上記課題を解決するために、以下の特徴を有する。
（１）主鎖と、その主鎖にリンカーを介して少なくとも以下（Ａ）,（Ｂ）で特定される構造を含む側鎖部分を連結してなることを特徴とするポリマー。
　（Ａ）カチオン性基を含む構造
　（Ｂ）生体適合性の発現が期待される構造
（２）前記カチオン性基が、第１級～第４級アンモニウム基である（１）に記載のポリマー。
（３）前記カチオン性基が、第１級アンモニウム基である（１）に記載のポリマー。
（４）前記生体適合性の発現が期待される構造が、少なくとも１つのエーテル構造を含む（１）～（３）のいずれかに記載のポリマー。
（５）前記エーテル構造が、鎖状エーテル構造又は環状エーテル構造である、（４）に記載のポリマー。
（６）前記主鎖が、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー又はそれらの共重合体である（１）～（５）のいずれかに記載のポリマー。
（７）前記主鎖が、生分解性ポリマーである（１）～（６）のいずれかに記載のポリマー。
（８）リンカーを介して連結した第１級アンモニウム基を含む側鎖部分と、リンカーを介して連結した鎖状エーテル構造を含む側鎖部分とを有するポリカーボネートである、（１）～（７）のいずれかに記載のポリマー。
（９）前記リンカーが、エステル結合である、（１）～（８）のいずれかに記載のポリマー。
（１０）主鎖が、ポリカーボネート鎖又は炭化水素鎖である、（１）～（６）、（８）及び（９）のいずれかに記載のポリマー。
（１１）生体内組織や血液に接して使用される、（１）～（１０）のいずれかに記載のポリマー。
（１２）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
　Ｘ及びＸ’は、互いに独立して－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、ただし、少なくとも一方は－ＣＨ２－ではなく；
　Ｙは、式：－Ｌ－Ｚ（式中、Ｚは、カチオン性基を有する側鎖部分又はカチオン性基の前駆体となる基を有する側鎖部分Ｚ１であるか、又は生体内で中間水を保持しうる基Ｚ２であり、Ｌは、主鎖とＺとのリンカーであり、アルキレン基、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合もしくはウレア結合又はそれらの組み合わせを有する単位構造から選択される）で示される基であり；
　Ｍは、水素原子、炭素数３以下の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；
　ｍ及びｍ’は、互いに独立して、０～５の整数であり、ただし、Ｘ及びＸ’が共に－Ｏ－のとき、ｍ及びｍ’の少なくとも一方は０ではなく、また、ｍ及びｍ’の和は、７以下である）
で表される環状モノマーから選択される少なくとも２種類の環状モノマーであって、第１の環状モノマーはＺ１を有し、第２の環状モノマーはＺ２を有し、これら少なくとも２種類のモノマー化合物を混合して開環重合する工程を含む、ポリマーの製造方法。
（１３）前記第１の環状モノマーと、第２の環状モノマーとの配合比率が、モル比で１：９９～９９：１である（１２）に記載の製造方法。
（１４）（１）～（１１）の何れかに記載のポリマーを表面の少なくとも一部に有する医療機器。
（１５）（１）～（１１）の何れかに記載のポリマーを含む抗菌剤。
　本発明のポリマーは、低濃度で優れた抗菌作用を示すとともに、優れた生体適合性を示す。本発明のポリマーは、溶液状、固体状及びコーティング剤などの様々な加工処理に適用可能なため、様々な医療現場における感染症対策に利用できる。
実施例１で合成した化合物（２）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）である。 実施例２で合成した化合物（３）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）である。 実施例３で合成した化合物（４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，アセトンｄ６）である。 実施例４で合成した化合物（５）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，アセトンｄ６）である。 実施例５で合成した化合物（６）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，アセトンｄ６）である。 実施例５で合成した化合物（７）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，アセトンｄ６）である。 実施例６で合成したポリマー（８）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）である。 実施例７で合成したポリマー（１０）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 実施例１１で合成したポリマー（１１）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 実施例１３で合成したポリマー（１２）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）である。 実施例１４で合成したポリマー（１３）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，MeOH－ｄ４）である。 実施例１５で合成したポリマー（１４）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，MeOH－ｄ４）である。 実施例１６で合成したポリマー（１５）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，MeOH－ｄ４）である。 実施例１７で合成したポリマー（１６）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，MeＯH－ｄ４）である。 各濃度のポリマー（１１）と処理した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝１６mg／ｌ）を示す。 各濃度のポリマー（１２）と処理した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝１６mg／ｌ）を示す。 各濃度のポリマー（１５）と処理した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝６４mg／ｌ）を示す。 各濃度のポリマー（１６）と処理した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝３２mg／ｌ）を示す。 各濃度のＰＥＩと培養した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝２５０mg／ｌ）を示す。 各濃度のＰＥＧと培養した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣなし）を示す。 各濃度のＰ／Ｓと培養した大腸菌の増殖挙動の経時変化（ＭＩＣ＝４mg／ｌ）を示す。 各ポリマー（３２mg／ｌ）と処理した大腸菌のSEM画像を示す。 各ポリマーの溶血性試験の結果を示す。
　本発明は、主鎖に対して、抗菌性が期待されるカチオン性基を含む側鎖と、生体適合性を示し得る構造を含む側鎖とを適宜の割合で連結してなるポリマーにおいて、所定の生体適合性を示しつつ抗菌性が発揮可能であることを見出したことに基づくものである。つまり、当該ポリマーが大腸菌やヒト赤血球のような生体物質（細胞）に接触した際には、カチオン性基の構造が細胞を破壊する方向で影響する一方で、当該影響を生体適合性を示す構造が抑制するという機構の存在が推察され、各構造が生体物質に影響を生じる機序は類似したレベルに存在し、両者が競合しながら生体物質に作用する関係の存在が考察される。そして、この知見を利用することで両構造を所定の割合で混在させたポリマーにより生体物質に与える影響の程度が調整可能であって、各種生体物質に対して選択性を持って対処することが可能であることが明らかにされた。
　以下、本発明について具体的に説明する。
　用語の定義
　本発明において、以下の用語は、単独で現れるか又は組み合わせて現れるかにかかわらず、それぞれについて説明される内容を示すものとして使用される。
　本明細書において、用語「アルキル基」は、炭素原子による骨格を有する直鎖又は分岐鎖状の炭素鎖を含む、１価の飽和炭化水素基を示す。また、用語「アルキレン基」は、直鎖状の炭素鎖からなる２価の炭化水素基を示す。用語「アルキレンオキシド鎖」は、アルキレン基の末端以外の炭素原子をエーテル結合で置換した構造を示す。「低級アルキル基」又は「低級アルキレン基」は、炭素数が１～６の範囲である、上記アルキル又はアルキレン基を示す。
　用語「アルケニル」は、炭素原子による骨格中に一つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖状の炭素鎖を含む、１価の飽和炭化水素基を示す。アルケニルの炭素原子の数は特に制限されないが、炭素原子数２～２０が好ましく、炭素原子数２～１０がより好ましく、炭素原子数２～６が最も好ましい。アルケニルの例は、エテニル（ビニル）、プロペニル、ブテニル、２－メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。また、用語「アルキニル」は、炭素原子による骨格中に一つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖状の炭素鎖を含む、１価の飽和炭化水素基を示す。アルキニルの炭素原子の数は特に制限されないが、炭素原子数２～２０が好ましく、炭素原子数２～１０がより好ましく、炭素原子数２～６が最も好ましい。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－メチルプロピニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
　本明細書において、用語「アルコキシ」は、上記のアルキル基が酸素原子に結合した構造で、酸素原子で他の分子構造に結合している、１価の飽和炭化水素基を示す。アルコキシの炭素原子の数は特に制限されないが、炭素原子数１～２０が好ましく、炭素原子数１～１０がより好ましく、炭素原子数１～６が最も好ましい。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を含むが、これらに限定されない。
　用語「脂環式アルキル」とは、炭素による骨格が環を形成する、１価の脂肪族環状炭化水素基を示す。脂環式アルキルは、環を形成する炭素原子の数により表現され、例えば「Ｃ３－８脂環式アルキル」というときは、環を形成する炭素原子の数が３～８個であることを示す。脂環式アルキルの例は、シクロプロピル（Ｃ３Ｈ５）、シクロブチル（Ｃ４Ｈ７）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１）、シクロヘプチル（Ｃ７Ｈ１３）、シクロオクチル（Ｃ８Ｈ１５）等を含むが、これらに限定されない。
　用語「鎖状エーテル」又は「アルキレンオキシド」は、互換的に使用することができ、前記アルキル基中の末端以外の一つの－ＣＨ２－部分がエーテル結合（－Ｏ－）で置き換えられた構造を示す。また、用語「環状エーテル」は、前記脂環式アルキルの一つの－ＣＨ２－部分が、エーテル結合で置き換えられた構造を示す。
　用語「アリール基」とは、１個の環又は２個若しくは３個の縮合した環を含む芳香族置換基を示す。アリール基は６～１８個の炭素原子を含むものが好ましく、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニルおよびインダニルが挙げられる。
　用語「モノマー」又は「単量体」は、互換的に使用することができ、高分子の基本構造の構成要素となりうる、低分子量の分子をいう。モノマーは通常、例えば炭素－炭素二重結合、エステル結合のような、重合反応の反応点となる官能基を有する。
　用語「ポリマー」又は「重合体」は、互換的に使用することができ、分子量の小さいモノマーから得ることができる、モノマー単位の繰り返しで構成された構造を有する分子をいう。用語「高分子」は、ポリマーのほか、例えばタンパク質、核酸等のような多数の原子が共有結合してなる巨大分子をいう。
　ポリマーにおいて用語「平均重合度」は、１個のポリマー分子中に含まれるモノマー単位の平均数をいう。すなわち、ポリマー組成物中には、異なる長さのポリマー分子がある程度の範囲で分散して存在している。
　ポリマーの重合度に関して「数平均分子量」とは、ポリマー組成物中の分子１個あたりの分子量の平均をいい、「重量平均分子量」とは、重量に重みをつけて計算した分子量をいう。また、数平均分子量と重量平均分子量の比を分散度といい、ポリマー組成物の分子量分布の尺度となる。分散度が１に近いほど、ポリマー組成物中の平均重合度が近くなり、同じ程度の長さのポリマー鎖を多く含むことになる。
　本発明において、用語「生体適合性材料」とは、生体物質と接触した際に異物として認識されにくい材料をいう。生体適合性材料は、例えば補体活性、血栓活性、組織侵襲性等の生体に対する活性を有しない材料であれば特に限定されず、特定のタンパク質吸着や細胞粘着を誘導し、あるいは誘導しないような活性を示す材料を含む。本発明において用語「血液適合性材料」とは、上記生体適合性のうちで、主に血小板の付着や活性化に起因する血液凝固を惹起しない材料をいう。
　人工的に合成されたポリマー等であっても、所定のポリマー等が生体物質と接触した際に異物として認識されにくい現象がこれまでに知られている。本来は生体にとって異物である物質が異物として認識されない機構は必ずしも明らかでないが、本発明者らはそのような物質の表面には共通に「中間水」と呼ばれる特殊な水和構造が存在することを明らかにしてきた。このような水和構造は生体由来の物質にも共通に観察されることから、生体物質と各種物質が接触する際に、この水和構造が介在することによって各種物質から生体物質が受ける影響が緩和・消失する機構が明らかになってきている。
　本発明において、「生分解性ポリマー」とは、加水分解、酵素分解、微生物分解等の作用により化学的に分解することが可能なポリマーをいう。生分解性ポリマーの例としては、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン等のポリエステルやポリカーボネート等のような化学合成ポリマー、ポリペプチド、多糖類、セルロース等のような生体由来のポリマー、及びこれらの組み合わせによるポリマーが挙げられる。
　本発明において「側鎖」とは、ポリマー主鎖に結合した枝分かれ構造を示す。
　また、本発明において、「抗菌剤」とは、細菌、酵母、真菌、ウイルス及び原生生物を死滅又は増殖抑制できる物質をいい、医療用途などで求められる広義の抗菌作用を有する物質を意味する。
　本発明の一つの実施形態において、主鎖と、その主鎖にリンカーを介して連結される、少なくとも２種類の側鎖部分とを含むポリマーが提供される。本発明のポリマーを構成する主鎖は、特に限定されることなく、アルキル鎖等の疎水性骨格であってもよい。アルキル鎖を主鎖とする場合は、ポリマーに耐水溶性が付与されるため、例えば、耐水性（非水溶性）が要求される構造材料や被膜としての用途に適したポリマーとすることができる。
　一方、ＰＥＧを構成するポリオキシエチレン基のような親水性の主鎖を用いた場合には、ポリマー全体として水溶性を付与されるため、例えば、溶解した状態で生体内に投与し薬剤として使用する用途に適したポリマーとすることができる。
　また、ポリマーが生分解性を有するか否か、又はその生分解性の度合いにより、生体内での存在時間を調節することができる。本発明のポリマーを抗生物質のように血中へ投与されたり、医療用材料として生体内で使用する際には、その用途に応じた期間の経過後には分解吸収されることが好ましい。多くの生分解が可能なポリマー構造が公知であり、本発明の目的に反しない範囲でこれらの生分解が可能なポリマー構造を本発明のポリマーの主鎖部分に使用することができる。合成の容易さや側鎖との連結の多様性の観点からは、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、カーボネート基、アミド結合、ウレタン結合もしくはウレア結合又はそれらの組み合わせを有する単位構造を含む生分解性ポリマーが好ましい。その非限定的な具体例として、以下のスキーム１に掲げる単位構造が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　これらの生分解性を付与する単位構造は、本発明に係る少なくとも２種類の側鎖部分との連結のために、Ｃ１－８アルキレン基を含むことができ、場合により、Ｃ１－８アルキレン基中の上記単位構造に隣接する炭素原子以外の少なくとも一つの炭素原子がＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているか、及び／又はＣ１－８アルキレン基中の水素原子が低級アルキル基で置換されている基であってもよい。このように構成されるポリマーの主鎖部分に対し、リンカーを介して側鎖部分と連結される。リンカーの構造も特に限定されるものではないが、側鎖部分の抗菌性や生体適合性を効率的に発揮させるために、アルキレン基、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合もしくはウレア結合又はそれらの組み合わせを有する単位構造から選択されることが好ましい。
　本発明の一つの実施形態として、前記主鎖を、生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーとの共重合体とすることができる。非生分解性ポリマーとしては、必要とする物性に応じて当業者に公知のポリマーを適宜用いることができ、その例としては、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチル（ＰＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリフルオロアルケン、ナイロン、シリコーン等が挙げられるが、これらに限定されない。非生分解性ポリマー骨格は、生分解性ポリマー骨格とブロック共重合体を形成していてもよく、生分解性ポリマーを形成するモノマー単位とランダム共重合していてもよい。また、所望の物性を得るために、複数の非生分解性ポリマーとの共重合体を形成していてもよい。
　本発明のポリマーの側鎖部分に導入される構造の１種は、そのポリマーに抗菌性を付与する目的でカチオン性基を含む。高分子カチオン性ペプチドが、細菌抵抗性を克服しうる抗菌性物質として知られている。マゲイニンやセクロピンなどのカチオン性ペプチドは、微生物中の特定の標的タンパク質を阻害する代わりに、微生物膜と相互作用し、それらの静電的相互作用に基づいて微生物膜に修復困難な損傷を引き起こす。微生物細胞膜の崩壊は、最終的に細胞死につながる。これらのペプチド表面の両親媒性構造及び抗菌性機能を模倣するいくつかのカチオン性ブロックコポリマーが報告されている（例えば、Chem. Eur. J., 2009, 15, 11715-11722、Biomacromolecules, 2009, 10, 1416-1428、Biomacromolecules, 2011, 12, 3581-3591、Biomacromolecules, 2012, 13, 1554-1563、Biomacromolecules, 2012, 13, 1632-1641）。その例としては、抗菌性ポリノルボルネン及びポリアクリレート誘導体、ポリ（アリールアミド）、ポリ（β-ラクタム）及びピリジニウムコポリマーである。本発明において、側鎖部分に存在するカチオン性基は特に限定されるものではないが、その側鎖部分への導入の容易さや、ポリマー全体での配置の制御等の観点から、第１級～第４級アンモニウム基が好ましい。
　本発明において第１級～第４級アンモニウム基とは、１つの窒素原子にそれぞれ１～４つの炭素原子が結合して陽イオンになったものをいう。ただし、複数の炭素原子は必ずしも異なる炭素原子である必要はなく、同一の炭素原子である場合を含む。例えば、ピリジニウム基やイミダゾリウム基のような不飽和の第４級アンモニウム中心を含んでもよい。第４級アンモニウム基は、水溶液中のｐＨとは無関係に存在し、酸性のｐＨ条件下のみでプロトン化される低級アンモニウム基とは区別される。これに対し、第１級～第３級アンモニウム基は、水溶液中のｐＨ条件によってその性質が変化し、中性条件下では正電荷を有する第１級～第３級アンモニウム基と、正電荷を持たないアミン基との平衡状態にあると考えられる。従って、生体内では第４級アンモニウム基に比べてよりマイルドなカチオン性基として働き、細胞毒性を抑制しながら効果的な抗菌性を発揮すると考えられる。
　本発明のさらに好ましい実施形態では、前記カチオン性基として、第１級アンモニウム基を側鎖部分に有するポリマーが提供される。これらのカチオン性基は、得られるポリマーの用途にもよるが、ポリマー全体において任意の割合で存在することができ、例えば、側鎖部分全体量の約１モル％～約９９モル％、好ましくは、約５モル％～約７５モル％、さらに好ましくは、約１０モル％～約５０モル％である。
　本発明のポリマーの側鎖部分には、上記カチオン性基を含む構造と共に、生体適合性の発現が期待される構造が導入される。このような生体適合性の発現が期待される構造としては、当該構造を適宜の主鎖に対する側鎖部分としたポリマーにおいて、「中間水」と呼ばれる状態の水分子が含有可能であるものを使用することができる（例えば、Tanaka, M. et al., J. Biomat. Sci. Polym. Ed., 2010, 21, 1849-1863を参照されたい）。このような生体適合性が期待される構造の具体例として、主鎖に対してリン脂質極性基を含む側鎖を有するＭＰＣポリマーをはじめ、エーテル構造からなるＰＥＧや、主にエーテル構造から構成される側鎖を有するポリマーであるＰＭＥＡ、並びにエーテル構造及びアミド結合を有するポリアルコキシアルキル（メタ）アクリルアミド等のような、エーテル構造、アミド結合等の親水性基を有するポリマー材料が挙げられる。
　これまでの研究により、生体由来物質であるか人工的な合成物であるかによらず、生体適合性を示す物質は「中間水」を含有可能であることが明らかになっている。この中間水と呼ばれる状態の水分子が物質の表面に存在することにより生体組織中のタンパク質の非特異吸着が防止され、その結果として生体適合性を発現することが実験的に明らかにされてきている。そして、所定の物質が「中間水」を含有するためには、例えばＰＥＧのように物質全体が「中間水」の含有に適した構造を有するものの他、アルキル鎖等を主鎖として「中間水」の含有に適した構造を側鎖として設けることによっても、全体として「中間水」を含有可能であることが明らかになっている。
　物質に含有される中間水の存在は、典型的には、過冷却後の昇温過程で見られる特異な潜熱の放出や吸収によって特徴付けられる。つまり、中間水を含有する物質においては、－１００℃程度に冷却した後に室温付近まで徐々に加熱する過程で、－４０℃付近において潜熱の放出が観察されたり、－１０℃以上の氷点下において潜熱の吸収が観察される等、特異的な潜熱の放出や吸収が観察される。様々な検証により、これらの潜熱の放出・吸収は物質に含まれる水分子の一定割合が規則化・不規則化を生じることに起因することが明らかになっており、このような挙動を示す水分子が中間水と定義されている。中間水は、物質を構成する分子からの特定の影響により弱く拘束された水分子であると推察されるが、リン脂質等の生体物質にも含まれることが明らかになっており、生体組織中のタンパク質の非特異吸着等の防止と関連するものと考えられている。そして、生体に含まれるリン脂質極性基を側鎖として設けたＰＭＣポリマーの他、上記ＰＥＧ、ＰＭＥＡ、ポリアルコキシアルキル（メタ）アルキルアミド等の物質においても中間水を含有可能であることが、生体適合性の発現に関係しているものと考えられている。
　本発明において、側鎖部分に導入される生体適合性の発現が期待される構造は特に限定されるものではないが、その側鎖部分への導入の容易さや、ポリマー全体での配置の制御等の観点から、少なくとも１つのエーテル基を含む基が好ましい例として挙げられる。
　本発明において、主鎖部分に上記カチオン性基を含む構造、生体適合性の発現が期待される構造を連結するリンカー部分の構造は、当該側鎖部分の構造が発揮する性質を阻害しない範囲で、製造のし易さ等を勘案して適宜決定することができる。一般的には、エステル結合をリンカーとすることが、使用するモノマーの製造の点で有効であるがこれに限定されず、例えば、エーテル結合、アミノ結合等、適宜の結合形態を採ることが可能である。
　本発明に係る好ましいポリマーの一例として、従来知られる生分解性ポリマーの内、脂肪族ポリエステル系やポリアミド系のものと同様に、主鎖としてアルキレン基等をカーボネート結合、エステル結合、ウレタン結合、ウレア結合、アミド結合等で結合した繰り返し単位を含む主鎖を有するものが挙げられる。そして、当該アルキレン基等に含まれる炭素原子に対して所定の結合様式により、カチオン性基を含む構造として第１級～第４級アンモニウム基、及び生体適合性の発現が期待される構造としてエーテル構造を含む側鎖が導入されているものが挙げられる。
　上記第４級アンモニウム基を含むポリマー等が抗菌活性を有することや、エーテル構造を含む側鎖を有するポリマー等が生体適合性を示すことは従来から知られている。これに対し、本発明のポリマーにおいては、これらの両方を側鎖として、例えばカーボネート結合等によりアルキレン基等が結合された主鎖に対して導入することにより、生体適合性を保持しつつ併せて抗菌活性を付与可能であることを見出したことに基づく。つまり、抗菌活性を示す側鎖のみの場合には、大腸菌等に対する殺菌効果が得られる一方で、赤血球の破壊に伴う溶血等が必ずしも抑制できないのに対して、適宜の割合で生体適合性を示す構造を導入することで殺菌効果を維持したままで溶血等を防止することが可能となった。
　このような現象は、第４級アンモニウム基等による大腸菌や赤血球のような生体物質（細胞）への作用の一部が、エーテル構造等に起因する中間水の含有により緩和可能であることを示すものである。そして、それぞれの構造が示す作用が相互に競合することを利用することで、溶血等の副作用を抑制しつつ標的物質を攻撃することが可能であることを示すものである。
　本発明のポリマーの重合度は特に制限されないが、重合度に応じてポリマーの平均分子量も変化し、分子量に応じて材料として使用するときの操作性等が変化する。つまり、本発明に係るポリマーを水溶性の薬剤として使用する場合には比較的小さな平均分子量とすることが好ましい一方で、非水溶性として各種基材の表面に塗布するような場合には、比較的大きな平均分子量として溶出を防止することが好ましい。一般的には、本発明に係るポリマーの平均分子量は、１０００～１００００００の範囲であることが好ましく、５０００～８０００００の範囲であることがより好ましく、８０００～５０００００の範囲であることが最も好ましい。本発明に係るポリマーの分子量分布は、特に制限されないが、１．０～１０の範囲であることが好ましく、１．０～８の範囲であることがより好ましく、１．０５～５．０の範囲であることが最も好ましい。
　本発明に係るポリマーの合成は、典型的にはカチオン性基を含む構造を有するモノマーと、生体適合性の発現が期待される構造を有するモノマーとの少なくとも２種類のモノマーを共重合させることにより行うことができる。ポリマーの用途及び要求される物性により使用するモノマーの種類や使用割合は適宜選択されるが、上記特性を備えた構造を有するモノマーが少なくとも１種類ずつ含まれることで、本発明のモノマーを得ることができる。重合の方法も、上記複数のモノマーを共重合することが可能であれば、用いられるモノマーの種類に応じて、カチオン重合、アニオン重合、開環メタセシス重合、リビングラジカル重合等、当業者に公知の重合方法を適宜用いることができる。
　本発明に係るポリマーの具体的な合成方法の例として、例えば以下のように、重合して得られるポリマーの側鎖となる部分を予め導入した環状構造を有する少なくとも２種類のモノマーを開環重合により共重合することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
例えば、上記一般式（Ｉ）において、カルボニル炭素に隣接するＸ、Ｘ’として、ＣＨ２、Ｏ、Ｎから選択することで、重合後のポリマーの主鎖に含まれる骨格部分として、カーボネート結合（Ｏ／Ｏ）、エステル結合（ＣＨ２／Ｏ）、ウレタン結合（Ｏ／Ｎ）、アミド結合（ＣＨ２／Ｎ）、ウレア結合（Ｎ／Ｎ）のいずれかが選択される。
　また、ｍ、ｍ’として、互いに独立して０を含む整数（カーボネート結合、ウレア結合の場合には、いずれか一方は０でない）を選択することで、主鎖の骨格部分と結合されるアルキレン基部の長さが決定される。
　そして、上記一般式（Ｉ）の「Ｙ」として、リンカーＬを介して、少なくとも２種類の側鎖部分Ｚ１及びＺ２を別々に結合させた、少なくとも２種類のモノマーを用いることで、重合後のポリマーの側鎖部分にＺ１又はＺ２を有する側鎖を設けることができる。ここで、Ｚ１は、カチオン性基を有する側鎖部分又はカチオン性基の前駆体となる基を有する側鎖部分であり、好ましくは、第１級～第４級アンモニウム基から選択される。一方、Ｚ２は、生体内で中間水を保持しうる基であり、好ましくは、エーテル基を含む。これらの少なくとも２種類の環状モノマーを、典型的にはカルボニル炭素に隣接する結合のいずれかで開環して相互に重合することで、本発明に係る生体適合性カチオン性ポリマーを製造することができる。側鎖部分Ｚ１は、カチオン性基の代わりに、カチオン性基の前駆体となる基を有していてもよい。例えば、第３級アミン等のアミンと反応して第４級アンモニウム基等のアンモニウム基を形成できる官能基を含んでいてもよく、又は、アミンをtert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等の保護基により保護したものを含んでいてもよい。これらの前駆体からは、重合反応後に脱保護等のさらなる処理を行ってポリマー上にカチオンを生じさせることができ、例えば、アンモニウム基に付加した脱離基を含んだままで重合し、重合後に酸加水分解してより低級のアンモニウム基を生成させることもできる。
　好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）において、
　Ｘ、Ｘ’を共に酸素原子として環状カーボネートとし、ｍ及びｍ’が共に１であり、Ｍが、メチル基であるモノマーであって、
　Ｚ１として、所定の第１級～第４級アンモニウム基を有するモノマー及びＺ２として、所定のエーテル構造が結合したモノマーを所定のモル比で混合して用いれば、当該環状カーボネートを開環重合させることにより、Ｃ＝３のアルキレン基がカーボネート結合により結合された主鎖を有し、当該アルキレン基の中央の炭素原子に対して上記第１級～第４級アンモニウム基及びエーテル構造のそれぞれが側鎖部分として設けられたポリマーを得ることができる。これら２種類のポリマーの配合比率は、モル比で１：９９～９９：１でありえ、好ましくはモル比で１０：９０～９０：１０であり、より好ましくはモル比で３０：７０～７０：３０である。
　また、重合方法も、あらかじめ第１のモノマーを重合させてから第２のモノマーを添加して重合させて得られるブロックコポリマーであっても、両方のモノマーを混合して同時に重合させて得られるランダムコポリマーであってもよい。
　本発明において、上記のように使用されるモノマー化合物のうち、Ｚ１を有するもの、すなわちポリマーにおいて抗菌性を担う部分となるモノマーとしては、例えば、
　２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）エチル　５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボキシラート、
　２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル　５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボキシラート、
　２－（ベンジルアミノ）エチル　５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボキシラート、
等が挙げられるが、これらに限定されず、目的とするポリマーの構造に応じて、適宜使用するモノマーを選択することができる。
　本発明において、上記のように使用されるモノマー化合物のうち、Ｚ２を有するもの、すなわちポリマーにおいて生体適合性を担う部分又はその前駆体となるモノマーとしては、例えば、
　５－メチル－５－（２－メトキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　５－メチル－５－（２－エトキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　５－メチル－５－（２－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　５－メチル－５－（３－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　５－メチル－５－（３－テトラヒドロピラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン
　５－メチル－５－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　５－メチル－５－（２－エポキシオキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（２－メトキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（２－エトキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（２－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（３－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（３－テトラヒドロピラニルメチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン
　４－メチル－４－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　４－メチル－４－（２－エポキシオキシエチル）オキシカルボニル－１，３－ジオキサン－２－オン、
　γ－メチル－γ－（２－メトキシエチル）オキシカルボニル－δ－バレロラクトン、
　γ－メチル－γ－（２－エトキシエチル）オキシカルボニル－δ－バレロラクトン、
　γ－メチル－γ－（２－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－δ－バレロラクトン、
　γ－メチル－γ－（３－テトラヒドロフラニルメチル）オキシカルボニル－δ－バレロラクトン、
　γ－メチル－γ－（３－テトラヒドロピラニルメチル）オキシカルボニル－δ－バレロラクトン、
等が挙げられるが、これらに限定されず、目的とするポリマーの構造に応じて、適宜使用するモノマーを選択することができる。
　上記では、カーボネート結合等の生分解性が期待される結合と、所定のカチオン性基及び生体内で中間水を保持しうる基を含む構造が導入されたモノマーを重合して本発明に係る生体適合性ポリマーを製造する方法について説明したが、本発明はこれに限定されず、ポリマー主鎖をなす所定の炭素原子に対して所定のカチオン性基又は生体内で中間水を保持しうる基を含む構造を導入することで本発明に係る生体適合性ポリマーを製造してもよい。本発明の生体適合性ポリマー組成物において、主鎖ポリマーの繰り返し単位全てにわたってカチオン性基及び生体内で中間水を保持しうる基を含む構造が側鎖として結合している必要は必ずしもないが、合成の簡便さや、ポリマーの特性を予測しやすくする観点からは、これらの基を含む構造が導入された２種以上のモノマーを重合してポリマーとすることも好ましい。
　また、本発明の一つの態様において、主鎖の部分に、生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーのいずれをも含めることができる。そのような構造を有するポリマーは、例えば生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーの共重合により、得ることができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物において、例えば、Ｘ、Ｘ’が共に－Ｏ－である場合、すなわち環状カーボネートである場合は、そのような化合物は、当業者に公知の方法を用いて合成することができる。例えば、以下のスキーム２に示すように、ジオールの誘導体から出発して、（ａ）エーテル基を含む構造を導入する反応、及び（ｂ）ホスゲン、炭酸ジフェニル又は触媒存在下での一酸化炭素等の炭酸源を作用させて環状カーボネートを形成する反応を含む工程により、合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｍ、ｍ、ｍ’、Ｌ、Ｚは、先に定義されたとおりであり、Ｐ及びＰ’は脱離基を表し、Ｒは、－Ｏ－フェニルであるか、塩素原子であるか、又は存在しない）
　さらに別の一例として、リンカー部分Ｌがエステル結合であるような一般式（Ｉ）の化合物は、まず工程（ａ）として、ジオール構造を有するカルボン酸、例えば２，２－ビス（メチロール）プロピオン酸に、エーテル基を含む構造を有するアルコール、例えば２－メトキシエタノールを作用させてビス（ヒドロキシ）エステルを形成し、次いで工程（ｂ）として、トリホスゲンを作用させることで、得ることができる。
　ビス（ヒドロキシ）エステルを合成する工程は、場合により溶媒中で、例えばイオン交換樹脂の存在下で加熱することによって行われる。溶媒を用いる場合には、反応を阻害せず、原料を溶解する溶媒であればその種類は特に制限されないが、原料である構造部分Ｚを有するアルコールが液体であり、ジオールを十分に溶解する場合は、これを溶媒として用いることもできる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲をとることができるが、収率を向上させるため、室温から１００℃が好ましく、５０～９０℃の範囲が最も好ましい。反応時間は原料化合物、加熱温度によって変化するが、１～１００時間、好ましくは１０～５０時間の範囲である。
　リンカー部分Ｌがエステル以外の構造である場合は、原料化合物の選択、例えばＬをアミドとする場合は構造部分Ｚを有するアルコールをアミンにする、Ｌをエーテル基（－Ｏ－）とする場合にはジオール構造を有するカルボン酸をハロゲン化物にする等の変更を適宜行うことにより、対応するジオールの誘導体が合成される。その際に用いられる反応条件は、当業者に公知である。
　環状カーボネートを形成する工程は、例えば前記得られたジオールの誘導体に、適切な溶媒中、塩基の存在下で、トリホスゲンを作用させることによって行われる。用いられる溶媒は特に制限されず、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族溶媒又は酢酸エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。塩基はトリホスゲンを分解して反応系中でホスゲンを発生させるために用いられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
　一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ、Ｘ’の一方が－Ｏ－である場合、すなわちラクトンである場合は、そのような化合物は、当業者に公知の方法を用いて合成することができる。
　一般式（Ｉ）で示されるラクトンは、（ａ）エーテル基を含む構造を導入する反応、及び（ｂ）ラクトン化反応を含む方法によって合成される。エーテル基を含む構造を導入する反応は、先にカーボネートの合成において述べたとおりである。ラクトン化反応は、例えばヒドロキシカルボン酸の分子内縮合、ヨードラクトン化又はStaudingerのケテン環化付加反応等の縮合反応、環状ケトンのBaeyer-Villiger酸化のような過酸を用いた酸化反応、あるいは予め環化したラクトールを酸化する等、当業者に公知の反応を用いて行うことができる。種々のモノマー化合物の合成に対する汎用性の高さから、過酸を用いた酸化反応が好ましい。例えば、一般式（Ｉ）で示されるラクトンは、以下に示すようなスキーム３に従って合成することができる。原料化合物は、市販されているか又は当業者に公知の合成方法によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｍ、ｍ、ｍ’及びＺは、先に定義されたとおりである）。
　本発明により製造されるポリマーは、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で、必要に応じて、例えば、ラジカル捕捉剤、過酸化物分解剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、熱安定剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤等の添加剤を添加して使用することができる。また、本発明のポリマー以外のポリマーと混合させて使用することができる。このような、本発明のポリマーを含む組成物もまた、本発明の目的である。
　本発明のポリマー組成物を他の高分子化合物等と混合して組成物として使用する場合には、その使用の用途に応じて適宜の混合割合で使用することができる。特に、本発明のポリマー組成物の割合を９０重量％以上とすることで、本発明の特徴を強く有する組成物とすることができる。その他、使用の用途によっては、本発明のポリマー組成物の割合を５０～７０重量％とすることで、本発明の特徴を活かしつつ、各種の特性を併せ持つ組成物とすることができる。
　本発明の一つの態様は、本発明のポリマーをコーティングしてなる医療機器である。また、本発明のポリマーは、生体内組織や血液と接して使用される医療用機器の表面の少なくとも一部分に適用して、医療用機器とすることができる。つまり、医療用機器を成す基材の表面に対して、表面処理剤として用いることができるほか、医療用機器の少なくとも一部の部材を構成する材料として用いることができる。ここで、「医療用機器」とは、人工器官等の体内埋め込み型デバイス及びカテーテル等の一時的に生体組織と接触することがあるデバイスを含み、生体内で取り扱われるものに限定されない。また、本発明の医療用機器は、本発明のポリマーを少なくとも表面の一部に有する医療用途に使用される機器である。本発明でいう医療用機器の表面とは、例えば、医療用機器が使用される際に血液等が接触する医療用機器を構成する材料の表面並びに材料内の孔の表面部分等をいう。
　なお、本明細書において、「生体内組織や血液に接して使用され」とは、例えば、生体内に入れられた状態、生体内組織が露出した状態で当該組織や血液と接して使用される形態、及び体外循環医用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される形態等を当然に含むものとする。また、「医療用途に使用され」とは、上記「生体内組織や血液に接して使用され」、又は、それを予定して使用されることを含むものである。
　本発明において、医療用機器を構成する基材の材質や形状は特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。その材質としては木錦、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン－ビニルアルコール共重合体、ブタジエン－アクリロニトリル共重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物が挙げられる。また、金属、セラミクス及びそれらの複合材料等が例示でき、複数の基材より構成されていても構わず、その血液と接する表面の少なくとも一部、好ましくは血液と接する表面のほぼ全部に本発明に係るポリマー組成物が設けられることが望ましい。
　本発明の好ましい実施形態において、ポリマーを生体内組織や血液と接して使用される医療用機器の全体をなす材料、又はその表面部をなす材料として用いることができ、体内埋め込み型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、手術縫合糸、さらにカテーテル類（血管造影用カテーテル、ガイドワイヤー、ＰＴＣＡ用カテーテル等の循環器用カテーテル、胃管カテーテル、胃腸カテーテル、食道チューブ等の消化器用カテーテル、チューブ、尿道カテーテル、尿菅カテーテル等の泌尿器科用カテーテル）等の医療用機器の血液と接する表面の少なくとも一部、好ましくは血液と接する表面のほぼ全部が本発明に係るポリマーで構成されることが望ましい。また、本発明に係るポリマーを生分解性を有するものとして、治療の際に体内に留置される医療用機器に特に好ましく用いることができる。
　本発明のポリマー組成物は、止血剤、生体組織の粘着材、組織再生用の補修材、薬物徐放システムの担体、人工すい臓や人工肝臓等のハイブリッド人工臓器、人工血管、塞栓材、細胞工学用の足場のためのマトリックス材料等に用いても良い。
　本発明のポリマーを含む組成物を医療用機器等の表面に保持させる方法としては、コーティング法、放射線、電子線及び紫外線によるグラフト重合、基材の官能基との化学反応を利用して導入する方法等の公知の方法が挙げられる。この中でも特にコーティング法は製造操作が容易であるため、実用上好ましい。さらにコーティング方法についても、塗布法、スプレー法、ディップ法等があるが、特に制限なくいずれも適用できる。その膜厚は、好ましくは、０．１μm～１mmである。例えば、本発明のポリマーを含む組成物の塗布法によるコーティング処理は、適当な溶媒に本発明のポリマーを含む組成物を溶解したコーティング溶液に、コーティングを行う部材を浸漬した後、余分な溶液を除き、ついで風乾させる等の簡単な操作で実施できる。また、コーティングを行う部材に本発明のポリマーをより強固に固定化させるために、コーティング後に熱を加え、本発明のポリマーとの接着性を更に高めることもできる。また、表面を架橋することで固定化しても良い。架橋する方法として、コモノマー成分として架橋性モノマーを導入しても良い。また、電子線、γ線、光照射によって架橋しても良い。
　本発明の他の１つの実施形態において、ポリマーにおける主鎖が生分解性を有する、本発明のポリマーを含む抗菌剤が提供される。本発明のポリマーを含む抗菌剤は、例えば抗生物質の代替として、注射液等の溶液状態で用いることができる。本発明のポリマーは、カチオン性基の存在に基づく抗菌性のみならず、生体適合性も付与されており、さらに生分解性とすることもできるので、生体に安全な抗菌剤として投与することが可能となりうる。さらに、モノマーの選択によりポリマーの構成・物性を適宜変更することができるので、生体内に留まり抗菌作用を持続する時間等を用途に合わせて適宜調整したポリマーの設計が可能となりうる。本発明は、広い抗菌スペクトルを持ち、抗菌性を発揮できる抗菌剤となるポリマーを、生体適合性を持たせつつ、要求される特性に合わせて設計することが可能となるという知見にも基づく。
　以下に本発明のポリマーの詳細について、その合成方法や抗菌性／溶血性を検討した実験方法及びその結果について実施例等を挙げて説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸ベンジル（２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　還流管を取り付け、脱気後、窒素封入した５００mL三口フラスコに、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（１）（２２．５ｇ、０．１６８mol）、水酸化カリウム（１１．０ｇ、０．１６５mol）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１２５mL）を加え、１００℃で１時間撹拌した。溶液が透明になったことを確認後、ベンジルブロミド（２３．９６mL、０．２０２mol）を加え１００℃で１６時間撹拌した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、生じた沈殿物を吸引濾過により除去した。得られた濾液をロータリーエバポレーターにて濃縮した後、酢酸エチル（１５０mL）、ヘキサン（１５０mL）に溶解させ、分液漏斗にてイオン交換水（１５０mL）を用いて２回洗浄操作を行った。その後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって濃縮させた。得られた固体をトルエンより再結晶し、白色固体としてベンジル　２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオナート（２）を得た（収量：２３．３ｇ、収率：６２．０％）。１H-NMR　（４００ ＭＨｚ，CDCl３）：　δ７．３７（ｍ, ５Ｈ, ＡｒＨ）, ５．２３（ｓ, ２Ｈ, ＡｒＣＨ２）, ３．９６５（ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, ３．７５（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, １．０９（ｓ, ３Ｈ, ＣＣＨ３）．
［実施例２］
５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸ベンジル（３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　１００mL滴下漏斗を取り付けた５００mL三口フラスコに、（２）（１３．０ｇ、５８．０mmol）を加え、脱気後、窒素置換した。次に、脱水塩化メチレン（１７５mL）、ピリジン（２８．０mL、３４８mmol）を加えた。ドライアイス／２－イソプロパノール冷浴を用いて反応系を－７５℃に冷却し、予め調製したトリホスゲン（８．６１ｇ、２９．０mmol）の脱水ＤＣＭ溶液（７５．０mL）を滴下漏斗より徐々に加えた。滴下終了後、－７５℃の冷却下で１時間、その後室温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（９０．０mL）を加えて３０分間撹拌し、分液漏斗を用いて有機相を１規定塩酸水溶液（１２０mL）で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０mL）、及び飽和食塩水（１２０mL）で各１回ずつ洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ロータリーエバポレーターによって減圧下で濃縮し、さらに室温にて真空乾燥を行い、白色固体として５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸ベンジル（３）を得た（収量：１３．７ｇ、収率：９４．４％）。１H-NMR　（４００ ＭＨｚ，CDCl３）：　δ　７．３５（ｍ, ５Ｈ, ＡｒＨ）, ５．２１（ｓ, ２Ｈ, ＡｒＣＨ２）, ４．７０５（ｄ, Ｊ＝１２　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, ４．１９５（ｄ, Ｊ＝１２　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, １．３３（ｓ, ３Ｈ, ＣＣＨ３）．
［実施例３］
５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　還流管を取り付けた５００mL三口フラスコ中で、（３）（８．０ｇ、３２．０mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１６０mL）に溶解させ、パラジウム炭素（２．０ｇ、２５％w/w）を添加後、十分に脱気し、窒素置換を行った。次にシクロヘキセン（３２．５mL、３２０mmol）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、溶液を室温に冷却し、脱気操作によって水素ガスを取り除いた。ＴＨＦで湿らせた珪藻土を含んだガラスフィルターにて不溶物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮し、さらに室温で真空乾燥させた。得られた固体を塩化メチレンで洗浄し、残った残渣を吸引濾過によって単離し、白色固体である５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（４）を得た（収量：４．６６ｇ、収率：９０．９％）。
１H-NMR　（４００　ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：　δ　４．６６５（ｄ, Ｊ＝１２　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, ４．３５５（ｄ, Ｊ＝１２　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, １．３２（ｓ, ３Ｈ, ＣＣＨ３）．
［実施例４］
tert－ブチル　Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバマート（５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　５０mL滴下漏斗を取り付け、脱気後、窒素封入した５００mL三口フラスコに、エタノールアミン（３．０１mL、５０．０mmol）、予め蒸留精製したトリエチルアミン（７．６７mL、５５０mmol）、脱水塩化メチレン（３５mL）を加えた。次に、予め調製したジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボン酸（１０．９ｇ、５０．０mmol）の脱水塩化メチレン溶液（２５mL）を滴下漏斗より徐々に加えた後、常温で１８時間撹拌した。反応終了後、溶液をロータリーエバポレーターによって減圧下で濃縮し、生じた残渣をジエチルエーテル（８５mL）に溶解させ、分液漏斗を用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８５mL）で２回、飽和食塩水（６０mL）で２回それぞれ洗浄した。さらに、水層をクロロホルム（１５０mL）で２回抽出し、先の有機層と合わせた。その後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮した。室温で十分に真空乾燥させた後、無色の粘性液体としてtert－ブチル　Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバマート（５）を得た（収量：７．５６ｇ、収率：９３．９％）。
１H-NMR　（５００　ＭＨｚ, アセトン-ｄ６）：　δ　５．９０（ｂｒ,　１Ｈ, ＮＨ）, ３．５５５（ｑ, Ｊ＝７．５　Ｈｚ, ２Ｈ, ＯＣＨ２）, ３．１６５（ｑ, Ｊ＝７．５　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨ２ＮＨ）, １．４０（ｓ, ９Ｈ, Ｃ（ＣＨ３）３）．
［実施例５］
２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）エチル　５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボキシラート（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　５０mL滴下漏斗を取り付けた２００mL三口フラスコに、（４）（２．４ｇ、１５．０mmol）を加え、脱気し、窒素置換した後、脱水ＴＨＦ（７５mL）及びＤＭＦ数滴を加えた。次に、予め調製した塩化オキサリル（１．５mL、１６．５mmol）の脱水ＴＨＦ溶液（３０mL）を滴下漏斗より徐々に添加し、その後室温で１時間撹拌した。反応終了後、３０分間窒素バブリングによって酸性ガスを取り除いた後、反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮した。反応が完了していることを１Ｈ－ＮＭＲにて確認した後、再び脱水ＴＨＦ（３５mL）に溶解させ、５０mL滴下漏斗を取り付け、脱気、窒素置換させた２００mL三口フラスコに加えた。予め水素化カルシウムを加えて１晩撹拌した後にシリンジフィルター（０．４５μｍ）で濾過して脱水処理しておいた（５）（２．３ｇ、１４．３mmol）の脱水ＴＨＦ溶液（２５mL）と蒸留精製済みのトリエチルアミン（２．２０mL、１５．８mmol）を滴下漏斗に加え、緩やかに滴下した。室温で３時間撹拌後、沈殿物を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮した。残渣をその後、酢酸エチル（７５mL）を加えて不溶物を吸引濾過にて取り除いた後、分液漏斗にて１規定塩酸水溶液（７５mL）、飽和食塩水（７５mL）、イオン交換水（７５mL）で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮し、室温で真空乾燥させた。その後、溶離液に酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを行った後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させ、白色固体として２－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）エチル　５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボキシラート（７）を得た（収量：１．６ｇ、収率：４１．９％）。１H-NMR　（４００　ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：　δ　６．２１（ｂｒ, １Ｈ, ＮＨ）, ４．６９（ｄ, Ｊ＝８　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, ４．３６（ｄ, Ｊ＝８　Ｈｚ, ２Ｈ, ＣＨａＣＨｂ）, ４．２２５（ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ, ＯＣＨ２ＣＨ２）, ３．３８５（ｑ, ２Ｈ, ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）, １．４０（ｓ, ９Ｈ, Ｃ（ＣＨ３）３）, １．３３（ｓ, ３Ｈ, ＣＣＨ３）．
［実施例６］
ポリマー合成（７の単独重合）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　窒素雰囲気下グローブボックス内にて、（７）（０．３０３ｇ、１．００mmol）、１－ピレンブタノール（ＰＢ；５．４８mg、０．０２mmol）、Ｎ－ビス（３，５－トリフルオロメチル）フェニル－Ｎ’－シクロヘキシルチオウレア（ＴＵ；３７．０mg、０．１０mmol）、スパルテイン（Ｓｐ；１１．７mg、０．０５mmol）を脱水塩化メチレン（２mL）に溶解させ、室温で撹拌した。４７．５時間後１Ｈ－ＮＭＲにて大部分のモノマーの消費（８３．７％）を確認後、安息香酸を加えて重合を停止した。反応溶液をその後グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣＢＡＥ（８）を得た（収量：０．１９ｇ、収率：６２．１％）。ＧＰＣ（THF）：　Mn＝４，３００，Mw／Mn＝１．１８．
１Ｈ－ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：　δ　８．３２－７．７８（ｍ, ９Ｈ, ｐｙｒｅｎｅ），　５．０６（ｂｒ, １６Ｈ, ＮＨ）, ４．３９－４．２５（ｍ, ７６Ｈ, OCOOCH2）, ４．２４－４．１６（ｍ, ４５Ｈ, ＣＯＯＣＨ２）, ３．４０－３．３１（ｍ, ３４Ｈ, ＣＨ２ＮＨ）, １．４５（ｓ, ２０３Ｈ, Ｃ（ＣＨ３）３）, １．２８（ｓ, ５３Ｈ, ＣＣＨ３） 平均重合度　ｎ　＝　２０．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　窒素雰囲気下グローブボックス内にて、７（０．３０３ｇ、１．００mmol）、ＰＢ（２．７４mg、０．０１mmol）、ＴＵ（１８．５mg、０．０５mmol）及びＳｐ（５．８６mg、０．０２５mmol）を脱水塩化メチレン（１mL）に溶解させ、室温で撹拌した。２２時間後、１Ｈ－ＮＭＲにて大部分のモノマーの消費（８５．１％）を確認後、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）を加えて重合を停止し、同時に末端のアセチル化を行った。重合溶液を１時間の攪拌後、グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣＢＡＥ（８’）を得た（収量：０．２２２ｇ、収率：７３．０％）。ＧＰＣ（DMF）：Mn＝９，６００、Mw／Mn＝１．２７．１Ｈ－ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：　δ　８．３８－７．６６（ｍ, ９Ｈ, pyrene）, ６．８９（ｂｒ, ２１Ｈ, ＮＨ）, ４．２３（ｍ, ８４Ｈ, ＣＨ２ＯＣＯＯ）, ４．０１（ｍ, ５０Ｈ, ＯＣＨ２ＣＨ２）, ３．１６（ｍ, ５０Ｈ, ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）, １．９９（ＯＣＯＣＨ３ end group）, １．３６（ｓ, ２２３Ｈ, Ｃ（ＣＨ３）３）, １．１６（ｓ, ６４Ｈ, ＣＨ３）平均重合度　ｎ　＝　２５．
［実施例７］
ＭＴＣ－ＭＥ（９）との共重合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（（７）：（９）＝１：１）
　ＭＴＣ－ＭＥ（９）は公知の手法によって合成した。ＭＴＣ－ＭＥを導入することにより、重合後のポリマーの主鎖部分に対し、エステル結合によって（-ＣＨ２ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３）の構造を有する側鎖が導入される。当該側鎖の構造は、中間水を含有可能であって生体適合性を有することが知られているＰＭＥＡ（Poly(2-methoxyethyl acrylate)）の側鎖部分と同一の構造である。窒素雰囲気下グローブボックス内にて、（７）（０．３０３ｇ、１．００mmol）、（９）（０．２１８ｇ、１．００mmol）、ＰＢ（２．７４mg、０．０１mmol）、ＴＵ（３７．０mg、０．１０mmol）及びＳｐ（１１．７mg、０．０５mmol）を脱水塩化メチレン（２mL）に溶解させ、室温で撹拌した。７２時間後、１Ｈ－ＮＭＲにてモノマーの消費（９１．８％）を確認した後、無水酢酸を加えて重合を停止し、末端のアセチル化を行った。無水酢酸を添加して１時間後、グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣ（ＢＡＥ－ＭＥ）（１０ａ）を得た（収量：０．４２ｇ、収率：８０．１％）。ＧＰＣ（DMF）：Mn＝１０，５００、Mw／Mn＝１．３０．１Ｈ－ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：　δ　８．４２－７．６１（ｍ, ９Ｈ, ｐｙｒｅｎｅ）, ６．８７（ｂｒ, ３１Ｈ, ＮＨ）, ４．３０－４．１０（ｍ, ３３４Ｈ, ＣＨ２ＯＣＯＯ　and　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２）, ４．０２（ｍ, ７２Ｈ, OCH2CH2Ｎ）, ３．４９（ｍ, ７５Ｈ, ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）, ３．２３（ｓ, ８５Ｈ, ＯＣＨ３）, ３．１５（m, ６９Ｈ, ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）, ２．００（ｓ, ３Ｈ, OCOCH3  end group）, １．３６（ｓ, ３２４Ｈ, Ｃ（ＣＨ３）３）, １．１７（ｓ, １９４Ｈ, CH3）　平均重合度　ｎ＝３５、ｍ＝３８．
［実施例８］
（（７）：（９）＝１：３）
　実施例７と同様の手順でＭＴＣ－ＭＥ（９）との共重合体の合成を行った。ただし、（７）（０．１５２ｇ、０．５０mmol）、（９）（０．３２７ｇ、１．５０mmol）を使用した。７６時間後、１Ｈ－ＮＭＲにてモノマーの消費（８６％）を確認した後、無水酢酸を加えて重合を停止し、末端のアセチル化を行った。無水酢酸を添加して１時間後、グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣ（ＢＡＥ－ＭＥ）（１０ｂ）を得た（収量：０．３０８ｇ、収率：６４％）。ＧＰＣ（DMF）：　Mn＝８，１００，Mw／Mn＝１．３２．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：平均重合度　ｎ＝１０、ｍ＝２８．
［実施例９］
（（７）：（９）＝１：９）
　実施例７と同様の手順でＭＴＣ－ＭＥ（９）との共重合体の合成を行った。ただし、（７）（０．０６１ｇ、０．２０mmol）、（９）（０．３９３ｇ、１．８０mmol）を使用した。７６時間後、１Ｈ－ＮＭＲにてモノマーの消費（８７％）を確認した後、無水酢酸を加えて重合を停止し、末端のアセチル化を行った。無水酢酸を添加して１時間後、グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣ（ＢＡＥ－ＭＥ）（１０ｃ）を得た（収量：０．２６１ｇ、収率：５７％）。ＧＰＣ（DMF）：　Mn＝８，３００、Mw／Mn＝１．３４．１Ｈ－ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：　平均重合度　ｎ＝３，ｍ＝２５．
［実施例１０］
（（７）：（９）＝５：９５）
　実施例７と同様の手順でＭＴＣ－ＭＥ（９）との共重合体の合成を行った。ただし、（７）（０．０３０ｇ、０．１０mmol）、（９）（０．４１５ｇ、１．９０mmol）を使用した。７６時間後、１Ｈ－ＮＭＲにてモノマーの消費（８８％）を確認した後、無水酢酸を加えて重合を停止し、末端のアセチル化を行った。無水酢酸を添加して１時間後、グローブボックスより取り出し、ヘキサン／トルエン（４／１）中に再沈殿させ、遠心分離によって重合物を単離した。その後真空下で十分に乾燥し、無色の粘調体としてＰＣ（ＢＡＥ－ＭＥ）（１０ｄ）を得た（収量：０．２７５ｇ、収率：６１％）。ＧＰＣ（DMF）：　Mn＝９，０００，　Mw／Mn＝１．３３．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：平均重合度　ｎ＝２，ｍ＝２６．
[実施例１１]
Ｂｏｃ基の脱保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（８）（０．１９ｇ、Boc基：０．６３mmol）をアセトニトリル３．０mLに溶解させ、脱気、窒素置換済みの１０mLシュレンク管に加えた。氷水／食塩の冷浴で反応系を－５℃に冷却し、その低温条件下でトリフルオロ酢酸（０．６３mL、８．２３mmol）を緩やかに滴下し、－５℃で３０分間撹拌し、その後６時間室温にて撹拌した。反応溶液はその後、ジエチルエーテル（３０mL）中に再沈殿させ、遠心分離によって沈殿物を回収した。残渣は室温で真空乾燥させ、無色な粘調体としてＰＣ２ＰＡ（１１）が得られた（収量：８６．６mg、収率：６７．６％）。ＧＰＣ（ＤＭＦ）：Mw＝１，９００，　Mw／Mn＝３．７６．１Ｈ－ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，DMSO）：　δ　８．２３－７．８９（ｍ, ＮＨ３）, ４．３４－４．１０（ｍ, １５５Ｈ, CH2OCOO and COOCH2CH2N）, ３．１１（ｍ, ＣＨ２ＮＨ３）, １．２５－１．０５（ｍ, ＣＨ３）ゼータ電位：　＋５８．９　ｍＶ，　Ｄｈ　３１２．２　ｎｍ，ＰＤＩ　０．５９７．
[実施例１２]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（８’）（０．１７ｇ、Boc基：０．５６mmol）をアセトニトリル３．０mLに溶解させ、脱気、窒素置換済みの１０mLシュレンク管に加えた。氷水／食塩の冷浴で反応系を－５℃に冷却し、その低温条件下でトリフルオロ酢酸（０．４４mL、５．６４mmol）を緩やかに滴下し、－５℃で１０分間撹拌し、その後６時間室温にて撹拌した。反応溶液はその後、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１、３０mL）中に再沈殿させ、デカンテーションおよび遠心分離によって沈殿物を回収した。残渣は室温で真空乾燥させ、無色な粘調体としてＰＣ２ＰＡ（１１’）が得られた（収量：１２４mg、収率：６９％）。ＧＰＣ（ＤＭＦ）：　Mw＝１，５００，　Mw／Mn＝７．３７．　１Ｈ－ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，DMSO）：　δ　８．１４（ｂｒ, ７２Ｈ, ＮＨ３）, ４．４０－４．１１（ｍ, １５５Ｈ, CH2OCOO and COOCH2）, ３．１１（ｍ, ５６Ｈ, ＣＨ２ＮＨ３）, ２．００（ｓ, ３Ｈ, ＯＣＯＣＨ３　end group）, １．２０（ｍ, ８０Ｈ, ＣＨ３）　平均重合度　ｎ　＝　２５．
[実施例１３]
（（７）：（９）＝１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（１０ａ）（０．３７ｇ、Boc基：０．３５mmol）をアセトニトリル６．０mLに溶解させ、脱気、窒素置換済みの１０mLシュレンク管に加えた。氷水／食塩の冷浴で反応系を－５°Cに冷却し、その低温条件下でトリフルオロ酢酸（０．２６mL、３．５２mmol）を緩やかに滴下し、－５℃で１５分間撹拌し、その後２４時間室温にて撹拌した。反応溶液はその後、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１、６０mL）中に再沈殿させ、デカンテーションおよび遠心分離によって沈殿物を回収した。残渣は室温で真空乾燥させ、無色な粘調体としてＰＣ（２ＰＡ－ＭＥ）（１２）を得た（収量：２９５mg、収率：８８．０％）。ＧＰＣ（DMF）：Mn＝５，２００，　Mw／Mn＝１．３８．　１Ｈ－ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，DMSO）：δ　８．０４（ｂｒ, １２５Ｈ, ＮＨ）, ４．４２－４．１０（ｍ, ５２４Ｈ, ＣＨ２ＯＣＯＯ　and　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２）,  ３．２３（ｓ, １３２Ｈ, ＯＣＨ３）, ３．１１（m, ９７Ｈ, CH2NH3）, ２．００（ｓ, ３Ｈ, OCOCH3  end group）, １．２５－１．１４（ｍ, ２５９Ｈ, CH３）　　平均重合度　ｎ＝　４８，　ｍ＝　４３．　ゼータ電位：　＋１７．６　ｍＶ，　Ｄｈ　３３７．２　ｎｍ，ＰＤＩ　０．４３４．
[実施例１４]
ＰＤＥＡＥＭＡ（１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　還流管を取り付け、脱気後、窒素封入した１００ml三口フラスコにジエチルアミノエチルメタクリレート（１５．０ｇ, ８１．０mmol）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．２１ｇ, ７．３６mmol）を加え、ＴＨＦ（３０ml）に溶解させ６０℃で撹拌した。２０時間後撹拌を停止し、常温に戻した後に、超純水（１Ｌ）中に再沈殿を行い、得られた沈殿物をＴＨＦに溶解させ再び超純水中に再沈殿させた。この精製を３回行った。その後、超純水をデカンテーションで取り除き、残渣をＴＨＦに溶解させロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、室温で真空乾燥させ、ＰＤＥＡＥＭＡを得た（収量：１３．５８ｇ, 収率：９０．５％）。１H-NMR　（４００ ＭＨｚ，MeOH-d４）：　δ４．０６（ｂｒ, COOCH2CH2N ）, ２．９０－２．７３（ｍ, COOCH２CH２N）, ２．７２－２．５０（ｍ,NH（CH2CH3）２）, ２．１７－１．７６（ｍ, CH２）, １．２３－０．８０（ｍ, ＣＨ３）　GPC(DMF): Mn ＝　１７，６００，　Mw/Mn　＝　１．８７．
[実施例１５]
ＰＤＥＡＥＭＡ－ＰＭＥＡランダム共重合体（１４）の合成
　ＰＭＥＡ（Poly(2-methoxyethyl acrylate)）は、中間水を含有可能であって生体適合性を有することが知られている物質である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　還流管を取り付け、脱気後、窒素封入した３００ml三口フラスコにメトキシエチルアクリレート　（１０．１６ｇ, ７８．１mmol）と、ジエチルアミノエチルメタクリレート（４．８２６ｇ, ２６．０mmol）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１５mg, ９．１３×１０－２mmol）を加え、１，４－ジオキサン（６０ｇ, ６２ml）に溶解させ７５℃で撹拌した。２４時間後撹拌を停止し、常温に戻した後に、ヘキサン（１Ｌ）中に再沈殿させ、得られた残渣をＴＨＦに溶解させ再びヘキサン中に再沈殿させた。その後ヘキサンをデカンテーションで取り除き、沈殿物をＴＨＦに溶解させロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、室温にて真空乾燥させた。乾燥後の物質を超純水で精製し、Ｐ（ＭＥＡ－ＤＥＡＥＭＡ）を得た（収量：３．９５ｇ, 収率：２６．１％）。１H-NMR　（４００ ＭＨｚ，MeOH-d４）：　δ４．３４－３．９６（ｍ, COOCH2CH2）, ３．６１（ｓ, COOCH２CH２O）, ３．３８（ｓ, OCH3）, ２．９１－２．５６（ｍ, ＮＣＨ２）, ２．５４－１．５２（ｍ, ＣＨ２）, １．２６－０．８９（ｍ,CH3 and CH）．　ＧＰＣ（DMF）：　Mn＝　１１，０００，　Mw／Mn　＝　１．６７．
[実施例１６]
３級アンモニウム塩化
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　脱気、窒素置換させた１０mL枝つき試験管中にて、（１３）（５００mg、Ｎ　５．４０mmol）をメタノール２．７mLに溶解させ、氷浴（塩＋氷水）で冷却させた。濃塩酸（１０規定，１．３５mL、１３．５mmol）をパスツールピペットを用いて３分間かけて滴下し、その後、室温にて２．５時間撹拌した。１Ｈ－ＮＭＲにて反応の完了を確認後、ジエチルエーテル中に再沈殿させ、デカンテーションによって沈殿物を回収し、室温にて真空乾燥を行い、透明な粘調体として１５を得た。（収量：２８４．３mg，収率：５１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，MeOH）：　δ４．４５（ｂｒ, COOCH2CH2N）, ３．５８（ｓ, COOCH２CH２N）, ３．３６（ｍ, NH（CH2CH3）２）, ２．３６－１．６３（ｍ, CH２）, １．４４（ｓ, CH2CH3）, １．２７－０．９１（ｍ, CH３）．ゼータ電位：　＋３３．５　ｍＶ，　Ｄｈ　１４９．５　ｎｍ，ＰＤＩ　０．９０８．
[実施例１７]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　脱気、窒素置換させた１０mL枝つき試験管中にて、（１４）（５００mg、Ｎ　１．１１mmol）をメタノール６．７４mLに溶解させ、氷浴（塩＋氷水）で冷却させた。濃塩酸（１０規定，０．５６mL，５．５５mmol）をパスツールピペットを用いて３分間かけて滴下し、その後、室温にて１時間撹拌した。１Ｈ－ＮＭＲにて反応の完了を確認後、ジエチルエーテル中に再沈殿させ、デカンテーションによって沈殿物を回収し、室温にて真空乾燥を行い、透明な粘調体として１６を得た。（収量：４９６．２mg，収率：９２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，MeOH）：　δ４．５０－４．００（ｍ, COOCH2CH2）, ３．６１（ｓ, COOCH２CH２O）, ３．４７（ｂｒ, COOCH2CH2N）, ３．３７（ｓ, OCH3）, ２．６０－１．４４（ｍ, ＣＨ２）, １．３８（ｓ, CH3）, １．２６－０．９８（ｍ, CH）．ゼータ電位：　＋２７．７　ｍＶ，　Ｄｈ　３０７．４　ｎｍ，ＰＤＩ　０．５４８．
[実施例１８]
抗菌活性試験
　ＬＢ培地（トリプトン　１ｗ／ｖ％，　酵母エキス　０．５ｗ／ｖ％，　塩化ナトリウム　０．５ｗ／ｖを滅菌超純水中に溶解）に寒天を１．５ｗ／ｖ％となるように加え、ＬＢプレートを作製した。大腸菌（タカラバイオ株式会社，E.coli DH5α Competent Cells, 製品コード9057）をＬＢ培地に塗抹し、３７℃で一晩培養した。ＬＢ培地８０mlにプレート上の１コロニーをかき取って植菌し、３７℃、２３０ｒｐｍの条件で一晩振とう培養した。可視光度計で経時的に濁度を測定することによって作製した検量線を元に、Ｏ．Ｄ．６００＝０．２となるよう菌体濃度を調整した。次に、９６ウェルプレートに、滅菌超純水を用いて調整した各試験濃度の２倍濃度のポリマー溶液を１００μｌずつ添加した。その後、大腸菌液を各ウェルに１００μＬずつ添加し、ポリマー溶液と混合した後に３７℃で培養し、０，２，４，６，８，２４時間におけるＯ．Ｄ．５９５の吸光度をプレートリーダーにて測定した。最終的なポリマーの試験濃度は４，８，１６，３２，６４，１２５，２５０，５００mg／Ｌとした。対照試料として、ポリエチレングリコール（PEG；Mn＝５，０００）、ポリエチレンイミン（PEI；Mn＝７０，０００）、ペニシリン／ストレプトマイシン（P／S；ペニシリン１０，０００U　ストレプトマイシン　１０mg／mL）を使用し、同様に各濃度に対する大腸菌の増殖を吸光度（濁度）にて評価した。２４時間の培養後において大腸菌の増殖が抑制された試料濃度を最小発育阻止濃度（MIC）とした。
[実施例１９]
溶菌の確認（ＳＥＭ観察）
　９６ウェルプレートに、６４mg／ｌのポリマー溶液を１００μｌ加え、そこにＯ．Ｄ．600=０．２となるよう菌体濃度を調整した大腸菌を１００μｌ添加し、ポリマー溶液と混合した後に３７℃で２４時間培養した。最終的なポリマーの試験濃度は３２mg/ｌとした。プレートを４０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄み液を除いた。ＰＢＳ（－）を加え、４０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄みを除いた。この操作を更に２回行った後、１％グルタルアルデヒドを加え、３７ ℃のインキュベーターに１晩静置した（固定）。固定後、１％グルタルアルデヒドを除き、超純水で洗浄し、３５, ５０, ７５, ９０, ９５, １００％のエタノール水溶液で段階的に脱水した。室温で１晩乾燥した後、プレートの底面を切り出し、白金パラジウムでイオンコートを行った。ＳＥＭ台にカーボンテープで固定し、電界放出形走査電子顕微鏡(ＪＥＰＬ,　ＪＳＭ- ７６００ＦＡ)で形態観察を行った。
[実施例２０]
溶血性試験
　３．２％クエン酸ナトリウム溶液が０．５ml入っている真空採血管にヒト血液を４．５ml採血し、２５００ｇにて１０分間遠心分離させ、赤血球の分画を分離した。そのうち、１mLをリン酸緩衝液（PBS）９mLと混合し、２５００ｇにて５分間遠心分離し、その後上澄み約９mLを除去した（洗浄）。この洗浄操作をさらに２回繰り返し、残った赤血球溶液をＰＢＳによって希釈し、４％ヒト赤血球懸濁液として調製した。
　９６ウェルプレートに４％ヒト赤血球懸濁液１００μｌと各濃度のポリマー溶液１００μｌを加えて３７℃にて１時間静置した。最終的なポリマー濃度は３０００，２５００，２０００，１５００，１０００，５００，１００，５０μｇ／mLとした。その後、各ポリマー処理溶液を１０００ｇにて５分間遠心分離し、１００μｌの上澄みを別の９６ウェルプレートに移し、マイクロプレートリーダーにて測定した５７６nmの吸光度からヘモグロビンの放出量を評価した。４％ヒト赤血球懸濁液をネガティブコントロール、０．５％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００にて溶血させたサンプルを１００％（ポジティブコントロール）とし、溶血性（％）は｛（ポリマー処理溶液の吸光度）－（PBSの吸光度）｝／｛（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００処理溶液の吸光度）－（PBSの吸光度）｝として定義した。
　実施例１８において行った抗菌活性試験の結果を図１５～１８に示す。図１５に示すポリマー１１（実施例１１。ポリカーボネートを主鎖として、カチオン性基を含む側鎖のみを持つホモポリマー。）は、ＭＩＣ＝１６mg程度で大腸菌の繁殖を抑制可能であり、抗菌活性があることが示された。一方、図１６に示すポリマー１２（実施例１３。ポリカーボネートを主鎖として、カチオン性基を含む側鎖と、生体適合性が期待される側鎖を１：１の割合で含むコポリマー。）では、ポリマー１１と比較してカチオン性基を含む側鎖の密度が低下しているにも関わらず、ＭＩＣ＝１６mg程度であり、ポリマー１１と同等の大腸菌に対する抗菌活性があることが示された。
　また、主鎖としてアクリレート構造を有するポリマーにおいても、図１７に示すポリマー１５（実施例１５。アクリレートを主鎖として、カチオン性基を含む側鎖のみを持つホモポリマー。）がＭＩＣ＝６４mg程度で抗菌活性を示すのに対して、図１８に示すポリマー１６（実施例１７。アクリレートを主鎖として、カチオン性基を含む側鎖と、生体適合性が期待される側鎖を１：１の割合で含むコポリマー。）ではＭＩＣ＝３２mg程度で抗菌活性が示された。
　上記の結果より、従来知られるようにカチオン性基を含む側鎖を有するホモポリマーにおいては良好な抗菌活性が観察されることが実施例１８において示され、その抗菌作用は抗菌材料として知られるポリエチレンイミン（ＰＥＩ、図１９）より良好であることが観察された。これに対して、当該カチオン性基を含む側鎖に加えて生体適合性が期待される側鎖を導入したコポリマーにおいても、ホモポリマーと同等以上の抗菌活性が観察されることが実施例１８において示された。この結果は、生体適合性を示す典型的な材料であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ、図２０）が抗菌活性を全く示さないことと対比すれば、生体適合性が期待される側鎖のポリマーへの導入が、カチオン性基に起因する抗菌活性を積極的に阻害しないことを示すものと考えられる。
　また、図２２に示すように、カチオン性基を含む側鎖を有するホモポリマー（ポリマー１１）と、カチオン性基を含む側鎖と、生体適合性が期待される側鎖を１：１の割合で含むコポリマー（ポリマー１２）のいずれにおいても、大腸菌の細胞膜が変性するような形態で死滅することが示され、生体適合性が期待される側鎖の存在により具体的抗菌作用の形態に変化が生じないと考えられる。
　他方、図２３には、実施例２０で行った溶血性試験の結果を示す。図２３から明らかなように、従来の抗菌材料であるポリエチレンイミン（ＰＥＩ）においては、ＭＩＣ値（２５０mg）近辺において顕著な溶血を生じる一方で、本発明に係るカチオン性基を含む側鎖を有するホモポリマー（ポリマー１１）と、カチオン性基を含む側鎖と、生体適合性が期待される側鎖を１：１の割合で含むコポリマー（ポリマー１２）の両方において、大腸菌の繁殖を抑制するために必要な濃度（ＭＩＣ値：１６mg程度）においては殆ど溶血が生じないことから、両者ともに十分な生体適合性を示す範囲内において良好な抗菌活性を示すことが明らかとなった。更に、生体適合性が期待される側鎖が導入されたポリマー１２では、１５００mg／ｌ以上の顕著な高濃度の範囲でも溶血性が抑制されており、高濃度で処理した場合でも十分な生体適合性を有することが示された。
　本発明のポリマーは、低濃度で優れた抗菌作用を示すと共に、溶血性等を低く抑えて生体に適合するものであり、生体に接して使用される用途において有用である。さらに、本発明のポリマーは、溶解性、生体分解性等の物性を調整することが可能であるので、血液等生体に接触することがある医療機器の材料又はそのコーティング材料、抗生物質に代替する抗菌剤等として好ましく用いることができ、産業上きわめて重要である。

Claims (15)

  1. 　主鎖と、その主鎖にリンカーを介して少なくとも以下（Ａ）,（Ｂ）で特定される構造を含む側鎖部分を連結してなるポリマー。
    　（Ａ）カチオン性基を含む構造
    　（Ｂ）生体適合性の発現が期待される構造
  2. 　前記カチオン性基が、第１級～第４級アンモニウム基である、請求項１に記載のポリマー。
  3. 　前記カチオン性基が、第１級アンモニウム基である、請求項１に記載のポリマー。
  4. 　前記生体適合性の発現が期待される構造が、少なくとも１つのエーテル構造を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリマー。
  5. 　前記エーテル構造が、鎖状エーテル構造又は環状エーテル構造である、請求項４に記載のポリマー。
  6. 　前記主鎖が、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー又はそれらの共重合体である、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリマー。
  7. 　前記主鎖が、生分解性ポリマーである、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリマー。
  8. 　リンカーを介して連結した第１級アンモニウム基を含む側鎖部分と、リンカーを介して連結した鎖状エーテル構造を含む側鎖部分とを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリマー。
  9. 　前記リンカーが、エステル結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリマー。
  10. 　主鎖が、ポリカーボネート鎖又は炭化水素鎖である、請求項１～６、８及び９のいずれか一項に記載のポリマー。
  11. 　　生体内組織や血液に接して使用される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリマー。
  12. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ｘ及びＸ’は、互いに独立して－Ｏ－、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、ただし、少なくとも一方は－ＣＨ２－ではなく；
    　Ｙは、式：－Ｌ－Ｚ（式中、Ｚは、カチオン性基を有する側鎖部分又はカチオン性基の前駆体となる基を有する側鎖部分Ｚ１であるか、又は生体内で中間水を保持しうる基Ｚ２であり、Ｌは、主鎖とＺとのリンカーであり、アルキレン基、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合もしくはウレア結合又はそれらの組み合わせを有する単位構造から選択される）で示される基であり；
    　Ｍは、水素原子、炭素数３以下の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり；
    　ｍ及びｍ’は、互いに独立して、０～５の整数であり、ただし、Ｘ及びＸ’が共に－Ｏ－のとき、ｍ及びｍ’の少なくとも一方は０ではなく、また、ｍ及びｍ’の和は、７以下である）
    で表される環状モノマーから選択される少なくとも２種類を混合し、ここで、第１の環状モノマーはＺ１を有し、第２の環状モノマーはＺ２を有し、これら少なくとも２種類のモノマー化合物を混合して開環重合する工程を含む、ポリマーの製造方法。
  13. 　前記第１の環状モノマーと、第２の環状モノマーとの配合比率が、モル比で１：９９～９９：１である、請求項１２に記載のポリマーの製造方法。
  14. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリマーを表面の少なくとも一部に有する、医療機器。
  15. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリマーを含む、抗菌剤。
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