KR20160080799A - 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체 - Google Patents

금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체 Download PDF

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신준호
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Abstract

본 발명에 따른 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법은, 부탄올을 출발물질로 하여 크게, 위팅 올레핀 반응(Witting olefin reaction), 스웬 산화반응(Swern oxidation reaction), 코리-푹스 반응(Corey-Fuchs reaction), 클라이센 축합반응(Claisen condensation)을 거쳐 제조된 β-케토 에스테르 화합물에 금(gold) 촉매를 이용한 6-endo-dig 분자내 고리화 반응을 통해 α-피론 고리 (α-pyrone ring)를 형성시켜 α-피론 유도체를 전합성(total synthesis)할 수 있다.
상기한 전합성 방법에 의해 제조된 α-피론 유도체는 자연 상에서 존재하는 α-피론 유도체와 동일한 형태를 가지는 (+)-바이올라피론 C((+)-violapyrone C)이며, 10 종 이상의 인간암세포주(human cancer cell line)에 세포독성(cytotoxicity)을 가져 암치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체{Method for total synthesizing α-pyrone derivatives using by gold catalyst and α-pyrone derivatives having cytotoxicity against human cancer cell synthesized thereby}
본 발명은 금(Au) 촉매를 이용해 α-피론 유도체를 제조하는 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체에 관한 것이다.
노년 인구의 증가와 환경 상황의 악화로 세계적으로 암 발생률이 매년 5 % 이상씩 증가하고 있으며, 1997 년 암으로 사망한 사람은 600만 명으로서 세계 사망 인구의 12 %에 이르고 있다. 따라서, 암(cancer)은 21 세기 인간의 수명 연장을 위해 최우선적으로 극복되어야 할 과제로 인식되고 있다.
최근 질병의 진단과 치료기술의 발달로 인해 암(cancer)치료에 대해 제한적으로나마 치료율의 향상과 기능적 보존이라는 긍정적인 결과를 얻기도 했지만, 아직까지도 많은 진행성 암에 있어서의 생존율은 최근 5년 동안 국내에서는 매년 10만 명의 암 환자가 새롭게 발생하고 5만여 명이 매년 사망하는 것으로 5 내지 50%이하를 맴돌고 있다. 이러한 암은 공격적인 침습, 림프절 전이, 원격 전이와 이차 암의 발생을 특징이라 할 수 있는데 일부 암에 있어서는 다양한 연구와 치료에도 불구하고 지난 20년간 생존율이 크게 증가하지 못하고 있다.
이에 따라, 최근에는 이러한 암에 대해 분자생물학적인 접근을 통해 치료율을 높이려는 시도가 많아지고, 암의 증식, 전이와 세포사멸(apoptosis)과 관련된 표적치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이와 동시에 암을 억제할 수 있는 물질로 식물, 해양 등에서 유래한 천연추출물 혹은 항산화제 등을 이용한 항암제 관련 연구가 활발하게 진행되고 있다.
일례로, 비특허문헌 1의 종래 기술에서는 흰손긴팔 원숭이 배설물(Hylobates hoolock feces)에서 분리한 스트렙토미세스(Streptomyces violascens , YIM100525)를 발효시켜 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체의 일종인 Violapyrones을 제조하는 방법에 관한 기술 내용을 제시하였으며, 자연에서 분리한 미생물을 발효해 항암활성을 가지는 천연 소재를 제조하는 방법에 관한 것이다(J. Zhang, Y. Jiang, Y. Cao, J. Liu, D. Zheng, X. Chen, L. Han, C. Jiang, X. Huang, J. Nat. Prod. 2013, 76, 2126-130.).
하지만, 상기한 종래 기술에서는 미생물을 배양 후 발효하여 천연 물질인 α-피론 유도체를 제조하는 방법은 천연 물질이 가지는 안정성 및 우수성을 가지고 있으나 수득할 수 있는 α-피론 유도체의 양이 적어 이를 분리 정제하여 대량 생산하는 방법에 사용하기에는 제한이 있다.
따라서, 항암활성을 가지는 α-피론 유도체를 대량 생산할 수 있는 전합성 방법에 관한 연구가 필요한 실정이다.
한국등록특허 제10-1151993호 (공개일 ; 2010.01.15) 한국공개특허 제10-2013-0077458호 (공개일 ; 2013.07.09) 한국공개특허 제10-2010-0017766호 (공개일 ; 2010.02.16) 한국공개특허 제10-2002-0063293호 (공개일 ; 2002.08.01)
J. Zhang, Y. Jiang, Y. Cao, J. Liu, D. Zheng, X. Chen, L. Han, C. Jiang, X. Huang, J. Nat. Prod. 2013, 76, 2126-130.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 항암활성을 가지는 α-피론 유도체를 전합성(total synthesis)하는 방법을 제공하여 천연 물질과 동일한 구조를 가지는 화합물을 대량 생산할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 기술적 과제를 달성하기 위해 본 발명은, (a) 부탄올(butanol)을 요오드화물(Iodide)과 요오드화 반응시킨 후, 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine, PPh3)과 반응시켜 포스포늄 요오드화물염을 제조하는 단계, (b) 부탄디올을 은(Ag) 촉매를 이용하여 1가 알코올로 제조한 후 스웬 산화(Swern oxidation)반응을 통해 알데히드기(aldehyde)를 도입해 부탄 알데히드를 제조하는 단계, (c) n-부틸리튬(n-butyllithium) 촉매 하에서 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 포스포늄 요오드화물염을 일리드(ylide) 화합물로 제조하고 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 부탄 알데히드를 첨가하여 위팅(Witting) 반응시켜 올레핀(olefin) 화합물을 제조하는 단계, (d) 팔라듐(palladium, Pd) 촉매 하에서 수소화 반응시켜 상기 올레핀 화합물 내의 탄소-탄소 이중 결합을 제거하고 1가 알코올 화합물을 제조하는 단계, (e) 스웬 산화반응을 통해 상기 단계 (d)에서 제조된 1가 알코올 화합물에 알데히드기를 도입하고, 코리-푹스(Corey-Fuchs) 반응시켜 상기 알데히드기에 탄소를 첨가해 상기 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키는 단계, (f) 상기 단계 (e)에서 형성된 말단잔기에 알킨을 포함하는 1가 알코올 화합물을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입하여 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하는 단계, (g) 상기 자이노에이트 화합물을 클라이젠 축합(Claisen condensation) 반응시켜 호변 이성질체(tautomer) 형태의 β-케토(β-keto) 에스테르 화합물을 제조하는 단계 및 (h) 상기 호면 이성질체 형태의 β-케토 에스테르 화합물을 금(Au) 촉매하에서 6-endo-dig 분자 내 고리화(intermolecular cyclization) 반응을 통해 α-피론 고리(α-pyrone ring)를 형성시켜 α-피론 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 α-피론 유도체 전합성 방법을 제안한다.
또한, 상기 금(Au) 촉매는 [비스(트리플루오로메탄술포닐)-이미데이트]-(트리페닐포스핀) 금(I)([Bis(trifluoromethanesulfonyl)-imidate]-(PPh3) gold(I))를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기에 기재된 α-피론 유도체 전합성 방법에 의해 제조된 α-피론 유도체를 제안한다.
또한, 상기 α-피론 유도체는 자궁(cervix)경부암세포주, 신장(renal)암세포주, 결장(colon)암세포주, 유방(breast)암세포주, 폐(lung)암세포주, 위암(stomach)세포주, 간(liver)암세포주 및 전립선(prostate)암세포주를 포함하는 인간암세포주(human cancer cell line)에 세포독성(cytotoxicity)을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법은 금(Au) 촉매를 이용해 다양한 종류의α-피론 유도체를 20% 이상의 수율로 전합성할 수 있어, α-피론 유도체의 대량 제조에 응용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 α-피론 유도체는 10 종 이상의 인간 암세포주(Human cancer cell line)에 항암활성을 가져 α-피론 유도체를 유효 성분으로 포함하는 암 치료제 제조에 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 α-피론 유도체 제조를 위한 중간체인 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 제조를 위한 제 1 반응물 및 제 2 반응물을 제7.33조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 2는 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 위팅 반응을 통한 올레핀 화합물의 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 3은 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 1가 알코올 화합물인 (S)-6-메틸옥탄-1-올을 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 4는 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 (S)-6-메틸옥타날을 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 5는 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 자이노에이트 화합물인 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트를 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 6은 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 β-케토 에스테르 화합물인 (10S)-터트-부틸 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트를 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
도 7은 본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법에서 α-피론 유도체를 제조하는 단계를 나타낸 반응식이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하도록 한다.
본 발명에 따른 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법은, 부탄올(butanol)을 출발물질로 하여 크게, 위팅 올레핀 반응(Witting olefin reaction), 스웬 산화반응(Swern oxidation reaction), 코리-푹스 반응(Corey-Fuchs reaction), 클라이센 축합반응(Claisen condensation)을 거쳐 금(gold) 촉매를 이용한 α-피론 고리 (α-pyrone ring)형성을 통해 α-피론 유도체를 전합성(total synthesis)할 수 있다.
상기한 전합성 방법을 보다 상세히 설명하면, 본 발명에 따른 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법은, (a) 부탄올(butanol)을 요오드화물(Iodide)과 요오드화 반응시킨 후, 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine, PPh3)과 반응시켜 포스포늄 요오드화물염을 제조하는 단계, (b) 부탄디올을 은(Ag) 촉매를 이용하여 1가 알코올로 제조한 후 스웬 산화(Swern oxidation)반응을 통해 알데히드기(aldehyde)를 도입해 부탄 알데히드를 제조하는 단계, (c) n-부틸리튬(n-butyllithium) 촉매 하에서 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 포스포늄 요오드화물염을 일리드(ylide) 화합물로 제조하고 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 부탄 알데히드를 첨가하여 위팅(Witting) 반응시켜 올레핀(olefin) 화합물을 제조하는 단계, (d) 팔라듐(palladium, Pd) 촉매 하에서 수소화 반응시켜 상기 올레핀 화합물 내의 탄소-탄소 이중 결합을 제거하고 1가 알코올 화합물을 제조하는 단계, (e) 스웬 산화반응을 통해 상기 단계 (d)에서 제조된 1가 알코올 화합물에 알데히드기를 도입하고, 코리-푹스(Corey-Fuchs) 반응시켜 상기 알데히드기에 탄소를 첨가해 상기 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키는 단계, (f) 상기 단계 (e)에서 형성된 말단잔기에 알킨을 포함하는 1가 알코올 화합물을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입하여 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하는 단계, (g) 상기 자이노에이트 화합물을 클라이젠 축합(Claisen condensation) 반응시켜 호변 이성질체(tautomer) 형태의 β-케토(β-keto) 에스테르 화합물을 제조하는 단계 및 (h) 상기 호면 이성질체 형태의 β-케토 에스테르 화합물을 금(Au) 촉매하에서 6-endo-dig 분자 내 고리화(intermolecular cyclization) 반응을 통해 α-피론 고리(α-pyrone ring)를 형성시켜 α-피론 유도체를 제조하는 단계를 포함한다.
참고로, 상기한 각 단계는 α-피론 유도체를 제조하기 위해, 컬럼 크로마토그래피를 통해 각 단계에서 제조된 생성물을 정제, 분리 및 회수가 용이하도록 구성할 수 있다.
상기 단계 (a)는, 부탄올(butanol)을 요오드화물(Iodide)과 요오드화 반응시킨 후, 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine, PPh3)과 반응시켜 포스포늄염을 제조하는 단계이다.
본 단계에서는 α-피론 유도체 제조를 위한 중간체인 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 제조하기 위해서, 제1 반응물인 포스포늄염을 제조하는 단계로서, 도 1 (a)를 참조하면, 출발 물질로 (S)-(－)-2-메틸-1-부탄올을 디클로로메탄(CH2Cl2)에 용해된 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, Ph3P), 이미다졸(imidazole), 요오드(iodine, I2)를 이용해 (S)-(－)-2-메틸-1-부탄올의 히드록실기를 요오드화 반응시켜 (S)-1-이오도-2-메틸부탄((S)-1-iodo-2-methylbutane)을 제조하는 단계와, 상기 (S)-1-이오도-2-메틸부탄에 트리페닐포스핀과 톨루엔(toluene)을 혼합하고 100 ℃이상으로 가열하고 충분한 시간 동안 반응시켜 포스포늄 요오드화물염인 (S)-(2-메틸부틸)트리페닐-포스포늄 요오드화물((S)-(2-methylbutyl)triphenyl-phosphonium iodide)을 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계 (b)는 부탄디올을 은(Ag) 촉매를 이용하여 1가 알코올로 제조한 후 스웬 산화(Swern oxidation)반응을 통해 알데히드기(aldehyde)를 도입해 부탄 알데히드를 제조하는 단계이다.
상기한 스웬 산화반응은 일차알코올을 알데히드로, 또는 이차알코올을 케톤으로 산화시킬 때 사용되는 일반적인 방법으로써, 본 단계에서는 α-피론 유도체 제조를 위한 중간체인 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 제조하기 위해서, 제2 반응물의 부탄 알데히드인 4-(벤질옥시)부타날(4-(benzyloxy)butanal)을 제조한다.
도 1 (b)를 참조하면, 벤질브로마이드(benzyl bromide, BnBr), 디클로로메탄 및 산화은(silver(Ⅰ) oxide, Ag2O) 촉매를 이용하여 상기 부탄디올에 벤질기를 도입하는 벤질화(benzylation) 반응시켜 히드록실기를 제거하고 4-(벤질옥시)부탄-1-올(4-(benzyloxy)butan-1-ol)을 제조하고, 4-(벤질옥시)부탄-1-올에 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride, TFAA) 및 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide, DMSO)를 이용한 스웬 산화반응을 통해 제 2 반응물인 4-(벤질옥시)부타날(4-(benzyloxy)butanal)을 제조할 수 있다.
상기 단계 (c)는 n-부틸리튬(n-butyllithium) 촉매 하에서 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 포스포늄 요오드화물염을 일리드(ylide) 화합물로 제조하고 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 부탄 알데히드를 첨가하여 위팅(Witting) 반응시켜 올레핀(olefin) 화합물을 제조하는 단계이다.
도 2를 참조하면, 본 단계에서는 상기한 위팅 반응을 통한 올레핀 화합물의 제조를 위해 강염기를 공급하여 자리옮김을 유도하여 올레핀을 합성하는 방법을 사용하며, 이를 위해 상기 제1 반응물인 (S)-(2-메틸부틸)트리페닐포스포늄 요오드화물에 강염기인 n-부틸리튬 촉매를 처리하여 포스포러스 일리드(phosphorus ylide)를 제조한다.
이때, 일리드는 양전하와 음전하를 갖는 분자로서, 일반적으로 양전하를 띄는 헤테로 원자의 가까운 탄소에서 양성자를 제거하여 일리드가 형성되는데, 본 단계에서는 트리페닐포스핀과 이오도 알킬의 반응으로 포스포늄 염이 형성되고 강염기인 n-부틸리튬 및 테트라히드로퓨란(tetrahydropyran, THP)으로 처리하여 포스포늄 이온에서 양성자를 제거하여 포스포러스 일리드로 제조할 수 있다.
그리고, 제조된 포스포러스 일리드에 상기 제2 반응물인 4-(벤질옥시)부타날을 혼합하여 질소 가스를 공급하는 수분이 차단된 환경하에서 위팅 반응시키면, α-피론 유도체 제조를 위한 중간체인 올레핀 화합물 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠이 형성된다.
상기 단계 (d)에서는 팔라듐-탄소 촉매(Pd/C catalyst) 하에서 수소화 반응시켜 상기 올레핀 화합물 내의 탄소-탄소 이중 결합을 제거하고 1가 알코올 화합물을 제조하는 단계이다.
도 3을 참조하면, 본 단계에서는 수소 가스(H2)를 포화시킨 분위기 하에서 팔라듐-탄소 촉매로 수소화 반응을 유도하여 상기 올레핀 화합물 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠의 벤질기를 제거하고 탄소-탄소 이중결합을 단일 결합으로 변환시켜 1가 알코올 화합물인 (S)-6-메틸옥탄-1-올((S)-6-methyloctan-1-ol)을 제조할 수 있다.
상기 단계 (e)는 스웬 산화반응을 통해 상기 단계 (d)에서 제조된 1가 알코올 화합물에 알데히드기를 도입하고, 코리-푹스(Corey-Fuchs) 반응시켜 상기 알데히드기에 탄소를 첨가해 상기 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키는 단계이다.
도 4를 참조하면, 본 단계에서는 상기 (S)-6-메틸옥탄-1-올을 상기 디클로로메탄에 녹인 TFAA 및 DMSO와 혼합하여 제조한 트리플루오로아세톡시디메틸설포늄 트리플루오로아세트산과 반응시켜 알콕시설포늄 염을 제조하고, 상기 알콕시설포늄 염을 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIPEA)과 반응시켜 알콕시설포늄 일리드(akoxysulfonium ylide)를 제조하며, 알콕시설포늄 일리드를 재배열하여 (S)-6-메틸옥타날((S)-6-methyloctanal)을 제조한다.
참고로, 코리-푹스 반응은 알데히드기를 알킨으로 전환시키기 위한 반응으로, 반응성 일리드 화합물의 말단 잔기에 알킨을 첨가할 수 있는 반응으로서 본 단계에서는, 상기 (S)-6-메틸옥타날을 사브롬화탄소(carbon tetrabromide) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 제조한 포스포러스 일리드(phosphorous ylide)와 반응시켜 (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔((S)-1,1-dibromo-7-methylnon-1-ene)을 제조하고, (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔을 상기 n-부틸리튬과 혼합하여 리튬 아세틸일리드를 제조한 후, 리튬 아세틸일리드를 가수분해하여 상기 코리-푹스 반응시켜 (S)-7-메틸논-1-인((S)-7-methylnon-1-yne)을 제조하도록 구성하여, 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키도록 구성할 수 있다.
상기 단계 (f)는 상기 단계 (e)에서 형성된 말단잔기에 알킨을 포함하는 1가 알코올 화합물을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입하여 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하는 단계이다.
도 5를 참조하면, 본 단계에서는 말단잔기에 알킨을 포함하는 1가 알코올 화합물인 (S)-7-메틸논-1-인을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입해 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하고, 상기 단계 (f)에서 제조되는 상기 자이노에이트 화합물인 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트((S)-methyl 8-methyldec-2-ynoate)를 제조할 수 있다.
상기 단계 (g)는 상기 자이노에이트 화합물을 클라이젠 축합(Claisen condensation) 반응시켜 호변 이성질체(tautomer) 형태의 β-케토(β-keto) 에스테르 화합물을 제조하는 단계이다.
참고로, 클라이젠 축합 반응은 에스테르기의 탄소-탄소 결합 사이에 발생하는 반응으로서, 강염기 존재하에서 β-케토(β-keto) 에스테르와 알코올을 형성시키는 반응으로서, 도 6을 참조하면, 본 단계에서는 β-케토(β-keto) 에스테르 화합물을 제조하기 위해, (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트를 강염기성인 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA) 및 터트-부틸 프로피온산(tert-butyl propionate) 혼합물을 이용해 클라이젠 축합 반응시켜 호변 이성질체 형태로 존재하는 β-케토 에스테르 화합물인 (10S)-터트-부틸 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트((10S)-tert-butyl 2,10-dimethyl-3-oxododec-4-ynoate)를 제조할 수 있다.
상기 단계 (h)는 상기 호면 이성질체 형태의 β-케토 에스테르 화합물을 금(Au) 촉매하에서 6-endo-dig 분자 내 고리화(intermolecular cyclization) 반응을 통해 α-피론 고리(α-pyrone ring)를 형성시켜 α-피론 유도체를 제조하는 단계이다.
도 7을 참조하면, 본 단계에서 분자 내 고리화 반응은 산성 금속 촉매의 존재하에서 β-케토 에스테르 화합물인 터트 부틸-자이노에이트를 바이올라피론의 내부에 있는 α-pyrone 고리로 전환할 수 있으며, 이에 의해 α-피론 유도체를 합성할 수 있다.
이때, 사용될 수 있는 산성 금속 촉매는 백금 또는 금 촉매를 사용할 수 있으며, 본 단계에서는 [비스(트리플루오로메탄술포닐)-이미데이트]-(트리페닐포스핀) 금(I)([Bis(trifluoromethanesulfonyl)-imidate]-(PPh3) gold(I))으로 이루어진 금 촉매를 사용할 수 있다.
그리고, 제조된 (+)-, (-)-violapyrone C를 각각 선택적으로 합성가능하며, 광학회전 값의 비교를 통해서 천연물에서 분리 정제된 화합물이 (+)-violapyrone C와 동일한 구조를 나타낸다.
상기한 바와 같이 하여 제조된 α-피론 유도체는 (+)-바이올라피론 C((+)-violapyrone C)으로서, 천연물에서 분리 정제된 화합물과 동일한 형태를 가지며, 자궁(cervix)경부암세포주, 신장(renal)암세포주, 결장(colon)암세포주, 유방(breast)암세포주, 폐(lung)암세포주, 위암(stomach)세포주, 간(liver)암세포주 및 전립선(prostate)암세포주를 포함하는 인간암세포주(human cancer cell line)에 세포독성(cytotoxicity)을 가져 상기한 α-피론 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암 치료제 제조에 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 α-피론 유도체 전합성 방법은 출발 물질부터 α-피론 유도체를 전합성할 수 있으며, 금(Au) 촉매를 이용해 다양한 종류의α-피론 유도체를 제조할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하도록 한다.
제시된 실시예는 본 발명의 구체적인 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
<실시예>
본 실시예에 따른 α-피론 유도체를 제조하기 위해, 모든 반응은 별도의 지침에 따른 경우를 제외하고는 모두 질소분위기의 대기압 조건에서 실시하였다.
무수 디클로로메탄(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토나이트릴(acetonitrile, MeCN), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 나이트로메탄(nitromethane, MeNO2) 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)은 상업적 용도로 사용되는 것을 구입하여 사용하였으며, n-부틸리튬(n -Butyllithium)의 농도는 멘톨((-)-menthol) 및 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline)을 사용하여 적정하였다. 모든 시약은 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다.
실시예에 사용되는 모든 검사(workup)용, 세척용 및 크로마토그래피용 용매는 멸균시켜 사용하였다. 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 사용하였으며, 얇은 막 크로마토 그래피법(Thin-layer chromatography)을 출발물질과 함께 스포팅되는 것에 의해 반응의 상황을 모니터링 할 수 있도록 구성하였다. p-아니스알데히드(p-Anisaldehyde)는 1350mL의 무수에탄올, 50mL의 농축 황산 및 37mL의 p-아니스알데히드를 포함하는 조성의 것을 사용하였으며, 이것은 일반적으로 사용되는 TLC 감정 용액의 조성인 것을 사용하였다.
그리고, 플래쉬 크로마토그래피 정제는 230 내지 400 메쉬(mesh)의 실리카 겔을 사용하여 수행되었으며, 1H NMR 및 13C NMR 분석 데이타는 용매로 클로로포름을 포함하고, 잔류 클로로포름(δ =7.24 (for 1H) 및 77.23 ppm (13C))을 ppm 단위까지 표현할 수 있는 다양성 500 NMR 분석기에 저장하였다. Surveyor MSQ Benchtop(Thermo Finnigan) 및 6128 Quadrupole LC-MS(Agilent Technologies)를 사용하여 질량 스펙트럼(mass spectra) 분석을 실시하였다.
1. (S)-(((6- methyloct -4- en -1- yl ) oxy ) methyl ) benzene 의 제조
α-피론 유도체 제조를 위한 중간체인 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠((S)-(((6-methyloct-4-en-1-yl)oxy)methyl)benzene)을 제조하기 위해, 제 1 반응물인 (S)-(2-메틸부틸) 트리페닐 포스포늄 요오드화물((S)-(2-methylbutyl) triphenyl phosphonium iodide)을 제조하였다.
상기한 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠의 합성은, 이미다졸, 요오드, 트리페닐포스핀 및 디클로로메탄(CH2Cl2)을 이용해 (s)-(-)-2-메틸-1-부탄올((s)-(-)-2-methyl-1-butanol)의 히드록실기에 요오드화 반응을 유도하여 (S)-1-이오도-2-메틸부탄((S)-1-iodo-2-methylbutane)을 83%의 수율로 제조하였다. 그리고, 제조된 (S)-1-이오도-2-메틸부탄을 트리페닐포스핀과 톨루엔을 이용해 63시간 동안 105 ℃로 가열하여 반응물을 여과한 후, 필터케이크를 상온에서 16시간 동안 건조하여 82%의 수율로 (S)-2-(메틸부틸)트리페닐포스포늄 요오드화물을 제조하였다.
또한, (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 제조하기 위한 제 2 반응물인 4-(벤질옥시)부타날은, 1,4-부탄디올(1,4-butanediol)을 산화은(I)(Ag2O), 벤질브로마이드(benzyl bromide) 및 디클로로메탄(CH2Cl2)을 이용해 선택적으로 벤질기(benzyl)를 도입하도록 벤질화(benzylation)시켜 벤질기를 도입한 중간체인 (S)-(－)-2-메틸-1-부탄올((S)-(－)-2-methyl-1-butanol)을 83%의 수율로 제조하였다.
그리고, 제조된 중간체인 (S)-(－)-2-메틸-1-부탄올을 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride, TFAA) 및 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO) 용매에서 스웬 산화반응(Swern Oxidation)을 유도하여 4-(벤질옥시)부타날(4-(benzyloxy)butanal)을 83%의 수율로 제조하였다.
(S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 제조하기 위해서, 제 1 반응물인 5.00 mmol의 (S)-(2-메틸부틸) 트리페닐 포스포늄 요오드화물 2.3g을 플라스크에 넣고 THF에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 그리고, 1.85M 농도의 헥산에 5.0 mmol 농도로 용해된 2.7 mL의 n-부틸리튬을 천천히 첨가한 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 그리고, 반응 용기를 0℃로 냉각시킨 후 THF에 녹인 제 2 반응물인 6.50 mmol, 1.3 당량의 4-(벤질옥시)부타날 1.2g을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해주고, 유기층을 펜탄으로 추출하고 황산 나트륨을 이용해 건조한 후, 여과하고 감압농축하였다.
감압농축 후 반응생성물을 CH2Cl2/Pentane = 5:95 내지 15:85의 전개용매를 사용하여 압력 공급이 가능한 플래시 컬럼 크로마토그로피로 분리 정제하여 3.84mmol의 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠 892.1 mg을 수득하였으며, n-부틸리튬을 이용한 (S)-(2-메틸부틸)트리페닐포스포늄 요오드화물 및 알데히드의 위팅 올레핀화(Witting olefination)는 바람직한 올레핀(E/Z = 2.3:1 비율의 이성질체 혼합물)을 77%의 수율로 제조하였다.
그리고, 제조된 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠의 1H NMR 및 13C NMR 분석한 결과는 다음과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.34 (d, J = 4.1 Hz, 4 H), 7.26-7.29 (m, 1 H), 5.29-5.34 (m, 1 H), 5.11-5.16 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.47-3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.33-2.36 (m, 1 H), 2.07-2.16 (m, 2 H), 1.65-1.71 (m, 2 H), 1.17-1.35 (m, 2 H), 0.92-0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82-0.85 ppm(t, J = 7.4 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 138.9, 137.0, 136.97, 128.5, 127.92, 127.88, 127.82, 127.81, 127.7, 73.10, 73.07, 70.1, 70.0, 38.6, 33.5, 30.4, 30.2, 30.1, 29.9, 29.3, 24.3, 21.2, 20.6, 12.2, 12.0 ppm.
HRMS (ESI): C16H23O [M+H]+의 산출값 231.1749; C16H23O [M+H]+의 측정값 231.1768.
2. (S)-6- methyloctan -1- ol 및 (S)-6- methyloctanal 의 제조
(S)-6-메틸옥탄-1-올을 제조하기 위해서, 2.82 mmol의 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠 656.0 mg을 에탄올에 혼합하고, 2.54 mmol 10%의 탄소 담지 팔라듐(Palladium) 270.4 mg을 촉매를 첨가하여 수소가스를 공급하면서 가열하며, 50℃로 45시간 동안 교반하여 수소화 반응을 유도하고, 반응이 종료되면, 셀라이트(Celite)로 여과 후 CH2Cl2로 3회 반복 세척하였다. 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 감압농축하였다. 그리고, 농축액을 아틸아세트산/n-핵산 = 1:20 내지 1:5 까지 전개용매로 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 분리 정제 후 1차 알코올인 2.74 mmol의 (S)-6-메틸옥탄-1-올((S)-6-methyloctan-1-ol) 395.9 mg을 97%의 수율로 제조하였다.
그리고, 제조된 (S)-6-메틸옥탄-1-올의 1H NMR 및 13C NMR 분석한 결과는 다음과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.60-3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.52-1.57 (m, 2 H), 1.22-1.32 (m, 7 H), 1.06-1.12 (m, 2 H), 0.81-0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81-0.83 ppm (d, J = 7.8 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 63.3, 36.8, 34.5, 33.0, 29.7, 27.1, 26.3, 19.4, 11.6 ppm.
HRMS (ESI): C9H20O [M+H]+의 산출값 144.1514; C9H20O [M+H]+의 측정값 144.0677.
3. (S)-1,1- dibromo -7- methylnon -1- ene 의 제조
플라스크에 3.07 mmol, 3.0 당량의 TFAA 427.3 ㎕ 및 CH2Cl2를 혼합하고 -78℃로 냉각시켜 트리플루오로-아세톡시-디메틸술포늄 트리플루오로-아세트산(trifluoro-acetoxy-dimethyl-sulfonium trifluoro-acetate)을 제조하였다. 그리고, 다른 플라스크에서 CH2Cl2에 녹인 6.15mmol, 6.0 당량의 DMSO 436.6 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 뒤 1.02 mmol의 (S)-6-메틸옥탄-1-올 147.7 mg을 첨가한 후 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다.
교반이 끝난 혼합물에 5.12mmol 5.04 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylenthylamine, DI-PEA)을 첨가하고, 상온에서, 에틸아세트산(EtOAc)을 첨가해 반응물을 희석하였다.
유기층을 브라인(brine)으로 세척하고 얻은 용액을 감압 농축 후에 에틸아세산/헥산 = 1:40의 전개용매로 하여 프래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 0.87 mmol의 (S)-6-메틸옥타날 123.5 mg을 수득하였다.
플라스크에 1.74 mmol, 2.0 당량의 사브롬화탄소(Carbon tetrabromide) 575.9 mg을 첨가하고, 상온에서 CH2Cl2에 용해시켰다.
그리고, 플라스크를 0℃로 냉각시킨 후 3.47mmol, 4.0당량의 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 911.0 mg을 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 0.87 mmol의 (S)-6-메틸옥타날 123.5 mg을 첨가하고 상온으로 온도를 올린 후 18시간 동안 교반하였다. 교반 후 CH2Cl2로 희석하고 증류수를 이용해서 반응을 종료하였다. 그리고 유기층을 브라인으로 세척하고 얻은 용액을 감압 증발시킨 후 100% 펜탄을 전개용매로 사용하여 컬럼 크로마토그래피 분리 정제하여 0.67 mmol의 (S)-(S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔 200.5 mg을 수득하였으며, 65%의 수율로 제조하였다
그리고, 제조된 (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔의 1H NMR 및 13C NMR 분석한 결과는 다음과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.35-6.38 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.05-2.10 (q, 2 H), 1.38-1.39 (m, 2 H), 1.25-1.30 (m, 5 H), 1.07-1.13 (m, 2 H), 0.83-0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.83-0.84 ppm (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 139.1, 88.7, 36.5, 34.5, 33.3, 29.7, 28.4, 26.8, 19.4, 11.6 ppm.
HRMS (ESI): C10H19Br2 [M+H]+의 산출값 296.9853; C10H19Br2 [M+H]+의 측정값 296.9890.
4. (S)-7- methylnon -1- yne 의 제조
2.53 mmol의 (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔 755.5 mg을 플라스크에 첨가하고 THF에 녹인 후 -78℃로 냉각시켰다. 냉각 후 플라스크에 1.85M 농도의 n-부틸리튬(n-butyllithium) 5.9 mL을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상온에서 3시간 동안 교반한 뒤 증류수 및 펜탄을 순차적으로 첨가하고, 여과한 후 황산나트륨을 첨가해 건조하고, 여과액을 감압 농축한 후 100% 펜탄을 전개 용매로 사용하여 프래시 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 2.44 mmol의 (S)-7-메틸논-1-인((S)-7-methylnon-1-yne) 337.3 mg을 96%의 수율로 제조하였다.
그리고, 제조된 (S)-7-메틸논-1-인의 1H NMR 및 13C NMR 분석한 결과는 다음과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.15-2.18 (dt, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.91-1.92 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.46-1.53 (m, 2 H), 1.25-1.44 (m, 5 H), 1.06-1.14 (m, 2 H), 0.820.85 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.82-0.84 ppm (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 85.0, 68.3, 36.2, 34.5, 29.7, 29.0, 26.5, 19.4, 18.6, 11.6 ppm.
HRMS (ESI): C10H17 [M+H]+의 산출값 137.1330; C10H17 [M+H]+의 측정값 137.1341.
5. (10S)- tert - butyl 2,10- dimethyl -3- oxododec -4- ynoate 의 제조
질소 기체 분위기하에서 THF에 0.16 mmol의 (S)-7-메틸논-1-인 22.8 mg 및 1.85M의 헥산에 용해된 0.2638mmol의 n-부틸리튬 142.6㎕을 혼합한 후, -78 ℃에서 40분간 교반하였다. 교반 후 메틸 클로로포르매이트(methyl chloroformate)를 첨가한 후 상온에서 교반하고, 상온으로 온도를 올려둔 뒤 디에틸에테르를 넣고 희석하여주고, 증류수를 첨가하여 반응을 종료하였다.
반응이 종료된 혼합물의 유기층은 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 농축액을 제조하고, 에틸아세트산/n-헥산 = 1:30의 전개용매를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 분리정제하여 0.16 mmol의 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트 31.3 mg을 수득하였다.
그리고, 플라스크에 2.0M의 THF에 1.31mmol 10 당량의 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide, LDA)의 혼합액에 0.39 mmol 3당량의 터트-부틸 프로피오네이트(tert-butyl propionate) 59.7㎕를 혼합한 후, -78℃에서 30 분간 교반하였다. 교반 후 0.13 mmol의 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트 25.8 mg을 첨가한 후 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸에테르로 희석한뒤, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종료하였다.
그리고, 디에틸에테르로 추출한 유기층을 감암 농축한 뒤, 에틸아세트산/n-헥산 = 1:35의 전개용매를 사용하여 프래시 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 0.12mmol의 (10S)-터트-부틸 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트((10S)-tert-butyl 2,10-dimethyl-3-oxododec-4-ynoate) 34.3mg을 수득하였으며, 86%의 수율을 나타냈다.
그리고, 제조된 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트의 1H NMR 및 13C NMR 분석한 결과는 다음과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 12.27 (s, 1 H), 3.40-3.44 (q, 1 H), 2.39-2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.34-2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.81 (s, 3 H), 1.55 (m), 1.48 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.25-1.32 (m), 1.07-1.12 (m), 0.82-0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.82-0.84 ppm (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 183.8, 173.2, 169.0, 152.1, 104.5, 100.1, 96.8, 82.0, 81.9, 79.7, 75.3, 56.1, 49.9, 36.2, 36.1, 34.5, 34.4, 29.624, 29.617, 28.6 28.4, 28.32, 28.27, 28.22, 28.19, 28.17, 28.09, 28.0, 26.6, 26.6, 19.7, 19.4, 19.34, 19.26, 14.0, 13.6, 13.0, 11.6 ppm.
HRMS (ESI): C18H29O3 [M+H]+의 산출값 293.2117; C18H29O3 [M+H]+의 측정값 293.2127.
6. α-피론 유도체의 제조
10.0 mol% 농도로 0.01mmol의 [비스(트리플루오로메탠술포닐)-이미데이트]-(PPh3)[Bis(trifluoromethanesulfonyl)-imidate]-(PPh3) 금(I) 촉매 9.2 mg을 포함하는 혼합 용액에 0.12 mmol의 (10S)-터트-부틸 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트 34.3 mg을 니트로메탄(MeNO2)과 아세트산(AcOH)를 4:1 비율로 혼합한 용매에 혼합하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 교반 후 에틸아세트산을 첨가하여 희석하고, 포화 중탄산소다(NaHCO3) 수용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 에틸아세트산으로 추출한 유기층을 감압 농축한 뒤 에틸아세트산/n-헥산 = 1:4 내지 1:2의 전개용매로 사용하여 플러시 컬럼 크로마토그래피 분리 정제하여 α-피론 유도체인 violapyrone C를 얻었으며, 0.09mmol의 violapyrone C 22.5mg을 얻었으며 수득되는 수율은 81%였다.
그리고, 전체 반응에서 바이롤라피론 C(violapyrone C)는 22%의 수율로 제조되었으며, 제조된 바이롤라피론 C의 공학회전 값을 측정한 결과, 천연물에서 분리 정제된 바이롤라피론 C와 동일한 구조를 가지는 (+)-violapyrone C 임을 확인할 수 있었다.

Claims (11)

  1. (a) 부탄올(butanol)을 요오드화물(Iodide)과 요오드화 반응시킨 후, 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine, PPh3)과 반응시켜 포스포늄 요오드화물염을 제조하는 단계;
    (b) 부탄디올을 은(Ag) 촉매를 이용하여 1가 알코올로 제조한 후 스웬 산화(Swern oxidation)반응을 통해 알데히드기(aldehyde)를 도입해 부탄 알데히드를 제조하는 단계;
    (c) n-부틸리튬(n-butyllithium) 촉매 하에서 상기 단계 (a)에서 제조된 상기 포스포늄 요오드화물염을 일리드(ylide) 화합물로 제조하고 상기 단계 (b)에서 제조된 상기 부탄 알데히드를 첨가하여 위팅(Witting) 반응시켜 올레핀(olefin) 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 팔라듐(palladium, Pd) 촉매 하에서 수소화 반응시켜 상기 올레핀 화합물 내의 탄소-탄소 이중 결합을 제거하고 1가 알코올 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 스웬 산화반응을 통해 상기 단계 (d)에서 제조된 1가 알코올 화합물에 알데히드기를 도입하고, 코리-푹스(Corey-Fuchs) 반응시켜 상기 알데히드기에 탄소를 첨가해 상기 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키는 단계;
    (f) 상기 단계 (e)에서 형성된 말단잔기에 알킨을 포함하는 1가 알코올 화합물을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입하여 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하는 단계;
    (g) 상기 자이노에이트 화합물을 클라이젠 축합(Claisen condensation) 반응시켜 호변 이성질체(tautomer) 형태의 β-케토(β-keto) 에스테르 화합물을 제조하는 단계; 및
    (h) 상기 호면 이성질체 형태의 β-케토 에스테르 화합물을 금(Au) 촉매하에서 6-endo-dig 분자 내 고리화(intermolecular cyclization) 반응을 통해 α-피론 고리(α-pyrone ring)를 형성시켜 α-피론 유도체를 제조하는 단계;를 포함하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a)는,
    디클로로메탄(CH2Cl2)에 용해된 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 이미다졸(imidazole), 요오드(iodine)를 이용해 (S)-(－)-2-메틸-1-부탄올의 히드록실기를 요오드화 반응시켜 (S)-1-이오도-2-메틸부탄((S)-1-iodo-2-methylbutane)을 제조하는 단계; 및
    상기 (S)-1-이오도-2-메틸부탄에 트리페닐포스핀과 톨루엔(toluene)을 혼합하고 100 ℃이상으로 가열하여 포스포늄 요오드화물염인 (S)-(2-메틸부틸)트리페닐포스포늄 요오드화물((S)-(2-methylbutyl)triphenylphosphonium iodide)을 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 단계 (b)는,
    벤질브로마이드(benzyl bromide), 디클로로메탄 및 산화은(silver(Ⅰ) oxide)을 포함하는 상기 은(Ag) 촉매를 이용하여 상기 부탄디올을 벤질화(benzylation) 반응시켜 4-(벤질옥시)부탄-1-올(4-(benzyloxy)butan-1-ol)을 제조하는 단계; 및
    상기 4-(벤질옥시)부탄-1-올에 TFAA(trifluoroacetic anhydride) 및 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 혼합하고 스웬 산화반응을 통해 4-(벤질옥시)부타날(4-(benzyloxy)butanal)을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 (S)-(2-메틸부틸)트리페닐포스포늄 요오드화물을 상기 n-부틸리튬 촉매 처리하여 포스포러스 일리드(phosphorus ylide)를 제조하는 단계; 및
    상기 포스포러스 일리드에 상기 4-(벤질옥시)부타날을 혼합하여 상기 올레핀 화합물인 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠((S)-(((6-methyloct-4-en-1-yl)oxy)methyl)benzene)을 제조하는 단계;를 포함하여
    상기 단계 (c)의 올레핀 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 (S)-(((6-메틸옥트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠을 상기 팔라듐(palladium, Pd) 촉매 하에서 수소화 반응시켜 상기 올레핀 화합물 내의 탄소-탄소 이중 결합을 제거하는 단계를 포함하여,
    상기 단계 (d)에서 제조된 1가 알코올 화합물인 (S)-6-메틸옥탄-1-올((S)-6-methyloctan-1-ol)을 제조하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 (S)-6-메틸옥탄-1-올을 상기 디클로로메탄에 녹인 TFAA 및 DMSO와 혼합하여 제조한 트리플루오로아세톡시디메틸설포늄 트리플루오로아세트산과 반응시켜 알콕시설포늄 염을 제조하는 단계;
    상기 알콕시설포늄 염을 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIPEA)과 반응시켜 알콕시설포늄 일리드(akoxysulfonium ylide)를 제조하는 단계;
    상기 알콕시설포늄 일리드를 재배열하여 (S)-6-메틸옥타날((S)-6-methyloctanal)을 제조하는 단계;
    상기 (S)-6-메틸옥타날을 사브롬화탄소(carbon tetrabromide) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 제조한 포스포러스 일리드(phosphorous ylide)와 반응시켜 (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔((S)-1,1-dibromo-7-methylnon-1-ene)을 제조하는 단계;
    상기 (S)-1,1-디브로모-7-메틸논-1-엔을 n-부틸리튬과 혼합하여 리튬 아세틸일리드를 제조하는 단계; 및
    상기 리튬 아세틸일리드를 가수분해하여 상기 코리-푹스 반응시켜 (S)-7-메틸논-1-인((S)-7-methylnon-1-yne)을 제조하는 단계;를 포함하여,
    상기 단계 (e)에서 상기 1가 알코올 화합물 말단 잔기에 알킨(alkyne)을 형성시키는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 (S)-7-메틸논-1-인을 n-부틸리튬 촉매 하에서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)와 반응시켜 에스테르(ester)기를 도입하여 자이노에이트(ynoate) 화합물을 제조하는 단계를 포함하여,
    상기 단계 (f)에서 제조되는 상기 자이노에이트 화합물인 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트((S)-methyl 8-methyldec-2-ynoate)를 제조하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 (S)-메틸 8-메틸데크-2-자이노에이트를 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide, LDA) 및 터트-부틸 프로피오네이트(tert-butyl propionate) 혼합물을 이용해 클라이젠 축합 반응시키는 단계를 포함하여,
    상기 단계 (g)의 호변 이성질체 형태로 존재하는 β-케토 에스테르 화합물인 (10S)-터트-부틸 2,10-디메틸-3-옥소도데크-4-자이노에이트((10S)-tert-butyl 2,10-dimethyl-3-oxododec-4-ynoate)를 제조하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 금(Au) 촉매는 [비스(트리플루오로메탄술포닐)-이미데이트]-(트리페닐포스핀) 금(I)([Bis(trifluoromethanesulfonyl)-imidate]-(PPh3) gold(I))를 포함하는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체 전합성 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 기재된 α-피론 유도체 전합성 방법에 의해 제조된 α-피론 유도체.
  10. 제 9항에 있어서,
    (+)-바이올라피론 C((+)-violapyrone C)인 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체.
  11. 제 9항에 있어서,
    자궁(cervix)경부암세포주, 신장(renal)암세포주, 결장(colon)암세포주, 유방(breast)암세포주, 폐(lung)암세포주, 위암(stomach)세포주, 간(liver)암세포주 및 전립선(prostate)암세포주를 포함하는 인간암세포주(human cancer cell line)에 세포독성(cytotoxicity)을 가지는 것을 특징으로 하는 α-피론 유도체.
KR1020140194039A 2014-12-30 2014-12-30 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체 KR20160080799A (ko)

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