DE10028575A1 - Integrinliganden - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des alpha¶v¶beta¶3¶-Integrinrezeptors, deren Verwendung sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.
Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrin
rezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrin
rezeptoren, insbesondere als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors,
deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend
diese Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die
Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen
Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen
vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B.
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/
Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie
Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler
Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische
Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten,
Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes
oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer
β-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind.
Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene β-Unter
einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin αVβ3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die
Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra
zelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine -, von denen
der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986,
44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise
Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor,
Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin,
Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale,
pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche
Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Martin -
und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin- sowie einige nicht-
RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali,
J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996,
109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden,
die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αIIbβ3, auch
Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin,
Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.
Integrin αVβ3 ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut
plättchen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen
B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumor
zellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-,
Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro
blastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho
logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen
Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung
oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf
Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin αvβ3 ist unter anderem bei folgenden
Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336)
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Pathogen-Protein (z. B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336)
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Pathogen-Protein (z. B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zuberei
tungen, die niedermolekulare Integrin αvβ3 Liganden enthalten,
u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen
bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin
αvβ3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden weisen gegen
über dem Integrin αvβ3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf
und sind bezüglich des Integrins αIIbβ3 mindestens um den Faktor
10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvβ3 monoklonale
Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten,
natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und
niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvβ3 anta
gonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt
nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem.
1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238;
J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262,
17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des αVβ3-Integrinrezeptors auf Basis eines
bicyclischen Strukturelements sind in DE 196 53 645, WO 9906049,
WO 9905107, WO 9814192, WO 9724124, WO 9724122 und WO 9626190
beschrieben.
EP 540 334 beschreibt bicyclische Antagonisten des αIIbβ3-
Integrinrezeptors.
US 5565449 beschreibt bicyclische gpIIbβ3-Rezeptorantagonisten.
WO 9802432 A1 beschreibt Verbindungen mit bicyclischem Molekül
gerüst, die als Wirkstoffe gegen Inkontinenz verwendet werden
könne; aus WO 9606087 sind bicylische Plättchen- und Knochen
resorptionsinhibitoren bekannt.
Ferner sind Hilfsstoffe der Photoprozessierung mit cyclischem
Molekülgerüst in EP 908764 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor
liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu
stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG and das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG and das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH
hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest ver
standen.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest ver
standen, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die
Gruppe
erwähnt, in der RT 1 die folgende Bedeutung hat:
- a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkali metallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie bei spielsweise ONa, OK oder OLi,
- b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter C1-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl propoxy, 2-Methylpropoxy, 2,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
- c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethyl ethylthiorest
- d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
- e) RT 1 ferner ein Rest -(O)m-N(R18)(R19),
in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2- butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent sprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl- 3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002010028575 00004 99880aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden,
die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äqui
valente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente
Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste,
wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: C. G. Wer
muth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt,
insbesondere die Reste -P=O(OH)2, -SO3H, Tetrazol oder Acylsulfon
amide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-C1-C8-Alkyl oder
-CO-O-Benzyl.
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt
aus der Gruppe -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder
=CRL 1- dar. Im Fall des Restes =CRL 1- ist das Strukturelement L
mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet einen Rest CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder
-(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1)
oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-,
wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff
(a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in
Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F
verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden
unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di
methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl
butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl,
2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl,
1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-
2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte
C1-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Di
methylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-
propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl,
4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-
2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-
butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl,
1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl,
1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl,
4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl,
1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl,
4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-
3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl,
1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-
3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl,
1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl,
2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-
methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere
2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-
pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-
propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl,
2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl,
1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl,
1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl,
1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl,
3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-
butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl,
2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl,
2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise
Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder
1-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest werden
unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl
propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 stellen
sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der
Amidbindung und den entsprechenden C1-C6-Alkylresten wie vor
stehend für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 beschrieben zusammen.
Die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
C1-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T,
C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
C1-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T,
C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und
RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen,
gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder
ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei
verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
darstellen.
Alle Reste für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können gegebenenfalls substi
tuiert sein. Für die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 und alle weiteren,
nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn
die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig von
einander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus
der folgenden Gruppe in Frage:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C8-Thioalkyl-, -NH-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -SO2-CF3, einen gegeben falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-SO2-Aryl-, -SO2-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-SO2-Benzyl- oder -SO2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -SO2-NRS 2RS 3 oder -CO-NRS 2RS 3 wobei die Reste RS 2 und RS 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste RS 2 und RS 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenen falls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C8-Thioalkyl-, -NH-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -SO2-CF3, einen gegeben falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-SO2-Aryl-, -SO2-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-SO2-Benzyl- oder -SO2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -SO2-NRS 2RS 3 oder -CO-NRS 2RS 3 wobei die Reste RS 2 und RS 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste RS 2 und RS 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenen falls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig
gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei
Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten
oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig vonein
ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter,
gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder
C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL 7.
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unver
zweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest, vorzugs
weise Methyl.
Die Reste RL 5, RL 6, RL 7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig
voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrie ben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor stehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen setzt.
C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrie ben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor stehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen setzt.
Bevorzugte Reste für RL 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff,
ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter
C1-C4-Alkyl-, CO-O-C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4-Alkyl- oder SO2-C1-C4-
Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-,
SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff
oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C4-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten
Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den
besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar,
wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen
erfolgen kann. Vorzugsweise erfolgt der Einbau des Struktur
elements G in die Verbindungen der Formel I so, daß das Struktur
element B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über
WG an das Strukturelement G, gegebenenfalls über eine Doppel
bindung, gebunden ist.
YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
vorzugsweise CO, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, besonders bevorzugt CO oder
CRG 3RG 4.
RG 2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy-
Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkyl
rest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -O-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Aryl rest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
einen gegebenenfalls substituierten -O-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Aryl rest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
Bevorzugte Reste RG 2 in Strukturelement G sind Wasserstoff,
Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenen
falls substituierter C1-C6-Alkyl-, insbesondere Methyl oder
C1-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier
ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy
resten werden für RG 3 oder RG 4 in Strukturelement G unabhängig
voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend
für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches
Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Weiterhin können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen gegebenen
falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, und daß beide Reste RG 3
und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise
-O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden. Besonders bevorzugte Reste
für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff und
daß beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, ins
besondere -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier
ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substi
tuierten Aryl- oder Arylalkylresten werden für RG 5 und RG 6 in
Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die ent
sprechenden jeweils vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste ver
standen.
Ferner können beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenen
falls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen
3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu
drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten
kann, bilden, wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder
aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus
als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituen
ten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen, wie beispielsweise, F oder Cl oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, wie beispielsweise Methoxy, C1-C4-Thioalkyl- oder C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, wie beispielsweise Phenyl, Hetaryl-, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder C3-C7-Cyclo alkylrest, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
Hydroxy, Halogen, wie beispielsweise, F oder Cl oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, wie beispielsweise Methoxy, C1-C4-Thioalkyl- oder C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, wie beispielsweise Phenyl, Hetaryl-, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder C3-C7-Cyclo alkylrest, wie beispielsweise nachstehend für RG 7 beschrieben, oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
Bevorzugte Substituenten sind Halogen, ein C1-C4-Alkyl-,
C1-C4-Alkoxy- oder Arylrest.
Besonders bevorzugte Substituenten sind ein C1-C4-Alkylrest, ins
besondere Methyl oder Ethyl, ein C1-C4-Alkoxyrest, insbesondere
Methoxy oder F oder Cl.
Bevorzugte Reste für RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest,
insbesondere Methyl und Ethyl, ein gegebenfalls substituierter
Arylrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder
ein gegebenenfalls substituierter Arylalkylrest, insbesondere
eingegebenenfalls substituierter Benzylrest sowie jeweils beide
Reste RG 5 und PG 6 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter,
anelierter, ungesättigter oder aromatischer 3- bis 10-gliedriger
Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder
gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Bei besonders bevorzugten Resten für RG 5 und RG 6 bilden beide
Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten,
anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen
Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise ausgewählt aus
einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach
gebundenen Strukturformeln:
WG stellt ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der
Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4 dar, wobei die
gestrichelten Linien die Atombindungen innerhalb des Struktur
elements G schneiden und das mit RG 7 und RG 8 substituierte
Kohlenstoffatom an YG gebunden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt WG ein Strukturelement
ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1
IWG 2 und IWG 4, insbesondere das Strukturelement der Formel IWG 2
dar.
RG 1 in Strukturelement WG bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei
spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl-, oder C1-C4-Alkoxyrest
beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff, Hydroxy und gegebenen
falls substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste.
Besonders bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff und mit
Carboxy substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste,
insbesondere die Reste -CH2COOH oder -O-CH2COOH.
RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 in Strukturelement G bedeuten unabhängig
voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, wie
beispielsweise F, Cl, Br, I, einen verzweigten oder unverzweig
ten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier tes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Di methyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier tes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substi tuiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl,
C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrrolinyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, β-Pyranyl, γ-Pyranyl, Dihydropyranyle, 2,5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro-oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylenresten wie bei spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispiels weise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-C7-Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C4-Alkylen-O-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen-O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen- SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SRG 11 oder C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, die sich aus verzweigten oder unverzweig ten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylen-Resten, wie bei spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RG 11, RG 12 und RG 13 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl),
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-hsothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Iso xazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazol yl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO-RG 11, CO-ORG 11, -O- CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13, CO-RG 11.
C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier tes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Di methyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier tes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substi tuiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl,
C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrrolinyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, β-Pyranyl, γ-Pyranyl, Dihydropyranyle, 2,5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro-oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylenresten wie bei spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituier ten C1-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispiels weise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-C7-Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C4-Alkylen-O-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen-O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen- SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SRG 11 oder C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, die sich aus verzweigten oder unverzweig ten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylen-Resten, wie bei spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RG 11, RG 12 und RG 13 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl),
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-hsothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Iso xazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazol yl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO-RG 11, CO-ORG 11, -O- CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13, CO-RG 11.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste PG 7 und RG 9
oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und PG 10 zusammen einen,
gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten,
nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Hetero
cyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N,
S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 im Strukturelement G
sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere F,
ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter
C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkinylrest, ein verzweigter oder unver
zweigter, gegebenenfalls substituierter Rest C1-C4-Alkylen-
CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen-O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13,
C1-C4-Alkylen-O-CO-NRG 12RG 13, ein Rest -O-RG 11, -CO-ORG 11, -O-
CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11,
ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Hetaryl-, Arylalkylrest,
wie jeweils vorstehend beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für RG 7, RG 8, RG 9 und RG 10 im Struktur
element G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein Rest
-CO-ORG 11, -CO-NRG 12RG 13, oder ein gegebenenfalls substituierter
Arylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C8-Alkylrest werden für RG 11, RG 12 und RG 13 unab
hängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 1 erwähnten
C1-C6-Alkylreste verstanden, zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.
Bevorzugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylreste sind für RG 11, RG 12
und RG 13 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, C1-C4-
Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-O-C1-C4-Alkyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkylen-
C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl
rest werden für RG 11, RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander bei
spielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 1 erwähnten
Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi
tuierte -C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-Reste für RG 11, RG 12 und RG 13
sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen,
t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi
tuierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen
reste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander ver
zweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste
-C1-C4-Alkylen-NH(C1-C4-Alkyl), -C1-C4-Alkylen-N(C1-C4-Alkyl)2 bzw.
-C1-C4-Alkylen-NH-CO-C1-C4-Alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-,
Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-
Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unab
hängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-
Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-
Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl
reste.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocyclo
alkyl-, Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder
C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind
unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-
Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-
Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl
reste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppel
bindungen enthalten sind.
Ferner können RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander einen Rest
-SO2-RG 11, -CO-O-RG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 bedeuten, wobei
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11 darstellt.
Weiterhin können beider Reste RG 12 und RG 13 zusammen einen 5 bis 7
gliedrigen, vorzugsweise gesättigten stickstoffhaltigen Carbo
cyclus, im Sinne einer cyclischen Aminstruktur bilden, wie bei
spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl,
N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die
freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl,
die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie
beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z
(Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder
-SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste für RG 11 sind Wasserstoff oder ein
gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl- oder Arylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RG 12 und RG 13 sind unabhängig
voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter
C1-C4-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die
restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den
besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent
haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen
als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei
mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest
möglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand
von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die
Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist
weit variabel.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-
Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels
weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispiels
weise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden,
der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden
mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall
weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei
spielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement
B ein Strukturelement der Formel IB,
A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das
Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe
der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 18,
wobei
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest be deuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, N(RX 1)-CO-, N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1) oder -N(RX 1)-SO2,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO- O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG 11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest be deuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, N(RX 1)-CO-, N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1) oder -N(RX 1)-SO2,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO- O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG 11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform be
deutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln IA 1,
IA 4, IA 7, IA 8 oder IA 9.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkylrest werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig
voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 1
beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl ver
standen.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte
Rest CO-C1-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Struktur
elementen IA 1, IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO
und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl
resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-,
Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder
RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden,
vorstehend für RG 7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14,
NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 Oder SO2NRA 15RA 16 setzten sich für RA 1 oder
RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. SO2-N
und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16
zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten,
gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättig
ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu
drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S ent
halten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 1 be schrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 1 be schrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F,
Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Arylalkyl oder ein Rest CO-O-RA 14 O-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16
oder CO-NRA 15RA 16.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl-,
Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest werden
für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden,
vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-
oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A
beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschrie
benen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder
unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest und
gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem
gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-
oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig von
einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14
beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi
tuierten CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-,
CO-NH-C1-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-,
CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylreste oder die
gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-NH-Aryl-,
CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16
beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -SO2-, -CO-O-,
-CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen ver
zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent
sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetaryl
resten zusammen.
Unter einem Rest -(CH2)n-(XA)j-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig
voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden
Resten -(CH2)n-, (XA)j und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1,
2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der
Gruppe -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-,
N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, -CO-O-,
-O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi tuierten C1-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazin yl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thia diazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi tuierten C1-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazin yl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thia diazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und RX 1 oder RX 1* zusammen einen gesättigten
oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S
oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest RX 1 oder
RX 1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall,
daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei
spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl,
N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die
freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl
die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie
beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z
(Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder
-SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C12-Alkinyl-, vorzugsweise
C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls sub
stituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetarylrest
werden für RX 1 und RX 1* unabhängig voneinander beispielsweise die
entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi
tuierte C1-C6-Alkoxyalkyl für RX 1 und RX 1* sind unabhängig von
einander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen,
Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi
tuierte Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl,
CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl
oder SO2-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend
beschriebenen C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten
und den Resten -CO-, -O-, -SO2- zusammen.
Bevorzugte Reste für RX 1 und RX 1* sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen,
gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der
zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O,
N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls
substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls
substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer
Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl-C3-C7-Cyclo alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substi tuierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocyclo alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl-C3-C7-Cyclo alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substi tuierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocyclo alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl,
-CO-O-C1-C4-Alkyl- oder -CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl,
-CO-O-C1-C4-Alkyl- oder -CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7
zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten,
ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich
zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche
Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest,
beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, C1-C4-Alkoxy-,
Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor
stehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweig
ten, gegebenenfalls substituierten -O-CO-C1-C4-Alkylrest, der sich
aus der Gruppe -O-CO- und beispielsweise aus den vorstehend er
wähnten C1-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls
substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl-
oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO-
und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 7
beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls
substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der
zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene
oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier
ten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A
beisgielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschrie
benen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-C1-C4-Alkyl,
SO2-C1-C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-O-Aryl,
CO-Alkylen-Aryl, SO2-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu
den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, SO2 oder
COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15
beschriebenen C1-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zu
sammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein
können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier
ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden
jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise
die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste ver
standen, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
Unter einem Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, SO2-NRA 15RA 16, NRA 15RA 16
oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig von
einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13
beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement
IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder
aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver
schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und
gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten
substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen,
CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor
methyl oder die Reste O-RA 14, S-RA 14NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder
-((RA 8)HN)C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substi
tuierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder
einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder
CO-NRA 15RA 16 werden für RA 11 beispielsweise die entsprechenden,
vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17
zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder
aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis
zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten
kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder ver
schiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-,
C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten
Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-
Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-
Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl-
oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11,
-CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig
voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 12 beschriebenen
Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder
unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylrest
verstanden.
Z1, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-
Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren
C-C1-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und bei
spielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen C1-C4-Alkyl
rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkoxyrest, der sich aus
einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für
RA 7 beschriebenen C1-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste
zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer
strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser
stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls
substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder
aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest
besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer-
Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausge
wählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Rei
henfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6-
IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, ali phatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschie dene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetary lalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder RW 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substi tuierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substi tuierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, ali phatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschie dene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetary lalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder RW 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, aus gewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substi tuierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substi tuierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient
d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig
voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono-
oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser
stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder
verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, ent
halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe ge
gebenenfalls substituiert sein können werden für QE und XE unab
hängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes
Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen
oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie bei
spielsweise die Reste
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste
der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen
kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispiels
weise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
r1, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3.
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
r1, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3.
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander
gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste
der Formeln IE 1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste
in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -NO2,
-NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-,
C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloal
kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-,
Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils
vorstehend beschrieben.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver
zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-,
CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen
falls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-,
CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl,
CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasser
stoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen
falls substituierten C1-C6-Alkylrest.
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO,
Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS,
CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14,
C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder
-CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise CO, SO2 und Sauerstoff.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder
C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest,
wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RG 7 beschrieben
oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16, vorzugsweise Wasser
stoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest
oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14
oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechen
den, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig
voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen
C1-C4-Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15
unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 7
beschriebenen C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder
C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substi
tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl,
C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-,
C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero
cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise
die entsprechenden, vorstehend für RG 11 beschriebenen Reste ver
standen.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder
Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl
rest werden für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10
unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vor
stehend für RG 7 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und
RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen
3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten
oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei
Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest,
gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe
-CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-,
-O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-,
-O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -O-, -SO2-N(Rw 2)-,
-N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder un verzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothia zolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten.
Rw 2 und Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder un verzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothia zolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten.
Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten
oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S
oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und RW 2 oder RW 2* zusammen ein
cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die
Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispiels
weise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl,
N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die
freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl
die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie
beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z
(Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder
-SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder
RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein ver
zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-
Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest
-(CH2)x-(WE)z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8,
RE 9 oder RE 10 si 66650 00070 552 001000280000000200012000285916653900040 0002010028575 00004 66531nd unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein ver
zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-
Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-,
C2-C12-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls sub
stituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 11 und
RE 11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise
die entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste ver
standen.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl,
CO-NH-C1-C6-Alkyl oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder die gegebenen
falls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl,
CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl,
SO2-Alkylen-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Alkylen-Hetaryl setzen
sich für RE 11 und RE 11* unabhängig voneinander beispielsweise
aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder SO2 und den
entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.
Bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls
substituierter C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-
Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier
ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind Wasserstoff,
Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur
elements E1 stellt das Strukturelement E1 einen Rest -CH2-CH2-CO-,
-CH2-CH2-CH2-CO- oder einen C1-C5-Alkylenrest dar.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur
elements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein
Strukturelement der Formel IE1E2.
-E2-E1- IE1E2
wobei die Strukturelemente E2 und E1 die vorstehend beschriebene
Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste
zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevor
zugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist
oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A
weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte
zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische
substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen
können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder
als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung
einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren
Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio
logisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer
Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter
physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei
hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil
weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen
zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch
derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das
Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei
setzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines
der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich
auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen
jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevor
zugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit
variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen
jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten
Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel
ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das
bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B
und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels
weise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Ver
bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G
und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Struktur
elemente E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen
beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevor
zugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L
weit variabel sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen
A-E- für B- steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die
Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten
Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G-L die
Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein
einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung
der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert
wird.
1 bhs-dibema2-mmophec-es
2 gua-mepipe2-phec-es
3 gua-35thima2-4phaz-es
4 bhs-apma2-pclphec-es
5 gua-a23thima2-4bec-es
6 bim-dibema2-4bec-es
7 2py-bam2-pipmaz-es
8 bim-bam2-mmphec-es
9 2py-a23thima2-thec-es
10 gua-pipa2-4pec-es
11 dhim-35thima2-thec-es
12 gua-a24thima2-amaz-es
13 bim-pyma2-phec-es
14 gua-a24thima2-3bzlaz-eas
15 bhs-inda2-thec-es
16 2py-a24thima2-3bec-nes
17 gua-a24thima2-phaz-es
18 gua-bam2-pymaz-es
19 gua-me35thima2-phec-es
20 2py-dibema2-4pec-es
21 bhs-35thima2-thec-gs
22 bhs-aaf-3bec-es
23 im-35thima2-thec-es
24 bhs-a23thima2-3ipec-es
25 bim-pipa2-4pec-es
26 bhs-mea2-thec-es
27 gua-dibema2-7cmc-es
28 2py-apma2-phaz-es
29 bhs-apma2-7cmc-es
30 thpym-bam2-4pec-es
31 bim-me35thima2-4pec-es
32 bim-a24thima2-3bec-es
33 bhs-me42thiaz2-phaz-es
34 2py-42thiaz2-thec-es
35 2py-pipa2-cpec-es
36 bim-35thima2-pymaz-es
37 bhs-a23thima2-3bec-es
38 2py-apma2-ppec-es
39 bhs-35thima2-pclphec-es
40 2py-buta-3bec-es
41 bim-a23thima2-7cmc-gs
42 bhs-hexa-thec-es
43 bim-a23thima2-4pec-f2es
44 2py-35thima2-7cmc-es
45 gua-chex2-4pec-es
46 bhs-edia2-thec-es
47 bhs-bam2-phaz-es
48 amim-35thima2-3bec-es
49 clim-apma2-3bec-es
50 gua-pipa2-phec-mals
51 am2py-a24thima2-thec-es
52 bhs-apma2-phaz-gs
53 2py-inda2-thec-es
54 bim-35thima2-mmophec-es
55 2py-inda2-3bec-es
56 2py-mepipe2-thec-es
57 bim-bam2-thec-es
58 bim-bam2-4phaz-es
59 2py-apma2-3bec-es
60 bhs-a24thima2-pmophec-es
61 bim-dibema2-thec-es
62 mam2py-a24thima2-phaz-es
63 2py-mea2-3bec-es
64 bim-penta-4pec-es
65 gua-prodia2-7cmc-es
66 bhs-dibema2-cpec-es
67 2py-hexa-phaz-es
68 gua-apma2-3ipec-es
69 bim-apma2-phec-ms
70 gua-35thima2-phec-ps
71 bim-pipa2-3bec-es
72 gua-a23thima2-phec-es
73 2py-42thiaz2-phaz-es
74 bim-me35thima2-7cmc-es
75 bhs-bam2-mpphec-es
76 gua-dibema2-thec-es
77 clim-bam2-thec-es
78 dimethpym-a23thima2-thec-es
79 gua-dibema2-4pec-es
80 bhs-apma2-3bzlaz-es
81 gua-a24thima2-4pec-es
82 bhs-pyma2-phaz-es
83 gua-apma2-7cmc-es
84 bhs-a23thima2-4phaz-es
85 bhs-penta-3bec-es
86 gua-aof-7cmc-es
87 2py-a23thima2-phaz-ms
88 bim-dibema2-phaz-es
89 bim-35thima2-phec-as
90 bim-apma2-cpec-es
91 bhs-pipa2-3bec-nes
92 2py-pipa2-mmophec-es
93 bhs-35thima2-3bec-es
94 bhs-dibema2-phaz-es
95 gua-pipa2-3bec-es
96 bim-pipa2-phec-es
97 gua-42thiaz2-phec-es
98 pippy-a24thima2-4pec-as
99 2py-35thima2-thec-es
100 2py-bam2-7cmc-es
101 2py-35thima2-pmophec-es
102 bhs-dibema2-thec-es
103 bim-aof-4pec-es
104 bim-hexa-phec-es
105 2py-a24thima2-7cmc-es
106 gua-a24thima2-phec-gs
107 gua-me25thima2-7cmc-ees
108 clim-a24thima2-7cmc-eas
109 gua-apma2-4pec-es
110 bim-35thima2-cpec-es
111 2py-me35thima2-thec-es
112 bhs-a24thima2-dbc-es
113 bim-bam2-4pec-es
114 amim-a24thima2-4pec-es
115 2py-dibema2-amec-es
116 2py-a23thima2-dbc-es
117 bim-bam2-4pec-ps
118 2py-bam2-mmophec-es
119 bim-apma2-3bec-es
120 bhs-pdagk-thec-es
121 gua-42thiaz2-7cmc-es
122 gua-a23thima2-thec-es
123 bim-apma2-4pec-es
124 thpym-35thima2-phec-es
125 bim-bam2-7cmc-es
126 mam2py-bam2-4pec-es
127 bhs-edia2-3bec-es
128 bhs-a23thima2-amec-es
129 gua-dibema2-3bec-es
130 bim-me42thiaz2-7cmc-es
131 bhs-a23thima2-phec-es
132 bim-dibema2-mpphec-es
133 2py-prodia2-thec-es
134 bhs-bam2-mophaz-es
135 bhs-a24thima2-7cmc-es
136 im-dibema2-4pec-es
137 imhs-a24thima2-thec-as
138 bhs-a24thima2-dmaphec-es
139 2py-pipa2-dmaphec-es
140 2py-a24thima2-4pec-es
141 2py-dibema2-7cmc-es
142 bhs-apma2-phaz-es
143 gua-pipa2-mophaz-es
144 dhim-dibema2-4pec-es
145 gua-pipa2-mpphec-es
146 bim-a23thima2-4pec-es
147 2py-dibema2-4phaz-es
148 bim-42thiaz2-4pec-es
149 am2py-dibema2-3bec-es
150 bim-pipa2-7cmc-es
151 gua-bam2-dmaphec-es
152 bhs-pipa2-amec-es
153 2py-apma2-mpphec-es
154 2py-hexa-3bec-es
155 bim-apma2-7cmc-es
156 bim-a23thima2-pclphec-es
157 gua-a24thima2-pclphec-es
158 bim-a23thima2-phec-es
159 bim-a24thima2-4pec-es
160 bhs-a23thima2-7cmc-es
161 dimethpym-dibema2-phaz-es
162 2py-me25thima2-3bec-es
163 bhs-aof-thec-es
164 gua-dibema2-phec-f2es
165 amim-a23thima2-phec-es
166 2py-bam2-pclphec-es
167 bhs-pyma2-thec-es
168 2py-a24thima2-3bec-es
169 bim-bam2-phec-es
170 bim-35thima2-7cmc-es
171 bhs-35thima2-pipmaz-es
172 bim-prodia2-phec-es
173 bim-35thima2-phec-es
174 gua-edia3-4pec-es
175 gua-a23thima2-ppec-es
176 gua-pipeme2-phec-es
177 gua-dibema2-phaz-es
178 2py-bam2-3bec-es
179 bhs-bam2-3bec-mals
180 mam2py-apma2-7cmc-es
181 bhs-bam2-pmophec-es
182 gua-bam2-7cmc-es
183 gua-buta-phec-es
184 bim-pyma2-7cmc-es
185 2py-pipa2-thec-ms
186 bhs-dibema2-dmaphec-es
187 bim-a24thima2-ppec-es
188 am2py-bam2-7cmc-es
189 bim-buta-7cmc-es
190 im-pipa2-phec-es
191 gua-dibema2-4pec-gs
192 2py-buta-thec-es,
193 2py-pipa2-7cmc-es
194 2py-apma2-phec-es
195 bim-pipa2-phec-gs
196 bim-me25thima2-phec-es
197 2py-pyma2-3bec-es
198 gua-bam2-pmophec-es
199 gua-35thima2-4pec-es
200 2py-pipeme2-thec-es
201 bhs-35thima2-phaz-f2es
202 bhs-edia3-phaz-es
203 2py-apma2-thec-pms
204 im-apma2-phaz-es
205 bim-chex2-phec-es
206 bhs-35thima2-4pec-es
207 gua-a23thima2-phaz-es
208 2py-me25thima2-phaz-es
209 2py-a23thima2-pmophec-es
210 bhs-chex2-3bec-es
211 2py-dibema2-3ipec-es
212 2py-bam2-phec-es
213 bhs-dibema2-phec-es
214 bim-a24thima2-thec-es
215 bim-pipa2-thec-es
216 bhs-buta-phaz-es
217 bhs-mepipe2-phaz-es
218 gua-buta-4pec-es
219 am2py-a23thima2-phaz-es
220 gua-bam2-thec-es
221 gua-pdagk-4pec-es
222 bim-pdagk-phec-es
223 2py-35thima2-phec-es
224 gua-35thima2-7cmc-es
225 gua-bam2-3bec-es
226 bhs-bam2-3bec-es
227 gua-a23thima2-7cmc-es
228 bhs-aepi2-thec-es
229 clim-pipa2-7cmc-es
230 2py-a23thima2-3bec-es
231 bim-a23thima2-3bzlaz-es
232 bhs-pipa2-3bec-es
233 bim-pipa2-mmphec-es
234 clim-dibema2-phec-es
235 bhs-aepi2-3bec-es
236 2py-apma2-4pec-es
237 dhim-a23thima2-7cmc-es
238 bim-pipa2-pclphec-es
239 gua-mepipe2-7cmc-es
240 gua-35thima2-3ipec-es
241 bhs-chex2-thec-es
242 bim-inda2-7cmc-es
243 bhs-pipa2-phaz-es
244 imhs-pipa2-thec-es
245 gua-apma2-4phaz-es
246 gua-me25thima2-4pec-es
247 gua-35thima2-phec-es
248 bim-pipa2-amaz-es
249 2py-a24thima2-4phaz-es
250 2py-me42thiaz2-3bec-es
251 imhs-apma2-phec-es
252 bhs-pipeme2-thec-es
253 dhim-a24thima2-phec-es
254 2py-a23thima2-7cmc-es
255 2py-pipa2-pymaz-es
256 2py-me35thima2-3bec-es
257 bim-apma2-7cmc-as
258 bhs-35thima2-amaz-es
259 mam2py-dibema2-thec-es
260 dimethpym-apma2-4pec-es
261 bhs-bam2-4bec-es
262 2py-a23thima2-cpec-es
263 mam2py-35thima2-phec-es
264 am2py-apma2-phec-es
265 gua-a23thima2-4pec-es
266 bim-a24thima2-phec-es
267 2py-pipa2-thec-es
268 2py-dibema2-thec-es
269 pippy-pipa2-4pec-es
270 bim-dibema2-7cmc-es
271 bim-dibema2-phec-es
272 gua-pdagk-7cmc-es
273 bhs-35thima2-thec-es
274 bhs-a23thima2-mmphec-es
275 bhs-a23thima2-thec-nes
276 bim-me25thima2-7cmc-es
277 2py-a24thima2-phec-es
278 gua-bam2-dbc-es
279 amim-dibema2-7cmc-es
280 2py-a23thima2-4pec-es
281 thpym-dibema2-thec-es
282 2py-pipa2-phec-es
283 bhs-a24thima2-pymaz-es
284 gua-dibema2-amaz-es
285 dhim-bam2-3bec-es
286 gua-bam2-7cmc-ms
287 bhs-edia3-thec-es
288 bim-a24thima2-phec-mals
289 bim-a24thima2-mophaz-es
290 gua-dibema2-phec-es
291 bhs-pipa2-4pec-es
292 bhs-apma2-pipmaz-es
293 gua-dibema2-pipmaz-es
294 gua-aepi2-4pec-es
295 gua-pipa2-ppec-es
296 bim-mea2-7cmc-es
297 gua-pipa2-pmophec-es
298 imhs-bam2-7cmc-es
299 gua-a24thima2-7cmc-f2es
300 thpym-a23thima2-3bec-es
301 bim-mepipe2-7cmc-es
302 thpym-pipa2-phaz-es
303 bim-aaf-7cmc-es
304 bim-edia3-phec-es
305 2py-a24thima2-thec-es
306 bim-pipa2-phaz-es
307 dimethpym-bam2-phec-es
308 bim-a24thima2-phaz-es
309 bhs-bam2-phaz-pms
310 2py-35thima2-3bec-es
311 2py-35thima2-mophaz-es
312 gua-apma2-phaz-es
313 bim-apma2-phaz-es
314 gua-35thima2-7cmc-nes
315 bhs-pipa2-phec-es
316 bhs-mepipe2-3bec-es
317 gua-pipa2-phaz-es
318 2py-a23thima2-phec-es
319 2py-pipa2-4pec-es
320 gua-apma2-mmphec-es
321 2py-apma2-7cmc-es
322 bhs-a24thima2-phec-es
323 bhs-a23thima2-4pec-es
324 bim-35thima2-phaz-es
325 bim-pipeme2-7cmc-es
326 bhs-42thiaz2-3bec-es
327 pippy-a23thima2-phec-es
328 2py-aof-thec-es
329 2py-pdagk-phaz-es
330 gua-aepi2-7cmc-es
331 dimethpym-pipa2-3bec-es
332 gua-35thima2-amec-es
333 bhs-inda2-phaz-es
334 2py-pipeme2-3bec-es
335 gua-apma2-4pec-nes
336 gua-edia2-4pec-es
337 gua-a24thima2-phec-es
338 gua-apma2-3bec-es
339 gua-aaf-phec-es
340 gua-apma2-thec-es
341 bim-apma2-pymaz-es
342 im-a24thima2-phec-es
343 2py-a24thima2-amec-es
344 bim-pdagk-7cmc-es
345 bim-pipa2-3bzlaz-es
346 2py-mea2-phaz-es
347 amim-bam2-phaz-es
348 2py-pipa2-3bec-es
349 dhim-apma2-phaz-es
350 2py-35thima2-4pec-es
351 bhs-aof-3bec-es
352 2py-dibema2-phaz-nes
353 gua-a24thima2-3bec-es
354 bhs-dibema2-pymaz-es
355 bim-a24thima2-4bec-es
356 bhs-bam2-4pec-es
357 bim-35thima2-thec-es
358 gua-penta-phec-es
359 bim-buta-4pec-es
360 bhs-apma2-amaz-es
361 dimethpym-a24thima2-3bec-es
362 gua-a23thima2-7cmc-mals
363 gua-dibema2-3bzlaz-es
364 2py-edia2-3bec-es
365 2py-aaf-thec-es
366 gua-a24thima2-7cmc-es
367 2py-dibema2-mmphec-es
368 bhs-apma2-3bec-es
369 bim-dibema2-ppec-es
370 gua-35thima2-phaz-es
371 2py-me42thiaz2-thec-es
372 bim-35thima2-dbc-es
373 bhs-prodia2-3bec-es
374 gua-35thima2-mmphec-es
375 bhs-hexa-3bec-es
376 bhs-penta-phaz-es
377 dhim-pipa2-phec-es
378 gua-bam2-phec-es
379 2py-apma2-phaz-mals
380 bim-apma2-dbc-es
381 gua-inda2-phec-es
382 2py-bam2-thec-es
383 gua-pipa2-4bec-es
384 am2py-35thima2-4pec-es
385 bim-a24thima2-mpphec-es
386 2py-35thima2-4bec-es
387 bhs-pipa2-7cmc-es
388 amim-pipa2-4pec-es
389 bhs-apma2-4pec-es
390 gua-a23thima2-phec-pms
391 bim-35thima2-4pec-es
392 bhs-a24thima2-thec-es
393 thpym-a24thima2-phaz-es
394 bim-mea2-phec-es
395 bim-a23thima2-thec-es
396 pippy-apma2-thec-es
397 2py-35thima2-ppec-es
398 im-a23thima2-7cmc-es
399 gua-mea2-4pec-es
400 gua-edia2-7cmc-es
401 mam2py-pipa2-phaz-es
402 bhs-apma2-3bec-f2es
403 bim-aepi2-phec-es
404 2py-aepi2-phaz-es
405 2py-35thima2-thec-mals
406 2py-bam2-phaz-es
407 am2py-pipa2-thec-es
408 bhs-bam2-ppec-es
409 2py-dibema2-thec-ps
410 gua-pipa2-7cmc-es
411 gua-bam2-4pec-as
412 bhs-apma2-thec-es
413 clim-35thima2-phaz-es
414 2py-bam2-amaz-es
415 bhs-pipa2-phaz-ps
416 gua-bam2-phaz-es
417 bhs-apma2-mmophec-es
418 gua-a24thima2-thec-es
419 gua-chex2-7cmc-es
420 2py-penta-thec-es
421 2py-edia2-phaz-es
422 gua-pipa2-phec-es
423 bim-chex2-4pec-es
424 gua-dibema2-mmophec-es
425 2py-35thima2-phaz-es
426 bim-dibema2-mophaz-es
427 bim-me42thiaz2-4pec-es
428 2py-pyma2-phaz-es
429 bhs-a24thima2-3bec-es
430 2py-penta-phaz-es
431 bim-dibema2-pmophec-es
432 gua-pipa2-4pec-pms
433 bim-a23thima2-mmophec-es
434 2py-dibema2-phec-es
435 gua-a24thima2-pipmaz-es
436 bim-apma2-phec-es
437 bhs-pipa2-mpphec-es
438 gua-a23thima2-3bec-es
439 bim-a23thima2-amaz-es
440 bhs-dibema2-4pec-es
441 imhs-35thima2-4pec-es
442 imhs-a23thima2-phaz-es
443 bim-bam2-phec-nes
444 bhs-dibema2-3bec-es
445 bhs-a24thima2-phaz-es
446 gua-apma2-7cmc-ps
447 amim-apma2-thec-es
448 bim-edia3-7cmc-es
449 gua-bam2-cpec-es
450 gua-inda2-4pec-es
451 gua-edia3-phec-es
452 2py-pipa2-dbc-es
453 2py-a24thima2-mmphec-es
454 bim-pipa2-pipmaz-es
455 2py-a23thima2-dmaphec-es
456 bim-a23thima2-3bec-es
457 2py-pdagk-3bec-es
458 bim-dibema2-3bec-es
459 bim-apma2-thec-es
460 2py-bam2-4pec-es
461 bhs-me35thima2-3bec-es
462 gua-35thima2-3bec-es
463 pippy-35thima2-3bec-es
464 2py-bam2-3bec-gs
465 2py-bam2-3bzlaz-es
466 bhs-pipeme2-phaz-es
467 bim-mepipe2-4pec-es
468 bhs-dibema2-thec-as
469 2py-apma2-thec-es
470 bim-35thima2-3bec-es
471 bhs-me35thima2-phaz-es
472 bim-prodia2-4pec-es
473 bhs-mea2-phaz-es
474 gua-a24thima2-mmophec-es
475 gua-pipeme2-4pec-es
476 bim-a23thima2-phaz-es
477 gua-prodia2-phec-es
478 gua-dibema2-pclphec-es
479 bhs-aaf-phaz-es
480 2py-chex2-phaz-es
481 bim-35thima2-dmaphec-es
482 imhs-dibema2-3bec-es
483 2py-bam2-thec-f2es
484 bhs-35thima2-phec-es
485 bim-a23thima2-7cmc-es
486 bhs-apma2-phec-es
487 bim-apma2-pmophec-es
488 bim-dibema2-7cmc-pms
489 gua-35thima2-thec-es
490 bhs-pipa2-4phaz-es
491 2py-dibema2-phaz-es
492 bim-apma2-dmaphec-es
493 bim-edia2-phec-es
494 2py-dibema2-3bec-es
495 bhs-35thima2-mmphec-es
496 gua-apma2-phec-es
497 bim-bam2-amec-es
498 gua-apma2-amec-es
499 bhs-35thima2-7cmc-es
500 bhs-me25thima2-thec-es
501 bhs-dibema2-7cmc-es
502 gua-hexa-4pec-es
503 bim-bam2-3bec-es
504 bhs-pipa2-3ipec-es
505 2py-apma2-4bec-es
506 dimethpym-35thima2-7cmc-es
507 bhs-bam2-phec-es
508 bhs-dibema2-3bec-ms
509 bhs-35thima2-3bzlaz-es
510 gua-penta-7cmc-es
511 bhs-a23thima2-thec-es
512 clim-a23thima2-4pec-es
513 bhs-me42thiaz2-3bec-es
514 bhs-35thima2-phaz-es
515 bhs-a24thima2-4pec-es
516 bhs-a23thima2-phaz-es
517 bhs-bam2-thec-es
518 2py-35thima2-mpphec-es
519 bhs-dibema2-dbc-es
520 2py-35thima2-3bec-pms
521 2py-a24thima2-phaz-es
522 gua-aaf-7cmc-es
523 gua-me42thiaz2-phec-es
524 bim-a23thima2-pipmaz-es
525 bim-a24thima2-7cmc-es
526 im-bam2-3bec-es
527 bhs-a24thima2-cpec-es
528 bim-bam2-phaz-es
529 2py-apma2-mophaz-es
530 bim-pipa2-7cmc-f2es
531 gua-a23thima2-mpphec-es
532 2py-a23thima2-3bec-as
533 gua-pyma2-4pec-es
534 2py-pipa2-phaz-es
535 2py-edia3-3bec-es
536 mam2py-a23thima2-3bec-es
537 2py-a24thima2-3ipec-es
538 2py-aof-phaz-es
539 gua-hexa-7cmc-es
540 bhs-a23thima2-3bec-ps
541 bim-a24thima2-4pec-pms
542 bim-aaf-4pec-es
543 bhs-pipa2-thec-es
544 pippy-dibema2-7cmc-es
545 gua-pipa2-thec-es
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547 gua-bam2-4pec-es
548 bim-aepi2-4pec-es
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550 2py-a23thima2-phaz-es
551 bim-35thima2-4pec-ms
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553 bhs-a24thima2-thec-ms
554 bim-42thiaz2-phec-es
555 2py-a24thima2-phaz-ps
556 bim-aof-phec-es
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558 gua-a23thima2-mophaz-es
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560 bim-bam2-3ipec-es
561 pippy-bam2-phaz-es
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3 gua-35thima2-4phaz-es
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5 gua-a23thima2-4bec-es
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7 2py-bam2-pipmaz-es
8 bim-bam2-mmphec-es
9 2py-a23thima2-thec-es
10 gua-pipa2-4pec-es
11 dhim-35thima2-thec-es
12 gua-a24thima2-amaz-es
13 bim-pyma2-phec-es
14 gua-a24thima2-3bzlaz-eas
15 bhs-inda2-thec-es
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17 gua-a24thima2-phaz-es
18 gua-bam2-pymaz-es
19 gua-me35thima2-phec-es
20 2py-dibema2-4pec-es
21 bhs-35thima2-thec-gs
22 bhs-aaf-3bec-es
23 im-35thima2-thec-es
24 bhs-a23thima2-3ipec-es
25 bim-pipa2-4pec-es
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28 2py-apma2-phaz-es
29 bhs-apma2-7cmc-es
30 thpym-bam2-4pec-es
31 bim-me35thima2-4pec-es
32 bim-a24thima2-3bec-es
33 bhs-me42thiaz2-phaz-es
34 2py-42thiaz2-thec-es
35 2py-pipa2-cpec-es
36 bim-35thima2-pymaz-es
37 bhs-a23thima2-3bec-es
38 2py-apma2-ppec-es
39 bhs-35thima2-pclphec-es
40 2py-buta-3bec-es
41 bim-a23thima2-7cmc-gs
42 bhs-hexa-thec-es
43 bim-a23thima2-4pec-f2es
44 2py-35thima2-7cmc-es
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49 clim-apma2-3bec-es
50 gua-pipa2-phec-mals
51 am2py-a24thima2-thec-es
52 bhs-apma2-phaz-gs
53 2py-inda2-thec-es
54 bim-35thima2-mmophec-es
55 2py-inda2-3bec-es
56 2py-mepipe2-thec-es
57 bim-bam2-thec-es
58 bim-bam2-4phaz-es
59 2py-apma2-3bec-es
60 bhs-a24thima2-pmophec-es
61 bim-dibema2-thec-es
62 mam2py-a24thima2-phaz-es
63 2py-mea2-3bec-es
64 bim-penta-4pec-es
65 gua-prodia2-7cmc-es
66 bhs-dibema2-cpec-es
67 2py-hexa-phaz-es
68 gua-apma2-3ipec-es
69 bim-apma2-phec-ms
70 gua-35thima2-phec-ps
71 bim-pipa2-3bec-es
72 gua-a23thima2-phec-es
73 2py-42thiaz2-phaz-es
74 bim-me35thima2-7cmc-es
75 bhs-bam2-mpphec-es
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79 gua-dibema2-4pec-es
80 bhs-apma2-3bzlaz-es
81 gua-a24thima2-4pec-es
82 bhs-pyma2-phaz-es
83 gua-apma2-7cmc-es
84 bhs-a23thima2-4phaz-es
85 bhs-penta-3bec-es
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87 2py-a23thima2-phaz-ms
88 bim-dibema2-phaz-es
89 bim-35thima2-phec-as
90 bim-apma2-cpec-es
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92 2py-pipa2-mmophec-es
93 bhs-35thima2-3bec-es
94 bhs-dibema2-phaz-es
95 gua-pipa2-3bec-es
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98 pippy-a24thima2-4pec-as
99 2py-35thima2-thec-es
100 2py-bam2-7cmc-es
101 2py-35thima2-pmophec-es
102 bhs-dibema2-thec-es
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108 clim-a24thima2-7cmc-eas
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116 2py-a23thima2-dbc-es
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191 gua-dibema2-4pec-gs
192 2py-buta-thec-es,
193 2py-pipa2-7cmc-es
194 2py-apma2-phec-es
195 bim-pipa2-phec-gs
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210 bhs-chex2-3bec-es
211 2py-dibema2-3ipec-es
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361 dimethpym-a24thima2-3bec-es
362 gua-a23thima2-7cmc-mals
363 gua-dibema2-3bzlaz-es
364 2py-edia2-3bec-es
365 2py-aaf-thec-es
366 gua-a24thima2-7cmc-es
367 2py-dibema2-mmphec-es
368 bhs-apma2-3bec-es
369 bim-dibema2-ppec-es
370 gua-35thima2-phaz-es
371 2py-me42thiaz2-thec-es
372 bim-35thima2-dbc-es
373 bhs-prodia2-3bec-es
374 gua-35thima2-mmphec-es
375 bhs-hexa-3bec-es
376 bhs-penta-phaz-es
377 dhim-pipa2-phec-es
378 gua-bam2-phec-es
379 2py-apma2-phaz-mals
380 bim-apma2-dbc-es
381 gua-inda2-phec-es
382 2py-bam2-thec-es
383 gua-pipa2-4bec-es
384 am2py-35thima2-4pec-es
385 bim-a24thima2-mpphec-es
386 2py-35thima2-4bec-es
387 bhs-pipa2-7cmc-es
388 amim-pipa2-4pec-es
389 bhs-apma2-4pec-es
390 gua-a23thima2-phec-pms
391 bim-35thima2-4pec-es
392 bhs-a24thima2-thec-es
393 thpym-a24thima2-phaz-es
394 bim-mea2-phec-es
395 bim-a23thima2-thec-es
396 pippy-apma2-thec-es
397 2py-35thima2-ppec-es
398 im-a23thima2-7cmc-es
399 gua-mea2-4pec-es
400 gua-edia2-7cmc-es
401 mam2py-pipa2-phaz-es
402 bhs-apma2-3bec-f2es
403 bim-aepi2-phec-es
404 2py-aepi2-phaz-es
405 2py-35thima2-thec-mals
406 2py-bam2-phaz-es
407 am2py-pipa2-thec-es
408 bhs-bam2-ppec-es
409 2py-dibema2-thec-ps
410 gua-pipa2-7cmc-es
411 gua-bam2-4pec-as
412 bhs-apma2-thec-es
413 clim-35thima2-phaz-es
414 2py-bam2-amaz-es
415 bhs-pipa2-phaz-ps
416 gua-bam2-phaz-es
417 bhs-apma2-mmophec-es
418 gua-a24thima2-thec-es
419 gua-chex2-7cmc-es
420 2py-penta-thec-es
421 2py-edia2-phaz-es
422 gua-pipa2-phec-es
423 bim-chex2-4pec-es
424 gua-dibema2-mmophec-es
425 2py-35thima2-phaz-es
426 bim-dibema2-mophaz-es
427 bim-me42thiaz2-4pec-es
428 2py-pyma2-phaz-es
429 bhs-a24thima2-3bec-es
430 2py-penta-phaz-es
431 bim-dibema2-pmophec-es
432 gua-pipa2-4pec-pms
433 bim-a23thima2-mmophec-es
434 2py-dibema2-phec-es
435 gua-a24thima2-pipmaz-es
436 bim-apma2-phec-es
437 bhs-pipa2-mpphec-es
438 gua-a23thima2-3bec-es
439 bim-a23thima2-amaz-es
440 bhs-dibema2-4pec-es
441 imhs-35thima2-4pec-es
442 imhs-a23thima2-phaz-es
443 bim-bam2-phec-nes
444 bhs-dibema2-3bec-es
445 bhs-a24thima2-phaz-es
446 gua-apma2-7cmc-ps
447 amim-apma2-thec-es
448 bim-edia3-7cmc-es
449 gua-bam2-cpec-es
450 gua-inda2-4pec-es
451 gua-edia3-phec-es
452 2py-pipa2-dbc-es
453 2py-a24thima2-mmphec-es
454 bim-pipa2-pipmaz-es
455 2py-a23thima2-dmaphec-es
456 bim-a23thima2-3bec-es
457 2py-pdagk-3bec-es
458 bim-dibema2-3bec-es
459 bim-apma2-thec-es
460 2py-bam2-4pec-es
461 bhs-me35thima2-3bec-es
462 gua-35thima2-3bec-es
463 pippy-35thima2-3bec-es
464 2py-bam2-3bec-gs
465 2py-bam2-3bzlaz-es
466 bhs-pipeme2-phaz-es
467 bim-mepipe2-4pec-es
468 bhs-dibema2-thec-as
469 2py-apma2-thec-es
470 bim-35thima2-3bec-es
471 bhs-me35thima2-phaz-es
472 bim-prodia2-4pec-es
473 bhs-mea2-phaz-es
474 gua-a24thima2-mmophec-es
475 gua-pipeme2-4pec-es
476 bim-a23thima2-phaz-es
477 gua-prodia2-phec-es
478 gua-dibema2-pclphec-es
479 bhs-aaf-phaz-es
480 2py-chex2-phaz-es
481 bim-35thima2-dmaphec-es
482 imhs-dibema2-3bec-es
483 2py-bam2-thec-f2es
484 bhs-35thima2-phec-es
485 bim-a23thima2-7cmc-es
486 bhs-apma2-phec-es
487 bim-apma2-pmophec-es
488 bim-dibema2-7cmc-pms
489 gua-35thima2-thec-es
490 bhs-pipa2-4phaz-es
491 2py-dibema2-phaz-es
492 bim-apma2-dmaphec-es
493 bim-edia2-phec-es
494 2py-dibema2-3bec-es
495 bhs-35thima2-mmphec-es
496 gua-apma2-phec-es
497 bim-bam2-amec-es
498 gua-apma2-amec-es
499 bhs-35thima2-7cmc-es
500 bhs-me25thima2-thec-es
501 bhs-dibema2-7cmc-es
502 gua-hexa-4pec-es
503 bim-bam2-3bec-es
504 bhs-pipa2-3ipec-es
505 2py-apma2-4bec-es
506 dimethpym-35thima2-7cmc-es
507 bhs-bam2-phec-es
508 bhs-dibema2-3bec-ms
509 bhs-35thima2-3bzlaz-es
510 gua-penta-7cmc-es
511 bhs-a23thima2-thec-es
512 clim-a23thima2-4pec-es
513 bhs-me42thiaz2-3bec-es
514 bhs-35thima2-phaz-es
515 bhs-a24thima2-4pec-es
516 bhs-a23thima2-phaz-es
517 bhs-bam2-thec-es
518 2py-35thima2-mpphec-es
519 bhs-dibema2-dbc-es
520 2py-35thima2-3bec-pms
521 2py-a24thima2-phaz-es
522 gua-aaf-7cmc-es
523 gua-me42thiaz2-phec-es
524 bim-a23thima2-pipmaz-es
525 bim-a24thima2-7cmc-es
526 im-bam2-3bec-es
527 bhs-a24thima2-cpec-es
528 bim-bam2-phaz-es
529 2py-apma2-mophaz-es
530 bim-pipa2-7cmc-f2es
531 gua-a23thima2-mpphec-es
532 2py-a23thima2-3bec-as
533 gua-pyma2-4pec-es
534 2py-pipa2-phaz-es
535 2py-edia3-3bec-es
536 mam2py-a23thima2-3bec-es
537 2py-a24thima2-3ipec-es
538 2py-aof-phaz-es
539 gua-hexa-7cmc-es
540 bhs-a23thima2-3bec-ps
541 bim-a24thima2-4pec-pms
542 bim-aaf-4pec-es
543 bhs-pipa2-thec-es
544 pippy-dibema2-7cmc-es
545 gua-pipa2-thec-es
546 bhs-bam2-7cmc-es
547 gua-bam2-4pec-es
548 bim-aepi2-4pec-es
549 2py-prodia2-phaz-es
550 2py-a23thima2-phaz-es
551 bim-35thima2-4pec-ms
552 bim-dibema2-4pec-mals
553 bhs-a24thima2-thec-ms
554 bim-42thiaz2-phec-es
555 2py-a24thima2-phaz-ps
556 bim-aof-phec-es
557 2py-a23thima2-pymaz-es
558 gua-a23thima2-mophaz-es
559 thpym-apma2-7cmc-es
560 bim-bam2-3ipec-es
561 pippy-bam2-phaz-es
562 bim-dibema2-4pec-es
In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für
die Bausteine A, E, G und L verwendet.
Die Bindung von Strukturelement G zu Strukturelement L soll in
Verbindung mit L = as als Doppelbindung verstanden werden.
Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung ver
wendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann
bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es
in Standardwerken wie z. B. Houben-Weyl (Hrsg.), "Methoden der
Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Taylor (Hrsg.),
"The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Wiley & Sons, New
York, oder March "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley
& Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden spezieller
funktioneller Gruppen sind auch in R. Larock, "Comprehensive
Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere
die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen,
Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen,
Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.
Generell sind Synthesen der Verbindungen der Formel I auf ver
schiedenste Weise möglich (Schema 1). Die Verknüpfung der ent
sprechend aktivierten oder gegenüber den Strukturelementen A, E,
G oder L modifizierten Einzelbausteine A', E', G' oder L' kann
in beliebiger Reihenfolge erfolgen (Gleichungen 1a + b). Auch ist
die Verknüpfung von Teilbausteinen entsprechend Gleichung 2 mög
lich, so daß der Aufbau der Moleküle auch zwischen Teilen eines
Strukturelements erfolgen kann, beispielsweise zwischen EI und
EII. Das Symbol "'" steht bei einem Baustein oder Teilbaustein
für einen aktivierten Baustein oder Teilbaustein oder für ein
Strukturelement, das aufgebaut wird, bzw. einen Baustein der
Teilstrukturelemente enthält die beim Aufbau der Verbindungen der
Formel I wieder abgespalten werden, wie beispielsweise Abgangs
gruppen.
Bei diesen Reaktionen ist zu berücksichtigen, daß eventuell vor
handene Schutzgruppen in den Teilbausteinen nötig sein können,
die vorher in das Molekül eingeführt und nach den kritischen
Schritten abgespalten werden müssen. Eine Übersicht der Schutzgruppen,
ihrer Einführung, Stabilität und Abspaltung ist in Th.
Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons,
New York 1991 gegeben. Die Aktivierung der Bausteine im Sinne
der gewünschten Reaktion ist in der Regel durch eine Reihe von
Reagenzien möglich.
Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien
und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhält
lichen Vorprodukten nach gängigen oder speziellen literaturbe
kannten Methoden (Beilstein) herstellen.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel
verwendet werden wie z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan,
Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser
stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlen
stoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol,
Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie
Diethylether, Methyl-t.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydro
furan, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder
-monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton,
Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder
Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin,
N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
(DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon; Nitrile wie Acetonitril
oder Propionitril; Wasser, Gemische der genannten Lösungsmittel
oder bedingte Mischungen wie fluororganische Phasen in Verbindung
mit oben genannten Lösungsmitteln.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder nach
"klassischer" Methode in Lösung oder an einem polymeren Träger
durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet
werden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und ge
eignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht
erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Synthesen der Bausteine G' sind z. B. in "The Chemistry of
Heterocyclic Compounds", Band 50, "Bicyclic Diazepines" oder
Band 43, "Azepines", Wiley & Sons, New York 1991 zu finden.
Um die Breite der möglichen Anwendung zu demonstrieren, sind
im folgenden exemplarisch Literatursynthesen verschiedener
substituierter, aromatischer und heteroaromatischer Azepinone
und Diazepinone aufgelistet:
J. Med. Chem. 39 (1996) 3539; Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 3182; J. Heterocycl. Chem. 8 (1971) 231; J. Org. Chem. 29 (1964) 1998; J. Org. Chem. 30 (1965) 2100; Synth. Comm. 23 (1993) 895; Hetero cycles 42 (1996) 83; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 435; Aust. J. Chem. 43 (1990) 355; Chem. Ber. 87 (1954) 1811; Farmaco Ed. Sci. 30 (1975) 237; J. Heterocycl. Chem. 16 (1979) 213; Tetra hedron Lett. 32 (1991) 2469; Chem. Het. Compd. 26 (1990) 956'; Arch. Pharm. 324 (1991) 141; Tetrahedron Lett. 1973, 1193; J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 4719; J. Org. Chem. 50 (1985) 1426; Liebigs Ann. 1985, 1099; J. Org. Chem. 64 (1999) 4411; Tetrahedron Lett. 29 (1988) 1071; Tetrahedron Lett. 1965, 1071; Tetrahedron 22 (1966) 1201
J. Med. Chem. 39 (1996) 3539; Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 3182; J. Heterocycl. Chem. 8 (1971) 231; J. Org. Chem. 29 (1964) 1998; J. Org. Chem. 30 (1965) 2100; Synth. Comm. 23 (1993) 895; Hetero cycles 42 (1996) 83; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 435; Aust. J. Chem. 43 (1990) 355; Chem. Ber. 87 (1954) 1811; Farmaco Ed. Sci. 30 (1975) 237; J. Heterocycl. Chem. 16 (1979) 213; Tetra hedron Lett. 32 (1991) 2469; Chem. Het. Compd. 26 (1990) 956'; Arch. Pharm. 324 (1991) 141; Tetrahedron Lett. 1973, 1193; J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 4719; J. Org. Chem. 50 (1985) 1426; Liebigs Ann. 1985, 1099; J. Org. Chem. 64 (1999) 4411; Tetrahedron Lett. 29 (1988) 1071; Tetrahedron Lett. 1965, 1071; Tetrahedron 22 (1966) 1201
In Schema 2 ist die Anwendung solcher Fragmente für den Fall der
Benzodiazepinone gezeigt. Diese lassen sich beispielsweise mit
Bromessigsäureestern zweifach alkylieren (J. Org. Chem. 1949, 14,
1099,; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1010), wobei orthogonal spalt
bare Diester wie in ST-7 zugänglich sind. Diese lassen sich beid
seitig spalten und mit Fragmenten A-EI' umsetzen, wie hier für
ein Beispiel gezeigt ist. Nach der Abspaltung eventueller Schutz
gruppen werden Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I
(hier: ST-9) erhalten. Mit ST-7 wird demonstriert, wie der Einbau
des Elements G in beiden Orientierungen erfolgen kann, indem
wahlweise beide Carbonsäuren für die Verlängerung eingesetzt
werden. In Schema 2 wird auch demonstriert, wie nach Einführung
einer Schutzgruppe SG1 die selektive Alkylierung des Amidstick
stoffs zu Verbindungen des Typs ST-7a gelingt, was nach Ab
spaltung der Schutzgruppe SG1 die Möglichkeit eröffnet, mit
geeigneten Fragmenten R4-Xlg (unter anderen Halogenide, Alkoxy
sulfonsäureester, Carbonsäuren in aktivierter Form, Sulfonsäure
chloride, Isocyanate, Chlorameisensäureester, wobei Xlg = Abgangs
gruppe) die Verbindungen der Formel I aufzubauen (ST-8).
Die Synthese der benötigten Bausteine oder Fragmente L' oder E'
erfolgt nach den schon erwähnten generellen Methoden der organi
schen Chemie. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exempla
risch im experimentellen Teil beschrieben. Für den Fall, daß die
Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die
verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann
bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden
sind in Hauben-weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführ
lich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole,
Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7: Chinoline, Pyridine,
Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und de
ren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und
Triazole; ed. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und
deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine).
Die Synthese der Bausteine und Fragmente A' bzw. die Verknüpfung
derselben mit den Elementen R-E' (wobei R wahlweise für einen
Teil oder den ganzen Rest des Moleküls entsprechend der allgemei
nen Formel I steht) erfordert z. Teil die Durchführung nicht all
gemein bekannter jedoch literaturbeschriebener Methoden, die da
her hier Erwähnung finden sollen. Einige Methoden finden bei-
Die Verknüpfung der Bausteine G mit den benachbarten Fragmenten
kann beispielsweise auch durch Wittig-/Horner-Reaktionen (aus
gehend von Ketonen) erfolgen. Dadurch werden Strukturen des Typs
WG = IWG 2 bis IWG 4 zugänglich (Schema 3, ST-10a-c). Eine Synthese
von Ethern wird nach Reduktion des Ketons, beispielsweise mit
NaBH4 (H. O. House, "Modern synthetic Reactions", Benjamin, NY
1972, S. 42) und Alkylierung des Alkohols mit geeigneten Elektro
philen ermöglicht (ST-11). Die Durchführung der reduktiven
Aminierung des Ketons, beispielsweise mit NaBH3(CN) oder
NaBH(OAc)3 (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039) führt zu Aminen
(ST-12).
Die Synthese der benötigten Bausteine oder Fragmente L' oder E'
erfolgt nach den schon erwähnten generellen Methoden der
organischen Chemie. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist
exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben. Für den Fall,
daß die Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so
sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach
dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Her
stellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen
Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene,
Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7:
Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole,
Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie
Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine,
Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter
sowie Purine).
Die Synthese der Bausteine und Fragmente A' bzw. die Verknüpfung
derselben mit den Elementen R-E' (wobei R wahlweise für einen
Teil oder den ganzen Rest des Moleküls entsprechend der allge
meinen Formel I steht) erfordert z. Teil die Durchführung nicht
allgemein bekannter jedoch literaturbeschriebener Methoden, die
daher hier Erwähnung finden sollen. Einige Methoden finden bei
spielsweise auch in der Patentanmeldung WO 9708145 Erwähnung.
Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten
Varianten Gebrauch gemacht werden.
Für die Synthese und Verknüpfung der Fragmente A' an die Frag
mente E' oder EI' lassen sich Fragmente oder Teilfragmente E' bzw.
EI', E'-G' bzw. EI'-G' oder E'-G-L bzw. EI'-G-L der allgemeinen
Struktur ST-13a-b verwenden (Schema 4). Das Nitril in ST-13b
dient dabei z. B. als Vorläufer für Amine, Imine, Amidine, Amide,
Carbonsäuren oder N-haltige Heterozyklen. Bevorzugt wird das
Nitril in der Synthese als Amin-, Amidin- oder Heterozyklen
vorläufer eingesetzt. Aus den Aminen (ST-13a und Produkte der
Nitrilreduktion aus ST-13b) lassen sich z. B. Aminohetero
aromaten, speziell Aminopyridine; Aminopyrimidine; Aminoazatetra
hydrochinoline; Aminoimidazole, -benizimidazole sowie -azabenz
imidazole; Harnstoffe; Thioharnstoffe oder Guanidine herstellen.
Beispiele für die Umsetzung der Amine ST-13a zeigt Schema 5
(Blakemoore et al. Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, Misra
et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170).
Verschiedene Guanidin- und Amidinderivate lassen sich nach den
in Schema 6 beispielhaft an den Umsetzungen von ST-13a gezeigten
Methoden herstellen (Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57,
2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem.
1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 1103-1106, Anmeldungen US 3202660, WO 9708145)
Die folgende Gruppierungen und Teilfragmente A' oder A'-R1 lassen
sich z. B. nach literaturbekannten Methoden herstellen: ST-15
(Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293), ST-16
(Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Issue, 341-344; WO 9736859),
ST-17 (Synthesis 1981, 963-965, Synth. Comm. 1997, 27 (15),
2701-2707), ST-18 (J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262) (Schema
7).
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements
der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren
binden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das
Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, ent
haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens
eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra
peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner
können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt
mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der
Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung
von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver
bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen
sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten
in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen
Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also
überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten
verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird
sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen
Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine
überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder
und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte
Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor
verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen
Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also
überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem
physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte
Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen
Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und
der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Ver
bindungen der Formel I verwendet werden können, sind die α5β1-,
α4β1-, gpIIbβ3-, αVβ5- und αVβ3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den
αVβ3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als
Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krank
heiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αVβ3-Integrin
rezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt
ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung
folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung).
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung).
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht
werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heil
wirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den
gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen
der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen
der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens
eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus
einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetyl
salicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-
Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tiro
fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie
beispielsweise Ticlopidin oder Clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung ver hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung ver hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie
beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor
Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut
plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent implantation, oder
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut
plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent implantation, oder
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise
RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise
RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor wachstum oder -metastase, oder
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor wachstum oder -metastase, oder
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise
Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktor agonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise
Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktor agonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Collagenase,
PDGF-Antagonisten und
MMPs
zur verbesserten Wundheilung.
PDGF-Antagonisten und
MMPs
zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und
mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation
jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine
kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der
Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils aus
gewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und
gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, ent
haltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung,
abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden
Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt
erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung
erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittel
zubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen
ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich
und/oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting
kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine
oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch
kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu
überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Ver
abreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer
antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend
erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arznei
mittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die
Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittel
zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus
wahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
Zu einer Suspension aus 1.4 g NaH (50%ig, entölt) in 12 ml DMF
wurde bei 0°C eine Lösung von 8.8 g (35 mmol) Diethylphosphon
essigsäure-t-butylester in 12 ml DMF zugetropft und bis zum
Auftreten einer klaren gelben Lösung nachgerührt. Anschließend
wurden bei 0-5°C 25 ml einer DMF-Lösung von 5.2 g (29.7 mmol)
3,4-Dihydro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-dion (Tetrahedron Lett. 1993,
34, 5855) zugetropft und 3.5 h nachgerührt, wobei man die Reak
tionslösung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Zur Aufarbeitung
wurde in 300 ml kalte 5%ige NaCl-Lösung eingegossen, das aus
geschiedene Produkt 4× mit Essigester extrahiert, die vereinigten
Essigesterphasen mit 5%iger Na2CO3- und Kochsalzlösung gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem zähen gelben Ölrück
stand eingeengt. Das E/Z-Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in
die nachfolgende Hydrierung eingesetzt.
Eine Suspension von 2.5 g 10%iger Pd/C in 30 ml Ethanol wurde
vorhydriert, anschließend eine Lösung von Verbindung 1 in 80 ml
Ethanol zugegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme
unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen und Auswaschen
des Katalysators mit Ethanol wurde im Vakuum eingeengt, der ölige
Rückstand in Diethylether gelöst und die beginnende Kristalli
sation durch Zugabe von n-Hexan vervollständigt. Nach Absaugen
des Niederschlags und Nachwaschen mit n-Hexan wurden 6.8 g
(83.4%, Stufe 1 und 2) weiße Kristalle, Fp 126-127°C, FAB-MS
[M-H+]: 276, isoliert.
Zu einer Suspension aus 0.96 g NaH (60%ig, entölt) in 12 ml DMF
wurde bei 0-3°C eine Lösung von 6.28 g (22.8 mmol) von Verbindung
2 in 25 ml DMF eingetropft und bis zum Auftreten einer klaren
gelblichen Lösung nachgerührt. Anschließend wurden 3.7 g (23.1 mmol)
Bromessigsäuremethylester bei 5-10°C zugegeben und 40 min
nachgerührt, wobei man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur
ansteigen ließ. Die Reaktionslösung wurde in kalte 5%ige NaCl-
Lösung eingegossen, 3× mit je 100 ml Ether extrahiert, die ver
einigten Etherextrakte mit 5%iger K2CO3- und Kochsalz-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der zähe gelbe Ölrückstand wurde direkt in die nachfolgende
Verseifung eingesetzt.
Verbindung 3a wurde in 35 ml Dioxan gelöst und unter Rühren
bei Raumtemperatur 23 ml 1 n NaOH zugetropft. Nach 1 h wurde die
Reaktionslösung auf pH 7 eingestellt, das Dioxan im Vakuum weit
gehend abdestilliert, mit Wasser verdünnt, mit 1 n NaOH auf pH 9
gebracht und mehrmals mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase
wurde mit 1 n KHSO4-Lösung sauer gestellt (pH 2.5), die sich
abscheidende Säure mit einem Ether/Essigester-Gemisch (4/1)
extrahiert, die organische Phase mit 0.5%iger KHSO4- und NaCL-
Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel
abgezogen. Der zähe, ölige Rückstand wurde in einem CH2Cl2/Ether-
Gemisch (1/1) gelöst, im Vakuum eingeengt und durch Zusatz von
wassergesättigtem n-Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach
Absaugen und Auswaschen mit n-Hexan verblieben 5.2 g (68%,
bezogen auf Stufe 3a) und b) weiße Kristalle; Fp 135-137°C,
FAB-MS [M-H+]: 334.
- a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g
Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4-
aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) - gelöst in 100 ml CH3CN -
zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden
19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT ge
rührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum
eingedampft, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, 7× mit 10%
Citronensäure- und 2× mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene
Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde direkt ohne
weitere Reinigung direkt umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373,15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). - b) Rohprodukt 4a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
- c) 7 g des Rohprodukts 4b wurden in 70 ml CH2Cl2 vorgelegt, 35 ml
HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT
nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit CH2C12 nachgewaschen und getrocknet.
6,7 g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239,15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, 1H), 8.4 (s breit, 3H), 8.25 (s breit, 1H), 7.65 und 7.55 (je d, 2H), 7.45 und 7.3 (je m, 2H), 4.19 (m, 2H).
- a) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81,85 mmol) in 150 ml CH2Cl2
wurde mit Triethylamin (6,8 g, 67,12 mmol) und dann bei 0°C
mit Di-t.Butyldicarbonat (18,6 g, 85,0 mmol) versetzt. Die
Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1% wäßrigen Citronen
säure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige
Phase 2 mal mit CH2Cl2 (150 ml) nachextrahiert. Erneutes
Waschen mit H2O, Trocknen der vereinigten organische Phasen
mit Na2SO4 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit
wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet
wurde.
13,0 g; ESI-MS [M+H+-tBu] = 167,05.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (2H, d), 6.61 (2H, d), 4.78 (1H, s br.), 4.17 (2H, d), 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s). - b) Zu einer Lösung des geschützten Amins 5a (4,0 g, 17,99 mmol) und Triethylamin (1,82 g, 18,0 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10 : 1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2,40 g, 18,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2× mit H2O, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H2O bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6,0 g erhalten; ESI-MS [M+H+-tBu] = 300,15.
- c) Der so erhaltene Harnstoff 5b wurde in 90 ml CH2Cl2 vorgelegt,
bei 0°C TFA (2,24 g, 196,25 mmol) - gelöst in 90 ml CH2Cl2 -
zugetropft. Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zugegeben, dann
über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA
wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser
gegossen und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die
Wasserphase wurde mit 2 n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit
CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen
den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet.
4 g; ESI-MS [2M+H+] = 511,35.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.52 (1H, s), 7.39-7.07 (9H, m), 6.62 (1H, t), 4.27 (2H, d), 3.61 (2H, s).
Zu 0,87 g (2,6 mmol) Verbindung 3 und 0,73 g (2,6 mmol)
N-[4-Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin-hydrochlorid 4
in 12 ml DMF wurden bei 0°C 0,52 g (5,2 mmol) N-Methylmorpholin
zugetropft, anschließend innerhalb 20 min 0,85 g (2,6 mmol) TOTU
portionsweise eingetragen und 1 h bei 0°C nachgerührt. Die braune
Reaktionslösung wurde in Eiswasser eingegossen, der bräunlich
amorphe Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 70 ml
Essigester gelöst, 4× mit 5%iger K2CO3-Lösung, zuletzt mit NaCl-
Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem
braunen, amorphen Rückstand eingeengt. Nach säulenchromato
graphischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/MeOH, 9/1) verblieben 0,54 g
(38%) amorphes Pulver; FAB-MS [M-H+]: 554.
0,53 g (10 mmol) des t-Butylester aus Beispiel I wurden in
einem Gemisch aus 10 ml CH2Cl2, 5 ml Eisessig und 0,25 ml
Wasser gelöst, mit 7 ml 4 n HCl in Dioxan versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde gegen
Ende unter Zusatz von Toluol im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/Meoh/50%ige
Essigsäure, 45/5/1) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels
und Digerieren mit Ether verblieben 0,42 g (84%) amorphes
Pulver; FAB-MS [M-H+]: 498.
130 mg (0,39 mmol) der Säure 3 werden in 30 ml CH2Cl2 gelöst und
bei 0°C 0,07 ml Hünig-Base und 77 mg EDC (0,4 mmol) zugegeben.
Nach 1 h werden 100 mg Amin 5 in 10 ml DMF gelöst zugetropft
und noch 1 h gerührt. Es werden 16 h bei Raumtemp. gerührt, die
Lösung dann eingeengt, in CH2Cl2/Wasser aufgenommen und mit 1%
Zitronensäure, 5% NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organ.
Phase wird getrocknet und eingeengt (92 mg). ESI-MS [M+H+] = 571.
40 mg (0,07 mmol) des Beispiels III werden in 3 ml Trifluoressig
säure gelöst und 2 h bei 0°C sowie 16 h bei Raumtemp. gerührt. Es
wird eingeengt, mehrfach mit CH2Cl2 kodestilliert und getrocknet
(31,8 mg). ESI-MS [M+H+] = 515.
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvβ3-Liganden wurde
ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem
natürlichen Integrin αvβ3-Liganden Vitronectin und der Test
substanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvβ3
basiert.
- - Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-αvβ3 in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- - Absättigen mit 1% Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - Testsubstanz in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well + 0 µg/ml bzw. 2 µg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well; 1 h/RT
- - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - 1 µg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1% Milchpulver/Assay puffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- - Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-αvβ3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und
Integrin-αvβ3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution
mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin αIIbβ3 und humanes
Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen
austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 µM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 µM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen
eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan
den, bei der 50% des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigte
die Verbindung aus Beispiel II das beste Ergebnis.
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen
Integrin-αIIbβ3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um
Bindung an Integrin-αIIbβ3.
- - Microtiterplatten beschichten mit 10 µg/ml Fibrinogen (Calbio chem 341578) in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- - Absättigen mit 1% BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- - 3 × Waschen mit 0,05% Tween 20/PBS
- - Testsubstanzin 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbβ3 (Kordia) in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well; 2 bis 4 h/RT
- - 3 × Waschen wie oben
- - biotinylierter anti Integrin-αIIbβ3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1 : 1000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
- - 3 × Waschen wie oben
- - Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
- - 3 × Waschen wie oben
- - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- - Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und
10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann
Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen
eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des
Antagonisten, bei der 50% des Liganden verdrängt werden).
Durch Vergleich der IC50-Werte im Integrin αIIbβ3- und Integrin
αvβ3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner
kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin
αvβ3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese
und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79,
597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630).
Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs
tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumor
gewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition
der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin
αvβ3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist
allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen
blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193,
70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.
Claims (34)
1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11 -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen ent halten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementge rüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- O-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-O-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11 -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen ent halten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementge rüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5- Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylamino alkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5- Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylamino alkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Struktur
element, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente
der Formeln IA 1 bis IA 18 verwendet,
wobei
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 Oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14O-RA 14, S-RA 14, NRG 15RG 16, SO2-NRG 15RG 16 oder CO-NRG 15RG 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*), -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element 12 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4RG 4* oder -CO-RG 4
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
wobei
m, p, q
unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 Oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13*
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14O-RA 14, S-RA 14, NRG 15RG 16, SO2-NRG 15RG 16 oder CO-NRG 15RG 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*), -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element 12 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aryl alkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4RG 4* oder -CO-RG 4
Z1, Z2, Z3, Z4
unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei
bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1
und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung
der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende
Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5 RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE CO, -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5 RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE CO, -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge gebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenen falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein
Strukturelement der Formel IE1E2 verwendet
-E2-E1- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH- C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6- Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetarylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C7-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
-E2-E1- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h
unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6
unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11*
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH- C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6- Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetarylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C7-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
6. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 5
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder unge sättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbo cyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus gewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 5
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12RG 13, C1-C4-Alen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder unge sättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbo cyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus gewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppel bindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
7. Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12 G 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen- SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1-
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RG 6
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl oder C1-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls mit Halogen substituierten Rest -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO-C1-C4-Alkyl, -SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -SO2-Aryl oder -SO-Aryl.
auswählt,
WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-Alky len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C4-Alkylen-ORG 11, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11, C1-C4-Alkylen- CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-SO2-NRG 12RG 13, C1-C4-Alkylen-CO- NRG 12 G 13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder C1-C4-Alkylen- SRG 11, C1-C4-Alkylen-SO-RG 11, einen Rest -S-RG 11, -O-RG 11, -SO-RG 11, -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -O-CO-RG 11, -O-CO-NRG 12RG 13, -SO2-NRG 12RG 13, -CO-NRG 12RG 13, -NRG 12RG 13 oder CO-RG 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG 9 oder RG 8 und RG 10 oder RG 7 und RG 8 oder RG 9 und RG 10 zusammen einen, ge gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG 12, RG 13
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen
Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank
heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
als Integrin-Rezeptorliganden.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 10 als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand
lung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen
Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder er
niedrigt ist.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen
die Wechselwirkung zwischen αVβ3-Integrin und seinen natür
lichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma
toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent
implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angio
genese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio
pathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß,
arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardin
farkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck,
Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen
Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus,
Paget'scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder meta
statische osteolytische Läsionen.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blut
plättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokard
infarkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
kongestivem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder
Antioxidantien.
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder
Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose
nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren.
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
diabetischen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Atherosklerose.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Osteoporose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheuma
toider Arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
MMPs.
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
MMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wund
heilung.
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