CN101686983A - 芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1,4-二氮杂䓬及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途 - Google Patents

芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1,4-二氮杂䓬及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途 Download PDF

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Abstract

本发明的芳基和杂芳基取代的四氢苯并－1，4－二氮杂䓬衍生物化合物由具有下列结构的式I(A－D)表示，其中取代基X和R1－R8如本发明说明书中定义。

Description

芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1，4-二氮杂及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途
[0001]本申请要求2007年5月10日申请的美国临时专利申请顺序号60/917,189的权益，该专利申请通过引用全部结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及用于治疗各种神经疾病和心理障碍的化合物、组合物、方法及所述化合物在联合疗法中的用途。具体地讲，本发明涉及这类化合物、组合物和方法，其中所述化合物是新的芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200172
衍生物。
发明背景
[0003]众所周知的是神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)调节多种生物学过程，并且DA、NE和5-HT水平的降低与多种神经疾病及其生理现象有关。为了产生所需要的药理作用，已经在设计用于调节这些神经递质水平的方法上投入了大量精力。阻止这些神经递质以它们中的一种、两种或所有三种的任何组合的重摄取很可能有效地治疗所述疾病。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5-羟色胺转运蛋白(SERT)已被证实是提高相应单胺水平的有效方法。
[0004]哌甲酯(Methylphenidate)，目前是用来治疗注意力缺陷-多动症，对抑制DAT具有选择性是已知的。同样，美国专利第5,444,070号公开了多巴胺重摄取的选择性抑制剂，用来治疗帕金森病(Parkinson′s disease)、包括***和***类(amphetamines)在内的药物成瘾或滥用。
[0005]还有研究公开了选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)。美国专利第6,352,986号披露了使用瑞波西汀(Reboxetine)治疗注意力缺陷-多动症(ADHD)、成瘾症(addictive disorder)和精神活性物质使用障碍(psychoactive substance use disorder)的方法。同样，阿托西汀(Atomoxetine)
Figure A20088002433200181
作为ADHD的选择性NET重摄取抑制剂目前正在市场上销售。
[0006]研究表明使用选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)可有效治疗抑郁性障碍。曲舍林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)和帕罗西汀(Paroxetine)是众所周知的用于治疗例如抑郁症、强迫障碍和惊恐发作等障碍的SSRI的实例。使用SSRI类治疗药存在若干已知难题，包括起效慢、不良副作用以及存在相当大的对SSRI疗法无反应的人群。
[0007]DAT、NET和SERT重摄取的选择性抑制剂还可以彼此或与其它药物一起合用。美国专利第5,532,244号公开了5-羟色胺重摄取抑制剂与5-羟色胺1A拮抗剂联合用于治疗强迫障碍、抑郁症和肥胖症。美国专利第6,121,261号公开了5-羟色胺或去甲肾上腺素重摄取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合用于治疗ADHD。美国专利第4,843,071号公开了去甲肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合用于治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病。美国专利第6,596,741号公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或5-羟色胺-1D拮抗剂中的任一种一起用于治疗多种疾病。
[0008]同时使用抑制一种或多种神经递质的化合物同样是有利的。欧洲专利第EP 273658号公开了NET和SERT重摄取双重抑制剂度洛西汀(duloxetine)的抗抑郁性质。美国专利第4,535,186号公开了文拉法辛(venlafaxine)作为NE和5-HT两者的重摄取抑制剂用于治疗抑郁性障碍。美国专利第6,635,675号公开了使用NE和5-HT重摄取双重抑制剂米那普仑(milnacipran)用于治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome)。另外，美国专利第6,136,083号还公开了NE和5-HT重摄取双重抑制剂用于治疗抑郁症。还要了解的是，这些文件中没有明确记载抑制NE、DA和5-HT以不同比例的重摄取的化合物也将是有利的。
[0009]通过联合疗法或通过“三重抑制剂(triple inhibitor)”抑制所有三种单胺的重摄取来治疗疾病同样可具有临床益处。在抗抑郁疗法中将多巴胺增强组分包括在内的理由包括：观察到多巴胺能机能缺失、用多巴胺激动剂和传统抗抑郁药的联合疗法获得成功以及长期给予抗抑郁药引起多巴胺受体敏感性提高(Skolnick等，Life Sciences，73：3175-3179(2003))。研究表明用SSRI和去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂的联合疗法在难治性抑郁症患者中更为有效(Lam等，J.Clin.Psychiatry，65(3)：337-340(2004))。另一项研究报道了使用5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂的组合使难治性重度抑郁症患者的抑郁症状明显减轻，这些患者之前对单独任一种药物都没有反应(Papkostas，G.I.，Depression andAnxiety，23：178-181(2006))。另外，研究发现安非他酮-SR(bupropion-SR)或与SSRI或与去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂的组合要比单一疗法诱发的性功能障碍少(Kennedy等，J.Clin.Psychiatry，63(3)：181-186(2002))。因此，与对NET和SERT的选择性优于对DAT的选择性的其它混合抑制剂相比，除针对NE和5-HT重摄取以外，还针对DA重摄取的抑制活性预期提供较快起效的抗抑郁效果。PCT国际公布号WO 03/101453和WO 97/30997公开了对所有3种单胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。同样，PCT国际专利申请公布号WO 03/049736公开了一系列4-取代哌啶类化合物，其中每一种都具有针对DA、NE和5-HT转运蛋白的相似活性。研究披露了二环[2.2.1]庚烷类化合物(Axford等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13：3277-3280(2003))和氮杂二环[3.1.0]己烷类化合物(Skolnick等，Eur.J.Pharm.，461：99-104(2003))为这3种单胺转运蛋白的三重抑制剂。
[0010]Lehman等，Archiv der Pharmazie，317(7)：595-606(1984)披露了下式(1)化合物为2-[氯乙酰基(苯基)氨基]苯甲酸酯(盐)的环化和还原产物。在上述参考文献中没有报道这些化合物的生物学活性。
Figure A20088002433200202
[0011]Misiti等，Journal of Heterocyclic Chemistry，8：231-236(1971)披露了式(2)化合物为1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮进行Schmidt反应后还原的产物。对该化合物进行制备以确定结构细节。在上述参考文献中没有报道此化合物的生物学活性。
Figure A20088002433200203
[0012]目前仍然存在对阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的重摄取及治疗各种神经疾病和心理障碍的化合物的巨大需求。
[0013]本发明旨在实现这个目的。
发明概述
[0014]本发明涉及由具有下列结构的式I(A-D)表示的化合物或其氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure A20088002433200204
其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基(chromenyl)、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基(chromenyl)、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R4为H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；和
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7和R8各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2、R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R11选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R15，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R11选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、其它5元或6元芳族单环杂环，以及其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R12和R13各自独立选自H、-C(O)R15、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环，其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立地为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-S(O)nR14和-C(O)R15，前提条件是R12和R13中仅一个为桥连二环；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或部分饱和的单环或二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]氧氮杂环己烷([1，2]oxazinane)、异噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代吗啉、3-氧代硫代吗啉、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基(2-oxo-1，4-diazepanyl)、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR12R13或-C(O)NR12R13时，R12或R13两者之一为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14，或者R12或R13两者之一为被含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14；
R14选自H、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R14选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R15选自H、-OR11、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R15选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
n为0、1或2；
前提条件是(1)当R1为H或苄基时，X不能为苯基；(2)当R1为正丙基时，X不能为苯基或3-(三氟甲基)苯基。
[0015]度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀等药物和通过转运蛋白重摄取抑制机制起作用的其它药物的最新临床研究结果为功效和选择性是导致药物的药效提高、治疗指数改进、用于治疗新的临床适应症等重要因素提供了证据。度洛西汀，一种双重作用转运蛋白重摄取抑制剂，是5-羟色胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白重摄取的选择性抑制剂(Sorbera等，Drugs of the Future，25(9)：907-916(2000)，该文献通过引用全部结合到本文中)，已在市场上销售，用于治疗抑郁症和糖尿病性外周神经病性疼痛。在临床研究中，研究人员把药物对各种抑郁症症状的作用归于药物对5-羟色胺和去甲肾上腺素两者重摄取的双重抑制，所述症状包括情绪症状和身体疼痛症状以及焦虑。文拉法辛，同样被报导为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI类)，据报导可较快起效。起效迟一直是第一代抗抑郁药即单效5-羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI类)的缺点。举例来说，
Figure A20088002433200271
是这一类的原形药物，对于完全抗抑郁活性作用的产生可能需要4周或更长时间。
[0016]阿托西汀
Figure A20088002433200272
一种去甲肾上腺素选择性转运蛋白重摄取抑制剂，已在市场上销售，用于治疗ADHD。与
Figure A20088002433200273
(一种最常用的ADHD治疗药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白几乎没有活性或者无活性。因此，阿托西汀具有未被列为受控物质(controlled substance)的优势，因为它成为物质滥用的可能性最小。
[0017]按照类似于较新的临床药物如阿托西汀、度洛西汀和文拉法辛的方式，本发明的化合物对较多抑郁症症状的功效得到了改进。本发明的化合物在治疗中枢神经***(CNS)疾病(例如抑郁症)时还可以更快速地起效。除了提供改进的功效以外，本发明的化合物还可表现出不良副作用较少。最后，因为本发明的化合物具有不同的转运蛋白重摄取抑制特征，所以预期它们可用于治疗各种各样的CNS疾病。
发明详述
[0018]本发明涉及由具有下列结构的式I(A-D)表示的化合物或其氧化物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R4为H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；和
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7和R8各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2、R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R11选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R15，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R11选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、其它5元或6元芳族单环杂环，以及其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R12和R13各自独立选自H、-C(O)R15、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环，其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立地为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-S(O)nR14和-C(O)R15，前提条件是R12和R13中仅一个为桥连二环；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或部分饱和的单环或二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代吗啉、3-氧代硫代吗啉、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR12R13或-C(O)NR12R13时，R12或R13两者之一为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14，或者R12或R13两者之一为被含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14；
R14选自H、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R14选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R15选自H、-OR11、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R15选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
n为0、1或2；
前提条件是(1)当R1为H或苄基时，X不能为苯基；(2)当R1为正丙基时，X不能为苯基或3-(三氟甲基)苯基。
[0019]上文所用的术语以及贯穿本发明内容的下列术语除非另有说明，否则应当理解为具有下列含义。
[0020]术语“单环碳环”是指5个至约8个环碳原子、优选5个或6个环碳原子的单环环系。该环为非芳环，但可含有一个或多个碳-碳双键。代表性单环碳环包括环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。
[0021]术语“单环杂环”是指由约5-8个环原子、优选5或6个环原子组成的单环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子被任选氧化为相应的N-氧化物。该环为非芳环，但是可与芳环稠合。代表性单环杂环包括吡咯烷、哌啶、哌嗪等。
[0022]术语“芳族单环碳环”是指5个至约8个环碳原子、优选6个环碳原子的单环环系。该环为芳环。代表性单环碳环包括苯基等。
[0023]术语“芳族单环杂环”是指由约5-8个环原子、优选5或6个环原子组成的单环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子被任选氧化为相应的N-氧化物。该环为芳环。代表性芳族单环杂环包括吡咯、吡啶、噁唑、噻唑等。对于“芳族单环杂环”的内酰胺类似物，例如吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮等，当这些内酰胺类似物在结构上通过邻接内酰胺羰基的氮原子连接时，芳族单环杂环的这些内酰胺类似物被视为本发明的“芳族单环杂环”。
[0024]术语“稠合二环碳环”是指由约8-11个环碳原子、优选9或10个环碳原子组成的二环环系。其中的一个环为芳环，或者两个环均为芳环。代表性稠合二环碳环包括茚基、茚满基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基等。
[0025]术语“稠合二环杂环”是指由约8-13个环原子、优选9或10个环原子组成的二环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。杂环名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子被任选氧化为相应的N-氧化物。其中的一个环为芳环，或者两个环均为芳环。代表性稠合二环杂环包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基等。对于“稠合二环杂环”的内酰胺类似物，例如[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮等，当这些内酰胺类似物在结构上通过与邻接内酰胺羰基的氮原子连接时，芳族单环杂环的这些内酰胺类似物被视为本发明的“稠合二环杂环”。
[0026]术语“桥连二环”是指含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环。代表性桥连二环包括奎宁环、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等。
[0027]术语“烷基”是指可以是在链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链连接。代表性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
[0028]术语“烯基”是指含有碳-碳双键且可以是在链中具有2个至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的烯基在链中具有2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。代表性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
[0029]术语“炔基”是指含有碳-碳三键且可以是在链中具有2个至约6个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的炔基在链中具有2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
[0030]术语“环烷基”是指约3个至约7个碳原子、优选约5个至约7个碳原子的非芳族单环环系或多环环系。代表性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
[0031]术语“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如本文定义。代表性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0032]术语“芳基”是指6个至约14个碳原子、优选6个至约10个碳原子的芳族单环环系或多环环系。代表性芳基包括苯基和萘基。
[0033]术语“杂芳基”是指6个至约14个碳原子、优选6个至约10个碳原子的芳族单环环系或多环环系，其中该环系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性杂芳基包括吡啶基、哒嗪基和喹啉基。
[0034]术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文定义。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
[0035]术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0036]术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的支链或直链烷基，其中烷基如本文定义。
[0037]术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如本文定义。
[0038]术语原子被“取代(的)”或“取代”是指指定原子上的一个或多个氢被选自规定的基团置换，前提条件是不超过指定原子的正常化合价。“未取代的”原子带有其化合价所限定的所有氢原子。如果取代基为酮基(即＝O)，则该原子上的2个氢原子被置换。只有取代基和/或变量的组合能产生稳定的化合物，这种组合方被允许；所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物足够稳定经得住从反应混合物中分离成有用的纯度并配制成有效的治疗药。
[0039]术语“本发明的化合物”和等同表述是指包括本文前述通式I(A-D)的化合物，所述表述包括本文所允许的前药、药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。同样，提及中间体时，不论中间体本身是否是被要求保护的，均指包括本文所允许的中间体的盐和溶剂化物。为了清楚起见，本文中有时给出了本文所允许的具体实例，但是这些实例完全是示例性的，并无意排除本文所允许的其它实例。
[0040]术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机和有机酸加成盐及无机和有机碱加成盐。可以在化合物最终的分离纯化期间原位制备这些盐。具体地讲，可分别通过使纯化合物的游离碱形式与合适的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、伊西酸盐、二-对-甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸月桂基磺酸盐等(参见例如Berge等，J Pharm Sci，66：1-增刊19(1977)和Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，第1418页，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1985)，该文献通过引用全部结合到本文中)。还可分别通过使纯化合物的酸形式与合适的有机碱或无机碱反应并分离由此形成的盐来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。优选为钠盐和钾盐。合适的无机碱加成盐用金属碱制备，它包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。用具有足够碱性的胺形成稳定的盐以制备合适的胺碱加成盐，优选包括由于其毒性低和可被医学用途接受而常用于药物化学的下列胺：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)及二环己胺等。
[0041]本文所用术语“药学上可接受的前药”是指用于本发明化合物的前药以及本发明化合物的两性离子形式(如存在的话)，所述前药在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应等，与合理的利益/风险比相对称，并有效用于其既定用途。术语“前药”是指体内快速转化(例如通过在血液中水解)以产生上式的母体化合物的化合物。通过代谢裂解可快速转化的官能团，在体内形成与本发明化合物的羧基起反应的一组基团。它们包括但不限于例如以下这组的基团：烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如琥珀酰基)形成的单酯等。由于用于本发明的化合物的代谢可裂解基团易于在体内裂解，因此带有这类基团的化合物起前药的作用。由于存在代谢可裂解基团而赋予母体化合物增高的溶解度和/或吸收速率，因此带有代谢可裂解基团的化合物具有生物利用度可得到改进的优势。有关前药的详尽论述如下：Bundgaard主编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等，Methods in Enzymology，Academic Press，42：309-396(1985)；“Designand Applications of Prodrugs，”Krogsgaard-Larsen主编，A Textbook ofDrug Design and Development，第5章：113-191(1991)；Bundgaard，“Advanced Drug Delivery Reviews，”8：1-38(1992)；Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等，ChemPharm Bull，32：692(1984)；Higuchi，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”Roche主编，A.C.S.专题研讨会系列丛书，第14卷；以及“Bioreversible Carriers in Drug Design”American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)，所述文献通过引用全部结合到本文中。前药的实例包括但不限于本发明化合物醇官能团和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
[0042]术语“治疗有效量”是指有效提高突触上的5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺水平并由此产生所需治疗效果的本发明化合物的量。该有效量一般可随普通技术人员所掌握的多种因素而变化，考虑到本文所给出的描述加以确定并予以说明。这些包括但不限于：具体受治疗者及其年龄、体重、身高、一般身体状况和病史、所用的具体化合物、其中配制用的载体和用药时所选择的给药途径以及待治疗疾病的性质和严重程度。
[0043]术语“药物组合物”是指包含式I(A-D)化合物和至少一种选自以下成分的组合物：药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式和剂型的性质。悬浮剂的实例包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还适宜包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，还可引起注射药物剂型的吸收延长。合适的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。赋形剂的实例包括乳糖(lactose/milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
[0044]术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而无过度毒性、刺激性、***反应等，并与合理的利益/风险比相对称。
[0045]术语“药学上可接受的剂型”是指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、糖锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。有关技术和制剂一般可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Easton，Pa.，Mack Publishing Company(1985)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0046]本发明的一个实施方案涉及式(IA)化合物，其中X为取代苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
[0047]本发明另一个实施方案涉及式(IB)化合物，其中X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
[0048]本发明另一个实施方案涉及式(IC)化合物，其中X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R4为H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次。
[0049]本发明另一个实施方案涉及式(ID)化合物，其中X为取代的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
[0050]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X为苯基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0051]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X为苯基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0052]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0053]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、曾啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0054]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0055]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0056]本发明另一个实施方案涉及式I(A-D)化合物，其中：
X为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R4为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，前提条件是R3、R5和R6中仅一个为5元或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次。
[0057]本发明具体的式I(A-D)化合物是下列四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200511
化合物：
(1)1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200512
(2)7-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(3)7-氟-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200514
(4)1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200515
-7-甲腈；
(5)1-苯基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200516
(6)7-甲氧基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200517
(7)1-苯基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(8)4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200519
(9)4-乙基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005110
(10)4-异丙基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005111
(11)4，7-二甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005112
(12)7-氟-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005113
(13)7-氯-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005114
(14)7-溴-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005115
(15)4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005116
-7-甲腈；
(16)4-甲基-1-苯基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005117
(17)7-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(18)4-甲基-1-苯基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200522
(19)4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200523
-7-酚；
(20)1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200524
(21)1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200525
(22)1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200526
(23)1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200527
(24)1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(25)1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200529
(26)1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲腈；
(27)1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005211
-7-甲腈；
(28)1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005212
-7-甲腈；
(29)1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005213
-7-甲腈；
(30)1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005214
-7-甲腈；
(31)1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005215
-7-甲腈；
(32)7-氟-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005216
(33)7-氟-1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005217
(34)7-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(35)1-(2-氯苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200532
(36)1-(3-氯苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200533
(37)1-(4-氯苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200534
(38)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200535
(39)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200536
(40)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200537
(41)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200538
(42)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200539
(43)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005310
(44)1-(2-氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(45)1-(3-氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005312
(46)1-(4-氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005313
(47)1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005314
(48)1-(3-氯苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200541
(49)1-(4-氯苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200542
(50)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200543
(51)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200544
(52)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200545
(53)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(54)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200547
(55)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200548
(56)1-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200549
-7-基)乙酮；
(57)1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005410
-7-基)乙酮；
(58)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005411
(59)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005412
(60)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005413
(61)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005414
-7-甲腈；
(62)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲腈；
(63)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200551
-7-甲腈；
(64)1-(3，5-二氟苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200552
(65)1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200553
(66)1-(3，4-二氟苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200554
(67)7-溴-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200555
(68)7-溴-1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200556
(69)7-溴-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200557
(70)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200558
(71)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200559
(72)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005510
(73)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005511
(74)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005512
(75)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005513
(76)1-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200561
(77)1-(2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200562
(78)1-(3，4-二氟苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200563
(79)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200564
-7-甲腈；
(80)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200565
(81)1-(3，4-二氯苯基)-7-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(82)1-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200567
(83)7-溴-1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200568
(84)4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200569
(85)4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005610
-7-甲腈；
(86)7-氟-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005611
(87)7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005612
(88)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(89)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005614
(90)1-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005615
-7-基)乙酮；
(91)1-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005616
-7-基)吡啶-2(1H)酮；
(92)4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200571
-7-甲腈；
(93)7-氟-4-甲基-1-(萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200572
(94)7-溴-4-甲基-1-(萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200573
(95)4-甲基-1-(萘-1-基)-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(96)4-甲基-1-(萘-1-基)-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200575
(97)1-(4-甲基-1-(萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)乙酮；
(98)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200577
-7-甲腈；
(99)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200578
-7-甲腈；
(100)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲腈；
(101)1-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)乙酮；
(102)1-(1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005711
-7-基)乙酮；
(103)1-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005712
-7-基)乙酮；
(104)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(105)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-溴-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005714
(106)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005715
-7-甲腈；
(107)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200581
(108)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200582
(109)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200583
(110)1-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-甲腈；
(111)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200585
-7-甲腈；
(112)1-(苯并[b]噻吩-6-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200586
-7-甲腈；
(113)1-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200587
-7-甲腈；
(114)1-(苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200588
-7-甲腈；
(115)1-(苯并呋喃-6-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200589
-7-甲腈；
(116)4-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005810
-7-基)吗啉；
(117)4-甲基-1-苯基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005811
(118)4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(119)7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005813
(120)1-(4-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005814
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(121)3-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200591
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(122)1-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200592
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(123)1-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200593
-7-基)哌啶-2-酮；
(124)4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吗啉；
(125)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200595
(126)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200596
(127)7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(128)1-(4-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200598
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(129)3-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200599
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(130)1-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡咯烷-2-酮；
(131)1-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哌啶-2-酮；
(132)4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005912
-7-基)吗啉；
(133)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005913
(134)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332005914
(135)7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200601
(136)1-(4-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200602
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(137)3-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)噁唑烷-2-酮；
(138)1-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200604
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(139)1-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200605
-7-基)哌啶-2-酮；
(140)4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200606
-7-基)吗啉；
(141)4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200607
-7-基)苯甲酰胺；
(142)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200608
(143)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200609
(144)7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006010
(145)1-(4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006011
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(146)3-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006012
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(147)1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006013
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(148)1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006014
-7-基)哌啶-2-酮；
(149)1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200611
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(150)4-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200612
-7-基)吗啉；
(151)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200613
(152)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200614
(153)1-(3，5-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200615
(154)1-(4-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(155)3-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200617
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(156)1-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡咯烷-2-酮；
(157)1-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200619
-7-基)哌啶-2-酮；
(158)4-(1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006110
-7-基)吗啉；
(159)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006111
(160)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006112
(161)1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006113
(162)1-(2，4-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006114
(163)1-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200621
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(164)3-(1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200622
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(165)1-(1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200623
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(166)1-(1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哌啶-2-酮；
(167)4-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200625
-7-基)吗啉；
(168)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200626
(169)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200627
(170)1-(3，4-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200628
(171)1-(4-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200629
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(172)3-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)噁唑烷-2-酮；
(173)1-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006211
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(174)1-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006212
-7-基)哌啶-2-酮；
(175)4-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吗啉；
(176)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006214
(177)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200631
(178)1-(3，4-二氯苯基)-7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200632
(179)1-(4-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200633
-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(180)3-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200634
-7-基)噁唑烷-2-酮；
(181)1-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200635
-7-基)吡咯烷-2-酮；
(182)1-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200636
-7-基)哌啶-2-酮；
(183)4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200637
(184)4-甲基-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200638
(185)4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200639
(186)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006310
-7-基)苯甲腈；
(187)3-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)苯甲腈；
(188)4-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006312
-7-基)苯甲腈；
(189)-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(190)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006314
(191)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200641
(192)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200642
(193)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(194)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(195)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200645
(196)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200646
(197)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200647
(198)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(199)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(200)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(201)4-甲基-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006411
(202)4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006412
(203)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006413
-7-基)噻唑；
(204)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006414
-7-基)噁唑；
(205)4-甲基-1-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(206)4-甲基-1-苯基-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200652
(207)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200653
-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(208)5-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200654
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(209)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200655
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(210)4-甲基-1-苯基-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200656
(211)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200657
-7-基)噻唑；
(212)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200658
-7-基)噁唑；
(213)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200659
(214)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006510
(215)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006511
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(216)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006512
-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(217)5-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006513
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(218)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006514
(219)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)噻唑；
(220)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200662
-7-基)噁唑；
(221)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200663
(222)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200664
(223)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200665
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(224)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(225)5-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200667
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(226)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200668
(227)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200669
-7-基)噁唑；
(228)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006610
-7-基)噻唑；
(229)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006611
(230)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006612
(231)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006613
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(232)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006614
-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(233)5-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200671
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(234)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200672
(235)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)噁唑；
(236)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200674
-7-基)噻唑；
(237)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200675
(238)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(239)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200677
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(240)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200678
-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(241)5-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200679
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(242)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006710
(243)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006711
-7-基)噁唑；
(244)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006712
-7-基)噻唑；
(245)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006713
(246)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006714
(247)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200681
-7-基)-1，3，4-噁二唑；
(248)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200682
-7-基)-1，3，4-噻二唑；
(249)5-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200683
-7-基)-1，2，4-噻二唑；
(250)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(1H-1，2，4-***-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200684
(251)4-甲基-1-苯基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200685
(252)4-甲基-1-苯基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200686
(253)4-甲基-1-苯基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200687
(254)6-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200688
-7-基)吡啶-2-胺；
(255)4-甲基-1-苯基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200689
(256)4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006810
(257)(6-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006811
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(258)6-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006812
-7-基)哒嗪-3-胺；
(259)4-甲基-1-苯基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006813
(260)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006814
(261)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(262)4-甲基-1-苯基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200692
(263)4-甲基-1-苯基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200693
(264)4-甲基-1-苯基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200694
(265)6-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200695
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(266)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200696
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(267)1-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200697
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(268)6-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200698
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(269)4-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200699
(270)3-(4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006910
-1-基)苯甲腈；
(271)4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006911
(272)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006912
(273)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(274)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332006914
(275)6-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200701
-7-基)吡啶-2-胺；
(276)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200702
(277)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(278)(6-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200704
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(279)6-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200705
-7-基)哒嗪-3-胺；
(280)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200706
(281)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(282)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(283)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200709
(284)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007010
(285)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007011
(286)6-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007012
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(287)1-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007013
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(288)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007014
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(289)6-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200711
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(290)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200712
(291)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200713
(292)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200714
(293)6-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200715
-7-基)吡啶-2-胺；
(294)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200716
(295)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200717
(296)(6-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200718
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(297)6-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200719
-7-基)哒嗪-3-胺；
(298)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(299)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007111
(300)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007112
(301)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007113
(302)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007114
(303)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200721
(304)6-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(305)1-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200723
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(306)2-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200724
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(307)6-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200725
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(308)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200726
(309)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200727
(310)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200728
(311)6-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200729
-7-基)吡啶-2-胺；
(312)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007210
(313)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007211
(314)(6-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007212
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(315)6-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007213
-7-基)哒嗪-3-胺；
(316)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007214
(317)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200731
(318)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200732
(319)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200733
(320)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200734
(321)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200735
(322)6-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(323)1-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200737
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(324)2-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200738
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(325)6-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200739
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(326)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007310
(327)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007311
(328)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(329)6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007313
-7-基)吡啶-2-胺；
(330)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007314
(331)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200741
(332)(6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200742
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(333)6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200743
-7-基)哒嗪-3-胺；
(334)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200744
(335)1-(4-氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200745
(336)1-(4-氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(337)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200747
(338)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200748
(339)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200749
(340)6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007410
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(341)1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007411
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(342)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007412
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(343)6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007413
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(344)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007414
(345)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200751
(346)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200752
(347)6-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200753
-7-基)吡啶-2-胺；
(348)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200754
(349)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200755
(350)(6-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200756
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(351)6-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200757
-7-基)哒嗪-3-胺；
(352)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200758
(353)1-(3-氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(354)1-(3-氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(355)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007511
(356)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007512
(357)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007513
(358)6-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007514
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(359)1-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200761
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(360)2-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200762
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(361)6-(1-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200763
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(362)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200764
(363)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200765
(364)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200766
(365)6-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡啶-2-胺；
(366)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200768
(367)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200769
(368)(6-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007610
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(369)6-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007611
-7-基)哒嗪-3-胺；
(370)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007612
(371)1-(2-氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(372)1-(2-氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007614
(373)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200771
(374)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200772
(375)1-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200773
(376)6-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200774
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(377)1-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200775
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(378)2-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(379)6-(1-(2-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200777
-8-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(380)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200778
(381)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200779
(382)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007710
(383)6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007711
-7-基)吡啶-2-胺；
(384)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007712
(385)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(386)(6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007714
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(387)6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200781
-7-基)哒嗪-3-胺；
(388)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(389)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200783
(390)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200784
(391)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200785
(392)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200786
(393)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200787
(394)1-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200788
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(395)6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200789
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(396)6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(397)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007811
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(398)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(399)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(400)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007814
(401)6-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200791
-7-基)吡啶-2-胺；
(402)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200792
(403)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(404)(6-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200794
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(405)6-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200795
-7-基)哒嗪-3-胺；
(406)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200796
(407)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200797
(408)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200798
(409)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200799
(410)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007910
(411)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007911
(412)1-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332007912
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(413)6-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(414)6-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(415)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200801
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(416)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200802
(417)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200803
(418)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200804
(419)6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200805
-7-基)吡啶-2-胺；
(420)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200806
(421)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200807
(422)(6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(423)6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200809
-7-基)哒嗪-3-胺；
(424)1-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008010
(425)1-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008011
(426)1-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008012
(427)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008013
(428)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008014
(429)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200811
(430)1-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(431)6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200813
-8-基)吡啶-2(1H)-酮；
(432)6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200814
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(433)2-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200815
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(434)7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200816
(435)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200817
(436)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200818
(437)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200819
(438)6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008110
-7-基)吡啶-2-胺；
(439)4-甲基-1-(萘-1-基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008111
(440)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008112
(441)4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(442)(6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(443)6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200821
-7-基)哒嗪-3-胺；
(444)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(445)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(446)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(447)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200825
(448)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200826
(449)4-甲基-1-(萘-2-基)-N-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200827
-7-胺；
(450)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200828
(451)6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200829
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(452)1-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008210
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(453)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008211
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(454)6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008212
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(455)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008213
(456)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008214
(457)(6-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200831
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(458)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200832
(459)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200833
(460)1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200834
(461)1-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200835
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(462)6-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200836
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(463)6-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200837
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(464)2-(1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200838
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(465)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200839
(466)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(467)(6-(4-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(468)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008312
(469)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008313
(470)1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008314
(471)1-(1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200841
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(472)6-(1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200842
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(473)6-(1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200843
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(474)2-(1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200844
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(475)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200845
(476)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(477)(6-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200847
-7-基)哒嗪-3-基)甲醇；
(478)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200848
(479)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200849
(480)1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008410
(481)1-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008411
-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(482)6-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
(483)6-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008413
-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(484)2-(1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
(485)1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200851
(486)1-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(487)1-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(488)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200854
(489)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200855
(490)2-(4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(491)4-甲基-1-苯基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200857
(492)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200858
(493)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(494)2-(1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008510
-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(495)1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008511
(496)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008512
(497)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008513
(498)2-(1-(3-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(499)1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200861
(500)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200862
(501)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200863
(502)2-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200864
-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(503)1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200865
(504)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200866
(505)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200867
(506)2-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200868
-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(507)1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200869
(508)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008610
(509)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(510)2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008612
-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(511)1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008613
(512)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008614
(513)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200871
(514)2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200872
-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(515)1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200873
(516)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200874
(517)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200875
(518)2-(1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(519)1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200877
(520)7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200878
(521)7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(522)2-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮；
(523)4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(524)6-氟-4-甲基-1-苯基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008712
(525)6-(6-氟-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008713
-7-基)哒嗪-3-胺；
(526)6-氟-4-甲基-1-苯基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008714
(527)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200881
(528)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200882
(529)6-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(530)6-(6-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200884
-7-基)哒嗪-3-胺；
(531)6-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200885
(532)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200886
(533)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200887
(534)1-(4-氯苯基)-6-氟-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200888
(535)6-(1-(4-氯苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200889
-7-基)哒嗪-3-胺；
(536)1-(4-氯苯基)-6-氟-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008810
(537)1-(4-氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008811
(538)1-(4-氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008812
(539)1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008813
(540)6-(1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3-胺；
(541)1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(542)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200892
(543)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200893
(544)1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(545)6-(1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200895
-7-基)哒嗪-3-胺；
(546)1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200896
(547)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200897
(548)7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200898
(549)1-(3，4-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433200899
(550)6-(1-(3，4-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008910
-7-基)哒嗪-3-胺；
(551)1-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008911
(552)6-氟-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008912
(553)6-(6-氟-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008913
-7-基)哒嗪-3-胺；和
(554)7-(6-(二氟甲基)哒嗪-3-基)-6-氟-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A200880024332008914
[0058]在这些实施方案内，R1-R8中任一个上的具体优选取代基的选择并不影响其它R1-R7中任一个上取代基的选择。也就是说，本文所提供的优选化合物在任何位置上都具有任何优选的取代基。例如，如上所述，R1优选为C1-C6烷基；R1选择为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基中的任一个，并不限制R2特别选择为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中的任一个。更确切地说，R1选为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基中的任一个，则R2为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基或者C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5卤代烷基或C6卤代烷基中的任一个。同样，R2选择为H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基或者C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5卤代烷基或C6卤代烷基中的任一个并不限制R3特别选择为H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基中的任一个。
[0059]单一对映异构体、对映异构体的任何混合物，包括本发明化合物的外消旋混合物或非对映体(单独的和作为任何混合物)也都包括在本发明的范围内。
[0060]本发明的范围还包括本发明化合物的活性代谢物。
[0061]本发明另一个实施方案是式I(A-D)化合物的混合物，其中式I(A-D)化合物是放射性标记的，即其中一个或多个所述原子被该原子的放射性同位素置换(例如C被14C置换，H被3H置换)。这类化合物有多种可能用途，例如，作为测定潜在药物结合神经递质蛋白的能力的标准品和试剂。
[0062]本发明另一个实施方案是含有治疗有效量的式I(A-D)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0063]本发明另一方面涉及由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺利用度降低引起的疾病或者取决于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺利用度降低的疾病的治疗方法。该方法包括给予需要这类治疗的患者治疗有效量的式I(A-D)化合物或其药学上可接受的盐。本发明的方法能够治疗患有各种神经疾病和精神障碍的受治疗者，包括但不限于：腰痛；注意力缺陷多动症(ADHD)；认知减退(cognition impairment)；焦虑障碍，尤其是广泛性焦虑障碍(GAD)；惊恐障碍；双相性精神障碍，亦称躁狂抑郁症或躁狂抑郁性障碍；强迫障碍(OCD)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；社交恐怖；单纯恐怖；经前焦虑障碍(PMDD)；社交焦虑障碍(SAD)；重度抑郁症(MDD)；产后抑郁症；精神抑郁症；与阿尔茨海默病、帕金森病或精神病有关的抑郁症；核上麻痹；进食障碍，尤其是肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症和暴食障碍；痛觉缺失；物质滥用障碍(包括化学物质依赖(chemicaldependencies))，例如尼古丁成瘾、***成瘾、酒精和***成瘾；莱-尼综合征(Lesch-Nyhan syndrome)；神经变性性疾病，例如帕金森病；晚期黄体期综合征(1ate luteal phase syndrome)或发作性睡病；精神病症状，例如愤怒、排斥敏感性(rejection sensitivity)；运动障碍，例如锥体外系综合征(extrapyramidal syndrome)；抽搐障碍和腿多动综合征(RLS)；迟发性运动障碍；核上麻痹；睡眠相关性进食障碍(SRED)；夜食综合征(NES)；应激性尿失禁(SUI)；偏头痛；神经病性疼痛，尤其是糖尿病性神经病；纤维肌痛综合征(FS)；慢性疲劳综合征(CFS)；性功能障碍，尤其是早泄和男性阳痿；和体温调节障碍(例如与绝经期有关的潮热)。
[0064]本文提供的化合物至少部分由于其选择性结合某些神经化学物质的转运蛋白的亲和力大于其结合其它神经化学物质的转运蛋白的亲和力，从而特别用于治疗这些疾病或其它疾病。
[0065]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。合适的5-羟色胺1A受体拮抗剂包括WAY 100135和螺哌隆(spiperone)。Abou-Gharbia等人的美国专利第4,988,814号公开了具有5-羟色胺1A受体亲和力的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)，该专利通过引用全部结合到本文中。同样，Cliffe等人证实该化合物为5-羟色胺1A拮抗剂(Cliffe等，J Med Chem36：1509-10(1993)，该文献通过引用全部结合到本文中)。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)是众所周知的化合物，公开于美国专利第3,155,669和3,155,670号，该专利通过引用全部结合到本文中。螺哌隆作为5-羟色胺1A拮抗剂的活性参见Middlemiss等，Neurosc and Biobehav Rev.16：75-82(1992)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0066]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。可与本发明的式I(A-D)化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂参见例如美国专利号5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利申请公布号WO90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/3]2]4、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；以及英国专利申请号2 266 529、2 268931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689；欧洲专利公布号EP 0 360 390、0 517 589、0 520 555、0522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。这类化合物的制备完整披露于前述专利和出版物中。
[0067]在本发明另一个实施方案中，上述方法还包括给予治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。合适的去甲肾上腺素前体包括L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
[0068]本发明另一方面是在有需要的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物。
[0069]本发明另一方面是在有需要的患者中抑制突触5-羟色胺摄取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物。
[0070]本发明另一方面在有需要的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法。该方法包括给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物。
[0071]本发明另一方面是药盒，该药盒包括式I(A-D)化合物和至少一种选自以下的化合物：5-羟色胺1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
[0072]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物来抑制突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取，所述化合物起双重作用的5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[0073]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物来抑制突触5-羟色胺和多巴胺摄取，所述化合物起双重作用的5-羟色胺和多巴胺摄取抑制剂的作用。
[0074]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物来抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取，所述化合物起双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[0075]本发明另一方面涉及治疗有需要的患者的上述实施方案中所提及的疾病的方法。该方法包括通过给予治疗有效抑制量的式I(A-D)化合物来抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，所述化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取抑制剂的作用。
[0076]本发明另一方面涉及用于在哺乳动物中抑制5-羟色胺摄取的方法。该方法包括给予需要增加5-羟色胺神经传递的哺乳动物药用有效量的式I(A-D)化合物。
[0077]本发明另一方面涉及用于在人体内抑制多巴胺摄取的方法。该方法包括给予需要增加多巴胺神经传递的人药用有效量的式I(A-D)化合物。
[0078]本发明另一方面涉及用于在人体内抑制去甲肾上腺素摄取的方法。该方法包括给予需要增加去甲肾上腺素神经传递的人药用有效量的式I(A-D)化合物。
[0079]本发明另一方面涉及克制人的吸烟欲望的方法。该方法包括给予需要这种克制的人对消除吸烟欲望是有效剂量的式I(A-D)化合物。
[0080]本发明另一方面涉及克制人的酒精消费欲望的方法。该方法包括给予需要这种克制的人对消除酒精消费欲望是有效剂量的式I(A-D)化合物。
[0081]需要了解的是，为了清楚起见，在本文单独的实施方案中描述的本发明的某些特征，还可以在单个实施方案中按组合提供。相反，为了简明起见，在本文单个实施方案中描述的本发明的各种特征，也可分开或以任何合适的亚组合形式提供。
[0082]本发明的化合物，例如原料、中间体或产物按照本文所述方法或者通过应用或改进已知方法来制备，所谓已知方法是指在此之前使用过的方法或文献中描述的方法。
[0083]用于本发明的化合物可以通过应用或改进已知方法制备，所谓已知方法是指在此之前使用过的方法或文献中描述的方法，例如参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版商，(1989)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0084]可将包括含有一个或多个氮环原子的基团的式I(A-D)化合物转化成相应的化合物，其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物，优选在大致室温至回流温度下，优选在高温下，与过酸、例如过乙酸的乙酸溶液或间氯过氧苯甲酸的惰性溶剂(例如二氯甲烷)溶液反应。
[0085]在下述反应中，可能有必要保护反应官能团以避免其不必要地参与反应，反应官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，它们是在最终产物中需要的基团。可按照标准规程使用常规保护基；例如参见Green，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wileyand Sons(1991)和McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press(1973)，所述文献通过引用全部结合到本文中。
[0086]在下述反应流程中，披露了在R4被芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-D)的四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200951
的合成。在R3、R5或R6被芳基、杂芳基或杂环基官能化的式I(A-D)的四氢苯并-1，4-二氮杂的合成可通过对有机合成领域技术人员而言是显而易见的同样路线实现。
[0087]新的本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基或杂环基)的四氢-1，4-苯并二氮杂
Figure A20088002433200961
重摄取抑制剂可通过若干已知方法制备，有关综述参见Walser A.和Fryer，R.I.，Bicyclic Diazepines，Diazepines with anAdditional Ring，第50卷，John Wiley and Sons(1991)，该文献通过引用全部结合到本文中。上述参考文献所述的一种方法见下文(流程1)。式(II)的适当取代的衣托酸酐类化合物(其中若干种可获自商业来源)用式(III)的氨基酯类化合物(例如但不限于肌氨酸甲酯)处理，得到相应的式(IV)的苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200962
-2，5-二酮类化合物。该反应在高达所用溶剂回流点的高温下，在溶剂(例如但不限于吡啶)中进行。式(IV)的苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200963
-2，5-二酮类化合物还原为式(V)的四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200964
类化合物用还原剂(包括例如氢化铝锂)进行。该还原反应在高达所用溶剂回流点的高温下进行4-8小时的一段时间。本领域技术人员应当了解还原剂和所需反应条件的最佳组合，或者可参照Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版商(1989)，该文献通过引用全部结合到本文中。
流程1
Figure A20088002433200965
[0088]可通过依次使置于N-1位的取代基N-芳基化，接着使置于C-7位的取代基第二次N-芳基化，或者进行交叉偶合反应，由相应的式(V；R4＝Br)的四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200966
化合物制备本发明的式(I；R4＝芳基、杂芳基)化合物。
[0089]因此，在金属催化剂存在下，在含碱或不含碱的情况下，在惰性溶剂中，使式(V；R4＝Br)的四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200971
化合物先与合适的卤代芳烃或者芳基或杂芳基硼酸反应。金属催化剂包括但不限于Cu或Pd的盐或络合物(例如CuI、Cu(OAc)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)。碱可包括但不限于三乙胺和碱金属醇盐类(优选叔丁醇钾)。常常使用支持配体(supporting ligand)，例如但不限于X-Phos或BINAP。惰性溶剂可包括但不限于芳香烃(优选苯或甲苯)、脂族醇(优选叔丁醇)和卤化溶剂(优选二氯甲烷)。优选反应温度的范围为室温至高达所用溶剂的沸点。该反应可在常用玻璃器皿中或在密封反应容器中进行。
[0090]在金属催化剂存在下，含有或不含碱的惰性溶剂溶液时，可使由此获得的1-芳基/杂芳基-7-溴-四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200972
类化合物与合适的胺、酰胺或内酰胺反应，得到本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基)的苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200973
化合物。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或络合物(例如CuI、Cu(OAc)2、PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)。碱可包括但不限于碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐(优选磷酸钾)、碱金属醇盐类(优选叔丁醇钠)和碱金属双(三烷基硅烷基)酰胺(优选双(三甲基硅烷基)氨基锂)。常常使用支持配体，例如但不限于L-脯氨酸或二甲基乙二胺。惰性溶剂可包括但不限于环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)或芳香烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度的范围为室温至高达所用溶剂的沸点。该反应可在常用玻璃器皿中或在密封反应容器中进行。
[0091]在金属催化剂存在下，含有或不含碱的惰性溶剂溶液时，还可使之前获得的1-芳基/杂芳基-7-溴-四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200974
类化合物与式R4-Z合适的芳基或杂芳基硼酸类或者芳基或杂芳基硼酸酯类反应，其中Z相当于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb为低级烷基即C1-C6，或者，Ra和Rb结合在一起为低级亚烷基即C2-C12)，R4为相应的芳基或杂芳基，得到本发明式(I；R4＝芳基、杂芳基)的苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200981
化合物。金属催化剂包括但不限于Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)。碱可包括但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐类(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基氨基锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)酰胺(优选双(三甲基硅烷基)氨基钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选反应温度的范围为室温至高达所用溶剂的沸点。该反应可在常用玻璃器皿中进行，或者在多种市售的类似合成装置之一中进行。无市售的硼酸类或硼酸酯类可按照文献方法由相应的任选取代的芳基卤化物获得(Gao等，Tetrahedron，50：979-988(1994)，该文献通过引用全部结合到本文中)。
[0092]本领域技术人员还应当了解之前所获得的1-芳基/杂芳基-7-溴-四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200982
化合物可转化成硼酸或硼酸酯，随后按照文献方法在独立步骤或者前后步骤中用所需要的任选取代的芳基或杂芳基卤化物处理(Baudoin等，J.Org.Chem.67：1199-1207(2002)，该文献通过引用全部结合到本文中)。
[0093]或者，之前所披露的1-芳基/杂芳基-7-溴-四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200983
化合物可与芳基锡烷或杂芳基锡烷偶合，得到本发明的式(I；R4＝芳基、杂芳基)苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200984
化合物。本领域技术人员熟悉实现所需转化需要的催化剂和反应条件。
[0094]另外，式(V；R4＝Br)化合物可在N-1位上使用合适的保护基(例如但不限于乙酰基和苯甲酰基)予以保护，得到式(VI；Y＝乙酰基或苯甲酰基)化合物。可在碱(例如但不限于三乙胺或吡啶)存在下，在合适的惰性溶剂中，在式(V；R＝Br)化合物与酰氯(例如但不限于乙酰氯或苯甲酰氯)反应时引入酰基保护基。惰性溶剂包括例如二氯甲烷和二氯乙烷。保护基的选择对本领域技术人员而言是显而易见的；更多指导可参见Green，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons(1991)和McOmie，Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press(1973)，该文献通过引用全部结合到本文中。
[0095]然后可依次通过使置于C-7位的取代基交叉偶合或N-芳基化，接着脱去保护基，再对置于N-1位的取代基进行第二次N-芳基化步骤，从而将式(VI；Y＝乙酰基或苯甲酰基；R4＝Br)化合物转化成本发明的式(I；R4＝芳基、杂芳基)苯并-1，4-二氮杂化合物。因此，可按照上述方法使式(VI；Y＝乙酰基或苯甲酰基；R4＝Br)化合物与芳基或杂芳基硼酸类、芳基或杂芳基硼酸酯类、芳基或杂芳基锡烷类、胺类、酰胺类或内酰胺类反应。可以在高温下用强酸(例如盐酸)进行处理脱去酰基保护基。最后，在上述反应条件下，使用合适的芳基或杂芳基卤化物进行第二次N-芳基化，得到本发明的式I(A-D)四氢苯并-1，4-二氮杂
Figure A20088002433200992
类化合物。
[0096]对映体纯(R)和(S)形式的式I(A-D)化合物可通过用本领域技术人员熟知的手性盐结晶获得，或者可采用市售手性柱通过手性HPLC分离。
[0097]应当了解的是，本发明的化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可独立地为R构型或S构型，这类化合物在偏光计中能够旋转偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆时针方向旋转，该化合物则被称为所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，该化合物则被为化合物的(+)立体异构体。本领域技术人员显而易见的是，某些用于本发明的化合物还可具有几何异构现象。需要了解的是，本发明包括上文中式I(A-D)化合物的各个几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。可通过应用或改进已知方法，例如色谱技术和重结晶技术，将这类异构体从其混合物中分离出来，或者分别由其中间体的合适异构体制备。
[0098]通过本领域普通技术人员熟知的多种方法合成放射性标记的本发明化合物，例如使用其中掺入一种或多种放射性同位素的原料。通过合成引入稳定的放射性同位素(例如碳-14、氚、碘-121或其它放射性同位素)的本发明化合物是有益的诊断试剂，用于鉴定可能受累于涉及去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺转运蛋白及其摄取机制的疾病的脑区或中枢神经***。
[0099]本发明提供含有本文所述化合物的组合物，特别是包括包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0100]本发明的又一个目的是提供具有多种活性成分(含或不含载体)的药盒，可将这些活性成分一起有效地用于实现新的本发明的联合疗法。
[0101]本发明的另一个目的是提供新的药物组合物，所述药物组合物本身有效地用于有益的联合疗法中，因为联合疗法包括多种可按照本发明使用的活性成分。
[0102]本发明还提供合并了两种或更多种用于治疗疾病的活性成分的药盒或单一包装。药盒可提供(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体组合)式I(A-D)化合物和另外的活性成分(单独或与稀释剂或载体组合)，所述另外的活性成分选自5-羟色胺1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体。
[0103]在实践中，一般可通过胃肠外、静脉内、皮下、肌内、结肠、经鼻、腹膜内、直肠或口服给予本发明的化合物。
[0104]可通过以允许最适宜途径给药的形式提供本发明的产品，本发明还涉及含有适用于人或兽用药物的至少一种本发明产品的药物组合物。可按照常规方法，使用一种或多种药学上可接受的辅助剂或赋形剂来制备这些组合物。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂。组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水性溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂，可含有一种或多种选自以下的成分以获得药学上可接受的制剂：甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂。
[0105]溶媒的选择和溶媒中活性物质的含量一般根据产品的溶解度和化学性质、具体的给药方式和在药学实践中所观察到的用量来确定。例如，赋形剂(例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐)与润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)相混合可用来制备片剂。为了制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水性混悬剂时，可含有乳化剂或促进悬浮的成分。还可使用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
[0106]对于胃肠外给药，使用本发明产物在植物油(例如芝麻油、花生油或橄榄油)或含水有机溶液(例如水和丙二醇)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)中的乳剂、混悬剂或溶液剂以及药学上可接受的盐的无菌水性溶液剂。本发明产物的盐的溶液剂尤其用于肌内或皮下注射给予。还包含盐在纯蒸馏水中的溶液剂在内的水性溶液剂可用于静脉内给药，条件是适当调节其pH，对其进行合理的缓冲，用足量的葡萄糖或氯化钠提供等渗，并通过加热、照射或微量过滤进行灭菌。
[0107]含有本发明化合物的合适组合物可通过常规方法制备。例如，可将本发明的化合物溶于或悬浮于合适的载体中以用于喷雾器或混悬型气雾剂或溶液型气雾剂，或者可被吸收或吸附在合适的固体载体上以用于干粉吸入器。
[0108]用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制并含有至少一种式I(A-D)化合物的栓剂。
[0109]本发明组合物中活性成分的百分比可发生变化，有必要构成一定比例，使得可以获得合适的剂量。显然，可在大致同一时间内给予若干单位剂型。所采用的剂量由医生确定，并取决于所需的治疗效果、给药途径和治疗时间以及患者状况。成人中，通常每天吸入约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，优选约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重；每天口服给药约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，优选0.1-70mg/kg体重，更尤其0.5-10mg/kg体重；每天静脉内给药约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。在各个具体情况下，可根据受治疗者各自的因素确定剂量，例如年龄、体重、一般健康状况和可能影响医药产品功效的其它特征。
[0110]可按需要的频率给予本发明的产品以获得所需治疗效果。一些患者可能快速对较高或较低的剂量起反应，而且小得多的维持剂量便足够。对于其他患者，根据每名具体患者的生理需要，可能需要以每天1-4次剂量的频率给予长期治疗。一般可每天1-4次口服给予活性产品。显然，对于其他患者，可能是需要每天给予不超过一次或两次的剂量。
[0111]本发明提供抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的化合物，因此被认为可用于治疗由5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺利用度降低引起或取决于5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺利用度降低的疾病。尽管式I(A-D)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取，但是在任何各别的化合物中，这些抑制作用都表现在相同或极不相同的浓度或剂量下。因此，在突触去甲肾上腺素摄取可被基本抑制而突触5-羟色胺摄取或多巴胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。同样，在突触多巴胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺素或5-羟色胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。相反，在突触5-羟色胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺素或多巴胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取基本上被抑制的剂量下，其它的式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病。
[0112]本发明提供这样的化合物，其中对5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的抑制作用发生在这些化合物相似或甚至相同的浓度下，而对多巴胺摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此，在突触5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取可被基本抑制而突触多巴胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。
[0113]本发明提供这样的化合物，其中对5-羟色胺和多巴胺摄取的抑制作用发生在这些化合物相似或甚至相同的浓度下，而对去甲肾上腺素摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此，在突触5-羟色胺和多巴胺摄取可被基本抑制而突触去甲肾上腺素摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。
[0114]本发明提供这样的化合物，其中对去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制作用发生在这些化合物相似或甚至相同的浓度下，而对多巴胺摄取的抑制作用则发生在极为不同的浓度或剂量下。因此，在突触去甲肾上腺素和多巴胺摄取可被基本抑制而突触5-羟色胺摄取基本不被抑制的剂量下，一些式I(A-D)化合物可用于治疗这类疾病，反之亦然。
[0115]本发明提供这样的化合物，其中对去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的抑制作用发生在相似或甚至相同的浓度下。因此，在突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取所有都可被基本抑制的剂量下，一些式I(A-E)化合物可用于治疗这类疾病。
[0116]试验化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取的浓度或剂量易于通过应用本领域普通技术人员了解和熟知的标准实验和技术测定。例如，大鼠中在特定剂量下的抑制程度可通过文献方法测定(Dudley，J Pharmacol Exp Ther 217：834-840(1981)，该文献通过引用全部结合到本文中)。
[0117]治疗上有效的抑制剂量是在基本抑制突触去甲肾上腺素摄取、突触多巴胺摄取或突触5-羟色胺摄取，或者抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺摄取中的两种或更多种的突触摄取中有效的剂量。治疗上有效的抑制剂量易于通过应用常规剂量范围检测技术和上述试验***获得的类似结果加以确定。
[0118]相对于可供用于治疗类似疾病的其它化合物，本发明的化合物提供特别有利的治疗指数。虽然无意受理论的束缚，但是我们认为这至少部分是由对神经递质转运蛋白中的一种或两种具有较高结合亲和力的一些化合物所引起的，例如，对于去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)具有优于对其它神经化学物质转运蛋白(例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和5-羟色胺转运蛋白(“SERT”))的选择性。
[0119]本发明的其它化合物对于SERT可具有优于其它神经化学物质转运蛋白(例如DAT和NET)的选择性。
[0120]本发明的另一些化合物对于DAT可具有优于其它神经化学物质转运蛋白(例如SERT和NET)的选择性。
[0121]本发明的其它化合物对于SERT和NET可具有优于其它神经化学物质转运蛋白(例如DAT)的选择性。
[0122]本发明的另一些化合物对于SERT和DAT可具有优于其它神经化学物质转运蛋白(例如NET)的选择性。
[0123]本发明的另一些化合物对于NET和DAT可具有优于其它神经化学物质转运蛋白(例如SERT)的选择性。
[0124]最后，其它化合物对于NET、DAT和SERT具有几乎相同的亲和力。
[0125]通过普通技术人员熟知的多种方法来证实结合亲和力，包括但不限于以下实施例部分所述方法。简单地讲，例如，将得自细胞(例如HEK293E细胞)的表达转运蛋白的含蛋白质提取物与该蛋白质放射性标记的配体一起孵育。在其它蛋白质配体(例如本发明的化合物)存在下，放射性配体与该蛋白质的结合是可逆的；正如下文中所述，所述可逆性提供测量化合物对蛋白质的结合亲和力(Ki或IC50)的方法。比起具有较低Ki或IC50的化合物而言，化合物的Ki或IC50值越高，表示化合物对蛋白质的结合亲和力越小；相反，Ki或IC50值越小表示结合亲和力越大。
[0126]因此，对蛋白质的Ki或IC50越低，则化合物对蛋白质的选择性越高，对蛋白质的Ki或IC50越高，则化合物对蛋白质的选择性越低，由此说明化合物对蛋白质的选择性差异。因此，化合物对于蛋白质A与对于蛋白质B的Ki或IC50值的比率越高，则化合物对于后者的选择性比对于前者的选择性越大(对于该化合物，前者具有较高的Ki或IC50，后者具有较低的Ki或IC50)。本文所提供的化合物对于去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺转运蛋白具有多种选择性特征，正如实验测定的Ki或IC50值的比率所反映出来的一样。
[0127]本发明的精选化合物(“单独作用转运蛋白重摄取抑制剂”)对于生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT中的每一种都具有强的结合亲和力。例如，本发明的精选化合物对于NET具有强的(NET Ki或IC50＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET的Ki或IC50比率大于10∶1。本发明的其它精选化合物对于SERT具有强的(SERT Ki或IC50＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/SERT和DAT/SERT的Ki或IC50比率大于10∶1。本发明的其它精选化合物对于DAT具有强的(DAT Ki或IC50＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki或IC50比率大于10∶1。
[0128]本发明的精选化合物(“双重作用转运蛋白重摄取抑制剂”)对于生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT中的两种具有强的结合亲和力。例如，本发明的精选化合物对于NET和SERT具有强的(NET和SERT Ki或IC50值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和DAT/SERT的Ki比率大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki或IC50比率小于10∶1。本发明的其它精选化合物对于NET和DAT具有强的(NET和DAT Ki或IC50值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比率大于10∶1，而DAT/NET或NET/DAT的Ki或IC50比率小于10∶1。本发明的其它精选化合物对于DAT和SERT具有强的(DAT和SERT Ki或IC50值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki或IC50比率大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki或IC50比率小于10∶1。
[0129]本发明的精选化合物(“三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”)同时对于所有三种生物胺转运蛋白即NET、DAT或SERT都具有强的结合亲和力。例如，本发明的精选化合物具有强的结合亲和力(NET、DAT和SERT Ki或IC50值＜100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT的Ki或IC50比率均小于10∶1。
[0130]本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有强的结合亲和力(Ki或IC50值＜100nM)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT任一个的Ki或IC50比率超出上述定义的“单独作用、双重作用或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”中所界定的范围。
[0131]本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有不太强的结合亲和力(Ki或IC50值介于100nM和1000nM之间)，其中对于NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT任一个的Ki或IC50比率均落入上述定义的“单独作用、双重作用或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”中所界定的范围内。
[0132]最后，本发明的精选化合物对于生物胺转运蛋白即NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有不太强的结合亲和力(Ki或IC50值介于100nM和1000nM之间)，其中对于NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT任一个的Ki或IC50比率均超出上述定义的“单独作用、双重作用或三重作用转运蛋白重摄取抑制剂”中所界定的范围。
实施例
[0133]下面的实施例供说明本发明的实施方案，但并不意味着限制其范围。
实施例1 -1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201071
L-酒石酸盐的制备
[0134]步骤A：使衣托酸酐(16.30g，100mmol)、肌氨酸乙酯(15.40g，100mmol)和吡啶(40mL)的混合物加热回流7小时。冷却后，将乙醇加到混合物中直到形成沉淀。过滤得到内酰胺(11.04g，58％，灰白色固体)：ESI MS m/z 191[M+H]+。
[0135]步骤B：在0℃下，向氢化铝锂(9.92g，261mmol)的THF(250mL)悬浮液中加入上述步骤A的内酰胺(11.04g，58.1mmol)。然后在完成加入后使混合物回流7小时。冷却的反应混合物小心地用水(200mL)猝灭，将所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物然后用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到苯并二氮杂
Figure A20088002433201072
(8.90g，95％)，为浅黄色油状物：ESI MS m/z 163[M+H]+。
[0136]步骤C：在0℃下，向上述步骤B的苯并二氮杂
Figure A20088002433201073
(8.90g，54.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(10.3g，57.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。然后真空蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。混合物用1N NaOH洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的溴苯并二氮杂
Figure A20088002433201074
(9.90g，75％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(s，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，3.86(br，1H)，3.63(s，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.38(s，3H)；ESI MS m/z 241[M+H]+。
[0137]步骤D：在0℃下，向上述步骤C的溴苯并二氮杂
Figure A20088002433201075
(4.80g，20mmol)和吡啶(3.8mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加苯甲酰氯(6.18g，44.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，届时形成白色沉淀。加入饱和NaHCO3(50mL)猝灭反应物，通过加入2N NaOH使混合物达到pH 9-10。分离两相，有机相经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯，然后90∶10 乙酸乙酯/甲醇)，得到苯甲酰基苯并二氮杂
Figure A20088002433201081
(6.18g，90％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.33-7.17(m，6H)，6.55(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11(br，1H)，4.22(br，1H)，4.03(br，1H)，3.27(br，3H)，2.65(s，3H)；ESI MS m/z 345[M+H]+。
[0138]步骤E：向圆底烧瓶中装入上述步骤D的苯甲酰基苯并二氮杂(6.18g，17.9mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.00g，19.7mmol)和乙酸钾(5.27g，53.7mmol)、二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(1.31g，1.79mmol)和DMF(80mL)。混合物用氮气脱气(3次)，然后在60℃下搅拌过夜。之后使混合物冷却至室温，向其中加入碳酸铯(17.5g，53.7mmol)、3，6-二氯-哒嗪(4.00g，26.9mmol)和水(41mL)。混合物用氮气脱气(3次)，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后，使混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(100∶0～85∶15乙酸乙酯/甲醇)，得到所需要的氯哒嗪并苯并二氮杂
Figure A20088002433201083
(5.64g，83％)，为灰色固体：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.07(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28-7.18(m，5H)，6.77(s，1H)，5.01(br，1H)，4.12(br，1H)，3.91(br，1H)，3.00(m，3H)，2.47(s，3H)；ESI MS m/z379[M+H]+。
[0139]步骤F：将上述步骤E的氯哒嗪并苯并二氮杂
Figure A20088002433201084
(1.93g，5.09mmol)、甲酸铵(1.61g，25.5mmol)、10％披钯碳(0.32g)和甲醇(100mL)的混合物加热过夜。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤后，真空浓缩。使粗产物在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。加入2NNaOH使水相碱化至pH 9。分离两相，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(100∶0～90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的哒嗪并苯并二氮杂
Figure A20088002433201091
(1.60g，91％)，为灰白色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.14(s，1H)，8.12(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(br，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28-7.18(m，5H)，6.78(br，1H)，5.02(br，1H)，4.15(br，1H)，3.92(br，1H)，3.14-3.07(m，3H)，2.47(s，3H)；ESI MS m/z 345[M+H]+。
[0140]步骤G：使上述步骤F的哒嗪并苯并二氮杂
Figure A20088002433201092
(1.58g，4.59mmol)和6N HCl(10mL)的混合物回流4小时。真空除去溶剂，加入2N NaOH使残余物碱化至pH 9。混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(80∶19∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201093
(1.12g，定量)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(br，1H)，3.83(s，2H)，3.24-3.23(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.44(s，3H)；ESI MS m/z 241[M+H]+。
[0141]步骤H：向密封管中装入上述步骤G的哒嗪并苯并二氮杂(55mg，0.23mmol)、2-溴-1-氟萘(77mg，0.34mmol)、乙酸钯(1.2mg，5μmmol)、X-phos(4.8mg，0.01mmol)、叔丁醇钾及叔丁醇和甲苯(1/5，1.2mL)的混合物。该反应在120℃微波照射(200W)下进行20分钟。混合物经硅藻土垫过滤后，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201095
(39mg，43％)，为无色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.06(m，2H)，7.80-7.65(m，3H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.30(t，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.90-3.88(m，2H)，2.96-2.94(m，2H)，2.50(s，3H)；ESI MS m/z 385[M+H]+。
[0142]步骤I：向上述步骤H的苯并二氮杂
Figure A20088002433201096
(39mg，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入L-酒石酸(15mg，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，向其中加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，得到1-(1-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐(49mg，89％，AUC HPLC 98.2％)，为黄色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.10(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79-7.72(m，2H)，7.62-7.50(m，3H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.42(s，2H)，4.15(s，2H)，3.55(s，2H)，3.01(s，3H)；ESI MS m/z 385[M+H]+。
实施例2-4-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201102
L-酒石酸盐的制备
[0143]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201103
与1-溴-4-(甲基磺酰基)苯偶合。得到所需要的游离碱，收率37％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率75％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28-8.23(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(s，2H)，4.44(s，2H)，4.32(br，2H)，4.15(br，2H)，3.44(br，2H)，3.06(s，3H)，2.87(br，3H)；ESI MS m/z 395[M+H]+。
实施例3-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201104
L-酒石酸盐的制备
[0144]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201105
与1，3-二氟-5-碘苯偶合。得到所需要的游离碱，收率67％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率75％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.83(s，1H，br)，7.50(br，1H)，6.46-6.36(m，3H)，4.42-4.40(m，2H)，4.31(s，2H)，4.02(br，2H)，3.39(br，2H)，2.86(s，3H)；ESI MS m/z353[M+H]+。
实施例4-1-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201111
L-酒石酸盐的制备
[0145]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201112
与1-溴-2，4-二氟苯偶合。得到所需要的游离碱，收率6％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率83％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.47(br，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.43(s，2H)，3.96(s，2H)，3.45(s，2H)，2.95(s，3H)；ESI MS m/z 353[M+H]+。
实施例5-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201113
L-酒石酸盐的制备
[0146]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201114
与1-溴-3-(三氟甲基)苯偶合。得到所需要的游离碱，收率64％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐。得到所需要的盐，收率90％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0，8.7Hz，1H)，7.45(t，J＝5.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，4.43(s，2H)，4.37(br，2H)，4.09(br，2H)，3.42(br，2H)，2.89(s，3H)；ESI MS m/z 385[M+H]+。
实施例6-1-(5-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201115
L-酒石酸盐的制备
[0147]向密封管中装入4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201116
(55mg，0.23mmol)、三氟甲磺酸5-氟萘-2-基酯(100mg，0.34mmol)、乙酸钯(1.2mg，5μmmol)、X-phos(4.8mg，0.01mmol)、碳酸铯(111mg，0.34mmol)、硅藻土(89mg)及叔丁醇和甲苯(1/5，1.2mL)的混合物。该反应在140℃微波照射(250W)下进行20分钟。混合物经硅藻土垫过滤后，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201121
(61mg，70％)，为无色油状物。用实施例1步骤I方法的类似方法，得到所需要的盐，收率88％，为灰白色粉末。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝3.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.25(br，1H)，6.92(br，1H)，4.43(s，4H)，4.17(br，2H)，3.45(br，2H)，2.92(s，3H)；ESIMS m/z 385[M+H]+。
实施例7-1-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201122
L-酒石酸盐的制备
[0148]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201123
与3-溴-1-氟萘偶合。得到所需要的游离碱，收率74％，为黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率83％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.92(d，J＝13.1Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.41(s，2H)，4.15(s，2H)，3.45(s，2H)，2.92(s，3H)；ESI MS m/z 385[M+H]+。
实施例8-3-(4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201124
-1-基)苯甲腈L-酒石酸盐的制备
[0149]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201125
与3-溴苯甲腈偶合。得到所需要的游离碱，收率59％，为黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率97％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.18(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.43-738(m，2H)，7.23-7.18(m，3H)，4.43(s，2H)，4.28(br，2H)，4.06(br，2H)，3.34(s，2H)，2.83(s，3H)；ESI MS m/z 342[M+H]+。
实施例9-1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐的制备
[0150]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201132
与5-溴苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯偶合。得到所需要的游离碱，收率10％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率88％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.12(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(s，2H)，4.49(br，2H)，4.43(s，2H)，3.97(br，2H)，3.45(br，2H)，2.96(s，3H)；ESI MS m/z 361[M+H]+。
实施例10-4-甲基-1-(萘-1-基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201133
L-酒石酸盐的制备
[0151]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂与1-溴萘偶合。得到所需要的游离碱，收率10％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率88％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.07(s，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76-7.61(m，3H)，7.60-7.59(m，2H)，7.46(s，1H)，7.42(s，1H)，6.40(s，1H)，4.80(br，2H)，4.42(s，2H)，4.20(br，2H)，3.63(s，2H)，3.04(s，3H)；ESI MS m/z 367[M+H]+。
实施例11-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201135
L-酒石酸盐的制备
[0152]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201141
与溴苯偶合。得到所需要的游离碱，收率36％，为黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率95％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30-7.18(m，4H)，6.85-6.82(m，3H)，4.39(s，2H)，4.23(s，2H)，3.97(br，2H)，3.36(s，2H)，2.83(s，3H)；ESI MS m/z 239[M+H]+。
实施例12-1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201142
L-酒石酸盐的制备
[0153]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂与4-溴-1，2-二氟苯偶合。得到所需要的游离碱，收率47％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率88％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(t，J＝4.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.91(s，1H)，6.74(d，J＝9.1Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.35(s，2H)，3.98(s，2H)，3.35(s，2H)，2.87(s，3H)；ESI MS m/z 353[M+H]+。
实施例13-1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201144
L-酒石酸盐的制备
[0154]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201145
与1-溴-3-氟苯偶合。得到所需要的游离碱，收率57％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率76％，为灰白色粉末：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，6.73-6.61(m，3H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，4.03(s，2H)，3.42(s，2H)，2.89(s，3H)；ESI MS m/z 335[M+H]+。
实施例14-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201151
L-酒石酸盐的制备
[0155]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201152
与2-溴萘偶合。得到所需要的游离碱，收率52％，为黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率72％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(t，J＝6.4Hz，1H)，7.80-7.72(m，4H)，7.74(s，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，4.49(s，2H)，4.43(s，2H)，4.18(s，2H)，3.50(s，2H)，2.96(s，3H)；ESIMS m/z 367[M+H]+。
实施例15-1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201153
L-酒石酸盐的制备
[0156]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201154
与4-溴-1，2-二氯苯偶合。得到所需要的游离碱，26％收率，为黄色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率82％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.31(s，1H)，8.25-8.18(m，1H)，8.16(t，J＝6.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.85(s，1H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，4.02(s，2H)，3.39(s，2H)，2.88(s，3H)；ESI MS m/z 386[M+H]+。
实施例16-1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201155
L-酒石酸盐的制备
[0157]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂与1-溴-2-氟苯偶合。得到所需要的游离碱，收率28％，为黄色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率65％，为灰白色粉末：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.42(s，1H)，7.27-7.15(m，3H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.41(s，2H)，4.00(s，2H)，3.45(s，2H)，2.96(s，3H)；ESI MS m/z 335[M+H]+。
实施例17-1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐的制备
[0158]采用与实施例1步骤H方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201162
与1-溴-3-氯苯偶合。得到所需要的游离碱，收率70％，为黄色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率99％，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17-9.15(m，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.24-8.22(m，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.89-6.86(m，2H)，4.42(s，2H)，4.32(s，2H)，4.02(bs，2H)，3.38-3.36(m，2H)，2.86(s，3H)；ESI MS m/z 351[M+H]+。
实施例18-4-甲基-1-苯基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201163
L-酒石酸盐的制备
[0159]在密封管中，将4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201164
(48mg，0.2mmol)、溴苯(47mg，0.3mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(0.9mg，1.0μmmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(1.9mg，3.0μmmol)、叔丁醇钾(34mg，0.3mmol)和甲苯(1mL)的混合物在氮气氛、80℃下加热24小时。冷却后，使混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的游离碱(12mg，19％)，为浅黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率92％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.15(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.02-6.96(m，3H)，4.43(s，2H)，4.38(s，2H)，4.03(s，2H)，3.39(s，2H)，2.89(s，3H)；ESI MS m/z 317[M+H]+。
实施例19-1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201171
-7-基)吡啶-2(1H)-酮L-酒石酸盐的制备
[0160]步骤A：7-溴-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(2.25g，9.33mmol)、1-氯-4-碘苯(3.10g，12.1mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯(444mg，0.933mmol)和碳酸铯(6.1g，18.7mmol)与甲苯(60mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，加入乙酸钯(II)(210mg，0.993mmol)。用氩气吹扫5分钟后，将反应混合物在回流下加热过夜。使混合物冷却，用水(100mL)和乙酸乙酯(3x50mL)进行分配。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)，接着用色谱法再次纯化(用3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)，得到7-溴-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201173
(694mg，21％)，为褐色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝6.9Hz，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.60(s，2H)，2.88-2.85(m，2H)，2.36(s，3H)；ESI MSm/z 351，353[M+H]+。
[0161]步骤B：上述步骤A的溴苯并二氮杂
Figure A20088002433201174
(95mg，0.270mmol)、2-羟基吡啶(35mg，0.378mmol)、磷酸钾(114mg，0.540mmol)和N，N-二甲基乙二胺(10mg，0.054mmol)与1，4-二噁烷(2.0mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，加入碘化亚铜(I)(10mg，0.0413mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，用水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)进行分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化一次后，用制备型薄层色谱法纯化一次(用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201181
(10mg，10％)，为白色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201182
(10mg，0.027mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(4.1mg，0.027mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到1-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201183
-7-基)吡啶-2(1H)-酮L-酒石酸盐(12.4mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.66-7.63(m，2H)，7.56(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，6.53-6.50(m，1H)，4.43(s，1.2H)，4.17(bs，2H)，3.97(bs，2H)，3.44-3.42(m，1H)，3.17-3.15(m，1H)，2.79(s，3H)；ESI MS m/z 398[M+CH3OH+H]+。
实施例20-1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201184
L-酒石酸盐的制备
[0162]采用与实施例18方法类似的方法，使4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201185
与1-溴-4-氯苯偶合。得到所需要的游离碱，收率50％，为无色油状物。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率87％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500Hz)δ9.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.81(t，J＝4.7Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，6.98(d，J＝7.1，2H)，4.43-4.40(m，4H)，4.02(s，2H)，3.44(s，2H)，2.91(s，3H)；ESI MSm/z 351[M+H]+。
实施例21-1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201186
L-酒石酸盐的制备
[0163]将4-甲基-7-(哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201187
(48mg，0.2mmol)、4-氟-苯基硼酸(84mg，0.6mmol)、乙酸铜(II)(54mg，0.3mmol)、三乙胺(61mg，0.6mmol)和二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1天。使混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(100∶0～90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的游离碱(15mg，22％)，为黄色固体。采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率88％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.15(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.11-7.05(m，5H)，4.43(s，4H)，4.00(s，2H)，3.44(s，2H)，2.92(s，3H)；ESI MS m/z 335[M+H]+。
实施例22-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201191
L-酒石酸盐的制备
[0164]步骤A：将7-溴-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201192
(1.20g，5mmol)、苯基硼酸(1.83g，15mmol)、乙酸铜(II)(1.36g，7.5mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)与二氯甲烷(25mL)的混合物在室温下搅拌2天。混合物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分配。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的游离碱(0.92g，38％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.72(m，3H)，3.72(s，2H)，3.49(s，2H)，2.88(s，2H)，2.36(s，3H)；ESI MS m/z 318[M+H]+。采用与实施例1步骤I方法的类似方法，将一部分产物转化成相应的L-酒石酸盐，收率85％，为灰白色粉末：1H NMR(CD3OD，500Hz)δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.87(t，J＝7.8Hz，3H)，4.44-4.40(m，2H)，4.17(s，2H)，3.93(s，2H)，2.77(s，3H)；ESI MS m/z 318[M+H]+。
[0165]步骤B：向圆底烧瓶中装入上述步骤A的7-溴-4-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201193
(0.22g，0.7mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.20g，0.77mmol)、乙酸钾(0.21g，2.1mmol)、二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(57mg，0.07mmol)和DMF(3.5mL)。混合物用氮气脱气(3次)，然后在60℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，向其中加入碳酸铯(0.68g，2.1mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(0.14g，1.1mmol)和水(1.8mL)。混合物用氮气脱气(3次)，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后，使混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201201
(0.16g，67％)，为灰色固体。
[0166]步骤C：采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率82％，为黄绿色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.25(s，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.02-6.95(m，3H)，4.42(s，4H)，4.04(s，2H)，3.44(s，2H)，2.94(s，3H)，2.73(s，3H)；ESI MS m/z 331[M+H]+。
实施例23-1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201202
L-酒石酸盐的制备
[0167]步骤A：将7-溴-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201203
(1.20g，5mmol)、4-氟苯基硼酸(2.10g，15mmol)、乙酸铜(II)(1.36g，7.5mmol)、三乙胺(1.52g，15mmol)与二氯甲烷(25mL)的混合物在室温下搅拌2天。使混合物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分配。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(100∶0～90∶10二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的游离碱(0.53g，32％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.42(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.89(m，3H)，6.71-6.68(m，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，2.36(s，3H)；ESI MS m/z 335[M+H]+。
[0168]步骤B：向圆底烧瓶中装入上述步骤A的7-溴-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201204
(75mg，0.22mmol)、二硼酸二频哪醇酯(62mg，0.25mmol)和乙酸钾(66mg，0.67mmol)及二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.02mmol)的DMF(1mL)溶液。将氮气重复充入混合物中三次，然后在65℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。加入碳酸铯(219mg，0.67mmol)、3-氯-6-三氟甲基哒嗪(49mg，0.67mmol)和水(0.5mL)。将氮气重复充入混合物中三次，然后在60℃下搅拌3小时。冷却后，使混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化(100∶0～10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201211
(71mg，79％)，为灰色固体。
[0169]步骤C：采用与实施例1步骤I方法类似的方法，得到L-酒石酸盐，收率85％，为黄绿色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.39-8.34(m，2H)，8.15-8.11(m，2H)，7.13-7.06(m，5H)，4.45-4.41(m，4H)，4.01(s，br，2H)，3.44(s，br，2H)，2.91(s，3H)；ESI MS m/z 403[M+H]+。
实施例24-1-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201212
-7-基)吡啶-2(1H)酮L-酒石酸盐的制备
[0170]步骤A：7-溴-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201213
(2.3g，9.53mmol)、2-溴萘(3.95g，19.1mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(450mg，0.953mmol)和碳酸铯(6.2g，19.1mmol)与甲苯(100mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入乙酸钯(II)(214mg，0.953mmol)。用氩气吹扫5分钟后，将反应混合物在回流下加热过夜。使混合物冷却后，在水(100mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(9∶1二氯甲烷/甲醇)，接着用色谱法再次纯化(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到所需要的化合物(850mg，25％)，为褐色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.70-7.59(m，3H)，7.48(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.70-6.98(m，3H)，3.84(t，J＝4.3Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.93(t，J＝4.4Hz，2H)，2.39(s，3H)；ESI MS m/z 367，369[M+H]+。
[0171]步骤B：上述步骤A的溴苯并二氮杂
Figure A20088002433201221
(76mg，0.207mmol)、2-羟基吡啶(24mg，0.248mmol)、磷酸钾(87mg，0.414mmol)和N，N-二甲基乙二胺(7.0mg，0.0827mmol)与1，4-二噁烷(2.0mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入碘化亚铜(I)(8.0mg，0.0413mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201222
(9.0mg，12％)，为白色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201223
(9.0mg，0.024mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(3.6mg，0.024mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到1-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201224
-7-基)吡啶-2(1H)酮L-酒石酸盐(12.4mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.61-7.50(m，6H)，7.45-7.38(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝9.1Hz，1H)，6.54-6.51(m，1H)，4.44(s，1.5H)，4.35(s，2H)，4.14(bs，2H)，3.44(s，2H)，2.91(s，3H)；ESI MSm/z 414[M+CH3OH+H]+。
实施例25-7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201225
L-酒石酸盐的制备
[0172]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201226
(100mg，0.272mmol)、1-乙基磺酰基哌嗪(63mg，0.354mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(13mg，0.0272mmol)和碳酸铯(177mg，0.544mmol)与甲苯(2mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，加入乙酸钯(II)(6.2mg，0.0272mmol)。用氩气吹扫5分钟后，将反应混合物在回流下加热过夜。使混合物冷却，用水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)进行分配。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型薄层色谱法纯化(用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到粘性油状物(47mg，37％)。向苯并二氮杂(47mg，0.101mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(15.2mg，0.101mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201232
L-酒石酸盐(60mg，94％，AUC HPLC＞99％)，为浅褐色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.68-7.65(m，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(t，J＝6.5Hz，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.13-7.09(m，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.96(bs，2H)，3.46-3.42(m，6H)，3.34-3.31(m，4H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，2H)；ESI MS m/z 465[M+H]+。
实施例26-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201233
L-酒石酸盐的制备
[0173]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(100mg，0.272mmol)、3-吡啶-硼酸(50mg，0.408mmol)、磷酸钾(116mg，0.544mmol)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯(4.6mg，0.0108mmol)与正丁醇(1.5mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(2.5mg，0.0027mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，经短硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201235
(8.0mg，8％)，为白色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201236
(8.0mg，0.022mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(3.4mg，0.022mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201237
L-酒石酸盐(11.2mg，99％，AUC HPLC96.0％)，为暗黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.91(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.80-7.72(m，4H)，7.60-7.57(m，1H)，7.46-7.32(m，4H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，4.47(s，1.4H)，4.45(s，2H)，4.18(bs，2H)，3.50(s，2H)，2.97(s，3H)；ESI MSm/z 366[M+H]+。
实施例27-4-甲基-1-(萘-2-基)-N-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201241
-7-胺L-酒石酸盐的制备
[0174]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201242
(100mg，0.272mmol)、2-氨基嘧啶(34mg，0.354mmol)、碳酸铯(222mg，0.681mmol)和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯(12mg，0.0272mmol)与DMF(2.0mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(7.5mg，0.0081mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201243
(17mg，17％)，为白色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201244
(16.7mg，0.044mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(6.5mg，0.044mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-N-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-胺L-酒石酸盐(23.0mg，99％，AUC HPLC 97.4％)，为暗黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.45(d，J＝4.9Hz，2H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.17(s，1H)，7.07(d，J＝12.5Hz，1H)，6.83(d，J＝4.8Hz，1H)，4.42(s，1.3H)，4.26(s，2H)，3.99(bs，2H)，3.44(s，2H)，2.91(s，3H)；ESI MS m/z 382[M+H]+。
实施例28-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201246
L-酒石酸盐的制备
[0175]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201247
(76mg，0.207mmol)和2-三丁基甲锡烷基吡嗪(92mg，0.248mmol)与甲苯(2.0mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入四(三苯基膦)合钯(0)(12mg，0.010mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201251
(9.0mg，10％)，为白色固体。向苯并二氮杂(9.0mg，0.024mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(3.6mg，0.024mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201253
L-酒石酸盐(12.4mg，97％，AUC HPLC 97.3％)，为暗黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.69(s，1H)，8.54(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.47(s，2.4H)，4.19(bs，2H)，3.53(s，2H)，2.99(s，3H)；ESIMS m/z 367[M+H]+。
实施例29-4-甲基-7-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201254
L-酒石酸盐的制备
[0176]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201255
(110mg，0.299mmol)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(90mg，0.449mmol)、溴化钾(107mg，0.898mmol)和氢氧化钾(50mg，0.898mmol)与甲苯(2.0mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入四(三苯基膦)合钯(0)(17mg，0.015mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201256
(23.0mg，17％)，为粘性油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201257
(23.0mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(8.0mg，0.05mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-7-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201258
L-酒石酸盐(30.0mg，97％，AUC HPLC97.2％)，为浅黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.92(m，3H)，7.79-7.69(m，4H)，7.43-7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，4.43(s，1.5H)，4.39(s，2H)，3.44(bs，2H)，3.16(bs，2H)，3.16(s，3H)，2.91(s，3H)；ESI MS m/z443[M+H]+。
实施例30-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐的制备
[0177]7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(100mg，0.272mmol)、吡唑(37mg，0.544mmol)、L-脯氨酸(13mg，0.109mmol)和碳酸钾(113mg，0.816mmol)与DMSO(1.5mL)的混合物用氩气吹扫10分钟后，向其中加入碘化亚铜(I)(10mg，0.015mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将密封管中的反应物在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201263
(22.8mg，24％)，为粘性油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201264
(22.8mg，0.06mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(8.0mg，0.06mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201265
L-酒石酸盐(32.0mg，97％，AUC HPLC％)，为浅黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.46(s，2H)，4.40(s，2H)，4.14(bs，2H)，3.49(bs，2H)，2.93(s，3H)；ESI MS m/z 355[M+H]+。
实施例31-4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201266
L-酒石酸盐的制备-杂芳基卤化物的硼酸酯偶合
[0178]步骤A：7-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201271
(100mg，0.272mmol)、二硼酸二频哪醇酯(76mg，0.299mmol)和乙酸钾(80mg，0.817mmol)的DMSO(2mL)溶液用氩气吹扫10分钟后，向其中加入二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(23mg，0.0272mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将反应混合物在氩气氛、80℃下搅拌2小时。使混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间分配，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到紫色油状物，无需纯化即可直接用于下一反应。
[0179]步骤B：向上述步骤A的硼酸酯的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液中加入碳酸铯(266mg，0.817mmol)、3-甲基-6-氯哒嗪(39mg，0.299mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(23mg，0.0272mmol)和水(0.5mL)。然后加热反应物2小时，接着在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之间进行分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化两次(9∶1二氯甲烷/甲醇)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201272
(19mg，25％)，为黄色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201273
(19mg，0.1mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(7.6mg，0.1mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201274
L-酒石酸盐(26.5mg，99％，AUC HPLC96.6％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.29(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.76-7.68(m，4H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，4.43(s，1.5H)，4.39(s，2H)，4.13(bs，2H)，3.43(s，2H)，2.91(s，3H)，2.74(s，3H)；ESI MS m/z 381[M+H]+。
实施例32-7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201275
L-酒石酸盐的制备
[0180]按照与实施例31方法类似的方法，用4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201281
(92mg，0.222mmol)、6-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(53mg，0.266mmol)、碳酸铯(216mg，0.666mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(18mg，0.0222mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(22.8mg，25％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201282
(22.8mg，0.06mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(8.7mg，0.06mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂
Figure A20088002433201283
L-酒石酸盐(30.0mg，94％，AUCHPLC 96.2％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，9.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，4.42(s，1.2H)，4.34(s，2H)，4.13(bs，2H)，3.41(bs，2H)，2.88(s，3H)；ESI MSm/z 406[M+H]+。
实施例33-7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201284
L-酒石酸盐的制备
[0181]按照与实施例31方法类似的方法，用4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201285
(92mg，0.222mmol)、6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(53mg，0.266mmol)、碳酸铯(216mg，0.666mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(18mg，0.0222mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(28.6mg，32％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201286
(28.6mg，0.07mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(10.9mg，0.07mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂
Figure A20088002433201287
L-酒石酸盐(38.0mg，96％，AUCHPLC＞99％)，为浅黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.23(s，1H)，8.83(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(s，2H)，7.78-7.69(m，4H)，7.42-7.39(s，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.15(d，J＝2.6Hz，1H)，4.45(s，1.6H)，4.39(s，2H)，4.15(bs，2H)，3.45(bs，2H)，2.92(s，3H)；ESI MS m/z 406[M+H]+。
实施例34-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201291
L-酒石酸盐的制备
[0182]按照与实施例31方法类似的方法，用4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(92mg，0.22mmol)、5-溴嘧啶(42mg，0.266mmol)、碳酸铯(216mg，0.66mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(18mg，0.022mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(29.5mg，36％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201293
(29.5mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(12.5mg，0.08mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂
Figure A20088002433201294
L-酒石酸盐(38.0mg，96％，AUC HPLC＞99％)，为浅黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，9.13(s，2H)，7.94(s，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，4.44(s，1.3H)，4.38(s，2H)，4.14(bs，2H)，3.44(bs，2H)，2.91(s，3H)；ESI MS m/z367[M+H]+。
实施例35-4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201295
L-酒石酸盐的制备
[0183]按照与实施例31方法类似的方法，用4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201296
(92mg，0.22mmol)、2-溴嘧啶(42mg，0.266mmol)、碳酸铯(216mg，0.66mmol，)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(18mg，0.022mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(26.0mg，32％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201301
(26.0mg，0.07mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(11.0mg，0.07mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂
Figure A20088002433201302
L-酒石酸盐(36.9mg，99％，AUC HPLC＞99％)，为浅黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.85(d，J＝4.5Hz，2H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.42(m，2H)，7.36(t，J＝5.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.43(s，2H)，4.16(bs，2H)，3.48(m，2H)，2.95(s，3H)。
实施例36-1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201303
L-酒石酸盐的制备
[0184]步骤A：7-溴-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201304
(694mg，1.97mmol)、二硼酸二频哪醇酯(551mg，2.17mmol)和乙酸钾(580mg，5.92mmol)的DMSO(10mL)溶液用氩气吹扫10分钟后，加入二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(160mg，0.197mmol)。用氩气吹扫10分钟后，将反应混合物在氩气氛、80℃下搅拌2小时。混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)进行分配，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到紫色油状物，无需纯化即可直接用于下一反应。
[0185]步骤B：向上述步骤A的硼酸酯(100mg，0.251mmol)溶液中加入碳酸铯(245mg，0.752mmol)、2-氯吡嗪(34mg，0.301mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液。然后加热反应物2小时，用水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)进行分配。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用制备型薄层色谱法纯化两次(用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱)，得到所需要的苯并二氮杂
Figure A20088002433201305
(14.0mg，16％)，为黄色固体。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201306
(14.0mg，0.040mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(7.0mg，0.040mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201311
L-酒石酸盐(19.3mg，95％，AUC HPLC 98％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.14(s，1H)，8.68(d，J＝1.3Hz，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，4.44(s，1.4H)，4.32(s，2H)，3.99(bs，2H)，3.34(bs，2H)，2.87(s，3H)；ESI MS m/z 351[M+H]+。
实施例37-1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201312
L-酒石酸盐的制备
[0186]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201313
(100mg，0.251mmol)、4-(甲磺酰基)溴苯(76mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(11.2mg，11％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201314
(11.2mg，0.026mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(4.1mg，0.026mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐(15.0mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.21(s，2H)，3.96(bs，2H)，3.44(bs，2H)，3.17(s，3H)，2.84(s，3H)；ESI MSm/z 427[M+H]+。
实施例38-1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201316
L-酒石酸盐的制备
[0187]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201321
(100mg，0.251mmol)、5-溴嘧啶(47mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(21.0mg，24％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201322
(21.0mg，0.06mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(9.0mg，0.06mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂L-酒石酸盐(26.9mg，99％，AUC HPLC＞99％)，为浅褐色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，9.12(s，2H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J＝6.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，4.45(s，1.7H)，4.29(s，2H)，3.99(bs，2H)，3.40-4.36(m，2H)，2.85(s，3H)；ESI MS m/z 351[M+H]+。
实施例39-1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201324
L-酒石酸盐的制备
[0188]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201325
(100mg，0.251mmol)、2-溴嘧啶(47mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(12.1mg，14％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201326
(12.1mg，0.034mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(5.2mg，0.034mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e]二氮杂
Figure A20088002433201327
L-酒石酸盐(17.0mg，98％，AUC HPLC＞99％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.85(s，2H)，8.56(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.26-7.23(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，4.43(s，1.2H)，4.31(s，2H)，3.92(bs，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.82(s，3H)；ESIMS m/z 351[M+H]+。
实施例40-4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201331
-7-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐的制备
[0189]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201332
(100mg，0.251mmol)、4-溴苯甲酰胺(60mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(10.0mg，10％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201333
(10.0mg，0.025mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(4.0mg，0.025mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201334
-7-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐(13.6mg，97％，AUC HPLC＞99％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，4.43(s，1.3H)，4.27(s，2H)，3.98(bs，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.86(s，3H)；ESI MS m/z 392[M+H]+。
实施例41-7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201335
L-酒石酸盐的制备
[0190]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201336
(100mg，0.251mmol)、6-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(60mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(10.1mg，10％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201337
(10.1mg，0.026mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(4.0mg，0.026mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到7-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂L-酒石酸盐(13.8mg，98％，AUCHPLC 96.9％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.12(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.44(s，1.5H)，4.28(s，2H)，3.99(bs，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.87(s，3H)；ESI MS m/z 390[M+H]+。
实施例42-7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201342
L-酒石酸盐的制备
[0191]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201343
(100mg，0.251mmol)、6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(60mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(10.0mg，10％)，为无色油状物。向苯并二氮杂(10.0mg，0.026mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(10.9mg，0.026mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到7-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201345
L-酒石酸盐(13.2mg，94％，AUCHPLC 94.7％)，为褐色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.23(s，1H)，8.82(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，2H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.46(s，1.7H)，4.33(s，2H)，4.00(bs，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.90(s，3H)；ESIMS m/z 390[M+H]+。
实施例43-6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201346
-7-基)哒嗪-3-胺L-酒石酸盐的制备
[0192]按照与实施例36方法类似的方法，用1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure A20088002433201351
(100mg，0.251mmol)、3-氨基-6-氯哒嗪(40mg，0.301mmol)、碳酸铯(245mg，0.752mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.0251mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的产物(6.0mg，7％)，为无色油状物。向苯并二氮杂
Figure A20088002433201352
(6.0mg，0.016mmol)的甲醇(1mL)和水(3mL)溶液中加入L-酒石酸(2.0mg，0.016mmol)，将所得溶液冻干过夜，得到6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基)哒嗪-3-胺L-酒石酸盐(7.2mg，90％，AUC HPLC 97.0％)，为黄色固体：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.10(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.1Hz，2H)，7.06(d，J＝9.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，4.49(s，1.5H)，4.31(s，2H)，3.98(bs，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.89(s，3H)；ESI MS m/z 366[M+H]+。
实施例44-初步结合试验
膜的制备
[0193]按下述方法从T-175培养瓶中收获表达hSERT、hDAT或hNET蛋白任一种的重组HEK-293细胞。从培养瓶中取出培养基，细胞用不含Ca及不含Mg的HBSS漂洗。然后将细胞在10mM Tris-Cl(pH 7.5)、5mM EDTA中孵育5-10分钟后，需要时结合吸打和轻刮使细胞悬浮。将细胞悬液收集到离心瓶中，用Polytron匀浆器匀浆30秒钟。将悬液在4℃以32,000xg离心30分钟。轻轻倒出上清液，将沉淀在50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中重新悬浮并匀浆10秒钟。然后将悬液在4℃下以32,000xg再次离心。轻轻倒出上清液，将沉淀重新悬浮于50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA中并短暂匀浆。进行Bradford实验(Bio-rad)，膜制备物用50mM Tris-Cl(pH 7.5)、1mM EDTA稀释成2mg/ml。分成等分量，然后冷冻并保存在-80℃下。
SERT放射性配体结合实验
[0194]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以0.4μl/孔分配到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用0.4μl/孔溶于DMSO的1mM氟西汀(fluoxetine)界定100％抑制。将20μl/孔2x膜制备物(15μg/ml的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)和20μl/孔2x放射性配体溶液(520pM[125I]RTI-55的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)加到各孔中，将反应物在室温下孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板中，该滤板已用0.5％PEI预处理至少1小时。各板经真空过滤后，用100μl/孔冷却至4℃的洗涤液(50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl)洗涤7次。在90秒钟以内完成过滤和洗涤。把各板风干过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，用Trilux对板进行计数。
DAT放射性配体结合实验
[0195]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以0.4μl/孔分配到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用0.4μl/孔溶于DMSO的1mMGBR-12935界定100％抑制。将20μl/孔2x膜制备物(12.5μg/ml的30mM磷酸钠缓冲液(pH 7.9)溶液，4℃下)和20μl/孔2x放射性配体溶液(250pM[125I]RTI-55的30mM磷酸钠缓冲液(pH 7.9)溶液，4℃下)加到各孔中，将反应物在室温下孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板上，该滤板已用0.5％PEI预处理至少1小时。各板经真空过滤后，用100μl/孔冷却到4℃的洗涤液(50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl)洗涤7次。在90秒钟以内完成过滤和洗涤。把各板风干过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，用Trilux对板进行计数。
NET放射性配体结合实验
[0196]将化合物以所需最高实验浓度100倍的浓度溶于100％DMSO中，用100％DMSO以1∶3连续稀释，各溶液以1.0μl/孔分配到Nunc聚丙烯圆底384孔板中。用1.0μl/孔溶于DMSO的10mM地昔帕明(desipramine)界定100％抑制。将50μl/孔2x膜制备物(0.4mg/ml的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl容液)和50μl/孔2x放射性配体溶液(4nM[3H]尼索西汀(nisoxetine)的50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl溶液)加到各孔中，将反应物在室温下孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至MilliporeMultiscreenHTS GF/B滤板上，该滤板已用0.5％PEI预处理至少1小时。各板经真空过滤后，用100μl/孔冷却到4℃的洗涤液(50mM Tris-Cl(pH 7.5)、120mM NaCl、5mM KCl)洗涤7次。在90秒钟以内完成过滤和洗涤。把各板风干过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，用Trilux对板进行计数。
数据分析
[0197]使用在各板上进行规定0％(仅DMSO)和100％(选择性抑制剂)抑制的对照孔，使原始数据归一化至抑制百分比。各板按一式三份进行，为了求出各化合物的IC50值，由此产生的浓度反应曲线运用4参数剂量反应方程式拟合：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))。各个实验所选择的放射性配体浓度与通过对各实验的饱和结合分析所确定的Kd浓度相当。
[0198]尽管本发明为了说明目的进行了详细描述，但是要理解的是这些细节只用于该目的，本领域技术人员可在不偏离所附权利要求书所限定的本发明精神和范围的情况下对本发明作出变动。

Claims (24)

1.一种具有下列结构的式I(A-D)化合物或其氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure A2008800243320002C1
其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族单环碳环或含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它5元或6元芳族或非芳族单环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；或者
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或含有1-5个选自氧、氮和硫杂原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2为偕二甲基；
R3、R5和R6各自独立选自H、卤素、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，或者其它5元或6元单环碳环或杂环，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被下述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
前提条件是对于式IA化合物，X为取代苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IB化合物，X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
前提条件是对于式IC化合物，X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R4为H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；和
前提条件是对于式ID化合物，X为取代的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基；
R7和R8各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述各基团被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R2、R7和R8为偕二甲基，前提条件是R7和R8中仅一个为偕二甲基；
R9在其每次出现时都独立选自以下的取代基：卤素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被下述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R10在其每次出现时都独立选自以下的取代基：-CN、卤素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基各自被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R11选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和-C(O)R15，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R11选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、其它5元或6元芳族单环杂环，以及其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R12和R13各自独立选自H、-C(O)R15、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立选自苯基、苄基和其它5元或6元单环杂环，其中苯基、苄基和5元或6元单环杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13各自独立地为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-S(O)nR14和-C(O)R15，前提条件是R12和R13中仅一个为桥连二环；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的饱和或部分饱和的单环或二环杂环：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、[1，2]氧氮杂环己烷、异噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代吗啉、3-氧代硫代吗啉、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的其它单环杂环或稠合二环杂环，且在其每次出现时都被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在环碳上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：卤素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，或者在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代1-3次：S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R12和R13与它们所连接的氮结合在一起形成选自以下的杂环：哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷，以及在环中含有一个额外氮原子的其它杂环，其中该杂环在其每次出现时都在额外氮原子上被独立选自以下的取代基任选取代：苯基、苄基和含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5元或6元芳族杂环，其中苯基、苄基及5元和6元杂环中的每一个都被下述R9中定义的取代基任选取代1-3次；或者
当R4为-NR12R13或-C(O)NR12R13时，R12或R13两者之一为含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14，或者R12或R13两者之一为被含有6-12个碳原子和任选含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的桥连二环取代的C1-C3烷基，其中桥连二环被选自以下的取代基任选取代1-3次：C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14；
R14选自H、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R14选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R15选自H、-OR11、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被上述R10中定义的取代基任选取代1-3次；或者
R15选自苯基、苄基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族单环杂环，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被上述R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
n为0、1或2；
前提条件是(1)当R1为H或苄基时，X不能为苯基；(2)当R1为正丙基时，X不能为苯基或3-(三氟甲基)苯基。
2.权利要求1的化合物，其中X为取代苯基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中X为取代的二环芳基或取代的二环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中X为取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳基，R4为H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、卤素或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
5.权利要求1的化合物，其中X为取代的单环杂芳基，R4为取代的单环或二环芳基或杂芳基。
6.权利要求1的化合物，其中：
X为苯基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
7.权利要求6的化合物，其中R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
8.权利要求6的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次。
9.权利要求1的化合物，其中：
X表示选自以下的5元或6元芳族或非芳族单环碳环或杂环：吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
10.权利要求9的化合物，其中R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
11.权利要求9的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次。
12.权利要求1的化合物，其中：
X为选自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环：茚基、茚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、4H-色烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R3为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R6为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
13.权利要求12的化合物，其中R4为H、卤素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个都被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
14.权利要求12的化合物，其中R4为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚满基、茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被R9中定义的取代基任选取代1-4次。
15.权利要求1的化合物，其中：
X为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H、甲基或偕二甲基；
R4为H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R5和R6各自独立地为5元或6元单环碳环或杂环，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环，被R9中定义的取代基任选取代1-4次，所述杂环含有1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，前提条件是R3、R5和R6中仅有一个为5元或6元单环碳环或杂环或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二环碳环或杂环；
R7为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次；
R8为H、偕二甲基或C1-C4烷基，其中每个C1-C4烷基被R10中定义的取代基任选取代1-3次。
16.权利要求1的化合物，其中：
X为苯基、吡啶基、萘基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基或2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，被1-3个独立选自以下的取代基任选取代：氟、氯、溴、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、氨基甲酰基、C1-C3烷基取代的氨基甲酰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、甲磺酰基和取代的C1-C3烷基；
R1为H、甲基、乙基或异丙基；
R2为H；
R3为H或氟；
R4为H、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、乙酰基、吗啉代、哌嗪基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1H-1，2，4-***-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基吡啶-2-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(羟甲基)哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-2-基氨基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-氧代-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基或[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基；
R5为H或氟；
R6为H或氟；
R7为H；
R8为H。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺利用度降低引起的疾病或者取决于去甲肾上腺素、多巴胺或5-羟色胺利用度降低的疾病的方法，所述方法包括：
给予需要这类治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的5-羟色胺1A受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其中所述5-羟色胺1A受体拮抗剂是WAY 100135或螺哌隆。
21.权利要求18的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。
22.权利要求18的方法，该方法还包括：
给予治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的方法，其中所述去甲肾上腺素前体是L-酪氨酸或L-苯丙氨酸。
24.权利要求18的方法，其中所述疾病选自：腰痛、注意力缺陷多动症(ADHD)、认知减退、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁症或躁狂抑郁性障碍、强迫障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖、单纯恐怖、经前焦虑障碍(PMDD)、社交焦虑障碍(SAD)、重度抑郁症(MDD)、产后抑郁症、精神抑郁症、与阿尔茨海默病、帕金森病或精神病有关的抑郁症、核上麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、痛觉缺失、物质滥用障碍、化学物质依赖、尼古丁成瘾、***成瘾、酒精和***成瘾、莱-尼综合征、神经变性性疾病、帕金森病、晚期黄体期综合征或发作性睡病、精神病症状、愤怒、排斥敏感性、运动障碍、锥体外系综合征、抽搐障碍、腿多动综合征(RLS)、迟发性运动障碍、核上麻痹、睡眠相关性进食障碍(SRED)、夜食综合征(NES)、应激性尿失禁(SUI)、偏头痛、神经病性疼痛、糖尿病性神经病、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、早泄、男性阳痿和体温调节障碍。
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