KR20030048465A - 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제 - Google Patents

Abstract

스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물을 함유하는 신규한 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤 상승제.

Description

고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제{HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN-CHOLESTEROL LEVEL ELEVATING AGENT}

혈청 지질 농도의 이상 증상을 고지질혈증 (hyperlipidemia) 또는 고지혈병 (hyperlipemia) 으로 명명한다. 혈청 지질에는, 예컨대 콜레스테롤 (콜레스테롤 에스테르, 유리된 콜레스테롤), 인지질 (레시틴, 스핑고미엘린 등), 트리글리세리드 (중성 지방), 유리 지방산, 기타 스테롤 등이 포함되며, 구체적으로는, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 증가는 임상적인 문제이다 (COMMON DISEASE SERIES No.19 Hyperlipemia, Haruo Nakamura 편저, 1991 년 10 월 10 일 출판, Nankodo).

고콜레스테롤혈증은, 고혈압, 끽연과 함께 심근경색증, 협심증 및 뇌경색과 같은 동맥경화성 질환의 3 대 위험 인자에 포함된다는 것을 알리는 다수의 역학 조사가 있다. 따라서, 혈중 콜레스테롤 수치의 적절한 조절은 허혈성 심장 질환과 같은 동맥경화성 질환의 예방 및 치료에 중요하다.

혈중 콜레스테롤 저하용 약물의 예는, 담즙산을 트래핑하고 그의 흡수를 방지하는 약물, 예컨대 콜레스티라민 및 콜레스티폴 (예를 들어, U.S.P. 4,027,009 에 기재된 것), 및 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라아제 (ACAT) 를 저해하고 콜레스테롤의 장내 흡수를 억제하는 약물, 예컨대 멜린아미드 (영국 특허 제 1123004 에 기재된 것) 을 포함한다. 또한, 콜레스테롤 생합성을 억제하는 약물, 예컨대 로바스타틴 (U.S.P. 4,231,938 에 기재된 것), 및 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 심바스타틴 (U.S.P. 4,231,938 및 4,444,784 에 기재된 것), 프라바스타틴 (U.S.P. 4,346,227 에 기재된 것) 이 최근 주목받고 있다. 그러나, HMG-CoA 환원효소가 저해되는 경우, 콜레스테롤의 생합성 뿐만 아니라, 생물 유기체에 필수적인 다른 성분, 예컨대 유비퀴논, 돌리콜 및 헴 A 의 생합성도 저해되어, 부작용이 우려되므로, 상기 약물은 만족스럽지 못하다.

유비퀴논, 돌리콜, 헴 A 등은 콜레스테롤 생합성 경로에서 파네실 피로인산염으로부터 생합성되는 것으로 공지되어 있으며; 이들의 결핍으로 인한 부작용을 예방하기 위해서는, 콜레스테롤 생합성 경로에서 파네실 피로인산염 이후의 효소가 저해되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 2,3-옥시도스쿠알렌 싸이클라아제 (EC 5.4.99.7) 는 2,3-옥시도스쿠알렌을 라노스테롤로 변환하는 효소인데, 2,3-옥시도스쿠알렌 싸이클라아제의 저해는 콜레스테롤로의 변환에 사용되는 라노스테롤의 생성을 저해함으로써 콜레스테롤 합성을 감소시키며, 최종적으로 혈중 콜레스테롤을 저하시킨다. 또한, 2,3-옥시도스쿠알렌 싸이클라아제의 저해 결과로서 축적된2,3-옥시도스쿠알렌은, 이산화 스쿠알렌을 거쳐 옥시스테롤로 대사변환되며, 이는 HMG-CoA 환원효소 억제자로 공지되어 있다 [F.R.Taylor 등, Journal of Biological Chemistry, 1986, 제 261 권 (32), 15039 - 15044 쪽]. 따라서, 2,3-옥시도스쿠알렌 싸이클라아제 저해제는 콜레스테롤 생합성 경로에서 파네실 피로인산염 이후의 한 효소를 저해하는 이외에도, HMG-CoA 환원효소를 전사 수준에서 억제하는 상승 효과에 의해 콜레스테롤의 생합성을 강력하게 저해할 수 있다. 2,3-옥시도스쿠알렌 싸이클라아제 저해제로서, 디페닐 유도체 (EP 464465 에 기재됨), 아미노알콕시벤젠 유도체 (EP 410359 에 기재됨), 피페리딘 유도체 (D.S.Dodd 등, Journal of Organic Chemistry, 1992, 제 57 권, 2794 - 2803 쪽 및 7226 - 7234 쪽; JP-A H4-234362), 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체 [WO 80/08450 에 기재됨; Journal of Biological Chemistry, 1981, 제 254 권, 11258 - 11263 쪽; N. Gerst 등, Biochemical Pharmacology, 1988, 제 37 권, 1955 - 1964 쪽; M. W. Wannamaker, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 제 35 권, 3581 - 3583 쪽; JP-A H5-1401l2 및 JP-A S64-3144], 2-아자-2,3-디히드로스쿠알렌 및 2,3-에피미노스쿠알렌 [A. Duriatti 등, Biochemical Pharmacology, 1985, 제 34 권, 2765 - 2777 쪽], 스쿠알레노이드 에폭시드 비닐 에테르 [M. Ceruti 등, Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, 1988, 461-469 쪽], 29-메틸리덴-2,3-옥시도스쿠알렌 [Journal of American Chemical Society, 1991, 제 113 권, 9673 - 9674 쪽], 아자시클로알칸 유도체 (JP-A H6-192256 에 기재됨) 및 아릴시클로알킬아민 유도체 (JP-A H6-211763) 등이 보고되어 있다.

콜레스테롤 생합성을 저해하는 화합물은 일부 병후군, 특히 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증의 치료에 유용하며, 이들 질병은 아테롬성 동맥 경화 혈관 병변 및 그의 연발증, 예컨대 관동맥질환 (CHD), 뇌허혈, 간헐성 파행 및 괴사 등의 발병에 위험 인자를 포함한다. 아테롬성 동맥경화의 주요 병후는 혈관 내막의 손상, 예컨대 혈관 평활근 세포의 증식 및 그의 세포에서의 콜레스테롤 축적이다. 고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지질단백질 (LDL)-콜레스테롤의 증가는 아테롬성 동맥경화의 발생에 중요한 위험 인자임이 공지되어 있다. 역학적 연구로부터 혈중 콜레스테롤 수치의 저하에 의해 심장동맥성 심장병의 발병 빈도가 감소될 수 있음이 밝혀졌으므로 [참고 문헌: Lipidology 2(4), 234,1991], 혈중 지질 저하제는 아테롬성 동맥 경화성 혈관 병변의 억제를 위해 사용된다. 그러나, 상기 용도는 치료보다는 예방을 위한 것이다.

간(肝) 의 저밀도 지질단백질 (LDL) 수용체는 콜레스테롤의 저항성의 주요한 역할을 담당한다. 구체적으로는, LDL 수용체 유전자의 이상에 기인하는 유전병인 가족성 고콜레스테롤혈증은 가장 빈번히 인지되는 유전질환의 하나로, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 황색종 및 유년성 아테롬성 동맥경화의 원인이다. LDL 의 형태로 순환하는 콜레스테롤은 매우 특이적인 LDL 수용체에 의해 혈장으로부터 제거되며, 수용체 중개 세포 내에 취입되어 세포 내에 취입된다. 세포 내에 취입된 후, LDL 의 입자는 리소솜에 의해 분해되며, 그로써 콜레스테롤이 유리되어 유리 콜레스테롤의 세포내 농도를 상승시킨다. 상승된 유리 콜레스테롤 농도는 간 세포에 콜레스테롤 생합성 경로에서의 주요 효소의 전사를 감소시키도록 하는 신호를 보냄으로써, 새로운 콜레스테롤의 합성이 감소된다. 더욱이, LDL 수용체 mRNA 및 단백질은 세포 내의 증가된 콜레스테롤에 의해 다운레귤레이션됨으로써, 증가된 LDL 콜레스테롤을 혈장으로부터 제거하는 간의 능력이 저하된다. 따라서, 혈장 내 콜레스테롤의 농도를 감소시키기 위해서는 LDL 수용체를 독립적으로 업레귤레이트하는 메카니즘이 예상되며, LDL 수용체를 업레귤레이트하는 약물이 신규한 혈중 지질 저하제일 수 있다.

또한, 트리글리세리드 저하제로서, 피브르산계 화합물, 예컨대 클로피브레이트 (영국 특허 제 860303 호), 페노피브레이트 (독일 특허 제 2250327 호) 등이 의약으로서 사용된다.

더욱이, 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤이 심장병의 발병 빈도를 억제한다는 것이 역학적으로 공지되었으며, 그러한 이유로 HDL 이 포말화 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다는 것이 인지되었다.

한편, 스쿠알렌 합성효소를 저해함으로써 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 활성을 갖는 화합물로서, 하기의 화합물이 공지되었다:

스쿠알레스타틴스 (예를 들어, U.S.P. 5506262, U.S.P. 5430055, U.S.P. 5409950, U.S.P. 5369125, JP-A H7-173166, JP-A H9-124655, JP-A H9-227566, Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607 - 639 쪽, 1995, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502 - 3513 쪽, 1995, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207 - 216 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413 - 1422 쪽, 1996 등), 기질 유사체인 인산 화합물 및 카르복실산 화합물 (예를 들어, U.S. 특허 제 5374628, U.S. 특허 제 5441946, U.S.P. 5428028, JP-A H7-041554, WO95O4O25, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596 - 2605 쪽, 1995, Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759 - 762 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869 - 1871 쪽, 1988, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657 - 660 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661 - 664 쪽, 1996 등), 카르복실산 유도체 (예를 들어, WO9740006, WO9633159, WO9521834, W09748701, EP 645377, EP 645378, EP 814080, EP 790235, JP-A H7-173120, JP-A H10-316634, JP-A H10-298134, JP-A H10-298177, JP-A H10-316617, JP-A H9-136880, W02000-00458, WO98-29380, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989 - 1994 쪽, 1995, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463 - 466 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123 - 2125 쪽, 1997 등), 아민 화합물, 예컨대 퀴누클리딘 유도체 등 (예를 들어, U.S.P. 5385912, U.S.P. 5494918, U.S.P. 5395846, U.S.P. 5451596, JP-A H8-134067, JP-A 2000-169474, JP-A H10-152453, JP-A 2000-502716, WO9403541, WO9405660, WO9535295, WO9626938, WO9531458, WO9500146, WO9725043, WO9812170 등) 등.

발명의 목적

혈중 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤 함량과 관련이 있는 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물, 및 혈중 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 함량을 특이적으로 상승시키는 화합물이 보고되어 있지 않다. 더욱이, 고지혈병의 예방또는 치료, 또는 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 등에 충분히 만족할만한 효과를 가진 신규한 제(劑) 의 개발이 요망된다. 따라서, 본 발명의 주요 목적은 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤 수치 상승 작용을 가진 신규한 의약을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명가들은 우선 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물이 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제로서 유용하다는 것을 발견하고, 상기 화합물이 고지혈병의 예방 또는 치료 작용, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 작용 등에 임상적으로 유용한 것을 발견함으로써, 본 연구를 완수했다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제;

(2) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증 (primary HDL-hypocholesterolemia) 의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 상승제;

(3) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 탄지에르병의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 상승제;

(4) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물이 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X' 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기이며, 고리 A 는 임의치환된 벤젠 고리 또는 임의치환된 복소환이며, 고리 J' 는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 가진 7- 또는 8-원 복소환이며, 고리 J' 는 R₁, R₂, R₃및 X' 외에 추가의 치환기를 가질 수 있다];

(5) 상기 언급된 (4) 에 있어서, R₁이 임의치환된 지방족 비환족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(6) 상기 언급된 (5) 에 있어서, 지방족 비환족 탄화수소기가 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(7) 상기 언급된 (4) 에 있어서, R₂또는 R₃가 임의치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(8) 상기 언급된 (4) 에 있어서, X' 가 임의로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(9) 상기 언급된 (4) 에 있어서, X' 가 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(10) 상기 언급된 (9) 에 있어서, 복소환 잔기가 하기인 것을 특징으로 하는 상승제:

(11) 상기 언급된 (4) 에 있어서, X' 가 임의치환된 카르바모일기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(12) 상기 언급된 (11) 에 있어서, 임의치환된 카르바모일기가 임의치환된 시클릭 아미노카르보닐기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(13) 상기 언급된 (8), (9) 또는 (11) 중 어느 하나에 있어서, 알킬기가 직쇄 C_1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(14) 상기 언급된 (4) 에 있어서, 고리 A 로 표시되는 복소환이 하기인 것을특징으로 하는 상승제:

(15) 상기 언급된 (4) 에 있어서, 고리 J' 의 치환기가 옥소 또는 티옥소인 것을 특징으로 하는 상승제;

(16) 상기 언급된 (4) 에 있어서, 고리 A 및 고리 J' 로 구성되는 융합 고리가 하기인 것을 특징으로 하는 상승제:

(17) 상기 언급된 (4) 에 있어서, R₂및 R₃가 각각 수소 원자, 임의치환된알킬기, 임의치환된 페닐기 또는 임의치환된 방향족 복소환기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(18) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X₁는 결합선이거나 또는 2 가 원자쇄이며, Y 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환 복소환 잔기이며, 고리 B 는 임의치환된 벤젠 고리이다];

(19) 상기 언급된 (18) 에 있어서, R₁이 임의치환된 지방족 비환족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(20) 상기 언급된 (19) 에 있어서, 지방족 비환족 탄화수소기가 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(21) 상기 언급된 (18) 에 있어서, R₂또는 R₃가 임의치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(23) 상기 언급된 (18) 에 있어서, X₁이 직쇄 C_1-4알킬렌인 것을 특징으로 하는 상승제;

(24) 상기 언급된 (18) 에 있어서, Y 이 임의로 에스테르화된 카르복실기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(25) 상기 언급된 (18) 에 있어서, Y 가 임의치환된 카르바모일기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(26) 상기 언급된 (18) 에 있어서, Y 가 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(27) 상기 언급된 (26) 에 있어서, 복소환 잔기가 하기인 것을 특징으로 하는 상승제:

(28) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R_b은 임의치환된 히드록시기로 임의치환된 저급 알킬기이며, X_b는 임의치환된 카르바모일기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환기이며, R_1b는 저급 알킬기이며, W 는 할로겐 원자이다];

(29) 상기 언급된 (28) 에 있어서, R_b가, 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6알킬인 것을 특징으로 하는 상승제;

(30) 상기 언급된 (28) 에 있어서, R_1b가 메틸인 것을 특징으로 하는 상승제;

(31) 상기 언급된 (28) 에 있어서, W 가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 상승제;

(32) 상기 언급된 (28) 에 있어서, X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R_2b및 R_3b가 각각 수소 원자, 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기 또는 아실기이거나, 또는 R_2b및 R_3b가 인접한 질소 원자와 함께, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있는 임의치환된 5- 또는 6-원 질소 포함 복소환을 형성할 수 있다];

(33) 상기 언급된 (28) 에 있어서, X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R" 는 수소 원자 또는 C_1-4알킬이다];

(34) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 화학식 Ic 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

[식 중, R^1c는 치환기를 가질 수 있는 1-카르복시에틸기, 치환기를 가질 수 있는 카르복시-C_3-6직쇄 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C_3-6직쇄 알킬술포닐기, 치환기를 가질 수 있는 (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, 또는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내며: -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH (식 중, X¹및 X⁴는 각각 결합선이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 C_1-4알킬렌기이며, X²및 X³는 각각 결합선이거나, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 치환기를 가질 수 있는 2 가 방향족 고리이다. 단, X¹가 결합인 경우, X²는 결합이며, X⁴가 결합인 경우, X³도 결합이다), R^2c는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기로 임의치환된 C_3-6알킬기이며, R^3c는 저급 알킬기이며, W 는 할로겐 원자이다];

(35) 상기 언급된 (34) 에 있어서, R^1c가, 3-카르복시프로필기; 1-카르복시에틸기; 또는 각각 치환가능한 C_3-6직쇄 알킬-술포닐기, (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, (카르복시푸릴)-알킬기, 카르복시-C_6-10아릴기, (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기 또는 (카르복시-C_1-3알킬)-C_7-14아르알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(36) 상기 언급된 (34) 에 있어서, R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카르복시-C_1-4알킬)-C_6-10아릴기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(37) 상기 언급된 (34) 에 있어서, R^2c가 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C_3-6알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(38) 상기 언급된 (34) 에 있어서, R^2c가, 히드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C_3-6알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(39) 상기 언급된 (34) 에 있어서, R^3c가 메틸기인 것을 특징으로 하는 상승제;

(40) 상기 언급된 (34) 에 있어서, W 가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 상승제;

(41) 상기 언급된 (34) 에 있어서, 3-위치가 R-배치를 가지며, 5-위치가 S-배치를 갖는 것을 특징으로 하는 상승제;

(42) 상기 언급된 (1) 에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그를 포함하는 상승제:

N-프로판술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산,

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산,

4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산,

트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산,

트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산,

2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산,

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일] 아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 에틸 에스테르,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산에틸 에스테르,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산,

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산,

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐] 펜탄산;

(43) 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제;

(44) 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 상승 방법;

(45) 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 방법;

(46) 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 탄지에르병의 예방 또는 치료 방법;

(47) 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 방법;

(48) 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하여 포유 동물에서의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 상승시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의고지혈병 또는 동맥경화의 예방 또는 치료 방법;

(49) 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승을 위한 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도;

(50) 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도;

(51) 탄지에르병의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도;

(52) 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도; 등.

본 발명은 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물을 함유하는 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤 상승제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물을 함유하는, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.

본 발명에 사용된 "스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물" 은 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 갖는 한 임의의 화합물일 수 있으며, 하기 문헌에 기재된 화합물, 예컨대 스쿠알레스타틴 (예를 들어, U.S.P. 5506262, U.S.P. 5430055, U.S.P. 5409950, U.S.P. 5369125, JP-A H7-173166, JP-A 124655/1997, 일본 특허 공보 제 H9-227566, Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607 - 639 쪽, 1995, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502 - 3513 쪽, 1995, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207 - 216 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413 - 1422 쪽, 1996 등), 기질 유사체로서의 인산 화합물 및카르복실산 화합물 (예를 들어, U.S.P. 5374628, U.S.P. 5441946, U.S.P. 5428028, JP-A H7-041554, W09504025, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, 2596 - 2605 쪽, 1995, Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol. 46, 759 - 762 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 31, 1869 - 1871 쪽, 1988, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, 657 - 660 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, 661 - 664 쪽, 1996 등), 카르복실산 유도체 (예를 들어, W09740006, W09633159, W09521834, W09748701, EP 645377, EP 645378, EP 814080, EP 790235, JP-A H7-173120, JP-A H10-316634, JP-A H10-298134, JP-A H10-298177, JP-A H10-316617, JP-A H9-136880, JP-A 2001-187777, W02000-00458, W098-29380, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989 - 1994,1995, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463 - 466 쪽, 1996, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123 - 2125 쪽, 1997 등), 퀴누클리딘 유도체 등과 같은 아민 화합물 (예를 들어, U.S.P. 5385912, U.S.P. 5494918, U.S.P. 5395846, U.S.P. 5451596, JP-A H8-134067, JP-A 2000-169474, JP-A H10-152453, JP-A 2000-502716, W09403541, W09405660, W09535295, W09626938, W09531458, W095000146, W09725043, W09812170 등) 등, 일본 특허 출원 제 2000- 190253 (PCT/JPO1/05347), U.S.P. 6207644 등의 명세서, 등. 이들 중, 화학식 I 로 표시되는 화합물:

[화학식 I]

[식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X' 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기이며, 고리 A 는 임의치환된 벤젠 고리 또는 임의치환된 복소환이며, 고리 J' 는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 가진 7- 또는 8-원 복소환이며, 고리 J' 는 R₁, R₂, R₃및 X' 외에 추가의 치환기를 가질 수 있다]; 또는

화학식 Ia 로 표시되는 화합물:

[화학식 Ia]

[식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X₁는 결합선이거나 또는 2 가 원자쇄이며, Y 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환 복소환 잔기이며, 고리 B 는 임의치환된 벤젠 고리이다]

등이 바람직하게는 사용된다.

기타 스쿠알렌 합성효소 저해제에는, A-104109 (Abbot Laboratories), F-10863-A (Sankyo Co., Ltd.), ER-28448, ER-27856 (ER-28448 프로드러그) 및 퀴누클리딘 유도체 (Eisai Co., Ltd.), RPR-107393 (Rhone Poulenc Rorer S.A.), 티아디아졸 유도체 (Novo Nordisk A/S), 이소프로필아민 유도체 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.), 이소퀴누클리딘 유도체 (Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.), 말론산 유도체, 디옥솔란 유도체 (Nippon Kayaku Co., Ltd.), 프로피오닐 유도체 (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) 등이 포함되며, 상기 스쿠알렌 합성효소 저해제는 또한 본 발명을 위한 시약으로서 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 "스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물" 은 염, 프로드러그 등의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 "스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물" 의 염으로서, 약리학적 제로서 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다.상기 염을 위해서는, 예를 들어, 무기산 (예를 들어, 염산, 인산, 히드로브롬산, 황산 등) 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등) 등이 사용된다. 더욱이, 본 발명의 "스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물" 은 카르복실산 등과 같은 산기를 가지며, "스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물" 은 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 또는 암모니아 등) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리-C_1-3알킬아민, 예컨대 트리에틸아민 등) 와 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물의 프로드러그 또는 그의 염 [이후, 때때로 SSI 화합물로 명명한다] 은 체내 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등과 반응하여 SSI 화합물로 전환되는 화합물, 즉, 효소성 산화, 환원 또는 가수분해에 의해, 또는 위산의 가수분해에 의해 SSI 화합물로 전환되는 화합물이다. SSI 화합물의 프로드러그에는 SSI 화합물 중의 아미노기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화된 화합물 (예를 들어, 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 SSI 화합물); SSI 화합물 중의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 SSI 화합물 등); SSI 화합물에서의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 SSI 화합물 등); 등이 포함된다. 상기 화합물들은 이미 공지된 방법으로 SSI 화합물로부터 제조될 수 있다.

SSI 화합물의 프로드러그는 문헌 [Development of Pharmaceutical Products, vol.7, Molecular Design, 163 - 198 쪽, Hirokawa Shoten (1990)] 에 기재된 바와 같이 생리적 조건 하에 SSI 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다.

SSI 화합물은 수화물일 수 있다.

SSI 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 광학 활성 개시 물질을 사용하거나, 또는 통상적인 방법을 사용하는 라세미 화합물의 분할로 수득할 수 있다. 더욱이, SSI 화합물은 때때로 분자 내에 비대칭 탄소를 가지며, 2 가지의 입체 이성질체인 R-배치 이성질체 또는 S-배치 이성질체가 존재하는 경우, 각각 또는 이들의 혼합물이 또한 본 발명에 포함된다.

화학식 I 및 Ia 에서, R₁로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 의 탄화수소기에는 지방족 사슬 (비환족) 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 아릴기 등을 포함한다. 이들 중, 지방족 사슬 탄화수소기가 바람직하다.

탄화수소기의 지방족 사슬 탄화수소기에는, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 포함된다. 이들 중, 분지쇄 알킬기가 바람직하다. 알킬기에는, 예를 들어, C_1-7알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸 등이 포함된다. 이들 중, C_3-5알킬, 예컨대 n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸 등이 바람직하며, 이소부틸, 네오펜틸 등이 특히 바람직하다. 알케닐기에는, 예를 들어 C_2-6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이 포함된다. 이들 중, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐 등이 특히 바람직하다. 알키닐기에는, 예를 들어, C_2-6알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함된다. 이들 중, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이 특히 바람직하다.

탄화수소기의 지환족 탄화수소기에는 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등이 포함된다. 시클로알킬기로서, 탄소수 3 내지 9 의 시클로알킬기가 바람직하며, 여기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등이 포함되며, C_3-6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 바람직하다. 시클로알케닐기에는, 예를 들어, C_5-6시클로알케닐기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등이 포함된다. 시클로알카디에닐기에는, 예를 들어, C_5-6시클로알카디에닐기, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 포함된다.

탄화수소기의 아릴기에는 탄소수 6 내지 16 인 단환 또는 축합 다환 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등이 포함된다. 이들 중, C_6-10아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 특히 바람직하다.

R₁로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 의 치환기에는, 임의치환된 아릴기, 임의치환된 시클로알킬기, 임의치환된 시클로알케닐기, 임의치환된 복소환기, 임의치환된 아미노기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 티올기, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 옥소 등이 포함되며, 탄화수소기는 치환가능한 위치에 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 임의치환된 아릴기의 아릴기에는 C_6-16아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등이 포함된다. 이들 중, C_6-10아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다. 임의치환된 아릴의 치환기에는 C_1-3알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 포함되며, 아릴기는 상기 치환기들 중 하나 또는 2 개로 치환될 수 있다. 임의치환된 시클로알킬기의 시클로알킬기에는 C_3-7시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. 임의치환된 시클로알킬기의 치환기의 종류 및 갯수는 임의치환된 아릴기의 상기 예시된 치환기와 유사하다. 임의치환된 시클로알케닐기의 시클로알케닐기에는 C_3-6시클로알케닐기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다. 임의치환된 시클로알케닐기의 치환기의 종류 및 갯수는 임의치환된 아릴기의 상기 예시된 치환기의 것과 유사하다. 임의치환된 복소환기의 복소환기에는 방향족 복소환기 및 치환 또는 비치환 비방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 가 포함되며, 각각은 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 2 내지 4 개의 헤테로원자를 고리 구성 원자 (고리 원자) 로서 포함하며, 방향족 복소환기가 바람직하다. 방향족 복소환기에는 5 내지 6-원 방향족 단환 복소환기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 2 또는 3 개의 5- 또는 6-원 고리가 융합된 방향족 융합 복소환기 (예를 들어: 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리다지닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등) 이 포함된다. 이들 중, 5 내지 6-원 방향족 단환 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐 등이 바람직하다. 비방향족 복소환기에는, 예를 들어 4 내지 8-원 비방향족 복소환기, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등이 포함된다. 임의치환된 복소환기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기에는 C_1-3알킬기 (예를 들어: 메틸, 에틸, 프로필등) 등이 포함된다. 임의치환된 아미노기 (아미노기, 1-치환 또는 2-치환된 아미노기 포함), 임의치환된 히드록시기 및 임의치환된 티올기의 치환기에는, 예를 들어 저급 (C_1-3) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 포함된다. 더욱이, R₁으로 표시되는 임의치환된 탄화수소기의 탄화수소기는 지환족 탄화수소기 또는 아릴기이며, 치환기는 추가적인 C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 를 포함할 수 있다.

더욱이, 상기 언급된 바와 같이, R₁은 치환기로서 옥소기를 가질 수 있으며, R₁은 또한 카르복실 아실기를 포함하며, 따라서 옥소-치환 탄화수소기이다. 이들의 상기 예는, 예를 들어, 임의치환된 C_1-6아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 디메틸아세틸, 트리메틸아세틸 등) 등을 포함한다. 아실기는 또한 치환가능한 위치에 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬) 이 포함된다.

화학식 I 및 Ia 에서, R₂및 R₃으로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 의 예에는 R₁로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 의 기로서 예시된 것이 포함된다. 알킬기인 한, 아릴기 및 이들의 치환기는 또한 하기 기들을 포함할 수 있다. 즉, "임의치환된 알킬기" 의 알킬기에는 저급 C_1-6알킬기 (예를 들어: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등), 바람직하게는 C_1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등이 포함된다. 예를 들어, 상기 임의치환된 알킬기는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 C_1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등) 등이 포함된다.

"임의치환된 아릴기" 에는 단환 또는 축합 다환 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등이 포함된다. 이들 중, 페닐이 특별히 바람직하다.

"임의치환된 아릴기" 의 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 저급 알콕시, 임의치환된 히드록시기, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 아릴기는 상기 치환기들 중 상동이거나 또는 상이한 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기로 치환될 수 있다. 저급 알킬에는, 예를 들어 C_1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함되며, 메틸, 에틸이 특별히 바람직하다. 저급 알콕시에는 C_1-4알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함되며, 메톡시, 에톡시가 특히 바람직하다. 임의치환된 저급 알킬기 또는 임의치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이포함되며, 알킬 또는 알콕시는 1 내지 5 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 임의치환된 히드록시기의 치환기에는 저급 (C_1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), C_3-6시클로알킬기 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C_6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), C_7-12아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등) 등이 포함된다. 더욱이, 상기 치환기들의 인접한 치환기들은 함께 고리를 형성할 수 있으며, R₂또는 R₃로 표시되는 "임의치환된 아릴기"의 아릴기가 페닐기인 경우, 하기에 나타낸 기가 사용될 수 있다:

상기 기들은 1 내지 4 개의 저급 (C_1-3) 알킬기들 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등) 등으로 추가로 치환될 수 있다.

R₂및 R₃로 표시되는 "임의치환된 복소환기" 의 복소환기에는 R₁로 표시되는 "임의치환된 탄화수소기" 의 치환기로서 상술된 "임의치환된 복소환기" 로 언급된 것이 포함된다. 이들 중, 5 내지 6-원 방향족 단환 복소환, 예컨대 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 등이 특히 바람직하다. 복소환기의 치환기에는 C_1-3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등)등이 포함되며, 복소환기는 1 내지 4 개의 상기 치환기들을 가질 수 있다.

상기 언급된 기들 중, R₂및 R₃로서, 임의치환된 페닐기가 바람직하며, 치환된 페닐기가 더욱 바람직하며, 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 등, 저급 (C_1-3) 알콕시 등으로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 개의 기로 치환된 페닐기가 특별히 바람직하다. 더욱이, R₂또는 R₃중 하나가 바람직하게는 수소이다.

화학식 I 에서, X' 로 표시되는 "임의로 에스테르화된 카르복실기로 구성되는 치환기" 에는 임의로 에스테르화된 카르복실기 및 임의로 에스테르화된 카르복실기를 가진 치환기가 포함된다. 임의로 에스테르화된 카르복실기에는 하기에 Y 로 정의된 임의로 에스테르화된 카르복실기로서 예시된 것이 포함된다.

X' 로 표시되는 "임의치환된 카르바모일기로 구성되는 치환기" 에는 임의치환된 카르바모일기 및 임의치환된 카르바모일기를 가진 치환기가 포함된다. 임의치환된 카르바모일기에는 하기에 Y 로 정의된 임의치환된 카르바모일기로 예시된 것이 포함된다.

X' 로 표시되는 "임의치환된 히드록시기로 구성되는 치환기" 에는 임의치환된 히드록시기 및 임의치환된 히드록시기를 가진 치환기가 포함된다. 임의치환된 히드록시기에는 하기에 Y 로 정의된 임의치환된 히드록시기가 포함된다.

X' 로 표시되는 "임의치환된 아미노기로 구성되는 치환기" 에는 임의치환된 아미노기 및 임의치환된 아미노기로 구성되는 치환기가 포함된다. 임의치환된 아미노기에는 하기에 Y 로 정의된 임의치환된 아미노기가 포함된다.

X' 로 표시되는 "탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 구성되는 치환기" 에는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 (즉, 활성 양성자를 가진) 임의치환된 복소환 잔기 및 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기를 가진 치환기가 포함된다. 임의치환된 복소환 잔기에는 하기에 Y 로 정의된 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로서 예시된 기들이 포함된다.

X' 에는 예를 들어, 하기 화학식 a 로 표시되는 기가 포함된다:

[식 중, X 는 결합선이거나 또는 2 가 또는 3 가 원자쇄이며, Y 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기이며, 파선 부분은 단일 결합선이거나 또는 이중 결합이다].

화학식 a 에서, X 로 표시되는 "2 가 원자쇄" 는 직쇄 부분을 구성하는 원자의 수가 바람직하게는 1 내지 7, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 2 가 사슬일 수 있으며, 사슬은 측쇄를 가질 수 있다.

예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 기가 예시된다:

[식 중, 각각의 m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이며, E 는 결합선이거나 또는 산소 원자, 황 원자, 술폭시드, 술폰, -N(R₅)-, -NHCO-, -CON(R₆)- 또는 -NHCONH- 이다. 여기서 R₄및 R₆는 수소, 임의치환된 저급 알킬기, 임의치환된 아르알킬기 또는 임의치환된 페닐기이다. R₅는 수소, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아실기이다].

R₄및 R₆로 표시되는 "임의치환된 저급 알킬기" 의 알킬기에는 직쇄 또는 분지쇄 저급 C_1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등) 이 포함된다. 임의치환된 저급 알킬기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 이들 치환기에는 방향족 복소환기 (예를 들어, N, O, S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6-원 방향족 복소환, 예컨대 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 등), 임의치환된 아미노기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 티올기, 임의로 에스테르화된 카르복실기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 포함된다. 임의치환된 아미노기 (아미노기 또는 1- 또는 2-치환된 아미노기), 임의치환된 히드록시기 및 임의치환된 티올기의 치환기에는 저급 (C_1-3) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 등이 포함된다. 임의로 에스테르화된 카르복실기에는 C_2-5알콕시카르보닐 및 C_7-11아릴옥시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐 등, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐이 포함된다.

R₄및 R₆로 표시되는 "임의치환된 아르알킬기" 의 아르알킬기에는 C₇-C₁₅아르알킬기, 예컨대 벤질, 나프틸메틸, 페닐프로필, 페닐부틸 등이 포함된다. 임의치환된 아르알킬기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_1-3알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시기), 히드록시기, 아미노기, 카르복실기, 술프히드릴기 등이 포함된다.

R₄및 R₆로 표시되는 "임의치환된 페닐기" 의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C_1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), C_1-3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필) 등이 포함된다.

R₄는 각각의 메틸렌 사슬에서 상이할 수 있다.

R₅로 표시되는 "저급 알킬기" 및 "아르알킬기" 에는 각각 저급 C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_7-15아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸메틸 등) 이 포함된다.

R₅로 표시되는 "아실기" 에는 저급 (C_1-6) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등), 저급 (C_3-7) 알케노일기 (예를 들어, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 등), C_4-7시클로알칸카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로판카르보닐기, 시클로부탄카르보닐기, 시클로펜탄카르보닐기, 시클로헥산카르보닐기 등), 저급 (C_1-4) 알칸술포닐기 (예를 들어, 메실, 에탄술포닐, 프로판술포닐 등), C_7-14아로일기 (예를 들어, 벤조일, p-톨루일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C_6-10아릴 저급 (C_2-4) 알카노일기 (예를 들어, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 히드로아트로포일, 페닐부티릴 등), C_6-10아릴 저급 (C_3-5) 알케노일기 (예를 들어, 신나모일, 아트로포일 등), C_6-10아렌술포닐기 (예를 들어, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐기 등) 등이 포함된다.

더욱이, X 는 이중 결합을 포함하는 탄소 사슬 또는 -L-CH(OH)- (L 은 결합선이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬이다) 일 수 있다. "이중 결합을 포함하는 탄소 사슬" 에는 직쇄 부분을 구성하는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 기가 포함되며, 사슬은 측쇄를 가질 수 있다. 탄소 사슬 중의 이중 결합은 직쇄 부분 및 분지쇄 부분 중 한 쪽 또는 모두에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 직쇄 부분에 포함된다. 탄소 사슬 중에 포함된 이중 결합의 갯수는 특별히 한정되지 않으며, 1 또는 2 개가 바람직하다.

이중 결합을 포함한 탄소 사슬에는 메틴, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 메틸프로페닐렌, 에틸프로페닐렌, 프로필프로페닐렌, 메틸부테닐렌,에틸부테닐렌, 프로필부테닐렌, 메틸부타디에닐렌, 에틸부타디에닐렌, 프로필부타디에닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥사디에닐렌, 헵타디에닐렌 등이 포함되며, 바람직하게는 메틴, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 부타디에닐렌이 포함된다. 탄소 사슬이 3 가인 경우, 탄소 사슬은 이중 결합을 가진 고리 J' 의 고리 상의 치환가능한 탄소 원자 상에 연결된다.

L 로 표시되는 "직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬" 에는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 예를 들어, 2 가기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 부틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌 등이 포함되며, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 3 의 2 가기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 등이 포함된다.

X' 로서 상기 언급된 기들 중, 화학식 b 로 표시되는 기가 바람직하다:

[식 중, X₁는 결합선이거나 또는 2 가 원자쇄이며, Y 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기이다].

화학식 b 에서, X₁로 표시되는 2 가 원자쇄에는 상기 언급된 X 로 정의된 2가 원자쇄로서 예시된 기가 포함된다.

화학식 a 및 b 에서, X 또는 X₁으로 표시되는 "2 가 원자쇄" 에는 바람직하게는 탄소수가 직쇄 부분에서 1 내지 7 (더욱 바람직하게는 1 내지 4) 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이 포함된다. 알킬렌 사슬에는 2 가 기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 프로필렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 부틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌 등, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 2 가 기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 등이 포함된다.

화학식 a 및 b 에서, Y 로 표시되는 "임의로 에스테르화된 카르복실기" 에는 저급 C_2-7알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 등), C_7-14아릴옥시카르보닐 (예를 들어, 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐), C_8-12아르알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등) 등이 포함된다. 이들 중, 카르복실기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐이 바람직하다.

Y 로 표시되는 "임의치환된 카르바모일기" 의 치환기에는 임의치환된 저급 (C_1-6) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등), 임의치환된 C_3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 임의치환된 C_6-14아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 임의치환된 C_7-11아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등) 등이 포함된다. 카르바모일기는 상동이거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 임의치환된 저급 (C_1-6) 알킬 및 임의치환된 C_3-6시클로알킬의 치환기에는, 저급 (C_1-5) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기, 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6-원 방향족 복소환기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 등), 아미노기, 히드록시기, 페닐기 등이 포함되며, 알킬기 또는 시클로알킬기는 상동이거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다. 임의치환된 아릴 및 임의치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 (C_1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기 등이 포함된다. 더욱이, 임의치환된 카르바모일기에서, 질소 원자 상의 2 개의 치환기는 질소 원자와 함께 시클릭 아미노기를 형성할 수 있으며, 상기 시클릭 아미노기의 예에는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 등이 포함된다. 시클릭 아미노기는 추가의 치환기를 가질 수 있다.

Y 로 표시되는 "임의치환된 히드록시기" 의 치환기에는, 예를 들어 저급(C_1-4) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), C_3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 임의치환된 C_6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 임의치환된 C_7-11아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등) 등이 포함된다. 임의치환된 아릴기 및 임의치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 (C_1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기 등이 포함된다.

Y 로 표시되는 "임의치환된 아미노기" 에는 1-치환 및 2-치환 아미노기가 포함되며, 이들의 치환기에는 예를 들어 저급 (C_1-4) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C_3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 임의치환된 C_6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 임의치환된 C_7-11아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등) 등이 포함된다. 임의치환된 아릴기 및 임의치환된 아르알킬기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 저급 (C_1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기 등이 포함되며, 아릴 또는 아르알킬기는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 더욱이, 질소 원자 상의 2 개의치환기는 질소 원자와 함께 시클릭 아미노기를 형성할 수 있으며, 상기 시클릭 아미노기에는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 등이 포함된다. 추가적으로, 시클릭 아미노기는 추가적인 치환기를 가질 수 있다.

"탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기" 의 복소환 잔기에는 N, S 및 O 중 하나 이상을 포함하는 5 내지 7-원 (바람직하게는 5-원) 단환 복소환 잔기 (바람직하게는, 질소 포함 복소환 잔기) 가 포함되며, 잔기는 바람직하게는 제거되어 양성자를 형성할 수 있는 수소 원자를 갖는다. 예를 들어, 테트라졸-5-일 또는 하기 화학식으로 표시되는 기 (이들 중, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일이 바람직하다) 등이 예시된다:

[식 중, i 는 -O- 또는 -S- 이며, j 는 >C=O, >C=S 또는 >S(C)₂이다].

상기 언급된 복소환 잔기는 임의치환된 저급 알킬기 (바람직하게는 C_1-4알킬) 또는 아실기 등으로 보호될 수 있다. 임의치환된 저급 알킬기에는, C_1-3알킬, 니트로, 또는 C_1-3알콕시 등으로 임의치환될 수 있는 페닐기 또는 C_1-3알콕시로임의치환된 C_1-4알킬 (메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 이 포함된다. 아실기에는 저급-(C_2-5) 알카노일, 벤조일 등이 포함된다.

X' 로서 상기 언급된 기들 중, 임의로 에스테르화된 카르복실기를 가진 알킬기, 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 치환된 알킬기 또는 임의치환된 카르바모일기로 치환된 알킬기가 바람직하다.

화학식 I 에서, 고리 A 로 표시되는 복소환에는 R₁으로 표시되는 탄화수소기의 치환기에 해당하는 상술된 복소환기가 포함되며, 이들 중, 하기로 표시되는 기가 바람직하다:

고리 A 로 표시되는 "임의치환된 벤젠 고리" 및 "임의치환된 복소환" 의 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의치환된 저급 C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), 임의치환된 저급 C_1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 히드록시기, 니트로기, 시아노 등이 포함된다. 고리 A 는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 대안적으로는, 상기치환기에 인접한 치환기들이 고리를 형성할 수 있다. 임의치환된 저급 알킬기 또는 임의치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 포함되며, 1 내지 3 개의 상기 기들은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 고리 A 는 바람직하게는 메톡시 또는 염소 원자로 치환되며, 특별히 바람직하게는 염소 원자로 치환된다.

화학식 Ia 에서, 고리 B 로 표시되는 "임의치환된 벤젠 고리" 의 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의치환된 저급 C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸 등), 임의치환된 저급 C_1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 히드록시기, 니트로기, 시아노 등이 포함된다. 고리 B 는 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2 개의 상기 치환기를 가질 수 있다. 대안적으로는, 상기 치환기들의 부근의 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있다. 임의치환된 저급 알킬기 또는 임의치환된 저급 알콕시기의 치환기에는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 포함되며, 1 내지 3 개의 상기 기들은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 고리 B 는 바람직하게는 메톡시 또는 염소 원자로 치환되며, 특별히 바람직하게는 염소 원자로 치환된다.

화학식 I 에서, 고리 J' 로 표시되는 "고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 가진 7 내지 8-원 복소환" 의 복소환에는 하나 이상의 0, S(O)_q(q 는 0, 1 또는 2 이다) 및 N 를 포함하는 7 내지 8-원 포화 또는 불포화 복소환이 포함된다. 복소환 내의 헤테로 원자 (고리 구성 원자) 는 3 개 이하이다.

더욱이, 고리 J' 는 R₁, R₂, R₃및 X' 로 표시되는 기 외에, 치환가능한 위치에서 추가로 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 차환기에는, 고리 J' 의 질소 원자에 결합된 경우, 알킬기 (예를 들어, C_1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 아실기 (예를 들어, C_1-4아실기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일 등) 등이 포함된다. 알킬기 또는 아실기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 추가로 치환될 수 있다. 대안적으로는, 치환기가 고리 J' 상의 탄소 원자에 결합된 경우, 치환기에는 옥소, 티옥소, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 등이 포함된다. 임의치환된 히드록시기 및 임의치환된 아미노기에는 상기 언급된 Y 에 의해 정의된 "임의치환된 히드록시기" 및 "임의치환된 아미노기" 로서 예시된 기들이 포함된다.

고리 J' 로서, R₁, R₂, R₃및 X' 로 표시되는 기 외에 치환가능한 위치에 옥소 또는 티옥소로 치환된 것이 바람직하다.

고리 A 및 고리 J' 로 구성되는 융합 고리에는 하기의 기들이 포함된다:

화학식 I 로서, 화학식 I' 로 표시되는 화학식이 바람직하다:

[식 중, R₁, R₂, R₃, X', 고리 A 는 상기 정의된 바와 같다. 고리 J₁는 7-원 복소환이며, Z₁은 -N(R₇)- (식 중, R₇은 수소, 알킬기 또는 아실기이다), -S(O)_q- (q 는 0, 1 또는 2 이다), -CH₂- 또는 -O- 이며, K 는 C 또는 N 이며, G 는 0 또는 S 이다].

상기 화학식 Ia 에서, R₇로 표시되는 알킬기에는 직쇄 또는 분지쇄 저급 C_1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등) 이 포함되며, 이들은 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 치환될 수 있다.

R₇로 표시되는 아실기에는 C_1-4아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티로일 등) 가 포함되며, 이들은 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 치환될 수 있다.

화학식 I' 에서, Z₁로서, S(O)_q(식 중, q 는 0, 1 또는 2 이다) 및 O 가 바람직하다. 더욱이, K 는 바람직하게는 C 이며, G 는 바람직하게는 0 이다.

화학식 I' 로서, 화학식 I" 이 더욱 바람직하다:

[식 중, R₁, R₂, R₃, X₁, Y, 고리 A 는 상기 정의된 바와 같다. Z₂는 S(O)_q(식 중, q 는 0, 1 또는 2 이다) 또는 0 이다].

화학식 I 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물이 바람직하다:

[화학식 Ia]

화학식 Ia 은 화학식 Ia' 로 표시되는 것일 수 있다:

[식 중, R₁및 고리 B 는 상기 정의된 바와 같으며, Q 는 수소 또는 금속 이온이며, 고리 C 는 임의치환된 페닐기이다].

상기 화학식에서, 3-위치 및 5-위치 상의 치환기는 7-원 고리의 평면에 대하여 서로 반대 방향으로 향해 트란스를 나타내며, (R) 은 R 배치를 나타낸다.

상기 화학식 Ia' 에서, Q 로 표시되는 금속 이온에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 알루미늄 이온 등이 포함되며, 이들 중, 나트륨 이온, 칼륨 이온이 바람직하다.

고리 C 로 표시되는 "임의치환된 페닐기" 의 치환기에는 R₂및 R₃로 정의된 "임의치환된 탄화수소기" 의 예시로서 설명된 "임의치환된 아릴기" 의 치환기로서 예시된 기가 포함된다.

화학식 I 로 표시되는 화합물의 염에는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 예컨대 무기성 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 질산염, 인산염 등, 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등, 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등, 염기성 염, 예컨대 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 킨코닌염 등이 포함된다. 특별하게는, 나트륨염이 바람직하다.

화학식 I 의 화합물은 구체적으로 하기와 같이 예시된다:

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디에틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-디메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2,3-에틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌디옥시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-에틸렌디옥시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-시아노-5-(2-클로로페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-이소부틸-옥소-1H-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-이소부틸-2-옥소-1H-1,4-벤조티아제핀-3-아세트산,

N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-일]아세틸]글리신,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-디메틸아미노카르보닐메틸-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀,

7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-이소부틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-[1]-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-1,2,3,5-테트라히드로-2-티옥소-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-디에톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-1-이소부틸-5-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-티에노[2,3-e]옥사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-히드록시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-히드록시-2-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(3-에톡시-2-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-히드록시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-히드록시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-3-히드록시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-아세트산,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로-4-히드록시페닐)-1-이소부틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조티아제핀-3-아세트산, 및 이들의 염, 등.

화학식 I 로 표시되는 상기 언급된 화합물 및 이들의 염 [이후, 때때로 그의 염을 포함하여 화합물 (I) 로 명명한다] 은 EPA567026, W095/21834 (일본 특허 출원 제 H6-15531 호), EPA645377 (일본 특허 출원 제 H6-229159 호), EPA645378 (일본 특허 출원 제 H6-229160 호) 등에 기재되어 있으며, 상기 공보에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물로서, 상기 언급된 화학식 Ib 로 표시되는 화합물이 바람직하다:

[화학식 Ib]

화학식 Ib 의 화합물로서, R_b이, 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6알킬인 화합물;

R_b이, 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 분지쇄 C_3-6알킬인 화합물;

R_b이 2,2-디메틸-3-히드록시프로필, 3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필, 3-아세톡시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필 또는 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필인 화합물;

R_1b이 메틸인 화합물;

W 가 염소 원자인 화합물;

X_b이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식 중, R_2b및 R_3b는 각각 수소 원자, 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된복소환기 또는 아실기이거나, 또는 R_2b및 R_3b는 인접한 질소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 가질 수 있는 임의치환된 5- 또는 6-원 질소 포함 복소환을 형성할 수 있다];

X_b로 표시되는 기에서,

R_2b가 수소 원자 또는 C_1-7알킬기이며,

R_3b가 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 기이거나:

(1) (a) C_1-7알킬, (b) C_3-7시클로알킬, (c) C_2-6알케닐, (d) C_6-10아릴 및 (e) C_6-10아릴-C_1-4알킬로부터 선택되는 탄화수소기

[여기서, 각각의 (a) C_1-7알킬, (b) C_3-7시클로알킬 및 (c) C_2-6알케닐은 임의로 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있으며:

(i) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(ii) C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기,

(iii) 술폰산기,

(iv) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(v) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 히드록시기,

(vi) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 술프히드릴기,

(vii) 카르바모일기,

(viii) 히드록시기, 염소 원자, 불소 원자, 아미노술포닐, 및 C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환된 페닐기,

(ix) C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

(x) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-디메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 프탈이미드로부터 유도되는, C_1-3알킬, 벤질 또는 페닐로 임의치환된 시클릭 아미노기

(xi) 피리딘, 이미다졸, 인돌 또는 테트라졸로부터 유도되는 방향족 5 내지 6-원 복소환기;

각각의 (d) C_6-10아릴 및 (e) C_6-10아릴-C_1-4알킬은 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있다:

(i) C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(ii) C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기,

(iii) 술폰산기,

(iv) C_1-4알킬술포닐, C_6-10아릴술포닐 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐기,

(v) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(vi) C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기, C_1-6알킬로 1- 또는 2-치환될 수 있는 인산기, 술폰산기, C_1-4알킬술포닐, C_6-10아릴술포닐 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐기, C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 치환될 수 있는 술폰아미드기로 임의치환된 C_1-3알킬기, 및

(vii) 할로겐],

(2) 테트라졸릴, 4,5-디히드로-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 4,5-디히드로-5-옥소-이속사졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-이속사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴기, 또는

(3) 하기로부터 선택되는 아실기:

(i) 1 또는 2 개의 할로겐(들)로 임의치환된 C_2-7알카노일기 및 (ii) 각각 C_1-3알킬, C_1-3알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되는 C_6-10아릴술포닐기, C_1-4알킬술포닐기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐기,

또는,

R_2b및 R_3b는 인접한 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진, 2,6-디옥소피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로부터 유도되는 5-원 또는 6-원 고리를 형성하는 화합물

[여기서, 5-원 또는 6-원 고리는 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있다:

(A) C_1-3알킬 또는 C_2-7알카노일로 임의치환된 히드록시기,

(B) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(C) C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기,

(D) 술폰산기,

(E) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(F) C_1-6알킬 및 C_2-5알케닐, 각각은 하기 치환기로 임의치환된다:

C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 카르복실기,

C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일-C_1-6알킬로 임의치환된 인산기,

술폰산기,

C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

C_1-3알킬 또는 C_2-7알카노일기로 임의치환된 히드록시기,

C_1-3알킬로 임의치환된 술프히드릴기,

카르바모일기,

히드록시기, 할로겐, 아미노술포닐기 및 C_1-3알킬기로 임의치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환된 페닐기,

C_1-3알킬기로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

테트라졸릴기;

(G) C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

(H) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도되는 시클릭 아미노기,

(I) 시아노기,

(J) 카르바모일기,

(K) 옥소기,

(L) 테트라졸릴 또는 2,5-디히드로-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴기,

(M) C_6-10아릴술포닐, C_1-4알킬술포닐 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐로 임의치환된 카르바모일기,

(N) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 술프히드릴기, 및

(0) 히드록시기, 할로겐, 아미노술포닐, C_1-3알킬로 임의치환된 아미노기로 임의치환된 페닐기];

X_b로 표시되는 기에서,

R_2b및 R_3b가 카르바모일기의 질소 원자와 함께, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진 또는 2,6-디옥소피페라진으로부터 유도되는 5-원 또는 6-원 고리를 형성하며, 각각의 5-원 또는 6-원 고리가 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6알킬기로 임의치환된 화합물:

(i) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(ii) C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일-C_1-4알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기,

(iii) 술폰산기,

(iv) C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(v) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 히드록시기,

(vi) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 술프히드릴기,

(vii) 카르바모일기,

(viii) 히드록시기, 할로겐, 아미노술포닐 및 C_1-3알킬로 임의치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의치환된 페닐기,

(ix) C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

(x) 테트라졸릴기;

X_b로 표시되는 기에서, R_2b가 수소 원자 또는 C_1-7알킬이며, R_3b가 C_1-4알킬술포닐인 화합물;

X_b로 표시되는 복소환기가 테트라졸릴, 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 4,5-디히드로-5-옥소-이속사졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-이속사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴인 화합물;

R_1b가 메틸이며,

W 가 염소 원자이며,

R_b가 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C_3-6알킬이며,

X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식 중, R_2b'가 수소 원자 또는 C_1-7알킬이며, R_3b'가 C_1-4알킬이다];

R_1b가 메틸이며,

W 가 염소 원자이며,

R_b가 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 분지쇄 C_3-6알킬이며,

X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식 중, R_b'는 수소 원자 또는 C_1-7알킬이며, n 은 1 내지 5 의 정수이다];

R_1b가 메틸이며,

W 가 염소 원자이며,

R_b가 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 분지쇄 C_3-6알킬이며,

X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:

[식 중, R" 는 수소 원자 또는 C_1-4알킬이다];

R_1b가 메틸이며,

W 가 염소 원자이며,

R_b가 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시,팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 분지쇄 C_3-6알킬이며,

X_b가 테트라졸릴인 화합물;

R_b가 1 또는 2 개의 히드록시기로 임의치환된 저급 알킬이며,

X_b가 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 기인 화합물:

(1) (a) C_1-7알킬, (b) C_3-7시클로알킬, (c) C_2-6알케닐, (d) C_6-10아릴 및 (e) C_7-14알킬로부터 선택되는 탄화수소기로 임의치환된 카르바모일기

[여기서, 각각의 (a) C_1-7알킬, (b) C_3-7시클로알킬 및 (c) C_2-6알케닐은 임의로 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있으며:

(i) C_1-6알킬 또는 C_7-10아릴알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(ii) 인산기,

(iii) 술폰산기,

(iv) C_1-6알킬 또는 C_7-10아릴알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(v) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 히드록시기,

(vi) C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 술프히드릴기,

(vii) 카르바모일기,

(viii) 히드록시기, 염소 원자, 불소 원자, 아미노술포닐 및 C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기로부터 선택되는 치환기로 임의치환된 페닐기,

(ix) C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

(x) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도되는, C_1-3알킬, 벤질 또는 페닐로 임의치환된 시클릭 아미노기, 및

(xi) 피리딘, 이미다졸, 인돌 또는 테트라졸로부터 유도되는 방향족 5 내지 6-원 복소환기,

각각의 (d) C_6-10아릴 및 (e) C_7-14아릴알킬은 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있다:

(i) C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(ii) 인산기,

(iii) 술폰산기,

(iv) C_1-6알킬 또는 C_7-10아릴알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(v) C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기, 인산기, 술폰산기, C_1-6알킬 또는 C_7-10알킬로 임의치환된 술폰아미드기로 임의치환된 C_1-3알킬기, 및

(vi) 할로겐 원자],

(2) 테트라졸릴, 4,5-디히드로-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 4,5-디히드로-5-옥소-이속사졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-이속사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 또는 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴기, 또는

(3) 하기로부터 선택되는 아실기로 임의치환된 카르바모일기:

(i) 1 또는 2 개의 할로겐(들)로 임의치환된 C_2-7알카노일기 및 (ii) 각각 C_1-3알킬, C_1-3알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의치환되는 C_6-10아릴술포닐기, C_1-4알킬술포닐기 또는 C_7-14아릴알킬 술포닐기, 또는

(4) 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 2-옥소피페라진, 2,6-디옥소피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린으로부터 유도되는 시클릭 아미노카르보닐기 [여기서, 5-원 또는 6-원 고리는 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있다:

(A) 히드록시기,

(B) C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기,

(C) 인산기,

(D) 술폰산기,

(E) C_1-6알킬 또는 C_7-10아릴알킬로 임의치환된 술폰아미드기,

(F) 상기 언급된 (A), (B), (C), (D) 또는 (E) 로 임의치환된 C_1-3알킬 또는 C_2-5알케닐,

(G) C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기,

(H) 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-페닐피페라진으로부터 유도되는 시클릭 아미노기,

(I) 시아노기,

(J) 카르바모일기,

(K) 옥소,

(L) C_1-3알콕시,

(M) 테트라졸릴 또는 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 유도되는 복소환기, 및

(N) C_6-10아릴술포닐, C_1-4알킬술포닐 또는 C_7-14아릴알킬술포닐로 임의치환된 카르바모일기];

R_b가 2,2-디메틸-3-히드록시프로필기인 화합물;

등이 바람직하다.

상기 언급된 화학식에서, R_b로 표시되는 저급 알킬기에는 C_1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 포함된다. 이들 중, C_3-6알킬기가 바람직하며, C_4-5알킬기가 더욱바람직하다. 구체적으로는, 분지쇄 C_4-5알킬기, 예컨대 이소부틸, 네오펜틸 등이 바람직하다.

R_b로 표시되는 저급 알킬의 치환기에는 예를 들어, C_2-20알카노일 또는 C_1-7알킬 등으로 임의치환된 히드록시기가 포함된다. 상기 치환기에는, 예를 들어 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시 등이 포함된다.

상기 치환기 1 내지 3 개가 치환가능한 위치에 치환될 수 있다.

더욱이, R_b로 표시되는 임의치환된 저급 알킬에는, 예를 들어 2,2-디메틸-3-히드록시프로필, 3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필, 3-아세톡시-2-히드록시메틸-2-메틸-프로필 및 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필 등이 포함된다.

X_b로 표시되는 임의치환된 카르바모일기에는 하기 화학식으로 표시되는 기 등이 포함된다:

R_2b및 R_3b로 표시되는 "임의치환된 탄화수소" 에는, 예컨대 임의치환된 C_1-7직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸,이소부틸, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸), 임의치환된 C_3-7시클로알킬기 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸 등), 임의치환된 C_2-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등), 임의치환된 C_6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸기) 및 임의치환된 C_7-14아릴알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸) 등이 포함된다.

"임의치환된 C_1-7직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 임의치환된 C_3-7시클로알킬기 및 C_2-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐기" 의 치환기에는 하기가 포함된다: C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어,메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 등) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기; C_1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등) 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬, 예컨대 아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸기로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기; 술폰산기; C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등) 로 임의치환된 술폰아미드기; 각각 C_1-3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의로 알킬화된 히드록시기 및 술프히드릴기; 카르바모일기; 1 내지 5 개의 치환기 [예를 들어, 히드록시기, 염소, 불소, 아미노술포닐기, C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의치환된 아미노기] 로 임의치환된 페닐기, C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기; 시클릭 아미노기 (예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 프탈이미드 등으로부터 유도되고, C_1-3알킬, 벤질, 페닐 등으로 임의치환된, 산소 원자, 황 원자를 고리 구성 원자로서 임의로 포함하는 5 내지 6-원 시클릭 아미노기, N, 0, S 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 5 내지 6-원 복소환 (예를 들어, 피리딘, 이미다졸, 인돌, 테트라졸 등) 등.

더욱이, X_b로 표시되는 "임의치환된 카르바모일기" 의 카르바모일기를 형성하는 임의치환된 아미노기의 치환기로서 C_6-10아릴기 및 C_6-10아릴-C_1-4알킬기의 치환기에는 하기가 포함된다:

C_1-4알킬기 (메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸기 등) 로 임의로 에스테르화된카르복실기; C_1-6알킬 (메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실) 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬기, 예컨대 피발로일옥시메틸기, 아세틸옥시메틸기 등으로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기; 술폰산기; C_1-4알킬술포닐, C_6-10아릴술포닐 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐; C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등) 로 임의치환된 술폰아미드기; 및

C_1-4알킬기로 임의로 에스테르화된 카르복실기로 임의치환된 C_1-3알킬기, C_1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬기, 예컨대 피발로일옥시메틸기 등으로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기, 및 C_1-6알킬, C_6-10아릴-C_1-4알킬 (예를 들어,메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의치환된 술폰산기 및 술폰아미드기;

할로겐 (불소, 염소) 등.

"탄화수소기" 는 치환가능한 위치에 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있다.

R_2b및 R_3b로 표시되는 임의치환된 복소환기는 바람직하게는 옥소기, 티옥소기 등과 같은 1 또는 2 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기를 임의로 가지며, 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 복소환기이다. 상기 복소환기는 바람직하게는 S, 0, N 으로부터 선택되는 1 내지 4 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 복소환기이다. 구체적으로는, 테트라졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 4,5-디히드로-5-옥소-이속사졸릴, 4,5-디히드로-5-티옥소-이속사졸릴, 2,3-디히드로-2-옥소-1,3,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소-1,2,4-테트라졸릴 및 2,3-디히드로-3-티옥소-1,2,4-테트라졸릴 등이 예시된다. 특별하게는, 테트라졸릴기가 바람직하다.

R_2b및 R_3b로 표시되는 "아실기" 에는 카르복실산으로부터 유도된 카르복실산 아실기 (예를 들어, C_2-7카르복실산 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일 등) 및 C_6-10아릴술포닐기, C_1-4알킬술포닐기 및 C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐기가 포함되며, 이들은 각각 치환기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 페닐메틸술포닐, 페닐에틸술포닐, 나프틸메틸술포닐, 나프틸에틸술포닐 등) 를 가질 수 있다. 아릴, 알킬- 및 아릴알킬술포닐기의 치환기에는 C₁-C₃알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), C_1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐 (염소, 불소, 브롬) 등이 포함되며, 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 상기 치환기들이 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다.

상기 언급된 카르복실산 아실기는 1 또는 2 개의 할로겐 (염소, 불소, 브롬)을 치환기로서 가질 수 있다.

R_2b및 R_3b가 인접한 카르바모일기의 질소 원자와 함께 형성하는, C_1-3알킬 또는 C_2-7알카노일 등으로 임의치환된 시클릭 아미노기에는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 임의로 포함하는 5 또는 6-원 시클릭 아민, 예컨대 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진-2-온, 피페라진-2,6-디온, 모르폴린, 티오모르폴린 등으로부터 유도되는 기등이 포함된다. 상기 시클릭 아미노기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기에는 C_1-3알킬 또는 C_2-7알카노일로 임의치환된 히드록시기, C_1-4알킬기 (메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸기 등) 또는 C_7-10아릴알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기, C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬기 (아세틸옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기; 술폰산기; C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등) 로 임의치환된 술폰아미드기; C_1-6알킬 및 C_2-5알케닐 (이들은 각각 C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의로 에스테르화된 카르복실기, C_1-6알킬 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬기 (아세틸옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기; 술폰산기; C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬로 임의치환된 술폰아미드기; C_1-3알킬 또는 C_2-7알카노일로 임의치환된 히드록시기; C_1-3알킬로 임의로 알킬화된 술프히드릴기; 카르바모일기; 1 내지 5 개의 치환기 (예를 들어, 히드록시기, 할로겐, 아미노술포닐, C_1-3알킬로 임의치환된 아미노기 등) 로 임의치환된 페닐; C_1-3알킬로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기; 또는 테트라졸릴로 임의치환될 수 있다); C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기; 시클릭 아미노기 (예를 들어, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로원자(들)을 임의로 포함하며, C₁-C₃알킬, 벤질, 페닐로 임의치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아민으로부터 유도되는 기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진 등) ; 시아노기; 카르바모일기; 옥소기; C_1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 에틸렌디옥시 등); 상기 언급된 바와 같이 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 옥소기 또는 티옥소기로 임의치환된 복소환기 (예를 들어, 테트라졸릴, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴 등) 이 포함되며, X 로 표시되는 "임의치환된 카르바모일기" 의 카르바모일기를 형성하는 임의치환기에 포함되는 C_6-10아릴술포닐, C_6-10아릴-C_1-4알킬술포닐 및 C_1-4알킬술포닐 (메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소프로필술포닐, tert-부틸술포닐, 페닐, 술포닐, 벤질술포닐 등), C_1-3알킬로 임의치환된 술프히드릴기 또는 1 내지 5 개의 치환기, 예를 들어, 히드록시기, 할로겐, 아미노술포닐 및 C_1-3알킬 등으로 임의치환된 아미노 등으로 임의치환된 페닐기 등이 포함된다.

X_b로 표시되는 임의치환된 카르바모일기의 예에는 하기 화학식으로 표시되는 기 등이 포함된다:

R_2b'및 R_b'에는 수소 원자 및 C_1-7알킬 등이 포함된다. 특히, 수소 원자가 바람직하다.

R_2b, R_2b', 및 R_b'로 표시되는 C_1-7알킬기의 예에는 상기 언급된 "탄화수소기" 의 C_1-7알킬기로서 예시된 것들이 포함된다.

R" 에는 수소 원자 및 C_1-4알킬 등이 포함된다. 이들 중, 수소 원자가 바람직하다.

R_3b'및 R" 로 표시되는 C_1-4알킬에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 등이 포함된다.

X_b로 표시되는, 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환기로서, 브뢴스테드 산과 같이 활성 양성자를 가진 질소 함유 5 내지 6-원 복소환 (바람직하게는 1 내지 4 개의 질소 원자를 포함함) 가 바람직하며, 바람직한 복소환기는 1 내지 4 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자를 포함한다. 상기 기의 치환기로서, 옥소기, 티옥소기 등이 예시되며, 복소환기는 상기 치환기들 중 1 또는 2 개, 특히 1 개를 갖는다. X 로 표시되는 "탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환기" 에는 X 로 표시되는 "임의치환된 카르바모일기" 의 "임의치환된 복소환기" 로서 예시된 것들, 예컨대 테트라졸릴, 2,5-디히드로-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴 등이 포함된다.

R_1b로 표시되는 "저급 알킬기" 에는 C₁-C₆알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 이들 중, C₁-C₃알킬기가 바람직하다. 약리학적 활성의 면에서 메틸기가 R_1b로서 특별히 바람직하다.

W 로 표시되는 "할로겐 원자" 에는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다. 이들 중, 염소 원자가 바람직하다.

화학식 Ib 로 표시되는 화합물의 염에는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 예컨대 무기성 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 질산염, 인산염 등, 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트,말레에이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등, 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등, 염기와의 염, 예컨대 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 킨코닌 등이 포함된다.

더욱이, 화학식 Ib 로 표시되는 화합물의 수화물 및 비수화물도 또한 본 발명에 포함된다.

화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 3-위치 및 5-위치에 비대칭 탄소를 가지며, 3-위치 및 5-위치에서의 치환기가 7-원 고리의 평면에 대해 각각 반대 방향으로 배치된 트란스 형태가 바람직하며, 3-위치의 절대 배치가 R 배치이며, 5-위치의 절대 배치가 S-배치인 화합물이 특별히 바람직하다.

화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로서, 하기 화합물이 특별히 바람직하다.

N-에탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-[3-아세톡시-2,2-디메톡시프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일] 아세트아미드,

N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 에틸 에스테르,

N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 에틸 에스테르,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-1-일]아세트아미드; 등.

화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어, EPA567026, W095/21834 (일본 특허 출원 제 H6-15531 에 근거한 PCT 출원), EPA645377 (일본 특허 출원 제 H6-229159 에 근거한 출원), EPA645378 (일본 특허 출원 제 H6-229160 에 근거한 출원), WO9710224 등과 같은 공보에 기재된 방법, 또는 그의 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I 로 표시되는 화합물로서, 상기 언급된 화학식 Ic 로 나타낸 화합물이 바람직하다:

[화학식 Ic]

화학식 Ic 로 표시되는 화합물로서,

R^1c가 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기인 화합물;

R^1c가 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_2-3알킬)-페닐기인 화합물;

R^1c가 치환기를 임의로 갖는 (카르복시푸릴)-알킬기인 화합물;

R^2c가 히드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C_3-6알킬기인 화합물;

R^2c가 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 또는 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필인 화합물;

R^3c가 메틸기인 화합물;

W 가 염소 원자인 화합물;

3-위치가 R-배치이며 5-위치가 S-배치인 화합물 등이 바람직하다.

상기 언급된 화학식에서, R^1c는 치환기를 임의로 갖는 1-카르복시에틸기, 치환기를 임의로 갖는 카르복시-C_3-6직쇄 알킬기, 치환기를 임의로 갖는 C_3-6직쇄 알킬술포닐기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, 또는 화학식: -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH (식 중, X¹및 X⁴는 각각 결합선이거나 또는 치환기를 임의로 갖는 C_1-4알킬렌기이며, X²및 X³는 각각 결합이거나, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 치환기를 임의로 갖는 2 가 방향족 고리이다. 단, X¹가 결합인 경우, X²도 결합이며, X⁴가 결합인 경우, X³도 결합이다) 로 표시되는 기이다.

R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 카르복시-C_3-6직쇄 알킬기의 C_3-6직쇄 알킬기에는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실이 포함된다. 이들 중, n-프로필, n-부틸이 바람직하며, n-프로필이 더욱 바람직하다.

상기 언급된 화학식에서, R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 C_3-6직쇄 알킬-술포닐기의 C_3-6직쇄 알킬기에는 n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실이 포함된다. 이들 중, n-프로필, n-부틸이 바람직하며, n-프로필이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기의 C_5-7시클로알킬기에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 포함된다. 이들 중, 시클로펜틸, 시클로헥실이 바람직하며, 시클로헥실이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기의 C_1-3알킬기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이 포함된다. 이들 중, 메틸, 에틸이 바람직하며, 메틸이 더욱 바람직하다.

R^1c로서 화학식: -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH 으로 표시되는 기에서, X¹및 X⁴로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 C_1-4알킬렌기" 의 "C_1-4알킬렌기" 에는, 예를 들어 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등이 포함되며, C_1-3알킬렌기가 바람직하다. 이들 중, 바람직하게는 직쇄를 가진 기가 사용된다.

Ar 로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 2 가 방향족 고리" 의 "2 가 방향족 고리" 에는, 예를 들어 2 가 방향족 탄화수소기, 2 가 방향족 복소환기 등이 포함된다.

여기서, 2 가 방향족 탄화수소기에는, 예를 들어 C_6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 으로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 기가 포함되며, 바람직하게는 페닐렌이 2 가 방향족 탄화수소기로서 사용된다.

2 가 방향족 복소환기에는, 예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 종의 헤테로원자 중 선택되는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 의 헤테로 원자를 고리 구성 원자 (고리 원자) 로서 포함하는 기 등이 포함된다.

여기서, 방향족 복소환기에는, 예를 들어 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 (바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜 등), 및 8 내지 12-원 방향족 융합 복소환기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로 [1,2-b]피리다지닐, 피라졸로 [1,5-a]피리딜, [1,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등 (바람직하게는, 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기가 벤젠 고리로 융합된 복소환, 또는 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기의 상동이거나 또는 상이한 2 개의복소환이 융합된 복소환, 더욱 바람직하게는 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기가 벤젠 고리로 융합된 복소환) 등이 포함된다.

각각 X¹및 X⁴로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 C_1-4알킬렌기" 의 "C_1-4알킬렌기"; Ar 로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 2 가 방향족 고리" 의 "2 가 방향족 고리" 의 치환기에는, (i) C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 등) 로 임의로 에스테르화된 카르복실기, (ii) C_1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등) 또는 C_2-7알카노일옥시-C_1-6알킬, 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸기로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기, (iii) 술폰산기, (iv) C_1-6알킬기 또는 C_6-10아릴-C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 등) 로 임의치환된 술폰아미드기, (v) C_1-3알킬기로 임의로 알킬화된 히드록시기 및 술프히드릴기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), (vi) 카르바모일기, (vii) 1 내지 5 개의 치환기 [예를 들어, 히드록시기, 염소, 불소, 아미노술포닐기, C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등)] 로 임의치환되고, O 또는 S 를 통해 임의로 결합된 페닐기, (viii) C_1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 아미노기, (ix) 1 내지 3 개의, C_1-3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 벤질, 페닐 등으로 임의치환된 시클릭 아미노기 (예를 들어, 질소 원자에 추가로 산소 원자, 황 원자를 고리 구성 원자로 임의로 포함하는 시클릭기, 예컨대 시클릭 아민으로부터 (하나의 수소 원자 제거로) 유도된 시클릭 아민기, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 프탈이미드 등, (x) N, 0, S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하며, 0 또는 S 를 통해 임의로 결합하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예를 들어, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴 등), (xi) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등), (xii) 각각 C_1-4알콕시기, C_1-4알킬티오기, 카르복실 및 페닐로부터 선택되는 치환기로 임의치환되는, C_1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), C_1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등) 또는 C_1-4알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오 등), (xiii) C_5-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (xiv) C_1-7알카노일옥시 (예를 들어, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등). 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환기가 치환 가능한 위치에 존재할 수 있다. 대안적으로는, 상기 치환기들 중 2 개는 결합하여 C_3-6알킬렌, C_3-6알킬렌옥시, C_3-6알킬렌디옥시 등을 형성할 수 있으며, 예를 들어, 페닐기 상의 인접한 2 개의 치환기가 결합하여 C₄알킬렌을 형성하는 경우, 테트라히드로나프탈렌기가 형성된다.

R^1c로서 화학식 -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-C00H 으로 표시되는 기의 구체적인 예에는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-헤테로아릴)-C_1-4알킬기[바람직하게는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-푸릴)-C_1-4알킬기], 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_6-10아릴)-C_1-4알킬기, 치환기를 임의로 갖는 카르복시-헤테로아릴기, 치환기를 임의로 갖는 카르복시-C_6-10아릴기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시 C_1-4알킬)-헤테로 아릴기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시 C_1-4알킬)-C_6-10아릴기 [바람직하게는, (카르복시 C_2-3알킬)-C_6-10아릴기], 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알킬)-헤테로아릴-C_1-4알킬기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알킬)-C_7-14아르알킬기 [바람직하게는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-3알킬)-C_7-14아르알킬기], 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알콕시)-C_6-10아릴기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알콕시)-C_6-10아릴-C_1-4알킬기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알킬)-C_6-10아릴옥시-C_1-4알킬기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_6-10아릴옥시)-C_1-4알킬기, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알킬티오)-헤테로아릴기 등이 포함된다.

본원에 사용된 헤테로아릴에는 상기 "방향족 복소환기" 로서 예시된 것이 포함되며, 헤테로아릴은 상기 언급된 "방향족 복소환기" 가 가질 수 있는 것과 유사한 치환기를 가질 수 있다. C_6-10아릴에는 페닐, 나프틸, 아줄레닐이 포함되며, 바람직하게는 페닐이 사용된다. C_6-10아릴은 상기 언급된 "방향족 복소환기" 가 가질 수 있는 것과 유사한 치환기를 가질 수 있다. R¹로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시푸릴)-C_1-4알킬기에는 C_1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1-디메틸에틸 등이 포함된다. 이들 중, C_1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등이 바람직하며, 메틸, 에틸, n-프로필이 더욱 바람직하다. 카르복시푸릴기에는 예를 들어 3-카르복시-2-푸릴, 4-카르복시--2-푸릴, 2-카르복시-3-푸릴, 2-카르복시-5-푸릴 등이 포함된다. 이들 중, 3-카르복시-2-푸릴, 4-카르복시-2-푸릴이 바람직하며, 3-카르복시-2-푸릴이 더욱 바람직하다.

R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기의 C_2-3알킬기에는 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함되며, 에틸 및 n-프로필 이 바람직하다. C_6-10아릴기에는 페닐, 나프틸 및 아줄레닐이 포함되며, 페닐이 바람직하다.

R^1c로 표시되는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-3알킬)-C_7-14아르알킬기의 C_1-3알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함되며, 메틸, 에틸이 바람직하며, 에틸이 특별히 바람직하다. C_7-14아르알킬기 (C_6-10아릴-C_1-4알킬기) 에는 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(1-나프틸)프로필, 4-(1-나프틸)부틸 및 4-(2-나프틸)부틸, 및 페닐메틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (1-나프틸)에틸이 포함되며, (2-나프틸)에틸이 바람직하며, 페닐메틸, 2-페닐에틸이 특별히 바람직하다.

R^1c로 표시되는 각각의 기가 치환기를 갖는 경우, 치환기에는 Ar 로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 2 가 방향족 기" 의 "2 가 방향족 고리기"와 유사한 치환기가 임의로 포함되며, 상기 치환기들 중 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 3 가 치환가능한 위치에 존재할 수 있다. 더욱이, R¹로 표시되는 각각의 기에서 카르복실 부분은 바람직하게는 비치환되며, 카르복실 부분을 제외한 임의의 부분은 치환가능한 위치에는 치환가능한 치환기를 가질 수 있다.

R^1c로서, 3-카르복시프로필기; 1-카르복시에틸기; 각각 임의치환되는, C_3-6직쇄 알킬-술포닐기, (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, (카르복시푸릴)-알킬기, 카르복시-C_6-10아릴기, (카르복시-C_1-4알킬)-C_6-10아릴기 [바람직하게는, (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기], (카르복시-C_1-3알킬)-C_7-14아르알킬기 등이 바람직하며, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_1-4알킬)-C_6-10아릴기가 바람직하며, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기가 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 치환기를 임의로 갖는 (카르복시-C_2-3알킬)-페닐기가 바람직하다.

R^2c으로 표시되는, 알카노일옥시기 또는 히드록시기로 임의치환된 C_3-6알킬의 C_3-6알킬에는, 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸에틸, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등이 포함된다. 이들 중, 이소프로필, 1,1-디메틸에틸, n-부틸, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 이소헥실이 바람직하며, 2,2-디메틸프로필이 특별히 바람직하다.

R^2c로 표시되는, 알카노일옥시기 또는 히드록시기로 임의치환된 C_3-6알킬의 알카노일옥시기에는 C_1-20알카노일옥시기 (바람직하게는, C_1-7알카노일옥시기 등), 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 라우릴옥시, 팔미토일옥시, 스테아로일옥시 등이 포함된다. 이들 중, 아세톡시, 프로피오닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시가 바람직하며, 아세톡시가 특별히 바람직하다. 치환가능한 위치는 알카노일옥시기 및 히드록시기 1 내지 3 개로 치환될 수 있다.

R^2c로 표시되는, 알카노일옥시기 또는 히드록시기로 임의치환된 C_3-6알킬의 바람직한 예에는 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필, 3-아세톡시-2-히드록시메틸-2-메틸-프로필 및 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필 등이 포함된다. 이들 중, 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필이 특별히 바람직하다.

더욱이, R²로서, 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C_1-6알킬기가 바람직하다.

R^3c로 표시되는 저급 알킬기에는 C_1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 특별히, C_1-3알킬기가 바람직하다. 약리학적 활성의 면에서 R^3c로서는 메틸기가 특히 바람직하다.

W 로 표시되는 할로겐 원자에는 염소, 불소, 브롬, 요오드 원자가 포함된다. 이들 중, 염소 원자가 바람직하다.

화학식 Ic 로 표시되는 화합물의 유리된 형태 및 약리학적으로 허용되는 염 모두 본 발명에 포함된다. 상기 염은, 화학식 Ic 의 화합물이 산성 기, 예컨대 카르복실기 등을 가지는 경우, 무기성 염기와의 염 (예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 등, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등, 전이 금속, 예컨대 아연, 철, 구리 등) 또는 유기성 염기 (예를 들어, 유기성 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등) 등을 형성할 수 있다.

본 발명의 화학식 Ic 의 화합물이 염기성 기, 예컨대 아미노기를 갖는 경우, 무기산 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염 등을 형성할 수 있다.

화학식 Ic 로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 3-위치 및 5-위치에 각각 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 이는 입체 이성질체의 혼합물일 수 있으며, 이들은 공지된 방법으로 분할될 수 있다. 3-위치 및 5-위치에서의 치환기가 7-원 고리의 평면에 대하여 서로 반대 방향으로 배치된 트란스 형태가 바람직하며, 특별하게는 3-위치의 절대 배치가 R 배치이며, 5-위치의 절대 배치가 S-배치인 형태가 바람직하다. 대안적으로는, 화합물은 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태일 수 잇다. 광학적으로 활성인 화합물은 광학 분할을 위해 공지된 방법에 따라 라세미체로 분할될 수 있다.

본 발명의 화학식 Ic 로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로서, 하기 화합물들이 바람직하다:

N-프로판술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드 또는 그의 염,

(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 또는 그의 염,

4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산 또는 그의 염,

트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-(2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 또는 그의 염,

트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산 또는 그의 염,

2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산 또는 그의 염,

3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산 또는 그의 염,

3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 또는 그의 염,

4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세닐]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산 또는 그의 염,

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산 또는 그의 염,

5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산 또는 그의 염.

화학식 Ic 로 표시되는 상기 언급된 화합물 또는 그의 염은 EPA567026, W095/21834 (일본 특허 출원 제 H6-15531 에 근거한 PCT 출원), EPA645377 (일본 특허 출원 제 H6-229159 에 근거한 출원), EPA645378 (일본 특허 출원 제 H6-229160 에 근거한 출원) 등, 일본 특허 출원 제 2000-190253 (PCT/JPO1/05347) 의 명세서에 기재된 방법 등, 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 원료 화합물로서, 상기 언급된 것과 유사한 염이 사용될 수 있으며, 반응에 역효과를 주지 않는 한 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제는 월등한 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승 작용을 가지며, 독성이 적다. 따라서, 상기 화합물 및 그의 염은, 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소,말, 양, 원숭이, 인간 등) 에서의, 예를 들어, 원발성 저 HDL 혈증의 예방 또는 치료제, 탄지에르병의 예방 또는 치료제, 뿐만 아니라 심근 경색의 예방 또는 치료제, 동맥경화성 질환의 예방 또는 치료제, 고지혈병의 예방 또는 치료제, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제, 당뇨병의 예방 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료제 등으로서 안전하게 사용될 수 있다.

본 발명의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제 및 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제에서, 활성 성분으로서 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그 (SSI 화합물 또는 그의 프로드러그) 이 오리지날 분말로서 투여될 수도 있지만, 일반적으로는, 통상제제용 담체, 예컨대 부형제 (예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 탄산수소나트륨, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스, 탈크, 과립당, 다공성 물질 등), 결합제 (예를 들어, 덱스트린, 고무, 알콜화 전분, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 풀루란 등), 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 부분 예비겔화 전분 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 전분, 나트륨 벤조에이트 등), 착색제 (예를 들어, 타르 염료, 카라멜, 산화 제 2 철, 산화티탄, 리보플라빈 등), 풍미제 (예를 들어, 감미제, 풍미제 등), 안정화제 (예를 들어, 나트륨 설파이트 등) 및 보존제 (예를 들어, 파라벤, 소르브산 등) 등으로 일반적인 방법에 따라 적정량을 조제한 형태로 투여된다. 상기 언급된 제제를 포함하는 본 발명의 제는 적합하게는 SSI 화합물, 또는 그의 프로드러그를 질병의 예방 및 치료에 유효한 양으로 함유한다. 본 발명의 제조에서의 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그의 양은 일반적으로 전체 제제에 대해 0.1 내지 100 중량% 이다. 대안적으로는, 본 발명에 사용되는 제제는 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그 외에 기타 의약 성분을 함유할 수 있으며, 본 발명의 목적이 달성되는 한 상기 성분은 특별히 한정되지 않으며, 적절한 혼입 비율로 사용될 수 있다. 투여 형태의 구체적인 예로서, 예를 들어 정제 (당의정, 막 코팅정 포함), 필, 캡슐, 과립제, 그레인, 분말, 시럽, 유화제, 현탁제, 주사제, 서방형 주사제, 흡입제, 연고 등이 사용된다. 상기 제제는 일반적인 방법 (예를 들어, The Pharmacopoea of Japan 에 기재된 방법 등) 에 따라 제조된다.

구체적으로는, 정제는 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그를 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 기타 적합한 첨가제와의 균질 혼합물을 적합한 방법으로 과립화하여 그곳에 윤활제 등을 첨가하고, 혼합물을 가압성형하여 정제를 만드는 방법, 또는 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그를 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적합한 첨가제와의 균질 혼합물을 직접 가압 성형하여 정제를 수득하는 방법, 또는 이전에 제조된 가압성형 과립을 그대로 또는 적합한 첨가제와의 균질 혼합물을 가압 성형하여 정제를 수득하는 방법으로 수득할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제는 임의로 착색제, 풍미제 등을 함유할 수 있다. 더욱이, 본 발명의제는 적합한 코팅제로 코팅될 수 있다. 주사제는 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그를 예정된 양으로, 주사제용 물, 식염수, 링거액 등 (수성 용매인 경우), 또는 식물성 오일 등 (비수성 용매인 경우) 에 특정 양으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 특정 양으로 조정하는 것을 포함하는 방법, 또는 SSI 화합물 또는 그의 프로드러그를 주사용 용기에 예정된 양으로 밀봉하는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.

경구 제제용 담체로서, 약물 제조 분야에서 사용되는 물질, 예컨대 전분, 만니톨, 결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등이 사용된다. 주사제용 담체로서, 예를 들어, 증류수, 식염수, 글루코오스 용액, 수액 등이 사용된다. 추가로, 일반적으로 제조에 사용되는 기타 첨가제가 적합하게 첨가될 수 있다.

대안적으로는, 본 발명의 제제는 서방형 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 서방형 제제는 제법, 예를 들어, 수중 건법 (o/w 방법, w/o/w 방법 등), 상분리법, 분무건조법 또는 그와 유사한 방법 (예를 들어, 마이크로스피어 마이크로캡슐, 마이크로입자 등) 으로 마이크로캡슐 그대로, 또는 원료로서의 마이크로캡슐 또는 의약품 조성물을 구형, 바늘형, 펠렛형, 막 형 또는 크림형으로 각종 투여 형태로 제형화한 각종 제형물로 투여할 수 있다. 투여 형태에는, 예를 들어 비경구투여 (예를 들어, 주사제 또는 근육, 피하, 장기 등을 위한 이식제); 비강, 직장, 자궁용 점막투여제 등, 경구용제 (예를 들어, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 과립제, 산제, 현탁제 등) 등이 포함된다.

본 발명의 서방형 제제가 주사제인 경우, 서방형 주사제는 마이크로캡슐을 산제 (예를 들어, 계면활성제, 예컨대 Tween 80, HCO-60 등; 다당류, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트, 나트륨 히알루로네이트 등; 프로타민 설페이트, 폴리에틸렌글리콜 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 국소 마취제 (예를 들어, 자일로카인 히드로클로라이드, 클로로부탄올 등) 등에 분산시켜 수성 현탁액을 수득하거나, 또는 마이크로캡슐을 식물성 오일 (예를 들어, 참기름, 옥수수유 등) 및 인지질 (예를 들어, 레시틴 등) 을 혼합하거나 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol 812 등) 과 함께 분산시켜 오일성 현탁액을 수득함으로써 제조된다.

본 발명의 서방형 제제가 마이크로캡슐인 경우, 그의 평균 입자 직경은 약 0.1 내지 약 300 ㎛, 바람직하게는 약 1 내지 약 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 100 ㎛ 이다.

마이크로캡슐을 멸균하는 방법에는, 제조의 모든 단계에서 멸균하는 방법, 감마선을 사용하는 멸균을 포함하는 방법, 방부제를 첨가하는 것을 포함하는 방법 등이 포함되며, 방법이 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제는 독성이 낮으며, 의약으로서 유용하며, 월등한 고밀도 지질단백질콜레스테롤 수치 상승 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 제는 상기 약제학적 활성에 근거한 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

즉, 상기 제는 동맥 경화증, 고지혈병, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당뇨성 신증, 당뇨성 신부전, 당뇨성 망막증, 주기성 부정맥, 말초 혈관 질환, 혈전증, 췌장 질환, 허혈성 심장 질환, 뇌허혈, 심근 경색 후유증, 심장 판막증, 알츠하이머병 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 제는 가족성 고콜레스테롤혈증, 원발성 저 HDL 혈증, 탄지에르병, 폐경 후 당뇨병을 앓은 환자에게서 빈발하는 허혈성 심장 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제는, LDL 저하 활성이 있으나, HDL 상승 효과가 없는 제보다 원발성 저 HDL 혈증, 탄지에르병 등의 예방 또는 치료에 더욱 유용한데, 이는 LDL 저하 활성 단독으로는 상기 질병에 대한 치료 효과를 제공하지 못하기 때문이다. 고지혈 치료제의 최종 목적은 심근 경색 등과 같은 치명적 질병의 발생을 예방하는 것이다. LDL 저하 활성은 있으나, HDL 상승 효과는 없는 약물이 심근 경색 등의 발병을 어느 정도 예방하는 효과를 나타내지만, 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제는 심근 경색 등의 발병을 보다 강력하게 예방한다. 더욱이, 본 제는 또한 LDL 저하 활성이 있으나 HDL 상승 작용은 없는 약물에 의해서 임의의 치료 효과를 수득하지 못한 질병 또는 징후 (예를 들어, 난치성 고지혈병 등) 를 가진 환자에게 유효하다. 더욱이, 본 제는 심근 경색 등과 같은 치명적 질환의 발생을 억제하며, 정상적인 혈청 지질 농도를 가진 인간에게서 치료 효과를 증진시킬 수 있다.

더욱이, 본 제는 고지혈병, 구체적으로는 고트리글리세리드혈증, 고지질단백질혈증 및 고콜레스테롤혈증 및 그로부터 발생하는 아테롬성 동맥경화 혈관 병변,뿐만 아니라 이들의 속발성 질환, 예컨대 관동맥질환, 뇌허혈, 동맥류, 뇌 동맥경화, 말초 동맥 경화증, 간헐성 파행, 괴저 등의 예방 및 치료에 적합하다.

더욱이, 본 발명의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제의 더욱 대표적인 예로서, 알츠하이머병의 치료 및 예방제가 예시된다. 혈중 콜레스테롤의 증가는 알츠하이머병의 위험 인자임이 공지되었다. SSI 화합물, 예컨대 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그 등은, 그의 월등한 고밀도 지질단백질콜레스테롤 상승 활성 및 지질 저하 활성 때문에 알츠하이머병의 예방 및 치료제로서 사용될 수 있으며, SSI 화합물이 상기 목적을 위해 사용되는 경우, 단독으로 또는 하기 예시되는 약물과 함께 조합되어 투여될 수 있다. 상기의 경우, 가능한 조합에는 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예를 들어, 아리셉트, 엑셀론 등), 아밀로이드 β-생성 및 분비 저해제 (예를 들어, γ또는 β 세크라타아제 저해제, 예컨대 JT-52, LY-374973 등, 또는 SIB-1848 등), 아밀로이드 β 응고 저해제 (예를 들어, PTI-00703, BETABLOC (AN-1792) 등) 등과의 조합이 포함된다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 그의 프로드러그 (이후, 때때로 화합물 (I), 또는 그의 염 및 그의 프로드러그를 포함하는 화합물 (I) 로 표시된다) 는 독성이 낮으며, 고밀도 지질단백질콜레스테롤 수치 상승 활성을 갖는다. 더욱이, 본 화합물은 스쿠알렌 합성효소 저해 활성, 트리글리세리드 저하 활성 뿐만 아니라 지질 저하 활성을 가지므로, 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간 등) 에서의 고지혈병, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 등의 예방 또는 치료용의 안전한 의약으로서 유용하다.더욱이, 본 화합물은 신장 질환, 예컨대 신염, 신질환 등, 동맥 경화증, 허혈성 질환, 심근 경색, 협심증, 동맥류, 뇌 동맥경화, 말초 동맥 경화증, 혈전증, 고혈압, 골다공증, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 저항성 의존 유형 등), 췌장 질환, 경피 관상동맥 성형술 (PTCA) 후의 재협착의 예방 또는 치료용의 안전한 의약으로서 유용하다.

이후, 본 발명의 유용성을 상술한다.

화학식 I 의 화합물은 월등한 트리글리세리드 저하 활성 및 콜레스테롤 저하 활성을 가질 뿐만 아니라 그의 생물학적 특성이, 고지혈병, 구체적으로 고트리글리세리드혈증, 고지질단백질혈증 및 고콜레스테롤혈증 및 그에 의한 죽상경화성 동맥경화 혈관 협착 뿐만 아니라, 그의 속발성 질환, 예컨대 관상 동맥 질환, 뇌허혈, 뇌졸증, 간헐성 파행, 괴저 등의 예방 또는 치료에 특별히 적합하다.

상기 질병의 치료 동안, 화학식 I 의 화합물이 치료용으로 단독으로 사용되거나 또는, 다른 의약 성분, 예컨대 지질 저하제 또는 콜레스테롤 저하제 등과 조합되어 사용 (동시투여 또는 시간차를 두고 투여) 될 수 있으며, 그러한 경우, 바람직하게는 화합물을 경구투여하거나, 또는 필요한 경우 직장용 좌제와 같은 좌제의 형태로 임의로 투여할 수 있다. 상기의 경우, 조합 용도용으로 사용가능한 성분에는, 예를 들어, PPAR_α아고니스트, 예컨대 피브레이트 [예를 들어, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, Wy-1463, GW9578 등] 등, 니코틴산, 그의 유도체 및 그의 유사체 [예를 들어, 아시피목스 및 피로브콜], 담즙산 결합 수지 [예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴 등], 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 화합물 [예를 들어, 시토스테롤, 네오마이신, β-락탐 유도체 등], 콜레스테롤 생합성을 저해하는 화합물 [예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아트로바스타틴, ZD-4522, 이타바스타틴 등], 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제 [예를 들어, NB-598 및 그의 유사 화합물 등] 이 포함된다.

조합 용도용의 기타 가능한 성분에는 옥시드 스쿠알렌-라노스테롤 싸이클라아제 저해제 (예를 들어, 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체 등), MTP (마이크로좀 트리글리세리드 전이 단백질 저해제 (임플리타피드 등) 등) 이 포함된다.

더욱이, 화학식 I 의 화합물은 과킬로마이크론혈증과 관련된 질환, 예컨대 급성 췌장염 등의 치료에 적합하다. 췌장염의 발병 메카니즘은 킬로마이크론에 의한 췌장 모세혈관에서의 미소색전 또는 과킬로마이트론혈증의 원인이 되는 췌장 리파아제로 트리글리세리드를 소화시켜 수득되는 유리된 지방산에 의해 집중되는 강한 자극 때문에 발생하는 것으로 공지되었다. 따라서, 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 트리글리세리드 저하 활성을 가지므로, 췌장염의 치료에 사용될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 췌장염 치료를 위해 공지된 췌장염 치료 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 질병의 치료를 위해서는, 본 발명의 화학식 I 의 화합물이 경구적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 공지된 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 상기의 경우, 조합 가능한 성분에는 아프로티닌 (트라실롤), 가벡세이트 메실레이트 (FOY), 나파모스타트 메실레이트 (푸산), 시티콜린 (니콜린), 항발효성 치료를 위한 유리나스타틴 (미라클리드) 등이 포함된다. 진통의 완화 목적을 위해서는, 항콜린성제, 비마약성 진통제, 마약이 또한 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 더욱 대표적인 적용예 중 하나는 속발성 고지혈병을 위한 적용이다. 질병에는 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 신 (腎) 증후군 또는 만성 신부전 등, 및 상기 질병에 이어지는 고지혈병이 포함된다. 다수의 경우, 고지혈병은 상기 질병을 악화시키며, 즉 악순환이 된다. 지질 저하 활성의 면에서, 화학식 I 의 화합물은 또한 상기 질병의 치료 또는 발생 예방에 적합하며, 상기의 경우, 단독으로 또는 하기 제시되는 의약과 조합하여, 바람직하게는 경구투여할 수 있다.

당뇨병 치료제: 키네닥, 아반디아, 펜필, 휴말린, 유클루콘, 클리미크론, 다오닐, 노볼린, 모노타르드, 인슐린, 글루코베이, 디멜린, 라스티논, 바실리콘, 데아멜린 에스, 이스질린스;

갑상선 기능 저하증 치료제: 건조된 티로이드 (티레오이드), 레보티록신 나트륨 (티라딘 에스), 리오티로닌 나트륨 (티로닌, 티로민);

신 증후군 치료제: 프레드니솔론 (프레도닌), 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 (프레도닌), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 (솔루-메드롤), 베타메타손 (린데론);

항응고 치료제: 디피리다몰 (페르산틴), 딜라젭 히드로클로라이드 (코멜리안) 등;

만성 신부전 치료제: 이뇨제 [예를 들어, 푸로세마이드 (라식스), 부메타니드 (루네토론), 아조세마이드 (디아르트)], 항고혈압제 (예를 들어, ACE 저해제, (에날라프릴 말레에이트 (레니바세)) 및 Ca 안타고니스트 (마닌히론), α수용체 차단제 등.

고지혈병이 동맥 경화증을 악화시키며, 고혈압의 원인이 되므로, 화학식 I 의 화합물은 고혈압의 치료 또는 예방에 적합하며, 상기의 경우, 화학식 I 의 화합물은 단독으로, 또는 하기 제시되는 의약과 조합하여 투여될 수 있다. 상기의 경우, 가능한 조합은 예를 들어, 안지오텐신-II 안타고니스트 [예를 들어, 로사르탄 칼륨 (누-로탄), 칸데살탄 렉세틸 (블로프레스) 등], ACE 저해제 [예를 들어, 에날라프릴 말레에이트 (레니바세), 리시노프릴 (제스트릴, 론게스), 델라프릴 히드로클로라이드 (아데컷), 카프토프릴 등], 칼슘 안타고니스트 [예를 들어, 암로디핀 토실레이트 (마믈로딘, 노르바스크), 마니디핀 히드로클로라이드 (칼슬롯) 등], 감압 이뇨제, α수용체 차단제, β수용체 차단제 등과의 조합이다.

화학식 I 의 화합물의 추가적인 주목할만한 적응증은 혈중 콜레스테롤 증가에 동반되는 골다공증이다. 화학식 I 의 화합물의 월등한 지질 저하 활성때문에, 본 화합물은 혈중 콜레스테롤의 증가에 동반되는 골다공증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며, 상기의 경우, 화학식 I 의 화합물은 단독으로, 또는 하기 제시되는 의약과 조합하여 투여될 수 있다. 상기의 경우, 조합 가능한 것은, 예를 들어, 성호르몬 및 관련된 약물 [예를 들어, 에스트로겐 제제, 이프리플라본(Osten), 랄록시펜, 오스테론, 티볼론 등], 골 재흡수 저해제, 예컨대 칼시토닌, 비타민 D 제제 [예를 들어, 알파칼시돌, 칼시트리올 등], 비스포스포네이트, 예를 들어, 에티드로네이트, 클로드로네이트 등) 등, 골형성 촉진제, 예컨대 불소 화합물, PTH 등과의 조합이다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물의 추가의 가능한 용도는, 혈전 형성의 억제이다. 혈중 트리글리세리드 농도와 혈액 응고를 일으키는 인자 VII 는 양의 상관성이 있으며, ω-3 지방산의 흡수로 응고가 억제되며, 고트리글리세리드혈증은 혈전증을 가속시킨다. 더욱이, 고지혈병 환자의 VLDL 는 정상적인 혈중 지질을 가진 정상인보다 혈관 내피 세포로부터 플라스미노겐 활성화 저해자의 분비를 더욱 강하게 증가시키므로, 트리글리세리드 (이후, TG 로 명명한다) 는 피브린 분해능을 감소시키는 것으로 간주된다. 따라서, TG 저하 활성의 면에서, 화학식 I 의 화합물은 혈전증의 예방 또는 치료에 적합하다. 상기의 경우, 화합물은 단독으로 또는 하기 제시되는 공지된 치료제와 조합하여, 바람직하게는 경구투여로 사용될 수 있다. 혈전증의 예방 또는 치료제: 혈액 응고 저해제 [예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 와파린 칼슘 (Warfarin)], 혈전용해제 [예를 들어, 유로키나아제], 항혈소판제 [예를 들어, 아스피린, 술핀 피라졸로 (Anturan), 디피리다몰 (Persantin), 티클로피딘 (Panaldine), 클로스타졸 (Pletal)].

상기 언급된 공지된 SSI 화합물은 또한 화학식 I 의 화합물의 것과 유사한 질병의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있으며, 화학식 I 의 화합물의 것과 유사한 조합용 약물과 조합되어 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 상승제가, 비만형 당뇨병에 걸린 래트에서 혈중 글루코오스 저하 활성을 가지며 혈중 글루코오스 저하 활성을 가지므로, 본 화합물은 인슐린 저항성을 개선시킨다. 본 제는, 생물학적 특징의 면에서, 특히 고혈당증 및 그에 따른 속발성 고혈당증, 예컨대 당뇨성 신증 및 신부전에 의한 합병증, 예컨대 빈혈, 대사성 골 장해, 구토, 오심, 식욕부진, 설사 등, 신경성 징후, 예컨대 디프테리아성 신경병 등, 당뇨성 신경병, 당뇨성 망막증, 당뇨성 혈관 장해 뿐 아니라, 인슐린 저항성 및 그로부터 발생하는 질환, 예컨대 고혈압, 인슐린 분비능이 감소된 내당능장애 및 속발성 질환, 예컨대 심장병, 뇌허혈, 간헐성 파행, 괴저 등의 예방 또는 치료에 특별히 적합하다.

상기 질환의 치료에서, 본 발명의 고밀도 지질단백질콜레스테롤 상승제는 예방 또는 치료를 위해 단독으로 또는 기타 혈중 글루코오스 저하제 또는 항고혈압제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기의 경우, 본 화합물은 바람직하게는 경구투여된다. 대안적으로는, 필요한 경우, 본 제는 좌제의 형태로 직장용 제제로서 투여될 수 있다. 상기의 경우, 조합에 사용될 수 있는 성분에는, 예를 들어 (1) 인슐린 제제 (예를 들어, 인간 인슐린 등), (2) 술포닐우레아 제 (예를 들어, 글리벤클라미드, 글리클라자이드 등), (3) α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스 등), (4) 인슐린 감응제 (예를 들어, 피글리타존, 트로글리타존 등), (5) 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 에파레스타트, 톨레스타트 등), 글리케이션 저해제 (예를 들어, 아미노구아니딘 등) 등이 포함된다.

부인과 질환용 치료제 (갱년기 장애 치료제 (결합형 에스트로겐, 에스트라디올, 테스토스테론 에난테이트, 에스트라디올 발레에이트 등), 유방암 치료제 (타목시펜 시트레이트 등), 자궁내막증 및 자궁근종 치료제 (류프롤린 아세테이트, 다나졸 등) 등의 조합, 또는 상기 약물 및 당뇨병 치료제의 조합이 또한 가능하다.

더욱이, 항고혈압제와의 조합이 가능하며, 본 제에는, 예를 들어 (1) 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드, 스피로놀락톤 등), (2) 교감신경억제제 (예를 들어, 아테노롤 등), (3) 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 칸데살탄 등), (4) 안지오텐신 I 전환 효소 저해제 (예를 들어, 에날라프릴 말레에이트, 델라프릴 히드로클로라이드 등), (5) 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 니페디핀, 염산 마니디핀 등) 등이 조합될 수 있다.

본 발명의 제의 투여량은 투여 경로, 환자의 징후, 연령 또는 체중 등에 따라 가변적인데, 예를 들어, 동맥 경화증 치료제, 혈중 글루코오스 저하제, 당뇨병 합병증 치료제, 원발성 저 HDL 혈증 치료제, 탄지에르병 치료제, 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제 등으로서 환자에게 제제가 경구투여되는 경우, 스쿠알렌 합성효소 저해 효과를 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그는 1 일 1 회 또는 수 회 바람직하게는 0.2 내지 50 mg/1 일, 바람직하게는 1.5 내지 30 mg/1 일로 투여한다. 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있다.

더욱이, 본 발명의 서방형 제제의 투여량은 투여 경로, 환자의 징후, 연령 또는 체중 등 외에도 방출 지속 시간 등에 따라 가변적인데, 활성 성분의 유효 농도가 체내에 지속되는 한 그의 양이 특별히 한정되지 않으며, 투여 빈도는 경우에 따라 1 일 1 회 내지 1 일 3 회, 또는 1 주 내지 3 개월 당 1 회 등으로부터 적합하게 선택될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세하게 설명된다. 하기 실시예들은 단지 상술을 위한 것일 뿐이며, 본 발명을 한정하려는 것이 아니고, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있다.

이후, 본 발명의 약학적 효과를 설명하는 실험 결과가 제시된다.

시험예 1

수컷의 일반 마모셋 (300 - 500 g) 을 일반 사료 (CMS-1, CLEA Japan, Inc.) 및 물을 자유롭게 먹이면서 키웠다. 체중을 측정했다. 대퇴 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈중의 전체 콜레스테롤 수치 (TC), HDL- 콜레스테롤 (HDL-C) 및 트리글리세리드 수치 (TG) 를 Wako Pure Chemical 키트 (Wako Pure Chemicals, Inc. 제조) 및 자동분석기 (Hitachi 7070) 를 사용하여 측정했다. 동물들을 5 개체씩의 군으로 분리했다. 피험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 중의 현탁액으로서, 4 일 동안 1 일 1 회씩 동물에게 경구투여했다. 5 일째 아침에, 체중을 측정했다. 혈액을 대퇴 정맥으로부터 채취하고, 혈장 중 전체 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 HDL-콜레스테롤을 상기 언급된 방법으로 측정했다. 비-HDL-C 를, 전체 콜레스테롤에서 HDL-콜레스테롤을 감산하여 계산했다. 결과를 표 1 에 나타냈다.

피험 화합물: N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산

	투여량(mg/kg/1일)	비-HDL-C(변화%)	HDL-C(변화%)	TG(변화%)
대조군	1	3.4 ±4	2.4 ±4	2.9 ±8
피험 화합물투여군	100	-40.4 ±4§	16.2 ±10	-37.6 ±17
측정치는 평균 ±SEM (N = 5) 로 나타냈다.
§: 대조군에 대한 P < 0.01 에서의 유의차(Student's t-test)

시험예 2

LDL 수용체 결핍 동물인 WHHL (Watanabe heritable hyperlipidemic) 토끼 (2 내지 3 월령, 4 마리의 수컷, 8 마리의 암컷) 를 사용했다. 체중을 측정했다. 이어서, 혈액을 귀 중앙 동맥으로부터 채취하고, 혈장 중 전체 콜레스테롤 수치 (TC) 및 트리글리세리드 수치 (TG) 를 Wako Pure Chemical 키트 (Wako Pure Chemicals, Inc. 제조) 및 자동분석기 (Hitachi 7070) 를 사용해 측정했다. 동물을 6 마리씩의 2 개의 군으로 분리했다. 피험 화합물을 기본 사료 (RC-4, Oriental Yeast, Co., Ltd) 에 0.2% 의 양으로 혼합하고, 혼합된 사료를 1 일 120 g 씩 (100 mg/kg/1 일의 양에 해당) 의 양으로 동물에게 먹였다. 대조군에는 1 일 120 g 의 기본 사료를 먹였다. 14 일 동안의 투여 개시시 및 투여 완료 후의 혈중 지질 농도를 표 2 및 표 3 에 각각 나타냈다.

피험 화합물: N-[[(3R,5S)-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산

	TG (mg/dL)
	투여량	개시시	종료시	초기%
대조군	-	812 ±41	833 ±47	103 ±3
피험 화합물	0.2%	838 ±45	715 ±36	85 ±2**

피험 화합물: N-[[(3R,5S)-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산

	TG (mg/dL)
	투여량	개시시	종료시	초기%
대조군	-	264 ±19	209 ±19	79 ±5
피험 화합물	0.2%	272 ±24	107 ±10	40 ±3**

상기 표에서, 측정치는 평균 ±SEM (n = 6) 로 나타냈다.

** : 대조군에 대한 P < 0.01 에서의 유의차 (Student's t-test)

제조예

하기 조성에 따라, 화합물 A (175 g), D-만니톨 (175 g), 옥수수 전분 (118.65 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (105 g) 으로 구성되는 혼합물을 버티칼 그래뉼레이터 (FM-VG-10 유형, Powrex Corporation 제조) 를 사용하여 충분히 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (19.25 g) 가 용해된 수용액으로 혼련했다 (혼련 조건: 400 rpm, 10 분). 백색 혼련 물질을 유동 건조기 (FD-3S, Powrex Corporation 제조) 를 사용하여 600℃ 의 송풍 온도 조건 하에 30 분 동안 건조시키고, 파위 밀 (P-3 유형, Showa Chemical Machinery Co., Ltd. 제조) 을 사용하고, 1.5 mmφ펀칭 스크린으로 체질하여 과립화했다. 과립 (525.14 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (31 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.86 g) 을 첨가하고, 혼합기 (TM-15 유형, Showa Chemical Machinery Co., Ltd. 제조) 를 사용하여 5 분 동안 혼합하여 정제용 과립을 수득했다. 8.0 mmφ각도 평면 펀치 (180 mg, 압력0.7 톤/㎠) 을 사용하는 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) 로 타정하여 2,350 개의 정제를 수득했다.

화합물 A: N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산

화합물 A 50 mg

D-만니톨 50 mg

옥수수 전분 33.9 mg

크로스카르멜로오스 나트륨 40 mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.6 mg

합계 180.0 mg (1 정 당)

수득한 50 mg 정제를 1 일 1 회 저녁 때 경구투여한다.

본 발명의 제제는 월등한 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승 작용을 가지므로, 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제, 탄지에르병의 예방제 또는 치료제 등으로서 뿐만 아니라, 동맥경화성 질환의 예방제 또는 치료제, 고지혈병의 예방제 또는 치료제, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방제 또는 치료제, 당뇨병의 예방제 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방제 또는 치료제 등으로서 안전하고 유리하게 사용될 수 있다.

Claims (52)

1. 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승제.
2. 제 1 항에 있어서, 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증 (primary HDL-hypocholesterolemia) 의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 상승제.
3. 제 1 항에 있어서, 탄지에르병의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 상승제.
4. 제 1 항에 있어서, 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물이 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 상승제:

   [화학식 I]

   [식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃은 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X' 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기이며, 고리 A 는 임의치환된 벤젠 고리 또는 임의치환된 복소환이며, 고리 J' 는 고리 구성 원자로서 3 개 이하의 헤테로 원자를 가진 7- 또는 8-원 복소환이며, 고리 J' 는 R₁, R₂, R₃및 X' 외에 추가의 치환기를 가질 수 있다].
5. 제 4 항에 있어서, R₁이 임의치환된 지방족 비환족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 상승제.
6. 제 5 항에 있어서, 지방족 비환족 탄화수소기가 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
7. 제 4 항에 있어서, R₂또는 R₃가 임의치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 상승제.
8. 제 4 항에 있어서, X' 가 임의로 에스테르화된 카르복실기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
9. 제 4 항에 있어서, X' 가 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
10. 제 9 항에 있어서, 복소환 잔기가 하기인 것을 특징으로 하는 상승제:
11. 제 4 항에 있어서, X' 가 임의치환된 카르바모일기로 치환된 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
12. 제 11 항에 있어서, 임의치환된 카르바모일기가 임의치환된 시클릭 아미노카르보닐기인 것을 특징으로 하는 상승제.
13. 제 8 항, 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기가 직쇄 C_1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
14. 제 4 항에 있어서, 고리 A 로 표시되는 복소환이 하기인 것을 특징으로 하는상승제:
15. 제 4 항에 있어서, 고리 J' 의 치환기가 옥소 또는 티옥소인 것을 특징으로 하는 상승제.
16. 제 4 항에 있어서, 고리 A 및 고리 J' 로 구성되는 융합 고리가 하기인 것을특징으로 하는 상승제:
17. 제 4 항에 있어서, R₂및 R₃가 각각 수소 원자, 임의치환된 알킬기, 임의치환된 페닐기 또는 임의치환된 방향족 복소환기인 것을 특징으로 하는 상승제.
18. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

    [화학식 Ia]

    [식 중, R₁은 수소 또는 임의치환된 탄화수소기이며, R₂및 R₃는 상동이거나 또는 상이하며, 각각 수소, 임의치환된 탄화수소기 또는 임의치환된 복소환기이며, X₁는 결합선이거나 또는 2 가 원자쇄이며, Y 는 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의치환된 카르바모일기, 임의치환된 히드록시기, 임의치환된 아미노기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환 복소환 잔기이며, 고리 B 는 임의치환된 벤젠 고리이다].
19. 제 18 항에 있어서, R₁이 임의치환된 지방족 비환족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 상승제.
20. 제 19 항에 있어서, 지방족 비환족 탄화수소기가 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
21. 제 18 항에 있어서, R₂또는 R₃가 임의치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는상승제.
22. 제 18 항에 있어서, X₁이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 상승제.
23. 제 18 항에 있어서, X₁이 직쇄 C_1-4알킬렌인 것을 특징으로 하는 상승제.
24. 제 18 항에 있어서, Y 가 임의로 에스테르화된 카르복실기인 것을 특징으로 하는 상승제.
25. 제 18 항에 있어서, Y 가 임의치환된 카르바모일기인 것을 특징으로 하는 상승제.
26. 제 18 항에 있어서, Y 가 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환 잔기인 것을 특징으로 하는 상승제.
27. 제 26 항에 있어서, 복소환 잔기가 하기인 것을 특징으로 하는 상승제:
28. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

    [화학식 Ib]

    [식 중, R_b은 임의치환된 히드록시기로 임의치환된 저급 알킬기이며, X_b는 임의치환된 카르바모일기 또는 탈양성자화될 수 있는 수소 원자를 가진 임의치환된 복소환기이며, R_1b는 저급 알킬기이며, W 는 할로겐 원자이다].
29. 제 28 항에 있어서, R_b가 히드록시기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 팔미토일옥시, 디메틸아미노아세틸옥시 및 2-아미노프로피오닐옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6알킬인 것을 특징으로 하는 상승제.
30. 제 28 항에 있어서, R_1b가 메틸인 것을 특징으로 하는 상승제.
31. 제 28 항에 있어서, W 가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 상승제.
32. 제 28 항에 있어서, X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 상승제:

    [식 중, R_2b및 R_3b가 각각 수소 원자, 임의치환된 탄화수소기, 임의치환된 복소환기 또는 아실기이거나, 또는 R_2b및 R_3b가 인접한 질소 원자와 함께, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있는 임의치환된 5- 또는 6-원 질소 포함 복소환을 형성할 수있다].
33. 제 28 항에 있어서, X_b가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 상승제:

    [식 중, R" 는 수소 원자 또는 C_1-4알킬이다].
34. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ic 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는 상승제:

    [화학식 Ic]

    [식 중, R^1c는 치환기를 가질 수 있는 1-카르복시에틸기, 치환기를 가질 수있는 카르복시-C_3-6직쇄 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C_3-6직쇄 알킬술포닐기, 치환기를 가질 수 있는 (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, 또는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내며: -X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH (식 중, X¹및 X⁴는 각각 결합선이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 C_1-4알킬렌기이며, X²및 X³는 각각 결합선이거나, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 치환기를 가질 수 있는 2 가 방향족 고리이다. 단, X¹가 결합인 경우, X²는 결합이며, X⁴가 결합인 경우, X³도 결합이다), R^2c는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기로 임의치환된 C_3-6알킬기이며, R^3c는 저급 알킬기이며, W 는 할로겐 원자이다].
35. 제 34 항에 있어서, R^1c가 3-카르복시프로필기; 1-카르복시에틸기; 또는 각각 치환가능한 C_3-6직쇄 알킬-술포닐기, (카르복시-C_5-7시클로알킬)-C_1-3알킬기, (카르복시푸릴)-알킬기, 카르복시-C_6-10아릴기, (카르복시-C_2-3알킬)-C_6-10아릴기 또는 (카르복시-C_1-3알킬)-C_7-14아르알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
36. 제 34 항에 있어서, R^1c가 치환기를 가질 수 있는 (카르복시-C_1-4알킬)-C_6-10아릴기인 것을 특징으로 하는 상승제.
37. 제 34 항에 있어서, R^2c가 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C_3-6알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
38. 제 34 항에 있어서, R^2c가, 히드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C_3-6알킬기인 것을 특징으로 하는 상승제.
39. 제 34 항에 있어서, R^3c가 메틸기인 것을 특징으로 하는 상승제.
40. 제 34 항에 있어서, W 가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 상승제.
41. 제 34 항에 있어서, 3-위치가 R-배치를 가지며, 5-위치가 S-배치를 갖는 것을 특징으로 하는 상승제.
42. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그를 포함하는 상승제:

    N-프로판술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산,

    3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산,

    4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산,

    트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산,

    트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산,

    2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산,

    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산,

    3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산,

    N-메탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    N-메탄술포닐-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일] 아세트아미드,

    N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    N-메탄술포닐-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

    N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산,

    N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 에틸 에스테르,

    N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산에틸 에스테르,

    (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

    (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

    (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

    (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-3-[1H (또는 3H)-테트라졸-5-일]메틸-4,1-벤족사제핀-2-온,

    N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세트아미드,

    (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

    (3R,5S)-7-클로로-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

    (3R,5S)-7-클로로-5-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-아세트산,

    4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산,

    5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산,

    5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐] 펜탄산.
43. 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 것을 특징으로 하는, 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료제.
44. 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤의 상승 방법.
45. 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 방법.
46. 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 탄지에르병의 예방 또는 치료 방법.
47. 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료 방법.
48. 유효량의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는그의 프로드러그를 포유 동물에게 투여하여 포유 동물에서의 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 상승시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에서의 고지혈병 또는 동맥경화의 예방 또는 치료 방법.
49. 고밀도 지질단백질-콜레스테롤 상승을 위한 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
50. 원발성 저 고밀도 지질단백질-콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
51. 탄지에르병의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
52. 가족성 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료용 의약 제조에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 가진 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.