DE60011430T2 - Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Diese Erfindung betrifft allgemein Stickstoff-enthaltende Heterobicyclen, welche Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinprotease-Enzymen sind, speziell von Faktor Xa, Arzneimittel, welche diese enthalten und Verfahren, welche diese als antikoagulierende Mittel zur Behandlung und Vorbeugung thromboembolitischer Störungen verwenden.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• WO 98/28269 beschreibt Inhibitoren von Faktor Xa der Formel:

  

  wobei der Ring M, zusätzlich zu J, 0 bis 3 N-Atome enthält; J gleich N oder NH ist und D meta oder para zu G an E substituiert ist. Allerdings offenbart WO 98/28269 keine Verbindungen, welche Heterobicyclen wie jene der vorliegenden Erfindung enthalten.
• WO 98/57951 beschreibt Inhibitoren von Faktor Xa der Formel:

  

  wobei der Ring D ausgewählt ist aus -CH₂N=CH-, -CH₂CH₂N=CH-, einem 5 bis 6gliedrigen aromatischen System, welches 0 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O, und S, enthält; Ring E 0 bis 2 N-Atome enthält und M eine Vielfalt an Ringen, einschließlich Pyrazol und Triazol, ist.
• WO 98/57951 offenbart allerdings keine Verbindungen, welche Heterobicyclen wie jene der vorliegenden Erfindung enthalten.
• WO 98/57937 beschreibt Inhibitoren von Faktor Xa der Formel:

  

  wobei der Ring D ein Phenyl- oder Pyridylrest ist und M eine Vielfalt an Ringen, einschließlich Pyrazol und Triazol, ist. Allerdings offenbart WO 98/57937 keine Verbindungen, welche Heterobicyclen wie jene der vorliegenden Erfindung enthalten.
• PCT/US98/26427 beschreibt Inhibitoren von Faktor Xa der Formel:

  

  wobei der Ring M, zusätzlich zu J, 0 bis 3 N Atome erhält und J gleich N oder NH ist und D ortho zu G an E substituiert ist. Allerdings offenbart PCT/US98/26427 keine Verbindungen, welche Heterobicyclen wie jene der vorliegenden Erfindung enthalten.
• Aktivierter Faktor Xa, dessen tatsächliche Hauptrolle die Erzeugung von Thrombin durch beschränkte Proteolyse von Prothrombin ist, nimmt eine zentrale Stellung ein, welche die intrinsischen und extrinsischen Aktivierungsmechanismen im schließlich gemeinsamen Weg der Blutgerinnung verbindet. Die Erzeugung von Thrombin, der letzten Serinprotease des Weges, um ein Fibringerinsel zu erzeugen, aus seiner Vorstufe wird durch die Bildung eines Prothrombinase-Komplexes (Faktor Xa, Faktor V, Ca²⁺ und Phospholipid) verstärkt. Da berechnet wird, dass ein Faktor Xa Molekül 138 Moleküle Thrombin erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617 – 629), kann die Inhibierung von Faktor Xa beim Unterbrechen des Blutgerinnungssystems wirkungsvoller sein als die Inaktivierung von Thrombin.
• Deshalb werden wirkungsvolle und spezifische Inhibitoren für Faktor Xa als potentiell wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von thromboembolitischen Störungen benötigt. Es ist daher wünschenswert, neue Inhibitoren von Faktor Xa zu entdecken.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Folglich ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Stickstoff-enthaltende Heterobicyclen, welche als Inhibitoren von Faktor Xa nützlich sind, oder pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon bereitzustellen.
• Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Arzneimittel bereitzustellen, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer pharmazeutisch verträglichen Salz- oder Prodrugform davon.
• Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von thromoembolitischen Störungen bereitzustellen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer pharmazeutisch verträglichen Salz- oder Prodrugform davon an einen Wirt, der einer solchen Behandlung bedarf.
• Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue bicyclische Verbindungen zur Verwendung in der Therapie bereitzustellen.
• Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung neuer bicyclischer Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolitischen Störung bereitzustellen.
• Diese und weitere Aufgaben, welche in der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich werden, sind durch die Entdeckung des Erfinders, dass Verbindungen der Formeln A und B

  

  oder pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Prodrugformen davon wirkungsvolle Inhibitoren von Faktor Xa sind, erreicht worden.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• [1] Daher stellt die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform eine neue Verbindung der Formel A oder B:

  

  oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit; wobei G ein Rest der Formel I oder II ist:

  

  der Ring D ausgewählt ist aus -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂N=CH-, -CH₂CH₂N=CH- und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen System, welches 0 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
  der Ring D, wenn er anwesend ist, substituiert ist mit 0 bis 2 Resten R, mit der Maßgabe, dass wenn der Ring D unsubstituiert ist, mindestens ein Heteroatom enthält;
  E ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem Pyridylrest, einem Pyrimidylrest, einem Pyrazinylrest und einem Pyridazinylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R;
  R ausgewählt ist aus Cl, F, Br, I, OH, einem C_1–3-Alkoxyrest, NH₂, NH(C_1–3-Alkyl), N(C₁– ₃-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1–3-Alkyl), CH₂N(C_1–3-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1–3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1–3-Alkyl)₂;
  alternativ, der Ring D abwesend ist;
  wenn der Ring D abwesend ist, der Ring E ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem Pyridylrest, einem Pyrimidylrest, einem Pyrazinylrest und einem Pyridazinylrest und der Ring E mit R^a und R^b substituiert ist;
  R^a ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, SR³, CO₂R³, NO₂, (CH₂)_tOR³, einem C_1–4-Alkylrest, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R⁸ und (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸;
  R^b ausgewählt ist aus F, Cl, Br, I, OH, einem C_1–3-Alkoxyrest, CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸, (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, SH, C_1–3-Alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)₂R^3a, S(O)₂NR²R^2a, OCF₃ und einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält und mit R^c substituiert ist;
  alternativ, R^a und R^b sich verbinden, um einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest zu bilden;
  R^c ausgewählt ist aus OH, SH, einem C_1–3-Alkoxyrest, einem C_1–3-Thioalkoxyrest, NH₂, NH(C_1–3-Alkyl), N(C_1–3-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1–3-Alkyl), CH₂N(C_1–3-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1–3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1–3-Alkyl)₂;
  Z gleich N oder CR^1a ist;
  R^1a abwesend ist oder ausgewählt ist aus -(CH₂)_r-R^1c, -CH=CH-R^1c, NHCH₂R^1d, OCH₂R^id, SCH₂R^1d, NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c;
  R^1b abwesend ist oder ausgewählt ist aus -(CH₂)_r–R^1c, -CH=CH-R^1c, NHCH₂R^1d; OCH₂R^1d, SCH₂R^1d, NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c;
  alternativ, wenn R^1a und R^1b beide anwesend sind, sie zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, welcher mit 0 bis 2 Resten R⁴ substituiert ist und welcher 0 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
  R^1c ausgewählt ist aus H, einem C_1–3-Alkylrest, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)_pR^2b, NR²(CH₂)_rOR², C(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH²)_rOR², SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, einem carbocyclischen C_3–6-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R⁴ substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴, enthält;
  R^1d ausgewählt ist aus H, CH(CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)₂R^2b und SO₂NR²R^2a;
  R² bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist, einem (carbocyclischen C₃_₆-)CH₂-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält;
  R^2a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält;
  R^2b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–4-Alkoxyrest, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält;
  R^2c bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, OH, einem C_1–4-Alkoxyrest, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält;
  alternativ, R² und R^2a, zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, sich verbinden, um einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und 0 bis 1 zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
  R³ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest;
  R^3a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest;
  R^3b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest;
  R^3c bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest;
  A ein 2- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, einem C_2–4-Alkenylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist;
  A¹ ein 2- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, einem C_2–4-Alkenylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH2)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen Rest, ausgewählt aus C=CH-NH, C=CH-O und C=CH-S, ersetzt ist;
  B ausgewählt ist aus:
  X-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NR²C(=NR²)NR²R^2a, einem carbocyclischen C_3–10-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4a, enthält;
  X ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylenrest, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_t-, -C(O)-, -C(=NR^1d)-, -CR²(NR^1dR²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O)_p-, -S(O)_pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)_p-, -S(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂-, -NR²S(O)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)₂NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, – C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, – CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-;
  Y ausgewählt ist aus:
  (CH₂)_rNR²R^2a, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N-, O-N- oder S-N-Bindung bildet; einem carbocyclischen C_3–10-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4a, enthält;
  R⁴ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, C(=NS(O)2R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1–4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NHCH₂R^1d, OCH₂R^1d, SCH₂R^1d, NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c;
  R^4a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, Cl, Br, F, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)2NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1–4-Alkyl, C(O)NHSO₂-C_1–4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵ und (CF₂)_rCF₃;
  alternativ, ein Rest R^4a ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, welcher 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 1 Rest R⁵, enthält;
  R^4b, bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, C(=NR³)NR³R^3a, NR³C(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO₂NR³R^3a, NR³SO₂-C_1–4-Alkyl, NR³SO₂CF₃, einem NR³SO₂-Phenylrest, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C_1–4-Alkyl, einem S(O)_P-Phenylrest und (CF₂)_rCF₃;
  R⁵ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem mit 0 bis 2 Resten R⁶ substituierten Phenylrest und einem mit 0 bis 2 Resten R⁶ substituierten Benzylrest;
  R⁶ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, OH, (CH₂)_rOR², einem Halogenatom, einem C_1–4-Alkylrest, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, C(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a und NR²SO₂C_1–4-Alkyl;
  R⁷ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, OH, einem C_1–6-Alkylrest, einem C_1–6-Alkylcarbonylrest, einem C_1–6-Alkoxyrest, einem C_1–4-Alkoxycarbonylrest, einem (CH₂)_p-Phenylrest, einem C_1–6-Aryloxyrest, einem C_6–10-Aryloxycarbonylrest, einem C_6–10-Arylmethylcarbonylrest, einem C_1–4-Alkylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest, einem C_6–10-Arylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest, einem C_1–6-Alkylaminocarbonylrest, einem Phenylaminocarbonylrest und einem Phenyl-C_1–4-alkoxycarbonylrest;
  R⁸ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–6-Alkylrest und einem (CH₂)_n-Phenylrest;
  alternativ, die Reste R⁷ und R⁸ sich verbinden, um einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, welcher 0 bis 1 zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
  R⁹ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–6-Alkylrest und einem (CH₂)_n-Phenylrest;
  n bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3;
  m bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;
  p bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, und 2;
  r bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3;
  s bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;
  t bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; und
  u bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3.
• [2] In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: wobei G ausgewählt ist aus:

  

  

  
  A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist;
  A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist;
  alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist;
  B ausgewählt ist aus: H, Y, X-Y; und
  X ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylenrest, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR²(NR²R^2a)-, -C(O)CR²R^2u-, -CR₂R^2aC(O), -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, – NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-;
  Y gleich NR²R^2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bilden;
  alternativ, Y ausgewählt ist aus einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systemen, welche mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert sind;
  Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl;
  alternativ, Y ausgewählt ist aus den folgenden bicyclischen Heteroaryl-Ringsystemen:

  

  K ausgewählt ist aus O, S, NH und N; und
  s gleich 0 ist.
• [3] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: wobei G ausgewählt ist aus:

  

  
  A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u , (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und
  alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist.
• [4] In einer sogar noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei:
  G ausgewählt ist aus:

  

  A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u und (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist;
  A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH2)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und
  alternativ, der CH2-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist.
• [5] In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei:
  B ausgewählt ist aus X-Y, einem Phenylrest, einem Pyrrolidinrest, einem Morpholinrest, einem 1,2,3-Triazolylrest und einem Imidazolylrest und substituiert ist mit 0 bis 1 Rest R^4a;
  R² bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CH₃, CH₂CH₃, einem Cyclopropylmethylrest, einem Cyclobutylrest und einem Cyclopentylrest;
  R^2a bei jedem Vorkommen H oder CH₃ ist; alternativ, R² und R^2a, zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, sich verbinden, um einen mit 0 bis 2 Resten R^4b substituierten Pyrrolidinrest zu bilden; R⁴ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus OH, (CH₂)_rOR², einem Halogenatom, einem C_1–4-Alkylrest, (CH₂)_rNR²R^2a und (CF₂)_rCF₃;
  R^4a ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylrest, CF₃, (CH₂)_rNR²R^2a, S(O)_PR⁵, SO₂NR²R^2a und 1-CF₃-Tetrazol-2-yl;
  R^4b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CH₃ und OH;
  R⁵ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Phenylrest und einem Benzylrest;
  A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH2)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u und (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist;
  A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH2)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und
  alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist;
  X gleich CH₂ oder C(O) ist;
  Y ausgewählt ist aus einem Pyrrolidinrest und einem Morpholinrest; und
  r bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2.
• [6] In einer weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung bereit, wobei:
  B ausgewählt ist aus den Resten: 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)phenyl, 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)phenyl, 2-(N-Pyrrolidinylmethyl)phenyl, 1-Methyl-2-imidazolyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 2-(Dimethylaminomethyl)-1-imidazolyl, 2-(N-(Cyclopropylmethyl)aminomethyl)phenyl, 2-(N-(Cyclobutyl)aminomethyl)phenyl, 2-(N-(Cyclopentyl)aminomethyl)phenyl und 2-(N-(3-Hydroxypyrrolidinyl)methyl)phenyl.
• [7] In einer sogar noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung ausgewählt aus:
  1-[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3-(trifluonnethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]-indolin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-benzazepin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin-4-on;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin;
  4-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-7-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-2H-1,4-benzoxazin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-indol;
  5-[2-(Aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1-[[1-(4-methoxyphenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-1H-indol;
  5-[2-(Aminosulfonyl)phenyl]-1-[[1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-6-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon;
  1-[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1H-indol;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-6-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin;
  5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on; 5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on;
  1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1-methyl-1H-indol-3-yl]methanon;
  5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin;
  1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol;
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]methanon;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-on;
  1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol;
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol-3-yl]methanon;
  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin;
  1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  1-[[1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol;
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-indol-3-yl]methanon;
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl]methanon; und
  [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-3-benzofuranyl]methanon;
  oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon bereit.
• [8] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Arzneimittel bereit, umfassend: einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon.
• [9] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen einer thromboembolitischen Störung bereit, umfassend: das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon an einen Patienten, der desselben bedarf.
• [10] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue bicyclische Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung in der Therapie bereit.
• [11] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung neuer bicyclischer Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolitischen Störung bereit.
• DEFINITIONEN
• Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen, welche ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Im Fachgebiet ist gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt, wie zum Beispiel durch Auflösung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N Doppelbindungen und dergleichen werden ebenso in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle derartigen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung betrachtet. Cis- und trans-geometrische Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden beschrieben und können als ein Gemisch aus Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind gewollt, ausser die spezifische stereochemische oder isomere Form ist besonders angegeben. Alle verwendeten Verfahren, um erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen und dabei erzeugte Zwischenprodukte werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
• Der Begriff "substituiert", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass je ein oder mehrere Wasserstoffatome am gekennzeichneten Atom ersetzt werden mit einer Auswahl aus der angezeigten Gruppe, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des gekennzeichneten Atoms nicht überschritten wird und die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Falls ein Substituent eine Ketogruppe ist (d. h. =O), dann werden 2 Wasserstoffatome am Atom ersetzt. Ketosubstituenten liegen an aromatischen Einheiten nicht vor.
• Die vorliegende Erfindung soll alle Isotope von Atomen, welche in den vorliegenden Verbindungen vorkommen, einschließen. Isotope schließen jene Atome ein, welche die gleiche Atomzahl aber eine andere Massenzahl aufweisen. Beispielsweise allgemein und ohne Einschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
• Wenn eine Variable (z. B. R⁶ ) mehr als einmal in einer der Konstituenten oder Formeln einer Verbindung vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von jedem weiteren Vorkommen. Daher kann, falls zum Beispiel von einer Gruppe gezeigt wird, dass sie mit 0 bis 2 R⁶ substituiert ist, diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R⁶ Gruppen substituiert werden, und R⁶ wird bei jedem Vorkommen unabhängig von der Definition von R⁶ ausgewählt werden. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, falls solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
• Falls von einer Bindung zu einem Substituenten gezeigt wird, dass sie eine Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein derartiger Substituent an jedes Atom am Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, ohne dass das Atom angegeben ist, über welches ein derartiger Substituent mit dem Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein derartiger Substituent über jedes Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, falls derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
• Wie hierin verwendet, soll ein "Alkylrest" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlewasserstoffreste einschließen, welche eine spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen. Ein C_1–6-Alkylrest schließt C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- und C₆-Alkylreste ein. Beispiele für Alkylreste schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und s-Pentylgruppe ein, sind aber nicht darauf beschränkt. "Halogenalkylrest" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste einschließen, welche die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind (zum Beispiel -C_vF_w, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1) ist). Beispiele für Halogenalkylreste schließen eine Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Pentafluorethyl- und Pentachlorethylgruppe ein, sind aber nicht darauf beschränkt. "Alkoxyrest" stellt einen wie vorstehend definierten Alkylrest dar, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, welche über eine Sauerstoffbrücke verbunden sind. C_1–6-Alkoxyrest soll eine C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅- und C₆-Alkoxygruppe einschließen. Beispiele für Alkoxyreste schließen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentoxy- und s-Pentoxygruppe ein, sind aber nicht darauf beschränkt. "Cycloalkylrest" soll gesättigte Ringgruppen, wie zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe einschließen. Ein C_3–7-Cycloalkylrest soll eine C₃-, C₄-, C₅-, C₆- und C₇-Cycloalkylgruppe einschließen. "Alkenylrest" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindungen einschließen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie zum Beispiel Ethenyl und Propenyl. Ein C_2–10-Alkenylrest soll C₂-, C₃-, C₄-, C₅- und C₆-Alkenylreste einschließen. Ein "Alkinylrest" soll Kohlenwasserstoffketten mit gerader oder verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere dreifache Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindungen einschließen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie zum Beispiel Ethinyl oder Propinyl. Ein C_2–6-Alkinylrest soll C₂-, C₃-, C₄-, C₅- und C₆-Alkinylreste einschließen.
• Ein "Halorest" oder "Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom; und "Gegenion" wird verwendet, um kleine negativ geladene Spezies, wie zum Beispiel Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat, darzustellen.
• Wie hierin verwendet, soll "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" jede stabile 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder bicyclische Verbindung oder 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- oder 13-gliedrige bicyclische oder tricyclische Verbindung bedeuten, wobei jede davon gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für derartige Carbocyclen schließen eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Adamantyl-, Cyclooctyl-, [3.3.0]-Bicyclooctan-, [4.3.0]-Bicyclononan-, [4.4.0]-Bicyclodecan-, [2.2.2]-Bicyclooctan-, Fluorenyl-, Phenyl-, Naphtyl-, Indanyl-, Adamantyl- und Tetrahydronaphtylgruppe ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System" einen stabilen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, welche unabhängig aus N, NH, O und S ausgewählt sind, und die jeden bicyclischen Rest einschließen, bei welchem jeder der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an den Rest, an den er gebunden ist, über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, falls die so erhaltene Struktur stabil ist. Ein Stickstoffatom im Heterocyclus kann gegebenenfalls quarternisiert sein. Es wird bevorzugt, dass wenn die Gesamtzahl von S- und O-Atomen im Heterocyclus eins überschreitet, diese Heteroatome vorzugsweise nicht benachbart zueinander sind. Es wird bevorzugt, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen im Heterocyclus nicht mehr als eins ist. Wie hierin verwendet, soll der Begriff "aromatisches heterocyclisches System" oder "Heteroarylrest" einen stabilen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, welcher aus Kohlenstoffatomen und aus 1, 2, 3 oder 4 unabhängig aus N, NH, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht. Es muss angemerkt werden, dass die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen im aromatischen Heterocyclus nicht mehr als eins ist.
• Beispiele für Heterocyclen schließen Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzooxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Insdolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Piperonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrazolyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ebenso sind kondensierte Ringe und Spiroverbindungen, welche zum Beispiel vorstehende Heterocyclen enthalten, eingeschlossen.
• Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" wird hierin verwendet, um jene Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, welche ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation, und im Einklang mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis stehend, im Umfang einer soliden medizinischen Beurteilung für die Anwendung in Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren geeignet sind.
• Wie hierin verwendet, bezeichnet "pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch Erzeugen saurer oder basischer Salze davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Mineralsalze oder Salze organischer Säuren von basischen Resten, wie zum Beispiel Amine; Alkalisalze oder organische Salze saurer Reste, wie zum Beispiel Carbonsäuren; und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die üblichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Stammverbindung ein. Zum Beispiel schließen derartige übliche nicht-toxische Salze jene von anorganischen Säuren abgeleiteten, wie zum Beispiel Salz-, Brom-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen; und die aus organischen Säuren hergestellten Salze, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Malon-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isoethionsäure und dergleichen, ein.
• Die pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Salze können durch übliche chemische Verfahren aus der Stammverbindung, welche eine basische oder saure Einheit enthält, synthetisiert werden. Allgemein können derartige Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch der beiden, hergestellt werden; allgemein werden nicht-wässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen geeigneter Salze sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, zu finden, wobei die Offenbarung davon hiermit durch Bezugsnahme aufgenommen wird.
• Da von Prodrugs bekannt ist, dass sie zahlreiche wünschenswerte Qualitäten von Pharmazeutika verstärken (z. B. Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Erzeugung, usw...), können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Prodrugform abgegeben werden. Daher soll die vorliegende Erfindung Prodrugs der momentan beanspruchten Verbindungen, Verfahren zur Abgabe derselben und Zusammensetzungen, die diese enthalten, abdecken. "Prodrugs" sollen alle kovalent gebundenen Träger einschließen, die einen aktiven erfindungsgemäßen Stammarzneistoff in vivo freisetzen, wenn ein derartiges Prodrug an einen Säuger verabreicht wird. Erfindungsgemäße Prodrugs werden durch das Modifizieren von in der Verbindung vorliegenden funktionellen Gruppen auf eine derartige Weise hergestellt, dass die Modifikationen entweder durch Routine-Manipulation oder in vivo in die Stammverbindung gespalten werden. Prodrugs schließen erfindungsgemäße Verbindungen ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an eine jede Gruppe gebunden ist, die es abspaltet, um eine freie Hydroxyl-, bzw. freie Amino- oder freie Sulfhydrylgruppe zu bilden, wenn das erfindungsgemäße Prodrug an einen Säuger verabreicht wird. Beispiele für Prodrugs schließen Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate funktioneller Alkohol- und Amingruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Prodrugs sind Amidin-Prodrugs, wobei D gleich C(=NR⁷)NH₂ oder sein Tautomer C(=NH)NHR⁷ ist, und R⁷ ausgewählt ist aus OH, einem C_1–4-Alkoxyrest, C_6–10-Aryloxyrest, C1–4-Alkoxycarbonylrest, C_6–10-Aryloxycarbonylrest, C_6–10-Arylmethylcarbonylrest, C_1–4-Alkylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest und C_6–10-Arylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest. Stärker bevorzugt sind Prodrugs, bei welchen R⁷ OH, eine Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonylund Methylcarbonyloxymethoxycarbonylgruppe ist.
• "Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung angeben, welche ausreichend robust ist, eine Isolierung aus einem Reaktionsgemisch mit einem nützlichen Grad an Reinheit und die Formulierung zu einem wirkungsvollen therapeutischen Wirkstoff zu überstehen.
• "Substituiert" soll angeben, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome am Atom, welches im Ausdruck unter Verwendung von "substituiert" angegeben ist, mit einer Auswahl aus der/den angegebenen Gruppe(n) ersetzt wird, unter der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Falls ein Substituent eine Ketogruppe ist (d. h. =O), dann sind 2 Wasserstoffatome am Atom ersetzt.
• "Therapeutisch wirksame Menge" soll eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eine Menge einer Kombination von Verbindungen einschließen, von der behauptet wird, dass sie Faktor Xa inhibiert. Die Kombination von Verbindungen ist vorzugsweise eine synergistische Kombination. Synergie, wie zum Beispiel beschrieben von Chou und Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27–55, kommt vor, wenn die Wirkung (in diesem Fall die Hemmung von Faktor Xa) der in Kombination verabreichten Verbindungen größer ist als die additive Wirkung der Komponenten, wenn sie als einzelne Wirkstoffe verabreicht werden. Im Allgemeinen wird eine synergistische Wirkung äußerst deutlich bei suboptimalen Konzentrationen der Verbindungen nachgewiesen. Synergie kann in Form von geringerer Cytotoxität, erhöhter antiviraler Wirkung oder einer anderen vorteilhaften Wirkung dieser Kombination im Vergleich zu den einzelnen Komponenten sein.
• SYNTHESE
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Anzahl von Weisen, welche einem Fachmann für organische Synthese bekannt sind, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren, zusammen mit den im Fachgebiet bekannten synthetischen Verfahren der synthetischen organischen Chemie oder durch Variationen davon, wie für Fachleute selbstverständlich ist, synthetisiert werden. Bevorzugte Verfahren schließen jene nachstehend beschriebenen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Umsetzungen werden in einem, den angewendeten Reagenzien und Materialien entsprechenden und für die Umwandlungen, welche bewirkt werden, geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Es ist für Fachleute für organische Synthese selbstverständlich, dass die am Molekül vorliegende Funktionalität mit der vorgeschlagenen Transformation konsistent sein sollte. Dies wird manchmal eine Beurteilung erfordern, die Reihenfolge der synthetischen Schritte zu modifizieren, oder ein besonderes Verfahrensschema über ein anderes hinweg zu wählen, um eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Es wird auch anerkannt, dass eine andere Hauptbetrachtungsweise beim Planen eines synthetischen Weges auf diesem Gebiet, die beurteilende Wahl der verwendeten Schutzgruppe für die reaktiven funktionellen Gruppen, welche in den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen vorliegt, ist. Eine authorisierte Stelle, welche dem ausgebildeten Praktiker die vielen Ausführungsformen beschreibt, ist Greene und Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Alle Referenzen, welche hierin zitiert werden, werden hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen.
• Schema l

  
• Ein allgemeines Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen vom Typ A wird in Schema 1 beschrieben. Ein bevorzugtes Verfahren zur Erzeugung einer Amidbindung ist die Behandlung eines Säurechlorids von Verbindungen der Formel I mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von Untereinheit A in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gefolgt von weiteren Manipulationen, wie sie in WO 97/23212 , WO 98/28282 , WO 98/28269 , WO 98/57937 , WO 98/57951 und PCT/US98/26427 umrissen werden, wobei deren Inhalte hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden, sollten zu erfindungsgemäßen Verbindungen führen. Schema 2

  

  Herstellung der Untereinheit B kann mittels der Suzuki-Reaktion getätigt werden und wird allgemein in Schema 2 gezeigt. Die Erzeugung von Boronsäure aus dem entsprechenden Bromid läuft über einen Halogen-Metallaustausch des Broms mit n-BuLi ab, gefolgt vom Quenchen des Reaktionsgemisches mit Triisopropylborat und saurer Hydrolyse. Die Suzuki-Reaktion läuft gemäß Standardprotokollen ab, gefolgt von, falls notwendig, Reduktion der Doppelbindung des heterocyclischen Rings. Die Untereinheit B kann schon vor der Suzuki-Reaktion mit dem Rest des Moleküls verbunden sein.
• Allgemeine und spezifische Schemata, welche die Synthese der erfindungsgemäßen Untereinheit B beschreiben, werden in den Schemata 3 bis 12 umrissen. Schema 3

  
• Die Herstellung der Verbindungen in diesem Schema beginnt mit der Behandlung des geeignet substituierten Anilins mit Chloracetylchlorid in Gegenwart der milden Base in Chloroform (siehe Huang et. al., Synthesis 1984, 851). Die Regioselektivität der Addition ist abhängig von der Wahl der Schutzgruppen. Eine Reduktion mit LAH von jedem Regioisomer erzeugt die gewünschten Produkte. Schema 3a

  
• Die Synthese von unterschiedlichen kondensierten 5-Ring Heterocyclen kann, wie in Schema 3a umrissen, bewerkstelligt werden. Ein geeignet substituiertes Anilin kann mit den geeigneten Reagenzien wie im Schema, gemäß den im Fachgebiet bekannten Verfahren, umgesetzt werden, um die gewünschten Produkte zu geben. Schema 4

  
• Die Synthese von in Schema 4 gezeigten unterschiedlichen kondensierten 6-Ring Heterocyclen, folgt den in Schema 3a umrissenen Protokollen.
• Schema 5

  
• Die Synthese von in Schema 5 gezeigten kondensierten 6-Ring Heterocyclen, sind ähnlich den in Schema 3a beschriebenen Verfahren. Schema 6

  
• Die Synthese von in Schema 6 beschriebenen Verbindungen kann durch Umsetzen eines geeignet substituiertes Anilins mit der Acrylsäure, gefolgt von einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart von HF und BF₃ unter Druck gemäß dem Protokoll in WO 94/412,075 , gefolgt von der Reduktion mit LAH, bewerkstelligt werden, um die gewünschten Verbindungen zu erbringen. Schema 7

  
• In Schema 7 kann ein geeignet substituiertes p-Nitrofluorbenzol mit Wasserstoff über Pd/C in Gegenwart von derivatisierter Essigsäure reduziert werden, um eine Schließung zum gewünschten Benzolactam zu erwirken. Schema 8

  
• In Schema 8 kann ein geeignet substituiertes p-Carboethoxyfluorbenzol mit Hydrazin in Ethanol reagieren, um eine Cyclisierung zu einem gewünschten Benzoazalactam zu erwirken. Schema 9

  
• Die Synthese von in Schema 9 gezeigten Verbindungen kann gemäß dem Protokoll von Wojciechowski et. al., Synthesis 1992, 6, 571, bewerkstelligt werden. Behandlung eines geeignet substituierten Anilins mit Chlormethylsulfonylchlorid kann von der Schließung zum Sulfonamidring unter basischen Bedingungen in DMF in Gegenwart von tert-Butyl-ammoniakbromid gefolgt werden, um die gewünschte Verbindung zu erbringen. Schema 10

  
• Die Herstellung der Verbindungen in Schema 10 kann über eine reduktive Aminierung des substituierten o-Aminobenzosulfonylchlorids in Gegenwart von Formaldehyd ablaufen, um die gewünschte Verbindung zu erbringen. Schema 11

  
• Die Verbindungen in Schema 11 können durch Folgen des Protokolls von Lombardino et. al., J. Heterocycl. Chem 1979, 9 erhalten werden. Behandlung des durch herkömmliche Verfahren erhaltenen Sulfonamid-Zwischenprodukts mit Natriumhydrid in DMF bewirkt einen Ringschluss. Nachfolgende Reduktion mit LAH erzeugt die gewünschte Verbindung. Schema 12

  
• Die Verbindungen in Schema 12 können durch die Methodik von Rai et. al. (Chem. Ind., London 1979, 26) durch Behandlung eines durch herkömmliche Verfahren erhaltenen substituierten Imin-Zwischenprodukts mit Methylsulfonylchlorid in THF erhalten werden. Schema l3

  
• Allgemeine Verfahren zur Erzeugung der mit Kohlenstoff-verbundenen Verbindungen vom Typ B werden in Schema 13 dargelegt. Kreuzkupplungsreaktionen von diesem Typ sind Fachleuten gut bekannt (siehe Negishi, Tetr. Lett. 1980, 24, 5181 oder Sakamoto et. al., Heterocycles 1992, 2, 813 für Palladium vermittelte Kupplung und Baxter et. al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2739 oder Pavlik et. al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 1357 für n-BuLi Reaktionen). Weg A oder B können abhängig von der Leichtigkeit der Synthese der rechten Untereinheit ausgewählt werden. Nachdem die Kupplungsreaktion vollständig ist, werden die weiteren- Manipulationen gemäß WO 97/23212 , WO 98/28282 , WO 98/28269 , WO 98/57937 , WO 98/57951 und PCT/US98/26427 getätigt, wobei deren Inhalte hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden, um die Endverbindungen von Interesse zu erhalten.
• Allgemeine Herstellungen der Zwischenprodukte für die Kreuzkupplungsreaktionen werden in den folgenden Schemata umrissen. Schema 14

  
• Zwischenprodukte, welche für das Erzeugen von erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind, können, wie in Schema 14 gezeigt, hergestellt werden. Ein geeignet substituiertes Phenylsulfonylchlorid kann mit Ammoniak in Methanol behandelt werden, um ein Zwischenprodukt zu erbringen, welches nach dem Umsetzen mit POBr₃ in das Bromderivat umgewandelt werden kann. Diese Verbindung wird einer Kreuzkupplungsreaktion, wie in Schema 13, Weg B umrissen, unterzogen. Schema 15

  
• Die in Schema 15 beschriebenen Verbindungen, können durch Reduktion und nachfolgende Cyclisierung eines geeignet substituierten Benzonitrils, gefolgt von der Behandlung mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer starken Base, wie zum Beispiel LDA hergestellt werden. Das Ester-Zwischenprodukt kann mit NaOH in THF und Wasser zur Säure hydrolysiert werden und in das Säurechlorid durch Erhitzen unter Rückfluss mit Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, umgewandelt werden. Die Zielverbindungen können dann über Weg A, Schema 13, erhalten werden. Schema 16

  
• Die in Schema 16 beschriebenen Verbindungen, können durch die Methodik von Yamaguchi et. al., J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 999 erhalten werden. Ein geeignet substituiertes Anilin kann mit Diethylmalonat in Diphenylether umgesetzt werden, gefolgt von der Behandlung mit POBr₃, um das Bromid zu erbringen. Die gewünschten Verbindungen können dann gemäß Weg B, Schema 13, hergestellt werden. Schema 17

  
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem geeignet substituierten Indol oder Benzofuran und einem Säurechlorid der Verbindungen der Formel I in Gegenwart von AlCl₃, wie von Murakami et. al., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2023 und Kwiecien et. al., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 1587, beschrieben wird, erhalten werden. Schema 18

  
• Wie in Schema 18 gezeigt, kann eine Behandlung eines geeignet substituierten Benzolactams oder Lactons, welche durch Fachleuten bekannte Verfahren erhalten wurden, mit einer starken Base, wie zum Beispiel LDA, gefolgt von der Zugabe eines Säurechlorids der Formel I die gewünschten Verbindungen erbringen. Schema 19

  
• Die Herstellung der Verbindungen von Schema 19 kann über einen Halogen-Metallaustausch eines substituierten Benzoharnstoffs und Quenchen des Aniouns mit Ethylglyoxylat ablaufen, um das Cyclisierungsprodukt zu erzeugen. Umwandlung des Esters in das Säurechlorid unter Standardbedingungen (Schema 15) und weitere Manipulation über den Weg A, Schema 13, führt zu den gewünschten Produkten. Schema 20

  
• Wie in Schema 20 gezeigt, können Benzolacton-Zwischenprodukte aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien durch Behandlung mit Kohlenstoffmonoxid in THF in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(0) hergestellt werden. Weitere Ausarbeitung in das entsprechende Säurechlorid folgt dem in Schema 15 umrissenen Verfahren. Schema 21

  
• Die Synthese der in Schema 21 gezeigten Verbindungen, können gemäß den in den Schemata 3 und 15 beschriebenen Protokollen bewerkstelligt werden. Schema 22

  
• Im Fall der Verbindungen, welche in Schema 22 gezeigt werden, können die gewünschten Benzolactame und Lactone aus erhältlichen Ausgangsmaterialien in einem basischen Medium mit Formaldehyd und einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt werden. Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid kann, wie in Schema 15 beschrieben wird, erreicht werden. Schema 23

  
• Die Herstellung der in Schema 23 gezeigten cyclischen Benzosulfonylharnstoffe kann der von Lee et. al., J. Org. Chem. 1990, 25, 6098 beschriebenen Methodik folgen. Die Erzeugung des Säurechlorids aus dem entsprechenden Ester kann zu den Verfahren von Schema 15 ähnlich sein. Schema 24

  
• Die Herstellung der in Schema 24 umrissenen Verbindungen können aus leicht erhältlichen benzylischen Nitrilen ablaufen. Eine Reduktion mit Wasserstoff über Pd/C und nachfolgendem Ringschluss bei Behandlung mit Ethylglyoxylat kann ein Ester-Zwischenprodukt bereitstellen, welches, Schema 15 folgend, in ein Säurechlorid umgewandelt werden kann. Schema 25

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₂- und -CO(CH₂)₃- ist, können durch eine Schmidt-Umlagerung von 6-Hydroxytetralon (Schema 1) hergestellt werden. Behandlung von 6-Hydroxytetralon mit Natriumazidtrichloressigsäure kann Hydroxybenzazepin 1 erbringen, welches durch LiAlH₄ zu Benzazepin 2 (siehe Valderrama et al. Syn. Comm. 1992, 22 (4), 662–939) reduziert werden kann. Die Hydroxygruppe von 1 und 2 kann dann in Triflat 3 und 4 umgewandelt werden, welches eine Kreuzkupplung mit Organobor- oder Organozinnverbindungen eingehen kann, (siehe einen Aufsatz von Ritter, Synthesis, "Synthetic Transformations of vinyl and aryl Triflates", 1993, 735–762), um die Verbindungen 5 und 6 zu eben.
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH=CH)₂-, -CH₂CH=CHCH₂-, -CH=CH (CH₂)₂- und -(CH₂)₂CH=CH- ist, können durch Verfahren aus der Literatur (siehe Tetr. Lett. 1985, 26 (24), 2827–2830; Bull. Soc. Chim. Fr. 1992, 130 (2), 143–145; Tetr. Lett. 1985, 26 (5), 685–688, Synthesis 1985, 6–7, 612–619 und Aust, J. Chem. 1986, 39 (3), 529– 539) hergestellt werden. Schema 26

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₃O- ist, können, wie in Schema 26 gezeigt, aus 2-Amino-5-bromphenol hergestellt werden, welches entweder aus den Verfahren von Makosza (J. Org. Chem. 1998, 63 (13), 4199–4208) oder Hanzlik (J. Org. Chem. 1990, 55 (9), 2763–2742) hergestellt werden kann. Schema 27

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₂OCH₂- und -(CH₂)₂NCH₂- ist, können, wie in Schema 27 gezeigt, aus 2-Amino-5-brombenzoesäure hergestellt werden. Schema 28

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₃Co- ist, können, wie in Schema 28 gezeigt, aus 4-Bromanilin hergestellt werden. Schema 29

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₂CO- ist, können, wie in Schema 29 gezeigt, aus 4-Bromanilin hergestellt werden. Schema 30

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₂OCO- ist, können, wie in Schema 30 gezeigt, aus 4-Bromanilin hergestellt werden. Schema 31

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₃N- und -(CH₂)₂CON- ist, können, wie in Schema 31 gezeigt, aus 4-Brom-2-nitroanilin hergestellt werden. Schema 32

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₂SO₂N- und -(CH₂)₂NSO₂- ist, können, wie in Schema 32 bzw. 33 gezeigt, hergestellt werden. Schema 33

  
• Verbindungen der Formel A, wobei A gleich -(CH₂)₃SO₂- und -(CH₂)₂SO₂CH₂- ist, können, wie in Schema 34 bzw. 35 gezeigt, hergestellt werden. Schema 34

  

  Schema 36

  
• Verbindungen der Formel B, wobei A¹ gleich -CH=CH(CH₂)₃- ist, können, wie in Schema 36 gezeigt, hergestellt werden. Die Hydroxygruppe von Benzosuberon (siehe India. Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24 (1), 27 – 32) kann mit dem Rest MOM geschützt werden, und dann kann die Ketongruppe in Enoltrifluormethylsulfonat umgewandelt werden, welches dann in die Carbonsäure umgewandelt werden kann (siehe Tetra. Lett. 1992, 33 (27), 3939–3942). Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der nachstehend gezeigten Formeln A1 bis A2 und B1 bis B4:

  

  oder pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon.
• NUTZEN
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Antikoagulanzien bei der Behandlung oder zur Vorbeugung thromboembolitischer Störungen in Säugern. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "thromboembolitische Störungen" arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre thromboembolitische Störungen ein, welche zum Beispiel instabile Angina, ersten oder rezidivierenden Myokardinfarkt, durch Ischämie bedingten plötzlichen Tod, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atheriosklerose, Venenthrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, Koronararterien- und Zerebralarterien-Thrombose, zerebrale Embolie, Nierenembolie und Lungenembolie einschließen. Von der antikoagulierenden Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wird geglaubt, dass sie durch die Inhibierung von Faktor Xa oder Thrombin verursacht wird.
• Die Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen als Inhibitoren von Faktor Xa wurde unter Verwendung von gereinigtem menschlichem Faktor Xa und synthetischem Substrat bestimmt. Die Hydrolysegeschwindigkeit von Faktor Xa des chromogenen Substrats S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart erfindungsgemäßer Verbindungen gemessen.
• Hydrolyse des Substrats führte zur Freisetzung von pNA, welches spektrophotometrisch durch Messen der Absorptionzunahme bei 405 nm kontrolliert wurde. Eine Geschwindigkeitsabnahme der Absorptionsänderung bei 405 nm in Gegenwart des Inhibitors lässt auf Enzyminhibition schließen. Die Ergebnisse dieser Analyse werden als inhibierende Konstante, K_i, ausgedrückt.
• Bestimmungen des Faktors Xa wurden in 0,10 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, welcher 0,20 M NaCl und 0,5 % PEG 8000 enthält, durchgeführt. Die Michaelis Konstante, K_m, für Substrathydrolyse wurde unter Verwendung des Verfahrens von Lineweaver und Burk bei 25°C bestimmt. K_i-Werte wurden durch Umsetzen lassen von 0,2 bis 0,5 nM menschlichem Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, In mit dem Substrat (0,20 mM bis 1 mM) in Gegenwart des Inhibitors bestimmt. Man ließ die Umsetzungen 30 Minuten lang ablaufen und die Geschwindigkeiten (Geschwindigkeit der Absorptionsänderung in Abhängigkeit von der Zeit) wurden im Zeitrahmen von 25 bis 30 Minuten gemessen. Die folgende Beziehung wurde verwendet, um K_i-Werte zu berechnen: (vo – vs)/vs = I/(Ki (1 + S/Km))wobei
  v_o die Geschwindigkeit der Kontrolle in Abwesenheit des Inhibitors ist;
  v_s die Geschwindigkeit in Gegenwart des Inhibitors ist;
  I die Inhibitorkonzentration ist;
  K_i die Dissoziationskonstante des Enzym:Inhibitorkomplexes ist;
  S die Substratkonzentration ist;
  K_m die Michaelis-Konstante ist.
• Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurden von einer Anzahl an erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dass sie einen K_i-Wert von < 10 μM zeigen, wobei dadurch der Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Xa Inhibitoren bestätigt wird.
• In der vorstehenden Analyse getestete Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn sie einen K_i-Wert von ≤ 10 μM zeigen. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen K_i-Werte von ≤ 1 μM auf. Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen K_i-Werte von ≤ 0,1 μM auf. Sogar stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen K_i-Werte von ≤ 0,01 μM auf. Noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen K_i-Werte von ≤ 0,001 μM auf.
• Die antithrombotische Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen kann in einem Kaninchen-Arterien-Venen (AV) Shunt-Thrombosemodell demonstriert werden. In diesem Modell werden mit einem Gemisch aus Xylazin (10 mg/kg, i. m.) und Ketamin (50 mg/kg, i. m.) betäubte Kaninchen, welche 2–3 kg wiegen, verwendet. Eine mit Kochsalzlösung gefüllte AV-Shuntvorrichtung wird zwischen den arteriellen Oberschenkel- und den venösen Oberschenkelkanülen verbunden. Die AV-Shuntvorrichtung besteht aus einem Stück 6-cm Tygonschlauch, welcher ein Stück Seidenfaden enthält. Über den AV-Shunt wird Blut von der Oberschenkelarterie in die Oberschenkelvene fließen. Das einem Seidenfaden Ausgesetztsein des fließenden Blutes wird die Bildung eines merklichen Thrombus hervorgerufen. Nach vierzig Minuten wird der Shunt entfernt, und der mit einem Thrombus umhüllte Seidenfaden wird gewogen. Testmittel oder -vehikel werden vor dem Öffnen des AV Shunts (i. v., i. p., s. c. oder oral) gegeben. Die prozentuale Inhibition der Thrombusbildung wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Die ID₅₀-Werte (Dosis, welche 50% Inhibition der Thrombusbildung erzeugt) werden durch lineare Regression abgeschätzt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Inhibitoren von Serinproteasen, insbesondere menschlichem Thrombin, Plasmakallikrein und Plasmin nützlich sein. Wegen ihrer inhibitorischen Wirkungsweise sind diese Verbindungen zur Verwendung zur Vorbeugung oder bei der Behandlung von durch die oben genannte Klasse von Enzymen katalysierten physiologischen Reaktionen, Blutgerinnung und Entzündung angezeigt. Insbesondere weisen die Verbindungen einen Nutzen als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen auf, welche durch erhöhte Thrombinaktivität entstehen, wie zum Beispiel ein Myokardinfarkt, und als für diagnostische und andere kommerzielle Zwecke als Antikoagulanzien in der Aufbereitung von Blut zu Plasma verwendete Reagenzien.
• Für einige erfindungsgemäße Verbindungen wurde durch ihre Fähigkeit, die Spaltung kleiner Substratmoleküle durch Thrombin in einem gereinigten System zu inhibieren, gezeigt, dass sie direkt wirkende Inhibitoren der Serinprotease Thrombin sind. In vitro wurden die Inhibitionskonstanten durch das von Kettner et al. in J. Biol. Chem., 265, 18289–18297, (1990) beschriebene, hierin durch Bezugnahme aufgenommene Verfahren bestimmt. In diesen Analysen wurde die durch Thrombin vermittelte Hydrolyse des chromogenen Substrats 52238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch kontrolliert. Zugabe eines Inhibitors zu dem Analysegemisch führt zu abnehmender Absorption und läßt auf Thrombininhibition schließen. Menschliches Thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN wurde bei einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 6000 mit verschiedenen Substratkonzentrationen, welche von 0,20 bis 0,02 mM reichen, inkubiert. Nach 25 bis 30 Minuten Inkubation wurde die Thrombinaktivität durch Kontrollieren des Anstiegs der Absorptionsgeschwindigkeit bei 405 nm, welche infolge von Substrathydrolyse entsteht, analysiert. Unter Verwendung des Standardverfahrens von Lineweaver und Burk wurden die Inhibitionskonstanten aus reziproken Diagrammen der Reaktionsgeschwindigkeit als eine Funktion der Substratkonzentration abgeleitet. Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurden einige Verbindungen dieser Erfindung evaluiert, und es wurde gefunden, dass sie einen K_i-Wert von weniger als 10 μM zeigen, wobei dadurch der Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Thrombininhibitoren bestätigt wird.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Diese schließen andere antikoagulierende oder die Blutgerinnung inhibierende Mittel, Anti-Blutplättchen oder Blutplättchen inhibierende Mittel, Thrombininhibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel ein.
• Die Verbindungen werden einem Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Mit "therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung gemeint, welche, wenn sie allein oder in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel einem Säuger verabreicht wird, wirksam ist, den thromboembolischen Erkrankungszustand oder die Entwicklung der Erkrankung zu vermeiden oder zu verbessern. Mit "in Kombination verabreicht" oder "Kombinationstherapie" ist gemeint, dass die erfindungsgemäße Verbindung und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel gleichzeitig an den Säuger, welcher behandelt wird, verabreicht werden. Wenn in Kombination verabreicht, kann jede Komponente zur selben Zeit oder aufeinanderfolgend in einer beliebigen Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Daher kann jede Komponente getrennt, aber ausreichend zeitnah verabreicht werden, um so die gewünschte therapeutische Wirkung bereitzustellen. Andere antikoagulierende Mittel (oder die Blutgerinnung inhibierende Mittel), welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Warfarin und Heparin ebenso wie andere Inhibitoren von Faktor Xa ein, wie zum Beispiel jene, welche in den vorstehend unter Hintergrund der Erfindung identifizierten Publikationen beschrieben werden.
• Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Begriff Anti-Blutplättchen-Mittel (oder Blutplättchen inhibierende Mittel) Mittel, welche die Funktion der Blutplättchen inhibieren, wie zum Beispiel durch Inhibieren der Aggregation, Adhäsion oder granulären Sekretion von Blutplättchen. Solche Mittel schließen die verschiedenen bekannten nicht steroidalen anti-entzündlichen Arzneimittel (NSAIDS), wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze oder Prodrugs davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Von den NSAIDS werden Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Andere geeignete Anti-Blutplättchen-Mittel schließen Ticlopidin, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze oder Prodrugs davon ein. Ticlopidin ist auch eine bevorzugte Verbindung, da bekannt ist, dass es bei Verwendung sanft zum Magen-Darm-Trakt ist. Noch andere geeignete Blutplättchen inhibierende Mittel schließen IIb/IIIa Antagonisten, Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten und Thromboxan-A2-Synthetaseinhibitoren ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon ein.
• Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Begriff Thrombininhibitoren (oder Anti-Thrombinmittel) Inhibitoren der Serinprotease Thrombin. Durch Inhibieren von Thrombin werden verschiedene durch Thrombin vermittelte Prozesse unterbrochen, wie zum Beispiel Thrombin vermittelte Blutplättchen Aktivierung (das heißt zum Beispiel die Aggregation von Blutplättchen und/oder die granuläre Sekretion von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder Fibrinbildung. Eine Anzahl von Thrombininhibitoren sind Fachleuten bekannt, und es wird beabsichtigt, diese Inhibitoren in Kombination mit den vorliegenden Verbindungen zu verwenden. Derartige Inhibitoren schließen Borargininderivate, Borpeptide, Heparine, Hirudin und Argatroban, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze oder Prodrugs davon, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Borargininderivate und Borpeptide schließen N-Acetyl- und Peptidderivate der Boronsäure, wie zum Beispiel C-terminale a-Aminoboronsäurederivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechenden Isothiouronium-Analoga davon, ein. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff Hirudin geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin, hierin als Hiruloge bezeichnet, wie zum Beispiel Disulfatohirudin, ein. Borpeptid-Thrombininhibitoren schließen Verbindungen, welche in Kettner et al., US 5,187,157 und EP-A-293 881 A2 beschrieben werden, ein, wobei die Offenbarungen davon hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen werden. Andere geeignete Borargininderivate und Borpeptid-Thrombininhibitoren schließen jene ein, welche in WO 92/07869 und EP-A-471651 offenbart werden, wobei die Offenbarungen davon hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen werden.
• Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Begriff thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel (oder Thrombolytika oder Fibrinolytika ) Mittel, welche Blutpfropfen (Thromben) lysieren. Solche Mittel schließen Gewebsplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze oder Prodrugs davon, ein. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff Anistreplase einen anisoylierten Plasminogen-Streptokinaseaktivator-Komplex, wie zum Beispiel in EP 028 489 beschrieben, wobei die Offenbarung davon hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird. Wie hierin verwendet, soll der Begriff Urokinase sowohl die doppelte als auch die einzelne Kette der Urokinase kennzeichnen, wobei die letztere hierin auch als Prourokinase bezeichnet wird.
• Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit derartigen zusätzlichen therapeutischen Mitteln kann einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein erbringen und kann dies unter Ermöglichen der Verwendung von jeweils niedrigeren Dosen tun. Eine niedrige Dosierung minimiert das Potenzial von Nebenwirkungen, wobei dadurch ein erhöhter Sicherheitsfaktor bereitgestellt wird.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Standard- oder Referenzverbindungen nützlich, zum Beispiel als ein Qualitätsstandard oder eine Kontrolle in Tests oder Analysen, welche mit der Inhibition des Faktors Xa verbunden sind. Solche Verbindungen können in einem kommerziellen Kit bereitgestellt werden, zum Beispiel zur Verwendung in der pharmazeutischer Forschung, welche mit Faktor Xa verbunden ist. Zum Beispiel könnte eine erfindungsgemäße Verbindung als eine Referenz in einer Analyse verwendet werden, um deren bekannte Aktivität mit einer Verbindung mit einer unbekannter Aktivität zu vergleichen. Dies würde dem Experimentator garantieren, dass die Analyse ordentlich durchgeführt wurde und eine Vergleichsbasis bereitstellen, insbesondere falls die Testverbindung ein Derivat der Referenzverbindung war. Beim Entwickeln neuer Analysen oder Protokolle könnten erfindungsgemäße Verbindungen verwendet werden, um deren Wirksamkeit zu testen.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei diagnostischen Analysen, welche mit Faktor Xa verbunden sind, verwendet werden. Zum Beispiel könnte die Gegenwart des Faktors Xa in einer unbekannten Probe durch Zugabe des chromogenen Substrats 52222 zu einer Serie von Lösungen, welche die Testprobe und gegebenenfalls eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, bestimmt werden. Falls die Herstellung von pNA in den Lösungen, welche Testprobe enthalten, festgestellt wird, aber nicht in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Verbindung, dann würde man schließen, dass Faktor Xa vorlag.
• Dosierung und Formulierung
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (wobei jede davon verlängerte Freisetzungs- oder zeitlich genau festgelegte Freisetzungsformulierungen einschließt), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Sie können auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subcutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei alle verwendeten Dosierungsformen Fachleuten der Pharmazie gut bekannt sind.
• Sie können allein verabreicht werden, aber im Allgemeinen werden sie mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher auf der Grundlage des gewählten Verabreichungswegs und pharmazeutischer Standardausübung ausgewählt wurde.
• Das Dosierungsschema für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird natürlich abhängig von bekannten Faktoren, wie zum Beispiel den pharmakodynamischen Kennzeichen des speziellen Mittels und seiner Art und dem Verabreichungsweg; der Spezies, dem Alter, dem Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischem Zustand und dem Gewicht des Empfängers; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Behandlungshäufigkeit; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der gewünschten Wirkung, variieren. Ein Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneimittels, welches benötigt wird, bestimmen und verschreiben, um der Entwicklung der thromboembolitischen Störung vorzubeugen, entgegenzuwirken oder sie aufzuhalten.
• Durch eine allgemeine Anleitung wird die tägliche orale Dosierung eines jeden für die angegebenen Wirkungen verwendeten Wirkstoffs von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am stärksten bevorzugt von etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag reichen. Intravenös werden die am stärksten bevorzugten Dosen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute, während einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit reichen. Erfindungsgemäße Verbindungen können in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden oder die tägliche Gesamtdosierung kann in zwei, drei oder vier Mal täglich aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Wege unter Verwendung transdermaler Hautpflaster verabreicht werden. Wenn in Form eines transdermalen Übertragungssystems verabreicht, wird die Verabreichung der Dosierung natürlich während des Dosierungsschemas eher kontinuierlich als intermittierend sein.
• Typischerweise werden die Verbindungen in Beimischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (hierin gemeinsam als pharmazeutische Träger bezeichnet), welche geeigneterweise hinsichtlich der gewünschten Verabreichungsform ausgewählt wurden, das heißt orale Tabletten, Kapseln, Elixire, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlicher pharmazeutischer Ausübung verabreicht.
• Beispielsweise kann die Wirkstoffkomponente zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie zum Beispiel Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die Wirkstoffkomponenten mit jedem oralen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls gewünscht oder nötig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingeschlossen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie zum Beispiel Glucose oder beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie zum Beispiel Gummi arabicum, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen ein. In diesen Dosierungsformen verwendete Gleitmittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthanlösung und dergleichen ein.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form eines Liposomenabgabesystems, wie zum Beispiel kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposomen können aus einer Vielfalt von Phospholipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneimittelträger verbunden werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethyl-aspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin einschließen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen an eine Klasse biodegradierbarer Polymere, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetate, Polydihydropyrane, Polycyanoacylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymerisate von Hydrogelen, gekuppelt werden, welche bei der Erlangung regulierter Freisetzung eines Arzneimittels nützlich sind.
• Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (Arzneimittel) können etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen Arzneimitteln wird der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
• Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie zum Beispiel Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um zusammengepresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verlängerter Freisetzung erzeugt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen Zeitraum von Stunden bereitzustellen. Zusammengepresste Tabletten können mit Zucker oder mit einem Film überzogen sein, um jeden unangenehmen Geschmack zu verdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder zur selektiven Auflösung im Gastrointestinaltrakt magensaftresistent überzogen sein.
• Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbstoffe und Aromastoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
• Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie zum Beispiel Propylenglycol, oder Polyethylenglycole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und gegebenenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Auch verwendet werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
• Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet beschrieben.
• Repräsentative, zur Verabreichung nützliche pharmazeutische Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
• Kapseln
• Eine große Anzahl an Einheitskapseln kann durch Füllen von zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapseln mit jeweils 100 Milligramm pulverförmigen Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt werden.
• Weichgelatinekapseln
• Ein Gemisch aus Wirkstoff in einem bekömmlichen Öl, wie zum Beispiel Sojaöl, Baumwollkernöl oder Olivenöl kann hergestellt und in Gelatine mittels einer positiven Verdrängerpumpe injiziert werden, um Weichgelatinekapseln, welche 100 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, zu bilden. Die Kapseln sollten gewaschen und getrocknet werden.
• Tabletten
• Tabletten können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose ist. Geeignete Überzüge können verwendet werden, um Schmackhaftigkeit oder verzögerte Absorption zu erhöhen.
• Injizierbares
• Eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung kann durch Rühren von 1,5 Gew.-% des Wirkstoffs in 10 Vol-% Propylenglycol und Wasser hergestellt werden. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert werden.
• Suspension
• Eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung kann so hergestellt werden, dass 5 ml jeweils 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U. S. P. und 0,025 ml Vanillin enthalten.
• Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen antikoagulierenden Mitteln kombiniert werden, kann eine tägliche Dosierung zum Beispiel etwa 0,1 bis 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 1 bis 7,5 Milligramm des zweiten Antikoagulanz pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten sein. Für eine Tablettendosierungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in einer Menge von etwa 5 bis 10 Milligramm pro Dosierungseinheit und das zweite Antikoagulanz in einer Menge von etwa 1 bis 5 Milligramm pro Dosierungseinheit vorliegen.
• Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Anti-Blutplättchen-Mittel verabreicht werden, kann durch eine allgemeine Anleitung eine tägliche Dosierung typischerweise aus etwa 0,01 bis 25 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 50 bis 150 Milligramm des Anti-Blutplättchen-Mittels, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 1 bis 3 Milligramm des anti-Blutplättchen-Mittels pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten sein.
• Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem thrombolytischem Mittel verabreicht werden, kann eine tägliche Dosierung typischerweise etwa 0,1 bis 1 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten bestehen, und, im Fall der thrombolytischen Mittel, kann die übliche Dosierung des allein verabreichten thrombolytischen Mittels um etwa 70 bis 80% reduziert werden, wenn es mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
• Wo zwei oder mehrere der vorhergehenden therapeutischen zweiten Mittel mit der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden, kann im Allgemeinen die Menge jeder Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und typischen Dosierungsform relativ zur üblichen Dosierung des allein verabreichten Mittels in Hinblick auf die additive oder synergistische Wirkung des in Kombination verabreichten therapeutischen Mittels reduziert werden.
• Insbesondere wenn als eine einzeldosierte Arzneiform bereitgestellt, ist das Potential einer chemischen Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen vorhanden. Aus diesem Grund werden sie so formuliert, wenn die erfindungsgemäße Verbindung und ein zweites therapeutisches Mittel in einer einzeldosierten Arzneiform kombiniert werden, dass, obwohl die Wirkstoffe in einer einzeldosierten Arzneiform kombiniert werden, der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen möglichst gering gehalten wird (das heißt reduziert wird). Zum Beispiel kann ein Wirkstoff enterisch überzogen werden. Durch den enterischen Überzug von einem der Wirkstoffe ist es möglich, nicht nur den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen möglichst gering zu halten, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung von einer dieser Komponenten im Magen-Darm-Trakt zu regulieren, so dass eine dieser Komponenten nicht im Magen sondern vielmehr im Darm freigesetzt wird. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material überzogen werden, dass eine verlängerte Freisetzung überall im Magen-Darm-Trakt bewirkt und auch dazu dient, den physikalischen Kontakt der kombinierten Wirkstoffe möglichst gering zu halten. Außerdem kann die verlängert freigesetzte Komponente zusätzlich enterisch überzogen werden, so dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm erfolgt. Noch eine andere Vorgangsweise würde mit der Formulierung eines Kombinationsproduktes verbunden sein, wobei, um die Wirkstoffe weiterhin zu trennen, die eine Komponente mit einem Polymer, welches verzögert und/oder enterisch freigesetzt wird, überzogen wird und die andere Komponente auch mit einem Polymer, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit einem niederen Viskositätsgrad oder anderen im Fachgebiet bekannten geeigneten Materialien überzogen wird. Der Polymerüberzug dient dazu, eine zusätzliche Barriere zur Wechselwirkung mit der anderen Komponente zu bilden.
• Diese ebenso wie andere Wege des minimal zu haltenden Kontakts zwischen den Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte, entweder verabreicht in einer Einzeldosierungsform oder in getrennten Formen verabreicht, aber zur gleichen Zeit auf die gleiche Weise, wird Fachleuten, einmal mit der vorliegenden Offenbarung ausgerüstet, leicht offensichtlich sein.
• Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibungen beispielhafter Ausführungsformen offensichtlich werden, welche zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden und nicht gedacht sind, beschränkend davon zu sein. BEISPIELE Beispiel 1 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-N-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid

  
• Eine Lösung aus 5-Indolboronsäure (2,9 g, 18 mmol), welche gemäß dem Verfahren von Yang (Heterocycles 1992, 34, 1169) hergestellt wurde, und 2-Brombenzyl-tert-butylsulfonylamid (2,5 g, 18 mmol) in einem Gemisch aus Ethylenglycoldimethylether (20 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (10 ml) wurde durch einen schnellen Stickstoffstrom, welcher 20 min lang angewendet wurde, desoxidiert, dann auf einmal mit Pd(0) behandelt. Die Umsetzung wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Celite^® filtriert und mit THF (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um 2-(1H-Indol-5-yl)-N-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid (0,7 g, 12 %) zu erbringen.
• Das Produkt (0,29 g, 0,9 mmol) wurde in Essigsäure gelöst und mit Natriumcyanoborhydrid (54 mg, 0,9 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang gerührt, konzentriert und durch einen Pfropf aus Silicagel (Hexan/EtOAc, 1 : 1) gereinigt, um das Titelprodukt (232 mg, 77 %) zu erbringen. LRMS (ES+): 331,1 (M + H)⁺. Beispiel 2 2,3-Dihydro-5-[2-(methylthio)phenyl]-1H-indol

  
• Eine Lösung aus 5-Indolboronsäure (2,0 g, 12 mmol) und 2-Bromthioanisol (1,6 ml, 12 mmol) in einem Gemisch aus Ethylenglycoldimethylether (20 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (10 ml) wurde durch einen schnellen Stickstoffstrom, welcher 20 min lang angewendet wurde, desoxidiert, dann auf einmal mit Pd(0) behandelt. Die Reaktion wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Celite^® filtriert und mit THF (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um 5-[2-(Methylthio)phenyl]-1H-indol (1,5 g, 52%) zu erbringen.
• Das Produkt (0,35 g, 1,5 mmol) wurde in Essigsäure behandelt und mit Natriumcyanoborhydrid (94 mg, 1,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang gerührt, konzentriert und durch einen Pfropf aus Silicagel gereinigt (Hexan/EtOAc, 1 : 1), um das gewünschte Produkt (170 mg, 46 %) zu erbringen. LRMS (ES+): 331,1 (M + H)⁺. Beispiel 3 2,3-Dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol

  
• Ein Gemisch aus N-BOC-Indol (2,0 g, 6,7 mmol) und 2-Formylbenzolboronsäure (1 g, 6,7 mmol) wurde mit THF (20 ml) und 2 M Natriumcarbonat (10 ml) verdünnt, dann durch einen schnellen Stickstoffstrom, welcher 20 min lang angewendet wurde, desoxidiert, gefolgt von Behandlung mit Pd(0). Die Reaktion wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Celite^® filtriert und mit THF (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand (1 g, 1,5 mmol) wurde mit Natriumborhydrid (0,14 g, 1,5 mmol) und Pyrrolidin (0,3 ml, 1,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um ein Indol-Zwischenprodukt (0,27 g) zu erbringen, welches mit TFA (10 ml) und Natriumcyanoborhydrid (43 mg, 0,7 mmol) behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang gerührt, konzentriert und durch einen Pfropf aus Silicagel gereinigt (Hexan/EtOAc, 1 : 1), um das gewünschte Produkt (0,25 g, 29 % über die 2 letzten Schritte) zu erbringen. LRMS (ES+): 279,2 (M + H)⁺. Beispiel 4 1-[[1-[3-Cyanophenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol

  
• Zu der Lösung aus 3-(Trifluorrmethyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (0,2 g, 0,6 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,37 g, 1,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck entfernt und und auf einer Vakuumpumpe 18 h lang getrocknet. Dieser Rückstand wurde in THF gelöst und mit einem Gemisch aus 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-N-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid aus Beispiel 1 (0,3 g, 0,8 mmol) in THF (5 ml) und NaH (72 mg, 1,6 mmol) behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur 0,5 h lang rühren, dann wurde es mit Wasser gequencht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um das Titelprodukt (0,38 g, 92%) zu erbringen. LRMS (ES+): 593,2 (M + H)⁺. Beispiel 5 1-[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol

  
• 1-[[1-[3-Cyanophenyl]-3(trifluormethyl)-1H-pyrazol-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl) phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol (0,2 g, 0,34 mmol), welches gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, wurde 18 h lang unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (55 psi) in Methanol (5 ml) und Trifluoressigsäure in Gegenwart von 10 % Palladium auf Kohlenstoff Katalysator bei Umgebungstemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Pfropf aus Celite filtriert und mit Methanol gewaschen (3 ×). Dieses Produkt wurde über 1 h mit Trifluoressigsäure (1 ml) bei 80°C behandelt, dann durch HPLC unter Benutzung einer Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser : Acetonitril mit 0,05 % Trifluoressigsäure auf einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angström) gereinigt; um das Titelprodukt (28 mg, 15%) zu geben. LRMS(ES+): 598,2 (M + H)⁺. Beispiel 6 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol

  
• 1-[[1-[3-Cyanophenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-yl]carbonyl]-5-[2(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol (0,2 g, 0,34 mmol), welches gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, wurde in ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (1 : 1, 10 ml) platziert, auf 0°C gekühlt, und ein Strom aus HCl-Gas wurde 15 min lang durch die Lösung gelassen. Das so erhaltene Gemisch wurde verschlossen und 18 h lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, dann konzentriert, mit Methanol (5 ml) verdünnt und mit Ammoniumcarbonat (1 g, Überschuss) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde verschlossen, und man ließ es über 18 h bei Umgebungstemperatur stehen, dann wurde es konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Benutzung einer Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser : Acetonitril mit 0,05 % Trifluoressigsäure auf einer Umkehrphasensäule C 18 (60 Angstrom) gereinigt, um das Titelprodukt (30 mg, 16%). zu geben. LRMS (ES+): 555,1 (M + H)⁺. Beispiel 7 1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol

  

  1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol wurde gemäß Beispiel 4 hergestellt. LRMS (ES+): 610,1 (M + H)⁺. Beispiel 8 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol

  
• Zu einer Lösung aus Acetonoxim (0,13 g, 1,8 mmol) in DMF (6 ml) wurde 1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol (0,35 g, 0,57 mmol), welches gemäß Beispiel 7 hergestellt wurde, in DMF (2 ml gegeben). Die Umsetzung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen HCl (5 %) und EtOAc aufgeteilt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um ein Zwischenprodukt (0,34 g, 89 %) zu erbringen. Dieses Produkt wurde in Ethanol (5 ml) und HCl (20 %, 5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei 80°C gerührt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde durch HPLC unter Benutzung einer Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser : Acetonitril mit 0,05 % Trifluoressigsäure auf einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angstrom) gereinigt, um (42 mg, 13 %) zu geben. LRMS (ES+): 568,2 (M + H). Beispiel 9 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol

  
• 1-[[1-(3-Amino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol wurde gemäß Beispiel 8 hergestellt, gefolgt von MCPBA-Oxidation (MCPBA (2 Äq.), Methylenchlorid, Umgebungstemperatur, 20 h), LRMS (ES+): 567,6 (M + H)⁺. Beispiel 10 1-[[1-(3-Amino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol

  

  1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol wurde gemäß Beispiel 8 hergestellt, LRMS (ES+): 568,5 (M + H)⁺. Beispiel 11 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol

  
• 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol wurde gemäß den Beispielen 3 und 8 hergestellt, LRMS (ES+): 568,5 (M + H)⁺. Beispiel 12 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]-indolin

  
• 5-Bromindolin (3,90 g, 19,7 mmol), (2'-Dimethylaminomethyl)imidazol (2,95 g, 23,6 mmol), Kaliumcarbonat (2,99 g, 21,7 mmol), 1,10-Phenanthrolin (177 mg, 5 mol %) und Kupfer(I)iodid (187 mg, 5 mol %) wurden zusammen mit 20 ml DMSO zugegeben. Das Gemisch wurde entgast und dann 16 h lang bei 128°C unter N₂ erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und dann in Wasser gegossen. Es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde durch Chromatographie gereinigt (wobei mit EtOAc, dann mit 10% McOH in CH₂Cl₂ eluiert wurde), um 0,90 g 5-[(2'-Dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]indolin (45%) zu geben. MS (ES+): 243,2 (M + H)⁺.
• Das Titelprodukt wurde dann gemäß den Beispielen 1, 4, und 8 hergestellt, LRMS (ES+): 537,5 (M + H)⁺. Beispiel 13 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-benzazepin

  
• 2-Amino-5-brombenzoesäure (24,7 g, 11,4 mol) wurde in 350 ml Ethanol und 2 gelöst und 5 ml konzentrierter H₂SO₄ wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter N₂ 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zu EtOAc gegeben. Das Gemisch wurde 1 N NaOH extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Sie wurde konzentriert und mit CH₂Cl₂ chromatographiert, um 3,19 g 2-Amino-5-brombenzoesäureethylester zu geben. MS (AP+): 243,9, 246, M + H.
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• Der vorstehende Feststoff (3,18 g, 13,0 mmol) wurde in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst, Triethylamin (1,91 ml, 13,7 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Ethyl-4-chlor-4-oxobutyrat (1,86 ml, 13,1 mmol). Das Gemisch wurde unter N₂ 12 h lang bei RT gerührt. Es wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit H₂O, 1 N HCl, 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Gemisch wurde über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und mit CH₂Cl₂ chromatographiert, um 3,20 g Benzoesäure-5-brom-2-[(4-dioxo-4-propoxybutyl)amino]ethyl-ester zu geben. MS (AP+); 372, 379, M + H.
• Zu einer Suspension aus KH (4,00 g, 34,9 mmol) in 20 ml Toluol bei 0°C wurde eine Lösung des vorstehenden Amids (2,17 g, 5,83 mmol) in 20 ml Toluol und 20 ml DMF gegeben. Nachdem die H₂-Entwicklung aufhörte, wurde das Reaktionsgemisch 3 h lang bei 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, und 5 ml Eisessig wurden zugegeben, gefolgt von 20 ml H₂O. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet, um 0,93 g des gewünschten Produkts zu geben.
• Der vorstehende Feststoff (0,93 g, 2,85 mmol) wurde mit H₂O (0,16 ml, 8,89 mmol) und DMSO (8 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 h unter N₂ lang bei 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und mit 0 bis 50% EtOAc in Hexan chromatographiert, um 0,44 g 7-Brom-3,4-dihydro-1H-benzadiazepin-2,5-dion zu geben. MS (AP+): 295, 297, M + H.
• 
• Zu einer Aufschlämmung aus LAH (0,14 g, 3,69 mmol) in 10 ml THF wurde AlCl₃ (0,46 g, 3,45 mmol) in zwei Portionen gegeben. Das Gemisch wurde 15 min lang bei RT gerührt und eine Lösung aus 7-Brom-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (0,22 g, 0,87 mmol) in 10 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann 12 h lang bei 60°C erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und gequencht. Sie wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und mit 20 bis 100% EtOAc in Hexan chromatographiert, um 0,07 g 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin zu geben. MS (AP+): 267, 269, M + H.
• Das Titelprodukt wurde dann gemäß den Beispielen 2 und 8 hergestellt. LRMS (ES+): 595,6 (M + H). Beispiel 14 1-[[1-(3-Amino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin-4-on

  
• 1-[[ 1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-6-brom-[2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on] wurde gemäß Beispiel 4 hergestellt, LRMS (ES+): 494,1 (M + H)⁺. 1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylthio)phenyl]-1H-chinolin-4-on wurde dann gemäß Beispiel 2 hergestellt, LRMS (ES+); 537,1 (M + H)⁺. Das Titelprodukt wurde dann gemäß Beispiel 9 hergestellt, LRMS (ES+): 582,1 (M + H)⁺. Beispiel 15 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin

  
• Eine Lösung aus 6-Brom-2,3-dihydro-1H-chinolin-3-on (0,05 g, 0,219 mmol) in THF (20 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (5 ml) wurde mit Aluminumtrichlorid (0,116 g, 0,9 mmol) und Lithiumaluminumhydrid (33 mg, 0,9 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um 6-Brom-2,3-dihydro-1H-chinolin (0,040 g, 87%) zu erbringen. LRMS (ES+): 211,3 (M + H)⁺.
• Das Titelprodukt wurde dann gemäß Beispiel 14 hergestellt, LRMS (ES+): 568,2 (M + H)⁺. Beispiel 16 4-[[1-(3-Amino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-7-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-2H-1,4-benzoxazin

  
• Eine Lösung aus 7-Brom-1,4-benzoxazin-3-on (0,5 g, 2,2 mmol) und Thioanisol-2-boronsäure (0,74 g, 2,2 mmol) in einem Gemisch aus Ethylenglycoldimethylether (20 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (10 ml) wurde durch einen schnellen Stickstoffstrom, welcher 20 min lang angewendet wurde, desoxigeniert, dann auf einmal mit Pd(0) behandelt. Die Umsetzung wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Celite^® filtriert und mit THF (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über-Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um 2,3-Dihydro-7-[2-(methylthio)phenyl]-1,4-benzoxazin-3-on (0,43 g, 72%) zu erbringen. Das Produkt (0,2 g, 0,37 mmol) wurde in THF gelöst und mit Lithiumaluminumhydrid (56 mg, 0,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, konzentriert und mit einem Pfropf aus Silicagel (Hexan/EtOAc, 1 : 1) gereinigt, um 2,3-Dihydro-7-[2-(methylthio)phenyl]-1,4-benzoxazin (135 g, 71 %) zu erbringen. LRMS (ES+): 258,4 (M + H)⁺.
• Das Titelprodukt wurde dann gemäß Beispiel 14 hergestellt, LRMS (ES+): 570,2 (M + H)⁺. Beispiel 17 3-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluormethyl)1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]indol

  
• Zu der Lösung aus 3-(Trifluormethyl)-1-(3-cyano-4-fluorphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (0,3 g, 0,9 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,74 g, 3,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Thionylchlorid wurden unter verringertem Druck entfernt. Das so erhaltene Material wurde mit einer Vakuumpumpe 18 h lang getrocknet. Dieser Rückstand wurde in THF gelöst und mit einem Gemisch aus 4-[2-(Methylthio)phenyl]indol (welches gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde) (0,3 g, 0,8 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und Aluminumtrichlor d (135 mg, 1,1 mmol) behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch 5 h lang bei Umgebungstemperatur rühren, dann wurde es mit Wasser gequencht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1 : 3) gereinigt, um 1-[[1-[3-Cyano-4-fluorphenyl]-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-5-yl]carbonyl]-4-[2-(methylthio)phenyl]-3-indol (0,17 g, 34 %) zu erbringen. LRMS (ES+): 521,2 (M + H)⁺.
• 
• Das Titelprodukt wurde dann gemäß Beispiel 9 hergestellt. LRMS (ES+): 501,4 (M + H)⁺.
• Die folgenden Tabellen enthalten repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung. Jeder Eintrag in jeder Tabelle soll mit jeder der Formeln zu Beginn der Tabelle gepaart werden. Zum Beispiel ist in den Tabellen 1 und 2 Beispiel 1 dafür bestimmt, dass es mit jeder der Formeln gepaart wird.
• Die folgende Nomenklatur ist für die Gruppe A in den folgenden Tabellen bestimmt.

  

  Tabelle 1

  

  G ist ausgewählt aus:
  4-(Methoxy)phenyl;
  2-(Aminomethyl)phenyl;
  3-(Aminomethyl)phenyl;
  2-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-4-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-5-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-6-fluorphenyl;
  3-Amino-phthalazin-5-yl;
  3-Amino-phthalazin-6-yl;
  1-Aminoisochinolin-7-yl;
  4-Aminochinazol-6-yl;
  3-Aminobenzisoxazol-5-yl; und
  3-Aminoisobenzazol-5-yl;

  

  

  

  

  

  

  

  

  Tabelle 2

  

  G ist ausgewählt aus:
  4-(Methoxy)phenyl;
  2-(Aminomethyl)phenyl;
  3-(Aminomethyl)phenyl;
  2-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-4-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-5-fluorphenyl;
  2-(Aminomethyl)-6-fluorphenyl;
  3-Amino-phthalazin-5-yl;
  3-Amino-phthalazin-6-yl;
  1-Aminoisochinolin-7-yl;
  4-Aminochinazol-6-yl;
  3-Aminobenzisoxazol-5-yl; und
  3-Aminoisobenzazol-5-yl;

  
• Offensichtlich sind zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der vorstehenden Lehren möglich. Es ist daher selbstverständlich, dass innerhalb der angehängten Patentansprüche die Erfindung anders als hierin spezifisch beschrieben praktiziert werden kann.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel A oder B:

   

   oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei G ein Rest der Formel I oder II ist:

   

   der Ring D ausgewählt ist aus -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH₂N=CH-, -CH₂CH₂N=CH- und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen System, welches 0 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; der Ring D, wenn er anwesend ist, substituiert ist mit 0 bis 2 Resten R, mit der Maßgabe, dass wenn der Ring D unsubstituiert ist, mindestens ein Heteroatom enthält; E ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem Pyridylrest, einem Pyrimidylrest, einem Pyrazinylrest und einem Pyridazinylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R; R ausgewählt ist aus Cl, F, Br, I, OH, einem C_1–3-Alkoxyrest, NH₂, NH(C₁_₃-Alkyl), N(C₁_ ₃-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1–3-Alkyl), CH₂N(C₁_₃-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1–3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1–3Alkyl)₂; alternativ, der Ring D abwesend ist; wenn der Ring D abwesend ist, der Ring E ausgewählt ist aus einem Phenylrest, einem Pyridylrest, einem Pyrimidylrest, einem Pyrazinylrest und einem Pyridazinylrest und der Ring E mit R^a und R^b substituiert ist; R^a ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, SR³, CO₂R³, NO₂, (CH₂)_tOR³, einem C_1–4-Alkylrest, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R⁸ und (CR⁸R⁹)jNR⁷R⁸; R^b ausgewählt ist aus F, Cl, Br, I, OH, einem C_1–3-Alkoxyrest, CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸, (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, SH, C₁_₃-Alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)₂NR^3a, S(O)₂NR²R^2a, OCF₃ und einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält und mit R^c substituiert ist; alternativ, R^a und R^b sich verbinden, um einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest zu bilden; R^c ausgewählt ist aus OH, SH, einem C_1–3-Alkoxyrest, einem C_1–3-Thioalkoxyrest, NH₂, NH(C_1–3-Alkyl), N(C_1–3-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1–3-Alkyl), CH₂N(C_1–3-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1–3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1–3-Allcyl)₂; Z gleich N oder CR^1a ist; R^1a abwesend ist oder ausgewählt ist aus -(CH₂)_r-R^1c, -CH=CH-R^1c, NHCH₂R^1d, OCH₂R^1d, SCH₂R^1d, NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, R^1b abwesend ist oder ausgewählt ist aus -(CH₂)_r-R^1c, -CH=CH-R^1c, NHCH₂R^1d, OCH₂R^1d, SCH₂R^1d, NH(CH₂)2₍CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH2)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c; alternativ, wenn R^1a und R^1b beide anwesend sind, sie zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, welcher mit 0 bis 2 Resten R⁴ substituiert ist und welcher 0 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, 0 und S, enthält; R^1c ausgewählt ist aus H, einem C_1–3-Alkylrest, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, CH)_rOR₂, NR²R^2a, C(O)R^2c OC(O)R², (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)R^2b, NR²(CH₂)_rOR² C(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH₂)_rOR^z, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, einem carbocyclischen C_3–6-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R⁴ substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴, enthält; R^1d ausgewählt ist aus H, CH(CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)2R^2b und SO₂NR²R^2a; R² bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist, einem (carbocyclischen C₃_₆-)CH₂-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält; R^2a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält; R^2b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–4-Alkoxyrest, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b enthält; R^2c bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, OH, einem C_1–4-Alkoxyrest, einem C_1–6-Alkylrest, einem Benzylrest, einem carbocyclischen C₃_₆-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4b substituiert ist, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4b, enthält; alternativ, R² und R^2a, zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, sich verbinden, um einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, welcher mit 0 bis 2 Resten R⁴b substituiert ist und 0 bis 1 zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R³ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest; R^3a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest; R^3b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest; R^3c bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylrest und einem Phenylrest; A ein 2- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, einem C_2–4-Alkenylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH2)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 2- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, einem C_2–4-Alkenylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(Ch₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNF₃C(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u, und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen Rest, ausgewählt aus C=CH-NH, C=CH-O und C=CH-S, ersetzt ist; B ausgewählt ist aus: X-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NR²C(=NR²)NR²R^2a, einem carbocyclischen C_3–10-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4a, enthält; X ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylenrest, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_t-, -C(O)-, -C(=NR^1d)-, -CR²(NR^1dR²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O)_p , -S(O)_pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)_p , -S(O)₂NR²-, NR²S(O)₂-, NR²S(O)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)zNR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, – C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O), -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, – CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-; Y ausgewählt ist aus: (CH₂)_rNR²R^2a, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N-, O-N- oder S-N-Bindung bildet; einem carbocyclischen C_3–10-Rest, welcher mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert ist und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, welches 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, Ound S, substituiert mit 0 bis 2 Resten R^4a, enthält; R⁴ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, ((=NS(O)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1–4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NHCH₂R^1d, OCH₂R^1d, SCH₂R^1d, NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c, O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1c; R^4a bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r Cl, Cl, Br, F, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1–4-Alkyl, C(O)NHSO₂-C_1–4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_pR⁵ und (CF₂)_rCF₃; alternativ, ein Rest R^4a ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, welcher 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0 bis 1 Rest R⁵, enthält; R^4b, bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, einem C_1–4-Alkylrest, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, C(=NR³)NR³R^3a, NR³C(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO₂NR³R^3a, NR³SO₂-C_1–4-Alkyl, NR³SO₂CF₃, einem NR³SO₂-Phenylrest, S(O)_pCF₃, S(O)p-C_1–4-Alkyl, einen S(O)_p-Phenylrest und (CF₂)_rCF₃; R⁵ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem mit 0 bis 2 Resten R⁶ substituierten Phenylrest und einem mit 0 bis 2 Resten R⁶ substituierten Benzylrest; R⁶ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, OH, (CH₂)_rOR², einem Halogenatom, einem C_1–4-Alkylrest, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, C(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a und NR²SO₂C_1–4-Alkyl; R⁷ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, OH, einem C_1–6-Alkylrest, einem C_1–6-Alkylcarbonylrest, einem C_1–6-Alkoxyrest, einem C_1–4-Alkoxycarbonylrest, einem (CH₂)n-Phenylrest, einem C1–6-Aryloxyrest, einem C_6–10-Aryloxycarbonylrest, einem C_6–10-Arylmethylcarbonylrest, einem C_1–4-Alkylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest, einem C_6–10--Arylcarbonyloxy-C_1–4-alkoxycarbonylrest, einem C_1–6-Alkylaminocarbonylrest, einem Phenylaminocarbonylrest und einem Phenyl-C_1–4-Alkoxycarbonylrest; R⁸ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–6-Alkylrest und einem (CH₂)_n-Phenylrest; alternativ, die Reste R⁷ und R⁸ sich verbinden, um einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, welcher 0 bis 1 zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R⁹ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, einem C_1–6-Alkylrest und einem (CH₂)_n-Phenylrest; n bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; m bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; p bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, und 2; r bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; s bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; t bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; und u bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: G ausgewählt ist aus:

   

   

   A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_p(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uS(O)_P(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist; B ausgewählt ist aus: H, Y, X-Y; X ausgewählt ist aus einem C_1–4-Alkylenrest, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR²(NR²R^2a)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, – NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO- und -OCR²R^2a-; Y gleich NR²R^2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bilden; alternativ, Y ausgewählt ist aus einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systemen, welche mit 0 bis 2 Resten R^4a substituiert sind; Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl; alternativ, Y ausgewählt ist aus den folgenden bicyclischen Heteroaryl-Ringsystemen:

   

   K ausgewählt ist aus O, S, NH und N; und s gleich 0 ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: G ausgewählt ist aus:

   

   

   A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u, (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: G ausgewählt ist aus:

   

   A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u; (CH₂)u,NH(CH₂)_u; (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u; (CH₂)_uC(O)O(CH₂)_u und (CH₂)_uOC(O)(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C₂_₄-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei: B ausgewählt ist aus X-Y, einem Phenylrest, einem Pyrrolidinrest, einem Morpholinrest, einem 1,2,3-Triazolylrest und einem Imidazolylrest und substituiert ist mit 0 bis 1 Rest R^4a; R² bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CH₃, CH₂CH₃, einem Cyclopropylmethylrest, einem Cyclobutylrest und einem Cyclopentylrest; R^2a bei jedem Vorkommen H oder CH₃ ist; alternativ, R² und R^2a, zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, sich verbinden, um einen mit 0 bis 2 Resten R^4b substituierten Pyrrolidinrest zu bilden; R⁴ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus OH, (CH₂)_rOR², einem Halogenatom, einem C_1–4-Alkylrest, (CH₂)_rNR²R^2a und (CF₂)_rCF₃; R^4a ausgewählt ist aus einem C_1–4Alkylrest, CF₃, (CH₂)_rNR²R^2a, S(O)_PR⁵, SO₂NR²R^2a und 1-CF₃-Tetrazol-2-yl; R^4b bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H, CH₃ und OH; R⁵ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus CF₃, einem C_1–6-Alkylrest, einem Phenylrest und einem Benzylrest; A ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u und (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; A¹ ein 3- bis 5-gliedriger Linker, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁴ und ausgewählt aus einem C_2–4-Alkylenrest, (CH₂)_uO(CH₂)_u, (CH₂)_uNH(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uC(O)NH(CH₂)_u, (CH₂)_uNHC(O)(CH₂)_u, (CH₂)_uSO₂NH(CH₂)_u und (CH₂)_uNHSO₂(CH₂)_u, mit der Maßgabe, dass A¹ eine andere Bindung als eine N-O- oder N-S-Bindung bildet, ist; und alternativ, der CH₂-A¹-Rest durch einen aus C=CH-NH und C=CH-O ausgewählten Rest ersetzt ist. X gleich CH₂ oder C(O) ist; Y ausgewählt ist aus einem Pyrrolidinrest und einem Morpholinrest; und r bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus 0, 1 und 2.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei: B ausgewählt ist aus: 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)phenyl, 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)phenyl, 2-(N-Pyrrolidinyl methyl)phenyl, 1-Methyl-2-imidazolyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 2-(DimethylaMinomethyl)-1-imidazolyl, 2-(N-(Cyclopropylmethyl)aminomethyl)phenyl, 2-(N-(Cyclobutyl)aminomethyl)phenyl, 2-(N-(Cyclopentyl)aminomethyl)phenyl und 2-(N-(3-Hydroxypyrrolidinyl)methyl)phenyl.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1-[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl] carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[1-[3-Cyano-4-fluorophenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]-indolin; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-benzazepin; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin-4-on; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-chinolin; 4-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-7-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-2H-1,4-benzoxazin; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-indol; 5-[2-(Aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1-[[1-(4-methoxyphenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-1H-indol; 5-[2-(Aminosulfonyl)phenyl]-1-[[1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-6-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-4(1H)-chinolinon; 1-[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1H-indol; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-6-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1-[[ 1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin; 1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin; 5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on; 5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on; 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1-methyl-1H-indol-3-yl]methanon; 5-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-8-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin; 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol; [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]methanon; 1-[[1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-on; 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-2,3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinylmethyl)phenyl]-1H-indol; [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][2,3-dihydro-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-indol-3-yl]methanon; 1-[[-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-7-[2-(aminosulfonyl)phenyl]-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin; 1-[[1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]-5-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol; [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-indol-3-yl]methanon; [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl]methanon; und [1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl][6-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-3-benzofuranyl]methanon; oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
8. Arzneimittel, umfassend: einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Verwendung in der Therapie.
10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolitischen Störung.