JP2010516790A - 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2010516790A
JP2010516790A JP2009547511A JP2009547511A JP2010516790A JP 2010516790 A JP2010516790 A JP 2010516790A JP 2009547511 A JP2009547511 A JP 2009547511A JP 2009547511 A JP2009547511 A JP 2009547511A JP 2010516790 A JP2010516790 A JP 2010516790A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
preparation
nmr
mhz
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009547511A
Other languages
English (en)
Inventor
リホング フー，
ズー シェン，
フーアリアング ジアング，
リグアング ロー，
ホング ディング，
ヨング シャオ，
ハンクン ジャング，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of JP2010516790A publication Critical patent/JP2010516790A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、下記一般式１に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物を提供する。前記ビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株に対し抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬として用いることができる。

Description

本発明は、薬物化学の分野に関し、より詳しくは、新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。前記ビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株に対し抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬として用いることができる。
腫瘍は、人類の生命を脅す悪性疾病の1つであり、全世界において腫瘍による死亡者は毎年500万人以上であり、中国において毎年新しく発症する腫瘍患者は160万人余りであって、死亡者は130万人余りである。そのため、世界各国は抗腫瘍薬の研究に多大な力を入れている。
ビンカアルカロイド系(Vinca alkaloids)の抗腫瘍薬は、キョウチクトウ科ニチニチソウ属の植物ニチニチソウ(Catharanthus roseus (L.) G. Don)と黄色ニチニチソウ(Catharanthus roseus (L.) G. Don cv. Flavus)から分離された抗癌活性を有するビスインドールアルカロイドである。植物の体内で含有量の豊富なモノインドールアルカロイドのカタランチン(catharanthine)とビンドリン(vindoline)は、 生物のカップリングにより、修飾されて一連のビンカアルカロイド系のアルカロイドを生成することができる。
現在臨床に用いられているニチニチソウのアルカロイド及びその誘導体としては、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS) とビノレルビン(Vinorelbine, NVB)の 4種類がある。
ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬は、細胞周期特異的薬であり、主に腫瘍細胞のG2期(DNA合成の後期)に作用し、その作用メカニズムとして、チューブリンと結合し、チューブリンのダブルマイニュートが重合により微小管になることを阻害し、また微小管の脱重合を誘導して、紡錘体の形成を阻害して、腫瘍細胞の***増殖を有糸***の中期に停止させることにより、抗腫瘍作用を発揮することが報告されている(R.J. Owellen and C.A. Hartke, Cancer Res., 1976, 36, 1499-1504; R.N.Kersey, Cancer Res., 1976, 36, 3798-3806; R.S. Camplrjohn, Cell Tissue Kinet., 1980, 13, 327-332)。ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬と微小管の結合活性は、その細胞成長を抑制する活性との線形相関性が良くない。一般に、ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬間の活性と副作用の相違は、主に生体内器官、組織での薬物吸収の程度及び半減期長さの違いによるものと考えられる。
ビンブラスチン類似物の構造における微小な変化により、抗腫瘍スペクトルと毒副作用スペクトルにおいて非常に大きな変化を引き起こす可能性がある。例えばビンブラスチンとビンクリスチンの唯一の違いは、N-メチル基がN-アルデヒド基に置換されたことであり、ビンクリスチンは生体内で棒状腫瘍に対し良い抑制活性を有するが、ビンブラスチンは無効である。これらの毒性スペクトルも完全に異なっており、ビンクリスチンは主に末梢神経毒性を有するが、ビンブラスチンの主要な毒性は、貧血と白血球減少などである(N. Bruchovsky et al., Cancer Res. 1965, 25, 1232-1238)。ビノレルビンのP388とL1210細胞株に対する抑制活性は、ビンブラスチンとビンクリスチンより弱いが、ビノレルビンの肺癌に対する活性は他のビンブラスチン類似物より強く、現在臨床において非小細胞肺癌のファーストライン治療薬としてすでに使用されている(S.Cros, el al., Seminars in Oncology, 1989, 16, 15-20)。
ビンブラスチン薬の抗腫瘍作用の新たなメカニズムの発見は、ビンブラスチン類似物の生体外と生体内での抗腫瘍活性と直接の相関性を欠き、且つ構造上の微小な変化により抗腫瘍スペクトルと毒性スペクトルにおける非常に大きな相違を引き起こすことに鑑み、従来の構造活性相関の研究結果を合わせて、新規な誘導体を設計、合成した後、生体内外で幅広く生物学の評価を行うことにより、より強い活性、より低い毒副作用を持つ新規なビンブラスチン誘導体を発見する。我々は、修飾された後のビンドリンを用いてカタランチンとカップリングさせて、ビンブラスチン類似物を合成し、生体内外の実験により、強い活性を持つ新規な抗腫瘍ビンブラスチン誘導体を発見した。
本発明者は上述した問題を解決するために本発明を完成した。
本発明の目的は、抗腫瘍作用を有する新規なビンブラスチン誘導体を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体の調製方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体、及び該誘導体を含む医薬組成物の用途を提供することにある。
本発明の技術手段によれば、本発明は、下記一般式1に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩が提供される。
Figure 2010516790
上記式において、
-----は、一つの二重結合又は単結合を表し；
R1は下記のいずれかであり；
Figure 2010516790
R2は、−ＯＲ7であり；
R3は下記のいずれかであり；
Figure 2010516790
R4は、水素原子又はフッ素原子であり、
前記R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、C1-C5のアルキルアシル基、C3-C8のシクロアルキルアシル基、C2-C4の不飽和炭化水素のアシル基、C6-C12のアリールアシル基、C1-C5のアルキル基、C3-C8のシクロアルキル基、C2-C4の不飽和炭化水素基又はC6-C12のアリール基である。
本発明において、前記生理的に許容し得る塩とは、本発明の誘導体と各種類の酸により形成された生理的に許容し得る塩であり、前記酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、酒石酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸又は無機酸が挙げられる。
本発明に係るビンブラスチン誘導体は、下記式BM1〜BM80中のいずれかに示された構造を持つことが好ましい。
Figure 2010516790
Figure 2010516790
Figure 2010516790
Figure 2010516790
Figure 2010516790
Figure 2010516790
Figure 2010516790
本発明は、前記ビンブラスチン誘導体の調製方法を提供する。前記方法は以下のステップを含む：
1）下記式のビンドリン
Figure 2010516790
を原料として、還元により中間産物である下記式の化合物A
Figure 2010516790
を得るステップ；
2）中間産物の化合物Aがエポキシ化、アジド置換化、還元化されて、中間産物である下記式の化合物B
Figure 2010516790
を得るステップ；
3）化合物Aがアルキル化又はアシル化されて、それぞれ中間産物である下記式の化合物C
Figure 2010516790
と下記式の化合物D
Figure 2010516790
を得て、化合物Bがアシル化されてそれぞれ中間産物である下記式の化合物E
Figure 2010516790
と下記式の化合物F
Figure 2010516790
を得るステップ；
4）中間産物の化合物C〜Fがカタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化されることによって本発明のビンブラスチン誘導体を調製するステップ。
以上の式において、前記置換基R5、R6およびR7の限定は前記と同じである。
本発明の方法によれば、アルキル化反応に用いられる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランであり、アルキル化反応においての相間移動触媒は、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムであることが好ましい。しかも、具体的な化合物の反応状況によって、アルキル化の反応温度は0℃〜室温又は加熱温度は50℃〜100℃であることが好ましい。
本発明の方法によれば、アシル化反応においては、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、アシル化剤は、酸無水物、塩化アシル、酸無水物とチアゾリジン-2-チオン（又はベンゾトリアゾール）とにより生成された配位子、又は塩化アシルとチアゾリジン-2-チオンとにより生成された配位子であることが好ましい。
本発明の方法によれば、中間産物の化合物Dの合成において、触媒として水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、原料としてイソシアネート、又はアミンとカルボニルジイミダゾール(CDI)とにより合成された配位子を使用することが好ましい。
本発明の方法によれば、中間産物の化合物Fの合成において、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、原料としてクロロギ酸エステル、又はアルコールとトリホスゲンとにより合成されたクロロギ酸エステルを使用することが好ましい。
具体的に、本発明の方法によれば、ビンドリンを原料として、還元により中間産物の化合物Aを得て、化合物Aをエポキシ化、アジド置換、還元させて中間産物の化合物Bを得る。アルキル化又はアシル化等一連の反応により、化合物A、Bの構造を修飾して中間産物の化合物C〜Fを得て、中間産物の化合物C〜Fをカタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化させて本発明の前記ビンブラスチン誘導体を得る。通常TLC測定で反応の進行程度を確認し、反応が終わった後、一般に酢酸エチル、ジクロロメタン (DCM)、クロロホルム等の溶媒で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、低温で減圧して溶媒を除去する。NMRスペクトル又はマススペクトルで中間産物と最終産物を測定する。
中間産物の化合物A〜Bの合成ルートは次の通りであり、
Figure 2010516790
水素化リチウムアルミニウムにより、ビンドリンをテトラヒドロフラン中で還元させて、Aを得る。Aがパラトルエンスルホニルクロライドを用いてアルカリ条件で処理され、エポキシを得て、ナトリウムアジドにより開環させ、水素化リチウムアルミニウムによりテトラヒドロフラン中で還元させてBを得る。
化合物A又は化合物Bを原料として中間産物の化合物C〜Fを合成するルートは次の通りである。
Figure 2010516790
化合物Aをジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウムの水溶液を入れ、相間移動触媒のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムの存在条件下、ハロゲン化炭化水素、エポキシ等のアルキル化剤で処理し、ジアルキル基に置換された産物Cを得る。ここで、反応温度は0℃〜室温又は加熱温度が50℃〜100℃である。あるいはモノアルキル基に置換された産物を、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)の存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理してCを得る。あるいは化合物Aを、アルカリの存在条件で酸無水物、塩化アシルで処理し、ジアシル化産物Cを得る。
Figure 2010516790
方法1：アルゴンガスの雰囲気下、アミンをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液の中に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、氷浴の条件下でトリホスゲンのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温で数時間反応させてイソシアネートを得る。また、氷浴下で適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、化合物Bのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Dを得る。
方法2：アルゴンガスの雰囲気下、アミンをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液の中に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、更にカルボニルジイミダゾールを入れ、室温で24時間反応させた後に蒸発乾涸して中間体を得て、次に水素化ナトリウムと化合物Aのテトラヒドロフラン溶液の中に入れ、室温で8時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Dを得る。
Figure 2010516790
化合物Bをジクロロメタン、クロロホルムの中に溶解させ、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、ジアシル化産物Eを得る。あるいは直接アルカリ存在条件下、ハロゲン化炭化水素、エポキシ等のアルキル化剤でアルキル化してモノ又はジアルキル化産物Eを得る。あるいは化合物Bをテトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウムと配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を入れ、反応によりモノアシル化産物を得た後、更に酸無水物、塩化アシルで処理し、ジイソアシル化産物Eを得る。
Figure 2010516790
複素環チアゾリジン-2-チオンＩＩをジクロロメタン、クロロホルムに溶解させ、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を得る。
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、アルコールをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、氷浴の条件下でトリホスゲンのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液を滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で数時間反応させてクロロギ酸エステルを得る。また、氷浴下で適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、化合物Bのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Fを得る。
次に、化合物C〜Fとカタランチンをカップリングさせて、本発明の化合物(化合物BMとBM’)を得る。約pH=2の緩衝液(グリシン、塩化ナトリウム、0.1N塩酸と水により調製される)の中でカップリング反応を行い、三塩化第二鉄を触媒として用いた。具体的な操作方法としては文献(J. Vukovic ら、Tetrahedron, 1988, 44, 325-331)を参照した。カップリング反応から得られた化合物BMの収率は、通常50％〜80％程度である。フッ素化は、無水フッ化水素酸溶媒の中で行われ、五フッ化アンチモンを触媒として、-40℃で1時間反応させてBM’を得た。その収率は約40％程度であった(J. Fahyら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8567)。
Figure 2010516790
本発明は、治療有効量を含む前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を提供している。
本発明は、腫瘍の治療薬の調製における、前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩の応用を提供している。
本発明は、活性成分として前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を含む、腫瘍治療用医薬組成物を提供している。
本発明は、新規なビンブラスチン誘導体を合成し、これらは、A-549ヒト肺腺癌、Hela子宮頸癌等の腫瘍細胞株に対し優れた抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬の調製に使用可能である。本発明の化合物の合成が簡単且つ調製が容易で、合成の原料も入手し易い。
以下、具体的な実施例を参照しながら本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の調製実施例において、1H-NMRをVarian Mercury AMX300型機で測定する。MSをVG ZAB-HS又はVG-7070型及びEsquire 3000 plus-01005(正イオン又は負イオンモード)で測定する。すべての溶媒は使用前に改めて蒸留され、無水溶媒は、すべて標準方法で乾燥処理して得られたものである。特別に説明したもの以外、すべての反応はアルゴンガスの雰囲気下で行われており、且つTLCで追跡され、後処理の時に、飽和食塩水での洗浄と無水硫酸マグネシウムでの乾燥処理が行われた。製品の精製は、特に説明したもの以外、すべてシリカゲル(200〜300メッシュ)カラムクロマトグラフィー法を使用し、使われたシリカゲルは、200〜300メッシュを含み、GF254は、青島海洋化学工場あるいは煙台縁博シリカゲル会社により生産されたものである。
調製実施例1 化合物Aの調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、456mg(1mmol)のビンドリンを20mL無水テトラヒドロフランの中に溶解させ、0℃の氷浴下で230mg(6mmol)の水素化リチウムアルミニウムをゆっくり入れ、室温下で4時間撹拌した後、0.23mL水を入れて反応をクエンチした；次に、0.23mLの15％水酸化ナトリウムと0.69mL水を順次入れ、5分間撹拌した後漏斗でろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、アセトンで再結晶させ、白い固体化合物Aを得た。その収率は85％〜90％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.73 (brs, 1 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2,4.8 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.51 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 8.4 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 160.8 (C), 154.5 (C), 130.8 (CH), 126.4 (C), 124.1 (CH), 122.7 (CH), 104.4 (CH), 96.2 (CH), 80.7 (CH), 77.4 (C), 75.1 (CH), 68.3 (CH), 65.2 (CH2), 55.2 (OCH3), 51.6 (CH2), 51.6 (C), 51.2 (CH2), 44.7 (CH2), 43.6 (C), 40.2 (CH3), 32.3 (CH2), 7.7 (CH3);
ESIMS(m/e) 387.3 [M+1]+。
調製実施例2 化合物Bの調製
Figure 2010516790
100mLのニ頸丸底フラスコで、3.86g(10.00mmol)の化合物Aを25mLのTHFの中に溶解させ、50%のNaOH(1g NaOH : 1g H2O)を入れた後50℃で30分間撹拌し、次に2.10g(1.1eq, 11.00mmol)のトルエン-4-スルホニルクロリドを入れ、温度を80℃までに上昇させ、1時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してエポキシ油状中間体を得て、精製をせずに次の反応を行った。250mLの丸底フラスコで、油状中間体を80mLメタノールと10mL水の中に溶解させ、3.25g(5eq)ナトリウムアジド、1.4g(3eq)塩化アンモニウムを順次入れ、90℃で24時間還流した。反応が終わった後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝8:1 v/v溶出)により、2.87gの白い粉末化合物B’を得た後、アルゴンガスの雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムで還元して白い粉末化合物Bを得た。その収率は約70％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.75 (brs, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 160.8 (C), 154.5 (C), 132.1 (CH), 126.4 (C), 122.9 (CH), 122.9 (CH), 104.3 (CH), 96.2 (CH), 84.6 (CH), 78.4 (CH), 75.9 (C), 68.3 (CH), 55.5 (OCH3), 52.6 (C), 51.6 (CH2), 51.4 (CH2), 49.8 (CH2), 45.3 (CH2), 43.8 (C), 41.5 (CH3), 32.6 (CH2), 7.9 (CH3)。
調製実施例3 化合物C1の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランの中に溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.15mL臭化エチルと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却し、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、263mgの化合物C1(白い粉末)を得た。、その収率は58％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.08 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.22 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.96 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 171.0 (C), 161.1 (C), 154.8 (C), 130.4 (CH), 126.2 (C), 124.2 (CH), 122.7 (CH), 104.3 (CH), 96.0 (CH), 80.9 (CH), 77.6 (C), 77.6 (CH), 72.7 (CH2), 68.0 (CH), 66.8 (CH2), 55.4 (OCH3), 52.0 (C), 52.0 (CH2), 50.9 (CH2), 44.8 (CH2), 42.6 (C), 39.1 (CH3), 31.7 (CH2), 21.1 (CH3), 15.1 (CH3), 7.6 (CH3)。
調製実施例4 化合物C2の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.17mLアリルブロミドと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き4時間反応させた後室温までに冷却し、それを分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンの中に溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、286mgの化合物C2(白い粉末)を得た。その収率は61％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.03 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 5.79 (dd, J= 10.2,4.5 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.72 (d, J = 15.0 Hz,1 H), 2.52(s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.15 (m, 1H), 0.91 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例5 化合物C3の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C1の調製（調製実施例3）を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.72 (s, 1 H), 3.52-3.26 (m, 6 H), 2.95 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.19 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.73-1.55 (m, 2 H), 1.32-1.20 (m, 1 H), 1.05-0.95 (m, 1 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例6 化合物C4の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.21mL臭化-n-ブチルと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却し、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mLクロロホルムと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、262mgの化合物C4(白い粉末)を得た。その収率は56％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J= 8.1,2.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.54 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例7 化合物C5の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.25mLのp-メトキシベンジルクロリドと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却させ、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、10分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、356mgの化合物C5(白い粉末)を得た。その収率は65％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.58 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.54 (s, 1 H), 3.51-3.32 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例8 化合物C6の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを1mLピリジンに溶解させ、1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、361mgの化合物C6(白い粉末)を得た。その収率は77％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.25 (m,1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.27 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.49 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例9 配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)の調製
Figure 2010516790
チアゾリジン-2-チオン(0.1mol)を乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.13mmol)を入れ、氷浴下で塩化アシル又は酸無水物(0.11mol)を含むジクロロメタン溶液(20ml) をゆっくり滴下した(塩化アシルは、塩化チオニルの中に相応する酸を還流することにより得られ、又は乾燥ジクロロメタン溶液(水素化カルシウムにより還流処理された)中でオキサリルクロリドと室温で反応して得られた)。次に、室温下で数時間反応させ、反応の進行はTLCにより測定され、原料の反応が終わった時に反応を中止した。反応が終わった後に水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、また減圧濃縮し、エーテル-ノルマルへキサンで再結晶して配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を得た。
1： 3-ベンゾイル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.71 (d, J = 6.9, 2 H), 7.51 - 7.38 (m, 3 H), 4.51 (t, J = 7.25 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.25 Hz, 2 H)。
2： 3-ピバロイル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 1.41 (s, 9H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 200.6 (C), 187.8 (C), 57.3 (CH2), 44.5 (CH2), 31.6 (C), 27.7 (CH3)。
3： 3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.74 (d, J = 6.9, 2 H), 7.08 (d, J = 6.9, 2 H), 4.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.25 Hz, 2 H)。
4： 3-イソブチルアシル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。
調製実施例10 化合物C7の調製
Figure 2010516790
基質A(1.0mmol)と3-プロピオニル-チアゾリジン-2-チオン(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させ、反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物C7を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.96 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (m, 1 H), 0.53 (t, J= 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 173.9 (C), 170.5 (C), 160.8 (C), 154.2 (C), 129.9 (CH), 125.7 (C), 124.0 (CH), 122.5 (CH), 104.6 (CH), 96.1 (CH), 81.4 (CH), 76.6 (CH), 76.0 (C), 67.6 (CH), 66.3 (CH2), 55.1 (OCH3), 51.9 (C), 51.6 (CH2), 50.6 (CH2), 44.4 (CH2), 42.4 (C), 39.7 (CH3), 31.3 (CH2), 27.3 (CH2), 20.7 (CH3), 9.0 (CH3), 7.4 (CH3)。
調製実施例11 化合物C8の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.83 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.29 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.19 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6 H), 1.03 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例12 化合物C9の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (m,1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 0.96 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例13 化合物C10の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.83 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J =10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J =10.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.29 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.03 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.89 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例14 化合物C11の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (brs, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例15 化合物C12の調製
Figure 2010516790
基質A(1.0mmol)と3-フェニルアセチル-チアゾリジン-2-チオン(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させ、反応が終わった後に1 mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物C12を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 7.22 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.30(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.81 (m, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例16 化合物C13の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.94 (brs, 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.57(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.51-3.38 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 0.79 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例17 化合物C14の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.86 (brs, 1 H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.49(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.50-3.36 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.36 (m, 1 H), 1.03 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例18 化合物C15の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.86 (brs, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 3 H), 6.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.46(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.24 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例19 化合物C16の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.79 (brs, 1 H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.79 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.44(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.37-3.24 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.69 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例20 化合物C17の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.85 (brs, 1 H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.47(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.38-3.27 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.26 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例21 化合物C18の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.88 (brs, 1 H), 8.14 (s, 4 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.51(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.41-3.28 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.20 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例22 化合物D1の調製
Figure 2010516790
氷浴の条件で、2.4mmol(0.24mL)のイソブチルアミンを、カルボニルジイミダゾール(CDI, 1.1eq, 428mg)のジクロロメタン溶液(10mL)の中にゆっくり滴下し、30分間反応させた後氷浴を撤去し、室温下で24時間反応させた。反応が終わった後20mL水を入れ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、中間体の粗製品を得た。アルゴンガスの雰囲気下、1mmolのAと中間体の粗製品を20mL無水テトラヒドロフラン溶液に溶解させ、また88mg(2.2mmol) の60%水素化ナトリウムを入れ、室温下で6時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和塩化アンモニウム溶液と10mL水を入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝4:1 v/v溶出)により、212mgの化合物D1(白い粉末)を得た。その収率は40％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 4.08(d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.55-3.37 (m, 2 H), 3.01 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.76-1.70 (m, 2 H), 1.31 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.4 (C), 160.7 (C), 156.1 (C), 154.1 (C), 129.9 (CH), 125.5 (C), 123.9 (CH), 122.4 (CH), 104.4 (CH), 95.9 (CH), 81.1 (CH), 76.5 (CH), 76.0 (C), 67.5 (CH), 66.9 (CH2), 55.0 (OCH3), 51.7 (C), 51.5 (CH2), 50.5 (CH2), 48.1 (CH2), 44.3 (CH2), 42.4 (C), 39.4 (CH3), 31.1 (CH2), 28.4 (CH), 20.6 (CH3), 19.6 (2CH3), 7.3 (CH3)。
調製実施例23 化合物D2の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物D1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.52-3.37 (m, 2 H), 3.18 (q, J= 6.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.31-2.26 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.52-1.41 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 3 H), 1.05-0.98 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例24 化合物D3の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物D1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.55-3.37 (m, 2 H), 3.19 (q, J= 8.1 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.34-1.26 (m, 2 H), 1.04-0.98 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例25 化合物E1の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、385mg(1mmol)の化合物Bを1mLピリジンに溶解させ、1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝2:1 v/v溶出)により、417mgの化合物E1(白い粉末)を得た。その収率は89％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.81 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.82 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.22 (m, 1 H), 0.94 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.4 (C), 170.3 (C), 161.0 (C), 154.3 (C), 130.3 (CH), 125.5 (C), 124.1 (CH), 122.6 (CH), 105.1 (CH), 96.6 (CH), 82.1 (CH), 77.0 (CH), 75.8 (C), 67.3 (CH), 55.3 (OCH3), 52.2 (C), 51.5 (CH2), 50.8 (CH2), 44.6 (CH2), 43.7 (CH2), 42.8 (C), 40.6 (CH3), 31.2 (CH2), 23.3 (CH3), 20.9 (CH3), 7.5 (CH3)。
調製実施例26 化合物E2の調製
Figure 2010516790
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (brs, 1 H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.49 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.18 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.85 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.34 -2.16 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.33-1.23 (m, 1 H), 1.06-0.97 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例27 化合物E3の調製
Figure 2010516790
基質B(1.0mmol)と配位子ＩＩＩ(3-プロピオニル-チアゾリジン-2-チオン)(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物E3を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 1 H), 2.53 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H ), 2.33-2.19 (m, 2 H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2 H ), 2.11 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.04-0.98 (m, 1 H ), 0.52 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例28 化合物E4の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd , J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.19 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 2 H ), 2.11 (s, 3 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 2.1 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
調製実施例29 化合物E5の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (d , J= 8.4 Hz, 1 H), 6.16 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.34 -2.16 (m, 2 H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03-0.85 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例30 化合物E6の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd , J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.35 -2.16 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.03-0.85 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例31 化合物E7の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd , J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.35 -2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.10 (s, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.03 (s, 9 H), 0.87-0.80 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例32 化合物E8の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.15 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.09 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1H ), 2.32-2.15 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.09-0.99 (m, 1 H ), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例33 化合物E9の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd , J= 8.1, 2.4 Hz, 2 H), 6.14 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 3.51(dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 2 H ), 2.10 (s, 3 H), 1.44-1.29 (m, 2 H), 1.18-1.07 (m, 1 H),1.00-0.91 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
調製実施例34 化合物E10の調製
Figure 2010516790
基質B(1.0mmol)と配位子ＩＩＩ(3-ピバロイル-チアゾリジン-2-チオン)(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物E10を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.65 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.59 (s,1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 0.90 (m, 1 H), 0.57 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例35 化合物E11の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.17 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.47 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H ), 2.32-2.12 (m, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 1.05-0.98 (m, 1 H ),.0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
調製実施例36 化合物E12の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.28 (brs, 1 H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.44 (m, 3 H), 6.91(s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55-3.41 (m, 3 H), 3.25 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.10 (m,3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.05 (m, 1 H), 0.87 (m, 1 H), 0.54 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例37 化合物E13の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (brs, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2 , 3.9 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.94 (dd J = 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53-3.38 (m, 2 H), 3.46 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34-2.20 (m, 2 H), 2.17 (s, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.38-1.31 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
調製実施例38 化合物E14の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.28 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53-3.41 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 2.30-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.55 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例39 化合物E15の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.94-3.87 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.37 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.07 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.31-1.19 (m, 1 H), 1.02-0.89 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例40 化合物E16の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (brs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.92 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.54-3.42 (m, 2 H), 3.44 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H ), 2.29-2.23 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.55 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例41 化合物E17の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.21 (brs, 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.83 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.88-3.80 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.43-3.31 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.18 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.47 (q, J = 9.3 Hz, 1 H ), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.28-1.19 (m, 1 H), 1.02-0.93 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例42 化合物E18の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.37 (brs, 1 H), 8.74 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.62 (d, J= 3.9 Hz, 2 H), 7.10 (d, J =5.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.99-3.92 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52-3.42 (m, 2 H), 3.42 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 2.57 (q, J = 9.6 Hz, 1 H ), 2.26-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 1.08-1.03 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例43 化合物E19の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.37 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J =5.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.01-3.94 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.53-3.42 (m, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.27 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.73 (s, 1 H), 2.62-2.53 (m, 1 H ), 2.33-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例44 化合物E20の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54-3.30 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.35-2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.42-1.35 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例45 化合物E21の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (brs, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 (s, 1 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.26-2.00 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.39-1.27 (m, 1 H), 1.03-0.91 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例46 化合物E22の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.26-7.20 (m, 5 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.25 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 3.79-3.73 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 3.38 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.86 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.20-1.93 (m, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.30-1.19 (m, 1 H), 0.94-0.89 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例47 化合物E23の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (brs, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.33 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 2 H), 5.91 (dd, J = 10.2 , 3.6 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.89 (dd J= 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54-3.42 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.22 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 2.33-2.10 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.25 (m, 1 H), 1.07-1.00 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
調製実施例48 化合物F1の調製
Figure 2010516790
基質B(1.0mmol)を10mLジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン0.21mL(1.2mmol)を入れ、氷浴下でクロロギ酸メチル93mL(1.2mmol)をゆっくり滴下し、30分間反応させた後氷浴を撤去し、室温で3時間反応し続けた。反応が終わった後に10mL飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで三回抽出し(10mL´3)、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮した後、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、300mgの化合物F1(白い粉末)を得た。その収率は62％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (s), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 3.32 (m, 3 H), 3.09 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.6 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 0.49 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.7 (C), 161.1 (C), 157.3 (C), 154.5 (C), 130.5 (CH), 125.8 (C), 124.2 (CH), 122.7 (CH), 105.2 (CH), 96.8 (CH), 82.0 (CH), 77.2 (CH), 76.0 (C), 67.5 (CH), 55.4 (OCH3), 52.3 (C), 52.2 (OCH3), 51.7 (CH2), 50.9 (CH2), 45.2 (CH2), 44.8 (CH2), 42.9 (C), 40.7 (CH3), 31.5 (CH2), 21.0 (CH3), 7.6 (CH3)。
調製実施例49 化合物F2の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.09 (q, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.26-2.17 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例50 化合物F3の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、2.4mmol(0.18mL)のイソプロパノールを10mLのジクロロメタン溶液に溶解させ、2.4mmol(0.42mL)のジイソプロピルエチルアミンを入れ、氷浴の条件下でトリホスゲン(0.9mmol, 270mg)のジクロロメタン溶液(5mL)を滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で１時間反応させた。氷浴の条件下で更にジイソプロピルエチルアミン(1.2mmol, 0.21mL)を入れ、B(1mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)の中にゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮して、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、222mgの化合物F3(白い粉末)を得た。その収率は43％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.20 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.95 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例51 化合物F4の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.22-2.06 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.20 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例52 化合物F5の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (s), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.88 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40-3.36 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.01 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.40 (q, J= 9.0 Hz, 1 H), 2.16-2.11 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.53-1.46 (m. 2 H), 1.22-1.14 (m, 1 H), 0.92-0.83 (m, 1 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.40 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例53 化合物F6の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.73 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.22-2.06 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 0.80 (d, J= 6.6 Hz, 6 H), 0.42 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
調製実施例54 化合物F7の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.98 (s), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.24 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.80 (dd, J= 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.50-3.18 (m, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.56 (s, 1 H), 2.45 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.24-2.08 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.26-1.18 (m, 1 H), 0.99-0.87 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例55 化合物F8の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.12 (s), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.35 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.52-3.30 (m, 3 H), 3.43 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.53 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.26-1.18 (m, 1 H), 1.10-0.87 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例56 化合物F9の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.82 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 5.31 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.97 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.39 (s, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.26-2.10 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.26(m, 5 H), 0.93 (m, 1 H), 0.74 (m, 5 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例57 化合物F10の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.07 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.10 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.25 (d, J = 4.8 Hz, 2 H)。
調製実施例58 化合物F11の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.06 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.48 (m, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.32-2.14 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例59 化合物F12の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.97 (s), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.21-2.13 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.44 (m, 2 H), 1.24 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例60 化合物F13の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.97 (s), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.26 (m, 6 H), 0.88 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例61 化合物F14の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.01 (m, 3 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例62 化合物F15の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.03 (m, 4 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例63 化合物F16の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.04 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.83 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.45 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例64 化合物F17の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.16 (s), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07(d, J= 7.2 Hz, 1 H ), 7.01 (m, 3 H), 6.94-6.87 (m, 3 H), 6.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.60 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.47(m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例65 化合物F18の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.87 (m, 3 H), 6.33 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.61 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.47(s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例66 化合物F19の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 7.30 (m, 5 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (s, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例67 化合物F20の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.47-3.32 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.27-3.19 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.908 (s, 3 H), 1.33-1.22 (m, 1 H), 0.95-0.86 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
調製実施例68 化合物F21の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (s), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.93 (s, 3 H), 3.67 (s, 6 H), 3.43 - 3.38 (m, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.40 (q, J = 8.7 Hz , 1 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.94-0.87 (m, 1 H), 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例69 化合物F22の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.00 (s), 6.83-6.67 (m. 4 H), 6.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.45 (q, J = 9.6 Hz , 1 H), 2.24-2.09 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.28-1.20 (m, 1 H), 0.98-0.89 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例70 化合物F23の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.11 (s), 7.34 (s, 1 H), 7.27-7.20 (m. 2 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.56-3.34 (m, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.56-2.47 (m , 1 H), 2.33-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.28 (m, 1 H), 1.06-0.94 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例71 化合物F24の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 7.29 (m. 4 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60-3.25 (m, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.56-2.42 (m , 1 H), 2.31-2.14 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.40-1.20 (m, 1 H), 1.04-0.96 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例72 化合物F25の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.11 (s), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.36 (m. 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.81 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.30 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49-3.25 (m, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 3.08 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.50-2.41 (m , 1 H), 2.24-2.12 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.98-0.84 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例73 化合物F26の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (s), 8.21 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58-3.33 (m, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m , 1 H), 2.33 -2.23 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.34-1.25 (m, 1 H), 1.03-0.96 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
調製実施例74 化合物F27の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、1mmol(547mg)のF14を10mLテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、水素化ナトリウム48mg(1.2eq)を入れ、室温下で2時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝2:1 v/v溶出)により、180mgの化合物F15(白い粉末)を得た。その収率は40％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.40 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 3.21-3.12 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.69 (d, J= 16.5 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.39-2.29 (m , 1 H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.62-1.52 (m, 1 H), 1.30-1.18 (m, 1 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
実施例1 化合物BM1の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、280mg(0.58mmol)カタランチンの酒石酸塩と280mg(1.74mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(185mgグリシン、145mg塩化ナトリウム、24mL水と24mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に263mg(0.58mmol)の化合物C1を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で48mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(5mL)を滴下し、氷浴で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(20mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより、257mgの化合物BM1を得た。その収率は56％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.03 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.99 (t, J= 7.8 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.1 (C), 171.3 (C), 158.0 (C), 153.9 (C), 140.1 (C), 135.1 (C), 131.3 (C), 129.9 (CH), 129.6 (C), 124.7 (CH), 124.1 (CH), 123.8 (CH), 123.8 (C), 122.4 (CH), 121.3 (C), 119.0 (CH), 118.5 (CH), 117.2 (C), 110.6 (CH), 94.5 (CH), 81.0 (CH), 77.7 (C), 76.8 (CH), 72.4 (CH2), 66.9 (CH2), 66.5 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.6 (CH2), 52.5 (OCH3), 52.4 (CH2), 52.3 (C), 50.5 (CH2), 50.2 (CH2), 46.1 (CH2), 45.2 (CH2), 42.3 (C), 39.1 (CH3), 34.6 (CH2), 33.1 (CH), 31.8 (CH2), 28.0 (CH2), 25.8 (CH2), 21.2 (CH3), 15.1 (CH3), 12.4 (CH3), 8.4 (CH3)。
ESIMS(m/e) 793.5 [M+1]+。
実施例2 化合物BM2の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ: 9.01 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.61( s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 805.4 [M+1]+。
実施例3 化合物BM3の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ: 9.00 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H ), 3.62( s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.57 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 807.3 [M+1]+。
実施例4 化合物BM4の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.86 (dd, J = 10.5, 4.2Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 821.5 [M+1]+。
実施例5 化合物BM5の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末、その収率は63%である。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.76 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.00 (m, 3 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.44 (m, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.41 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 4.23 (s, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.65 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 885.5 [M+1]+。
実施例6 化合物BM6の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、486mg(1mmol)カタランチンの酒石酸塩と486mg(3mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(320mgグリシン、250mg塩化ナトリウム、40mL水と40mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に470mg(1mmol)の化合物C6を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で80mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(8mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶が析出し、ろ過して乾燥することにより475mgの化合物BM6を得た。その収率は60％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ: 174.7 (C), 170.9 (C), 170.7 (C), 157.7 (C), 153.3 (C), 139.7 (C), 134.9 (C), 130.8 (C), 129.5 (CH), 129.3 (C), 124.6 (CH), 123.8 (CH), 123.5 (CH), 123.5 (C), 122.2 (CH), 121.3 (C), 118.8 (CH), 118.3 (CH), 117.2 (C), 110.4 (CH), 94.6 (CH), 81.5 (CH), 76.6 (CH), 76.0 (C), 66.3 (CH2), 66.0 (CH), 55.7 (OCH3), 55.3 (C), 54.4 (CH2), 52.4 (OCH3), 52.3 (CH2), 51.9 (C), 50.1 (CH2), 49.9 (CH2), 45.7 (CH2), 44.9 (CH2), 42.3 (C), 39.9 (CH3), 34.2 (CH2), 32.8 (CH), 31.4 (CH2), 27.7 (CH2), 25.4 (CH2), 21.0 (CH3), 20.9 (CH3), 12.2 (CH3), 8.2 (CH3)。
ESIMS(m/e) 807.5 [M+1]+。
実施例7 化合物BM7の調製
Figure 2010516790
60mg(0.07mmol)の化合物BM6を20mLメタノールの中に溶解させ、1gの 50%炭酸カリウム水溶液を入れ、アルゴンガスの雰囲気下、室温で8時間撹拌し、反応が終わった後濃縮し、CH2Cl2で抽出し(10mL×3)、減圧濃縮することにより52mgの化合物BM7(白い粉末)を得た。その収率は98％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.94 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.53 (s, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 6.9Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.0 (C), 157.9 (C), 153.8 (C), 139.7 (C), 135.1 (C), 131.2 (C), 130.3 (CH), 129.4 (C), 125.1 (CH), 124.4 (C), 124.1 (CH), 123.9 (CH), 122.5 (CH), 121.2 (C), 119.0 (CH), 118.4 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 94.7 (CH), 81.0 (CH), 77.4 (C), 75.4 (CH), 66.7 (CH2), 65.5 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.5 (CH2), 52.6 (OCH3), 52.2 (CH2), 52.0 (C), 50.7 (CH2), 50.3 (CH2), 45.9 (CH2), 45.2 (CH2), 43.5 (C), 40.4 (CH3), 34.4 (CH2), 32.8 (CH), 29.8 (CH2), 28.0 (CH2), 25.4 (CH2), 12.4 (CH3), 8.7 (CH3)。
ESIMS(m/e) 721.4 [M-1]+。
実施例8 化合物BM8の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、403mg(0.5mmol)のBM6を20mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、0℃の氷浴下で115mg(3mmol)の水素化リチウムアルミニウムをゆっくり入れ、室温下で4時間撹拌した後、0.16mL水を入れて反応をクエンチした。次に、順次に0.16mLの15％水酸化ナトリウムと0.48mL水を入れ、5分間撹拌した後漏斗で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、348mg白い固体化合物BM8を得た。その収率は98％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.99 (s, 1 H), 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 4 H), 6.15 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.66 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ: 158.9 (C), 153.6 (C), 139.8 (C), 134.6 (C), 130.5 (C), 130.5 (CH), 129.4 (C), 124.3 (3CH), 124.3 (C), 120.9 (2CH), 120.9 (C), 118.5 (CH), 117.8 (C), 110.2 (CH), 95.0 (CH), 80.8 (CH), 77.4 (C), 75.4 (CH), 67.2 (2CH2OH), 65.6 (CH), 55.2 (OCH3), 55.2 (CH2), 53.0 (C), 52.0 (C), 51.2 (2CH2), 50.8 (CH2), 48.3 (CH2), 44.2 (CH2), 43.6 (C), 40.5 (NCH3), 34.0 (CH2), 32.5 (CH), 29.7 (CH2), 27.7 (CH2), 25.5 (CH2), 12.4 (CH3), 8.2 (CH3)。
ESIMS(m/e) 693.4 [M-1]+。
実施例9 化合物BM9の調製
Figure 2010516790
480mg(0.60mmol)の化合物BM6を20mLメタノールに溶解させ、Pa/C(5%, 40mg)を入れ、室温、常圧下で6時間水素化反応させ、酢酸エチル/メタノール系で反応終了を測定した後、珪藻土でろ過し、低温で減圧濃縮した。メタノールで濃縮物を再結晶することにより、430mgの化合物BM9(白い粉末)を得た。その収率は90％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 809.5[M+1]+。
実施例10 化合物BM10の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.13 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.42 (q, J =7.8 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
実施例11 化合物BM11の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.00 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 5.1 Hz, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 835.3 [M+1]+。
実施例12 化合物BM12の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、190mg(0.39mmol)カタランチンの酒石酸塩と190mg(3mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(125mgグリシン、96mg塩化ナトリウム、16mL水と16mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に200mg(0.39mmol)の化合物C6を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で32mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(4mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより158mgの化合物BM12を得た。その収率は48％である。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.86 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (m, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.73 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.45 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.70 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.66 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 849.5 [M+1]+。
実施例13 化合物BM13の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.60 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 849.5 [M+1]+。
実施例14 化合物BM14の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.14 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.65 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 5 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 833.5 [M+1]+。
実施例15 化合物BM15の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末、その収率は60％である。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ: 9.11 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (m, 5H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 883.5 [M+1]+。
実施例16 化合物BM16の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.73 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 869.4 [M+1]+。
実施例17 化合物BM17の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.07 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 899.4 [M+1]+。
実施例18 化合物BM18の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.44 (d, J= 10.5 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.51 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 899.4 [M+1]+。
実施例19 化合物BM19の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 903.5 [M+1]+。
実施例20 化合物BM20の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.15 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (m, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 903.5 [M+1]+。
実施例21 化合物BM21の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 4 H), 8.04 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.44 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.59 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 914.5 [M+1]+。
実施例22 化合物BM22の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 4.10(q, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J= 6.9 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.4 [M+1]+。
実施例23 化合物BM23の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.90(m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 864.3 [M+1]+。
実施例24 化合物BM24の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.85(m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.59 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 878.4 [M+1]+。
実施例25 化合物BM25の調製
Figure 2010516790
アルゴンガスの雰囲気下、280mg(0.58mmol)カタランチンの酒石酸塩と280mg(1.74mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(185mgグリシン、145mg塩化ナトリウム、24mL水と24mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に272mg(0.58mmol)の化合物E1を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で48mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(5mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより233mgの化合物BM25を得た。その収率は50％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.33 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 2.55 (s, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.73 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 806.5 [M+1]+。
実施例26 化合物BM26の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.64 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20-7.12 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.49-5.42 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.66 (s, 1 H), 2.58 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.50-1.43 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 860.4 [M+1]+。
実施例27 化合物BM27の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.28 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.16 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.87 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.08 (t, J =7.8 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 820.5 [M+1]+。
実施例28 化合物BM28の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.43 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.15 (d, J =1.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J =1.8 Hz, 3 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 834.5 [M+1]+。
実施例29 化合物BM29の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.41 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.70 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 1.53-1.45 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 1 H), 1.00 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 834.5 [M+1]+。
実施例30 化合物BM30の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 1.95 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.69-1.59 (m, 2 H), 1.53-1.45 (m, 1 H), 1.31-1.21 (m, 1 H), 0.99 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 6 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 848.5 [M+1]+。
実施例31 化合物BM31の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.42 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17-7.09 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.69 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.32 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (s, 2 H), 1.94 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.53-1.46 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.30-1.19 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 862.5 [M+1]+。
実施例32 化合物BM32の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.76 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H ), 3.35 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.49 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 832.5 [M+1]+。
実施例33 化合物BM33の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.93 (m, 2 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.71 (m, 2 H)。ESIMS(m/e) 832.5 [M+1]+。
実施例34 化合物BM34の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.93 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.43 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.24 (s, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.10 (s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.65 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 848.5 [M+1]+。
実施例35 化合物BM35の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16-7.08 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 846.5 [M+1]+。
実施例36 化合物BM36の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.90 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.75 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.66 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 868.5 [M+1]+。
実施例37 化合物BM37の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.18-7.09 (m, 3 H), 6.90 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.45 (m, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 3.92 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 882.5 [M+1]+。
実施例38 化合物BM38の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.51 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.08 (m, 5 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.95-3.88 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 886.5 [M+1]+。
実施例39 化合物BM39の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.13 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
実施例40 化合物BM40の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.48 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 -5.43 (m, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 3.93 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.54-1.47 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
実施例41 化合物BM41の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.48 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
実施例42 化合物BM42の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.57 (s, 1 H), 8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.67 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53-1.48 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 869.5 [M+1]+。
実施例43 化合物BM43の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.58 (s, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.43 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 913.5 [M+1]+。
実施例44 化合物BM44の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 2.63 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.4 [M+1]+。
実施例45 化合物BM45の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.14-7.08 (m, 3 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 2.91 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.5 [M+1]+。
実施例46 化合物BM46の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37-7.27 (m, 5 H), 7.19-7.11 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79-3.77 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.10 (s, 1 H), 2.91 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51-1.44 (m, 1 H), 1.25-1.20 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 882.5 [M+1]+。
実施例47 化合物BM47の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.45 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18-7.09 (m, 3 H), 6.83 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 5.90 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 3.93-3.86 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.97-1.89 (m, 2 H), 1.54-1.47 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 912.4 [M+1]+。
実施例48 化合物BM48の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 822.3 [M+1]+。
実施例49 化合物BM49の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 836.4 [M+1]+。
実施例50 化合物BM50の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 850.3 [M+1]+。
実施例51 化合物BM51の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.4 [M+1]+。
実施例52 化合物BM52の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 171.0 (C), 158.1 (C), 157.2 (C), 153.7 (C), 140.1 (C), 135.1 (C), 131.0 (C), 130.1 (CH), 129.6 (C), 124.7 (CH), 124.0 (CH), 123.7 (CH), 123.7 (C), 122.4 (CH), 121.8 (C), 119.0 (CH), 118.5 (CH), 117.5 (C), 110.6 (CH), 95.2 (CH), 82.1 (CH), 77.2 (CH), 76.1 (C), 66.5 (CH2), 66.1 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.7 (CH2), 52.7 (C), 52.5 (OCH3), 52.3 (CH2), 50.2 (2CH2), 46.0 (CH2), 45.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.9 (C), 40.7 (CH3), 34.5 (CH2), 33.0 (CH), 31.7 (CH2), 28.0 (CH2), 25.9 (CH2), 22.5 (CH2), 21.1 (CH3), 12.4 (CH3), 10.5 (CH3), 8.4 (CH3)。
ESIMS(m/e) 850.3 [M+1]+。
実施例53 化合物BM53の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.30 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.5 [M+1]+。
実施例54 化合物BM54の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 6.49 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.99 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.77 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 866.4 [M+1]+。
実施例55 化合物BM55の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.92 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J= 6.6 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 916.2 [M+1]+。
実施例56 化合物BM56の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.26(m, 4 H), 1.23 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 878.4 [M+1]+。
実施例57 化合物BM57の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.25 (d, J = 4.8 Hz, 2 H)。ESIMS(m/e) 862.3 [M+1]+。
実施例58 化合物BM58の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.39 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 862.3 [M+1]+。
実施例59 化合物BM59の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.44 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 876.3 [M+1]+。
実施例60 化合物BM60の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.26 (m, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 890.3 [M+1]+。
実施例61 化合物BM61の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 2 H ), 7.14 (m, 6 H), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 884.4 [M+1]+。
実施例62 化合物BM62の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m, 7 H), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.3 [M+1]+。
実施例63 化合物BM63の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 7.02 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 920.4 [M+1]+。
実施例64 化合物BM64の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.06 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (s, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 914.4 [M+1]+。
実施例65 化合物BM65の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.36 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2 H ), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 914.4 [M+1]+。
実施例66 化合物BM66の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.30 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5H), 7.15 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.4 [M+1]+。
実施例67 化合物BM67の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.44 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 928.4 [M+1]+。
実施例68 化合物BM68の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 7.5 Hz, 2 H ), 7.13 (m, 3 H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 2 H ), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (m, 2 H), 5.03 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
ESIMS(m/e) 928.4 [M+1]+。
実施例69 化合物BM69の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.80 (m, 3 H ), 6.60 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.87 (dd, J= 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.5 Hz), 5.03 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 942.4 [M+1]+。
実施例70 化合物BM70の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.21 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 7.04 (m, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.38 (m, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.75 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 932.4 [M+1]+。
実施例71 化合物BM71の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.45 (m, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 932.4 [M+1]+。
実施例72 化合物BM72の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.35 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (m, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.83 (d, J= 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 943.3 [M+1]+。
実施例73 化合物BM73の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.36 (s, 1 H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.49 (m, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 943.3 [M+1]+。
実施例74 化合物BM74の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.43 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.75 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 790.3 [M+1]+。
実施例75 化合物BM75の調製
Figure 2010516790
100mLのテトラフルオロエチレン丸底フラスコへ、12mL(0.6mmol)無水フッ化水素酸を入れ、アセトン/ドライアイスで-35℃までに冷却した。次に、12g(55mmol)の無水五フッ化アンチモンを入れ、-35℃までに冷却した。BM6(1g, 1.2mmol)を2mLクロロホルムに溶解させ、激しく撹拌しながら反応器にゆっくり滴下し、温度は-30℃より低い。1時間反応させた後、200mL水、砕氷、63.6g(0.6mol)の炭酸ナトリウムと30mLジクロロメタンを含む混合液の中に反応液をゆっくり入れた。次に、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過することにより粗製品を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：CH3OH＝400：1)により、312mg白い粉末のBM75を得た。その収率は31％である。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 9.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.87-1.67 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.7 (C), 170.9 (C), 170.5 (C), 157.8 (C), 153.3 (C), 134.9 (C), 130.4 (C), 129.5 (CH), 129.1 (C), 125.1 (C), 124.5 (CH), 123.5 (C), 123.3 (CH), 122.3 (CH), 121.1 (C), 118.8 (CH), 118.2 (CH), 116.8 (C), 110.3 (CH), 94.5 (CH), 81.5 (CH), 76.7 (CH), 76.0 (C), 66.4 (CH2), 66.1 (CH), 56.5 (CH2), 55.7 (OCH3), 55.3 (C), 53.1 (CH2), 52.4 (C), 52.3 (OCH3), 50.2 (CH2), 50.0 (CH2), 47.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.3 (C), 39.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.2 (CH2), 31.8 (CH2), 31.4 (CH2), 29.1 (CH), 29.0 (CH2), 20.9 (2CH3), 20.9 (CH3), 8.2 (CH3)。
ESIMS(m/e) 845.4 [M+1]+。
実施例76 化合物BM76の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.14 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 9.9, 3.9 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.87-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 1.01 (m, 2 H), 0.86 (m, 3 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.0 (C), 174.9 (C), 171.2 (C), 158.1 (C), 153.7 (C), 135.3 (C), 130.8 (C), 129.8 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.9 (CH), 123.9 (C), 123.6 (CH), 122.6 (CH), 121.3 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.2 (C), 110.7 (CH), 94.7 (CH), 81.9 (CH), 77.0 (CH), 76.3 (C), 66.7 (CH2), 66.5 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 53.4 (CH2), 52.7 (C), 52.6 (OCH3), 50.5 (CH2), 50.3 (CH2), 47.6 (CH2), 45.3 (CH2), 42.7 (C), 40.1 (CH3), 39.3 (CH), 33.5 (CH2), 32.1 (CH2), 31.7 (CH2), 29.5 (CH), 29.3 (CH2), 21.3 (CH3), 21.2 (CH3), 13.0 (CH), 8.9 (CH2), 8.8 (CH2), 8.5 (CH3)。ESIMS(m/e) 871.4 [M+1]+。
実施例77 化合物BM77の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.85-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 170.5 (C), 157.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.6 (C), 130.1 (CH), 129.3 (C), 125.2 (C), 124.8 (CH), 123.6 (C), 123.5 (CH), 122.7 (CH), 121.5 (C), 119.2 (CH), 118.5 (CH), 117.0 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.3 (CH), 77.2 (CH), 76.0 (C), 66.0 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.7 (OCH3), 50.3 (2CH2), 47.3 (CH2), 45.4 (CH2), 43.4 (CH2), 42.9 (C), 40.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.5 (CH2), 31.9 (CH2), 31.5 (CH2), 29.2 (CH), 28.8 (CH2), 23.5 (CH3), 21.2 (CH3), 21.3 (CH3), 8.5 (CH3)。
ESIMS(m/e) 844.4 [M+1]+。
実施例78 化合物BM78の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.41 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.33 (s, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.23 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.84-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.84 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 174.2 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.6 (C), 130.1 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.6 (CH), 121.5 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.3 (CH), 77.1 (CH), 76.0 (C), 66.0 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.7 (OCH3), 50.3 (2CH2), 47.4 (CH2), 45.4 (CH2), 43.2 (CH2), 42.9 (C), 40.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.4 (CH2), 32.0 (CH2), 31.5 (CH2), 30.5 (CH2), 29.3 (CH2), 29.2 (CH), 21.3 (CH3), 21.2 (CH3), 10.2 (CH3), 8.5 (CH3)。
ESIMS(m/e) 858.4 [M+1]+。
実施例79 化合物BM79の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.34 (bs, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.84-1.66 (m, 2 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 0.84 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 157.4 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.7 (C), 130.1 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.5 (CH), 121.6 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.2 (CH), 77.1 (CH), 76.0 (C), 66.1 (CH), 56.8 (CH2), 55.9 (OCH3), 55.6 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.6 (OCH3), 52.2 (OCH3), 50.2 (2CH2), 47.5 (CH2), 45.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.8 (C), 40.8 (CH3), 38.9 (CH), 33.4 (CH2), 32.1 (CH2), 31.6 (CH2), 29.4 (CH), 29.2 (CH2), 21.2 (CH3), 21.1 (CH3), 8.4 (CH3)。
ESIMS(m/e) 860.4 [M+1]+。
実施例80 化合物BM80の調製
Figure 2010516790
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.29 (bs, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.94-1.70 (m, 3 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.45-1.20 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 157.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.7 (C), 130.0 (CH), 129.3 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.5 (CH), 121.4 (C), 119.0 (CH), 118.4 (CH), 117.1 (C), 110.6 (CH), 95.0 (CH), 82.1 (CH), 77.3 (CH), 76.1 (C), 71.1 (CH2), 66.2 (CH), 56.8 (CH2), 55.9 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.7 (C), 52.5 (OCH3), 50.2 (2CH2), 47.5 (CH2), 45.2 (CH2), 44.9 (CH2), 42.8 (C), 40.6 (CH3), 38.9 (CH), 33.4 (CH2), 32.1 (CH2), 31.6 (CH2), 29.3 (CH), 29.2 (CH2), 28.1 (CH), 21.2 (CH3), 21.1 (CH3), 19.1 (2CH3), 8.4 (CH3)。ESIMS(m/e) 902.4 [M+1]+。
前記ビンブラスチン誘導体の調製例を参照として、本技術分野の従来技術に基き、他のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩も前記のように調製することができる。
試験実施例
試験実施例1 発明化合物の生体外抗腫瘍活性実験
1、試薬材料
A-549ヒト非小細胞肺癌細胞株(American Type Culture Collection)、Helaヒト子宮頸癌細胞株(中国科学院上海生化細胞所細胞庫)
陽性対照は、ビンブラスチン硫酸塩(VLB)(ニチニチソウ植物から分離)、脱水ビンブラスチン酒石酸塩(AVLB)とビノレルビン酒石酸塩(NVB) (通常の方法で調製)である； HPLC-UVにより測定された純度は98％以上であり、その構造はNMRにより同定された。
測定対象化合物と陽性対照物を生理食塩液で希釈し、その濃度勾配は10-4 M、10-5 M、10-6 M、10-7 M、10-8 Mである。
2、実験方法
SRB法：A549ヒト非小細胞肺癌細胞株とHelaヒト子宮頸癌細胞株
細胞の成長速度に基き、対数増殖期にある腫瘍細胞を100μL/穴で96穴培養プレートの中に接種し、24時間接着・成長(adherence growth)し、更に10μL/穴で測定対象化合物又は陽性対照物を入れ、濃度ごとに三つの穴を設けた。また、相応する濃度を有する生理食塩液溶媒の対照穴及び無細胞のゼロ調節穴を設けた。37℃、5％CO2の条件下で腫瘍細胞を72時間培養し、次に培養液(RPMI-1640)を捨て、10％冷TCAで細胞を固定し、4℃で1時間放置した後蒸留水で5回洗浄し、空気の中に自然乾燥させた。次に、100μL/穴で、1％氷酢酸から調製された4mg/mL のSRB(Sigma)溶液を入れ、室温で15分間染色し、上澄液を除去し、1％酢酸で5回洗浄し、空気で乾燥させた。最後に、150μL/穴でTris溶液を入れ、酵素分析装置(enzyme-labelled meter)を用いて波長515nmでA値を測定した。以下の式により腫瘍細胞成長の抑制率IC50を算出した。
抑制率%=[(陰性対照の吸光度値-空白の吸光度値)-(サンプルの吸光度値-空白の吸光度値)]/(陰性対照の吸光度値-空白の吸光度値)×100%
薬物の作用濃度：10mM、1mM、0.1mM、10nM、1nM、0.1nM
GraphPad Prism 4でIC50をフィットした。
Figure 2010516790
Figure 2010516790
表１のように、細胞レベルにおけるスクリーニングの結果から、本発明のビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株の増殖に対する抑制活性を有することが明らかに示された。しかも、いくつかのビンブラスチン誘導体の腫瘍細胞株増殖に対する抑制活性は、陽性対照としてのビノレルビン(NVB)と脱水ビンブラスチン(AVLB)よりも強い。我々は、更に細胞レベルにおける強い活性を持つビンブラスチン誘導体BM27、BM33、BM47、BM48、BM53とBM57の硫酸塩を代表として選び、以下の動物個体における薬力学試験を行った。以下の動物実験では、ビンブラスチン誘導体BM27、BM33、BM47、BM48、BM53とBM57の硫酸塩を例として用いたが、以上の細胞レベルにおけるスクリーニングの結果から、他のビンブラスチン誘導体も、類似の効果を持つことが明らかに示されている。
試験実施例2 生体内の抗腫瘍活性
1、肉腫S180モデルにおいての評価
実験方法：
実験動物のKMマウスは、メス、6〜8週齢、体重18〜22gであり、中国科学院上海実験動物センターから提供されたものである。合格証番号はSCXK(滬)(2003−0003)で、飼養環境はSPF級である。成長良好の7〜11日目のS180腫瘍種を取り、腫瘍組織を2〜5×106/mlの懸濁液に調製し、マウスの右側腋窩皮下に接種した。動物を無作為にグループ分けした(d0)。静脈注射による化合物の投与時間はd1又はd1、d4である。陽性対照薬であるビノレルビン酒石酸塩、脱水ビンブラスチン酒石酸塩、ビンフルニン酒石酸塩の静脈注射による投与時間はいずれもd1、d4である。週に2〜3回腫瘍体積を測定し、マウス体重を測り、データを記録した。
Figure 2010516790
Pierre Fabre実験室では、超酸化学をビンブラスチンの構造改良に利用し、広域スペクトル、弱毒、より高い総合的な治療指数を有するビンブラスチン誘導体のビンフルニン(VFL)を見出した。強酸性の条件で、ビノレルビンの非活性部位C20’に二つのフッ素原子を導入し、同時にC3’〜C4’間の二重結合が単結合に還元された。VFLの生体外活性は、濃度と作用時間によって決められ、そのIC50は、60〜300nMの間にあり、NVBの活性より1桁以上低い。しかし、更なる動物試験により、VFLの毒性は低下し、且つその総合的な治療指数は向上していることが示された。既に完成された臨床研究結果から、VFLの治療効果、耐性及び活性範囲などの面では、ビノレルビンよりはるかに優れていることが示され、現段階においては第三期の臨床研究を行っている。同じ原理に基き、我々は生体外、生体内の強い活性を持つビンブラスチン誘導体のBM6、BM14、BM27、BM48とBM53に対するフッ素化を行い、BM75、BM76、BM78、BM79とBM80を調製し、また生体内の抗腫瘍活性の評価を行い、ビンブラスチン誘導体のBM78が強い生体内の抗腫瘍活性を有することを見出した。
Figure 2010516790
2、ヒト非小細胞肺癌A549のヌードマウス移植腫瘍モデルにおける評価
実験方法
BALB/cA-nudeのヌードマウスは、上海斯莱克実験動物有限会社から購入したものである。合格証番号はSCXK(滬)(2004−0005)で、飼養環境はSPF級である。ヒト非小細胞肺癌A549細胞をヌードマウスの皮下に接種した。腫瘍が100〜300mm3までに成長した後、動物を無作為にグループ分けした(d0)。BM48酒石酸塩の投与量は1.5mg/kg、3.0mg/kg、6.0mg/kgであり、ビノレルビン酒石酸塩の投与量は10mg/kgである。BM48酒石酸塩、ビノレルビン酒石酸塩をいずれも静脈注射した。BM48酒石酸塩の投与時間はいずれもd0で、合計1回である。ビノレルビン酒石酸塩はd0、d4において合計2回投与された。週に2〜3回腫瘍体積を測定し、マウス体重を測り、データを記録した。腫瘍体積(V)の計算式は、以下の通りである。
V＝1/2×a×b2 （式中、a、bはそれぞれ長さ、幅を表す。）
BM48の1回の静脈注射は、ヒト肺癌A549の成長を明らかに抑制し、その抑制作用は明らかな投与量依存性を有している。BM48を投与した後、マウスは毒性反応を引き起こしたが、良く回復している。ビノレルビン酒石酸塩を2回静脈投与し、その治療効果はBM48酒石酸塩より良いが、その毒性はBM48酒石酸塩より大きい。全体的にBM48酒石酸塩の治療効果は、ビノレルビン酒石酸塩と相当またはビノレルビン酒石酸塩より優れている。
Figure 2010516790

Claims (10)

  1. 下記一般式1に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩：
    Figure 2010516790
     （上記式において、
    -----は二重結合又は単結合を表し；
    R1は、下記のいずれかであり；
    Figure 2010516790
     R2は、−ＯＲ7であり；
    R3は、下記のいずれかであり；
    Figure 2010516790
     R4は、水素又はフッ素原子であり、
    前記R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、C1-C5のアルキルアシル基、C3-C8のシクロアルキルアシル基、C2-C4の不飽和炭化水素のアシル基、C6-C12のアリールアシル基、C1-C5のアルキル基、C3-C8のシクロアルキル基、C2-C4の不飽和炭化水素基又はC6-C12のアリール基である。）。
  2. 以下の式BM1〜BM80のいずれかに示された構造を持つことを特徴とする請求項１に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩；
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
    Figure 2010516790
  3. 以下のステップを含むことを特徴とする請求項１に記載のビンブラスチン誘導体の調製方法：
    1）下記式のビンドリン
    Figure 2010516790
     を原料として、還元により中間産物である下記式の化合物A
    Figure 2010516790
     を得るステップ；
    2）中間産物の化合物Aがエポキシ化、アジド置換化、還元化されて、中間産物である下記式の化合物B
    Figure 2010516790
     を得るステップ；
    3）化合物Aがアルキル化又はアシル化されて、それぞれ中間産物である下記式の化合物C
    Figure 2010516790
     と下記式の化合物D
    Figure 2010516790
     を得て、化合物Bがアシル化されてそれぞれ中間産物である下記式の化合物E
    Figure 2010516790
     と下記式の化合物F
    Figure 2010516790
     を得るステップ；
    4）中間産物の化合物C〜Fが、カタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化されることによって請求項1に記載のビンブラスチン誘導体を調製するステップ；
    （以上の式において置換基R5、R6およびR7は請求項1において限定された通りである。）。
  4. 前記アルキル化反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランであり；前記アルキル化反応における相間移動触媒は、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり；且つ、前記アルキル化の反応温度は、0℃〜室温、又は50℃〜100℃であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
  5. 前記アシル化反応では、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、アシル化剤は、酸無水物、塩化アシル、酸無水物とチアゾリジン-2-チオン(又はベンゾトリアゾール)とにより生成された配位子、又は塩化アシルとチアゾリジン-2-チオンとにより生成された配位子であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
  6. 前記中間産物の化合物Dの合成において、触媒として水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、また、原料としてイソシアネート、又はアミンとカルボニルジイミダゾール(CDI)とにより合成された配位子を使用することを特徴とする請求項3に記載の方法。
  7. 前記中間産物の化合物Fの合成において、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、また、原料としてクロロギ酸エステル、又はアルコールとトリホスゲンとにより合成されたクロロギ酸エステルを使用することを特徴とする請求項3に記載の方法。
  8. 前記フッ素化は、溶媒として無水フッ化水素酸、触媒として無水五フッ化アンチモンを用い、-40℃で行われることを特徴とする請求項3に記載の方法。
  9. 腫瘍の治療薬の調製における、請求項1又は2に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩の応用。
  10. 治療有効量の請求項1又は2に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
JP2009547511A 2007-01-29 2007-12-17 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 Pending JP2010516790A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100369232A CN101235046B (zh) 2007-01-29 2007-01-29 长春碱衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物
PCT/CN2007/003624 WO2008092335A1 (fr) 2007-01-29 2007-12-17 Nouveaux dérivées de la vinblastine, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les comprenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010516790A true JP2010516790A (ja) 2010-05-20

Family

ID=39673642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009547511A Pending JP2010516790A (ja) 2007-01-29 2007-12-17 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8168647B2 (ja)
EP (1) EP2119720A4 (ja)
JP (1) JP2010516790A (ja)
CN (1) CN101235046B (ja)
WO (1) WO2008092335A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464622B (zh) 2010-11-19 2014-04-09 中国中化股份有限公司 取代嘧啶氨类化合物及其应用
CN103304565B (zh) * 2012-03-15 2016-05-11 中国科学院上海药物研究所 文朵灵衍生物的医药用途
CN103421028B (zh) * 2012-05-16 2016-03-02 石家庄以岭药业股份有限公司 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN108794335A (zh) * 2018-07-17 2018-11-13 常州大学 一种采用相转移催化法合成二碳酸二叔丁酯的方法
CN113603711B (zh) * 2021-08-25 2022-07-12 山东省分析测试中心 一种双吲哚生物碱化合物及其制备方法和应用
CN114805162B (zh) * 2022-04-26 2024-05-31 湖北华洲药业有限公司 一种美罗培南侧链关键中间体o粉的连续化生产方法及装置

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5531096A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Anvar Novel compound bissindoline derivative active as drug and its manufacture
JPS62502684A (ja) * 1985-03-12 1987-10-15 ザ・ユニバ−シテイ・オブ・バ−モント・アンド・ステイト・アグリカルチユラル・カレツジ ビンブラスチン及びビンクリスチン型化合物の合成
JPH04169587A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Mitsui Petrochem Ind Ltd 二量体アルカロイド類の還元方法
JPH09500634A (ja) * 1993-07-21 1997-01-21 ピエール、ファーブル、メディカマン ニチニチソウからの抗有糸***性の２成分アルカロイド誘導体
JP2002517399A (ja) * 1998-06-02 2002-06-18 ローウィン・ソシエテ・アノニム 新規なビンカアルカロイド誘導体及びその調製方法
US20030162803A1 (en) * 1997-03-04 2003-08-28 Bruce Schmidt Anhydrovinblastine for the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2434171A1 (fr) 1978-08-24 1980-03-21 Anvar Nouveaux composes bis-indoliques utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
CN1854143A (zh) 2005-04-19 2006-11-01 江苏豪森药业股份有限公司 长春碱类化合物及其可药用盐的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5531096A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Anvar Novel compound bissindoline derivative active as drug and its manufacture
JPS62502684A (ja) * 1985-03-12 1987-10-15 ザ・ユニバ−シテイ・オブ・バ−モント・アンド・ステイト・アグリカルチユラル・カレツジ ビンブラスチン及びビンクリスチン型化合物の合成
JPH04169587A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Mitsui Petrochem Ind Ltd 二量体アルカロイド類の還元方法
JPH09500634A (ja) * 1993-07-21 1997-01-21 ピエール、ファーブル、メディカマン ニチニチソウからの抗有糸***性の２成分アルカロイド誘導体
US20030162803A1 (en) * 1997-03-04 2003-08-28 Bruce Schmidt Anhydrovinblastine for the treatment of cancer
JP2002517399A (ja) * 1998-06-02 2002-06-18 ローウィン・ソシエテ・アノニム 新規なビンカアルカロイド誘導体及びその調製方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012046824; ＫＵＴＮＥＹ，Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｓｉｎｄｏｌｅ ａｌｋａｌｏｉｄｓ． ＸＩ． Ｎｏｖｅｌ ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ' Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ Ｖｏｌ．６， Ｎｏ．７, 19770701, ｐ．９０５-１０ *
JPN6012046826; ＢＯＬＣＳＫＥＩ，Ｈ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｎｅｗ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｖｏｌ．７４，　Ｎｏ．１１-１２, 1997, ｐ．９０４-９０７ *
JPN6012046831; ＪＯＲＤＡＮ，　Ｍ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ: 'ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ　ＯＦ　ＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮ　ＯＦ　ＣＥＬＬ　ＰＲＯＬＩＦＥＲＡＴＩＯＮ　ＢＹ　ＶＩＮＣＡ　ＡＬＫＡＬＯＩＤＳ' ＣＡＮＣＥＲ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ ｖｏｌ．５１，　ｎｏ．８, 19910415, ｐ．２２１２-２２２２ *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101235046B (zh) 2010-09-08
US8168647B2 (en) 2012-05-01
WO2008092335A1 (fr) 2008-08-07
CN101235046A (zh) 2008-08-06
EP2119720A4 (en) 2010-12-15
EP2119720A1 (en) 2009-11-18
US20100113498A1 (en) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169409B1 (da) Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt
CA2872205C (en) Pyrrolobenzodiazepines
CN108699055B (zh) 用作抗癌药物的杂环化合物
CA2772102C (fr) Conjugues de dimeres de pyrrolo[1,4] benzodiazepine en tant qu'anticancereux
CZ312292A3 (en) Water-soluble taxol derivatives
EP3653628B1 (en) Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
NZ250998A (en) 2-debenzoyl-2-acyltaxol derivatives, preparation and medicaments
PT1658295E (pt) Síntese regiosselectiva de cci-779
CA3017527A1 (en) Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof
JP2010516790A (ja) 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物
KR20240040742A (ko) Kif18a 억제제로서의 화합물
AU785385B2 (en) Novel derivatives and analogues of galanthamin
IE921148A1 (en) Anti-tumor and anti-psoriatic agents
TW202344252A (zh) 一種喜樹鹼衍生物，基於其的抗體－藥物偶聯物和藥物組成物，及其應用
EP1979352A2 (fr) Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
EP2233467A1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
US6362218B1 (en) Brefeldin A derivatives
JPH08333370A (ja) 水に可溶な新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、及びその製造方法
ES2395895T3 (es) Triazolo-epotilonas
CN114437114B (zh) 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物
ES2706699T3 (es) Preparación de tesetaxel y compuestos relacionados y los compuestos intermedios de síntesis correspondientes
JPS62195384A (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
PL225349B1 (pl) Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie
CN103421028A (zh) 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2022186273A1 (ja) 放射性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120911

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130226