EP1979352A2 - Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.

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Publication number
EP1979352A2
EP1979352A2 EP07717935A EP07717935A EP1979352A2 EP 1979352 A2 EP1979352 A2 EP 1979352A2 EP 07717935 A EP07717935 A EP 07717935A EP 07717935 A EP07717935 A EP 07717935A EP 1979352 A2 EP1979352 A2 EP 1979352A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ppm
compound
formula
pyrido
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07717935A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre Perreaut
Samir Jegham
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Jean-Robert Labrosse
Florence Durand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP1979352A2 publication Critical patent/EP1979352A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to pyrido [2,3-d] pyrimidone derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I):
  • R1 is selected from the group consisting of: H, (C-
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of: H, halogen, (C1-C4) alkyl, trifluoromethyl and (C1-C4) alkoxy;
  • Ar 1 represents a radical chosen from:
  • R 5 is selected from the group consisting of: H, cyano, hydroxy (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, - (CH 2 ) n NR 6 R 7, - ( CH 2 ) mCO 2 R 6, (CH 2 ) m CO NHNR 6 R 7, - (CH 2 ) m CONR 6 R 7, - (CH 2 ) m CONR 7 OR 8,
  • R4 is selected from the group consisting of: H, (C1-C4) alkyl and R5; it being understood that when Ar 1 takes the value a), then R4 and R5 are not two hydrogen atoms,
  • R6 and R7 are independently selected from the group consisting of: H, (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C4) alkyl, R7 may also represent a group te / t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl; or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl radical;
  • R8 is selected from the group consisting of: H and (C -] - C4) alkyl;
  • X is O or S
  • X 1 and X 2 are independently selected from the group consisting of: H and - (C 1 -C 6 ) alkyl-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ; when one of X1 and X2 is other than H, then X3 is selected from the group consisting of hydroxy and (C-
  • R 9 is selected from the group consisting of: H, 3-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and (C 1 -C 8) alkyl;
  • R 10 is selected from the group consisting of: hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy and -NR 11 R 12;
  • R11 and R12 are independently selected from the group consisting of: H and (C -] -Cg) alkyl; or R11 and R12 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl radical;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2 or 3, in the form of a base or an addition salt with an acid, as well as in the hydrate or solvate state.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids.
  • compounds of formula (I) have free acid functions, for example carboxylic, sulphonic or phosphonic, these acid functions may be salified with bases to form addition salts.
  • Such addition salts are part of the invention.
  • the addition salts with acids or bases are advantageously prepared with, respectively, pharmaceutically acceptable acids or bases, but the salts of other acids or bases which are useful, for example, for the purification or isolation of compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms.
  • Non-chiral, or racemic, or stereoisomerically enriched or enantiomerically enriched forms are part of the invention.
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • an alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group.
  • alkenyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations;
  • an alkynyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two acetylenic unsaturations; a cycloalkyl group: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, adamantyl.
  • - R- is selected from a group consisting of H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • R2 and R3 are independently selected from a halogen atom, a (C ⁇ - C / jJalkyle, trifluoromethyl or (C-
  • Ar 1 represents a radical chosen from:
  • R 5 represents a hydrogen atom or a cyano, hydroxy (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 4) alkyl group or a (CH 2 ) n NR 6 R 7 group, 2) H1 Ro CO 2, (CH 2) m CONHNR6R7, (CH 2) m CONR6R7, (CH 2) m C0NR70R8, (CH 2) n NR6COR7, (CH 2) n NR6COOR7; R 4 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl group or one of the values of R 5, it being understood that when Ar 1 takes the value a), then R 4 and R 5 are not two carbon atoms; R 6 and R 7 are each independently of the other a substituent selected from H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, - (C 1 -C 4 ) alkyl-
  • X 1 and X 2 are independently selected from the group consisting of H and - (C 1 -C 6 ) alkyl-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ; when one of X1 and X2 is different from H, then X3 is selected from the group consisting of OH and O- (C 1 -C ⁇ ) alkyl; when X1 and X2 are H, then X3 is selected from the group consisting of: (CH 2) n -CH (NH R9) -CO-R10, -0- (CH 2) H -CH (NHRQ) -CO-RI O, and -NHSO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • R 9 is selected from H, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and - (C 1 -C 8) alkyl;
  • R10 is selected from OH, O- (C 1 -C e) alkyl and NR 11 R 12;
  • R11 and R12 are independently selected from the group consisting of H and
  • R11 and R12 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl radical;
  • n 0, 1, 2 or 3
  • Ar - represents a radical chosen from: in which R4, R5, X1, X2, X3 and X are as defined above, in the form of a base or of an addition salt with an acid, and in the hydrate or solvate state.
  • R 1 is preferably a methyl.
  • R 1 is preferably a cyclopentyl.
  • R 1 is preferably a -CH 2 -C ⁇ CH group.
  • R2 and R3 are preferably two chlorine atoms in position 2 and 6.
  • Another subject of the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is reacted with:
  • R 1 , R 2, and R 3 are as defined for (I), with an amine of formula Ar ' 1 NH 2 (III) wherein Ar 1 represents Ar 1 , as defined for (I) or a precursor of Ar 1 ; where appropriate, the Ar 1 group of the compound thus obtained is converted into a group Ar 1 .
  • the compounds of formula (II) are prepared following the procedure described in J. Med. Chem. 1998, Vol. 41, pp. 3276-3292.
  • the amine functions present in the Ar 1 group of the compound (III) are previously salified or protected by a protective group G.
  • the amines of formula (III) are known or commercially available or prepared by conventional methods in organic chemistry. Certain preparations of the amines of formula (III) are known: from the corresponding nitro derivatives Ar ' 1 NO 2 (IV), by reduction either (i) in an acid medium in the presence of a metal such as iron or zinc powder or (ii) with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd / C.
  • the compounds of formula (IV) are known or prepared by known methods.
  • the 5-nitro-1,3-benzodioxoles, gem-disubstituted at 2 can be prepared according to Pharmazie, 2003, 58 (1), 13-17 by the action of ethyl dibromomalonate on A-nitrocatechol (4-nitrobenzene-1 , 2-diol).
  • the 7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxins substituted in 2 or 3 by R5 and R4 can be prepared according to the method described in the patent application WO 01/021 577 from 4-nitrocatechol or by known chemical transformations.
  • (1,3-Dihydro-5-isobenzofuranyl) amine is described in J. Med. Chem., 1978, 21, 965-978.
  • (CH 2) m allows -C ⁇ 2Me to prepare compounds of formula (IV) or (I) in which R5 represents a group - (CH 2 ) m --CO 2 R 6, - (CH 2 ) m -CONR 6 R 7 .- (CH 2 ) m -CONHNR 6 R 7, - (CH 2) ) m -CONR7OR8, - (CH 2 ) n -NR6R7, - (CH 2 ) n -NR6COR7, - (CH 2 ) n -NR6COOR7 by methods known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention are obtained in racemic form; the optically pure isomers can then be prepared using resolution methods known to those skilled in the art, such as crystallization by salt formation with chiral agents.
  • Compounds according to the invention can also be prepared in optically pure form using asymmetric or stereospecific synthesis methods, or chromatographic techniques using a chiral phase.
  • the products of the invention can be separated via the formation of diastereoisomers, their separation, and then the decomposition of the pharmacologically useful diastereoisomer into its enantiomerically pure active product. Enzymatic techniques can also be employed. Additional known separative techniques can be used.
  • the compounds according to the invention can also be prepared in a stereoisomerically enriched form as soon as the synthetic intermediates are prepared.
  • the resolution of the enantiomers of the amines of formula (III) or of the nitro precursors (IV) can be achieved by one of the abovementioned methods.
  • the following examples describe the preparation of certain intermediates and compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.
  • BOP benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Step 1 A mixture of 0.384 g of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one, and 0.266 g of compound of formula
  • Step 2 The amine function of Ar 1 is deprotected by stirring 0.240 g of the above product for 1 h in a mixture of 3.5 mL of dichloromethane and 3.5 mL of trifluoroacetic acid. After concentration in vacuo to dryness the residue is taken up in a mixture of water and dichloromethane and the pH brought to 9 by a 15% solution of Na 2 CO 3 ; the organic phase is decanted, washed with water and then with a saturated solution of NaCl, dried over Na 2 SO 4 then evaporated; the yellow solid residue is triturated in ether, filtered and dried.
  • M 0.121 g MH + : 470
  • Step 1 To 17.6 g of 60% NaH suspended in 300 ml of DMF, 31.0 g of 4-nitrocatechol was added over 1 hour with cooling to keep the temperature below 30 ° C. After stirring for a further 15 minutes, 104 ml of methyl dichloroacetate are then added over 1 hour and the mixture is then stirred for 4 hours at 90 ° C. The reaction medium is poured into a mixture of 2 liters of ice / water and then extracted 4 times with 400 ml. mL of AcOEt. The combined organic phases are washed once with a saturated NaCl solution and then dried and concentrated under vacuum (evaporation of DMF).
  • Step 5 To 1.7 g of the product obtained in the preceding step, dissolved in 20 ml of AcOEt, 3.41 g of triphenylphosphine are added in small portions and then, after 10 minutes, 2.34 ml of water and the mixture is heated to 80.degree. 60 ° C. After 1 hour, the reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in Et 2 O. The insolubles are removed and then a solution of saturated HCl in ether is added in excess. The solid formed is filtered, washed with ether and then dried to obtain the expected product in hydrochloride form. The corresponding amine is obtained by liberation of the hydrochloride.
  • Step 6 To the product obtained in the preceding step, in 30 ml of DCM, 1.49 ml of triethylamine are added and then in small portions 2.53 g of Boc 2 O. After 1 hour, the reaction medium is washed with KHSO 4 / K 2 SO 4 5%, H 2 O, saturated NaCl. After drying, the organic phase is concentrated to dryness and the residue is then triturated in heptane; 2 g expected product is obtained in the form of a solid.
  • Step 7 The product of formula (III) is obtained from 0.52 g of its nitrated precursor of formula (IV) dissolved in 15 ml of THF, 1.72 g of powdered zinc are added and then at -5 ° C. min 2 mL of acetic acid. Stirring is continued for 3 h at room temperature and the reaction medium is filtered, the solid rinsed with a little THF and methanol; the filtrate is taken up in a mixture of water and ethyl acetate and brought to pH 9 with a solution of Na 2 CO 3 at 15%. After decantation, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution and then with water and then with saturated NaCl solution. After drying over Na 2 SO 4 the solvent is evaporated, a thick oil is obtained. 100% yield.
  • the compound of formula (III) is commercial.
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is concentrated under vacuum and chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 35:65) to give 2.39 g of the expected product as a yellow solid.
  • Step 2 To 1.50 g of the product obtained previously in solution in 16 mL of tetrahydrofuran and 4 mL of water are added at 0 ° C, 117 mg of LiOH. After 2 hours of contact at 0 ° C, the reaction is complete. The reaction medium is then hydrolyzed with water, diluted with ethyl acetate and acidified to pH 1 with 2N HCl. The organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica (gradient: dichloromethane 100 to dichloromethane / methanol 80:20) to give 1.01 g of the expected product as a yellow solid.
  • Step 3 To 900 mg of the product obtained previously in solution in 20 ml of dimethylformamide are added successively at room temperature under nitrogen, 136 mg of dimethylamine hydrochloride, 729 mg of (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 1.12 mL of diisopropylethylamine. After 1 hour of contact, the reaction is complete. The reaction medium is then hydrolyzed with water and diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Step 4 To 800 mg of the product obtained previously in solution in 10 ml of dichloromethane, 10 ml of trifluoroacetic acid are added at ambient temperature.
  • Step 1 To 20.00 g of the derivative of the methyl ester of the (D) serine dissolved in 250 ml of dichloromethane are added, at room temperature under nitrogen, 36.82 ml of triethylamine. After cooling the reaction medium to 0 ° C., a solution of trityl chloride in 200 ml of dichloromethane is poured so as to maintain the temperature of the medium between 0 ° C. and 5 ° C. After contacting for 3 hours at 5 ° C., the reaction medium is washed with saturated NH 4 Cl solution, with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in diethyl ether. The precipitate obtained is filtered and 41.72 g of the expected product in the form of a white solid are isolated after drying.
  • Step 2 To 41.00 g of the product obtained previously in solution in 1250 mL of tetrahydrofuran are added, at room temperature under nitrogen, successively 37.19 g of triphenylphosphine, 20.13 g of p-nitrophenol and 23.02 mL of diethylazodicarboxylate. After 20 minutes of contact, the reaction medium is diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of NaHCO 3 , with a saturated solution of NaCl, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 70:30) to give 36.12 g of expected product as a white solid.
  • Step 3 To 36.00 g of the product obtained previously in solution in 370 ml of dichloromethane, 360 ml of trifluoroacetic acid are added at ambient temperature. After 30 minutes of contact, the reaction is complete and the reaction medium is concentrated under vacuum. The residue is taken up in diethyl ether and then the precipitate is filtered and 12.027 g of expected product (product in the form of trifluoroacetic acid salt) are isolated after drying.
  • Step 4 At 11.80 g of the product obtained previously in the form of TFA salt dissolved in 200 ml of dichloromethane are added, at ambient temperature under nitrogen, successively 20.54 ml of triethylamine and 13.26 g of di-iron. -butyldicarbonate.
  • reaction medium is hydrolyzed with an aqueous 5% KHS solution (VK 2 SO 4)
  • organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulphate and concentrated.
  • the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 50:50) and 10.41 g of the expected product as a yellow solid are obtained.
  • Step 5 To a solution of 10.15 g of the nitro product obtained above and 29.25 g of zinc in 300 ml of tetrahydrofuran, 30.70 ml of acetic acid are poured while maintaining the temperature between 0 ° C. and -5 ° C. ° C.
  • reaction medium After returning to ambient temperature and 3 hours of contact, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered through Celite. The organic phase is basified by addition of NaHCO 3 and then washed with a saturated solution of NaHCO 3 , with a saturated solution of NaCl. After drying over sodium sulphate and concentrating under vacuum, 9.41 g of an orange oil are isolated.
  • a compound of formula (III) is obtained wherein Ar 'i is a precursor of Ar, which will be modified after the addition reaction with the compound of formula (II).
  • Example 6 (2S) -2-Amino-3-r4-rr6- (2,6-dichlorophenyl) -7,8-dihydro-8-methyl-7-oxopyrido [2,3-d] pyrimidin-2 yl] amino] phenoxy] -N, N-dimethyl-propanamide.
  • the product of Example 6 is synthesized in the same manner as that of Example 5, replacing (D) serine with (L) serine.
  • MH + 527
  • aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are then washed with water and then with a saturated solution of NaCl. After drying over sulphate of sodium and filtration, the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 60:40) and precipitated in diethyl ether to give 283 mg of expected product as a yellow solid.
  • the compound of formula (III) is commercial.
  • Example 7 (R / S) -N-Methylamide of 7- [6- (2,6-dichloro-phenyl) -8-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido [2,3-d] d] pyrimidin-2-ylamino] -2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-carboxylic acid 600 mg of compound of formula (III), described below, and 1.11 g of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one, are dissolved in 10 mL of THF.
  • Step 1 To a solution of 1 g of 7-nitro-2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-carboxylic acid in racemic form (described in the Journal of Organic publication
  • Step 1 558 mg of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one, and 407 mg of compound of formula (III), described below, dissolved in 5 mL of THF, are heated to 110 ° C in a sealed tube in a microwave oven for 45 minutes. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / EtOAc 30:70) to give 400 mg of expected product as a solid.
  • Step 1 To a solution of 2 g of racemic methanesulfonic acid (6-nitro-2,3-dihydro-benzo [1,4] -dioxin-2-yl) methyl ester (described in application patent WO 01021577) in 14 ml of DMF are added 1,350 g of sodium azide under nitrogen. After 6 hours of contact at 65 ° C. and overnight at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed on a water / ice mixture and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, dried over sodium sulfate and concentrated to give 1.60 g of expected product.
  • racemic methanesulfonic acid (6-nitro-2,3-dihydro-benzo [1,4] -dioxin-2-yl) methyl ester (described in application patent WO 01021577)
  • 1,350 g of sodium azide under nitrogen. After 6 hours of contact at 65 ° C. and overnight at
  • Step 2 1.5 g of the azide obtained above are dissolved in 40 ml of ethyl acetate and 2 ml of water. After adding 2.83 g of triphenylphosphine, the reaction medium is heated at 60 ° C. for 2 h and then concentrated to dryness. The residue is taken up in toluene and reevaporated twice in succession. After addition of diethyl ether and filtration of an insoluble material, the organic phase is acidified with hydrochloric ether. The precipitate formed is filtered, washed with diethyl ether and dried to give 1.59 g of the expected product in hydrochloride form.
  • Step 3 To 1. 59 g of the amine obtained previously dissolved in 20 ml of dichloromethane are added at room temperature 1.80 ml of triethylamine and 1.83 g of di-tert-butylcarbonate. After 1 h at room temperature, the reaction medium is diluted with a dichloromethane / water mixture. The organic phase is washed with a solution
  • Step 4 On a solution of 1.45 g of the carbamate obtained above and 4.58 g of zinc in 18 ml of tetrahydrofuran, 4.81 ml of acetic acid are poured while maintaining the temperature between 0 ° C. and -5 ° C. ° C. After returning to ambient temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered through Celite. After addition of water, the organic phase is basified by addition of NaHCO 3 to pH 8-9, then washed with water and with a saturated solution of NaCl. After drying over sodium sulphate and concentration in vacuo, 1.15 g of the expected compound of formula (III) are isolated.
  • Step 1 A suspension of 4.5 g of 2-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde (described in patent application WO 2006007693), 6.76 g of diethyl bromomalonate and 3.72 g
  • Step 2 A suspension of 3.75 g of benzofuran derivative obtained above and 3.39 g of 10% palladium on charcoal in 55 ml of methanol is heated at 45 ° C. under 10 bar of hydrogen for 48 hours. at room temperature, the reaction mixture is filtered on celite and concentrated to dryness to give 3 g of the expected product which is engaged without further purification in the next step.
  • Step 3 1 g of the intermediate obtained in the preceding step dissolved in 2.5 mL of 2M ethylamine in THF are heated at 150 ° C. in a sealed tube in a microwave oven for 40 minutes. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / EtOAc 40:60) to give 200 mg of the expected compound of formula (III).
  • MH + 207
  • Step 2 1.08 g of the intermediate obtained in the preceding step dissolved in 2.5 mL of 2M ethylamine in THF are heated at 150 ° C. in a sealed tube in a microwave oven for 40 minutes. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (gradient: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / Me0H 95: 5) to give 630 mg of compound of formula (III) expected in racemic form.
  • Step 1 503 mg of compound of formula (NI), described below, and 731 mg of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one, are dissolved in 30 ml of THF.
  • the reaction medium is heated at 120 ° C. in a sealed tube for 24 h. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (gradient: heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 50:50) to give 730 mg of expected product. .
  • Step 2 To 730 mg of N-Boc intermediate dissolved in 10 mL of CH 2 Cl 2 is added 4 mL of TFA at room temperature. After 1 hour of contact, the reaction mixture is diluted with a dichloromethane / water mixture and basified to pH 9 with NaHCO 3 . The organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica (Gradient: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / MeOH 90:10 then CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 90: 10: 0.01) to give 160 mg of product expected as a solid.
  • Step 3 To 1. 55 g of the above amine dissolved in 10 ml of dichloromethane are added at room temperature 1.31 ml of triethylamine and 1.03 g of di-tert-butylcarbonate. After 1 h at room temperature, the reaction medium is diluted with a dichloromethane / water mixture. The organic phase is washed with a 5% KHSO 4 ZK 2 SO 4 solution and then with a saturated solution of NaCl. After drying over sodium sulphate and concentration, the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / Ethyl acetate 30:70) to give 1 g of the expected compound of formula (III).
  • Step 1 To 180 mg of compound of formula (II), described below, 8- [3- (tert-butyldimethylsilyl) -prop-2-ynyl] -6- (2,6-dichlorophenyl) -2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one and 81 mg of the compound of formula (III), 2,1, 3-benzothiadiazol-5-ylamine, dissolved in 5 ml of DMSO 62 mg of potassium iron-butoxide are added at room temperature under argon in 3 times. After 75 minutes of contact, the reaction medium is diluted with a mixture of water and ethyl acetate.
  • the aqueous phase is brought to neutral pH and extracted with dichloromethane. After drying over sodium sulphate of the organic phase and filtration, the residue is chromatographed on silica (Gradient: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2) to give 52 mg of expected product.
  • Step 1 To 5 g of propargylamine dissolved in 50 ml of dichloromethane, cooled with the aid of an ice bath, are added 22.02 g of di-tert-butylcarbonate. After 1:30 at room temperature, the reaction medium is concentrated to give 15.5 g of expected intermediate.
  • Step 2 To 8.5 g of the previous protected amine dissolved in 350 mL of THF and cooled to -70 ° C. under argon, 43.8 mL of 2.5 M n-butyllithium in THF are added while maintaining the temperature. between -60 ° C. and -70 ° C. After 30 minutes of contact at -70 ° C., 17.02 g of iron-butyldimethylsilyl dissolved in 50 ml of THF are added and the medium is stirred at -60 ° C. for 1 hour. After returning to ambient temperature, 120 ml 0.25M acetic acid are added and the stirring is maintained for 1H.
  • aqueous phase is then extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with a saturated solution of NH 4 Cl, with a solution of saturated with NaCl, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to generate 15.02 g of expected product as a yellow solid.
  • Step 3 To 14.76 g of derivative obtained in the preceding step dissolved in 300 ml of dichloromethane are added 42 ml of TFA. After 2 hours at room temperature, the reaction medium is concentrated to give 15.73 g of 3- (t-butyl-dimethyl-silanyl) -prop-2-ynylamine.
  • Step 1 300 mg of compound of formula (III), described below, and 654 mg of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one, are dissolved in 5 mL of THF.
  • the reaction medium is heated at 120 ° C. in a sealed tube for 24 hours. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (Gradient: Heptane 100 to Heptane / ethyl acetate 50:50) to give 290 mg of expected product.
  • MH + 568
  • the compound (III) is prepared according to the protocol described for the preparation of the compound (III) of Example 12, starting from the compound (R / S) -6-Amino-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate of ethyl, described in step 2 of the preparation of compound (III) of Example 10.
  • Example 15 2- (2-Aminomethyl-benzoxazol-5-ylamino) -6- (2,6-dichloro-phenyl) -8-methyl-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
  • Step 1 687 mg of compound of formula (III), described below, and 2.506 g of compound of formula (II), 6- (2,6-Dichlorophenyl) -8-methyl-2-methylsulfonyl-8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one, are dissolved in 25 mL of THF.
  • the reaction medium is heated to 110 ° C. in a tube sealed for 8 h. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on silica (gradient: dichloromethane 100 to dichloromethane / ethyl acetate 50:50) and 500 mg of expected product are isolated in powder form.
  • Step 2 To 500 mg of intermediate obtained previously dissolved in 5 mL of CH 2 Cl 2 are added 5 mL of TFA at room temperature. After 2 hours of contact, the reaction medium is concentrated to dryness and then taken up in a mixture of water and ethyl acetate and basified to pH 9 with NaHCO 3 . The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated solution of NaCl, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica (gradient: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / MeOH 90:10) to give 244 mg of expected product as a solid.
  • Step 1 To a solution of 9 g of 2-amino-4-nitrophenol in 50 ml of ethanol is added 14.95 g of 2-chlorotriethoxyethane. After a night of contact at 60 ° C., the reaction medium is concentrated to dryness and then taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a 2N HCl solution, with water, with a saturated solution of NaHCO 3 and finally with a saturated solution of NaCl. After drying over magnesium sulphate and concentration, the residue is taken up in diethyl ether and the precipitate formed is filtered, washed with diethyl ether and dried to give 8.95 g of expected product.
  • Step 2 To a solution of 8.93 g of chlorinated derivative obtained previously in 135 mL of DMF are added under nitrogen at room temperature 6.83 g of sodium azide. After 30 minutes of contact, the reaction medium is hydrolyzed on a mixture of water and ice and is then added ethyl acetate. After filtration to remove an insoluble material, the organic phase is washed with water and then with a saturated solution of NaCl. After drying over magnesium sulfate and concentration, 8.60 g of expected product are isolated.
  • Step 3 To a solution of 8.60 g of the compound obtained in the preceding step in 180 ml of ethyl acetate, 17.50 g of triphenylphosphine are slowly added. After 10 minutes of contact, 7.1 ml of water are added and the reaction medium is heated at 60 ° C. for 1 hour. After returning to ambient temperature, the medium is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Step 4 To a solution of 2.70 g of amine obtained in the preceding step in 30 ml of dichloromethane is added 3.77 ml of triethylamine and then slowly 3.34 g of di-tert-butylcarbonate. After 1 hour of contact at ambient temperature, the reaction medium is diluted with dichloromethane and hydrolyzed with water. The organic phase is washed with a saturated solution of NaHCO 3 , with water and finally with a saturated solution of NaCl. After drying over magnesium sulphate and concentration, the residue is taken up in heptane, filtered and taken up again in diethyl ether to give, after filtration and drying, 1.50 g of the expected product.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their anticancer activity.
  • MDA-MB231 American type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26
  • MDA-A1 or MDA-ADR known as MDR-resistant multi-drug line, and described by E.Collomb et al. in Cytometry, 12 (1): 15-25, 1991
  • MCF7 ATCC-HTB22
  • prostate cancer DU145 (ATCC-HTB81) and PC3 (ATCC-CRL 1435),
  • HCT116 ATCC-CCL247
  • HCT15 ATCC-CCL225
  • lung cancer H460 (described by Carmichael in Cancer Research 47 (4): 936-942, 1987 and issued by the National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), glioblastoma (SF268 described by Westphal in Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 and issued by the National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA),
  • CLT1 leukemias
  • the concentrations of compound according to the invention which lead to 50% loss of proliferation and cell viability (IC50) are between 1 nM and 10 ⁇ M, preferably between 1 nM and 1 ⁇ M, depending on the tumor line and the test compound.
  • the product of Example 1 has a Cl 50 of 3 nM on K562 cells
  • the product of Example 2 has a Cl 50 of 10 nM on MDA-MB231 cells
  • the product of Example 8 has a Cl 50 of 183 nM on MDA-MB231 cells and a Cl 50 of 20.5 nM on K562 cells.
  • the compounds of formula (I) cause a loss of proliferation and viability of tumor cells. It therefore appears that the compounds according to the invention have an anticancer activity and an activity in the treatment of other proliferative and inflammatory diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, rosteoarthritis, multiple sclerosis, myasthenia, diabetes, the disease Crohn's, organ transplantation, restenosis, atherosclerosis, AIDS for example, as well as in diseases caused by the proliferation of vascular smooth muscle cells.
  • proliferative and inflammatory diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, rosteoarthritis, multiple sclerosis, myasthenia, diabetes, the disease Crohn's, organ transplantation, restenosis, atherosclerosis, AIDS for example, as well as in diseases caused by the proliferation of vascular smooth muscle cells.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • These drugs find their therapeutic use, especially in the treatment or prevention of diseases caused or exacerbated by the proliferation of cells and in particular tumor cells.
  • These compounds are useful in the prevention and treatment of leukemias, both primary and metastatic solid tumors, carcinomas and cancers.
  • these compounds are useful in the prevention and treatment of leukemias, in particular Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). ), myelodysplastic syndromes (MDS), chloromas, plasmocytomas, T or B cell leukemias, non-Hodgkin's or Hodgkin's lymphomas, myeloma and other hematological malignancies.
  • ALL Acute Lymphocytic Leukemia
  • AML Acute Myeloid Leukemia
  • CML Chronic Myeloid Leukemia
  • CLL Chronic Lymphocytic Leukemia
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • chloromas chloromas
  • plasmocytomas plasmocytomas
  • T or B cell leukemias non-Hodgkin's or Hodgkin's lymphomas
  • myeloma myel
  • these compounds are also useful in the prevention and treatment of both primary and metastatic solid tumors, carcinomas and cancers, in particular: breast cancer; lung cancer ; small bowel cancer, colon and rectal cancer; cancer of the respiratory tract, oropharynx and hypopharynx; esophageal cancer; liver cancer, stomach cancer, bile duct cancer, gall bladder cancer, pancreatic cancer; urinary tract cancers including kidney, urothelium and bladder; cancers of the female genital tract including cancer of the uterus, cervix, ovaries, chlorocarcinoma and trophoblastoma; cancers of the male genital tract including prostate cancer, seminal vesicles, testes, germ cell tumors; cancers of the endocrine glands including thyroid, pituitary, adrenal gland cancer; skin cancers including hemangiomas, melanomas, sarcomas, including Kaposi's sarcoma; tumors of the brain, nerves,
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier is water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, the intravenous route being preferred.
  • the compounds of formula (I) above may be used at daily doses of 0.002 to 2000 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0.1 to 300 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.02 to 10,000 mg per day, more particularly from 1 to 3000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • the compound (s) of formula (I) may be administered in combination with one or more anti-cancer active principle (s), in particular antitumor compounds such as alkylating agents such as alkylsulfonates ( busulfan), dacarbazine, procarbazine, cloretazine, nitrogen mustards (chlormethine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustine, streptozocin; antineoplastic alkaloids such as vincristine, vinblastine; taxanes such as paclitaxel or taxotere; antineoplastic antibiotics such as actinomycin; intercalators, antineoplastic antimetabolites, folate antagonists, methotrexate; inhibitors of purine synthesis; purine analogues such as mercaptopurine, 6-thioguanine; inhibitors of pyrimidine
  • the compounds of formula (I) may also be administered in combination with one or more other active ingredients useful in one of the pathologies indicated above, for example an anti-emetic, anti-pain, anti-inflammatory, anti- cachexia. It is also possible to associate the compounds of the present invention with a radiation treatment. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.

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Abstract

L'invention à pour objet des dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidone, leur préparation et leur application en thérapeutique, de formule générale (I) qui suit : (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état d'hydrates ou de solvates, ainsi que sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères et leur mélange. L'invention a également pour objet leur procédé de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule générale (I), et leur utilisation en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRIDO-PYRIMIDONE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des composés dérivés de pyrido[2,3-d]pyrimidone sont décrits dans les demandes de brevet WO 96/34867, et le brevet US 5,620,981. Ces composés sont potentiellement utiles pour traiter les troubles de la prolifération cellulaire.
Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
dans laquelle :
- R1 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (C-|-Cg)alkyle, (C2-Cg)alcényle, (C2- C6)alcynyle, (C3-C7)cycloalkyle et (C3-C7)cycloalkyl(C-|-CQ)alkyle ;
- R2 et R3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, (C-j-C^alkyle, trifluorométhyle et (C-i-C4)alcoxy ;
- Ar1 représente un radical choisi parmi :
- R5 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, cyano, hydroxy(C-i-C4)alkyle, (C|-C6)alcoxy(C -| -C4)alkyle, -(CH2)nNR6R7, -(CH2)mCO2R6, (CH2)mcoNHNR6R7, -(CH2)mCONR6R7, -(CH2)mCONR7OR8,
(CH2)nNR6COR7 et -(CH2)nNR6COOR7 ;
- R4 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (C-|-C4)alkyle et R5 ; étant entendu que lorsque Ar1 prend la valeur a), alors R4 et R5 ne sont pas deux atomes d'hydrogène,
- R6 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, (C-j- C4)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C-i-C4)alkyle, R7 peut également représenter un groupe te/t-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle;
- R8 est sélectionné dans le groupe constitué par : H et (C-]-C4)alkyle ;
- X est O ou S ;
- X1 et X2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H et - (C-i -C6)alkyle-N((C-j -C6)alkyle)2 ; lorsque l'un de X1 et X2 est différent de H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : hydroxy et (C-|-Cg)alcoxy ; lorsque X1 et X2 sont H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : -(CH2)n-CH(NHR9)-CO-R10, -O-(CH2)n-CH(NHR9)-CO-R10 , et -NHSO2-(Ci-
C6)alkyle ; - R9 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, Ê-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et (C-j-Cg)alkyΙe ;
- R10 est sélectionné dans le groupe constitué par : hydroxy, (C-}-Cg)aIcoxy et - NR11 R12 ;
- R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H et (C-]-Cg)alkyle ; ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle;
- m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
- n représente 1 , 2 ou 3, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Lorsque des composés de formule (I) comportent des fonctions acides libres, par exemple carboxylique, sulfonique, phosphonique, ces fonctions acides peuvent être salifiées à l'aide de bases pour former des sels d'addition. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Les sels d'addition à des acides ou à des bases sont avantageusement préparés avec, respectivement, des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou de bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Les formes non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère ou enrichie en un énantiomère font partie de l'invention.
Dans le cadre de Ia présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple on peut citer les groupes méthyle, éthyle, π-propyle, n-butyle, n-pentyle, n- hexyle, /7-heptyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, 1- méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1 ,1-diméthylbutyle, 1 ,2-diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 2,3- diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1 ,1 ,2-triméthylpropyle, 1 ,2,2-triméthylpropyle, 1-éthyl,1- méthylpropyle, 1-éthyl,2-méthylpropyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthylhexyle, 2- méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méthylhexyle, 5-méthylhexyle, 1 ,1-diméthylpentyle, 1 ,2- diméthylpentyle, 1 ,3-diméthylpentyle, 1 ,4-diméthylpentyle, 2,2-diméthylpentyle, 2,3- diméthylpentyle, 2,4-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3,4-diméthyIpentyle, 4,4- diméthylpentyle, 1 ,1 ,2-triméthylbutyle, 1 ,1 ,3-triméthylbutyle, 1 ,2,2-triméthylbutyle, 1 ,2,3- triméthylbutyle, 1 ,3,3-triméthylbutyle, 2,2,3-triméthylbutyle, 2,3,3-triméthylbutyle, 1 ,1 ,2,2- tétraméthylpropyle, 1-éthylpentyle, 2-éthylpentyle, 3-éthylpentyle, 1-éthyl,1-méthylbutyle, 1- éthyl,2-méthylbutyle, 1-éthyl,3-méthylbutyle, 2-éthyl,1-méthylbutyle, 2-éthyl,2-méthylbutyle, 2-éthyl, 3-méthylbutyle, 1-propylbutyle, 1-(1-méthyléthyl)butyle, 1-(1-méthyléthyl),2- méthylpropyle.
- un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques;
- un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques ; un groupe cycloalkyle : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, cyclooctyle, bicyclo[2.2.2]octyle, bicyclo[3.2.1]octyle, adamantyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés répondant à la formule (I) :
dans laquelle :
- R-] est sélectionné dans un groupe constitué par H, (Ci-Cg)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci -C6)alkyle-(C3-C-7)cycloalkyle,
- R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C-\ - C/jJalkyle, trifluorométhyle ou (C-| -C4)alcoxy ;
- Ar1 représente un radical choisi parmi :
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, hydroxy(C-| -C^alkyle, (C-] -C6)alcoxy(Ci -C^alkyle ou un groupement (CH2)nNR6R7, (CH2)H1CO2Ro, (CH2)mCONHNR6R7, (CH2)mCONR6R7, (CH2)mC0NR70R8, (CH2)nNR6COR7, (CH2)nNR6COOR7 ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C-^-C^alkyle ou l'une des valeurs de R5 ; étant entendu que lorsque Ar1 prend la valeur a), alors R4 et R5 ne sont pas deux atomes d'hydrogène, - R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un substituant choisi parmi H, (C-j-C^alkyle, (C3-C-7)cycloalkyle, -(Ci -C4)alkyl-(C3-C7)cycloalkyle, R7 peut également représenter un groupe te/t-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle; - R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C^alkyle ;
- X est O ou S
- X1 et X2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et - (C1 -C6)alkyl-N((C1 -C6)alkyl)2 ; lorsque l'un de X1 et X2 est différent de H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par OH et 0-(C1 -Cβ)alkyl ; lorsque X1 et X2 sont H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : (CH2)n-CH(NH R9)-CO-R10, -0-(CH2)H-CH(NHRQ)-CO-RI O , et -NHSO2-(C1 -C6)alkyl ;
- R9 est choisi parmi H, f-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, et -(Ci-Cg)alkyle ;
- R10 est choisi parmi OH, 0-(C1 -Ce)alkyl et NR11 R12 ;
\ - R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H et -
(C1 -Cg)alkyle ; ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle;
- m représente 0, 1 , 2 ou 3 ; - n représente 1 , 2 ou 3
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-, représente un radical choisi parmi : dans lesquels R4, R5, X1 , X2, X3 et X sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
Parmi certains produits selon l'invention, R1 est préférentiellement un méthyle. Parmi certains produits selon l'invention, R1 est préférentiellement un cyclopentyle. Parmi certains produits selon l'invention, Ri est préférentiellement un groupe -CH2-C≡CH.
Dans les produits selon l'invention, R2 et R3 sont préférentiellement deux atomes de chlore en position 2 et 6.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-) représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar 1 représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-i représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I)1 objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut citer les composés préférés où Ar-] représente le radical suivant :
Parmi les composés de formule (I) de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-2-[[2-(aminométhyl)-1 ,3-benzodioxol-5-yl]amino]-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yIamino)-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one, 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(213-dihydro-6-benzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
(2R)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7,8-dihydro-8-méthyI-7-oxo-pyrido[2,3- d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide, (2S)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7,8-dihydro-8-méthyl-7-oxo-pyrido[2,3- d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide.
Parmi les composés de formule (I) de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
(R/S)-N-Méthylamide de l'acide 7-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxylique,
(R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8- méthyl-8H~pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-N-Ethylamide de l'acide 6-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 5-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique,
(R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8- méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamino)-6-(2)6-dichloro-phényl)-8- methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
2-(2, 1 ,3-benzothiadiazol -5-ylamino)-8-cyclopentyl-6-(2,6-dichloro-phényl)-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
2-(2,1 ,3-benzothiadiazol -5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8-prop-2-ynyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one, 2-(2-aminométhyl-benzoxazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one.
Un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un composé de formule (II):
(H)
dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis pour (I), avec une aminé de formule Ar'1NH2 (III) dans laquelle Ar^ représente Ar1, tel que défini pour (I) ou un précurseur de Ar1 ; le cas échéant on transforme le groupe Ar^ du composé ainsi obtenu en un groupe Ar1. Les composés de formule (II) sont préparés en suivant le mode opératoire décrit dans J. Med. Chem. 1998, volume 41 , pages 3276-3292. Un des composés de formule (II), dans lequel R1 est méthyle, et R2 et R3 sont deux atomes de chlore en position 2 et 6, qui est utilisé pour la synthèse des produits des exemples 1 à 6, 8 à 12, 14 et 15, est le 6-(2,6- Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyI-8H-pyrido[2,3-d]pyhmidin-7-one. Le cas échéant, les fonctions aminés présentes dans le groupe Ar^ du composé (III) sont préalablement salifiées ou protégées par un groupement protecteur G.
Les aminés de formule (III) sont connues ou disponibles commercialement ou préparées par des méthodes conventionnelles en chimie organique. Certaines préparations des aminés de formule (III) sont connues : à partir des dérivés nitrés Ar'1Nθ2 (IV) correspondants, par réduction soit (i) en milieu acide en présence d'un métal tel que le fer ou le zinc en poudre, soit (ii) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Pd/C.
D'autres aminés de formule (III) sont nouvelles. Notamment, les aminés (R/S)-N- Ethylamide de l'acide 6-amino-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 5-amino-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique, (R/S)-2-N-Boc-aminométhyl- 2,3-dihydro-benzofuran-5-ylamine, (R/S)-2-N-aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-5- ylamine, (R/S)-2-N-Boc-aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamine et (R/S)-2-N- aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamine, utiles en tant que produits intermédiaires, sont objet de la présente invention, ainsi que leurs procédés de préparation. Les composés de formule (IV) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Ainsi, les 5-nitro-1 ,3-benzodioxoles monosubstitués en 2 par un groupe R5 = méthoxycarbonyle, peuvent être préparés par action du dichloroacétate de méthyle sur le 4-nitro-catéchol (4-nitrobenzène-1 ,2-diol).
Les 5-nitro-1 ,3-benzodioxoles, gem-disubstitués en 2 peuvent être préparés selon Pharmazie, 2003, 58 (1), 13-17 par action du dibromomalonate d'éthyle sur le A- nitrocatéchol (4-nitrobenzène-1 ,2-diol).
Les 7-nitro-2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxines substitués en 2 ou 3 par R5 et R4 peuvent être préparés selon Ia méthode décrite dans la demande de brevet WO 01/021 577 à partir du 4-nitrocatéchol ou par des transformations chimiques connues. La (1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranyI)amine est décrite dans J. Med. Chem., 1978, 21, 965- 978.
La 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-amine est décrite Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 1977 vol 12 p231-235. On opère par des méthodes connues telles que décrites dans March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, 2005, ISBN 0471585890, pour transformer le groupement R5 et/ou R4 des composés de formule (IV), selon les substituants R5 et/ou R4 désirés pour les composés de formule (I). On peut également transformer le groupement R5 et/ou R4 des composés de formule (I) pour obtenir de nouveaux composés de formule (I) portant les substituants R5 et/ou R4 désirés.
Ainsi, Ie groupe R5 = (X^Me permet de préparer des composés de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 représente un groupement CO2H, CN, CH2OH. Et le groupe R5 = - (CH2)m-Cθ2Me permet de préparer des composés de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 représente un groupement -(CH2)m-Cθ2R6, -(CH2)m-CONR6R7. -(CH2)m-CONHNR6R7, - (CH2)m-CONR7OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-NR6COR7, -(CH2)n-NR6COOR7 par des méthodes connues de l'homme de l'art.
A partir d'un composé de formule (IV) ou (I) comportant un groupe R5 = (CH2)n-OH, avec n = 1 , 2, ou 3, on peut préparer un composé de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 = mésyloxyméthyle par action du chlorure de mésyle, puis un composé de formule (IV) ou (I) dans laquelle R5 = -(CH2)n-NR6R7 par action de HNR6R7, R6 et R7 étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Les composés selon l'invention sont obtenus sous forme racémique ; on peut ensuite préparer les isomères optiquement purs en utilisant des méthodes de dédoublement connues de l'homme de l'art, telle que la cristallisation par formation de sels avec des agents chiraux. On peut également préparer des composés selon l'invention sous forme optiquement pure en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou stéréospécifique, ou des techniques chromatographiques utilisant une phase chirale. Par ailleurs, les produits de l'invention peuvent être séparés via la formation de diastéréoisomères, leur séparation, puis la décomposition du diastéréoisomère pharmacologiquement utile en son produit actif énantiomériquement pur. Des techniques enzymatiques peuvent aussi être employées. Des techniques séparatives supplémentaires connues peuvent être utilisées. Elles incluent celles divulguées dans: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Les composés selon l'invention peuvent également être préparés sous forme enrichie en un stéréoisomère dès la préparation des intermédiaires de synthèse. Ainsi, le dédoublement des énantiomères des aminés de formule (III) ou des précurseurs nitrés (IV) peut être réalisé par une des méthodes précitées. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains intermédiaires et de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes :
F : point de fusion Boc : fe/f-butoxycarbonyle
BOP : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate.
THF : tétrahydrofurane
TA : température ambiante
DCM : dichlorométhane MeOH : méthanol.
DCCI : dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA :diisopropyléthylamine
KHSO4 / K2SO4 : solution à 5 % de KHSO4 / K2SO4
Z : benzyloxycarbonyle Les spectres de résonance magnétique nucléaires (RMN) du proton sont enregistrés à 200 MHz ou à 250 MHz dans le DMSO-dg, sauf indication contraire. Le signal DMSO-dg est à
2,5 ppm et sert de référence. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet, qd : quadruplet, qt : quintuplet, te : triplet élargi. - F = point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Bϋchi B545 avec un gradient de température de 1 °C par minute.
- MH+ = Spectre de Masse. Les composés sont analysés par couplage HPLC - UV - MS (chromatographie liquide - détection UV - spectrométrie de masse). L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad. Les conditions analytiques sont les suivantes :
Colonne : Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 μm)
Eluant A : H2O + TFA 0,005 % à pH 3,15
Eluant B : CH3CN + TFA 0,005 % Gradient :
Temps (min) % B
0 0
10 90
15 90 16 0
20 0
Température de la colonne : 30°C
Débit : 0,4 mL / min
Détection : A = 210 nm - tr = temps de rétention.
Exemple 1 (R/S)-2-|"[2-(aminométhyl)-1 ,3-benzodioxol-5-yl'|amino1-6-(2,6-dichlorophénvl)-8- méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Etape 1 : Un mélange de 0,384g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8- méthyl-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 0,266g de composé de formule
(III), (R/S)-2-(N-Boc-aminométhyl)-1 ,3-benzodioxol-5-ylamine, est chauffé dans 4 mL d'acide acétique pendant 2 H à 80°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide de moitié puis repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle et amené à pH 6 par une solution saturée de NaHCO3; la phase organique est décantée, lavée à l'eau puis une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de 0 à 1% de méthanol dans le dichlorométhane, on obtient 0,252g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
RMN : (DMSO, 200MHz) 1 ,35 ppm:s: 9H; 3,25-3,40 ppm:mt: 2H; 3,60 ppm:s: 3H; 6,15 ppm± 1 H; 6,85 ppnrd: 1 H; 7,15 ppm:de: 2H; 7,40-7,60 ppm:m: 4H; 7,85 ppm:s: 1 H; 8,75 ppm:s: 1 H; 10,10 ppm:s: 1 H.
Etape 2: La fonction aminé de Ar1 est déprotégé en agitant 0,240g du produit précédent pendant 1 H dans un mélange de 3,5 mL de dichlorométhane et 3,5 mL d'acide trifluoroacétique. Après concentration sous vide à sec le résidu est repris dans un mélange d'eau et dichlorométhane et le pH amené à 9 par une solution à 15% de Na2CO3; la phase organique est décantée, lavée par de l'eau puis une solution saturée de NaCI, séchée sur Na2SO4 puis évaporée; le résidu solide jaune est trituré dans l'éther, filtré puis séché. M= 0,121g MH+: 470
RMN: (DMSO, 200 MHz) 3,05 ppm:d: 2H; 3,60 ppm :s: 3H; 4,15ppm :se: 2H; 6,20 ppm :t: 1 H; 6,85 ppm:d: 1H; 7,20 ppm:d: 1 H ; 7,35-7,65 ppm:m: 4H; 7,90 ppm:s: 1 H; 8,80 ppm:s: 1 H; 10,10 ppm:s: 1 H.
Préparation du composé de formule (III): (R/S)-2-(N-Boc-aminométhyl)-1 ,3-benzodioxol-5- yl]amine
Etape 1 : A 17,6 g de NaH 60 % en suspension dans 300 ml_ de DMF, on ajoute en 1 heure, 31,0 g de 4-nitrocatéchol en refroidissant pour maintenir la température inférieure à 30°C. On agite encore 15 minutes puis additionne en 1 heure, 104 ml_ de dichloroacétate de méthyle puis on agite 4 heures à 9O0C. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 2 litres de glace/eau, puis on extrait 4 fois par 400 mL d'AcOEt. Les phases organiques jointes sont lavées 1 fois par une solution NaCI saturée puis séchées et concentrées sous vide (évaporation de DMF). Le résidu est repris dans un mélange AcOEt/H2θ et on amène à pH = 8,6 par Na2Cθ3 ; la phase organique est décantée, lavée par NaHCθ3 saturée, H2O, KHSO4/K2SO4 5%, H2O, NaCI saturée puis séchée et évaporée sous vide ; on obtient un résidu semi-solide qui est repris puis trituré dans l'heptane pour donner un solide, m = 27,7 g, F = 90-920C . Etape 2: A 5,02 g d'ester méthylique, obtenu à la préparation précédente, dissous dans 25 mL de THF, on ajoute à -50C en 1 heure 15 minutes 22,3 mL d'une solution LiAIH4 1 M dans le THF ; 20 minutes après la fin de l'addition, on ajoute, goutte à goutte, 20 mL d'AcOEt puis 9 mL NaOH 1 N ; le précipité formé est éliminé par filtration, lavé par AcOEt ; le filtrat est dilué par AcOEt et on lave par H2O, KHSO4/K2SO4 5%, H2O , NaCI saturée ; après séchage et concentration sous vide on obtient une cire qui cristallise, m = 2,74 g, F = 80-82°C.
Etape 3: A 4,12 g d'alcool, obtenu à la préparation précédente, dissous dans 30 mL CH2CI2, on ajoute à 50C, 3 mL de triéthylamine puis en 15 minutes, 1 ,85 g de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on enlève le bain de glace. Après 55 minutes, le milieu réactionnel est dilué par du CH2CI2 et de l'eau ; la phase organique est décantée, lavée par H2O, NaCI saturée, séchée, évaporée. Après trituration dans l'heptane, on obtient le produit attendu, m = 5,20 g, F = 112-115°C.
Etape 4: A 2,14 g de mésylate obtenu à l'étape précédente, dissous dans 17 mL de DMF, on ajoute 1,51 g d'azoture de sodium et on chauffe à 7O0C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est extrait par AcOEt que l'on lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. On obtient une huile. m = 1 ,71 g.
Etape 5: A 1 ,7 g du produit obtenu à l'étape précédente, dissous dans 20 mL AcOEt, on ajoute par petites portions 3,41 g de triphénylphosphine puis après 10 minutes, 2,34 mL d'eau et on chauffe à 60° C. Après 1 heure, le milieu réactionnel est évaporé à sec, puis repris dans Et2O. Les insolubles sont éliminés puis une solution d'HCI saturé dans l'éther est ajoutée en excès. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther puis séché, pour l'obtention du produit attendu sous forme de chlorhydrate. L'aminé correspondante est obtenue par libération du chlorhydrate.
Etape 6: Au produit obtenu à l'étape précédente, dans 30 mL de DCM, on ajoute 1 ,49 mL de triéthylamine puis par petites portions 2,53 g de Boc2O. Après 1 heure, le milieu réactionnel est lavé par KHSO4/K2SO4 5%, H2O, NaCI saturé. Après séchage, la phase organique est concentrée à sec puis le résidu est trituré dans l'heptane ; on obtient 2 g produit attendu sous forme de solide.
Etape 7: Le produit de formule (III) est obtenu à partir de 0,52g de son précurseur nitré de formule (IV) dissous dans 15 mL de THF on ajoute 1 ,72g de zinc en poudre puis à -50C en 30 mn 2 mL d'acide acétique. L'agitation est poursuivie 3 H à température ambiante puis le milieu réactionnel est filtré, le solide rincé par un peu de THF et de méthanol; le filtrat est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et amené à pH 9 par une solution de Na2CO3 à 15%. Après décantation la phase organique est lavée par une solution NaHCO3 saturée puis par de l'eau puis une solution saturée de NaCI. Après séchage sur Na2SO4 le solvant est évaporé, on obtient une huile épaisse. Rendement de 100%.
RMN: (DMSO, 200 MHz) 1 ,35 ppm:s: 9H; 3,20-3,35 ppnτmt: 2H; 4,70 ppm:s: 2K; 5,85-6,05 ppm:m: 2H; 6,15 ppm :d: 1 H; 6,50 ppm:d: 1 H; 7,10 ppm± 1 H.
Exemple 2 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Un mélange de 0,614g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2- méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 0,389g du composé de formule (III), (1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amine, est chauffé dans 10 mL d'acide acétique au reflux pendant 20 mn; le milieu réactionnel est concentré sous vide de moitié puis repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et amené à pH 9 par une solution saturée de NaHCO3; après décantation la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de 0 à 50% d'acétate déthyle dans le dichlorométhane; on obtient 0,140g de produit attendu sous forme de solide jaune.
MH+= 439.
RMN: (DMSO, 200MHz) 3,65 ppm:s: 3H; 5,00 ppm:d: 4H; 7,25 ppm:d: 1 H; 7,35-7,70 ppm:m: 5H; ; 7,90 ppm:s: 1 H; 8,80 ppm:s: 1 H; 10,25 ppm:s: 1 H.
La préparation du composé de formule (III) est décrite dans J. Med. Chem 1978, 21 , pages 965-978.
Exemple 3 2-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
A 300 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthyIsulfonyl- 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 170 mg du composé de formule (III), 2,1 ,3- benzothiadiazol-5-ylamine, en suspension dans 5 mL de DMSO, sont ajoutés en 3 fois 184 mg de ter-butoxyde de potassium à température ambiante sous argon. Après 30 minutes de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont alors lavées par de l'eau puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur Na2SO4 et filtration, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans quelques millilitres d'acétate d'éthyle. Le précipité vert obtenu est filtré puis chromatographie sur silice (Gradient : DCM 100 à DCM/MeOH 90:10). 105 mg de produit attendu sous forme de solide sont isolés.
MH+ = 455 RMN (DMSO, 200MHz) : 3,80 ppm : s : 3H ; 7,45 ppm : dd : 1 H ; 7,65 ppm : d : 2H ; 7,90- 8,15 ppm : mt : 3H ; 8,85 ppm : s : 1 H ; 9,00 ppm : s : 1 H ; 10,80 ppm : s : 1 H.
Le composé de formule (III) est commercial.
Exemple 4 6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(2,3-dihydro-6-benzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
1 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 352 mg du composé de formule (III), (2,3-dihydro-6- benzofuranyl)amine, sont chauffés à 8O0C dans 10 mL d'acide acétique pendant 1 H30. Après retour à température ambiante, le milieu est filtré pour éliminer une impureté, dilué par de l'eau et de l'acétate d'éthyle et amené à pH 9 par NaHCO3. La phase organique est alors lavée par une solution saturée de NaCI, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 40:60) pour donner 201 mg de produit attendu sous forme de solide jaune.
MH+ = 439
RMN (DMSO, 250MHz) : 3,15 ppm : t : 2H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,55 ppm : t : 2H ; 7,10- 7,25 ppm : mt : 2H ; 7,40-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,55 ppm : d : 2H ; 7,90 ppm : s : 1 H ; 8,85 ppm : s : 1 H ; 10,20 ppm : s : 1 H. La préparation du composé de formule (III) est décrite dans Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 1977 vol 12 p231-235.
Exemple 5 (2R)-2-amino-3-r4-ïï6-(2,6-dichlorophénvl)-7,8-dihvdro-8-méthvl-7-oxo- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide Etape 1 : Une suspension de 4,23 g du composé de formule (III), (2R)-3-para- aminophényloxy-2-N-Boc-amino-propanoate de méthyle, et 4,10 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, dans 40 mL d'acide acétique est chauffée à 90°C pendant 1 ,5 heure. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide et chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 35:65) pour donner 2,39 g de produit attendu sous forme de solide jaune.
RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,15- 4,25 ppm : mt : 2H ; 4,35-4,50 : mt : 1 H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,35-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,55- 7,60 ppm : mt : 2H ; 7,75 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : A 1,50 g du produit obtenu précédemment en solution dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 mL d'eau, sont ajoutés à 0°C, 117 mg de LiOH. Après 2 heures de contact à 0°C, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par de l'eau, dilué par de l'acétate d'éthyle et acidifié jusqu'à pH 1 par HCI 2N. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Dichlorométhane 100 à Dichlorométhane/Méthanol 80:20) pour donner 1 ,01 g de produit attendu sous forme de solide jaune. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1 ,35 ppm : s : 9H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 4,00-4,10 ppm : mt : 1 H ; 4,15-4,25 : mt : 2H ; 6,55 ppm : se :1 H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,45 ppm : dd : 1 H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,70 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se 1 H.
Etape 3 : A 900 mg du produit obtenu précédemment en solution dans 20 mL de diméthyiformamide, sont ajoutés successivement à température ambiante sous azote, 136 mg du chlorhydrate de diméthylamine, 729 mg de (benzotriazol-1- yloxy)tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate et 1 ,12 mL de diisopropyiéthylamine. Après 1 heure de contact, la réaction est terminée. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse par de l'eau et dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane/Acétate d'éthyle 80:20 à Heptane/Acétate d'éthyle 20:80) pour donner 898 mg de produit attendu sous forme de solide jaune.
RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1 ,35 ppm : s : 9H ; 2,85 ppm : s : 3H ; 3,05 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 3,95-4,15 ppm : mt : 2H ; 4,70-4,80 : mt : 1 H ; 6,90 ppm : d : 2H ; 7,25 ppm : d : 1 H ; 7,45 ppm : dd : 1H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,70 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1H ; 10,05 ppm : se : 1H.
Etape 4 : A 800 mg du produit obtenu précédemment en solution dans 10 mL de dichlorométhane, sont ajoutés à température ambiante 10 mL d'acide trifluoroacétique.
Après 15 minutes de contact, la réaction est terminée et le milieu réactionnel concentré sous vide. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane puis amené à pH 9 par ajout de NaHCO3. La phase organique est alors lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Après reprise dans l'éther diéthylique et filtration, 545 mg de produit attendu sous forme de solide jaune sont isolés.
MH+ = 527
RMN 1H (DMSO, 250 MHz): 1 ,80 ppm : se : 2H ; 2,85 ppm : s : 3H ; 3,05 ppm : s : 3H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 3,85 ppm : dd : 1 H ; 3,90-4,10 : mt : 2H ; 6,95 ppm : d : 2H ; 7,45 ppm : dd : 1 H ; 7,60 ppm : d : 2H ; 7,75 ppm : d : 2H ; 7,85 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H.
Pureté énantiomérique (technique : SFC Chirale ; détection U.V. 210 nm ; colonne Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm ; phase mobile : 80 / 20 (CO2) / (Ethanol + 0,5 % iso-propanol) ; débit 2,4 mL/min ; pression : 200 bar ; température : 3O0C) : 1 ,9 % Enantiomère 1 (S) 98,1 % Enantiomère 2 (R) Préparation du composé de formule (Hl): (2R)-3-para-aminophényloxy-2-N-Boc-amino- propanoate de méthyle
Etape 1 : A 20,00 g du dérivé de l'ester méthylique de la (D) serine en solution dans 250 ml_ de dichlorométhane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, 36,82 ml_ de triéthylamine. Après refroidissement du milieu réactionnel à O0C, une solution de chlorure de trityle dans 200 mi- de dichlorométhane est coulée de manière à maintenir la température du milieu entre O0C et 5°C. Après 3 heures de contact à 5°C, le milieu réactionnel est lavé par une solution saturée de NH4CI, par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique. Le précipité obtenu est filtré et 41 ,72 g de produit attendu sous forme de solide blanc sont isolés après séchage.
RMN 1H (DMSO, 200 MHz) : 2,80 ppm : d : 1 H ; 3,15-3,25 ppm : mt : 1 H ; 3,30 ppm : s : 3H ; 3,35-3,50 ppm : mt : 1H ; 3,55-3,70 ppm : mt : 1H ; 4,90 : t : 1H ; 7,10-7,50 ppm : mt : 15H. Etape 2 : A 41 ,00 g du produit obtenu précédemment en solution dans 1250 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, successivement 37,19 g de triphénylphosphine, 20,13 g de p-nitrophénol et 23,02 mL de diéthylazodicarboxylate. Après 20 minutes de contact, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 70:30) pour donner 36,12 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : 2,90 ppm : d : 1 H ; 3,25 ppm : s : 3H ; 3,70-3,80 ppm : mt : 1 H ; 4,05 : dd : 1 H ; 4,30 : dd : 1 H ; 6,90 ppm : d : 2H ; 7,10-7,35 ppm : mt : 9H ; 7,55 ppm : d : 6H ; 8,15 ppm : d : 2H.
Etape 3 : A 36,00 g du produit obtenu précédemment en solution dans 370 mL de dichlorométhane, sont ajoutés à température ambiante 360 mL d'acide trifluoroacétique. Après 30 minutes de contact, la réaction est terminée et le milieu réactionnel concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique puis le précipité est filtré et 12,027 g de produit attendu (produit sous forme de sel d'acide trifluoroacétique) sont isolés après séchage.
RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 3,80 ppm : s : 3H ; 4,45 ppm : dd : 1 H ; 4,60 ppm : dd : 1 H ; 4,65-4,80: mt : 1 H ; 7,20 ppm : d : 2H ; 8,25 ppm : d : 2H ; 8,75 ppm : se : 3H. Etape 4 : A 11 ,80 g du produit obtenu précédemment sous forme de sel de TFA en solution dans 200 mL de dichlorométhane sont ajoutés, à température ambiante sous azote, successivement 20,54 mL de triéthylamine et 13,26 g de di-fer-butyldicarbonate. Après 4 heures de contact, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse à 5% KHS(VK2SO4. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 50:50) et 10,41 g de produit attendu sous forme de solide jaune sont obtenus.
RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,35 ppm : d : 2H ; 4,45- 4,55 : mt : 1 H ; 7,15 ppm : d : 2H ; 7,55 ppm : d : 1 H ; 8,20 ppm : d : 2H. Etape 5: A une solution de 10,15 g du produit nitré obtenu précédemment et 29,25 g de zinc dans 300 mL de tétrahydrofurane, sont coulés 30,70 mL d'acide acétique en maintenant la température entre 00C et -5°C. Après retour à température ambiante et 3 heures de contact, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. La phase organique est basifiée par addition de NaHCO3, puis lavée par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, 9,41 g d'une huile orange sont isolés. On obtient un composé de formule (III) où Ar'i est un précurseur de Ar, qui sera modifié après la réaction d'addition avec le composé de formule (II).
RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,05 ppm : d : 2H ; 4,25- 4,45 : mt : 1 H ; 4,65 ppm : se : 2H ; 6,45 ppm : d : 2H ; 6,65 ppm : d : 2H ; 7,35 ppm : d :
1H.
Exemple 6 (2S)-2-amino-3-r4-rr6-(2,6-dichlorophénvl)-7,8-dihvdro-8-méthyl-7-oxo- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide. Le produit de l'exemple 6 est synthétisé de la même manière que celui de l'exemple 5 en remplaçant la (D) serine par la (L) serine. MH+ = 527
Pureté énantiomérique (conditions d'analyse identique à celles de l'exemple 5) : 99,6 % Enantiomère 1 (S) 0,4 % Enantiomère 2 (R)
Exemple 7 2-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-8-cyclopentyl-6-(2,6-dichloro-phényl)-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
A 500 mg de composé de formule (II), 8-Cyclopentyl-6-(2,6-dichlorophényl)-2- méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 249 mg du composé de formule (III), 2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylamine, en suspension dans 18 mL de DMSO, sont ajoutés en 3 fois 202 mg de fer-butoxyde de potassium à température ambiante sous argon. Après 45 mn de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont alors lavées par de l'eau puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 60:40) et précipité dans l'éther diéthylique pour donner 283 mg de produit attendu sous forme de solide jaune.
MH+ = 509 RMN 1H (400 MHz, DMSO): 1 ,60-1 ,80 ppm : mt : 2H ; 1 ,85-2,05 ppm : mt : 4H ; 2,20-2,40 ppm : mt : 2H ; 5,95-6,10 ppm : mt : 1H ; 7,45-7,55 ppm : mt : 1 H ; 7,60-7,70 ppm : mt : 2H ; 7,95-8,15 ppm : mt : 3H ; 8,75 ppm : s : 1 H ; 9,0 ppm : s : 1 H ; 10,70 ppm : s : 1 H.
Le composé de formule (III) est commercial.
La préparation du composé de formule (II) est décrite dans J. Med. Chem., 1998, 41 , 3276- 3292 à partir de la cyclopentylamine et du 4-Chloro-2-méthylsulfanyl-pyrimidin-5- carboxylate d'éthyle.
Exemple 8 (R/S)-N-Méthylamide de l'acide 7-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8- dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxylique 600 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, et 1 ,11 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, sont dissous dans 10 mL de THF. Le milieu réactionnel est chauffé à 1100C en tube scellé pendant 24 H. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 10:90) et 661 mg de produit attendu sous forme de solide jaune sont isolés. MH+ = 512
RMN 1H (400MHz, DMSO): 2,65 ppm : se : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 4,15-4,25 ppm : mt : 1 H ; 4,30-4,40 ppm : mt : 1 H ; 4,75-4,80 ppm : mt : 1 H ; 6,85 ppm : d : 1 H ; 7,30 ppm : de : 1 H ; 7,40-7,50 ppm : mt : 1 H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 3H ; 7,80 ppm : s : 1 H ; 8,10 ppm : se : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H.
Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-N-Méthylamide de l'acide 7-amino-2,3 dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxylique
Etape 1 : A une solution de 1 g de l'acide 7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2- carboxylique sous forme racémique (décrit dans la publication Journal of Organic
Chemistry, 46, 19, 3846-3852) dans 10 mL de THF, sont ajoutés 2,44 mL de méthylamine
2M dans le THF, 0,85 mL de DIPEA et 1 ,57 g de TBTU. Après 4 H de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec et repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de Na2CO3, par une solution KHSO4ZK2SO4 à 5%, de l'eau et enfin par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration, 900 mg du produit attendu sous forme de solide jaune sont isolés.
MH+ = 239 RMN 1H (200MHz, DMSO): 2,60 ppm : d : 3H ; 4,45 ppm : d : 2H ; 4,95 ppm : t : 1H ; 7,10 ppm : d : 1 H ; 7,70-7,85 ppm : mt : 2H ; 8,20 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : Sur une solution de 900 mg de l'amide obtenu précédemment et 3,71 g de zinc dans 15 mL de THF, sont coulés 3,90 ml_ d'acide acétique en maintenant la température entre 0°C et -5°C. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. La phase organique est basifiée par addition de NaHCO3, puis lavée par de l'eau et par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, 700 mg du composé de formule (III) attendu sont isolés. MH+ = 209
RMN 1H (200MHz, DMSO): 2,60 ppm : d : 3H ; 4,05-4,20 ppm : mt : 2H ; 4,65 ppm : dd : 1H ; 4,70 ppm : se : 2H ; 6,10 ppm : dd : 1 H ; 6,20 ppm : d : 1 H ; 6,55 ppm : d : 1 H ; 8,00 ppm : se : 1 H.
Exemple 9 (R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ylamino)-6-(2,6- dichloro-phényl)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Etape 1 : 558 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2- méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 407 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, dissous dans 5 mL de THF, sont chauffés à 110°C en tube scellé dans un four micro-onde pendant 45 mn. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/EtOAc 30:70) pour donner 400 mg de produit attendu sous forme de solide.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,15-3,30 ppm : mt : 2H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 3,85-4,00 ppm : mt : 1 H ; 4,10-4,20 ppm : mt : 1 H ; 4,25-4,35 ppm : mt : 1 H ; 6,85 ppm : d : 1 H ; 7,10 ppm : te : 1H ; 7,25 ppm : dd : 1 H ; 7,40-7,65 ppm : mt : 4H ; 7,90 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : A 400 mg d'intermédiaire N-Boc dissous dans 4 mL de CH2CI2 sont ajoutés 4,3 mL de TFA à température ambiante. Après 1 H 30 mn de contact, le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et basifié jusqu'à pH 10 par Na2CO3. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 80:20) pour donner 133 mg de produit attendu sous forme racémique. MH+ = 484
RMN 1H (400MHz, DMSO): 2,70-2,90 ppm : mt : 2H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 3,95-4,05 ppm : mt : 1 H ; 4,10-4,20 ppm : mt : 1 H ; 4,40 ppm : d : 1 H ; 6,85 ppm : d : 1 H ; 7,25 ppm : d : 1 H ; 7,40-7,55 ppm : mt : 2H ; 7,60-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,90 ppm : s : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,05 ppm : se : 1 H. Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-2-N-Boc-aminométhyl-2.3-dihvdro- benzo[1 ,4]dioxin-6-ylamine
Etape 1 : A une solution de 2 g d'ester (6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]-dioxin-2- yl)méthylique de l'acide méthanesulfonique sous forme racémique (décrit dans la demande de brevet WO 01021577) dans 14 mL de DMF, sont ajoutés 1,350 g d'azoture de sodium sous azote. Après 6 H de contact à 65°C et une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse sur un mélange eau / glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour donner 1,60 g de produit attendu.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 3,65-3,75 ppm : mt : 2H ; 4,15 ppm : dd : 1 H ; 4,45 ppm : dd : 1 H ; 4,55-4,70 ppm : mt : 1 H ; 7,15 ppm : d : 1 H ; 7,70-7,85 ppm : mt : 2H.
Etape 2 : 1 ,5 g de l'azoture obtenu précédemment sont dissous dans 40 mL d'acétate d'éthyle et 2 mL d'eau. Après addition de 2,83 g de triphénylphosphine, le milieu réactionnel est chauffé à 6O0C pendant 2 H puis concentré à sec. Le résidu est repris dans le toluène et réévaporé deux fois de suite. Après ajout d'éther diéthylique et filtration d'un insoluble, la phase organique est acidifiée avec de l'éther chlorhydrique. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché pour donner 1 ,59 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 3,00-3,25 ppm : mt : 2H ; 4,20 ppm : dd : 1 H ; 4,50 ppm : dd : 1H ; 4,55-4,70 ppm : mt : 1 H ; 7,15 ppm : d : 1 H ; 7,75-7,90 ppm : mt : 2H ; 8,45 ppm : se : 3H.
Etape 3 : A 1 ,59 g de l'aminé obtenue précédemment dissous dans 20 mL de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante 1 ,80 mL de triéthylamine et 1 ,83 g de di-fer-butylcarbonate. Après 1 H à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane/eau. La phase organique est lavée par une solution
KHSO4ZK2SO4 à 5% puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration, le résidu est repris dans l'heptane. Le précipité formé est filtré, lavé à l'heptane et séché pour donner 1 ,45 g de produit attendu.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,00-3,25 ppm : mt : 2H ; 4,05 ppm : dd : 1 H ; 4,25-4,45 ppm : mt : 2H ; 7,10 ppm : d : 1 H ; 7,15 ppm : te : 1 H ; 7,70-7,85 ppm : mt : 2H.
Etape 4 : Sur une solution de 1 ,45 g du carbamate obtenu précédemment et de 4,58 g de zinc dans 18 mL de tétrahydrofurane, sont coulés 4,81 mL d'acide acétique en maintenant la température entre 0°C et -5°C. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. Après ajout d'eau, la phase organique est basifiée par addition de NaHCO3 jusqu'à pH 8-9, puis lavée par de l'eau et par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, 1 ,15g du composé de formule (III) attendu sont isolés.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 3,00-3,25 ppm : mt : 2H ; 3,70-3,85 ppm : mt : 1H ; 3,95-4,05 ppm : mt : 1H ; 4,15 ppm : dd : 1H ; 4,60 ppm : se : 2H ; 6,00-6,10 ppm : mt : 2H ; 6,50 ppm : d : 1 H ; 7,05 ppm : te : 1 H.
Exemple 10 (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 6-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8- dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique
261 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, et 140 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, dissous dans 2 mL de THF, sont chauffés à 11O0C en tube scellé dans un four micro-onde pendant 3 H. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/EtOAc 30:70) pour donner 67 mg de produit attendu sous forme de solide . MH+ = 510
RMN 1H (250MHz, DMSO): 1 ,00 ppm : t : 3H ; 3,00-3,20 ppm : mt : 2H ; 3,40-3,45 ppm : mt : 2H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 5,05 ppm : dd : 1 H ; 7,10 ppm : d : 1 H ; 7,25 ppm : d : 1 H ; 7,35- 7,45 ppm : mt : 2H ; 7,50-7,60 ppm : mt : 2H ; 7,85 ppm : s : 1 H ; 8,10 ppm : te : 1 H ; 8,80 ppm : s : 1 H ; 10,20 ppm : s : 1 H.
Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 6-amino-2,3- dihydro-benzofuran-2-carboxylique
Etape 1 : Une suspension de 4,5 g de 2-hydroxy-4-nitrobenzaldéhyde (décrit dans la demande de brevet WO 2006007693), 6,76 g de bromomalonate de diéthyle et de 3,72 g
K2CO3 dans 40 mL de méthyléthylcétone est chauffée à reflux pendant 9 H. Après retour à température ambiante et reprise dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, le milieu est acidifié jusqu'à pH 3. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane
100 à Heptane/EtOAc 80:20) pour donner 3,75 g de produit attendu.
RMN 1H (200MHz, DMSO): 1 ,35 ppm : t : 3H ; 4,40 ppm : q : 2H ; 7,90 ppm : s : 1H ; 8,05 ppm : d : 1 H ; 8,25 ppm : dd : 1 H ; 8,75 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : Une suspension de 3,75 g de dérivé benzofurane obtenu précédemment et 3,39 g de palladium sur charbon 10% dans 55 mL de méthanol est chauffée à 45°C sous 10 bars d'hydrogène pendant 48 H. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec pour donner 3 g du produit attendu qui est engagé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. Etape 3 : 1 g de l'intermédiaire obtenu à l'étape précédente dissous dans 2,5 mL d'éthylamine 2M dans le THF sont chauffés à 15O0C en tube scellé dans un four microonde pendant 40 mn. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/EtOAc 40:60) pour donner 200 mg de composé de formule (III) attendu. MH+ = 207
RMN 1H (200MHz1 DMSO): 1 ,00 ppm : t : 3H ; 2,90-3,30 ppm : mt : 4H ; 4,90-5,05 ppm : mt : 3H ; 6,00-6,10 ppm : mt : 2H ; 6,80 ppm : d : 1H ; 8,00 ppm : te : 1 H.
Exemple 11 (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 5-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8- dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique
1 ,06 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-rnéthylsulfonyl-8H~ pyrido[2,3-d]pyrimidin-7~one, et 570 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, dissous dans 20 mL de THF, sont chauffés à 1200C dans un tube scellé pendant 72 H. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 80:20) pour donner 133 mg de produit attendu. MH+ = 510
RMN 1H (250MHz, DMSO): 0,90 ppm : t : 3H ; 3,00-3,30 ppm : mt : 3H ; 3,45-3,55 ppm : mt : 1H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 5,05 ppm : dd : 1H ; 6,80 ppm : d : 1H ; 7,40-7,70 ppm : mt : 5H ; 7,80 ppm : s : 1 H ; 8,10 ppm : te : 1 H ; 8,75 ppm : s : 1H ; 10,00 ppm : s : 1 H.
Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-N-Ethylamide de l'acide 5-amino-2,3- dihydro-benzofuran-2-carboxylique
Etape 1 : Une suspension de 10 g de l'ester méthylique de l'acide 5-nitro-benzofuran-2- carboxylique et 6 g de palladium sur charbon 10% dans 100 mL de méthanol est agité à 3O0C sous 10 bars d'hydrogène pendant 48 H. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/EtOAc 40:60) pour donner 5 g de produit attendu sous forme racémique. MH+ = 208
Etape 2 : 1 ,08 g de l'intermédiaire obtenu à l'étape précédente dissous dans 2,5 mL d'éthylamine 2M dans le THF sont chauffés à 15O0C en tube scellé dans un four microonde pendant 40 mn. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 95:5) pour donner 630 mg de composé de formule (III) attendu sous forme de racémique. MH+ = 207 RMN 1H (250MHz, DMSO): 0,90 ppm : t : 3H ; 2,90-3,30 ppm : mt : 4H ; 4,55 ppm : se : 2H ; 4,90 ppm : dd : 1 H ; 6,30 ppm : dd : 1 H ; 6,40 ppm : se : 1 H ; 6,50 ppm : d : 1 H ; 7,95 ppm : te : 1 H.
Exemple 12 (R/S)-2-(2-amiπométhvl-2.3-dihvdro-benzofuran-5-vlamino)-6-(2,6-dichloro- phényl)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Etape 1 : 503 mg de composé de formule (NI), décrit ci-dessous, et 731 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-DichlorophényI)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one, sont dissous dans 30 ml_ de THF. Le milieu réactionnel est chauffé à 1200C en tube scellé pendant 24 H. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 50:50) pour donner 730 mg de produit attendu.
RMN 1H (250MHz, DMSO) : 1,45 ppm : s : 9H ; 2,80-2,95 ppm : mt : 1 H ; 3,10-3,25 ppm : mt : 3H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 4,70-4,80 ppm : mt : 1H ; 6,70 ppm : d : 1 H ; 7,05 ppm : t : 1 H ; 7,40-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 3H ; 7,80 ppm : s : 1H ; 8,75 ppm : s : 1 H ; 10,00 ppm : s : 1 H.
Etape 2 : A 730 mg d'intermédiaire N-Boc dissous dans 10 mL de CH2CI2 sont ajoutés 4 ml_ de TFA à température ambiante. Après 1 H de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane / eau et basifié jusqu'à pH 9 par NaHCO3. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2Cl2/Me0H 90:10 puis à CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,01) pour donner 160 mg de produit attendu sous forme de solide. MH+ = 468 RMN 1H (250MHz, DMSO) : 1,55 ppm : se : 2H ; 2,85-3,00 ppm : dd : 1 H ; 3,10-3,25 ppm mt : 3H ; 3,60 ppm : s : 3H ; 4,70-4,80 ppm : mt : 1 H ; 6,65 ppm : d : 1 H ; 7,40-7,50 ppm mt : 2H ; 7,55-7,65 ppm : mt : 3H ; 7,80 ppm : s : 1 H ; 8,75 ppm : s : 1 H ; 10,00 ppm : s 1 H.
Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-2-N-Boc-aminométhyl-2,3-dihydro- benzofuran-5-ylamine
Etape 1 : Une solution composée de 2 g de (R/S)-5-amino-2,3-dihydro-benzofuran-2- carboxylate d'éthyle, obtenue à l'étape 1 de la préparation du composé de formule (III) de l'exemple 11 , et de 30 mL d'éthanol est saturée en ammoniac puis chauffée à 60°C en tube scellé 12 H. Après évaporation à sec, 2 g d'intermédiaire attendu sont isolés. MH+ = 179
RMN 1H (250MHz, DMSO): 3,05 ppm : dd : 1 H ; 3,25 ppm : dd : 1 H ; 4,5 ppm : se : 2H ; 4,85 ppm : dd : 1 H ; 6,30 ppm : dd : 1H ; 6,40 ppm : se : 1H ; 6,45 ppm : d : 1 H ; 7,25 ppm : se : 1 H ; 7,35 ppm : se : 1 H. Etape 2 : A 852 mg de LiALH4 en suspension dans 60 mL de THF sous azote sont additionnés 2 g d'amide obtenue précédemment en solution dans 60 mL de THF. Après 8 H de reflux et retour à température ambiante pendant une nuit, le milieu réactionnel est refroidi dans un bain de glace et sont additionnés 0,85 mL d'eau puis 0,85 mL d'une solution de soude 5N et enfin 2,55 mL d'eau. L'agitation est maintenue pendant 1 H puis le milieu est filtré sur célite et concentré à sec pour générer 1 ,55 g de produit attendu. MH+ = 165
Etape 3 : A 1 ,55 g de l'aminé précédente dissous dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante 1 ,31 mL de triéthylamne et 1 ,03 g de di-fer-butylcarbonate. Après 1 H à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane/eau. La phase organique est lavée par une solution KHSO4ZK2SO4 à 5% puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 30:70) pour donner 1 g de composé de formule (III) attendu. RMN 1H (250MHz, DMSO): 1,35 ppm : s : 9H ; 2,60-2,80 ppm : mt : 1 H ; 2,95-3,15 ppm : mt : 3H ; 4,45 ppm : se : 2H ; 4,50-4,65 ppm : mt : 1 H ; 6,25 ppm : dd : 1 H ; 6,30-6,45 ppm : mt : 2H ; 6,95 ppm : t : 1 H.
Exemple 13 2-(2,1 ,3-benzothiadiazol -5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8-prop-2-ynyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Etape 1 : A 180 mg de composé de formule (II), décrit ci-dessous, 8-[3-(ferf-Butyl-diméthyl- silanyl)-prop-2-ynyl]-6-(2,6-dichlorophényl)-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one et 81 mg du composé de formule (III), 2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylamine, en solution dans 5 mL de DMSO, sont ajoutés en 3 fois 62 mg de fer-butoxyde de potassium à température ambiante sous argon. Après 75 mn de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ramenée à pH neutre et extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium de la phase organique et filtration, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 98:2) pour donner 52 mg de produit attendu. RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 0,05 ppm : s : 6H ; 0,80 ppm : s : 9H ; 5,30 ppm : s : 2H ; 7,25- 7,35 ppm : mt : 1H ; 7,40-7,50 ppm : mt : 2H ; 7,60 ppm : s: 1 H ; 7,70-7,85 ppm : mt : 1 H ; 7,90 ppm : se : 1 H ; 8,0 ppm : d : 1H ; 8,70 ppm : s : 1 H ; 8,75 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : 50 mg de l'intermédiaire obtenu à l'étape 1 et 33 mg de fluorure de tétrabutyl ammonium en solution dans 2 mL de THF sont agités à température ambiante pendant 45 mn. Après hydrolyse et dilution par le mélange eau/acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par CCM préparative (Heptane/Acétate d'éthyle 50:50) pour donner 16 mg de produit attendu sous forme de solide jaune. MH+ = 479
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 3,25 ppm : se : 1 H ; 5,20 ppm : s : 2H ; 7,45-7,55 ppm : mt : 1 H ; 7,60-7,70 ppm : mt : 2H. ; 8,00-8,15 ppm : mt : 3H ; 8,90 ppm : se : 1 H ; 9,0 ppm : se : 1 H ; 10,90 ppm : se : 1 H.
Préparation du composé de formule (H) 8-r3-(te/t-Butyl-diméthyl-silanvl)-prop-2-vnyl1-6- (2,6-dichlorophényl)- 2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one La 8-[3-(terf-Butyl-diméthyl-silanyl)-prop-2-ynyl]-6-(2,6-dichlorophényl)-2-méthylsulfonyI-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit dans J. Med. Chem., 1998, 41 , 3276-3292 à partir du 4-Chioro-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5- carboxylate d'éthyle et de la 3-(te/Y-Butyl-diméthyl-silanyl)-prop-2-ynylamine décrite ci- dessous : Etape 1 : A 5 g de propargylamine dissous dans 50 mL de dichlorométhane, refroidi à l'aide d'un bain de glace, sont ajoutés 22,02 g de di-ter-butylcarbonate. Après 1h30 à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré pour donner 15,5 g d'intermédiaire attendu.
RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 1 ,40 ppm : s : 9H ; 2,20 ppm : t : 1 H ; 3,85-3,95 ppm : mt : 2H ; 4,70 ppm : se : 1 H.
Etape 2 : A 8,5 g de l'aminé protégée précédente disssous dans 350 mL de THF et refroidit à -700C sous argon, sont ajoutés 43,8 mL de n-butyllithium 2,5M dans le THF en maintenant la température entre -6O0C et -70°C. Après 30 mn de contact à -700C, 17,02 g de fer-butyldiméthylsilyle en solution dans 50 mL de THF sont ajoutés et le milieu est agité à -6O0C pendant 1 H. Après retour à température ambiante, 120 mL d'acide acétique 0.25M sont additionnés et l'agitation est maintenue pendant 1 H. La phase aqueuse est alors extraite à l'acétate d'éthyle , les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de NH4CI, par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide pour générer 15,02 g de produit attendu sous forme de solide jaune.
RMN 1H (250 MHz, CDCI3): 0,05 ppm : s : 6H ; 0,90 ppm : s : 9H ; 1 ,45 ppm : s : 9H ; 3,70- 3,80 ppm : mt : 2H ; 4,60 ppm : se : 1 H.
Etape 3 : A 14,76 g de dérivé obtenu à l'étape précédente dissous dans 300 mL de dichlorométhane sont ajoutés 42 mL de TFA. Après 2 H à température ambiante, Ie milieu réactionnel est concentré pour donner 15,73 g de 3-(fer£-Butyl-diméthyl-silanyl)-prop-2- ynylamine.
RMN 1H (250 MHz, DMSO) : 0,05 ppm : s : 6H ; 0,90 ppm : s : 9H ; 3,70-3,80 ppm : mt : 2H ; 8,25 ppm : se : 2H. Exemple 14 (R/S)-2-(2-aminonnéthyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamino)-6-(2,6-dichloro- phényl)-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
Etape 1 : 300 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, et 654 mg de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthyIsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one, sont dissous dans 5 mL de THF. Le milieu réactionnel est chauffé à 1200C en tube scellé pendant 24 heures. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Heptane 100 à Heptane/Acétate d'éthyle 50:50) pour donner 290 mg de produit attendu. MH+ = 568
RMN 1H (200 MHz, DMSO): 1 ,40 ppm : s : 9H ; 2,80-2,95 ppm : mt : 1 H ; 3,10-3,25 ppm : mt : 1 H ; 3,50 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : se : 2H ; 4,70-4,90 ppm : mt : 1 H ; 7,10-7,60 ppm : mt : 7H ; 7,90 ppm : s : 1H ; 8,80 ppm : s : 1H ; 10,25 ppm : s : 1H.
Etape 2 : A 290 mg d'intermédiaire N-Boc dissous dans 5 mL de CH2CI2 sont ajoutés 2 mL de TFA à température ambiante. Après 2 H de contact, le milieu réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane/eau et basifié jusqu'à pH 9 par NaHCO3. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 90:10 puis à CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,01) pour donner 35 mg de produit attendu. MH+ = 468
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 2,80 ppm : se : 2H ; 2,90-3,00 ppm : mt : 1 H ; 3,10-3,25 ppm : mt : 1H ; 3,55 ppm : s : 3H ; 4,75 ppm : se : 1H ; 7,15 ppm : d : 1 H ; 7,25 ppm : d : 1 H ; 7,40 ppm : s : 1 H ; 7,45-7,55 ppm : mt : 1H ; 7,60-7,65 ppm : mt : 2H ; 7,90 ppm : s : 1 H ; 8,85 ppm : s : 1 H ; 10,15 ppm : s : 1H.
Préparation du composé de formule (III) : (R/S)-2-N-Boc-aminométhyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-ylamine
Le composé (III) est préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé (III) de l'exemple 12, à partir du composé (R/S)-6-Amino-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylate d'éthyle, décrit à l'étape 2 de la préparation du composé (III) de l'exemple 10.
Exemple 15 2-(2-aminométhyl-benzoxazol-5-vlamino)-6-(2,6-dichloro-phénvl)-8-méthvl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Etape 1 : 687 mg de composé de formule (III), décrit ci-dessous, et 2,506 g de composé de formule (II), 6-(2,6-Dichlorophényl)-8-méthyl-2-méthylsulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7- one, sont dissous dans 25 mL de THF. Le milieu réactionnel est chauffé à 1100C en tube scellé pendant 8 H. Après concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : Dichlorométhane 100 à Dichlorométhane/Acétate d'éthyle 50:50) et 500 mg de produit attendu sont isolés sous forme de poudre.
MH+ = 567 RMN 1H (200 MHz) : 1 ,40 ppm, s , 9H ; 3,70 ppm, s, 3H ; 4,40 ppm, d, 2H ; 7,45 ppm, dd, 1H ; 7,55-7,70 ppm, mt, 5H ; 7,90 ppm, s, 1 H ; 8,35 ppm, se, 1 H ; 8,90 ppm, s, 1 H ; 10,35 ppm, se, 1 H.
Etape 2 : A 500 mg d'intermédiaire obtenu précédemment dissous dans 5 mL de CH2CI2 sont ajoutés 5 mL de TFA à température ambiante. Après 2 heures de contact, le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et basifié jusqu'à pH 9 par NaHCO3. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (Gradient : CH2CI2 100 à CH2CI2/Me0H 90:10) pour donner 244 mg de produit attendu sous forme de solide.
MH+ = 467
RMN 1H (200 MHz) : 2,05 ppm, se , 2H ; 3,65 ppm, s, 3H ; 3,90 ppm, s, 2H ; 7,45 ppm, dd, 1 H ; 7,50-7,70 ppm, mt, 4H ; 7,90 ppm, s, 1 H ; 8,30 ppm, se, 1 H ; 8,80 ppm, s, 1 H ; 10,30 ppm, se, 1 H.
Préparation du composé de formule (IIP : 2-Λ/-Boc-aminométhvl-benzoxazol-5-ylamine
Etape 1 : A une solution de 9 g de 2-amino-4-nitrophénol dans 50 mL d'éthanol, sont ajoutés 14,95 g de 2-chlorotriéthoxyéthane. Après une nuit de contact à 600C, le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution HCI 2N, par de l'eau, par une solution saturée de NaHCO3 et enfin par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, le résidu est repris dans l'éther diéthylique et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché pour donner 8,95 g de produit attendu. MH+ = 213 RMN 1H (200 MHz) : 5,15 ppm, s, 2H ; 8,05 ppm, d, 1 H ; 8,40 ppm, dd, 1H ; 8,70 ppm, d, 1H.
Etape 2 : A une solution de 8,93 g de dérivé chloré obtenu précédemment dans 135 mL de DMF, sont ajoutés sous azote à température ambiante 6,83 g d'azoture de sodium. Après 30 minutes de contact, le milieu réactionnel est hydrolyse sur un mélange d'eau et de glace puis est ajouté de l'acétate d'éthyle. Après filtration pour éliminer un insoluble, la phase organique est lavée par de l'eau puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, 8,60 g de produit attendu sont isolés.
RMN 1H (200 MHz) : 4,95 ppm, s, 2H ; 8,05 ppm, d, 1 H ; 8,35 ppm, dd, 1 H ; 8,70 ppm, d, 1H. Etape 3 : A une solution de 8,60 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 180 mL d'acétate d'éthyle, sont ajoutés lentement 17,50 g de triphénylphosphine . Après 10 minutes de contact, 7,1 ml_ d'eau sont rajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 6O0C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le milieu est dilué par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est repris dans de l'éther diéthylique puis une impureté insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat est alors acidifié à l'aide d'éther chlorhydrique et le chlorhydrate du produit attendu est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché pour donner 2,70 g de produit attendu. MH+ = 194
RMN 1H (200 MHz) : 4,55 ppm, se, 2H ; 8,10 ppm, d, 1 H ; 8,40 ppm, dd, 1 H ; 8,70 ppm, d, 1H ; 9,00 ppm, se, 3H.
Etape 4 : A une solution de 2,70 g d'aminé obtenue à l'étape précédente dans 30 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 3,77 mL de triéthylamine puis lentement 3,34 g de di-fer- butylcarbonate. Après 1 heure de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane et hydrolyse par de l'eau. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCO3, par de l'eau et enfin par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, le résidu est repris dans de l'heptane, filtré et repris à nouveau dans l'éther diéthylique pour donner, après filtration et séchage, 1 ,50 g de produit attendu.
RMN 1H (200 MHz) : 1 ,40 ppm, s , 9H ; 4,50 ppm, d, 2H ; 7,70 ppm, te, 1 H ; 7,95 ppm, d, 1H ; 8,30 ppm, dd, 1H ; 8,60 ppm, d, 1 H.
Etape 5 : A 1 g de composé obtenu précédemment en solution dans 25 mL de THF, sont ajoutés 3,34 g de zinc sous azote puis en maintenant la température vers 0°C 3,9 mL d'acide acétique sont coulés lentement. Après 30 minutes de contact vers O0C et retour à température, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle, filtré sur célite et basifié jusqu'à pH=9 par NaHCO3. La phase organique est alors lavée par de l'eau puis par une solution saturée de NaCI. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, 740 mg de 2-Λ/-Boc-aminométhyl-benzoxazol-5-ylamine sont isolés. MH+ = 264
RMN 1H (200 MHz) : 1 ,40 ppm, s , 9H ; 4,30 ppm, d, 2H ; 5,05 ppm , se, 2H ; 6,60 ppm, dd, 1 H ; 6,75 ppm, d, 1 H ; 7,30 ppm, d, 1 H ; 7,55 ppm, te, 1 H.
Tableau I
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse.
Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant :
- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug résistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-25, 1991), et MCF7 (ATCC- HTB22),
- de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL 1435),
- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225),
- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):936- 942, 1987 et délivré par le National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA),
- de leucémies (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans
Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany, K-562 décrite par Lozzio et al., J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), par Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975), et délivré par DSMZ n° ACC 10 et KG1a décrite par Koeffler dans Blood 56: 1988, 265-273). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminée dans un test utilisant le 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont comprises entre 1 nM et 10 μM, préférentiellement entre 1 nM et 1 μM, selon la lignée tumorale et le composé testé. Par exemple, le produit de l'exemple 1 a une Cl50 de 3 nM sur les cellules K562, et le produit de l'exemple 2 a une Cl50 de 10 nM sur les cellules MDA-MB231. Le produit de l'exemple 8 a une Cl50 de 183 nM sur les cellules MDA-MB231 et une Cl50 de 20,5 nM sur les cellules K562.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives et inflammatoires telles que le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, rosteoarthrite, la sclérose en plaque, la myasthénie, le diabète, la maladie de Crohn, la transplantation d'organes, la resténose, l'athérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. Ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, en particulier Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL), syndromes myélodysplasiques (MDS), chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes et autres hémopathies malignes.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'œsophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothelium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra- péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,002 à 2000 mg par kilogramme de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 300 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,02 à 10000 mg par jour, plus particulièrement de 1 à 3000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par Ie médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, la cloretazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside (Aracytine); le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib et le dasatinib, les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine ; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine ; les agents antiangiogéniques ; la thalidomide ; les adjuvants d'immunothérapie ; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, antiinflammatoires, anti-cachexie. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
dans laquelle :
- R1 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (C-|-CQ)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2- Ce)alcynyle, (C3-C7)cycloalkyle et (C3-C7)cycloalkyl(C-|-C6)alkyle ;
- R2 et R3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, (C-|-C4)alkyle, trifluorométhyle et (C-j-C4)alcoxy ;
- Ar1 représente un radical choisi parmi :
- R5 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, cyano, hydroxy(C-i-C4)alkyIe, (C1 -C6)BlCOXy(C1 -C4)alkyle, -(CH2)nNR6R7, -(CH2)mCO2R6, (CH2)mCONHNR6R7, -(CH2)mCONR6R7, -(CH2)mCONR7OR8, (CH2)nNR6COR7 et -(CH2)nNR6COOR7 ;
- R4 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (C-j-C4)alkyle et R5 ; étant entendu que lorsque Ar1 prend la valeur a), alors R4 et R5 ne sont pas deux atomes d'hydrogène,
- R6 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, (C1- C4)alkyle, (Cβ-Cyjcycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C-|-C4)alkyle, R7 peut également représenter un groupe ferî-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle;
- R8 est sélectionné dans le groupe constitué par : H et (C-j-C^alkyle ;
- X est O ou S ;
- X1 et X2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H et - (C1 -C6)alkyle-N((C1 -C6)alkyle)2 ; lorsque l'un de X1 et X2 est différent de H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : hydroxy et (C-|-Cg)alcoxy ; lorsque X1 et X2 sont H, alors X3 est sélectionné dans le groupe constitué par : -(CH2)n-CH(NHR9)-CO-R10, -O-(CH2)n-CH(NHR9)-CO-R10 , et -NHSO2-(C1-
C6)alkyle ;
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, f-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl et (C1-CgJaIRyIe ;
- R10 est sélectionné dans le groupe constitué par : hydroxy, (C-j-Cg)alcoxy et
-NR11 R12 ;
- R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H et (C-|-Cg)alkyle ; ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle;
- m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
- n représente 1 , 2 ou 3, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ar1 représente un radical choisi parmi :
dans lesquels R4, R5, X1 , X2, X3 et X sont tels que définis précédemment.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R-\ représente un groupe méthyle.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R-\ représente un groupe cyclopentyle.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R-] représente un groupe -CH2-C≡CH.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 et R3 sont deux atomes de chlore en position 2 et 6.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ar^ représente le radical suivant :
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ar-) représente Ie radical suivant :
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ar^ représente le radical suivant :
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
14. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
15. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
16. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce que Ar-] représente le radical suivant :
17. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de :
6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(1 ,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-2-[[2-(aminométhyl)-1 ,3-benzodioxol-5-yl]amino]-6-(2,6-dichlorophényl)-8-méthyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichlorophényi)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
6-(2,6-dichlorophényl)-2-[(2,3-dihydro-6-benzofuranyl)amino]-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
(2R)-2-amino-3-[4-[[6-(2,6-dichlorophényl)-7,8-dihydro-8-méthyl-7-oxo-pyrido[2,3- d]pyrimidin-2-yl]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide,
(2S)-2-amino-3-[4-[[6-(2J6-dichlorophényl)-7,8-dihydro-8-méthyl-7-oxo-pyrido[2,3- d]pyrimidin-2-yI]amino]phénoxy]-N,N-diméthyl-propanamide.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de :
(R/S)-N-Méthylamide de l'acide 7-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxylique, (R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8- méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-N-Ethylamide de l'acide 6-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique,
(R/S)-N-Ethylamide de l'acide 5-[6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-7-oxo-7,8-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylique,
(R/S)-2-(2-aminométhyi-2,3-dihydro-benzofuran-5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8- méthyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one,
(R/S)-2-(2-aminométhyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8- methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, 2-(2,1 ,3-benzothiadiazol -5-y!amino)-8-cyclopentyl-6-(2,6-dichloro-phényl)-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one,
2-(2,1 ,3-benzothiadiazol -5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8-prop-2-ynyl-8H-pyrido[2>3- d]pyrimidin-7-one,
2-(2-aminométhyl-benzoxazol-5-ylamino)-6-(2,6-dichloro-phényl)-8-méthyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-one.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un composé de formule (II):
(H)
dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis pour (I), avec une aminé de formule Ar'-|NH2 (III) dans laquelle Ar'-j représente Ar-] , tel que défini pour (I) ou un précurseur de Ar-] ; le cas échéant on transforme le groupe Ar1 -\ du composé ainsi obtenu en un groupe Ar1.
21. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules.
24. Utilisation selon la revendication 23 pour la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers.
25. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 caractérisée en ce qu'elle contient en outre un (ou plusieurs) autre principe(s) actif(s) anticancéreux.
EP07717935A 2006-01-13 2007-01-12 Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. Withdrawn EP1979352A2 (fr)

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