CN1854143A - 长春碱类化合物及其可药用盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的长春碱类化合物及其可药用盐的制备方法。其中为1或2；R1为甲基或甲醛基；R2为甲氧基或氨基；R3为一个氢原子或乙酰基。
Description
技术领域
本发明目的在于提供一种通式(I)的长春碱类化合物及其可药用盐的制备方法。
发明背景
长春碱类化合物在临床上作为抗癌的化疗药来使用已经有三十多年的历史了，其中最主要是两个天然产物长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)以及两个半合成衍生物长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)
长春碱(vinblastine)
长春新碱(vincristine)
长春地辛(vindesine)
长春瑞滨(vinorelbine)
随着对长春碱类化合物的结构和活性研究的不断深入，人们越来越强烈的期望得到新一代的长春碱类化合物，使其具备更好的治疗指数和更低的毒副反应。长春碱类化合物的氟化物衍生物由此应运而生，其中长春氟宁(vinflunine)已经进入临床试验阶段，有望成为新一代的长春碱类抗癌药物。在国外的两篇专利(us5620985和us6127377)中公开了式(I)化合物及其可药用盐的制备方法，我们在对制备方法进行了仔细的研究后，发现存在许多缺点，两篇专利中有关由式(II)化合物到式(I)化合物时均采用在超强酸环境和卤化剂(如氯仿、NBS)存在下进行此反应
总收率都只有30％左右，而且最终的产物不是很稳定。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种通式(I)的长春碱类化合物及其可药用盐的新的制备方法。
其中n为1或2；R1为甲基或甲醛基；R2为甲氧基或氨基；R3为一个氢原子或乙酰基。
本发明的目的是通过以下技术方案进一步达到的，其特点是所述的反应包括如下步骤：先将式(II)化合物经卤化反应得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超强酸环境下转化成式(I)化合物。
式中，R4选自羟基、R5为氢，或R4、R5共同形成一双键；R1、R2、R3、n如权利要求1所定义。
本发明的目的是通过以下技术方案进一步达到的，其特点是在通式(III)化合物的制备中，反应所用的超强酸为氢氟酸和五氟化锑组成的混合物；所用的卤化剂选自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例为1∶1(V/V)。反应的温度维持在-80度～-30度。
本发明的目的是通过以下技术方案进一步达到的，其特点是在通式(I)化合物的制备中，反应所用的超强酸为氢氟酸和五氟化锑组成的混合物；所用的卤化剂为氯仿。反应的温度维持在-80度～-30度。
本发明的目的是通过以下技术方案进一步达到的，其特点是通式(I)化合物的可药用盐可以由冻干或重结晶得到。
本发明的目的是通过以下技术方案进一步达到的，其特点是通式(I)化合物的可药用盐由重结晶得到，所用的溶剂选自丙酮或丙酮和醚类溶剂的混合物；所用的醚选自***、异丙醚、叔丁基甲醚。其中丙酮和醚类的比例可采用本领域技术人员所熟悉的任意比例。
具体实施例
下面通过实施例来进一步说明本发明，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对发明制备方法的任何简单改进都属于本发明的要求保护范围，除非另有说明。
实施例一
4’-去氧-20’，20’-2氯长春碱的制备
将60g(0.28mol)五氟化锑和80ml(4mol)的无水氢氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反应器中，冷却到-60度，搅拌下加入1.63ml(17mmol)的四氯化碳，加完后开始滴加13.75g(17mmol)3’，4’-脱水长春碱的25ml二氯甲烷溶液，保持反应温度不超过-40度.30分钟后，将反应液很小心的冲入到1.5升含有200ml二氯甲烷的3M NaCO3溶液中，静止分层后，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，柱层析得标题化合物9g。(收率60％)
实施例二
4’-去氧-20’，20’-2氟长春碱的制备
将750g(3.45mol)五氟化锑的500ml氢氟酸溶液投入到聚四氟乙烯反应器中，再滴加入110g(0.12mol)4’-去氧-20’，20’-2氯长春碱的250ml的氯仿溶液，30分钟滴加完毕并保持内温为-35度，然后再在此温度下搅拌继续30分钟。在-30度下缓慢加入200ml丙酮，30分钟加毕。再在-25度下缓慢加入150ml水，15分钟加完。自然升温到20度，加入900ml二氯甲烷，随后加入650ml水，分层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机相并用600ml的10％的KOH充分中和，分层后有机相加入400ml的氨水搅拌过夜，用400ml水洗涤两次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，柱层析，洗脱剂为甲苯/丙酮(60/40)，收集并合并正组分后减压浓缩得90g目标化合物。(收率85％)
实施例三
4’-去氧-20’，20’-二氯长春瑞滨的制备
将30g(0.14mol)五氟化锑和40ml(2mol)的无水氢氟酸一起投入到聚四氟乙烯的反应器中，冷却到-60度，搅拌下加入0.8ml(8.5mmol)的四氯化碳，加完后开始滴加6.6g(8.5mmol)长春瑞滨的12.5ml二氯甲烷溶液，保持反应温度不超过-40度。30分钟后，将反应液很小心的冲入到700ml含有100ml二氯甲烷的3MNaCO3溶液中。静止分层后，水层用50ml二氯甲烷提取，合并有机层饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，柱层析得标题化合物4.7g。(收率65％)
实施例四
4’-去氧-20’，20’-二氟长春瑞滨的制备
将150g(0.69mol)五氟化锑的100ml氢氟酸溶液投入到聚四氟乙烯的反应器中，冷却到-45度，再滴加入20.2g(24mmol)4’-去氧-20’，20’-2氯长春瑞滨的50ml的氯仿溶液，30分钟滴加完毕并保持内温为-35度，然后再在此温度下搅拌继续30分钟。在-30度下缓慢加入40ml丙酮，30分钟加毕。再在-25度下缓慢加入30ml水，15分钟加完。自然升温到20度，加入180ml二氯甲烷，随后加入130ml水，分层，水层用20ml二氯甲烷提取，合并有机相并用120ml的10％的KOH充分中和，分层后有机相加入80ml的氨水搅拌过夜，用80ml水洗涤两次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，柱层析，洗脱剂为甲苯/丙酮(60/40)，收集并合并正组分后减压浓缩得目标化合物80g(收率82％)
实施例五
4’-去氧-20’，20’-二氟长春瑞滨重酒石酸盐的制备
将4’-去氧-20’，20’-二氟长春瑞滨(18.0克、22.03mmol)加入到丙酮(300ml)中，加入酒石酸(6.6克、44mmol)，搅拌溶清，搅拌下滴加***(300ml)，然后于0-5℃析晶，过滤，干燥得目标化合物：21克(收率：85.3％)。
实施例六
4’-去氧-20’，20’-二氟长春瑞滨重酒石酸盐的制备
将4’-去氧-20’，20’-二氟长春瑞滨(18.0克、22.03mmol)和酒石酸(6.6克、44mmol)加入到水(100ml)中，搅拌溶清，冷冻干燥得目标化合物：25克(收率：102％)。
实验一
稳定性比较
Claims (6)
1.一种通式(I)长春碱类化合物及其可药用盐的制备方法：
式中，n为1或2，优选n＝1；R1为甲基或甲醛基，优选甲基；R2为甲氧或氨基，优选甲氧基；R3为一个氢原子或乙酰基，优选乙酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应包括如下步骤：先将式(II)化合物经卤化反应得到式(III)化合物，式(III)化合物再在超强酸环境下转化成式(I)化合物。
式中，R4选自羟基、R5为氢，或R4、R5共同形成一双键；R1、R2、R3、n如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在通式(III)化合物的制备中，反应所用的超强酸为氢氟酸和五氟化锑组成的混合物；所用的卤化剂选自四氯化碳和二氯甲烷的混合物，其比例为1∶1(V/V)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在通式(I)化合物的制备中，反应所用的超强酸为氢氟酸和五氟化锑组成的混合物；所用的卤化剂为氯仿。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的可药用盐可以由冻干或重结晶得到。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的可药用盐由重结晶得到，所用的溶剂选自丙酮或丙酮和醚类溶剂的混合物；所用的醚选自***、异丙醚、叔丁基甲醚。
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2005
- 2005-04-19 CN CN 200510038955 patent/CN1854143A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US8168647B2 (en) | 2007-01-29 | 2012-05-01 | Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Sciences | Vinblastine derivatives, their preparation, use and pharmaceutical compositions comprising the said derivatives |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |