JPS62195384A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
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- JPS62195384A JPS62195384A JP3723386A JP3723386A JPS62195384A JP S62195384 A JPS62195384 A JP S62195384A JP 3723386 A JP3723386 A JP 3723386A JP 3723386 A JP3723386 A JP 3723386A JP S62195384 A JPS62195384 A JP S62195384A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な水溶性のカンプトテシン誘導体に関す
るものである。更に詳しく言えば、(式中、Rは水素原
子もしくは低級アルキル基であり、x■は無機又は有機
の陽イオンを表わし、硫酸エステル基の置換位置は、A
環の9位、10位、11位もしくは12位であることを
示す)で表わされる新規な水溶性のカンプトテシン誘導
体を提供するものである。
るものである。更に詳しく言えば、(式中、Rは水素原
子もしくは低級アルキル基であり、x■は無機又は有機
の陽イオンを表わし、硫酸エステル基の置換位置は、A
環の9位、10位、11位もしくは12位であることを
示す)で表わされる新規な水溶性のカンプトテシン誘導
体を提供するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹(C!amptothe
caaauminata Nyssaceae)等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害
作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗fl!!瘍性物質で1)、マウス白血
病L 1210、ラットウォーカー256肉腫など実験
移植癌に対して、強力な制癌効果を示すことが認められ
ているが、毒性作用を有するために、医薬品としての有
用性がおのずから、制限されている現状にある。
caaauminata Nyssaceae)等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害
作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗fl!!瘍性物質で1)、マウス白血
病L 1210、ラットウォーカー256肉腫など実験
移植癌に対して、強力な制癌効果を示すことが認められ
ているが、毒性作用を有するために、医薬品としての有
用性がおのずから、制限されている現状にある。
本発明者らは、これまでに、天然の力/プトテシンに化
学的修飾を施すことによシ、その薬理学的活性及び毒性
が改善された新しいカンプトテシ/誘導体を得ようとす
る多数の試みを行ってきた。そして、これまでに得られ
たカンプトテシン誘導体のうち、特に、7位にアルキル
基を有する化合物がよ、シ強い制癌活性を有すること、
また、A項(9−110−111−又は12位)に水酸
基を有する化合物に毒性の改良が見られることなどの結
果から、さらに、7−低級アルキル−Allヒドロキシ
置換カンプトテシン銹導体を合成した。しかしながら、
これらの化合物群はいずれも水に難溶なため、医薬とし
て投与する上で難点がある。
学的修飾を施すことによシ、その薬理学的活性及び毒性
が改善された新しいカンプトテシ/誘導体を得ようとす
る多数の試みを行ってきた。そして、これまでに得られ
たカンプトテシン誘導体のうち、特に、7位にアルキル
基を有する化合物がよ、シ強い制癌活性を有すること、
また、A項(9−110−111−又は12位)に水酸
基を有する化合物に毒性の改良が見られることなどの結
果から、さらに、7−低級アルキル−Allヒドロキシ
置換カンプトテシン銹導体を合成した。しかしながら、
これらの化合物群はいずれも水に難溶なため、医薬とし
て投与する上で難点がある。
本発明者らは、これらAm(9位、10位、11位又は
12位)の水酸基に対して適当な塩基の存在下、硫酸−
ピリジン錯体(S03−ピリジンコンプレックス)で処
理することにより水溶性の硫酸エステル誘導体へ導ひく
ことに成功した。
12位)の水酸基に対して適当な塩基の存在下、硫酸−
ピリジン錯体(S03−ピリジンコンプレックス)で処
理することにより水溶性の硫酸エステル誘導体へ導ひく
ことに成功した。
これらのものは、水溶性とした際にも比較的安定であり
、医薬としての投与上の問題にも解決を与えるものであ
る。
、医薬としての投与上の問題にも解決を与えるものであ
る。
従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方法の一つ
として、]!i環(ラクトン環)の開環によるカルボン
酸のナトリウム塩とする方法が知られているが、このも
のは、薬理活性の点で、それが、数分の−に減弱してし
まうという欠点を有する。
として、]!i環(ラクトン環)の開環によるカルボン
酸のナトリウム塩とする方法が知られているが、このも
のは、薬理活性の点で、それが、数分の−に減弱してし
まうという欠点を有する。
本発明に係る前記水溶性誘導体は、E環(ラクトン環部
)の構造が、開環せずに、そのまま維持されているもの
であり、生体内では、硫酸エステラーゼなど(スルファ
ターゼ、スルホヒドラーゼ等)の酵素の作用により容易
に、A環とドロキシ基遊離型(活性型)に変換されるこ
とが予想される。
)の構造が、開環せずに、そのまま維持されているもの
であり、生体内では、硫酸エステラーゼなど(スルファ
ターゼ、スルホヒドラーゼ等)の酵素の作用により容易
に、A環とドロキシ基遊離型(活性型)に変換されるこ
とが予想される。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体およびその製
造法につき、以下に詳細に説明する。
造法につき、以下に詳細に説明する。
本発明に係る前記式(1)で表わされる新規なカンプト
テシン誘導体(硫酸エステル体)は、相当スるA環−ヒ
ドロキシカンプトテシン誘導体又は7−低級アルキル−
A環−ヒドロキシカンプトテシンを無水溶媒中、適当な
塩基の存在下無水硫酸・ピリジン錯体で処理することに
よシ製造することができる(チャート1参照)。出発物
質となるAm−ヒドロキシカンプトテシン又は7−低級
アルキル−A環−ヒドロキシカンプトテシンは本発明者
らによる方法によシ製造することができる(特開昭59
−160,944.同59−160,945、同58−
134,095%同58−152,888、同58−3
9,683、同58−39,684、同58−39,6
85、同56−158,786各公報参照)。
テシン誘導体(硫酸エステル体)は、相当スるA環−ヒ
ドロキシカンプトテシン誘導体又は7−低級アルキル−
A環−ヒドロキシカンプトテシンを無水溶媒中、適当な
塩基の存在下無水硫酸・ピリジン錯体で処理することに
よシ製造することができる(チャート1参照)。出発物
質となるAm−ヒドロキシカンプトテシン又は7−低級
アルキル−A環−ヒドロキシカンプトテシンは本発明者
らによる方法によシ製造することができる(特開昭59
−160,944.同59−160,945、同58−
134,095%同58−152,888、同58−3
9,683、同58−39,684、同58−39,6
85、同56−158,786各公報参照)。
〕
]
〕
チャート1゜
A環ヒドロキシカンプトテシン又は7−低級アルキル−
丸環ヒドロキシカンプトテシンを適当な溶媒例えば、エ
ーテル、ジオキサン、THF’。
丸環ヒドロキシカンプトテシンを適当な溶媒例えば、エ
ーテル、ジオキサン、THF’。
アセトン、塩化メチレン、クロロホルム%ジクロロエタ
ン、DMF、 ピリジン等に溶解もしくは懸濁し、必要
に応じ(ピリジニウム塩以外の塩を製造する場合)過剰
量例えば、1.5〜20当量の三級アミン(例えば、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、亙−メチルピロリジン、旦−メチルビはリジン、旦
−メチルモルホリン等)(1,5〜20当量)の存在下
、無水硫酸−ピリジン錯体(803−ぎりジンコンプレ
ックス)例えば1.5〜15当量を加え、室温で(もし
くは加熱下で)、反応が終了するまで攪拌する。その後
、減圧下に乾固し、残留物をそのまま再結晶するか、O
D日カラムクロマトにより精製することにより、目的の
硫酸エステルのピリジニウム塩もしくは用いたアミンに
対応するアンモニウム塩が得られる。
ン、DMF、 ピリジン等に溶解もしくは懸濁し、必要
に応じ(ピリジニウム塩以外の塩を製造する場合)過剰
量例えば、1.5〜20当量の三級アミン(例えば、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、亙−メチルピロリジン、旦−メチルビはリジン、旦
−メチルモルホリン等)(1,5〜20当量)の存在下
、無水硫酸−ピリジン錯体(803−ぎりジンコンプレ
ックス)例えば1.5〜15当量を加え、室温で(もし
くは加熱下で)、反応が終了するまで攪拌する。その後
、減圧下に乾固し、残留物をそのまま再結晶するか、O
D日カラムクロマトにより精製することにより、目的の
硫酸エステルのピリジニウム塩もしくは用いたアミンに
対応するアンモニウム塩が得られる。
更に、必要に応じ、このものに適当な金属塩基例えば、
炭酸水素ナトリウム、水酸化す) IJウム、炭酸カリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム等を対応するモル量で加え、
乾固又は凍結乾燥又は0DEIカラムクロマトによる精
製を行うことによシ硫酸エステルの金属塩を得ることが
できる。
炭酸水素ナトリウム、水酸化す) IJウム、炭酸カリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム等を対応するモル量で加え、
乾固又は凍結乾燥又は0DEIカラムクロマトによる精
製を行うことによシ硫酸エステルの金属塩を得ることが
できる。
本発明によシ提供される新規なカンプトテシン誘導体は
、抗m瘍性物質として、医薬ならびにその中間体の用途
に、有用な化合物である。
、抗m瘍性物質として、医薬ならびにその中間体の用途
に、有用な化合物である。
以下に本発明の実施例を掲げる。
実施例で用いられた合成法は以下のとおシである。
(合成法)
出発物質となる丸環に水酸基を有するカンプトテシン誘
導体を適当な溶媒(例えば、エーテル、ジオキサン、T
Efl?’、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、DMF1ヒリジン等)に溶解もしくは懸濁し、必
要に応じ(ピリジニウム塩以外の塩を製造する場合)過
剰量の三級アミン(例えば1.5〜20当量のトリエチ
ルアミン)の存在下、過剰の無水硫酸−ピリジン錯体(
So!−pyridine−complex、A14r
ich社製)(例えば、1.5〜15当量)を加え、室
温下(もしくは加熱下)反応終了まで(TIIGでチェ
ック+例えばMerak社製RP −13シリカプレー
トを用い、メタノール−水−Brine 6 :2 :
2で展開)攪拌(約5〜48h)する。次に減圧下溶媒
を乾固し、残留物をOD日カラムによシ精製(水〜20
チメタノールー水)することによシ出発物質のh環−o
−硫酸エステルを用いたアミンに対応するアンモニウム
塩として得る。
導体を適当な溶媒(例えば、エーテル、ジオキサン、T
Efl?’、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、DMF1ヒリジン等)に溶解もしくは懸濁し、必
要に応じ(ピリジニウム塩以外の塩を製造する場合)過
剰量の三級アミン(例えば1.5〜20当量のトリエチ
ルアミン)の存在下、過剰の無水硫酸−ピリジン錯体(
So!−pyridine−complex、A14r
ich社製)(例えば、1.5〜15当量)を加え、室
温下(もしくは加熱下)反応終了まで(TIIGでチェ
ック+例えばMerak社製RP −13シリカプレー
トを用い、メタノール−水−Brine 6 :2 :
2で展開)攪拌(約5〜48h)する。次に減圧下溶媒
を乾固し、残留物をOD日カラムによシ精製(水〜20
チメタノールー水)することによシ出発物質のh環−o
−硫酸エステルを用いたアミンに対応するアンモニウム
塩として得る。
更に必要に応じ、このものに適当な金属塩基(例えば、
炭酸水素す) IJウム、水酸化カリウム等)を対応モ
ル加えて乾固し、再びOD8カラムクロマトにより精製
することにより、硫酸エステルの金属塩を得る。
炭酸水素す) IJウム、水酸化カリウム等)を対応モ
ル加えて乾固し、再びOD8カラムクロマトにより精製
することにより、硫酸エステルの金属塩を得る。
実施例 1
10−ヒドロキシカンフトチシン−10−0−硫酸エス
テルトリエチルアンモニウム塩10−ヒドロキシカンプ
トテシン(500v。
テルトリエチルアンモニウム塩10−ヒドロキシカンプ
トテシン(500v。
1.37 mmon )を出発物質として用い、クロロ
ホルム(100m)に懸濁し、これに塩基としてトリエ
チルアミン(2sd% 14.3mmon ’)の存在
下、硫酸−ピリジン錯体(2,0f s 13.6 m
mon )を加え反応させた後(室温)8 h ) s
減圧下溶媒を乾固し、残留物をOD8カラムを用いて精
製することにより、目的の標記物質(720岬、96.
1%)を得た。
ホルム(100m)に懸濁し、これに塩基としてトリエ
チルアミン(2sd% 14.3mmon ’)の存在
下、硫酸−ピリジン錯体(2,0f s 13.6 m
mon )を加え反応させた後(室温)8 h ) s
減圧下溶媒を乾固し、残留物をOD8カラムを用いて精
製することにより、目的の標記物質(720岬、96.
1%)を得た。
アセトニトリルよシ再結晶し420aFの淡黄色針状晶
を得た。
を得た。
mp、200〜202℃
工pv””cm−1: 2980,2940,2680
,1735,1650,1590゜ax 1500.1250,1155.1040.83Q。
,1735,1650,1590゜ax 1500.1250,1155.1040.83Q。
IH−NMRa ppm(DM80−(16中) :
0.88(3II、t、、r−7Hz。
0.88(3II、t、、r−7Hz。
2O−cu2cra3)、1.16((1,t、、ys
−7az、azts)、L87(2a。
−7az、azts)、L87(2a。
q、J−7Fiz、2〇−坦2CH3人3.07(6H
,q、J−7Hz、Nl!t=)、527 (2H、e
、 5−OH2)、5.42(2E!、s、17−C
H2)、6.49(IH。
,q、J−7Hz、Nl!t=)、527 (2H、e
、 5−OH2)、5.42(2E!、s、17−C
H2)、6.49(IH。
e 、 2O−oH)、731 (LH,s 、 14
−ca)、7.68〜8.14 (3H、m。
−ca)、7.68〜8.14 (3H、m。
9.11.および12−CEI)、8.61(la、a
、7−aH)。
、7−aH)。
実施例 2
10−ヒドロキシカンプトテシン−10−0−硫酸エス
テルナトリウム塩 実施例1で得られたトリエチルアンモニウム塩(200
”7%0.37 mmon )を水(10m)に溶解し
、炭酸水素ナトリウム(501N?%0.60 mmo
n )を加え、乾固し、ODSカラムを用いて精製し、
溶媒を乾固し、残留物をエーテルで結晶化することによ
シ、目的のナトリウム塩(166−9,97,1チ)を
得た。
テルナトリウム塩 実施例1で得られたトリエチルアンモニウム塩(200
”7%0.37 mmon )を水(10m)に溶解し
、炭酸水素ナトリウム(501N?%0.60 mmo
n )を加え、乾固し、ODSカラムを用いて精製し、
溶媒を乾固し、残留物をエーテルで結晶化することによ
シ、目的のナトリウム塩(166−9,97,1チ)を
得た。
mp、 150〜154℃(分解)
工RyKBrcIn−’ : 2980.2700,1
738,1655.1590.1230゜ax 117Q。
738,1655.1590.1230゜ax 117Q。
実施例 3
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン−1o−
o−a酸エステルピリジニウム塩7−エチル−10−ヒ
ドロキシカンプトテシンを出発物質として用い、ピリジ
ンを溶媒として、前記の合成法によシ製造した。エーテ
ルよシ結晶化することにより淡黄色粉末。
o−a酸エステルピリジニウム塩7−エチル−10−ヒ
ドロキシカンプトテシンを出発物質として用い、ピリジ
ンを溶媒として、前記の合成法によシ製造した。エーテ
ルよシ結晶化することにより淡黄色粉末。
mp、235〜240℃(分解)
KBr 、−1。
工Rν 儒 、 3570.3220,2960.17
25.1650,1580゜ax 1560.1505.1245,1165゜’H−NM
RJ ppm(DM80−t16中) : 0,8g(
3H,t、J−7Hz。
25.1650,1580゜ax 1560.1505.1245,1165゜’H−NM
RJ ppm(DM80−t16中) : 0,8g(
3H,t、J−7Hz。
2O−CH2岨ミ)、133(3a、t、y−7Hz、
7−CH20Hx)、132〜1.92(21,m、
2O−CH2(!Ha)、3.09(2H,q;J−7
az、7−CH20H3)、5.18(2H,s、5−
0H2)、5.33(2H,s 、 17−ca2)、
7.26(IEl、s、14−0H)、7.40〜7,
5Q(2H,m、arom、 )、8.00−8.10
(2H,m、arom、)、8.50〜8.90(4H
,m、 arom、 )。
7−CH20Hx)、132〜1.92(21,m、
2O−CH2(!Ha)、3.09(2H,q;J−7
az、7−CH20H3)、5.18(2H,s、5−
0H2)、5.33(2H,s 、 17−ca2)、
7.26(IEl、s、14−0H)、7.40〜7,
5Q(2H,m、arom、 )、8.00−8.10
(2H,m、arom、)、8.50〜8.90(4H
,m、 arom、 )。
実施例 4
7−エチル−10−ヒドロキシカンフトテシ/−10−
0−硫eエステルトリエチルアンモニウム塩 7−エfルー10−ヒドロキシカンゾトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリエチルアミンを用い、前
記合成法により製造した。
0−硫eエステルトリエチルアンモニウム塩 7−エfルー10−ヒドロキシカンゾトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリエチルアミンを用い、前
記合成法により製造した。
アセトニトリルよシ再結晶した。淡黄色プリズム晶。
mp、125〜128℃
工R1/KB”cIn−’ : 3400.2800,
2720,1740.1650,1590゜LX 1500.1460.1225.1150,1038゜
1[1−NMRa ppm(DMSO−a6中) :
0.88(3H,t、J−7az。
2720,1740.1650,1590゜LX 1500.1460.1225.1150,1038゜
1[1−NMRa ppm(DMSO−a6中) :
0.88(3H,t、J−7az。
20−aH2cig)、1.17(9H,t、、r−7
Tiz、Nzt4)、132(3EI。
Tiz、Nzt4)、132(3EI。
t 、 J=7H2、7−OEf2is )、1.87
(2H,q、J−7Hz、2O−cazOHxλ3、Q
9(8H,t、J=7Hz、NKt4および7−ca2
cas)、532(2H。
(2H,q、J−7Hz、2O−cazOHxλ3、Q
9(8H,t、J=7Hz、NKt4および7−ca2
cas)、532(2H。
8、5−CH2)、5.43(2H,s 、 17−C
!H2)、6.48 (I El 、 s 、 2O−
OH)、7.30(LH,s、14−C!EI)、7.
72(IH,axa、J=2azおよび9H2゜11−
C!H)、7.96(IJd、、T=2Hz、9−+:
Fl)、8.10(LH,a。
!H2)、6.48 (I El 、 s 、 2O−
OH)、7.30(LH,s、14−C!EI)、7.
72(IH,axa、J=2azおよび9H2゜11−
C!H)、7.96(IJd、、T=2Hz、9−+:
Fl)、8.10(LH,a。
J=9Hz、12−0H)、3名0(IH,br、HN
ztg)。
ztg)。
+3 X−MSル’z : 574[M”+1]実施例
5 7−エチル−10−ヒドロキシカンフトチシン−10−
0−硫酸エステルN−メチルビにリジニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンゾトテシンを出発物
質として用い、塩基としてN−メチルビぼりジンを用い
、前記合成法により製造した。エーテルより結晶化した
。淡黄色粉末。
5 7−エチル−10−ヒドロキシカンフトチシン−10−
0−硫酸エステルN−メチルビにリジニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンゾトテシンを出発物
質として用い、塩基としてN−メチルビぼりジンを用い
、前記合成法により製造した。エーテルより結晶化した
。淡黄色粉末。
mp、136〜138℃
xRvKB”cm−’ : 3400.2940,17
35.1650.1580,1264゜ax 1215.1038.822゜ ’B−11MRa ppm(DM80−d6中’) :
088(3H,t、、T−7Hz。
35.1650.1580,1264゜ax 1215.1038.822゜ ’B−11MRa ppm(DM80−d6中’) :
088(3H,t、、T−7Hz。
2O−cu2cas )、1.31(3H,t、、r−
7uz、7−cu2caa)、2.50〜2.95(8
H,m、 20−cg2cHgおよびピはリジン)、2
.73(3H。
7uz、7−cu2caa)、2.50〜2.95(8
H,m、 20−cg2cHgおよびピはリジン)、2
.73(3H。
s、N−Me)、2J11()−3,40(6H,m、
7−aH2cr1aおよびピペリジン入5.32(2E
I、 s 、 5−cm2)、5.43(2H,s 、
17−CH2)、6.50(IHls 、 2O−o
H)、730(LH,s 、 14−cH)、7.74
(la、axa 。
7−aH2cr1aおよびピペリジン入5.32(2E
I、 s 、 5−cm2)、5.43(2H,s 、
17−CH2)、6.50(IHls 、 2O−o
H)、730(LH,s 、 14−cH)、7.74
(la、axa 。
J=2Hzおよび9Hz 、 1l−(H)、7.96
(LH,a、、r−2Hz、9−0H)、8.10(I
Hld、J−9H2,12−CH)。
(LH,a、、r−2Hz、9−0H)、8.10(I
Hld、J−9H2,12−CH)。
実施例 6
ツーエチル−10−ヒドロキシカンプトテシン−10−
0−aeRエステルトリプロピルアンモニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリプロピルアミンを用い、
前記合成法によシ製造した。
0−aeRエステルトリプロピルアンモニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリプロピルアミンを用い、
前記合成法によシ製造した。
エーテルより結晶化し、淡黄色粉末。
mp、105〜108℃
工R,KBr、−1: 3430.2970.1730
,1650,1580,1562゜ax 1170 、830゜ I H−NMRδppm (DMS O−d 6中)
: 0.90(12H,t、、y==7Hz。
,1650,1580,1562゜ax 1170 、830゜ I H−NMRδppm (DMS O−d 6中)
: 0.90(12H,t、、y==7Hz。
20−C!H2(H3およびNPrB)、1.10(3
H,t、J−7Hz、7−C!H20Hg)、1.2(
)−1,80(8H,m、 20−坦2cHsおよびN
Pr3)、2.90=3J30(8H,m、7−坦2
CH3およびNPr3)、5.31(2H。
H,t、J−7Hz、7−C!H20Hg)、1.2(
)−1,80(8H,m、 20−坦2cHsおよびN
Pr3)、2.90=3J30(8H,m、7−坦2
CH3およびNPr3)、5.31(2H。
e、5−CH2)、5.42(2H,8,17−CH2
)、6.48 (I F! 、 s 、2O−OH)、
730(IH,e 、 14−cH)、7.73 (I
H、axa 、 J=2Hzおよび9 a z+11
−C!I()、7.96 (LH、a 、:r=2mz
、 9−cu)、8.10(lu、a、9h)。
)、6.48 (I F! 、 s 、2O−OH)、
730(IH,e 、 14−cH)、7.73 (I
H、axa 、 J=2Hzおよび9 a z+11
−C!I()、7.96 (LH、a 、:r=2mz
、 9−cu)、8.10(lu、a、9h)。
実施例 7
ツーエチル−10−ヒドロキシカンゾトテシン−10−
0−硫酸エステル−N−メチルピロリジニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基として、N−メチルピロリジンを用
い、前記合成法により製造した。エーテルよシ結晶化し
た。淡黄色粉末。
0−硫酸エステル−N−メチルピロリジニウム塩 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基として、N−メチルピロリジンを用
い、前記合成法により製造した。エーテルよシ結晶化し
た。淡黄色粉末。
mP、114〜116℃
工R1/KB’cm−’ : 3570,3230,
2950,2700,1730,1648゜ax 1580.1462.1220.1165,1105゜
IH−NMRa ppm(DMSO−d6中) : 0
.89(3a、t、y=7Hz。
2950,2700,1730,1648゜ax 1580.1462.1220.1165,1105゜
IH−NMRa ppm(DMSO−d6中) : 0
.89(3a、t、y=7Hz。
2O−ca2cus)、132(3u、t、J−7az
、7−cu2aa3)、1.6〜2.0(6H,m、
2o−cX2t、aAおよびピロリジン)、2.73(
3H,8゜1lMθ)、2.9〜33(6H,m、 7
−cX2casおよびピa リ)ン)、5.31 (2
a、 s 、 5−OH2)、5.42(2H,ts
、 17−CH2)、6.47(IEI。
、7−cu2aa3)、1.6〜2.0(6H,m、
2o−cX2t、aAおよびピロリジン)、2.73(
3H,8゜1lMθ)、2.9〜33(6H,m、 7
−cX2casおよびピa リ)ン)、5.31 (2
a、 s 、 5−OH2)、5.42(2H,ts
、 17−CH2)、6.47(IEI。
8 、2O−OH)、7.30(lH,e 、 14−
C!H)、7.72(IH,axa、J=’lHzおよ
び9Hz 、 1l−(H)、7.96(IF(、(1
,、T=2Hz、9−(H)、8.09(la、a、J
−9az)。
C!H)、7.72(IH,axa、J=’lHzおよ
び9Hz 、 1l−(H)、7.96(IF(、(1
,、T=2Hz、9−(H)、8.09(la、a、J
−9az)。
実施例 8
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン−10−
0−硫酸エステルナトリウム塩実施例4で得られたトリ
エチルアンモニウム塩を炭酸水素ナトリウムを用いてカ
チオン交換を行うことにより製造した。エーテルより結
晶化した。無色粉末。
0−硫酸エステルナトリウム塩実施例4で得られたトリ
エチルアンモニウム塩を炭酸水素ナトリウムを用いてカ
チオン交換を行うことにより製造した。エーテルより結
晶化した。無色粉末。
mp、210〜212℃
KBr −1。
工Rν α 、 3400.2970,2930,17
40,1650,1590゜ax 1500.1270.1225.1040,826゜
11(−NMRδppm(DMSO−d6中) : 0
87(3H,t、、r−7az。
40,1650,1590゜ax 1500.1270.1225.1040,826゜
11(−NMRδppm(DMSO−d6中) : 0
87(3H,t、、r−7az。
2Q−CH2巨H巨人3人11 (3H、t 、 J−
7Flz 、 7−OH2旦」3)、2.Oト2.15
(2H,m、2O−CH20■3)、3.11 (2H
,q 、 :r−7az 、 7−CH2(H3)、4
.60−4.90(2H,m、 17−aa2)、52
2C2■、8゜5−C!H2)、6.07(IH,s
、 2O−OH)、7.67(LH,s、14−ca)
、7.71(L H、axa 、 J−2gzおよび9
Hz、1l−OH)、7.93(LH。
7Flz 、 7−OH2旦」3)、2.Oト2.15
(2H,m、2O−CH20■3)、3.11 (2H
,q 、 :r−7az 、 7−CH2(H3)、4
.60−4.90(2H,m、 17−aa2)、52
2C2■、8゜5−C!H2)、6.07(IH,s
、 2O−OH)、7.67(LH,s、14−ca)
、7.71(L H、axa 、 J−2gzおよび9
Hz、1l−OH)、7.93(LH。
a、:r=2Hz、9−(1!H)% 8.10(IE
!、a、、T=9Hz、12−DH)。
!、a、、T=9Hz、12−DH)。
実施例 9
7−エチル−10−ヒドロキシカンフトチシン−10−
0−硫酸エステルカリウム塩 実施例4で得られたトリエチルアンモニウム塩を炭酸カ
リウムを用いてカチオン交換することにより製造した。
0−硫酸エステルカリウム塩 実施例4で得られたトリエチルアンモニウム塩を炭酸カ
リウムを用いてカチオン交換することにより製造した。
エーテルより結晶化した。
淡黄色粉末。
mp、 177〜180℃
KBr −1。
工Rν (1) 、 3380.2980,1740.
1665.1520,1220゜ax IH−NMRa ppm(DMSO−d6中) : 0
.90(3H,t、y−7Hz。
1665.1520,1220゜ax IH−NMRa ppm(DMSO−d6中) : 0
.90(3H,t、y−7Hz。
2Q−cn2cu3 )、1.33(3a、t、J=7
az、7−cu2cas)、1.80〜1.95(2H
,m、 2O−ca2cHs )、3.14(2H,q
j=7Hz、7−CH20■3)、5.34(2H,s
、 5−CH2)、5.46 (2■、s、17−(
H2)、6.53(IH,s 、2O−OH)% 73
1 (IH,s 、 14−aa)、7.73(lH。
az、7−cu2cas)、1.80〜1.95(2H
,m、 2O−ca2cHs )、3.14(2H,q
j=7Hz、7−CH20■3)、5.34(2H,s
、 5−CH2)、5.46 (2■、s、17−(
H2)、6.53(IH,s 、2O−OH)% 73
1 (IH,s 、 14−aa)、7.73(lH。
dXd、、T−2Hzおよび9Hz、1l−1)、7.
97(la、a、J=2Hz。
97(la、a、J=2Hz。
9−cFi)、8.10(IH,d、J−9Hz、 1
2−cH)。
2−cH)。
実施例 10
9−ヒドロキシカンプトテシン−9−0−硫Ft=エス
テルトリエチルアンモニウム塩 9−ヒドロキシカンプトテシンを出発物質とした。淡黄
色粉末。
テルトリエチルアンモニウム塩 9−ヒドロキシカンプトテシンを出発物質とした。淡黄
色粉末。
mL170〜173℃
工xvKB”on−1: 3430,3060,29
70,2680,1750.1655゜ax 1590.1250,1228,1155,1040.
82001 H−NMRδppm(DMSO−a6中)
: 089(3H,t、J−7Hz。
70,2680,1750.1655゜ax 1590.1250,1228,1155,1040.
82001 H−NMRδppm(DMSO−a6中)
: 089(3H,t、J−7Hz。
2o−cazc且3)、1.18(9H,t、y−7H
z、Nzt3)、1.80−1.95(2F!、m、
2O−OH2CH= )、3.07(6H,(1、y=
7az、Nmtx)、5.32(2H,s、5−aa2
)、5.44(2H,s、17−aa2)、6.52(
IH。
z、Nzt3)、1.80−1.95(2F!、m、
2O−OH2CH= )、3.07(6H,(1、y=
7az、Nmtx)、5.32(2H,s、5−aa2
)、5.44(2H,s、17−aa2)、6.52(
IH。
s、2O−OH)、7.36(la、 s 、 14−
aFL)、7.67(la、a、J−9Hz。
aFL)、7.67(la、a、J−9Hz。
10−(IH)、7−80 (I H、t 、 J−9
EIz 、1l−OEi)、7J 1(I H、d 。
EIz 、1l−OEi)、7J 1(I H、d 。
、T=9Hz、12−0H)、8.83(lu、s、7
−ca)。
−ca)。
実施例 11
7−エチル−9−ヒドロキシカンフトチシン−9−0−
硫1−r−ステルトリエチルアンモニウム塩 7−エチル−9−ヒドロキシカンフトチシンを出発原料
に用い、塩基としてトリエチルアミンを用い前述の合成
法により製造した。エーテルより結晶化した。淡黄色粉
末。
硫1−r−ステルトリエチルアンモニウム塩 7−エチル−9−ヒドロキシカンフトチシンを出発原料
に用い、塩基としてトリエチルアミンを用い前述の合成
法により製造した。エーテルより結晶化した。淡黄色粉
末。
mp、160〜162℃
KBr −1。
工Rvcm 、3400,3170,3040,29
70,1740,1650゜ax 1590、1455.1262.1220.1038.
1002,718゜1 H−NMRδppm(DM80
−d6中) : 0.88(3H,t、、y−7Hz。
70,1740,1650゜ax 1590、1455.1262.1220.1038.
1002,718゜1 H−NMRδppm(DM80
−d6中) : 0.88(3H,t、、y−7Hz。
2O−aa2caa)、1.15(9a、t、J−7H
z、xmts)、13.0 (3H。
z、xmts)、13.0 (3H。
t、1m7az、7−ca2caa)、1.8ト1.9
5(2H,m、2O−ca20Hx)、3.04(6H
,q、、y−7az、Nut3)、3.40〜3.55
(2H+m。
5(2H,m、2O−ca20Hx)、3.04(6H
,q、、y−7az、Nut3)、3.40〜3.55
(2H+m。
7−ca2G1!! )、5.31(2H,51,5−
0H)、5.43(2F!、θ。
0H)、5.43(2F!、θ。
17−Olll)、6.52(IH,s、 2o−oa
)s 7.30(IH,8,14−an)、7.70=
7.90(3H,m、 10−、11−、および12−
cH)。
)s 7.30(IH,8,14−an)、7.70=
7.90(3H,m、 10−、11−、および12−
cH)。
実施例 12
7−プチルー9−ヒドロ・キシカンプトテシン−9−0
−硫酸xステルトリエチルアンモニウム塩 7−プチルー9−ヒドロキシカンプトテシンを出発物質
とし、塩基としてトリエチルアミンを用い、前述の合成
法によシ製造した。エーテルよシ結晶化した。淡黄色粉
末。
−硫酸xステルトリエチルアンモニウム塩 7−プチルー9−ヒドロキシカンプトテシンを出発物質
とし、塩基としてトリエチルアミンを用い、前述の合成
法によシ製造した。エーテルよシ結晶化した。淡黄色粉
末。
mp、139〜142℃
KBr −1。
工Rν 譚 、 3300,1720,1640,15
70,1210.1030゜ax 998.950゜ I H−NMRδppm(DMSO−d6中) : 0
.88(3a、t、J=7uz。
70,1210.1030゜ax 998.950゜ I H−NMRδppm(DMSO−d6中) : 0
.88(3a、t、J=7uz。
20−ag2aas)、Q、93 (3H、t 、 、
T=6H2、7−CF12CE12CH2CFQλ1.
17(9H,t、J−7uz、Nzts)、1.5()
”1.70(4jm、7−CH2CFi2坦2C■3)
、1.8()”1.95(2H,m、20−坦2aas
)、3−10 (61(+ q 、:f−7Hz 、N
W t3)、3.4()”3.50 (2H、m 。
T=6H2、7−CF12CE12CH2CFQλ1.
17(9H,t、J−7uz、Nzts)、1.5()
”1.70(4jm、7−CH2CFi2坦2C■3)
、1.8()”1.95(2H,m、20−坦2aas
)、3−10 (61(+ q 、:f−7Hz 、N
W t3)、3.4()”3.50 (2H、m 。
7−cH2CH12CH2C!HA )、529(2a
、s、5−ca2)、5.43 (2■。
、s、5−ca2)、5.43 (2■。
s 、 17−0H2)、6.51 (lH,e 、
2O−oa)、7.30(IH,8,14−0H)*
7,7()”7J30(2H,m、 10−および1l
−ca)v 7J37(IH。
2O−oa)、7.30(IH,8,14−0H)*
7,7()”7J30(2H,m、 10−および1l
−ca)v 7J37(IH。
dXd、J−2Hzおよび9Hz 、 120H)。
実施例 13
7−プチルー11−ヒドロキシカンプトテシン−9−0
−(F[エステルトリエチルアンモニウム塩 7−プチルー11−ヒドロキシカンプトテシンを出発°
物質とし、塩基としてトリエチルアミンを用い、前述の
合成法によシ製造した。エーテルより結晶化した。無色
粉末。
−(F[エステルトリエチルアンモニウム塩 7−プチルー11−ヒドロキシカンプトテシンを出発°
物質とし、塩基としてトリエチルアミンを用い、前述の
合成法によシ製造した。エーテルより結晶化した。無色
粉末。
mp、139〜142℃
工RI/KBrcWI−’ :3400.2940.
1740,1652.1590.1270゜ax 1225.1150.1035,825゜I H−NM
Rδppm (DM80−d 6中) : 0J38(
3Jt;、、T−7Hz。
1740,1652.1590.1270゜ax 1225.1150.1035,825゜I H−NM
Rδppm (DM80−d 6中) : 0J38(
3Jt;、、T−7Hz。
2O−CH2rA13 )、0.96 (3H、t 、
、T−6Hz 、 7−aH2cHyr42」D入1
.17(9H,t、、r=7H2,NKt3)、1.4
5〜1.75(4H,m、7−C!H2CH2岨2aa
5)、1.8ト1.95(2H,m、 2O−auzc
i+s )、3.05〜3.15(8H,m、 7−r
rg2cu2ca2cHsおよびNII!t3)、5.
30(2H,s、5−cH2)、5.43(2H,s、
17−0H2)% 6.50(IH。
、T−6Hz 、 7−aH2cHyr42」D入1
.17(9H,t、、r=7H2,NKt3)、1.4
5〜1.75(4H,m、7−C!H2CH2岨2aa
5)、1.8ト1.95(2H,m、 2O−auzc
i+s )、3.05〜3.15(8H,m、 7−r
rg2cu2ca2cHsおよびNII!t3)、5.
30(2H,s、5−cH2)、5.43(2H,s、
17−0H2)% 6.50(IH。
s、2O−OH)、7.30(lH,θ、14−0H)
、7.45(IH,axd、J=2H2および9Hz、
1O−OH)% 7.94(IEi、d、J=2Hz
、 12−DH)、8.09(la、a、t−gaz、
9−cH)。
、7.45(IH,axd、J=2H2および9Hz、
1O−OH)% 7.94(IEi、d、J=2Hz
、 12−DH)、8.09(la、a、t−gaz、
9−cH)。
実施例 14
7−メチル−12−ヒドロキシカンプトテシン−12−
0−硫酸エステルトリエチルアンモニウム塩 7−メチル−12−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリエチルアミンを用い、前
述の合成法によシ製造した。
0−硫酸エステルトリエチルアンモニウム塩 7−メチル−12−ヒドロキシカンプトテシンを出発物
質として用い、塩基としてトリエチルアミンを用い、前
述の合成法によシ製造した。
エーテルよシ結晶化した。淡黄色粉末。
mp、215〜218℃
工Rv二二二〇11−1:3410,3050,298
0,1744,1655,1605゜1525 、12
62 、1218.1024,760゜IH−NMRa
ppm(DMSO−d4中) : 0.88(3H,
t、J−7H2゜2O−OH2CEI3)、1.17(
9III、t、y−7Hz、NFit3)、185〜1
.95(2EI、m、20−坦2CHり、2j35(3
H,g、7−cH3)、3j)5−3.15(6Hr
m+ Nコt3)、5.24(2H,s、5−CH2)
、5.32(2H,a。
0,1744,1655,1605゜1525 、12
62 、1218.1024,760゜IH−NMRa
ppm(DMSO−d4中) : 0.88(3H,
t、J−7H2゜2O−OH2CEI3)、1.17(
9III、t、y−7Hz、NFit3)、185〜1
.95(2EI、m、20−坦2CHり、2j35(3
H,g、7−cH3)、3j)5−3.15(6Hr
m+ Nコt3)、5.24(2H,s、5−CH2)
、5.32(2H,a。
17−CH12)、6.60(IEi、 br 、 2
O−OH)、7.24(la、 11 、14−ca)
、7.80=7.90(IH,m、 1O−ci)、8
.3()”8.55(2H,m、9−および1l−CH
)。
O−OH)、7.24(la、 11 、14−ca)
、7.80=7.90(IH,m、 1O−ci)、8
.3()”8.55(2H,m、9−および1l−CH
)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子もしくは低級アルキル基であり、
X^■は無機又は有機の陽イオンを表わす)で表わされ
るカンプトテシン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61037233A JPH0615546B2 (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61037233A JPH0615546B2 (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62195384A true JPS62195384A (ja) | 1987-08-28 |
JPH0615546B2 JPH0615546B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=12491890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61037233A Expired - Fee Related JPH0615546B2 (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0615546B2 (ja) |
Cited By (6)
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---|---|---|---|---|
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JP2015509075A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-03-26 | デメレックス, インコーポレイテッド | ノルイボガインの硫酸エステル |
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-
1986
- 1986-02-24 JP JP61037233A patent/JPH0615546B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
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JP2015509075A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-03-26 | デメレックス, インコーポレイテッド | ノルイボガインの硫酸エステル |
CN113788839A (zh) * | 2020-08-21 | 2021-12-14 | 诺茗(北京)生物医药有限公司 | 一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途 |
WO2022037704A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 诺茗(北京)生物医药有限公司 | 一种水溶性抗肿瘤前药及其药物组合物和用途 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0615546B2 (ja) | 1994-03-02 |
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