TW202344252A - 一種喜樹鹼衍生物，基於其的抗體－藥物偶聯物和藥物組成物，及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於藥物化學領域，涉及一種喜樹鹼衍生物，基於其的抗體-藥物偶聯物和藥物組成物，及其應用。該衍生物的結構如式I所示，具有良好的DNA拓撲異構酶I抑制活性以及腫瘤細胞毒殺作用，因此可用於預防和/或治療至少部分與TOP1有關的疾病(如癌症)，極具開發前景。

Description

一種喜樹鹼衍生物，基於其的抗體-藥物偶聯物和藥物組成物，及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種喜樹鹼衍生物，以該衍生物為基礎而得到的抗體-藥物偶聯物和藥物組成物，以及在醫藥領域中的應用。
化療是癌症的重要治療手段之一，但是很多化療藥物對於腫瘤細胞和正常細胞沒有特異性辨識功能，因此會導致嚴重的全身系統性毒性。而抗體-藥物偶聯物則能夠特異性辨識腫瘤標的的配體，並將化療藥物精準遞送至疾病部位，減少對於健康組織的毒性損傷。
抗體-藥物偶聯物(antibody-drug conjugate, ADC)是現階段偶聯藥物中的代表，一般由三部分組成：抗體或抗體類配體(antibody, Ab)、小分子細胞毒藥物(payload)以及將抗體和藥物偶聯起來的連接子(linker)。其中，作為抗腫瘤小分子藥物，喜樹鹼類藥物(camptothecins，CPTs)可透過抑制DNA拓撲異構酶I (TOP1)而呈現抗腫瘤作用。作為代表性化合物，由第一三共公司開發的伊喜替康(exatecan)前期作為化療藥物單獨使用已推進至臨床三期，主要適應症為骨癌、***癌、乳腺癌、胰腺癌等，但因為副作用大、治療範圍窄，直接給藥的伊喜替康最終未能成功上市。
為克服伊喜替康直接給藥的副作用，第一三共公司將伊喜替康開發成為ADC來使用，並已成功上市。第一個上市的以伊喜替康為毒素的ADC為trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，其採用單個抗體連接8個毒素的方式，主要針對HER2標的。但是，在後續臨床研究中，針對其他標的(如Trop2)設計的以伊喜替康為毒素的ADC卻因為安全性問題而不得已將藥物/抗體比率(DAR)降低至4。而藥物數目的減少無疑會降低ADC的治療指數。
發明要解決的問題
針對目前直接給藥的喜樹鹼類藥物以及基於其的ADC存在副作用大、治療範圍窄、對於個別標的的安全性低等問題，本發明發現了更優的喜樹鹼類衍生物，提高了其在ADC應用中的安全性、有效性，得到具有優異療效的抗腫瘤偶聯藥物。 用於解決問題的方案 ＜第一方面＞
本發明提供了一種如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其中 若存在，X為-O-、-N(R 4)-、C 3-C 10伸環烷基或3至10員伸雜環烷基； Y為羥基、巰基、胺基、C 3-C 10環烷基或3至10員雜環烷基； 若存在，R 1為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基、C 3-C 10伸環烷基或3至10員伸雜環烷基； 若存在，R 4為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； k、l和m各自獨立地為0至5中的任一整數； n為1至5中的任一整數； 並且，當k為1，l和m均為0，n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基； 所述雜環烷基和伸雜環烷基各自獨立地包含1至4個雜原子或雜原子團，所述雜原子或雜原子團各自獨立地為C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O) 2、N或NH。
優選地，在所述式I化合物中，當k和l均為0，m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。
更優選地，在所述式I化合物中， 若存在，X為-O-、-NH-、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基； Y為羥基、巰基、胺基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡喃基或噻喃基； 若存在，R 1為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡喃基或噻喃基； 若存在，R 4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； k為0或1； l為0、1、2； m為0或1； n為1、2或3； 並且，當k為1，l和m均為0，n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基。
進一步優選地，在所述式I化合物中，當k和l均為0，m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。
或者，優選地，所述式I化合物如式IA所示，其中 X為-O-、-N(R 4)-或C 3-C 10伸環烷基，優選-O-、-N(R 4)-或C 3-C 6伸環烷基，更優選-O-、-N(R 4)-或C 4-C 6伸環烷基； Y為羥基、巰基或胺基，優選羥基； R 1為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，R 4為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； l為0、1、2或3，優選0、1或2； n為1、2、3或4，優選1、2或3。
更優選地，在所述式IA化合物中，X為C 3-C 10伸環烷基，優選C 3-C 6伸環烷基，更優選C 4-C 6伸環烷基；Y為羥基；R 1為氫；每一個R 3各自獨立地為氫；l為0；n為1、2或3。
或者，更優選地，在所述式IA化合物中，X為-O-；Y為羥基；R 1為氫；每一個R 2各自獨立地為氫；每一個R 3各自獨立地為氫；l為1或2；n為1或2。
或者，更優選地，在所述式IA化合物中，X為-NH-；Y為羥基；R 1為氫；每一個R 3各自獨立地為氫；l為0；n為1、2或3。
或者，優選地，所述式I化合物如式IB所示，其中 Y為羥基、巰基、胺基或3至10員雜環烷基，優選羥基、巰基、胺基或3至6員雜環烷基，更優選羥基、巰基、胺基或3至6員雜環烷基； R 1為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基或C 1-C 10烷基，優選氫、羥基、胺基或C 1-C 4烷基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基； n為1、2、3或4，優選1、2或3； 並且，當n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基； 所述雜環烷基包含1至2個雜原子或雜原子團，所述雜原子或雜原子團各自獨立地為O、S、S(=O)、S(=O) 2、N或NH，優選O、S、N或NH。
更優選地，在所述式IB化合物中，Y為羥基、巰基或胺基；R 1為氫；每一個R 3各自獨立地為氫、羥基或C 1-C 10烷基，優選氫、羥基或C 1-C 4烷基；優選地，每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基；n為1、2或3。
或者，優選地，所述式I化合物如式IC所示，其中 若存在，X為-O-或-N(R 4)-； Y為羥基、巰基或胺基，優選羥基； 每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，R 4為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； m為0或1； n為1、2、3或4，優選2或3。
更優選地，在所述式IC化合物中，若存在，X為-O-或-NH-；Y為羥基；每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫；m為0或1；n為2或3。
進一步優選地，在所述式IC化合物中，當m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。 ＜第二方面＞
本發明提供了下列化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥。
編號 結構式 編號 結構式 編號 結構式
1 1A 1B
2 2A 2B
3 3A 3B
4 4A 4B
5 5A 5B
6 6A 6B
7 7A 7B
8 8A 8B
9 9A 9B
10 10A 10B
11 11A 11B
12 12A 12B
12C 12D
13 13A 13B
13C 13D
14 14A 14B
14C 14D
15 15A 15B
15C 15D
16 16A 16B
17 17A 17B
18 18A 18B
19 19A 19B
20 20A 20B
21 21A 21B
＜第三方面＞
本發明提供了＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥在包含其的藥物偶聯物中作為細胞毒藥物的用途。 ＜第四方面＞
本發明提供了一種抗體-藥物偶聯物，其包含＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥以及與之偶聯的抗體或抗體類配體。
優選地，所述抗體或抗體類配體選自抗EGFRvIII抗體、抗DLL-3抗體、抗PSMA抗體、抗CD70抗體、抗MUC16抗體、抗ENPP3抗體、抗TDGF1抗體、抗ETBR抗體、抗MSLN抗體、抗TIM-1抗體、抗LRRC15抗體、抗LIV-1抗體、抗CanAg/AFP抗體、抗cladin 18 .2抗體、抗Mesothelin抗體、抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗c-MET抗體、抗SLITRK6抗體、抗KIT/CD117抗體、抗STEAP1抗體、抗SLAMF7/CS1抗體、抗NaPi2B/SLC34A2抗體、抗GPNMB抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗MUC1/CD227抗體、抗AXL抗體、抗CD166抗體、抗B7-H3(CD276)抗體、抗PTK7/CCK4抗體、抗PRLR抗體、抗EFNA4抗體、抗5T4抗體、抗NOTCH3抗體、抗Nectin 4抗體、抗TROP-2抗體、抗CD142抗體、抗CA6抗體、抗GPR20抗體、抗CD174抗體、抗CD71抗體、抗EphA2抗體、抗LYPD3抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR3抗體、抗FRα抗體、抗CEACAMs抗體、抗GCC抗體、抗Integrin Av抗體、抗CAIX抗體、抗P-cadherin抗體、抗GD3抗體、抗Cadherin 6抗體、抗LAMP1抗體、抗FLT3抗體、抗BCMA抗體、抗CD79b抗體、抗CD19抗體、抗CD33抗體、抗CD56抗體、抗CD74抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD37抗體、抗CD138抗體、抗CD352抗體、抗CD25抗體、抗CD123抗體或抗CD47抗體。 ＜第五方面＞
本發明提供了一種藥物組成物，其包含＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者＜第四方面＞中所述的抗體-藥物偶聯物。
優選地，所述藥物組成物還包含至少一種藥學上可接受的佐劑。 ＜第六方面＞
本發明提供了＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者＜第四方面＞中所述的抗體-藥物偶聯物或者＜第五方面＞中所述的藥物組成物在製備用於預防和/或治療至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症的藥物中的應用。 ＜第七方面＞
本發明提供了＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者＜第四方面＞中所述的抗體-藥物偶聯物或者＜第五方面＞中所述的藥物組成物，其用於預防和/或治療至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症。 ＜第八方面＞
本發明提供了一種用於預防和/或治療至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症的方法，其包括：
將預防和/或治療有效量的＜第一方面＞或＜第二方面＞中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者＜第四方面＞中所述的抗體-藥物偶聯物或者＜第五方面＞中所述的藥物組成物施用於對其有需要的個體。
優選地，在＜第六方面＞、＜第七方面＞和/或＜第八方面＞中，所述至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症為癌症、自體免疫性疾病、心血管疾病、代謝性疾病或神經性疾病。
更優選地，在＜第六方面＞、＜第七方面＞和/或＜第八方面＞中，所述癌症選自肺癌、腎癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、***癌、胃癌、子宮頸癌、子宮癌、結直腸癌、食道癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌和骨癌；所述自體免疫性疾病選自結締組織病、全身性硬化症、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡；所述心血管疾病選自心絞痛、心肌梗塞、中風、心臟病發作、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、心臟心律失常和先天性心臟病；所述代謝性疾病選自糖尿病、痛風、肥胖症、低血糖症、高血糖症和血脂異常；所述神經性疾病選自阿茲海默氏症、帕金森病、亨廷頓病、頭部損傷、多發性硬化症、眩暈、昏迷和癲癇。 發明的效果
在綜合理解喜樹鹼衍生物的構效關係(SAR)的基礎上，本發明設計合成出一系列具有顯著抗腫瘤活性的喜樹鹼類衍生物。透過細胞實驗發現，這類小分子化合物能夠表現出優異的抗腫瘤活性。
具體實施方式一般術語和定義
除非有相反陳述，否則在本發明中所使用的術語具有下述含義。
在本發明中，“烷基”是指飽和的一價脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，例如可以是1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈和支鏈基團。“C 1-C 10烷基”的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其各種支鏈異構物等。
在本發明中，“環烷基”是指飽和或部分不飽和的、單環或多環的一價脂族烴基團，包括3至10個環原子，例如可以是3至6個環原子(即3至6員環)。“C 3-C 10環烷基”的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基及其部分不飽和的衍生基團等。“伸環烷基”是指從“環烷基”中取走環原子上的一個氫原子後形成的二價脂族烴基團。
在本發明中，“雜環烷基”是指飽和或部分不飽和的、單環或多環的一價脂族基團，包括3至10個環原子，例如可以是3至6個環原子，其中一個或多個環原子為選自N、O或S(O) m(其中m為0、1或2)的雜原子，其餘環原子為C。優選的雜環烷基包括3至6個環原子，其中1至3個環原子是雜原子；更優選的雜環烷基包括4至6個環原子，其中1至3個環原子是雜原子；最優選的雜環烷基包括5或6個環原子，其中1或2個是雜原子。“3至10員雜環烷基”的實例包括但不限於氧雜環丙基、硫雜環丙基、吖丙啶基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。“伸雜環烷基”是指從“雜環烷基”中取走環原子上的一個氫原子後形成的二價脂族基團。
在本發明中，“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴。
在本發明中，“鹵代烷基”是指“烷基”被至少一個彼此相同或不同的鹵素原子取代後形成的一價脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，例如可以是1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈和支鏈基團。“C 1-C 10鹵代烷基”的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
在本發明中，“羥基”是指“-OH”基團。
在本發明中，“巰基”是指“-SH”基團。
在本發明中，“胺基”是指“-NH 2”基團。
在本發明中，“羰基”是指“-C(=O)-”基團。
在本發明中，“藥學上可接受的鹽”是指由本發明中的化合物與相對無毒的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明中的化合物含有相對偏酸性的官能團(例如羧基)時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與其游離形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽的非限制性實例包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、有機胺鹽或類似的鹽。當本發明中的化合物含有相對偏鹼性的官能團(例如叔胺基)時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與其游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的非限制性實例包括但不限於無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、亞磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽等)、有機酸鹽(例如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡糖醛酸等)以及胺基酸鹽(例如精胺酸鹽等)。藥學上可接受的鹽的具體形式還可參見Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19)。
在本發明中，“抗體-藥物偶聯物”是指透過特定的化學連接片段將具有生物活性的小分子藥物與大分子抗體(或抗體類配體)共價連接後形成的化合物，其中小分子藥物發揮藥理活性，而大分子抗體則主要發揮標靶投遞作用，部分大分子抗體同時還發揮協同藥效。
在本發明中，“藥物組成物”是指可供藥用的組成物，其包含作為活性藥物成分(API)的小分子藥物、大分子抗體(或抗體類配體)或二者的偶聯物，以及其他組分(例如藥學上可接受的佐劑)。藥物組成物可以使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋和/或凍乾工藝。
在本發明中，“藥學上可接受的佐劑”是指在藥物生產領域中廣泛採用的輔助物料。使用佐劑的主要目的在於提供一種使用安全、性質穩定和/或具有特定功能性的藥物組成物，還在於提供一種方法，以便在為受試者施用藥物之後，活性成分能夠以所期望的速率溶出，或者促進活性成分在接受給藥的受試者體內得到有效吸收。藥學上可接受的佐劑可以是具有惰性的填充劑，也可以是為藥物組成物提供某種功能(例如穩定組成物的整體pH值或防止組成物中活性成分的降解)的功效成分。“藥學上可接受的佐劑”的實例包括但不限於黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑(或填充劑)、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、甜味劑等。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥以及基於其的抗體-藥物偶聯物和藥物組成物均具有優良的腫瘤細胞毒殺作用，能夠作為抗腫瘤藥物，用於預防和/或治療癌症，具有良好的臨床應用和醫藥用途。
以下將結合具體實施例來闡述本發明的技術方案，下列實施例的提供旨在進一步說明本發明，而非用於限制本發明的範圍。對本領域技術人員而言，在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，針對本發明的具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
本發明所使用的起始原料可以透過本領域已知的方法來合成，或者透過常規的商業手段來購買。本發明的化合物的分離純化可以透過本領域技術人員所熟知的方法來實現，包括但不限於管柱層析法(CC)、高效液相層析法(HPLC)、超高效液相層析法(UPLC)等。本發明的化合物的結構鑒定可以透過本領域技術人員所熟知的方法來實現，包括但不限於核磁共振(NMR)、質譜(MS)等。 縮略語表
名稱 縮略語 名稱 縮略語
2-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 HATU 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽 EDCI
N,N-二甲基甲醯胺 DMF 三氟乙酸 TFA
二氯乙烷 DCM 甲基叔丁基醚 MTBE
叔丁氧羰基 Boc N,N-二異丙基乙胺 DIPEA
丙基磷酸三環酸酐 T3P 三乙胺 TEA
四丁基氟化銨 TBAF 四氫呋喃 THF
1,2-二氯乙烷 DCE 乙酸 AcOH
二環己基碳二亞胺 DCC 4-二甲胺基吡啶 DMAP
高效液相層析法 HPLC 硼烷四氫呋喃 BH 3.THF
目標化合物的製備和功能驗證 實施例 1：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-(羥甲基)環己烷-1-甲醯胺(化合物 6A)
將4-(羥甲基)環己烷-1-甲酸(179.09 mg，1.13 mmol)，HATU (322.88 mg，0.85 mmol)，DIPEA (222.18 mg，1.7 mmol)和DMF (6 mL)加入反應瓶中，氮氣保護下，將體系降溫至0~5℃，加入化合物1 (301.23 mg，0.56 mmol)，升溫至15-20℃，攪拌反應0.5 h後，取樣，HPLC顯示化合物1完全反應，加水(10 mL)淬滅，反應液渾濁，過濾，得到褐色固體，經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(12 mg，純度：97.39%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 39.2, 18.9 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 19.4, 9.8 Hz, 2H), 1.66-1.38 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 576.3 [M+H] +。 實施例 2：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-(2-羥乙氧基)丙醯胺(化合物 2A)
按照實施例1中的方法，以3-(2-羥基乙氧基)丙酸和化合物1為原料，得到目標化合物(81.70 mg，純度：95.37%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.22 (q, J = 19.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.44 (d, J = 10.6 Hz, 5H), 2.17 (m, 2H), 2.02-1.77 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 552.2 [M+H] +。 實施例 3：(S)-2-胺基-N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-甲基丁醯胺(化合物 12A)
按照實施例1中的方法，以N-Boc-L-纈胺酸和化合物1為原料，得到作為淡黃色固體的化合物2(433.6mg)。產物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
將粗產物化合物2 (433.6 mg，0.68 mmol)溶解於等體積的TFA/DCM(12 mL/12 mL)中，反應1 h後，取樣，HPLC顯示化合物2完全反應，減壓除去溶劑，向殘液中加入MTBE (24 mL)後製漿，抽氣過濾，烘乾，得到作為褐色粉末狀固體的目標化合物(293.15 mg，純度：98.15%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 32.5, 14.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H)。
MS (ESI+): m/z 535.1 [M+H] +。 實施例 4：(S)-2-胺基-N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙醯胺(化合物 13A)
按照實施例3中的方法，以N-Boc-L-丙胺酸和化合物1為原料，得到作為棕綠色固體的目標化合物(323.50 mg，純度：95.98%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 507.2 [M+H] +。 實施例 5：(S)-2-胺基-N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺(化合物 14A)
按照實施例3中的方法，以N-Boc-O-叔丁基-L-絲胺酸和化合物1為原料，得到作為棕色固體的目標化合物(50.4 mg，純度：96.72%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.83-5.63 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.33 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 28.1, 16.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 28.2, 10.8 Hz, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 523.3 [M+H] +。 實施例 6：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基丙醯胺(化合物 4A)
將2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸(150 mg，1.03 mmol)溶於等體積的DCM/DMF混合溶劑(3 mL)中，加入N-羥基琥珀醯亞胺(130.4 mg, 1.13 mmol)和EDCI (394.0 mg, 2.06 mmol)，加畢攪拌2 h，反應結束後，向反應液中加入DIPEA (110.30 mg, 0.20 mmol)，冰鹽浴降溫，加入化合物1 (150.0 mg，0.03 mmol)，加畢移去冰鹽浴，攪拌2.5 h後，取樣，HPLC顯示化合物1完全反應，加水(15 mL)淬滅，再加入乙酸乙酯萃取，合併有機相，減壓除去溶劑，得到化合物3粗產物。
將粗產物化合物3溶於1,4-二氧六環(2.5 mL)中，冰鹽浴冷卻，再加入HCl的1,4-二氧六環溶液(4M，2.5 mL)，加畢升至室溫，攪拌2 h後，取樣，HPLC顯示化合物3完全反應，減壓除去溶劑，再經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(32.4 mg，純度：96.57%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.45-8.36 (m, 1H), 7.89-7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 5.76-5.51 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35-4.89 (m, 2H), 4.24-3.97 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 524.2 [M+H] +。 實施例 7：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-巰基乙醯胺(化合物 10A)
將2-(三苯甲基硫基)乙酸(250 mg，0.75 mmol)，T3P (957 mg，3.0 mmol)，DIPEA (194 mg，1.5 mmol)溶於DMF (4 mL)中，冰鹽浴冷卻，攪拌10 min後，加入化合物1 (200 mg，0.37 mmol)，加畢移去冰鹽浴，反應1 h後，取樣，HPLC顯示化合物1完全反應，加水(10 mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，得到化合物4粗產物(200 mg)。
將粗產物化合物4 (200 mg，0.27 mmol)溶於DCM (2 mL)中，冰鹽浴降溫，先加入三乙基矽烷，攪拌10 min，再緩慢滴加TFA (2 mL)，攪拌1 h後，取樣，HPLC顯示化合物4完全反應，將反應液減壓濃縮，向殘液中加入MTBE製漿，抽氣過濾，得到固體，再經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(72.1 mg，純度：91.23%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.57 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.27 (dd, J = 42.0, 19.0 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 510.1 [M+H] +。 實施例 8：1-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-(2-羥乙基)脲(化合物 11A)
將2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙胺(150.0 mg，0.86 mmol)加入到DCM(1.5 mL)和飽和NaHCO 3溶液(1.5 mL)中，在冰水浴條件下加入三光氣(84.0 mg，0.29 mmol)，攪拌1.5 h後反應結束，向反應液中加入DCM萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀液體。將油狀液體溶於DCM (3 mL)中，依次加入三乙胺(57.0 mg，0.56 mmol)和化合物1 (150.0 mg，0.28 mmol)，攪拌2 h後，取樣，HPLC顯示反應完成，加水(10 mL)淬滅，再加入DCM萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，得到化合物5 (145.0 mg)。
將化合物5 (145.0 mg，0.16 mmol)溶於THF (0.5 mL)中，冰水浴冷卻，加入TBAF的THF溶液(1 M，0.02 mL)，攪拌0.5 h後，取樣，HPLC顯示反應完成，反應液經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(16.2 mg，純度：96.91%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.89 (tt, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 523.2 [M+H] +。 實施例 9：(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((2-羥乙基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(化合物 8A)
將化合物1 (100.05 mg，0.19 mmol)溶於DMF (3 mL)和DCE (6 mL)中，加入DIPEA (47.60 mg，0.37 mmol)和2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(47.6 mg，0.27 mmol)，反應攪拌1 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(31 mg，0.30 mmol)，反應5 h後，經管柱層析純化，凍乾，得到化合物6 (59.0 mg)。粗產物未經純化，直接用於下一步反應。
向50 mL單口瓶中加入粗產物化合物6 (59.0 mg, 0.10 mmol)，體積比為13:7:3的AcOH/H 2O/THF混合溶液(0.5 mL)，反應攪拌10 h後，取樣，HPLC顯示反應完成，經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(18.8 mg，純度：96.54%)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.88 (d, J = 96.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.55 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.44 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.91 (qd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 480.3 [M+H] +。
可採用類似方法製備得到化合物 16A。
1H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.26-5.56 (m, 4H), 5.00 (br s, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 494.3 [M+H] +。 實施例 10：(S)-3-胺基-4-(((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-4-氧代丁酸(化合物 15A)
按照實施例3中的方法，以(S)-4-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-4-氧代丁酸和化合物1為原料，得到作為棕色固體的化合物24 (93.2 mg，純度：98.05%)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.90 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.38 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.21 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 17.5, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.5, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 10.6, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 551.2 [M+H] +。 實施例 11：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-(羥甲基)環丁烷-1-甲醯胺(化合物 1A)
向反應瓶中加入3-(羥甲基)環丁烷-1-甲酸(49 mg，0.37 mmol)，DCM (15 mL)，化合物1 (100 mg，0.19 mmol)和DMAP (80 mg，0.48 mmol)，冰浴攪拌10 min，再加入二環己基碳二亞胺(97 mg，0.48 mmol)，N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫反應過夜，取樣，TLC顯示反應完成，將反應液減壓濃縮，經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(22.8 mg，純度：95.7%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.33 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.55 (dd, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26-5.03 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.27-2.84 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 3H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.96-0.73 (m, 3H).
MS (ESI+): m/z 548.3 [M+H] +。 實施例 12：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-(2-羥乙基)環己烷-1-甲醯胺(化合物 5A)
向反應瓶中加入4-(2-羥乙基)環己烷-1-甲酸(97 mg，0.56 mmol)，DCM (12 mL)，化合物1 (150 mg，0.28 mmol)和DMAP (121 mg，0.98 mmol)，冰浴冷卻，在加入DCC (146 mg，0.70 mmol)和DMF (12 mL)，加畢移去冰浴，室溫反應過夜，取樣，TLC顯示反應完成，將反應液濃縮，經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(23mg，純度：96.5%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.36 (dd, J= 16.4, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (p, J= 5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.33 (dd, J= 5.4, 4.2 Hz, 1H), 5.25-5.07 (m, 2H), 2.41 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.12 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.00 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 1.94-1.67 (m, 4H), 1.66-1.37 (m, 5H), 1.24 (d, J= 3.9 Hz, 6H), 0.87 (q, J= 7.2 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 590.3 [M+H] +。 實施例 13：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-(哌啶-4-基)丙醯胺(化合物 9A)
將3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙酸(100 mg，0.39 mmol)加入到反應試管中，加入DMAP (34.5 mg，0.58 mmol)，化合物1 (48.5 mg，0.39 mmol)和DCM (2 mL)，冰浴冷卻，再滴加DCC (42.7 mg，0.43 mmol)的DCM (3 mL)溶液，常溫反應過夜，取樣，TLC顯示反應完成，加入水(10 mL)洗滌兩遍，水相用DCM萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，迴旋乾燥，得到化合物7 (230 mg)。粗產物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
將化合物7 (230 mg，0.35 mmol)溶解在DCM (10 mL)中，加入TFA (15 mL)，室溫攪拌2 h後，TLC顯示反應完成，將反應液濃縮，經製備型層析純化(乙腈/水：20%~90%，V/V)，凍乾，得到目標化合物(19 mg，純度97.2%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.18 (s, 1H)，5.54 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26-3.04 (m, 5H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 3H), 2.12 (tdt, J = 33.5, 13.7, 7.1 Hz, 5H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 37.3, 7.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 575.2 [M+H] +。 實施例 14：N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-(3-羥丙基)環丁烷-1-甲醯胺(化合物 17A)
將化合物1 (5.00 g，35.6 mmol，1.00 eq)溶於無水THF (50.0 mL)中，控溫-10℃，滴加BH 3.THF (1 M，35.6 mL，1.00 eq)，升至20℃並攪拌2小時。將反應液冷卻至-20℃，加入甲醇(50.0 mL)並攪拌15分鐘，接著加入NaOH水溶液(10%，7.13 g，17.8 mmol，0.500 eq)和H 2O 2(7.70 g，67.9 mmol，6.53 mL，1.90 eq)，升至20℃並攪拌2小時。升至20℃並加入飽和Na 2SO 3(150 mL)，用DCM (150 mL*3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得無色油狀化合物2 (3.00 g，18.9 mmol)。
將PCC (氯鉻酸吡啶鹽，3.41 g，15.8 mmol，1.25 eq)和矽藻土(3.41 g)加入至DCM (20.0 mL)中，0℃下加入化合物2 (2.00 g，12.6 mmol，1.00 eq)的DCM (20.0 mL)溶液，20℃反應5小時。過濾並收集濾液濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得無色油狀化合物3 (800 mg，5.12 mmol)。
將化合物10 (1.94 g，7.68 mmol，1.20 eq)溶於THF (10.0 mL)中，降溫至-78℃，滴加n-BuLi (2.5 M，3.07 mL，1.20 eq)，30分鐘左右滴完，然後滴加入化合物3 (1.00 g，6.40 mmol，1.00 eq)的THF (2.00 mL)溶液，30分鐘左右滴加完畢，升至20℃並攪拌2小時。反應完畢後加入飽和氯化銨(15.0 mL)淬滅並用EA萃取(10.0 mL*3)，收集有機相並用飽和食鹽水(15.0 mL)洗，乾燥並濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得無色油狀化合物4 (650 mg，2.56 mmol)。
將化合物4 (800 mg，3.15 mmol，1.00 eq)溶於EA (10.0 mL)中，氮氣保護下加入10%的Pd/C (800 mg)，氫氣置換3次，氫氣條件(30 psi)下，25℃反應16小時。過濾並收集濾液，濃縮至乾，得無色油狀化合物5 (500 mg，1.95 mmol)。
將化合物5 (1.00 g，3.90 mmol，1.00 eq)溶於DCM (10.0 mL)中，加入TFA (15.4 g，135 mmol，10.0 mL，34.6 eq)，25℃下反應12小時。反應液濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得無色油狀化合物6 (500 mg，2.50 mmol)。
將化合物6 (500 mg，2.50 mmol，1.00 eq)溶於THF (10.0 mL)中，0℃下加入BH 3.THF (1 M，2.50 mL，1.00 eq)，升至25℃反應2小時。0℃下加入甲醇(20.0 mL)淬滅並攪拌15分鐘，濃縮至乾，加入水(20.0 mL)，並用EA(20.0 mL*3)萃取，收集有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得無色油狀化合物7 (390 mg，2.09 mmol)。
將化合物7 (390 mg，2.09 mmol，1.00 eq)溶於THF (10.0 mL)，20℃下加入LiOH.H 2O (2 M，4.19 mL，4.00 eq)，25℃下反應12小時。將反應液倒入冰水(20.0 mL)中，並攪拌10分鐘，用EA (20.0 mL)萃取，水相用1N HCl調節pH至5-6，用EA萃取(20.0 mL*3)，收集有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，得黃色油狀化合物8 (140 mg，粗產物)。
將化合物8 (80.0 mg，505 μmol，1.00 eq)溶於DCM (5.00 mL)，0℃下加入TEA (153 mg，1.52 mmol，211 μL，3.00 eq)、HATU (211 mg，556 μmol，1.10 eq)和化合物9 (231 mg，530 μmol，1.05 eq)，升至25℃反應12小時。用水(20.0 mL)淬滅，並用DCM (20.0 mL*3)萃取，收集有機相並用飽和食鹽水(20.0 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，薄層層析純化，得黃色固體目標化合物(22.0 mg，38.2 μmol)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.36 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.22-7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35-5.61 (m, 3H), 5.00-5.19 (m, 2H), 4.25-4.45 (m, 1H), 2.99-3.29 (m, 4H), 2.80-2.96 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 4H), 2.01-2.26 (m, 4H), 1.69-1.95 (m, 4H), 1.28-1.45 (m, 4H), 0.87 (br t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 576.4 [M+H] +。 實施例 15：(9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-(2-羥乙基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(化合物 18)
將化合物1 (5.00 g，21.2 mmol)溶於THF (50.0 mL)中，氮氣保護，-50℃下緩慢滴加KHMDS (1 M，42.5 mL)，滴加完畢後-50℃攪拌反應3小時，加入化合物1a (6.08 g，21.2 mmol)，升溫至20℃，並反應12小時。反應完畢後降溫至10℃，將反應液倒入至飽和氯化銨水溶液(100 mL)中，並用EA (100 mL*3)萃取，收集有機相並用飽和食鹽水(100 mL*2）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，管柱層析純化(PE/EA=100/1~10/1)，得黃色油狀化合物2 (1.00 g，2.39 mmol)。
將化合物2 (1.00 g，2.54 mmol)溶於甲醇(20 mL)，氮氣保護，25℃下緩慢滴加HCl甲醇(2 M，25.4 mL)，升至60℃反應2小時。過濾，收集濾液並濃縮至乾，得黃色固體化合物3 (粗產物，1.00 g)。
將化合物3 (1.00 g，3.65 mmol)和化合物4 (961 mg，3.65 mmol)溶於甲苯(5.00 mL)，25℃下加入TsOH (31.4 mg，182 μmol)，升至130℃反應12小時。反應液濃縮至乾，薄層層析純化，得黃色固體目標化合物(30.0 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.47-3.56 (m, 4H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.23-2.38 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 465.3 [M+H] +。
可採用類似方法製備得到化合物 19。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 5.10-4.76 (m, 4H), 3.45 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
MS (ESI+): m/z 479.2 [M+H] +。 實驗例 1：喜樹鹼衍生物的腫瘤細胞毒殺作用研究
為了檢測本發明的化合物對於腫瘤細胞的毒殺作用，採用SK-OV-3 (市售)、293T-FOLR1 (透過下文描述的方法建構)、293T (市售)、SK-BR-3 (市售)進行評估，並採用Dx (依喜替康，CAS : 171335-80-1，市售)作為陽性對照。
細胞模型293T-FOLR1的建構：透過表現FRα的基因序列建構含有FRα編碼基因的重組病毒載體及重組病毒顆粒，然後將其穩定轉染到293T細胞株中，透過在轉染過程中降低培養基中的血清濃度，添加polybrene，並調整5 MOI值提高病毒轉染效率，獲得高表現FRα的細胞模型293T-FOLR1。
分別收集293T、293T-FOLR1、SK-OV-3、SK-BR-3細胞，離心計數後，採用完全培養基調整細胞密度為1x10 4個/mL，接種於細胞盤的中間60個孔，100 μl/孔，細胞數為1000細胞/孔，邊緣孔加入100 μl/孔的PBS。將96孔盤放入37℃，5% CO 2的培養箱中培養過夜。
次日，用完全培養基在1.5 mL的EP管中配製工作溶液，起始濃度為10 μM，採用5倍稀釋，共9個濃度。配製完成後，加入到96孔盤中，50 μl/孔，三複孔。將細胞盤放入37℃，5% CO 2的培養箱中繼續培養72小時。
第五天，取出細胞盤，加入CCK8細胞活力檢測試劑(Abbkine，KTC011001)，15 μl/孔，振盪混勻後，放於暗處靜置70 min，使用酵素標示讀取儀的發光程序進行檢測，使用GraphPad Prims軟體計算IC 50值，實驗結果如下表所示。
化合物 12A 8A 1A 2A 4A 6A
IC 50（nM） SK-OV-3 2.050 1.821 5.617 - - -
293T-FOLR1 - - - - - -
293T 4.098 2.755 4.044 7.870 11.36 11.10
SK-BR-3 4.116 6.856 6.878 13.80 7.480 8.782
化合物 11A 16A 17A 18 19 Dx
IC 50（nM） SK-OV-3 - 15.91 - 3.3 2.224 8.844
293T-FOLR1 - 2.315 0.2742 - 2.002 2.315
293T 6.797 5.019 0.806 - - 1.502
SK-BR-3 6.777 3.65 2.343 0.1364 - 2.01
註：“-”表示未進行相關測定。
實驗結果表明，針對SK-OV-3細胞，化合物1A、8A、12A、18和19均優於陽性對照；針對293T-FOLR1細胞，化合物16A和19表現出與陽性對照基本相當的毒殺效果，而化合物17A則顯著優於陽性對照；針對293T細胞，大部分化合物的活性與陽性對照處於同一數量級位準，而化合物17A則顯著優於陽性對照；針對SK-BR-3細胞，大部分化合物的活性與陽性對照處於同一數量級位準，而化合物18則顯著優於陽性對照。因此，本發明的化合物對293T、293T-FOLR1、SK-OV-3、SK-BR-3細胞具有較好的毒殺效果，適合於開發成抗腫瘤藥物。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制。在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，這些變化、修改、替換和變型均涵蓋在本發明的範圍之中。
無
無

Claims (18)

  1. 如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其中 若存在，X為-O-、-N(R 4)-、C 3-C 10伸環烷基或3至10員伸雜環烷基； Y為羥基、巰基、胺基、C 3-C 10環烷基或3至10員雜環烷基； 若存在，R 1為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基、C 3-C 10伸環烷基或3至10員伸雜環烷基； 若存在，R 4為氫、C 1-C 10烷基或C 1-C 10鹵代烷基； k、l和m各自獨立地為0至5中的任一整數； n為1至5中的任一整數； 並且，當k為1，l和m均為0，n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基； 所述雜環烷基和伸雜環烷基各自獨立地包含1至4個雜原子或雜原子團，所述雜原子或雜原子團各自獨立地為C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O) 2、N或NH。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， 當k和l均為0，m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。
  3. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於，所述化合物如式IA所示，其中 X為-O-、-N(R 4)-或C 3-C 10伸環烷基，優選-O-、-N(R 4)-或C 3-C 6伸環烷基，更優選-O-、-N(R 4)-或C 4-C 6伸環烷基； Y為羥基、巰基或胺基，優選羥基； R 1為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，R 4為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； l為0、1、2或3，優選0、1或2； n為1、2、3或4，優選1、2或3。
  4. 根據請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， X為C 3-C 10伸環烷基，優選C 3-C 6伸環烷基，更優選C 4-C 6伸環烷基； Y為羥基； R 1為氫； 每一個R 3各自獨立地為氫； l為0； n為1、2或3。
  5. 根據請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， X為-O-； Y為羥基； R 1為氫； 每一個R 2各自獨立地為氫； 每一個R 3各自獨立地為氫； l為1或2； n為1或2。
  6. 根據請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， X為-NH-； Y為羥基； R 1為氫； 每一個R 3各自獨立地為氫； l為0； n為1、2或3。
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於，所述化合物如式IB所示，其中 Y為羥基、巰基、胺基或3至10員雜環烷基，優選羥基、巰基、胺基或3至6員雜環烷基，更優選羥基、巰基、胺基或3至6員雜環烷基； R 1為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基或C 1-C 10烷基，優選氫、羥基、胺基或C 1-C 4烷基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基； n為1、2、3或4，優選1、2或3； 並且，當n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基； 所述雜環烷基包含1至2個雜原子或雜原子團，所述雜原子或雜原子團各自獨立地為O、S、S(=O)、S(=O) 2、N或NH，優選O、S、N或NH。
  8. 根據請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， Y為羥基、巰基或胺基； R 1為氫； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基或C 1-C 10烷基，優選氫、羥基或C 1-C 4烷基；優選地，每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基； n為1、2或3。
  9. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於，所述化合物如式IC所示，其中 若存在，X為-O-或-N(R 4)-； Y為羥基、巰基或胺基，優選羥基； 每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； 若存在，R 4為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； m為0或1； n為1、2、3或4，優選2或3。
  10. 根據請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， 若存在，X為-O-或-NH-； Y為羥基； 每一個R 3各自獨立地為氫或C 1-C 10烷基，優選氫或C 1-C 4烷基，更優選氫； m為0或1； n為2或3。
  11. 根據請求項9或10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， 當m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。
  12. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， 若存在，X為-O-、-NH-、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基； Y為羥基、巰基、胺基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡喃基或噻喃基； 若存在，R 1為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 若存在，每一個R 2各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 每一個R 3各自獨立地為氫、羥基、胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；或者，連接同一個碳原子的兩個R 3與其所連接的碳原子共同形成羰基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡喃基或噻喃基； 若存在，R 4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； k為0或1； l為0、1、2； m為0或1； n為1、2或3； 並且，當k為1，l和m均為0，n為1，R 1和R 3均為氫時，Y不為胺基。
  13. 根據請求項12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥，其特徵在於， 當k和l均為0，m為1，n為2，X為-NH-，R 3均為氫時，Y不為羥基。
  14. 下列化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  15. 根據請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥在包含其的藥物偶聯物中作為細胞毒藥物的用途。
  16. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含根據請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥以及與之偶聯的抗體或抗體類配體； 優選地，所述抗體或抗體類配體選自抗EGFRvIII抗體、抗DLL-3抗體、抗PSMA抗體、抗CD70抗體、抗MUC16抗體、抗ENPP3抗體、抗TDGF1抗體、抗ETBR抗體、抗MSLN抗體、抗TIM-1抗體、抗LRRC15抗體、抗LIV-1抗體、抗CanAg/AFP抗體、抗cladin 18 .2抗體、抗Mesothelin抗體、抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗c-MET抗體、抗SLITRK6抗體、抗KIT/CD117抗體、抗STEAP1抗體、抗SLAMF7/CS1抗體、抗NaPi2B/SLC34A2抗體、抗GPNMB抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗MUC1/CD227抗體、抗AXL抗體、抗CD166抗體、抗B7-H3(CD276)抗體、抗PTK7/CCK4抗體、抗PRLR抗體、抗EFNA4抗體、抗5T4抗體、抗NOTCH3抗體、抗Nectin 4抗體、抗TROP-2抗體、抗CD142抗體、抗CA6抗體、抗GPR20抗體、抗CD174抗體、抗CD71抗體、抗EphA2抗體、抗LYPD3抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR3抗體、抗FRα抗體、抗CEACAMs抗體、抗GCC抗體、抗Integrin Av抗體、抗CAIX抗體、抗P-cadherin抗體、抗GD3抗體、抗Cadherin 6抗體、抗LAMP1抗體、抗FLT3抗體、抗BCMA抗體、抗CD79b抗體、抗CD19抗體、抗CD33抗體、抗CD56抗體、抗CD74抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD37抗體、抗CD138抗體、抗CD352抗體、抗CD25抗體、抗CD123抗體或抗CD47抗體。
  17. 一種藥物組成物，其包含根據請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者根據請求項16所述的抗體-藥物偶聯物； 優選地，所述藥物組成物還包含至少一種藥學上可接受的佐劑。
  18. 根據請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、代謝產物或前驅藥或者根據請求項16所述的抗體-藥物偶聯物或者根據請求項17所述的藥物組成物在製備用於預防和/或治療至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症的藥物中的應用； 優選地，所述至少部分由DNA拓撲異構酶I媒介的疾病或病症為癌症、自體免疫性疾病、心血管疾病、代謝性疾病或神經性疾病； 更優選地，所述癌症選自肺癌、腎癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、***癌、胃癌、子宮頸癌、子宮癌、結直腸癌、食道癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌和骨癌； 更優選地，所述自體免疫性疾病選自結締組織病、全身性硬化症、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡； 更優選地，所述心血管疾病選自心絞痛、心肌梗塞、中風、心臟病發作、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、心臟心律失常和先天性心臟病； 更優選地，所述代謝性疾病選自糖尿病、痛風、肥胖症、低血糖症、高血糖症和血脂異常； 更優選地，所述神經性疾病選自阿茲海默氏症、帕金森病、亨廷頓病、頭部損傷、多發性硬化症、眩暈、昏迷和癲癇。
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