JPH04169587A - 二量体アルカロイド類の還元方法 - Google Patents
二量体アルカロイド類の還元方法Info
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- JPH04169587A JPH04169587A JP29351290A JP29351290A JPH04169587A JP H04169587 A JPH04169587 A JP H04169587A JP 29351290 A JP29351290 A JP 29351290A JP 29351290 A JP29351290 A JP 29351290A JP H04169587 A JPH04169587 A JP H04169587A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、例えば、アンヒドロビンブラスチンのような
分子内に複数個の二重結合を有する二量体アルカロイド
類の還元方法に関するものである。
分子内に複数個の二重結合を有する二量体アルカロイド
類の還元方法に関するものである。
ビンブラスチン、ロイロシジンなとの二量体アルカロイ
ドの多くは、抗腫瘍活性を有することが知られており、
それらのデオキシ誘導体であるデオキシビンプラスチッ
、デオキシロイロシジンなども同様に抗癌剤としての有
用性が期待されて０る。
ドの多くは、抗腫瘍活性を有することが知られており、
それらのデオキシ誘導体であるデオキシビンプラスチッ
、デオキシロイロシジンなども同様に抗癌剤としての有
用性が期待されて０る。
かかるデオキシ誘導体の合成方法としては、Ｊ。
Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、 １９７９．５８３に
記載の方法があるが、その収率は１〜２％と極めて低く
、工業的生産方法としては問題があり、満足できる方法
ではなかった。。
記載の方法があるが、その収率は１〜２％と極めて低く
、工業的生産方法としては問題があり、満足できる方法
ではなかった。。
本発明は、抗癌剤としての有用性が期待されているデオ
キシビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどの二量
体アルカロイドを好収率で生産できる工業的に育利な製
造方法を提供することを目的とする。
キシビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどの二量
体アルカロイドを好収率で生産できる工業的に育利な製
造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであ
って、本発明者等は例えばアンヒドロビンブラスチンを
出発原料に用い種々検討した結果、３価の鉄イオン源及
びハイドライド源を添加することによって二重結合を選
択的に還元し、デオキシビンプラスチッ及び／又はデオ
キシロイロシジンを好収率で合成できることを見い出し
、本発明を完成するに至った。
って、本発明者等は例えばアンヒドロビンブラスチンを
出発原料に用い種々検討した結果、３価の鉄イオン源及
びハイドライド源を添加することによって二重結合を選
択的に還元し、デオキシビンプラスチッ及び／又はデオ
キシロイロシジンを好収率で合成できることを見い出し
、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の製造方法は、
（本頁以下余白）
一般式〔■〕 ：
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基を表し、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ２はアセトキシ基又は水酌基を表す。）で示される化
合物を出発原料に用いて 一般式ＣＩ［） 二 に！ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）で
示される化合物を合成する方法において、３価の鉄イオ
ン源及び、ハイドライド源を添加して前記式ＣＩ）で示
される化合物を還元することを特徴とするものである。
基を表し、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ２はアセトキシ基又は水酌基を表す。）で示される化
合物を出発原料に用いて 一般式ＣＩ［） 二 に！ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）で
示される化合物を合成する方法において、３価の鉄イオ
ン源及び、ハイドライド源を添加して前記式ＣＩ）で示
される化合物を還元することを特徴とするものである。
更に、上記合成方法は、不活性ガスの存在下においても
行われる。
行われる。
前記式ＣＩ）及び（Ｉｎ）において、Ｒ１で表される低
級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状の
アルキル基てあり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ま
た、Ｒ２て表される低級アルコキシカルボニル基とは、
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基であり、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙
げられる。
級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状の
アルキル基てあり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ま
た、Ｒ２て表される低級アルコキシカルボニル基とは、
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基であり、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙
げられる。
前記式ＣＩ）で示される化合物としては、例えばデオキ
シビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどが挙げら
れる。
シビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどが挙げら
れる。
本発明は、例えば３伍の鉄イオン源、前記式（Ｉ）で示
される二量体アルカロイドを適当な溶媒に溶解せしめる
とともに、その後ハイドライド源を添加するという極め
て簡単な方法によって実施することかできる。該方法は
更に不活性ガスの存在下に反応を行うことができ、これ
により、式〔Ｉ）で示される目的化合物を好収率で得る
ことができる。
される二量体アルカロイドを適当な溶媒に溶解せしめる
とともに、その後ハイドライド源を添加するという極め
て簡単な方法によって実施することかできる。該方法は
更に不活性ガスの存在下に反応を行うことができ、これ
により、式〔Ｉ）で示される目的化合物を好収率で得る
ことができる。
本発明に用いる３価の鉄イオン源としては、反応混合物
中で溶解して反応に関与できるものであれば如何なるも
のでもよいが、特に塩厳塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
第２鉄アンモニウム塩が好ましい。これらの添加量は、
原料に対して通常０．１〜１００００倍モル、好ましく
は１〜２０００倍モルである。
中で溶解して反応に関与できるものであれば如何なるも
のでもよいが、特に塩厳塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
第２鉄アンモニウム塩が好ましい。これらの添加量は、
原料に対して通常０．１〜１００００倍モル、好ましく
は１〜２０００倍モルである。
不活性ガスとしては、通常用いるものであれば如何なる
ものでもよいが、特にＮ２、Ｈｅ、 Ａｒが好ましい。
ものでもよいが、特にＮ２、Ｈｅ、 Ａｒが好ましい。
ハイドライド源としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ボランのアミン錯体などが挙げられる。ハイドライド源
の添加量は３価の鉄イオン源に対して、通常０．０５〜
１００倍モル、好ましくは０．１〜５０倍モルである。
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ボランのアミン錯体などが挙げられる。ハイドライド源
の添加量は３価の鉄イオン源に対して、通常０．０５〜
１００倍モル、好ましくは０．１〜５０倍モルである。
本発明においては、更に反応系にシュウ酸イオン源を添
加した後にハイドライド源を添加することにより、より
高い収率で目的化合物を得ることかできる。
加した後にハイドライド源を添加することにより、より
高い収率で目的化合物を得ることかできる。
かかるシュウ酸イオン源としては、反応混合物中で溶解
しうるシュウ酸塩であれば如何なるものでもよい。シュ
ウ酸そのものを添加する場合は、適当な塩基を当量程度
、更に加える必要がある。
しうるシュウ酸塩であれば如何なるものでもよい。シュ
ウ酸そのものを添加する場合は、適当な塩基を当量程度
、更に加える必要がある。
添加するシュウ酸塩としては、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩等
のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニ
ウム塩をか好ましい例として挙げられる。
のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニ
ウム塩をか好ましい例として挙げられる。
これらの添加量は、３価の鉄イオン源に対して、通常０
．１〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
．１〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアル
コール類、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
などが挙げられる。また、これらの２種又はそれ以上の
混合溶媒を用いてもよい。
コール類、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
などが挙げられる。また、これらの２種又はそれ以上の
混合溶媒を用いてもよい。
好ましくは、水単独、水−メタノール混合溶媒が用いら
れる。
れる。
反応温度は、反応溶媒の融点以上ないし５０°Ｃ位まで
の広い範囲を採用することができるが、好ましくは一２
０〜ｌＯ°Ｃである。
の広い範囲を採用することができるが、好ましくは一２
０〜ｌＯ°Ｃである。
次に、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
実施例１
アンヒドロビンブラスチン２．３■を水−メタノール（
１／１ ｖ／ｖ） １０−に溶解させ、更に、ＦｅＣ１
ｚ ＋６Ｈ２０水溶液（１，２Ｍ） ｌｉｔ’を添加
した。Ｎ、をバブリングさせながら一２０°Ｃに冷却し
、そのまま攪拌しながら３０分間バブリングを続けた。
１／１ ｖ／ｖ） １０−に溶解させ、更に、ＦｅＣ１
ｚ ＋６Ｈ２０水溶液（１，２Ｍ） ｌｉｔ’を添加
した。Ｎ、をバブリングさせながら一２０°Ｃに冷却し
、そのまま攪拌しながら３０分間バブリングを続けた。
その後、Ｎ２バブリングを行いながら、ＮａＢＨ＜水溶
液（０，２２７Ｍ）ｌｄを法王した。更に、３０分間攪
拌した後、２５％アンモニア水２ｍｌ’加えて塩基性と
し、酢酸エチル、Ｉｏｎ／Ｘ３回抽出した。抽出液を合
し、４０°Ｃ以下でエバボレートした後、残渣をメタノ
ールでメスアップし、ＨＰＬＣ分析した。この時、デオ
キシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合計した
収率は４２％であった。
液（０，２２７Ｍ）ｌｄを法王した。更に、３０分間攪
拌した後、２５％アンモニア水２ｍｌ’加えて塩基性と
し、酢酸エチル、Ｉｏｎ／Ｘ３回抽出した。抽出液を合
し、４０°Ｃ以下でエバボレートした後、残渣をメタノ
ールでメスアップし、ＨＰＬＣ分析した。この時、デオ
キシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合計した
収率は４２％であった。
ＨＰＬＣ分析条件を以下に示す。
分析条件
カラム ： ＹＭＣ−ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ Ａ
Ｍ−３１２（Ｓ−５１２０ＡＯＤＳ） 溶離液 ：０．０１Ｍ−炭酸アンモニウム水溶液ニ
アセトニトリル＝１８００：１２００（Ｖ／Ｖ） 流速：１−７分 カラム温度 ： ４５°Ｃ 検出波長： ２５４ｎｍ アンヒドロビンブラスチン ３９分 実施例２ 実施例１において、ＦｅＣ１，・６ＨｚＯの代わりに（
ＮＨ４）ｔＦｅ（Ｃｚ０４）ｚを用い、反応溶媒を水単
独に、更に、反応温度を０°Ｃにした以外は実施例１と
同様に行った。この時、デオキシビンプラスチッとデオ
キシロイロシジンを合計した収率は４８％であった。
Ｍ−３１２（Ｓ−５１２０ＡＯＤＳ） 溶離液 ：０．０１Ｍ−炭酸アンモニウム水溶液ニ
アセトニトリル＝１８００：１２００（Ｖ／Ｖ） 流速：１−７分 カラム温度 ： ４５°Ｃ 検出波長： ２５４ｎｍ アンヒドロビンブラスチン ３９分 実施例２ 実施例１において、ＦｅＣ１，・６ＨｚＯの代わりに（
ＮＨ４）ｔＦｅ（Ｃｚ０４）ｚを用い、反応溶媒を水単
独に、更に、反応温度を０°Ｃにした以外は実施例１と
同様に行った。この時、デオキシビンプラスチッとデオ
キシロイロシジンを合計した収率は４８％であった。
実施例３
実施例１において、更に（ＮＨ４）２Ｃ２０４を鉄イオ
ン源（ＦｅＣ１３・６Ｈ２０）に対して２倍モル添加し
て反応を行った以外は実施例１と同様に行った。この時
、デオキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合
計した収率は５４％であった。
ン源（ＦｅＣ１３・６Ｈ２０）に対して２倍モル添加し
て反応を行った以外は実施例１と同様に行った。この時
、デオキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合
計した収率は５４％であった。
実施例４
（ＮＨ４）２Ｃ２０，・Ｈ２Ｏ２１，３２ｇ及びマレイ
ン酸８．７１ ｇ、を蒸留水ＩＬに溶かし、これに精密
分析用のアンモニア水１０．２−を加、えた。さらに、
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２０２０，２７ｇを加え、鉄錯体を
調整した。蒸留水９Ｌを加えトー１ルｌＯＬとし、更に
、ＡＶＬＢ−８２Ｓ０．２．２３ｇを加えた。これに、
空気を７００Ｊ／分でバブリングさせなから０°Ｃに冷
却し、そのまま３０分間、高速攪拌（約５６（）ｒｐｍ
） Ｌ、た。その後、高速攪拌しなからＮａＢＨ４１，
８９５ｇを蒸留水３０ｍ１’に溶かしたものを１分間で
ポンプフィードし、更に、３０分間高速攪拌した。反応
液を１０ｒ！ＬＩ取り出し、２５％アンモニア水１−加
えて塩基性とし、酢酸エチルｌ０ｄＸ３回抽出した。抽
出液を合わし、４０°Ｃ以下でエバボレートした後、残
渣をメタノールでメスアップし、ＨＰＬＣ分析し反応成
績を求めた。この時ビンブラスチン（ＶＬＢ）収率５２
％、ロイロシジン（ＬＥ［Ｊ）、 １９．５％、デ
オキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンとの合計
（ＤＥＯＸＹ） ２２．５％、アンヒドロビンブラスチ
ン（ＡＶＬＢ）転化率９６％であった。
ン酸８．７１ ｇ、を蒸留水ＩＬに溶かし、これに精密
分析用のアンモニア水１０．２−を加、えた。さらに、
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２０２０，２７ｇを加え、鉄錯体を
調整した。蒸留水９Ｌを加えトー１ルｌＯＬとし、更に
、ＡＶＬＢ−８２Ｓ０．２．２３ｇを加えた。これに、
空気を７００Ｊ／分でバブリングさせなから０°Ｃに冷
却し、そのまま３０分間、高速攪拌（約５６（）ｒｐｍ
） Ｌ、た。その後、高速攪拌しなからＮａＢＨ４１，
８９５ｇを蒸留水３０ｍ１’に溶かしたものを１分間で
ポンプフィードし、更に、３０分間高速攪拌した。反応
液を１０ｒ！ＬＩ取り出し、２５％アンモニア水１−加
えて塩基性とし、酢酸エチルｌ０ｄＸ３回抽出した。抽
出液を合わし、４０°Ｃ以下でエバボレートした後、残
渣をメタノールでメスアップし、ＨＰＬＣ分析し反応成
績を求めた。この時ビンブラスチン（ＶＬＢ）収率５２
％、ロイロシジン（ＬＥ［Ｊ）、 １９．５％、デ
オキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンとの合計
（ＤＥＯＸＹ） ２２．５％、アンヒドロビンブラスチ
ン（ＡＶＬＢ）転化率９６％であった。
本発明によれば、抗癌剤としてのを層性が期待されてい
るデオキシビンプラスチッなどの二量体アルカロイドを
従来法に比し極めて好収率で製造することができる。
るデオキシビンプラスチッなどの二量体アルカロイドを
従来法に比し極めて好収率で製造することができる。
出願人 三井石油化学工業株式会社
代理人 弁理士 平 木 祐 輔
同 弁理士 石 井 貞 次
同 弁理士 早 川 康
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基又はホルミ
ル基を表し、Ｒ＿２は低級アルコキシカルボニル基を表
し、Ｒ＿３はアセトキシ基又は水酸基を表す。） で示される化合物を出発原料に用いて 一般式〔II〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同義である
。）で示される化合物を合成する方法において、３価の
鉄イオン源及び、ハイドライド源を添加して前記式〔
I 〕で示される化合物を還元することを特徴とする前記
式〔II〕で示される化合物の製造方法。 ２、反応を不活性ガスの存在下で行う請求項１記載の製
造方法。 ３、更にシュウ酸イオン源を添加する請求項１又は２記
載の製造方法。 ４、前記式〔II〕で示される化合物がデオキシビンプラ
スチッ又はデオキシロイロシジン（式中、Ｒ＿１はメチ
ル基を表し、Ｒ＿２はメトキシカルボニル基を表し、Ｒ
＿３はアセトキシ基を表す。）である請求項１、２又は
３記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29351290A JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29351290A JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04169587A true JPH04169587A (ja) | 1992-06-17 |
Family
ID=17795702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29351290A Pending JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04169587A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010516790A (ja) * | 2007-01-29 | 2010-05-20 | 中国科学院上海薬物研究所 | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 |
-
1990
- 1990-11-01 JP JP29351290A patent/JPH04169587A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010516790A (ja) * | 2007-01-29 | 2010-05-20 | 中国科学院上海薬物研究所 | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 |
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