JPH04169587A - 二量体アルカロイド類の還元方法 - Google Patents
二量体アルカロイド類の還元方法Info
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- JPH04169587A JPH04169587A JP29351290A JP29351290A JPH04169587A JP H04169587 A JPH04169587 A JP H04169587A JP 29351290 A JP29351290 A JP 29351290A JP 29351290 A JP29351290 A JP 29351290A JP H04169587 A JPH04169587 A JP H04169587A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、例えば、アンヒドロビンブラスチンのような
分子内に複数個の二重結合を有する二量体アルカロイド
類の還元方法に関するものである。
分子内に複数個の二重結合を有する二量体アルカロイド
類の還元方法に関するものである。
ビンブラスチン、ロイロシジンなとの二量体アルカロイ
ドの多くは、抗腫瘍活性を有することが知られており、
それらのデオキシ誘導体であるデオキシビンプラスチッ
、デオキシロイロシジンなども同様に抗癌剤としての有
用性が期待されて0る。
ドの多くは、抗腫瘍活性を有することが知られており、
それらのデオキシ誘導体であるデオキシビンプラスチッ
、デオキシロイロシジンなども同様に抗癌剤としての有
用性が期待されて0る。
かかるデオキシ誘導体の合成方法としては、J。
C,S、Chem、Comm、、 1979.583に
記載の方法があるが、その収率は1〜2%と極めて低く
、工業的生産方法としては問題があり、満足できる方法
ではなかった。。
記載の方法があるが、その収率は1〜2%と極めて低く
、工業的生産方法としては問題があり、満足できる方法
ではなかった。。
本発明は、抗癌剤としての有用性が期待されているデオ
キシビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどの二量
体アルカロイドを好収率で生産できる工業的に育利な製
造方法を提供することを目的とする。
キシビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどの二量
体アルカロイドを好収率で生産できる工業的に育利な製
造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであ
って、本発明者等は例えばアンヒドロビンブラスチンを
出発原料に用い種々検討した結果、3価の鉄イオン源及
びハイドライド源を添加することによって二重結合を選
択的に還元し、デオキシビンプラスチッ及び/又はデオ
キシロイロシジンを好収率で合成できることを見い出し
、本発明を完成するに至った。
って、本発明者等は例えばアンヒドロビンブラスチンを
出発原料に用い種々検討した結果、3価の鉄イオン源及
びハイドライド源を添加することによって二重結合を選
択的に還元し、デオキシビンプラスチッ及び/又はデオ
キシロイロシジンを好収率で合成できることを見い出し
、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の製造方法は、
(本頁以下余白)
一般式〔■〕 :
(式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基を表し、R2は低級アルコキシカルボニル基を表し、
R2はアセトキシ基又は水酌基を表す。)で示される化
合物を出発原料に用いて 一般式CI[) 二 に! (式中、R1、R2及びR3は前記と同義である。)で
示される化合物を合成する方法において、3価の鉄イオ
ン源及び、ハイドライド源を添加して前記式CI)で示
される化合物を還元することを特徴とするものである。
基を表し、R2は低級アルコキシカルボニル基を表し、
R2はアセトキシ基又は水酌基を表す。)で示される化
合物を出発原料に用いて 一般式CI[) 二 に! (式中、R1、R2及びR3は前記と同義である。)で
示される化合物を合成する方法において、3価の鉄イオ
ン源及び、ハイドライド源を添加して前記式CI)で示
される化合物を還元することを特徴とするものである。
更に、上記合成方法は、不活性ガスの存在下においても
行われる。
行われる。
前記式CI)及び(In)において、R1で表される低
級アルキル基とは、炭素数1〜4の直鎖状又は分枝状の
アルキル基てあり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ま
た、R2て表される低級アルコキシカルボニル基とは、
炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基であり、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙
げられる。
級アルキル基とは、炭素数1〜4の直鎖状又は分枝状の
アルキル基てあり、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ま
た、R2て表される低級アルコキシカルボニル基とは、
炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基であり、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙
げられる。
前記式CI)で示される化合物としては、例えばデオキ
シビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどが挙げら
れる。
シビンプラスチッ、デオキシロイロシジンなどが挙げら
れる。
本発明は、例えば3伍の鉄イオン源、前記式(I)で示
される二量体アルカロイドを適当な溶媒に溶解せしめる
とともに、その後ハイドライド源を添加するという極め
て簡単な方法によって実施することかできる。該方法は
更に不活性ガスの存在下に反応を行うことができ、これ
により、式〔I)で示される目的化合物を好収率で得る
ことができる。
される二量体アルカロイドを適当な溶媒に溶解せしめる
とともに、その後ハイドライド源を添加するという極め
て簡単な方法によって実施することかできる。該方法は
更に不活性ガスの存在下に反応を行うことができ、これ
により、式〔I)で示される目的化合物を好収率で得る
ことができる。
本発明に用いる3価の鉄イオン源としては、反応混合物
中で溶解して反応に関与できるものであれば如何なるも
のでもよいが、特に塩厳塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
第2鉄アンモニウム塩が好ましい。これらの添加量は、
原料に対して通常0.1〜10000倍モル、好ましく
は1〜2000倍モルである。
中で溶解して反応に関与できるものであれば如何なるも
のでもよいが、特に塩厳塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
第2鉄アンモニウム塩が好ましい。これらの添加量は、
原料に対して通常0.1〜10000倍モル、好ましく
は1〜2000倍モルである。
不活性ガスとしては、通常用いるものであれば如何なる
ものでもよいが、特にN2、He、 Arが好ましい。
ものでもよいが、特にN2、He、 Arが好ましい。
ハイドライド源としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ボランのアミン錯体などが挙げられる。ハイドライド源
の添加量は3価の鉄イオン源に対して、通常0.05〜
100倍モル、好ましくは0.1〜50倍モルである。
素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
ボランのアミン錯体などが挙げられる。ハイドライド源
の添加量は3価の鉄イオン源に対して、通常0.05〜
100倍モル、好ましくは0.1〜50倍モルである。
本発明においては、更に反応系にシュウ酸イオン源を添
加した後にハイドライド源を添加することにより、より
高い収率で目的化合物を得ることかできる。
加した後にハイドライド源を添加することにより、より
高い収率で目的化合物を得ることかできる。
かかるシュウ酸イオン源としては、反応混合物中で溶解
しうるシュウ酸塩であれば如何なるものでもよい。シュ
ウ酸そのものを添加する場合は、適当な塩基を当量程度
、更に加える必要がある。
しうるシュウ酸塩であれば如何なるものでもよい。シュ
ウ酸そのものを添加する場合は、適当な塩基を当量程度
、更に加える必要がある。
添加するシュウ酸塩としては、Li塩、Na塩、K塩等
のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニ
ウム塩をか好ましい例として挙げられる。
のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニ
ウム塩をか好ましい例として挙げられる。
これらの添加量は、3価の鉄イオン源に対して、通常0
.1〜4倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
.1〜4倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアル
コール類、THF、アセトニトリル、DMF、DMSO
などが挙げられる。また、これらの2種又はそれ以上の
混合溶媒を用いてもよい。
コール類、THF、アセトニトリル、DMF、DMSO
などが挙げられる。また、これらの2種又はそれ以上の
混合溶媒を用いてもよい。
好ましくは、水単独、水−メタノール混合溶媒が用いら
れる。
れる。
反応温度は、反応溶媒の融点以上ないし50°C位まで
の広い範囲を採用することができるが、好ましくは一2
0〜lO°Cである。
の広い範囲を採用することができるが、好ましくは一2
0〜lO°Cである。
次に、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
実施例1
アンヒドロビンブラスチン2.3■を水−メタノール(
1/1 v/v) 10−に溶解させ、更に、FeC1
z +6H20水溶液(1,2M) lit’を添加
した。N、をバブリングさせながら一20°Cに冷却し
、そのまま攪拌しながら30分間バブリングを続けた。
1/1 v/v) 10−に溶解させ、更に、FeC1
z +6H20水溶液(1,2M) lit’を添加
した。N、をバブリングさせながら一20°Cに冷却し
、そのまま攪拌しながら30分間バブリングを続けた。
その後、N2バブリングを行いながら、NaBH<水溶
液(0,227M)ldを法王した。更に、30分間攪
拌した後、25%アンモニア水2ml’加えて塩基性と
し、酢酸エチル、Ion/X3回抽出した。抽出液を合
し、40°C以下でエバボレートした後、残渣をメタノ
ールでメスアップし、HPLC分析した。この時、デオ
キシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合計した
収率は42%であった。
液(0,227M)ldを法王した。更に、30分間攪
拌した後、25%アンモニア水2ml’加えて塩基性と
し、酢酸エチル、Ion/X3回抽出した。抽出液を合
し、40°C以下でエバボレートした後、残渣をメタノ
ールでメスアップし、HPLC分析した。この時、デオ
キシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合計した
収率は42%であった。
HPLC分析条件を以下に示す。
分析条件
カラム : YMC−packed column A
M−312(S−5120AODS) 溶離液 :0.01M−炭酸アンモニウム水溶液ニ
アセトニトリル=1800:1200(V/V) 流速:1−7分 カラム温度 : 45°C 検出波長: 254nm アンヒドロビンブラスチン 39分 実施例2 実施例1において、FeC1,・6HzOの代わりに(
NH4)tFe(Cz04)zを用い、反応溶媒を水単
独に、更に、反応温度を0°Cにした以外は実施例1と
同様に行った。この時、デオキシビンプラスチッとデオ
キシロイロシジンを合計した収率は48%であった。
M−312(S−5120AODS) 溶離液 :0.01M−炭酸アンモニウム水溶液ニ
アセトニトリル=1800:1200(V/V) 流速:1−7分 カラム温度 : 45°C 検出波長: 254nm アンヒドロビンブラスチン 39分 実施例2 実施例1において、FeC1,・6HzOの代わりに(
NH4)tFe(Cz04)zを用い、反応溶媒を水単
独に、更に、反応温度を0°Cにした以外は実施例1と
同様に行った。この時、デオキシビンプラスチッとデオ
キシロイロシジンを合計した収率は48%であった。
実施例3
実施例1において、更に(NH4)2C204を鉄イオ
ン源(FeC13・6H20)に対して2倍モル添加し
て反応を行った以外は実施例1と同様に行った。この時
、デオキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合
計した収率は54%であった。
ン源(FeC13・6H20)に対して2倍モル添加し
て反応を行った以外は実施例1と同様に行った。この時
、デオキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンを合
計した収率は54%であった。
実施例4
(NH4)2C20,・H2O21,32g及びマレイ
ン酸8.71 g、を蒸留水ILに溶かし、これに精密
分析用のアンモニア水10.2−を加、えた。さらに、
FeCl3・6H2020,27gを加え、鉄錯体を
調整した。蒸留水9Lを加えトー1ルlOLとし、更に
、AVLB−82S0.2.23gを加えた。これに、
空気を700J/分でバブリングさせなから0°Cに冷
却し、そのまま30分間、高速攪拌(約56()rpm
) L、た。その後、高速攪拌しなからNaBH41,
895gを蒸留水30m1’に溶かしたものを1分間で
ポンプフィードし、更に、30分間高速攪拌した。反応
液を10r!LI取り出し、25%アンモニア水1−加
えて塩基性とし、酢酸エチルl0dX3回抽出した。抽
出液を合わし、40°C以下でエバボレートした後、残
渣をメタノールでメスアップし、HPLC分析し反応成
績を求めた。この時ビンブラスチン(VLB)収率52
%、ロイロシジン(LE[J)、 19.5%、デ
オキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンとの合計
(DEOXY) 22.5%、アンヒドロビンブラスチ
ン(AVLB)転化率96%であった。
ン酸8.71 g、を蒸留水ILに溶かし、これに精密
分析用のアンモニア水10.2−を加、えた。さらに、
FeCl3・6H2020,27gを加え、鉄錯体を
調整した。蒸留水9Lを加えトー1ルlOLとし、更に
、AVLB−82S0.2.23gを加えた。これに、
空気を700J/分でバブリングさせなから0°Cに冷
却し、そのまま30分間、高速攪拌(約56()rpm
) L、た。その後、高速攪拌しなからNaBH41,
895gを蒸留水30m1’に溶かしたものを1分間で
ポンプフィードし、更に、30分間高速攪拌した。反応
液を10r!LI取り出し、25%アンモニア水1−加
えて塩基性とし、酢酸エチルl0dX3回抽出した。抽
出液を合わし、40°C以下でエバボレートした後、残
渣をメタノールでメスアップし、HPLC分析し反応成
績を求めた。この時ビンブラスチン(VLB)収率52
%、ロイロシジン(LE[J)、 19.5%、デ
オキシビンプラスチッとデオキシロイロシジンとの合計
(DEOXY) 22.5%、アンヒドロビンブラスチ
ン(AVLB)転化率96%であった。
本発明によれば、抗癌剤としてのを層性が期待されてい
るデオキシビンプラスチッなどの二量体アルカロイドを
従来法に比し極めて好収率で製造することができる。
るデオキシビンプラスチッなどの二量体アルカロイドを
従来法に比し極めて好収率で製造することができる。
出願人 三井石油化学工業株式会社
代理人 弁理士 平 木 祐 輔
同 弁理士 石 井 貞 次
同 弁理士 早 川 康
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式〔 I 〕: ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中、R_1は水素原子、低級アルキル基又はホルミ
ル基を表し、R_2は低級アルコキシカルボニル基を表
し、R_3はアセトキシ基又は水酸基を表す。) で示される化合物を出発原料に用いて 一般式〔II〕: ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 (式中、R_1、R_2及びR_3は前記と同義である
。)で示される化合物を合成する方法において、3価の
鉄イオン源及び、ハイドライド源を添加して前記式〔
I 〕で示される化合物を還元することを特徴とする前記
式〔II〕で示される化合物の製造方法。 2、反応を不活性ガスの存在下で行う請求項1記載の製
造方法。 3、更にシュウ酸イオン源を添加する請求項1又は2記
載の製造方法。 4、前記式〔II〕で示される化合物がデオキシビンプラ
スチッ又はデオキシロイロシジン(式中、R_1はメチ
ル基を表し、R_2はメトキシカルボニル基を表し、R
_3はアセトキシ基を表す。)である請求項1、2又は
3記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29351290A JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29351290A JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04169587A true JPH04169587A (ja) | 1992-06-17 |
Family
ID=17795702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29351290A Pending JPH04169587A (ja) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | 二量体アルカロイド類の還元方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04169587A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010516790A (ja) * | 2007-01-29 | 2010-05-20 | 中国科学院上海薬物研究所 | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 |
-
1990
- 1990-11-01 JP JP29351290A patent/JPH04169587A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010516790A (ja) * | 2007-01-29 | 2010-05-20 | 中国科学院上海薬物研究所 | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 |
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