JP2010513447A - Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規二環式ヘテロ環式誘導体化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、および疾患、例えば癌の治療における該化合物の使用に関する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、新規二環式ヘテロ環式誘導体化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、および疾患、例えば癌の治療における該化合物の使用に関する。
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して炭素または窒素から選択され、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
Ｘ４は、ＣＲ３または窒素を表し、
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
但しＸ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
------ は、単または二重結合を表すが、但し５員環系内における少なくとも一つの結合は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシまたは＝Ｏを表し、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されている場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上のＲｂ基によって場合により置換されている場合もあるが、但しＲ２およびＲ６が双方とも水素を表すことはない、
Ｒｗは、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐カルボシクリルもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されている場合もあり、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供されるが、
但し式（Ｉ）の化合物は：
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メチルフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、または
Ｎ１‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐４‐フルオロベンズアミドではない。
米国特許第７，０７４，８０１号公報（Eisai）、米国特許第２００２／００４１８８０号公報（Merck）、ＷＯ９８／５４０９３号公報（Merck）、ＷＯ２００６／０９１６７１号公報（Eli Lilly）、ＷＯ２００３／０４８１３２号公報（Merck）、ＷＯ２００４／０５２２８６号公報（Merck）、ＷＯ００／５３６０５号公報（Merck）、ＷＯ０３／１０１９９３号公報（Neogenesis）、ＷＯ２００６／１３５６６７号公報（ＢＭＳ）、ＷＯ２００２／４６１６８号公報（Astra Zeneca）、ＷＯ２００５／０８０３３０号公報（Chugai）、ＷＯ２００６／０９４２３５号公報（Sirtris Pharmaceuticals）、ＷＯ２００６／０３４４０２号公報（Synta Pharmaceuticals）、ＷＯ０１／１８０００号公報（Merck）、米国特許第５，９９０，１４６号公報（Warner Lambert）、およびＷＯ００／１２０８９号公報（Merck）は各々一連のヘテロ環式誘導体について開示する。
発明の具体的説明
本発明の第一の態様によると、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
Ｘ４は、ＣＲ３または窒素を表し、
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
但しＸ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
------ は、単または二重結合を表すが、但し５員環系内における少なくとも一つの結合は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、または＝Ｏを表し、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されている場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１以上のＲｂ基よって場合により置換される場合もあるが、但しＲ２およびＲ６が双方とも水素を表すことはなく、
Ｒｗは、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐カルボシクリルもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されている場合もあり、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供されるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は：
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メチルフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、または
Ｎ１‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐４‐フルオロベンズアミドではない。
一つの態様においては、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
Ｘ４はＣＲ３または窒素を表し、
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
但しＸ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
------ は、単または二重結合を表すが、但しＸ５がＣ＝Ｏを表す場合にＸ４およびＸ５は単結合で繋がれ、５員環系内における少なくとも一つの結合は二重結合であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、または＝Ｏを表し、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上のＲｂ基によって場合により置換される場合もあるが、但しＲ２およびＲ６が双方とも水素を表す場合はなく、
Ｒｗは、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐アリールもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し、
アリールは炭素環式環を表し、
ヘテロシクリルはヘテロ環式環を表す〕
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供されるが、
但し、式（Ｉ）の化合物は：
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メチルフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、または
Ｎ１‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐４‐フルオロベンズアミドではない。
一つの態様においては、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
Ｘ４は、ＣＲ３または窒素を表し、
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
但し、Ｘ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
------ は、単または二重結合を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、または＝Ｏを表し、
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキルまたはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上のＲｂ基によって場合により置換される場合もあるが、但しＲ６がヘテロシクリル基を表す場合、該ヘテロシクリル基はピラゾリルではない、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐アリールもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
但しＲ２が水素以外の基を表す場合、Ｘ５はＣＨまたはＣ＝Ｏを表し、Ｒ２が水素を表す場合、Ｒ６は水素以外の基を表し、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し、
アリールは炭素環式環を表し、
ヘテロシクリルはヘテロ環式環を表す〕
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または誘導体が提供されるが、但し式（Ｉ）の化合物は３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メチルフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジンまたは３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジンではない。
一つの態様においては、次の式（Ｉ）の化合物が提供される：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
Ｘ４はＣＲ３または窒素を表し、
Ｘ５はＣＨ、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
但しＸ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
------ は、単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素または＝Ｏを表し、
Ａは、１以上（例えば、１、２または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリールまたはハロＣ１‐６アルキルを表し、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキルまたは‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシを表し、
Ｒ２は、１以上のＲｂ基によって場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表し、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは‐Ｙ‐アリールまたは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
但しＲ２が水素以外の基を表す場合、Ｘ５はＣＨまたはＣ＝Ｏを表し、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐、または‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し、
アリールは、炭素環式環を表し、および
ヘテロシクリルは、ヘテロ環式環を表す。
基または基の一部としてここで用いられている用語‘Ｃ１‐６アルキル’は、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基に関する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどがある。
ここで用いられている用語‘Ｃ１‐６アルコキシ’は‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル基に関し、ここでＣ１‐６アルキルはここで定義されている通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどがある。
ここで用いられている用語‘Ｃ１‐６アルカノール’は、１以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１‐６アルキル基に関する。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどがある。
ここで用いられている用語‘Ｃ３‐８シクロアルキル’は、３〜８炭素原子の飽和単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどがある。
ここで用いられている用語‘Ｃ３‐６シクロアルキル’は、３〜６炭素原子の飽和単環式炭化水素環に関する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
ここで用いられている用語‘ハロゲン’は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子に関する。
ここで用いられている用語‘ハロＣ１‐６アルキル’は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられた、ここで定義されているようなＣ１‐６アルキル基に関する。このような基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどがある。
ここで用いられている用語‘ハロＣ１‐６アルコキシ’は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置き換えられた、ここで定義されているようなＣ１‐６アルコキシ基に関する。このような基の例としては、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどがある。
ここで用いられている“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及は、内容がそれ以外を示していない限り、双方とも芳香族および非芳香族環系を含む。そのため、例えば、用語“炭素環式および“ヘテロ環式基”はその範囲内に芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和および完全飽和炭素環式およびヘテロ環式環系を含む。一般的に、このような基は単環式または二環式であり、例えば３〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を含有する。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、更に通常は３〜７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例は８、９、１０、１１、および１２環員、更に通常は９または１０環員を含有するものである。ここで炭素環式およびヘテロ環式基へ言及されている場合、炭素環式またはヘテロ環式環は、内容がそれ以外を示していない限り、非置換であるか、あるいは１以上の置換基、例えばここで記載されているような分子フラグメント、分子スカホールドまたは官能基で置換されている。“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及が、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａまたはＲｂ基によって場合により置換される場合もある炭素環式およびヘテロ環式基への言及を含むことは、明らかであろう。
炭素環式またはヘテロ環式基は、５〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基である。ここで用いられている用語“アリール”は芳香性を有する炭素環式基に関し、用語“ヘテロアリール”は芳香性を有するヘテロ環式基を表すためにここで用いられている。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、１以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含しているが、但し少なくとも一つの環は芳香族である。このような多環式系において、基は芳香環または非芳香環で繋がれている。
用語“非芳香族基”は、芳香性のない不飽和環系、部分的飽和、および完全飽和炭素環式およびヘテロ環式環系を包含する。用語“不飽和”および“部分的飽和”は、環構造が２以上の原子価結合を共有する原子を含有した、即ち環が少なくとも一つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含有した環に関する。用語“完全飽和”は、環原子間に多重結合がない環に関する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されているようなシクロアルキル基がある。部分的飽和炭素環式基としては、以下で定義されているようなシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルがある。飽和ヘテロ環式基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンがある。部分的飽和ヘテロ環式基としては、ピラゾリン類、例えば２‐ピラゾリンおよび３‐ピラゾリンがある。
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を含有する二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環、あるいは縮合５および６員環または二つの縮合６員環または二つの縮合５員環から形成される二環式構造である。各環は、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される約４以下のヘテロ原子を含有しうる。典型的には、ヘテロアリール環は４以下のヘテロ原子、更に典型的には３以下のヘテロ原子、更に通常は２以下、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも一つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ置換基を含んでも、５未満である。
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基があるが、それらに限定されない。５員ヘテロアリール基の一つの別の例として、チアジアゾールがある。
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンがあるが、それらに限定されない。
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
ａ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたベンゼン環、
ｂ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピリジン環、
ｃ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピリミジン環、
ｄ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピロール環、
ｅ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたピラゾール環、
ｆ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイミダゾール環、
ｇ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたオキサゾール環、
ｈ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイソオキサゾール環、
ｉ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたチアゾール環、
ｊ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたチオフェン環、
ｌ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたフラン環、
ｍ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたオキサゾール環、
ｎ）一または二つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたイソオキサゾール環、
ｏ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたシクロヘキシル環、および
ｐ）一、二、または三つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環へ縮合されたシクロペンチル環、
から選択される基である。
他の５員環へ縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ〔２，１‐ｂ〕チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ〔１，２‐ａ〕イミダゾール）があるが、それらに限定されない。
５員環へ縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン）、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン）基があるが、それらに限定されない。５員環へ縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の一つの別な具体例として、イミダゾピリジンがある。
二つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
芳香環および非芳香環を含有する多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３‐ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、およびインダン基がある。芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の一つの別な例として、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８‐テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕ピラジン）がある。
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含有していなければならない。各環は、加えて、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される約４以下の他のヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３以下のヘテロ原子、例えば１、２、または３、更に通常は２以下の窒素、例えば単一の窒素を含有する。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ置換基を含んでも、５未満である。
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ‐インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン〔６‐アミノプリン〕、グアニン〔２‐アミノ‐６‐ヒドロキシプリン〕）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルがあるが、それらに限定されない。
芳香環および非芳香環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルがある。
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基がある。
非芳香族ヘテロ環式基の例は、３〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を有する基である。このような基は、例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、およびイオウから通常選択される１〜５のヘテロ原子環員（更に通常は１、２、３、または４のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロ環式基は、例えば環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェン、およびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミド、およびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含有しうる。
具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（例えば、２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンがある。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンのような飽和基がある。
窒素含有非芳香族ヘテロ環式環において、環は少なくとも一つの環窒素原子を含有していなければならない。ヘテロ環式環は、例えば環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドン、またはカプロラクタムの場合）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン １，１‐ジオキシド、〔１，２〕チアジナン １，１‐ジオキシド、または〔１，２〕チアゼパン １，１‐ジオキシド）およびそれらの組合せを含有しうる。窒素含有非芳香族ヘテロ環式基の具体例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ‐１，２，５‐チアジアジン、２‐ピラゾリン、３‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンがある。
ヘテロ環式基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えばビシクロアルカン、トリシクロアルカンおよびそれらのオキサ‐およびアザアナログ（例えば、アダマンタンおよびオキサ‐アダマンタン）でもよい。縮合および架橋環系の区別の説明に関しては、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992参照。
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、並びにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルがある。
ヘテロ環式基は各々非置換であるか、または１以上の置換基により置換される。例えば、ヘテロ環式基は非置換であるか、あるいは１、２、３、または４つの置換基により置換される。ヘテロ環式基が単環式または二環式である場合、典型的にはそれは非置換であるか、あるいは一、二、または三つの置換基を有する。
上記のように、------ は、単または二重結合を表す。Ｘ５がＣ＝Ｏを表すかまたはＲ３が＝Ｏを表す場合、Ｘ４およびＸ５が単結合で繋がれていることは、当業者に明らかであろう。
発明の具体的態様
Ｘ１〜Ｘ５の定義により包含される環系の例が下記式（Ｉ）ａ〜（Ｉ）ｔで示される：
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Ｘ１〜Ｘ５の定義により包含される環系の別の例が下記式（Ｉ）ｕ〜（Ｉ）ｖで示される：
Figure 2010513447
一つの態様において、５員環系内で二つの結合は二重結合である。
一つの態様において、Ｘ１はＣを表す。
一つの態様において、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５はＣを表し、Ｘ２およびＸ４は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ａの環系）。
他の態様において、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣを表し、Ｘ２は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｅの環系）。
他の態様において、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はＣを表し、Ｘ２およびＸ５は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｆの環系）。
他の態様において、Ｘ１およびＸ２はＣを表し、Ｘ３は窒素を表し、Ｘ４はＣＲ３（例えばＣＨ）を表し、Ｘ５はＣＲ６（例えばＣ‐Ｍｅ）を表す（即ち、式（Ｉ）ｈの環系）。
他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＣを表し、Ｘ３は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｊの環系）。
他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はＣを表し、Ｘ３およびＸ５は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｋの環系）。他の態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５はＣを表し、Ｘ１は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｑの環系）。
他の態様において、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５はＣを表し、Ｘ１およびＸ４は窒素を表す（即ち、式（Ｉ）ｒの環系）。
一つの態様において、Ｘ１〜Ｘ５は式（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｅ、（Ｉ）ｆ、（Ｉ）ｊ、（Ｉ）ｋ、（Ｉ）ｑ、または（Ｉ）ｒの環系を表す。別の態様において、Ｘ１〜Ｘ５は式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｊの環系を表す。別の態様において、Ｘ１〜Ｘ５は式（Ｉ）ｊの環系を表す。
一つの態様において、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＣを表し、Ｘ２およびＸ４が窒素を表す場合、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＲ４以外の基を表す。
一つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＣを表し、Ｘ３が窒素を表す場合、Ｒ１は‐ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５または‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５以外の基を表す。
一つの態様において、Ｘ３が窒素を表し、Ａがフェニルを表す場合、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＲ４以外の基を表す。
一つの態様において、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５がＣを表し、Ｘ２およびＸ４が窒素を表す場合、Ｒａは＝Ｏ以外の基である。
一つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がＣを表し、Ｘ１が窒素を表す場合、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＲ４または‐ＮＨＳＯ２Ｒ４以外の基を表す。
一つの態様において、Ｘ５がＣＲ６を表し、Ｒ６がヘテロシクリル基を表す場合、該ヘテロシクリル基はピラゾール（例えば、場合により置換されたピラゾール）以外である。
一つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がＣを表し、Ｘ１およびＸ４が窒素を表し、Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す場合、Ａはフェニル以外の基を表す。
定義Ａにより包含される環系の例が下記式（Ｉ）Ａ〜（Ｉ）Ｏにおいて示される：
Figure 2010513447
Figure 2010513447
基（Ｉ）Ｌはイミダゾールの互変異性体、例えば（Ｉ）Ｌ２でもよい。
一つの態様において、Ａは式（Ｉ）Ａ〜（Ｉ）Ｊおよび（Ｉ）Ｌ〜（Ｉ）Ｏのいずれか一つから選択される基を表す。
一つの態様において、Ａはピラゾリル以外の基である。
一つの態様において、Ａは（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ｎ、および（Ｉ）Ｏから選択される。
一つの態様において、Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある基（Ｉ）Ａである。
Ｘ１が窒素を表す態様において、環Ａは該Ｘ１基へ炭素原子を介して繋がれることがわかるであろう。
一つの態様において、Ａは、例えば５、６、または７員環を有する、単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系を表す。別の態様において、Ａは６員炭素環式環を表す。更に別の態様において、Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたフェニル基（即ち、式（Ｉ）Ａの環系）を表す。一つの態様において、Ａは非置換フェニル、あるいは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮ）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、または‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）基で置換されたフェニルを表す。
一つの態様において、Ａは、例えば５、６、または７員環を有する、単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系を表す。別の態様において、Ａは６員炭素環式環を表す。更に別の態様において、Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換されたフェニル基（即ち、式（Ｉ）Ａの環系）またはピリジル基（即ち、式（ＩＢ）または（ＩＣ）の環系）を表す。
一つの態様において、Ａは、３位または５位においてＲ１により置換された、６員単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニルまたはピリジル）を表す。Ａがフェニルを表す場合、一つの態様においてＲ１はＸ１の結合位置に対してフェニルの３位に存在する。
一つの態様において、Ａは、５位においてＲ１により置換され、更に場合により３位において単一Ｒａ基により置換された、６員単環式芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系（例えば、フェニルまたはピリジル）を表す。
一つの態様において、Ａは非置換フェニル、あるいは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮ）、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、または‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ（Ｍｅ）２）基で置換されたフェニルを表す。
別の態様において、Ａは非置換フェニルを表す。
一つの態様において、Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表す。
一つの態様において、Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐アリール、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ５は水素、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはブチル）、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐（ＣＨ２）２ＮＨ２または‐（ＣＨ２）３ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール（例えば、場合によりハロゲン原子、例えばフッ素原子により置換されたベンジル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、Ｒ４は水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ５は水素、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、‐ＣＨ（Ｍｅ）２、‐ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２または‐Ｃ（Ｍｅ）３）、１以上のＲａ基により置換されたＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＨ２‐ＮＨ２、‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＯＭｅ、または‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｆ）２‐ＣＨ２ＮＨ２）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＯｔ‐Ｂｕ、‐（ＣＨ２）２ＮＨ２、または‐（ＣＨ２）３ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール（例えば、場合によりハロゲン原子、例えばフッ素原子により置換されたベンジル）、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル（例えば‐ＣＨ２‐ジオキサオラニル（場合により１以上のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）基により置換される）、‐ＣＨ２‐テトラヒドロフラニル、または‐ＣＨ２‐ピペリジニル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐（ＣＨ２）２‐Ｆ、‐ＣＨ２‐ＣＨ‐Ｆ２、‐ＣＨ（Ｍｅ）‐ＣＦ３、または‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。
一つの態様において、Ａがフェニルを表し、Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す場合、Ｒ４およびＲ５はフェニル以外の基を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＯＲ４を表す。別の態様において、Ｒ４はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）またはハロＣ１‐６アルキルを表す。別の態様において、Ｒ４はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）またはハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。更に別の態様において、Ｒ４はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、ｎは１を表し、Ｒ４およびＲ５は双方とも水素を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４を表す。別の態様において、ｎは２を表し、Ｒ４は水素を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＳＯ２Ｒ４を表す。別の態様において、Ｒ４はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、ＮＨ２またはＮＭｅ２）を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他はＣ１‐６アルキル（例えば、エチル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＲ４を表す。別の態様において、Ｒ４はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）を表す。
別の態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５（例えば、‐ＮＨＣＯＮＨＥｔまたは‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３）または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５（例えば、‐ＮＨＣＳＮＨＥｔ）を表す。更に、別の態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５（例えば、‐ＮＨＣＯＮＨＥｔまたは‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３）を表す。更に別の態様において、Ｒ１は‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５はハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＦ３）を表す。
一つの態様において、Ｒ１は‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、ｎは１を表し、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は水素またはＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）を表す。
Ｒ２またはＲ６がヘテロシクリル基を表す場合、一つの態様においてヘテロシクリル基はピラゾリル（例えば、場合により置換されたピラゾリル）以外である。
一つの態様において、Ｒ２が水素を表す場合、Ｘ５はＣＲ６を表し、ここでＲ６は水素以外の基を表す。
一つの態様において、Ｘ５がＣＨまたは窒素を表す場合、Ｒ２は水素以外の基を表す。
一つの態様において、Ｒ２が水素以外の基を表す場合、Ｘ５はＣＨ、窒素、またはＣ＝Ｏを表す。
一つの態様において、Ｘ５がＣＲ６を表し、ここでＲ６が水素以外の基を表す場合、Ｒ２は水素を表す。
一つの態様において、Ｒ２は１以上のＲａ基によって場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ｒ２は１以上のＲｂ基によって場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ｒ２はＲｂ基によって場合により置換されたフェニルを表す。
一つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ハロＣ１‐６アルコキシ（例えば、‐ＯＣＦ３）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＭｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＨ２ＣＮ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＭｅ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＭｅ２または‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＣＨ２‐メトキシ）または‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ（例えば、‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐エトキシ）から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ジューテリウム（例えば、Ｄ５）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＦ３）、ハロＣ１‐６アルコキシ（例えば、‐ＯＣＦ３）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、ｉ‐Ｐｒ）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＭｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮまたは‐ＣＨ２ＣＮ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＭｅ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＭｅ２または‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＣＨ２‐メトキシ）、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ（例えば、‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐エトキシ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＭｅ、‐ＣＯＮＨＥｔ、‐ＣＯＮＨ‐ｉＰｒ、‐ＣＨ２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＯＭｅまたは‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＳＯ２ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐ＳＯ２‐Ｒｙ（例えば、‐ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは‐ＣＨ２‐ＮＨＳＯ２Ｍｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＭｅ２）から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表す。
別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐ＣＨ２‐モルホリニル、‐ＣＨ２‐ピペラジニル、‐ＣＨ２‐ピペリジニル、‐ＣＨ２‐アゼチジニル）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ）基によって場合により置換される場合もある。
一つの態様において、Ｒ２は、‐Ｙ‐アリール（例えば、‐Ｙ‐フェニル）基によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表す。
一つの態様において、Ｙは、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐（例えば、‐Ｏ‐ＣＨ２‐）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐モルホリニル、‐Ｚ‐アゼチジニル、‐Ｚ‐ピロリジニル、‐Ｚ‐テトラゾリル、‐Ｚ‐ピペリジニル、‐Ｚ‐ピペラジニル）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、または‐ＣＯＯｔＢｕ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある。
一つの態様において、Ｒ２は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐モルホリニル、‐Ｚ‐アゼチジニル、‐Ｚ‐ピロリジニル、‐Ｚ‐ピラゾリル、‐Ｚ‐テトラゾリル、‐Ｚ‐ピペリジニル、‐Ｚ‐ピペラジニル、‐Ｚ‐ジアゼパニル、または‐Ｚ‐テトラヒドロピラニル）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、＝Ｏ、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅまたは‐ＣＯＯｔＢｕ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある。
別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐ＣＨ２‐モルホリニル、‐ＣＨ２‐ピペラジニル、‐ＣＨ２‐ピペリジニル、‐ＣＨ２‐アゼチジニル）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨまたは‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ）基によって場合により置換される場合もある。更に別の態様において、Ｒ２は‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、オキセタニル）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）基によって場合により置換される場合もある。
更に別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）原子または‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐ＣＨ２‐モルホリニルまたは‐ＣＨ２‐ピペラジニル）によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表し、ここで該ヘテロシクリル基はＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）基によって場合により置換される場合もある。
更に別の態様において、Ｒ２はハロゲン（例えば、フッ素）原子によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表す。なお、更に別の態様において、Ｒ２は、４‐フルオロフェニルを表す。
一つの態様において、Ｒ２は１以上のＲａ基によって場合により置換された５員ヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ｒ２は１以上のＲａ基によって場合により置換された５員ヘテロアリール基を表す。
一つの態様において、Ｒ２はＲｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ｒ２は‐Ｚ‐ヘテロシクリルまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、＝Ｏ（例えば、ピリジノン）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシ）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、フラニル、またはピリミジニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、＝Ｏ（例えば、ピリジノンまたは５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾリル）、＝Ｓ（例えば、チオキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾール）、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐Ｐｒ、またはｔ‐Ｂｕ）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｆ、‐ＣＦ３、または‐ＣＨ２ＣＦ３）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２または‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２）、‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、または‐Ｏ‐ｉ‐Ｐｒ）、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｍｅ）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＥｔ、または‐ＣＯＯｔ‐Ｂｕ）、‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２‐Ｅｔ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＳＯ２‐ＮＭｅ２）またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）２または‐ＣＨ２ＯＨ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、またはピリミジニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、＝Ｏ（例えば、ピリジノンまたは５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾリル）、＝Ｓ（例えば、チオキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾール）、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐Ｐｒ、またはｔ‐Ｂｕ）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｆ、‐ＣＦ３、または‐ＣＨ２ＣＦ３）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、または‐Ｏ‐ｉ‐Ｐｒ）、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｍｅ）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＥｔ、または‐ＣＯＯｔ‐Ｂｕ）、‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２‐Ｅｔ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＳＯ２‐ＮＭｅ２）またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）２または‐ＣＨ２ＯＨ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、またはピリミジニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、＝Ｏ（例えば、ピリジノンまたは５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾリル）、＝Ｓ（例えば、チオキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾール）、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ‐Ｐｒ、またはｔ‐Ｂｕ）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＨ２‐Ｆまたは‐ＣＦ３）、Ｃ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐ＯＲｘ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、または‐Ｏ‐ｉ‐Ｐｒ）、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＥｔ、または‐ＣＯＯｔ‐Ｂｕ）、‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２‐Ｅｔ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＳＯ２‐ＮＭｅ２）、またはＣ１‐６アルカノール（例えば、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）２または‐ＣＨ２ＯＨ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、またはピリミジニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族ヘテロシクリル基を表す。
別の態様において、Ｒ２は、１以上のＲａ基によって場合により置換されたオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、またはオキサチアジアゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、１以上のＲａ基によって場合により置換されたオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、１以上のＲａ基によって場合により置換されたチアジアゾール、チアゾール、またはイミダゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）基によって場合により置換された５員ヘテロシクリル基（例えば、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３‐トリアゾールまたは１，２，４‐トリアゾール）、テトラゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾール）を表す。
別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）基によって場合により置換されたオキサジアゾール（例えば、１，３，４‐オキサジアゾール）、テトラゾール、またはチアジアゾール（例えば、１，３，４‐チアジアゾール）を表す。別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）基によって場合により置換されたチアジアゾール（例えば、１，３，４‐チアジアゾール）を表す。更に別の態様において、Ｒ２は非置換チアジアゾール（例えば、１，３，４‐チアジアゾール）を表す。
別の態様において、Ｒ２は、１以上のＲａ基、例えば一または二つの場合により置換されたＣ１‐４アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、または（ＣＨ２）２ＮＨ２）によって場合により置換されたピラゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、１以上のＲａ基、例えば一または二つのＣ１‐４アルキル基（例えば、メチル基）によって場合により置換されたピラゾールを表す。更に別の態様において、Ｒ２は、一または二つの場合により置換されたＣ１‐４アルキル基（例えば、ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＨ）によって場合により置換されたピラゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、一または二つの場合により置換されたＣ１‐４アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ）または＝Ｏ基により置換されたオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２は、一または二つの場合により置換されたＣ１‐４アルキル基（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ）により置換されたオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾールを表す。
別の態様において、Ｒ２はハロゲン（例えば、フッ素）原子によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表すか、あるいはＲ２は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または‐Ｓ‐Ｒｘ（例えば、‐Ｓ‐Ｍｅ）基によって場合により置換された５員ヘテロシクリル基（例えば、オキサジアゾール、テトラゾール、またはチアジアゾール）を表す。
別の態様において、Ｒ２は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、Ｚ‐アゼチジニル、‐Ｚ‐ピペラジニル、‐Ｚ‐モルホリニル、または‐Ｚ‐ピペリジニル）によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピリジルまたはピリミジニル）基を表す。
別の態様において、Ｒ２は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐ピペラジニル、‐Ｚ‐モルホリニル、または‐Ｚ‐ピペリジニル）によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピリジル）基を表す。
別の態様において、Ｒ２は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐ピペラジニル、‐Ｚ‐モルホリニル、‐Ｚ‐テトラヒドロピラニル、または‐Ｚ‐ピペリジニル）によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピリジル）基を表す。
更に別の態様において、Ｒ２は、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ２）基によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピリジル）基を表す。
更に別の態様において、Ｒ２は、１以上（例えば、１または２）のＣ１‐６アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フッ素）基によって場合により置換された６員芳香環（例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２はハロゲン（例えば、フッ素または塩素）を表す。一つの態様において、Ｒ２は塩素を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、１以上のＲｂ基（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）２、または‐ＣＦ３）によって場合により置換されたＣ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２はＣ３‐８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ（例えば、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＨまたは‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＭｅ）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ（例えば、‐ＮＨＳＯ２Ｍｅ）を表す。
一つの態様において、Ｒ２はＣ１‐６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は、Ｒｂ基（例えば、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｓｉ（Ｍｅ）４）によって場合により置換されたＣ２‐６アルキニル（例えば、エチニルまたはプロピニル）を表す。別の態様において、Ｒ２は、Ｒｂ基（例えば、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｓｉ（Ｍｅ）４）によって場合により置換されたＣ２‐６アルキニル（例えば、エチニル）を表す。別の態様において、Ｒ２は、Ｒｂ基（例えば、シクロプロピル）によって場合により置換されたＣ２‐６アルキニル（例えば、エチニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ２は‐Ｃ≡Ｎを表す。
一つの態様において、Ｒ２は、Ｒｂ基（例えば、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＯＯＥｔまたは‐ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＭｅ）によって場合により置換されたＣ２‐６アルケニルを表す。
一つの態様において、Ｒ６は、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ、または３〜６員単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、およびヘテロシクリル基は１以上のＲａ基によって場合により置換される場合もある。
一つの態様において、Ｒ２およびＲ６はＲｂ基によって場合により置換される場合もある。別の態様において、Ｒｂは基Ｒａまたは‐Ｙ‐アリールもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリルを含む。
一つの態様において、ＹおよびＺは、独立して、ＣＯ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、または‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐を表す。一つの態様において、ＹおよびＺは、独立して、結合、ＣＯ、‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２、‐（ＣＨ２）３、または‐Ｏ‐を表す。
一つの態様において、Ｚは、結合、ＣＯ、‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２または‐（ＣＨ２）３）、または‐Ｏ‐を表す。別の態様において、Ｚは‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＣＨ２‐）を表す。
一つの態様において、Ｚは、結合、ＣＯ、‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２、または‐（ＣＨ２）３）、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＮＨ‐）、または‐Ｏ‐を表す。別の態様において、Ｚは‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＣＨ２‐）を表す。
一つの態様において、Ｚは、結合、ＣＯ、‐（ＣＨ２）ｎ‐（例えば、‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２、または‐（ＣＨ２）３）、または‐Ｏ‐を表す。
一つの態様において、Ｚは結合または‐ＣＨ２‐を表す。
一つの態様において、Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐アリールもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中
Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、芳香族炭素環式またはヘテロ環式基を表し、
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
Ｒ２は、独立して、水素、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上のＲｂ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐アリールもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し、
アリールは炭素環式環を表し、
ヘテロシクリルはヘテロ環式環を表す〕
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体である。
前式（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるＡ、Ｒ１、およびＲ２基の具体的態様が式（Ｉ）で前記されている通りであることは、明らかであろう。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は前記で定義されているような式（Ｉａ）の化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は次の式（Ｉａ）の化合物である：
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３であり、
Ａは、フェニルまたはピリジン（例えば、ピリジン‐３‐イル）であり、
Ｒ２は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたオキサジアゾール、場合により置換されたチアジアゾール、場合により置換されたテトラゾール、場合により置換されたイミダゾール、場合により置換されたトリアゾール、場合により置換されたピラゾール、場合により置換されたピリダジン、または場合により置換されたＣ２‐４アルキニル、例えばプロピ‐１‐イニルであり、ここで任意の置換基はハロゲン（例えば、フッ素）、一、二、または三つのＣ１‐４アルキル基（例えば、メチル）、Ｃ１‐４アルキルスルファニル（例えば、メチルスルファニル）またはＣ１‐４アルカノール（例えば、ヒドロキシエチル）から選択される。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は次の式（Ｉａ）の化合物である：
Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３であり、
Ａは、フェニルまたはピリジン（例えば、ピリジン‐３‐イル）であり、
Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）によって場合により置換されたフェニル、例えば４‐フルオロフェニル、メチル、またはＳ‐Ｍｅによって場合により置換されたオキサジアゾール（例えば、５‐メチル‐〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イルまたは５‐メチルスルファニル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）、メチルによって場合により置換されたテトラゾール（例えば、２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）、一、二、または三つのメチル基によって場合により置換されたイミダゾール、例えばイミダゾール‐４‐イルまたはイミダゾール‐１‐イル（例えば、１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル、１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル、４‐メチル‐イミダゾール‐１‐イル、または１，２，５‐トリメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）、メチルによって場合により置換されたトリアゾール（例えば、１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾール‐４‐イル）、メチルによって場合により置換されたチアジアゾール、例えば〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルまたは〔１，２，４〕チアジアゾール‐５‐イル（例えば、〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル、３‐メチル‐〔１，２，４〕チアジアゾール‐５‐イル、〔１，２，４〕チアジアゾール‐５‐イルまたは５‐メチル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）、ヒドロキシエチルによって場合により置換されたピラゾール（例えば、２‐ヒドロキシエチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）、あるいはメチルまたはＣ２‐４アルキニル（例えば、プロピ‐１‐イニル）によって場合により置換されたピリダジン（例えば、６‐メチル‐ピリダジン‐３‐イル）である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（Ｉａ）のサブ式であり、式（Ｉｃ）の化合物により定義される：
Figure 2010513447
 上記式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はここで定義されている通りであり、ｑは０〜３の整数を表す。
可変要素Ｒａ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の特に好ましいものがここで定義されている。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（Ｉａ）のサブ式であり、式（Ｉｄ）の化合物により定義される：
Figure 2010513447
 上記式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ５、およびｑはここで定義されている通りであり、ＪおよびＬは、独立して、炭素または窒素から選択される。
可変要素Ｒａ、Ｒ２、およびＲ５の特に好ましいものがここで定義されている。
特に、ＪまたはＬの一方は炭素であり、他は窒素である。一つの態様において、ＪおよびＬは双方とも炭素である。
特に、Ｒ５は、基Ｒａによって場合により置換されたアルキルである。特に、Ｒ５は場合により置換されたエチルである。好ましくは、Ｒ５はトリフルオロエチルである。
特に、Ｒ２は場合により置換されたフェニルまたは５〜６員単環式ヘテロサイクルである。Ｒ２の特に好ましいものは、ここで概述されている通りである。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉａ）のサブ式であり、式（Ｉｅ）の化合物により定義される：
Figure 2010513447
 上記式中、Ｒａ、ｑ、およびＲ２とその好ましいものは、ここで概述されている。
一つの態様において、Ｒ２はＲｂによって場合により置換されたフェニルである。他の態様において、Ｒ２はＲａによって場合により置換されたフェニルである。一つの態様において、ＲａまたはＲｂ基はフェニル環の３または４位にある。フェニル環がＲａにより置換されている一つの態様において、Ｒａ基はフェニル環の４位にある。フェニル環がＲｂにより置換されている一つの態様において、Ｒｂ基が‐Ｙ‐カルボシクリル（例えば、‐Ｙ‐アリール）基または‐Ｚ‐ヘテロシクリル基である場合、Ｒｂ基はフェニル環の３位にある。
一つの態様において、Ｒｂ基は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ジューテリウム（例えば、Ｄ５）、ハロＣ１‐６アルキル（例えば、‐ＣＦ３）、ハロＣ１‐６アルコキシ（例えば、‐ＯＣＦ３）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１‐６アルキル（例えば、ｉ‐Ｐｒ）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨ、または‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＭｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＮまたは‐ＣＨ２ＣＮ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＭｅ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＭｅ２または‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＣＨ２‐メトキシ）、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ（例えば、‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐エトキシ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨＭｅ、‐ＣＯＮＨＥｔ、‐ＣＯＮＨ‐ｉＰｒ、‐ＣＨ２‐ＣＯＮＨＭｅ、‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＯＭｅ、または‐ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２）、‐ＳＯ２‐Ｒｘ（例えば、‐ＳＯ２Ｍｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＳＯ２ＮＨ２）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ‐ＳＯ２‐Ｒｙ（例えば、‐ＮＨＳＯ２Ｍｅ、または‐ＣＨ２‐ＮＨＳＯ２Ｍｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＭｅ２）から選択される。
一つの態様において、Ｒｂ基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ハロＣ１‐６アルコキシ（例えば、‐ＯＣＦ３）、‐ＯＲｘ（例えば、メトキシまたは‐ＯＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１‐６アルカノール（例えば、‐ＣＨ２ＯＨ）、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨ、または‐Ｃ（Ｍｅ）２‐ＣＯＯＭｅ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＨ２ＣＮ）、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ（例えば、‐ＮＭｅ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２、‐（ＣＨ２）２‐ＮＭｅ２、または‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＣＨ２‐メトキシ）、または‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ（例えば、‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐エトキシ）から選択される。
一つの態様において、Ｒｂ基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、‐Ｙ‐アリール（例えば、‐Ｙ‐フェニル）基、または‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐モルホリニル、‐Ｚ‐アゼチジニル、‐Ｚ‐ピロリジニル、‐Ｚ‐テトラゾリル、‐Ｚ‐ピペリジニル、‐Ｚ‐ピペラジニル）から選択され、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）、または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、または‐ＣＯＯｔＢｕ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、ＺはＣＯ、ＣＨ２、または結合である。
一つの態様において、Ｒｂ基は、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基（例えば、‐Ｚ‐モルホリニル、‐Ｚ‐アゼチジニル、‐Ｚ‐ピロリジニル、‐Ｚ‐ピラゾリル、‐Ｚ‐テトラゾリル、‐Ｚ‐ピペリジニル、‐Ｚ‐ピペラジニル、‐Ｚ‐ジアゼパニル、または‐Ｚ‐テトラヒドロピラニル）から選択され、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、＝Ｏ、‐ＣＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＭｅ）、または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｘ（例えば、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯＭｅ、または‐ＣＯＯｔＢｕ）基から選択される１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、ＺはＣＨ２または結合である。
更に別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フッ素）原子によって場合により置換されたアリール（例えば、フェニル）基を表す。なお更に別の態様において、Ｒ２は４‐フルオロフェニルを表す。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は（Ｉａ）のサブ式であり、式（Ｉｆ）の化合物により定義される：
Figure 2010513447
 上記式中、Ｒａ、ｑ、およびＲ５はここで定義されている通りであり、および
ＪおよびＬは、独立して、炭素または窒素から選択され、
Ｑは、炭素または窒素であり、
Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔは、炭素、窒素、酸素、またはイオウであるが、但し環には４以下のヘテロ原子が存在し、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、およびｔ‐ブチル）、ヒドロキシル、Ｃ１‐３アルコキシ、またはハロゲンにより置換されたＣ１‐３アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシメチル）、Ｃ１‐３アルキルスルファニル（例えば、メチルスルファニル）、Ｃ２‐４シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびＣ１‐３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され、および
ｒは０、１、２、または３である。
特に、ＪまたはＬの一方は、炭素であり、他は窒素である。一つの態様において、ＪおよびＬは炭素である。
特に、Ｒ５は、基Ｒａによって場合により置換されたアルキルである。特に、Ｒ５は場合により置換されたエチルである。好ましくは、Ｒ５はトリフルオロエチルである。
一つの態様において、Ｑは、窒素であり、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔは、すべて炭素である。
好ましくは、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴは芳香環を形成する。
好ましくは、Ｑは炭素である。
一つの態様において、Ｐが水素以外の何かで置換された炭素であれば、Ｒは、好ましくは、Ｎ、Ｏ、またはＳである。
好ましくは、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔの二つは窒素であり、他は、炭素、酸素、またはイオウである。
好ましくは、ｒは０または１である。
一つの態様において、Ｒ１２は、水素、アミノ、ＳＯ２ＮＭｅ３、Ｃ１‐３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル）、ヒドロキシル、Ｃ１‐３アルコキシ、またはハロゲンにより置換されたＣ１‐３アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシメチル）、およびＣ１‐３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。
好ましくは、Ｒ１２は、水素またはＣ１‐３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、またはイソプロピル）から選択される。
好ましくは、Ｒ１２はメチルである。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉａ）のサブ式であり、式（Ｉｇ）の化合物により定義される：
Figure 2010513447
 上記式中、Ｒａ、ｑ、Ｒ５、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴはここで定義されている通りであり、Ｒ１２ｒ、Ｒ１２ｐ、Ｒ１２ｓ、およびＲ１２ｔは前述のようなＲ１２である。
一つの態様において、Ｑは窒素である。他の態様において、Ｑは窒素であり、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔの一または二つも窒素である。別の態様において、Ｑは炭素、Ｒはイオウ、Ｓは炭素、ＰおよびＴは窒素である。
一つの態様において、Ｒ１２ｒおよびＲ１２ｐは、独立して、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される。
一つの態様において、Ｒ１２ｒまたはＲ１２ｐの一方が水素以外の基である場合、他は水素である。
一つの態様において、Ｐ‐Ｒ１２ｐはＣ‐Ｈである。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例２〜１７、１９、２４、２６〜６２、６４〜６７、７５、７７〜９７、１００〜１０９、１１１〜１１５、１１７、１１９〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜２３４、および２３６〜４２２から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例２〜１７、１９、２４、２６〜６２、６４〜６７、７５、７７〜９７、１００〜１０９、１１１〜１１５、１１７、１１９〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜２３４および２３６〜４０２、４０７〜４０８、４１２、４１４、４１６、および４２１〜４２２から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例２〜１７、１９、２４、２６〜６２、６４〜６７、７５、７７〜９７、１００〜１０９、１１１〜１１５、１１７、１１９〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜２３４、および２３６〜３８１から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例２〜１７、１９、２４、２６〜６２、６４〜６７、７５、７７〜９７、１００〜１０９、１１１〜１１５、１１７、および１１９〜１２６から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜７４、７６〜１９１、１９３〜４０１、４０７、４１２、４１４、および４１６から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例１〜２５、２７〜２９、３１〜６７、７０、７２〜７４、７７〜９７、１００、１０１、１０３〜１０５、１０７〜１０９、１１１〜１１５、１１７〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜１７２、１７４〜１９１、１９３〜２５４、２５６〜３４２、３４４〜４０２、４０７、４１２、４１４、４１６、および４２１〜４２２から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例２、５、６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、２８、２９、３５、３６、３９、４３、４５、４９、５１、５６、５７、５８、５９、６２、６４、６５、６６、６７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、９４、９５、１０３、１０４、１０７、１０８、１０９、１１１、１１３、１１４、１１５、１２３、１２７、１２８、１３４、１３５、１３７、１４０、１４１，１４２、１４３、１４４、１４９、１５０、１５１、１５５、１５８、１５９、１６４、１６５、１６９、１７４、１７５、１７７、１７９、１８０、１８３、１８４、１８９、１９３、１９７、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２０８、２１１、２１２、２１４、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２５、２２７、２２８、２２９、２３０、２３３、２３４、２３８、２３９、２４０、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５６、２５７、２５８、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８３、２８４、２８５〜２９４、２９６、２９８〜３０５、３０７、３０９〜３１２、３１５〜３２０、３２２〜３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３４、３３６、３３７、３４０、３４１、３４４、３４５、３４６、３４８、３４９、３５１、３５２、３５４〜３７５、３７８〜３８１、３８３〜３９４、３９６〜４０２、４１２、４１４、４１６、および４２１から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例５９、３１０、３２９、３５４、３５９、３７４、３７５、３７８、３８４、３９６、３９９、４０１、４０２、４０７、４１２、４１６、および４２１〜４２２から選択される化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物はＮ‐〔４‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕アセトアミド（Ｅ７５）および〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕カルバミン酸２，２，２‐トリフルオロエチルエステル（Ｅ１９２）以外の化合物である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例４０１〜４１８のいずれか１以上の化合物以外の化合物である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（実施例５９）あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または誘導体（例えば、１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩である。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（実施例３８４）あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体（例えば、１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩（実施例３８４Ａ））である。
本発明の第二の態様においては、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、式（II）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＡは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであり、
ｕは、０〜２の整数を表し、
Ｒ１ａは、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＳＲ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、アリール、‐ＣＯ‐アリール、ヘテロシクリル、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル、‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＯＲ４、または‐ＣＯＯＲ４を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されているような１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであるが、但しＲ４およびＲ５の一方が水素を表す場合、他は‐アリールまたは‐ヘテロシクリル以外の基を表し、
Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りである〕
の使用が提供される。
一つの態様において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造のための、式（II）の化合物：
Figure 2010513447
 〔上記式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＡは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであり、
ｕは、０〜２の整数を表し、
Ｒ１ａは、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＳＲ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、Ｃ１‐６アルキル、アリール、‐ＣＯ‐アリール、ヘテロシクリル、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル、‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＯＲ４、または‐ＣＯＯＲ４を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されているような１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りである〕
の使用が提供される。
一つの態様において、Ｒ１ａは、＝Ｓ、‐ＣＯＯＲ４、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５、‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、または‐ＮＲ４Ｒ５から選択される１以上のＲａ基によって場合により置換されたヘテロシクリルを表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、塩素）または＝Ｓ（例えば、ジヒドロトリアゾールチオン）から選択される１以上のＲａ基によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピリジル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、またはジヒドロトリアゾリル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、＝Ｓ（例えば、ジヒドロトリアゾールチオン）から選択される１以上のＲａ基によって場合により置換されたヘテロシクリル（例えば、ピラゾリルまたはトリアゾリル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、‐ＣＯＯＲ４（例えば、‐ＣＯＯＭｅ）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル（例えば、‐ＣＯ‐モルホリニル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ（例えば、‐ＣＨ２‐ＣＮ）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５（例えば、‐ＣＨ２‐ＮＨＣＯＭｅ）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは‐ＮＲ４Ｒ５を表す。別の態様において、Ｒ４およびＲ５は双方とも水素を表すか、あるいはＲ４およびＲ５の一方は水素を表し、他はＣ１‐６アルキル（例えば、エチル）を表す。
一つの態様において、Ｒ１ａは‐ＣＯＮＲ４Ｒ５（例えば、‐ＣＯＮＨＭｅ）を表す。
一つの態様において、ｕは０または１を表す。
一つの態様において、Ａは、Ｃ１‐６アルキル（例えば、メチル）から選択される１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族炭素環式基（例えば、フェニル）を表す。
一つの態様において、Ａは、ハロゲン（例えば、塩素）から選択される１以上のＲａ基によって場合により置換された芳香族ヘテロ環式基（例えば、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリル）を表す。
一つの態様において、Ａが、非置換フェニル、非置換チエニル、あるいは‐ＯＨ、‐ＯＭｅ、または‐ＮＨ２基により置換されたフェニルを表す場合、Ｒ２は場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表す。
一つの態様において、Ａが非置換フェニル、非置換チアゾリル、ＣＮ基で置換されたフェニル、非置換ピリジニル、または非置換チエニルを表す場合、Ｒ２は４‐メトキシフェニル以外の基、あるいは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐Ｙ‐アリール、または‐Ｚ‐ヘテロシクリル基で置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表す。
前記式（II）に関する具体的態様が式（Ｉ）に関して前述されている通りであることは、明らかであろう。
一つの態様において、式（II）の化合物は、実施例１、１８、２０〜２３、２５、６３、６８〜７４、７６、９８〜９９、１１０、１１６、１１８、１３２、１５７、１６７、および２３５から選択される化合物である。
一つの態様において、式（II）の化合物は、実施例１、１８、２０〜２３、２５、６３、６８〜７４、７６、９８〜９９、１１０、１１６、および１１８から選択される化合物である。
一つの態様において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は非腫瘍関連疾患（例えば、癌を除くここで開示されたあらゆる疾患）である。一つの態様において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患はここで記載されている症状である。一つの態様において、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患はここで記載されている骨格症状である。ヒト骨格発育における具体的異常症としては、頭蓋骨縫合部の異常骨化（頭蓋骨癒合）、Apert（ＡＰ）症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson cutis gyrate症候群、Pfeiffer症候群、軟骨形成不全症、および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）がある。
明細書において、式（Ｉ）への言及には、内容がそれ以外を示していない限り、サブ式、例えば（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および式（II）と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）のサブ群、例または態様を含む。
そのため例えば、特に治療使用、医薬処方剤および化合物を製造するための工程への言及は、それらが式（Ｉ）に関する場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（II）と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および（II）のサブ群、例または態様にも関するとみなすべきである。
同様に、好ましさ、態様および例が式（Ｉ）の化合物に関して示されている場合、内容がそれ以外を要していない限り、それらは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（II）と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および（II）のサブ群、例または態様にも該当する。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
このセクションでは、この出願の他の全セクションの場合のように、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉ）への言及には、式（II）と、ここで定義されているようなそのすべての他のサブ群および例も含む。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成法に従い製造しうる。特に、式（Ｉ）の化合物は、芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、またはプソイドハロゲン、例えばトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）またはトシレート化合物と、芳香族ボロン酸またはスタネート誘導体とのパラジウム媒介カップリング化学により、容易に製造される。特に、鈴木カップリング化学がこれら化合物の合成に広く適用しうる。鈴木反応は、パラジウム触媒、例えばビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはパラダサイクル触媒（例えば、Bedford,R.B.and Cazin,C.S.J.(2001)Chem.Commun.,1540-1541において記載されたパラダサイクル触媒）、および以下で更に詳細に記載されているような塩基（例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩）の存在下において、典型的条件下において行われる。反応は極性溶媒、例えば水性エタノールを含めた水性溶媒系、またはジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテル中で行われ、反応混合物は典型的には加熱、例えば８０℃以上の温度、例えば１００℃超の温度に付される。
スキーム１において示されているように、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンコアは、ルートＡ（３，７‐二置換環を得る場合）またはＣ（３，６‐二置換環を得る場合）を用いて、市販出発物質から合成される。
適切な溶媒および塩基中４‐クロロピリジン‐２‐イルアミンまたは４‐ブロモピリジン‐２‐イルアミンは、イミダゾピリジン環を得るために、クロロアセトアルデヒドと還流下で環化される。適切な溶媒中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは次いで、例えばＲＴでＮ‐ヨードスクシンイミドを用いてヨウ素化される。
適切な官能基が次いで、例えばある範囲の金属触媒反応を用いて、ハロゲン化位置に加えられる。特に、適切に官能基化されたボロン酸またはそれらのボロン酸エステルはアリールハライドと反応させうる。鈴木反応として通常知られるこの変換は、Rossi et al.(2004)Synthesis,15,2419で概説されていた。
鈴木反応は、水および有機溶媒の混合物中でよく行われる。適切な有機溶媒の例としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ‐メチルピロリジノン、エタノール、メタノールおよびジメチルホルムアミドがある。反応混合物は典型的には加熱、例えば１００℃超の温度に付される。反応は塩基の存在下において行われる。適切な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸カリウムがある。適切な触媒の例としては、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、〔１，１′‐（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）、ジクロロビス（トリ‐ｏ‐トリルホスフィン）パラジウム（II）、２′‐（ジメチルアミノ）‐２‐ビフェニリル‐パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体および２‐（ジメチルアミノ）フェロセン‐１‐イル‐パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体がある。一部の場合には、追加リガンドがカップリング反応を促進するために加えられる。適切なリガンドの例としては、トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン、２，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１‐ビナフチル、トリフェニルホスフィン、１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、９，９‐ジメチル‐４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２‐（ジ‐ｔ‐ブチルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′‐（ｎ，ｎ‐ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ‐ｏ‐トリルホスフィン、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，４′，６′‐トリイソプロピルビフェニル、トリ（２‐フリル）ホスフィン、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２′，６′‐ジメトキシビフェニルおよび２‐ジ‐tert‐ブチルホスフィノ‐２′，４′，６′‐トリイソプロピルビフェニルがある。
Figure 2010513447
ハライドの可能な金属触媒官能基化の他の例は、有機スズ試薬（Stille反応）、Grignard試薬との反応、および窒素求核剤との反応である。これら変換の一般概観および別な主要なリファレンスは、‘Palladium Reagents and Catalysts’〔Jiro Tsuji,Wiley,ISBN 0-470-85032-9〕およびHandbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis〔Volume 1,Edited by Ei-ichi Negishi,Wiley,ISBN 0-471-31506-0〕に掲載されている。
特に、利用しうる一つの反応は、アリールアミンのパラジウム触媒合成のための手段を提供するBuchwald-Hartwig型反応（Review：Hartwig,J.F.(1998)Angew.Chem.Int.Ed.,37,2046-2067参照）である。出発物質は、ナトリウムtert‐ブトキシドのような強塩基およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒または２，２′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１′‐ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下における、アリールハライドまたはプソイドハライド（例えば、トリフレート）および一級または二級アミンである。
特に式（II）の化合物の合成の場合、アリールハライドは、尿素、アミド、および二級アミン結合形成向けアミノ前駆体を形成するために、適切な金属触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）クロリドを用いて、３‐アミノベンゼンボロン酸と反応させる。
ルートＡで概述された反応のこの順序は、ルートＢで概述されているように変えられる。一方、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの７位におけるハロゲン官能基はボロン酸またはエステルへ変換して、スキーム２で概述されているような代替モチーフを合成するために用いてもよい。これはここで概述された金属触媒反応のいずれにも直接用いうる。例えば、ハライドからボロネートへの変換の場合、ハライドは、適切な溶媒、例えばジオキサンおよび塩基、例えばＫＯＡｃ中でパラジウム触媒およびホスフィンリガンド、および適切な置換ホウ素化合物と反応させる。
Figure 2010513447
合成後、ある範囲の官能基変換が、式（Ｉ）の別な化合物、特に式（II）の化合物を得るために、ジアリール置換イミダゾピリジン化合物で用いられる。例えば、次の反応の一部、例えばラネーニッケル触媒を用いる水素添加、加水分解、脱保護および酸化が用いられる。
特に、スキーム３において概述されているように、導入されたアミン官能基はスルホニル尿素、スルホンアミド、尿素類、アミド、二級アミン、およびカルバメートを合成するために用いられる。
Figure 2010513447
アミド結合は、標準アミド形成条件下において、カルボン酸またはその反応性誘導体とアミンとの反応により製造される。
カルボン酸とアミンとのカップリング反応は、ペプチド結合の形成で常用される種類の試薬の存在下において行われる。このような試薬の例としては、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Sheehan et al.(1955)J.Amer.Chem.Soc.,77,1067）、１‐エチル‐３‐（３′‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（Sheehan et al.(1961)J.Org.Chem.,26,2525）、ウロニウムベースカップリング剤、例えばＯ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（Carpino,L.A.(1993)J.Amer.Chem.Soc.,115,4397）およびホスホニウムベースカップリング剤、例えば１‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Castro et al.(1990)Tetrahedron Letters,31,205）がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、有利には１‐ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Konig et al,Chem.Ber.,103,708,2024-2034）と組み合わせて用いられる。好ましいカップリング剤としては、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わせたＥＤＣおよびＤＣＣがある。
カップリング反応は、典型的には、非水性、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ‐メチルピロリドン中において、あるいは場合により１種以上の混和性共溶媒と一緒に水性溶媒中で行われる。反応は室温において、あるいは反応物が低反応性（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基をもつ電子不足アニリン類の場合）であれば適度な高温で行われる。反応は非干渉性塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下において行ってもよい。
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸クロリドも用いてよい。無水物のような反応性誘導体との反応は、典型的には、ピリジンのような塩基の存在下、室温において、アミンおよび無水物を攪拌することにより行われる。
アミンは、標準条件下において、対応ニトロ化合物の還元により製造される。還元は、室温において、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、例えばパラジウム炭のような触媒の存在下において接触水素添加により行われる。
尿素類も、標準法を用いて製造しうる。例えば、このような化合物はＤＭＦのような極性溶媒中でアミノ化合物を適切な置換イソシアネートと反応させることにより製造される。反応は便宜上室温において行われる。一方、式（Ｉ）の尿素類はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下においてアミンを適切な置換アミンと反応させることにより製造される。反応は、典型的には、約１５０℃までの温度へ（例えば、マイクロ波ヒーターを用いて）加熱しながら、ＴＨＦのような極性溶媒中で行われる。ＣＤＩを用いる代わりに、尿素を形成するアミン２種のカップリングは、室温以下で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような非干渉性塩基の存在下においてトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）を用いて行える。ＣＤＩに代わる別法として、ホスゲンもトリホスゲンの代わりに用いられる。
カルバメートを含有する式（Ｉ）の化合物は、カルバメートの合成のための標準方法を用いて、例えば当業者に周知の条件下でアミノ化合物と、式Ｒ１‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃｌのクロロホルメート誘導体との反応により製造される。
スルホンアミドを含有する式（Ｉ）の化合物は、スルホンアミドの形成のための標準方法によりアミノ化合物から製造される。例えば、アミン化合物が式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏの無水物と反応させられる。反応は、典型的には、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）のような非干渉性塩基の存在下、アセトニトリルまたは塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような非プロトン性溶媒中で行われる。一方、塩基が液体、例えばピリジンである場合、塩基自体が反応用の溶媒として用いうる。
スルホニル尿素は、ＴＨＦなどの適切な非プロトン性溶媒中で、塩基、例えばトリエチルアミン、および適切な置換スルファモイルクロリドとの反応により、アミン化合物から製造される。
Ｒ１ａが二級アミン基である式（Ｉ）の化合物は、幾つかの方法によりアミノ化合物から製造される。適切な置換アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化は、様々な還元剤の存在下において行われる（Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992,pp898-900参照）。例えば、還元的アミノ化は、環境温度付近で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において行われる。それらは、試薬がハロゲンのような脱離基を含有する求核置換反応において、アミノ化合物の反応でも製造される。
加えて、アミドまたは尿素化合物は、鈴木反応により適切な置換ボロン酸、例えば１‐メチル‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素または３‐メトキシ‐５‐ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルの使用により合成される。これらはここで記載されているように合成される。
一方、二級アミンは、スキーム４において記載されているように、環を形成するために適した基の環化により形成される。
Figure 2010513447
 これは無水溶媒、例えばトルエン中で、アミノ化合物を１，１′‐チオカルボニルジ‐２（１Ｈ）‐ピリドンと反応させる。典型的な反応条件は、１時間の加熱、後処理、次いでチオセミカルバジドを形成させるためにヒドラジン水和物との処理である。これは次いでジエチルクロロホスフェートの滴下によるような条件下において環化される。これは別な環化産物を生じることもあり、そのため分離が要される。
チオ尿素、チオアミド、チオカルバメート、例えばＯ‐置換チオカルバメートまたはＳ‐置換チオカルバメート、ジチオカルバメート、アミジン、およびグアニジン類のような、Ｒ１の他の例を含む式（Ｉ）の他の化合物は、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992において記載されているように、ある範囲の周知官能基変換を用いて、アミン中間体から合成しうる。
これら反応のために適した出発物質および試薬は市販されているか、あるいは当業者に周知の多数の標準合成法のいずれかにより得られる：例えば、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,1992およびOrganic Syntheses,Volumes 1-8,John Wiley,edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN:0-471-31192-8),1995参照、更に以下の実験セクションにおいて記載された方法も参照。例えば、ある範囲の適切な官能基化アニリンおよびアミノピリジン出発物質と金属触媒は市販されている。
本発明の化合物を製造する上で使用に適した多くのボロネート類、例えばボロン酸類またはエステルまたはトリフルオロボレート類は、例えばBoron Molecular Limited, Noble Park,AustraliaまたはCombi-Blocks Inc.,San Diego,ＵＳＡから市販されている。適切な置換ボロネートが市販されていない場合、それらは当業界で知られた方法により、例えばMiyaura,N.and Suzuki,A.(1995)Chem.Rev.,95,2457による総説論文において記載されているように製造される。そのため、ボロネート類は、対応ブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステル、例えば（ｉＰｒＯ）３Ｂと反応させることにより製造される。反応は、典型的には、テトラヒドロフランのような乾燥極性溶媒中低温（例えば、−７８℃）で行われる。ボロネートエステル（例えば、ピナコラトボロネート）も、トリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）試薬の存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロネートエステルとの反応により、ブロモ化合物から製造される。ボロネートエステルの形成は、典型的には、約１００℃まで、例えば約８０℃の温度へ加熱しながら、ジオキサンまたはＤＭＳＯのような乾燥極性非プロトン性溶媒中において行われる。得られたボロネートエステル誘導体は、所望であれば、対応ボロン酸を得るために加水分解されるか、またはトリフルオロボレートへ変換される。
上記反応のすべてが式Ｉの別のヘテロ環式テンプレートを官能基化するために用いられ、その合成が以下で概述されている。
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン類
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジンテンプレートは、スキーム５Ａで示されているように適切な置換アミノピラゾール（VI）およびフラグメント(VII)から合成され、ここで、Ｒａは水素またはＲ１である。これは一工程または二工程で行え、ここでＸ１およびＸ２は親電子炭素（即ち、カルボニル、マスクドカルボニル、即ちアセタール、エナミン、共役アルケン、またはアルキン）である（Perkin I,J.C.S.(1979),3085-3094）。Ｘ３は、適切な置換基、基Ｒ２あるいはここで記載されているように反応によりＲ２を導入しうるハロゲンまたはプソイドハロゲンなどの基である。適切な置換遊離またはマスクド１，３‐ジカルボニル誘導体とのピラゾール（VI）の環化は、置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン類を製造するために用いられる。環化は典型的にはアルコール溶媒、トルエン、または酢酸中において行え、ピペリジン、ナトリウムエトキシド、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ｐＴｓＯＨ、またはＺｎＣｌ２のような添加物を存在させてもよい（J.Med.Chem.(2001),44(3),350-361、Bull.Korean Chem.Soc.(2002),23(4),610-612、Australian Journal of Chemistry(1985),38(1),221-30）。
Figure 2010513447
３，７‐二置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン類の製造のための具体的合成スキームがスキーム５Ｂにおいて概述されている。ピラゾロピリミジン環は、フラグメントVIIとして置換マロンアルデヒドとアミノピラゾールとの反応により形成される。置換マロンアルデヒドは、例えば２‐（４‐フルオロフェニル）マロンアルデヒドの場合は望ましい環状官能基で、または２‐ブロモマロンアルデヒドの場合は潜在官能基、例えばハロゲンで置換され、こうしてここで概述されている反応を用いて以下で示されたスキームのようにこの位置で別の誘導化を行える。
環化反応において、溶媒中マロンアルデヒドは３‐アミノピラゾールに続いて酸、例えば氷酢酸へ加えられる。試薬は次いで還流下において加熱しながら環化される。式（Ｉ）の化合物が次いでここで概述されているハロゲン化および金属触媒反応を用いて合成される。
Figure 2010513447
式（VI）および(VII)の化合物は公知の化合物であるか、あるいは公知の方法と同様に製造される。式（VI）の多くのピラゾール類は市販されている。一方、それらは公知の方法から、例えばＥＰ３０８０２０（Merck）において記載された工程でケトンから、またはSchmidt in Helv.Chim.Acta.(1956),39,986-991およびHelv.Chim.Acta.(1958),41,1052-1060において記載された方法により、あるいは当業者に知られた標準方法により、Ｒａが、水素、ハロゲン、ニトロ、エステル、またはアミドである式（VI）のピラゾール類または式（Ｉ）の化合物から望ましいＲ１官能基への変換により得られる。例えば、Ｒ１が、ハロゲンである場合、スズまたはパラジウム化学でのカップリング反応はここで記載されているように行われる。
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン類
室温においてパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、エチニル‐トリメチル‐シランとの、適切な溶媒および塩基、例えばＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ中不活性条件下における２‐ブロモ‐５‐ヨードピラジンおよびヨウ化銅（Ｉ）の混合物の反応は、２‐ブロモ‐５‐トリメチルシラニルエチニル‐ピラジンを生じる。この物質は更なる精製なしに用いられ、Ｏ‐（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンを用いて６‐ブロモ‐２‐トリメチルシラニル‐ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジンを形成させてＮ‐アミノ付加物を生じるように反応させる。これは次いで、ピラゾロピラジンコアを形成するために、塩基、例えばＫ２ＣＯ３と反応させることにより環化される（スキーム６）。
Figure 2010513447
 ３および７位において適切な基は次いで、ここで概述されている金属触媒反応において３および７位でハロゲン化および潜在官能基の反応により導入される。
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン類
３‐ブロモピリジンは、３‐置換ピリジンを形成させるために、塩基（Ｎａ２ＣＯ３）およびパラジウム触媒の不活性条件下、ＤＭＥのような溶媒中で適切な置換ボロン酸と反応させられる。Ｏ‐（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンが次いで不活性条件下において３‐置換ピリジンと反応させられて、Ｎ‐アミノピリジンを形成するが、これは更なる精製なしに用いられる。不活性雰囲気中で塩基（Ｋ２ＣＯ３）および２‐ベンゼンスルホニル‐３‐ジメチルアミノアクリル酸メチルエステルを用いるＮ‐付加物の環化は、３‐カルボン酸エステルピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジンを生じる。カルボン酸エステルは、例えば酸を形成するために水酸化ナトリウムを用いるケン化、次いでポリリン酸中で脱炭酸により除去される。
Figure 2010513447
 Ｎ‐ヨードスクシンイミドでのヨウ素化およびアリールハライドの金属触媒反応は、ここで概述されているように３位で所要官能基を導入するために用いられる。
イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン類
イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン環系は、J.Heterocyclic Chemistry(1983),20(5),1339において記載されているように、アニリンと２‐クロロ‐３‐アミノピリジンとの反応により行われる（スキーム８）。
Figure 2010513447
 更に官能基化された中間体の別な合成が米国特許第０６７２３７３５号公報において記載されていた（スキーム９）。
Figure 2010513447
 ここで記載されているように、上記の場合と類似したアリールハライドは、式（Ｉ）の所要化合物を得るためにある範囲の金属触媒反応を受ける。
イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジン類
３‐アリール‐３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジン環系は、Biorg.Med.Chem.Lett.(2004),14,5263において記載されているように、３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジンとアリールヨージドとの反応により構築される（スキーム１０）。
Figure 2010513447
 位置異性体がクロマトグラフィーで分離されうることが報告されている。望ましい置換パターンを得るためにこの物質を更に修飾しうる可能な手法が以下で示されている（スキーム１１）。
Figure 2010513447
 ３‐クロロ過安息香酸のような酸化剤との反応がＮ‐オキシドを製造するために用いられ、これは幾つかの試薬、例えばＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２で二置換３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジンへ転位させうる。位置異性体は次いでクロマトグラフィーにより分離しうる。アリールおよびアミノ置換生成物を得るためにＸの置換は、金属触媒、例えばパラジウムの存在下において適切な求核剤の反応により行われる。
別な戦略がスキーム１２において示されている。６‐クロロ‐３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジンの合成がJ.Heterocyclic Chem.(1965),2(2),196-201において記載されている。クロロ基は、アリールおよびアミノ置換生成物を得るために、金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下において求核剤と置換される。保護基、例えばカルバメートまたはベンジル基も、この変換で用いられる。その後でＮ‐アリール化合物への修飾がスキーム１０において示された条件に従い行われる。
Figure 2010513447
１，５‐ジアリール‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール
Figure 2010513447
 １，５‐ジアリール‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール類の合成はBiorg.Med.Chem.Lett.(2003),13,2485-2488において報告されている（スキーム１３）。
Figure 2010513447
 適切なアニリンで４‐ブロモ‐１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼンからフッ素の置換、次いで還元およびトリエチルオルトホルメートでの環化が、望ましい置換パターンのブロモ‐ベンゾイミダゾールを生じる。生成物は、１，５‐二置換ベンゾイミダゾール類を得るために、ブロミドの金属触媒反応で更に修飾してもよい。
イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン類
二置換イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン類はスキーム１４において概述されているように製造される。
Figure 2010513447
 これは７‐クロロ‐イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジンから出発し、その合成はYanai et al.,Heterocyclic compounds.XVIII.Synthesis of imidazo[1,2-c]- and pyrimido[1,2-c]pyrimidine derivatives,Yakugaku Zasshi(1974),94(12),1503-14において記載されていた。この物質は次いで上記反応のいずれかを用いて更に修飾しうる。
一方、７位がＮ‐連結飽和ヘテロサイクル、例えばモルホリンである場合、ＳＮＡr反応（ＳＮＡr反応の例に関しては”Advanced Organic Chemistry”,by Jerry March,4th Edition,pages 641-644参照）は、例えば米国特許第４５０３０５０号公報において記載されているように行われる（スキーム１５）。
Figure 2010513447
 ７位がアリールまたはヘテロアリール基である場合、ＳＮＡr基はここで記載されているものと類似した化学を用いて標準パラジウムクロスカップリング反応により置換しうる（スキーム１６）。
Figure 2010513447
イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン‐５‐オン
３，７‐二置換イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン‐５‐オン類は７‐クロロ‐６Ｈ‐イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン‐５‐オン（ＣＡＳ番号５６８１７‐０９‐５）から製造され、その合成はMaggiali et al.(1982)Acta Naturalia de l’Ateneo Parmense,18(3),93-101およびBartholomew et al.(1975)Journal of Organic Chemistry,40(25),3708-13において記載されている。
７‐クロロ‐６Ｈ‐イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン‐５‐オンはＳＮＡrのような求核置換反応を用いて誘導されるか、あるいは７位で官能基を加えるために鈴木反応に付される（スキーム１７）。この化合物は次いで、鈴木反応を用いる更なる官能基化の前に、上記のようにヨウ素化される。
Figure 2010513447
一方、７‐クロロ‐６Ｈ‐イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン‐５‐オンは、ここで記載されている反応で使用のために、以下の中間体へ直接ヨウ素化してもよい（スキーム１８）。
Figure 2010513447
加えて、他のオキソ‐ヘテロサイクルも加水分解により適切なクロロ誘導体から合成される。保護された化合物はピリドンを得るために塩基加水分解に付される。これは、クロロピリジン類の加水分解に関して文献（例えば、Australian J.Chem.(1984),37(12),2469-2477）において記載された操作に従い、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ジオキサン中においてＮａＯＨ（またはＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２）と行われる。
イミダゾ〔１，２‐ｂ〕ピリダジン
Figure 2010513447
 イミダゾ〔１，２‐ｂ〕ピリダジンコアの合成は、J.Heterocyclic Chem.(2002),39(4),p737-742において報告されているように、ピリダジン‐３‐イルアミン誘導体を用いてスキーム１９において記載されているように行われる。３位で置換基の導入は、３，７‐置換化合物を得るために、J.Med.Chem.(2006),49(4),p1235-1238において例示されている。
他のヘテロサイクルは、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry I（Edited by A.R.Katritzky,C.W.Rees,Elsevier,1982）およびComprehensive Heterocyclic Chemistry II（Edited by A.R.Katritzky,C.W.Rees,E.F.V.Scriven,Elsevier,1996,ISBN 0-08-042072-9）において記載されているような、周知の反応を用いて合成される。
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応を生じさせないために、一以上の基を保護することが必要となりうる。保護基の例と、官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts、3rd Edition、John Wiley and Sons,1999）でみられる。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリル、またはｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、その場合にカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下において大過剰の水を用いた加水分解により、容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）、または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。アミン類、例えば環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基およびベンジル基、例えばパラ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基は、エステル、例えばＣ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステル、またはＣ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として、またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えば、チオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
式（Ｉ）の化合物の製造において重要な中間体は式(XX)の化合物である。式(XX)の新規化学中間体は本発明の別な態様を形成する。
本発明の別な態様はここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、該方法は：
（ｉ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下において、式(XX)または(XXI)の化合物：
Figure 2010513447
 またはその保護形態と適切な置換イソシアネートまたは適切な置換アミンとの反応、または
（ii）式(XX)または(XXI)の化合物：
Figure 2010513447
 またはその保護形態と適切な置換アルデヒドまたはケトンとの反応、または
(iii)式(XX)または(XXI)の化合物：
Figure 2010513447
 （上記式中、Ｘ１‐５、Ａ、およびＲ２はここで定義されている通りである）またはその保護形態と適切な置換カルボン酸または反応性誘導体との反応、
およびその後で存在する保護基を除去し、
および場合によりその後で式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の他の化合物へ変換することを含んでなる。
一つの態様において、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の製造方法は、加えて：
（iv）式（Ｖ）および(VI)の化合物：
Figure 2010513447
 （上記式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して前記で定義されている通りである）を反応させることを含んでなる。
一つの態様において、Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮ（Ｈ）（Ｃ１‐６アルキル）または‐ＮＨＣＯＮ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）を表し、Ｒ２は４‐フルオロフェニルを表す。
本発明の別な態様によると、ここで定義されているような新規中間体が提供される。一つの態様において、新規中間体は：
１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素、
７‐（４‐フルオロフェニル）‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン、および
７‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨード‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
から選択される。
その薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体
このセクションにおいて、この出願の他の全セクションの場合のように、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉ）への言及には、ここで定義されているようなそのすべての他のサブ群、好ましさおよび例も含む。別記されない限り、具体的化合物への言及には、例えば以下において記載されているようなそのイオン形、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、そのイオン形、塩、互変異性体、異性体、Ｎ‐オキシド、または溶媒和物、更に好ましくは、そのイオン形、塩、互変異性体、溶媒和物、または保護形態も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、あるいはある場合に有機および無機塩基の塩、例えばカルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩の形で存在しうる。このようなすべての塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物への言及には該化合物の塩形も含む。
本発明の塩は、常用化学法、例えば、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002において記載された方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成される。通常、このような塩は水中、有機溶媒中または二種の混合物中において、これら化合物の遊離酸または塩基形を適切な塩基または酸と反応させることにより製造される、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。酸付加塩は無機および有機双方の様々な酸で形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）‐ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、ヒップル酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、および吉草酸からなる群より選択される酸、並びにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂と形成される塩がある。
塩の一つの具体的な群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。
酸付加塩の他の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ‐乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヒップル酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ‐リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸から形成される塩がある。
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、一または二塩として存在してもよい。
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性である官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−である）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋、およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）があるが、それらに限定されない。
一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４ ＋である。
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成してもよい。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
本発明の化合物の塩形は典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Berge et al.(1977)”Pharmaceutically Acceptable Salts”,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19において記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してよく、これが次いで薬学上許容される塩へ変換される。このような薬学上許容されない塩形も、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用なことがあり、本発明の一部を形成する。
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はＮ‐オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物へのここでの言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
化合物が幾つかのアミン官能基を含有している場合、一または二以上の窒素原子がＮ‐オキシドを形成するように酸化しうる。Ｎ‐オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロサイクルの窒素原子のＮ‐オキシドである。
Ｎ‐オキシドは過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応アミンの処理により形成される：例えばAdvanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に詳しくは、Ｎ‐オキシドはL.W.Deady（Syn.Comm.(1977),7,509-514）の操作により製造され、そこではアミン化合物が、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。Ｎ‐オキシドの具体例としては、モルホリンＮ‐オキシドおよびピリジンＮ‐オキシドがある。
式（Ｉ）の化合物は幾つかの異なる幾何異性および互変異性体で存在でき、式（Ｉ）の化合物への言及にはこのようなすべての形を含む。疑義の回避のために、化合物が幾つかの幾何異性または互変異性体のうち一つで存在でき、一つのみが具体的に記載または示されていたとしても、他のすべてが式（Ｉ）に包含される。
互変異性体の他の例としては、例えば、次の互変異性ペア：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／aci-ニトロの場合のように、例えばケト、エノール、およびエノラート形がある。
Figure 2010513447
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含有し、二種以上の光学異性体の形で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、内容がそれ以外を要していない限り、個別の光学異性体または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または二種以上の光学異性体として、そのすべての異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。
光学異性体はそれらの光学活性で（即ち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴づけられかつ特定されるか、あるいはそれらはCahn,Ingold and Prelogにより発案された“ＲおよびＳ”命名法を用いてそれらの絶対立体化学に関して特徴づけられる：Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114参照、およびCahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415参照。
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めた幾つかの技術により分離され、このような技術は当業者に周知である。
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、（＋）‐酒石酸、（−）‐ピログルタミン酸、（−）‐ジトルオイル‐Ｌ‐酒石酸、（＋）‐マンデル酸、（−）‐リンゴ酸および（−）‐ショウノウスルホン酸のようなキラル酸とジアステレオマー塩を形成させ、好ましい結晶化法でジアステレオマーを分離し、次いで遊離塩基の個別エナンチオマーを得るために塩を解離させることにより分離される。
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、エナンチオマーのペアのうち一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他のエナンチオマーより利点を示すことがある。そのため、ある状況においては、エナンチオマーのペアの一方のみまたは複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は一以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）は単一光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する。一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する。
本発明の化合物には１以上の同位体置換を受けた化合物を含み、具体的元素への言及はその範囲内に元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及にはその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及にはそれらの範囲内に各々１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏとを含む。
同位体は放射性でもまたは非放射性でもよい。本発明の一つの態様において、化合物は放射性同位体を含有しない。このような化合物は治療使用向けに好ましい。他の態様において、しかしながら、化合物は１以上の放射性同位体を含有する。このような放射性同位体を含有した化合物は診断状況において有用である。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも、式（Ｉ）により包含される。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の他の態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例は基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例としては、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）および化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボにおいて変換される化合物を意味する。
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される易代謝性エステル）である。代謝に際し、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性剤を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物でカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を前保護し、次いで必要であれば脱保護される。
このような易代謝性エステルの例として式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものがあり、ここでＲは：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｓＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｔＢｕ）、
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル、２‐（４‐モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル、１‐（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチルおよび１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
しかも、一部のプロドラッグは、酵素で活性化されて活性化合物を生じるか、または（例えば、抗原依存性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、リガンド依存性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）別の化学反応で活性化合物を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でも、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
“誘導体”への言及にそのイオン形、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態を含むことは、明らかであろう。
本発明の一つの態様によると、ここで定義されているような化合物あるいはその塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、または溶媒和物が提供される。
本発明の別な態様によると、ここで定義されているような化合物あるいはその塩または溶媒和物が提供される。
ここで定義されているような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、および（II）とそのサブ群の化合物への言及には、それらの範囲内に、化合物の塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ‐オキシドを含む。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
ここで記載された発明の化合物はあるチロシンキナーゼの活性を阻害または調節し、そのため該化合物はそれらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲで媒介される病状または症状の治療または予防に有用である。
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）レセプターの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーは、***促進、創傷治癒、細胞分化、および血管形成、並びに発育を含めた生理機能の多様性を調節する。正常および悪性双方の細胞成長並びに増殖は、オートクリンおよびパラクリン因子として作用する細胞外シグナリング分子、ＦＧＦの局所濃度における変化により影響される。オートクリンＦＧＦシグナリングは、ホルモン非依存状態へのステロイドホルモン依存性癌の進行に際して特に重要かもしれない（Powers,et al.(2000)Endocr.Relat.Cancer,7,165-197）。
ＦＧＦおよびそれらのレセプターは幾つかの組織および細胞系において高レベルで発現され、過剰発現は悪性表現型に関与すると考えられる。更に、幾つかの癌遺伝子は成長因子レセプターをコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナリングの異常活性化にポテンシャルがある（Ozawa,et al.(2001),Teratog.Carcinog.Mutagen.,21,27-44）。
二つのプロトタイプメンバーは酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、今までに少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが特定されてきた。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）と番号付けされた四種の高親和性貫膜タンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）により伝達されている。リガンドが結合すると、レセプターは二量体化して、核転写因子エフェクターを最終的に調節する細胞内シグナルを伝達するために特定の細胞質チロシン残基を自己およびトランスリン酸化する。
ＦＧＦＲ１経路の破壊は腫瘍細胞増殖に影響を与えるはずであり、このキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多くの腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管形成におけるこれら分子の役割を示唆していた。
線維芽細胞成長因子レセプター２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞成長因子とケラチノサイト成長因子リガンドに高親和性を有している。線維芽細胞成長因子レセプター２は、骨芽細胞成長および分化に際してＦＧＦの有効な骨形成効果も増大させる。複雑な機能変化に至る線維芽細胞成長因子レセプター２の変異は、頭蓋骨縫合部の異常骨化（頭蓋骨癒合）を誘導することが示されたが、これは膜内骨形成に際するＦＧＦＲシグナリングの大きな役割を示唆している。例えば、早期頭蓋骨縫合部骨化で特徴づけられるApert（ＡＰ）症候群において、ほとんどのケースは線維芽細胞成長因子レセプター２で機能獲得（gain-of-function）を生じる点変異を伴っている（Lemonnier,et al.(2001),J.Bone Miner.Res.,16,832-845）。加えて、頭蓋骨癒合症候群の患者における変異検査では、幾つかの反復ＦＧＦＲ２変異がPfeiffer症候群の重症例の原因であることを示している（Lajeunie et al,European Journal of Human Genetics(2006)14,289-298）。ＦＧＦＲ２の具体的変異としては、ＦＧＦＲ２におけるＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒがある。
Apert、Crouzon、Jackson-Weiss、Beare-Stevenson cutis gyrateおよびPfeiffer症候群を含めたヒト骨格発育における幾つかの重度な異常症は、線維芽細胞成長因子レセプター２で変異の出現と関連している。Pfeiffer症候群（ＰＳ）の、全部ではない、ほとんどのケースは線維芽細胞成長因子レセプター２遺伝子のデノボ変異でも引き起こされ（Meyers,et al.(1996)Am.J.Hum.Genet.,58,491-498、Plomp,et al.(1998)Am.J.Med.Genet.,75,245-251）、線維芽細胞成長因子レセプター２における変異がリガンド特異性を支配する基本的規則の一つを破ることが最近示された。即ち、線維芽細胞成長因子レセプターの二つの変異スプライス形、ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂが、非定型ＦＧＦリガンドと結合して活性化される能力を獲得していた。リガンド特異性のこの喪失が異常シグナリングに繋がり、これら疾患症候群の重度表現型が線維芽細胞成長因子レセプター２の異所性リガンド依存性活性化に起因することを示唆している（Yu,et al.(2000),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97,14536-14541）。
染色体転座または点変異などのＦＧＦＲ３レセプターチロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所で発現されるまたは脱調節される、構成的に活性なＦＧＦＲ３レセプターをもたらす。このような異常は、一部の多発性骨髄腫と、膀胱、肝細胞、口内扁平上皮細胞癌および子宮頸癌に関連している（Powers,C.J.et al.(2000)Endocr.Rel.Cancer,7,165、Qiu,W.et al.(2005),World Journal Gastroenterol.,11(34)）。したがって、ＦＧＦＲ３インヒビターは多発性骨髄腫、膀胱および子宮頸癌の治療に有用となるであろう。ＦＧＦＲ３は膀胱癌、特に侵襲性膀胱癌でも過剰発現される。ＦＧＦＲ３は尿路上皮癌（ＵＣ）で変異により多くが活性化されている（Journal of Pathology(2007),213(1),91-98）。発現増加は変異と関連していたが（変異腫瘍の８５％は高レベル発現を示した）、検出可能な変異のない腫瘍の４２％も、多くの筋肉侵襲性腫瘍を含めて、過剰発現を示した。
このように、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管形成を阻害することにより、腫瘍で成長を妨げるまたはアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用となろう。したがって、本化合物は癌のような増殖性障害を治療または予防する上で有用となろう、と予想される。特に、レセプターチロシンキナーゼの活性化変異体またはレセプターチロシンキナーゼの上方調節を有する腫瘍は、インヒビターに特に感受性かもしれない。ここで記載された特異的ＲＴＫのイソ型の活性化変異体を有する患者も、ＲＴＫインヒビターでの治療を特に有益なものとしうる。
ＦＧＦＲ４の過剰発現は前立腺および甲状腺の両癌で悪い予後と関連していた（Ezzat,S.,et al.(2002)The Journal of Clinical Investigation,109,1、Wang et al.(2004)Clinical Cancer Research,10）。加えて、生殖系多型性（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）は肺、乳、結腸、および前立腺癌の発生率増加と関連している（Wang et al.(2004)Clinical Cancer Research,10）。加えて、ＦＧＦＲ４のトランケート形（キナーゼドメインを含む）が脳下垂体腫瘍の４０％に存在することも見出したが、正常組織には存在しない。
最近の研究は、古典型小葉癌（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との関連性を示していた。ＣＬＣは全乳癌の１０〜１５％を占め、一般的にｐ５３およびＨｅｒ２発現を欠くが、エストロゲンレセプターの発現を留めている。８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣケースの〜５０％で証明され、これはＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該レセプターの小分子インヒビターに関する予備研究は、特にこのシグナリング経路の阻害に感受性であり、この増幅を呈する細胞系を示した（Reis-Filho et al.(2006)Clin.Cancer Res.,12(22),6652-6662）。
最多の小児軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成に際する異常増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は一次横紋筋肉腫で過剰発現され、５′ＣｐＧアイランドの低メチル化と、ＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現とに関連している（Genes,Chromosomes & Cancer(2007),46(11),1028-1038）。
線維症状は、線維組織の異常または過剰沈着に起因する大きな医学的問題である。これは肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ様関節炎を含めた多くの疾患と創傷治癒の自然の工程において生じる。病的線維症のメカニズムは完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化とその後で病変に繋がる。
幾つかの前臨床研究が、肺線維症の前臨床モデルで線維芽細胞成長因子の上方調節を証明していた（Inoue,et al.(1997 & 2002)、Barrios,et al.(1997)）。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは線維形成工程に関与していることが報告され（reviewed by Atamas & White,2003）、別に公開された研究においてはＦＧＦの上昇を示し、それに伴う線維芽細胞増殖の増加は高ＴＧＦβ１に応答した可能性がある（Khalil,et al.,2005）。線維症状におけるこの経路の潜在的治療関連性が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）において、報告されたピルフェニドンの臨床効果（Arata,et al.,2005）により示唆されている。
特発性肺線維症（原因不明線維化肺胞炎とも称される）は、肺の瘢痕を伴う進行性症状である。徐々に、肺の気嚢は線維組織で置き換わるようになり、それが厚くなって、酸素を血流へ運ぶ組織能の不可逆的喪失を引き起こす。該症状の徴候としては、息切れ、慢性乾咳、疲労、胸痛および急激な体重減少をもたらす食欲不振がある。症状は５年後死亡率約５０％と極めて厳しい。
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は多くが根深い血管形成を伴い、これは炎症および／または増殖状態に関与するかまたはそれを維持し、あるいは血管の侵襲性増殖により組織破壊へ繋がる（Folkman(1997),79,1-81、Folkman(1995),Nature Medicine,1,27-31、Folkman and Shing(1992)J.Biol.Chem.,267,10931）。
血管形成は、通常、新または置換血管の生成、または新生血管形成を表すために用いられている。それは必要かつ生理的な正常工程であり、それにより血管構造が胚で確立される。血管形成は一般的にほとんどの正常成人組織で起きず、例外は***、月経および創傷治癒の部位である。多くの疾患は、しかしながら、永続的で未調節の血管形成により特徴づけられる。例えば、関節炎では、新たな毛細血管が関節に侵入して、軟骨を破壊する（Colville-Nash and Scott(1992),Ann.Rhum.Dis.,51,919）。糖尿病（および多くの異なる眼疾患）では、新血管は斑、網膜または他の眼構造に侵入して、盲目を引き起こすこともある（Brooks,et al.(1994)Cell,79,1157）。アテローム性動脈硬化症の工程が血管形成と関連していた（Kahlon,et al.(1992)Can.J.Cardiol.,8,60）。腫瘍成長および転移は血管形成依存性であることが見出された（Folkman(1992),Cancer Biol.,3,65、Denekamp,(1993)Br.J.Rad.,66,181、Fidler and Ellis(1994),Cell,79,185）。
主要疾患における血管形成の関与の認識が、血管形成のインヒビターを特定および開発する研究でなされてきた。これらのインヒビターは、血管形成カスケード、例えば血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞遊走、内皮細胞の増殖、および毛細管の形成における個別の標的に応じて、通常分類されている。したがって、血管形成は多くの段階で起こり、これらの様々な段階で血管形成を阻止するように働く化合物を発見および開発する試みが進行している。
多様なメカニズムで働く血管形成のインヒビターが、癌および転移（O’Reilly,et al.(1994)Cell,79,315、Ingber,et al.(1990)Nature,348,555）、眼疾患（Friedlander,et al.(1995)Science,270,1500）、関節炎（Peacock,et al.(1992),J.Exp.Med.,175,1135、Peacock,et al.(1995),Cell.Immun.,160,178）、および血管腫（Taraboletti,et al.(1995)J.Natl.Cancer Inst.,87,293）などの疾患に有益であることを知らせる文献がある。
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通る生化学シグナルの伝達に際して重要である。これらの貫膜分子は、特徴として、形質膜のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ繋がれた、細胞外リガンド結合ドメインからなる。レセプターへのリガンドの結合はレセプター関連チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これがレセプターおよび他の細胞内タンパク質の双方においてチロシン残基のリン酸化に繋がり、様々な細胞応答へと至る。今までに、アミノ酸配列ホモロジーで規定される、少なくとも１９の別々なＲＴＫサブファミリーが確認されてきた。
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、ポリペプチドは、インビトロで内皮細胞に***促進性であり、インビボにおいて血管形成応答を刺激する。ＶＥＧＦは不適切な血管形成とも関連していた（Pinedo,H.M.,et al.(2000),The Oncologist,5(90001),1-2）。ＶＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは細胞機能に関与するタンパク質で特定チロシン残基のリン酸化を触媒し、こうして細胞成長、生存、および分化を調節している（Wilks,A.F.(1990),Progress in Growth Factor Research,2,97-111、Courtneidge,S.A.(1993)Dev.Supp.I,57-64、Cooper,J.A.(1994),Semin.Cell Biol.,5(6）,377-387、Paulson,R.F.(1995),Semin.Immunol.,7(4),267-277、Chan,A.C.(1996),Curr.Opin.Immunol.,8(3),394-401）。
ＶＥＧＦの３種ＰＴＫレセプターが確認されていた：ＶＥＧＦＲ‐１（Ｆｌｔ‐１）、ＶＥＧＦＲ‐２（Ｆｌｋ‐１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ‐３（Ｆｌｔ‐４）。これらのレセプターは血管形成に関与し、シグナル伝達に係わっている（Mustonen,T.et al.(1995),J.Cell Biol.,129,895-898）。
特に興味深いものはＶＥＧＦＲ‐２であり、これは主に内皮細胞で発現される貫膜レセプターＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ‐２の活性化は、腫瘍血管形成を始めるシグナル伝達経路で重要な工程である。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に構築的であり、ある刺激に応答して上方調節されることもある。このような刺激が低酸素であれば、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連宿主組織の双方で上方調節される。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合によりＶＥＧＦＲ‐２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲ‐２の細胞内キナーゼドメインで、ＶＥＧＦＲのレセプター二量体化とチロシン残基の自己リン酸化に繋がる。キナーゼドメインはＡＴＰからチロシン残基へリン酸を移すように働き、こうしてＶＥＧＦＲ‐２の下流でシグナリングタンパク質のための結合部位を提供し、こうして血管形成の開始へと最終的に繋がる（McMahon,G.(2000),The Oncologist,5(90001),3-10）。
ＶＥＧＦＲ‐２のキナーゼドメイン結合部位における阻害はチロシン残基のリン酸を阻止して、血管形成の開始を壊すように働く。
血管形成は、血管形成因子と称される様々なサイトカインにより媒介される新血管形成の生理学的工程である。固形腫瘍におけるその潜在的病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および他の悪性血液障害における血管形成の亢進が最近になり認識されてきた。高レベルの血管形成が、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の双方で、様々な実験法により証拠づけられてきた。この疾患の病態生理学における血管形成の役割は完全には解明されていないが、実験データは幾つかの血管形成因子が疾患進行で役割を果たすことを示唆している。血管形成の生物学的マーカーはＣＬＬにおいて予後関連性であることも示された。これは、ＶＥＧＦＲインヒビターがＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であることを示す。
腫瘍塊が臨界サイズを越えるためには、それに伴う血管構造を発達させねばならない。腫瘍血管構造の標的化は腫瘍膨張を制限し、有用な癌療法となりうることが提案されていた。腫瘍成長の観察によれば、小さな腫瘍塊がいかなる腫瘍特異的血管構造もなしに組織において存続しうることを示した。非血管新生腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果に起因するものであった。更に最近、様々な血管形成促進および抗血管形成因子が確認され、腫瘍塊における血管形成刺激およびインヒビターの正常比の破壊が自律的血管新生をもたらす工程、“血管形成スイッチ”の概念へ到達するに至った。血管形成スイッチは、悪性変換を駆動させる同様の遺伝子変化：癌遺伝子の活性化および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されている可能性がある。幾つかの成長因子は血管形成のポジティブレギュレーターとして作用する。これらの中で主要なものは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ‐１）、アンギオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管形成のネガティブレギュレーターとして機能する。
ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管形成スイッチング、永続的血管形成および初期腫瘍成長を著しく破壊する。後期腫瘍において、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型抵抗が出現したが、治療に際して初期の成長抑制後に腫瘍が再成長したからである。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗は、ＶＥＧＦとは無関係に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含めた他の血管形成促進因子の低酸素媒介誘導と関連して、腫瘍血管形成の再活性化を伴う。これらの他の血管形成促進シグナルは回避期に腫瘍の再血管新生および再成長へ機能的に関与するが、ＦＧＦ遮断がＶＥＧＦ阻害に直面して進行を損なうからである。ＶＥＧＦＲ１ではなくＶＥＧＦＲ２の阻害は、血管形成スイッチング、永続的血管形成および初期腫瘍成長を著しく破壊した。後期腫瘍において、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型抵抗が出現したが、治療に際して初期の成長抑制後に腫瘍が再成長したからである。ＶＥＧＦ遮断に対するこの抵抗は、ＶＥＧＦとは無関係に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含めた他の血管形成促進因子の低酸素媒介誘導と関連して、腫瘍血管形成の再活性化を伴う。これらの他の血管形成促進シグナルは回避期に腫瘍の再血管新生および再成長へ機能的に関与するが、ＦＧＦ遮断がＶＥＧＦ阻害に直面して進行を損なうからである。
ＦＧＦトラップアデノウイルスは、ＦＧＦ１、ＦＧＦ３、ＦＧＦ７、およびＦＧＦ１０を含むＦＧＦファミリーの様々なリガンドと結合してそれを遮断し、それによりインビトロおよびインビボにおいて血管形成を効果的に阻害する、と以前に報告されていた。実際に、マウスモデルの再成長期にＦＧＦトラップ治療を加えると、抗ＶＥＧＦＲ２単独と比較して腫瘍成長に有意な減少を生じた。腫瘍担持量のこの減少は血管形成の減少を伴い、これは腫瘍内血管密度の減少として観察された。
Batchelor et al.（Batchelor et al.,2007,Cancer Cell,11(1),83-95）は、フェーズ２の研究において、ｐａｎ‐ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター、ＡＺＤ２１７１により治療された患者で、神経膠芽腫血管の正常化に関する証拠を出している。ＡＺＤ２１７１を用いる根拠は、インビボ乳癌モデルで灌流および血管密度の減少を示す結果に、一部は基づいていた（Miller et al.,2006,Clin.Cancer Res.12,281-288）。更に、正常位神経膠腫モデルを用いて、放射線と相乗効果を発揮するように抗ＶＥＧＦＲ２抗体を送達しうる最適時間枠が以前に特定されていた。正常化の枠内において、酸素供給の改善、周皮細胞カバレッジの増加と、腫瘍内で間質圧および透過性の減少に繋がるアンギオポエチン‐１の上方調節があった（Winkler et al.,2004,Cancer Cell,6,553-563）。正常化の枠は、血液量、相対的血管サイズおよび血管透過性を測定するために、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコーおよびコントラスト増強を用いる磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を用いて定量される。
著者らは、ＡＺＤ２１７１治療での進行がＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２の増加を伴い、一方投薬中止後の進行が循環前駆細胞（ＣＰＣ）および血漿ＦＧＦ２レベルの増加と相関することを示した。ＭＲＩ測定と相関したＳＤＦ１およびＦＧＦ２の血漿レベルにおける増加は、相対的血管密度および大きさの増加を証明した。そのため、循環バイオマーカーと組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定は、抗血管形成剤に対する応答を評価するために有効な手段をもたらす。
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は未制御細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進と、成長阻害因子とのデリケートなバランスにより制御されている。正常組織において、これら因子の産生および活性は、器官の正常な完全性および機能性を維持するように、制御的かつ調節的に成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を逃れる、自然バランスは（様々なメカニズムにより）乱れて調節されず、異常細胞成長が生じる。腫瘍発育において、重要な成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼレセプター（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを送りかつ成長、増殖、および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを含んでなる、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である。ＰＤＧＦ発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含む幾つかの異なる固形腫瘍において証明されていた。化学名４‐〔（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）メチル〕‐Ｎ‐〔４‐メチル‐３‐〔〔４‐（３‐ピリジニル）‐２‐イルピリジニル〕アミノ〕フェニル〕ベンズアミドメタンスルホネートをもつチロシンキナーゼインヒビター イマチニブメシレートは、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼレセプターｃ‐Ｋｉｔの活性を遮断し、そのため慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の治療に承認されている。イマチニブメシレートはＰＤＧＦＲキナーゼの有効インヒビターでもあり、慢性骨髄単球性白血病および多形性神経膠芽腫の治療について、ＰＤＧＦＲで活性化変異のこれら疾患における証拠に基づき現在評価されている。加えて、化学名４‐〔４‐〔３‐〔４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ウレイド〕フェノキシ〕‐Ｎ２‐メチルピリジン‐２‐カルボキサミドをもつソラフェニブ（ＢＡＹ４３‐９００６）は、細胞増殖を阻害するためにＲａｆシグナリング経路、および腫瘍血管形成を阻害するためにＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナリングカスケードを双方とも標的化している。ソラフェニブは肝臓および腎臓癌を含む幾つかの癌の治療について研究されている。
好酸球増多症候群のようなＰＤＧＦＲの活性化に依存する症状がある。ＰＤＧＦＲ活性化は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む他の悪性疾患とも関連している。他の障害、***性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍において、ＰＤＧＦ‐Ｂリガンドをコードする遺伝子に係わる相互転座は、キメラリガンドの構成的分泌とレセプター活性化をもたらす。ＰＤＧＦＲの公知インヒビターであるイマチニブは、これら疾患の三種すべてに対して活性を有する。
選択的インヒビターの利点
差別化された選択性をもつＦＧＦＲキナーゼインヒビターの開発は、疾患がＦＧＦＲ脱調節により駆動される患者サブ群でこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。追加キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ‐ベータで低い阻害作用を示す化合物は、差別化された副作用または毒性を有する機会を呈し、そのためこれら適応症で更に有効な治療をもたらす。ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ‐ベータのインヒビターは、高血圧または浮腫のような毒性を各々伴う。ＶＥＧＦＲ２インヒビターの場合、この高血圧作用は多くが用量制限的であり、ある患者集団で禁忌となることがあり、臨床管理を要する。
生物活性および治療のための使用
本発明の化合物およびそのサブ群は、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）阻害または調節活性、および／または血管内皮細胞成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）阻害または調節活性、および／または血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）を有し、ここで記載された病状または症状を予防または治療する上で有用となろう。加えて、本発明の化合物およびそのサブ群は、該キナーゼにより媒介される疾患または症状を予防または治療する上で有用となろう。癌のような病状または症状の予防、防止または治療への言及には、それらの範囲内に、癌の発生率の低下または減少を含む。
ここで用いられているように、キナーゼの活性に適用されているような用語“調節”は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を表す意味である。そのため、調節には関連タンパク質キナーゼ活性で増加または減少を生じる生理的変化を包含している。後者の場合に、調節は“阻害”と記載されることもある。調節は直接的または間接的に生じ、いかなるメカニズムにより、例えば（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）遺伝子発現のレベル、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現のレベルを含めて、いかなる生理的レベルで媒介されてもよい。そのため、調節には、遺伝子増幅（即ち、多重遺伝子コピー）を含めたキナーゼの高／抑制発現または過剰もしくは過少発現、および／または転写効果による高または低発現、並びに変異による（（脱）活性化を含む）タンパク質キナーゼの高（または低）活性および（脱）活性化を含む。用語“調節された”、“調節している”および“調節する”は、それに応じて解釈されるべきである。
ここで用いられているように、例えばここで記載されているようなキナーゼと一緒に用いられるような用語“媒介される”は、該用語が適用される様々な工程、疾患、状態、症状、治療および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように、限定的に用いられる意味である。該用語が疾患、状態、または症状に適用される場合、キナーゼで果たされる生物学的役割は直接的でもまたは間接的でもよく、該疾患、状態、または症状の徴候の現れ（あるいはその病因または進行）に必要および／または十分であればよい。そのため、キナーゼ活性（特に異常レベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態または症状の主原因である必要はなく、むしろキナーゼ媒介疾患、状態または症状には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因性病因および複雑な進行を有するものを含めて考えられる。該用語が治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼで果たされる役割は直接的でもまたは間接的でもよく、治療、予防の実施、または介入の結果に必要および／または十分であればよい。そのため、キナーゼで媒介される病状または症状には、具体的癌薬剤または治療に対する耐性の獲得を含む。
そのため、例えば、本発明の化合物は癌の発生率の低下または減少に有用となろうと考えられる。
更に詳しくは、式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群はＦＧＦＲのインヒビターである。例えば、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有する。
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３、更にＦＧＦＲ４から選択される１種以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有するものである。
本発明の化合物はＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
本発明の化合物はＰＤＧＦＲキナーゼに対しても活性を有する。特に、本化合物はＰＤＧＦＲのインヒビターであり、例えばＰＤＧＦＲ Ａおよび／またはＰＤＧＦＲ Ｂを阻害する。
加えて、本発明の化合物の多くはＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較してＦＧＦＲ１、２、および／または３キナーゼおよび／またはＦＧＦＲ４に選択性を示し、このような化合物は本発明の一つの好ましい態様を表す。特に、本化合物はＶＥＧＦＲ２に選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ Ｂに対するＩＣ５０の１０〜１００分の１であるＩＣ５０値をＦＧＦＲ１、２、および／または３および／またはＦＧＦＲ４に対して有する。特に、本発明の好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４に対して少なくとも１０倍大きな活性または阻害を有している。更に好ましくは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対して少なくとも１００倍大きな活性または阻害を有している。これはここで記載されている方法を用いて調べられる。
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲキナーゼを調節または阻害するそれら活性の結果として、本化合物は、特に血管形成を阻害することにより、新生物の成長を妨げるまたはアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用となろう。したがって、本化合物は癌のような増殖性障害を治療または予防する上で有用となる、と予想される。加えて、本発明の化合物は増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾患の治療に有用であろう。
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲの上方調節を有する腫瘍と高レベルの血清乳酸デヒドロゲナーゼを有する患者は、特に本発明の化合物に感受性かもしれない。ここで記載された特異的ＲＴＫのイソ型の活性化変異体を有する患者も、本発明の化合物での治療を特に有益なものとしうる。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現する急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲ過剰発現。しかも、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４のようなＦＧＦＲのイソ型の活性化変異体、上方調節または過剰発現を有する特定の患者は特に本発明の化合物に感受性であり、そのためこのような具体的腫瘍を有するここで記載されているような患者も本発明の化合物での治療を特に有益なものとしうる。ここで記載されているようなレセプターチロシンキナーゼの一つの変異形に治療が係わるかまたは向けられることが好ましい。このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られてここで記載されているような技術、例えばＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
治療（または阻害）される癌の例としては、癌、例えば膀胱、乳、結腸（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓の癌、例えば腺腫、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば外分泌膵臓癌、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺または皮膚、例えば扁平上皮細胞癌、リンパ系の造血腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛状細胞リンパ腫またはBurkettリンパ腫、骨髄系の造血腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成性症候群または前骨髄細胞性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺小胞癌、間葉源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫、中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌、またはカポジ肉腫があるが、それらに限定されない。
ある癌は特定薬物との治療に耐性である。これは腫瘍の種類によるものか、または化合物との治療のために生じうる。この点において、多発性骨髄腫への言及には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病は慢性骨髄系白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ性白血病、またはＡＭＬとも称される。
本発明の化合物は、前悪性でもまたは安定型でも、異常細胞増殖の造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患の治療にも用いられる。骨髄増殖性疾患（“ＭＰＤ”）は過剰細胞が産生される骨髄の疾患のグループである。それらは骨髄異形成症候群と関連し、それへ進行することがある。骨髄増殖性疾患には、真性多血症、本態性血小板血症および一次骨髄線維症がある。
このように、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状は一つの態様において癌である。
更に、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患にはナチュラルキラー細胞から誘導されるものを含む。Ｂ細胞リンパ腫という用語にはびまん性大Ｂ細胞型リンパ腫を含む。
加えて、本発明の化合物は胃腸（胃としても知られる）癌、例えば胃腸間質腫瘍に用いられる。胃腸癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸および肛門を含めた胃腸管の悪性状態に関する。
間葉源の腫瘍の別な例はEwing肉腫である。
このように、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞成長を含んでなる疾患または症状は一つの態様において癌である。
癌の一部例としては、多発性骨髄腫、膀胱、子宮頸部、前立腺および甲状腺癌、肺、乳および結腸癌がある。
癌の別な例としては、多発性骨髄腫、膀胱、肝細胞、口内扁平上皮細胞癌および子宮頸癌がある。
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典型小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するため、それらは前立腺または脳下垂体癌の治療にも有用となろう。
特にＦＧＦＲインヒビターとしての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口内扁平上皮細胞癌の治療にも有用である。
癌の別な例は、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および甲状腺癌である。
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４、１４）転座またはＦＧＦＲ３過剰発現の多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン難治性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２で活性化変異の子宮内膜腫瘍）および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療におけるものである。
特に、本化合物はＣＬＣ（古典型小葉癌）のような小葉癌の治療に有用である。
本化合物はＦＧＦＲ３に対する活性を有しているため、それらは多発性骨髄腫および膀胱の治療に有用となろう。
特に、本発明の化合物は、ｔ（４、１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
本化合物はＦＧＦＲ２に対する活性を有しているため、それらは子宮内膜、卵巣、胃および結腸直腸癌の治療に有用となろう。ＦＧＦＲ２は上皮卵巣癌でも過剰発現され、したがって本発明の化合物は上皮卵巣癌のような卵巣癌を治療する上で特に有用となりうる。
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２インヒビターまたはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前治療された腫瘍の治療にも有用となりうる。
特に、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用となりうる。ＶＥＧＦＲ２インヒビターおよび抗体は甲状腺および腎臓細胞癌の治療に用いられ、したがって本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺および腎臓細胞癌の治療に有用となりうる。
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択される１種以上のＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３から選択される１種以上のＦＧＦＲの阻害に感受性である癌である。
具体的な癌がＦＧＦＲの阻害に感受性であるかどうかにかかわらず、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲシグナリングは、下記実施例７９および８０で掲載されているような細胞成長アッセイの手段により、または“診断の方法”と題されたセクションで掲載されているような方法により調べられる。
本発明の化合物、特にＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲと関連するまたはその存在で特徴づけられる種類の癌、例えばこの関係において本出願の序文セクションで言及された癌の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。
一部のＦＧＦＲインヒビターは他の抗癌剤と一緒に用いうることが見出された。例えば、細胞成長を調節することで癌発育の特徴面のうち二つに対処するために、アポトーシスを誘導するインヒビターを異なるメカニズムで作用する他の剤と組み合わせることが有益となりうる。このような組み合わせの例が以下に掲載されている。
本発明の化合物は、増殖の障害に起因する他の症状、例えばII型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、発作、癲癇、神経変性疾患、例えばアルツハイマー、運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症およびPick病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患を治療する上で有用となろう、とも考えられる。
本発明の化合物が有用であろうと考えられる病状および症状の１サブ群は、炎症疾患、心臓血管疾患および創傷治癒からなる。
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、およびＰＤＧＦＲは、アポトーシス、血管形成、増殖、分化および転写で役割を果たすことも知られ、したがって本発明の化合物は癌以外の次の疾患：慢性炎症疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫糖尿病、湿疹過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎および上部呼吸管疾患、心臓血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性症、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば慢性貧血および再生不良性貧血、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌痛の治療にも有用となりうる。
加えて、ＦＧＦＲ２の変異はヒト骨格発育における幾つかの重度な異常症と関連し、そのため本発明の化合物は、頭蓋骨縫合部の異常骨化（頭蓋骨癒合）、Apert（ＡＰ）症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson cutis gyrate症候群およびPfeiffer症候群を含めた、ヒト骨格発育における異常症の治療に有用となりうる。
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。具体的な骨格疾患は、軟骨形成不全症および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）である。
ＦＧＦＲ、例えばＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病変における治療または予防に特に有用となろう、と更に考えられる。本発明の化合物が治療で有用となりうる線維症状としては、線維組織の異常または過剰沈着を示す疾患、例えば肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ様関節炎、並びに創傷治癒の自然工程がある。特に、本発明の化合物は肺線維症、特に特発性肺線維症の治療にも有用となりうる。
腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化は、腫瘍血管形成の開始を阻止および破壊する上で本発明の化合物に関する役割も示唆していた。特に、本発明の化合物は、癌、転移、白血病、例えばＣＬＬ、眼疾患、例えば加齢関連黄斑変性症、特に湿潤形の加齢関連黄斑変性症、虚血性増殖性網膜症、例えば未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎および血管腫の治療に有用となりうる。
本発明の化合物はＰＤＧＦＲを阻害することから、それらは幾つかの腫瘍および白血病の種類、例えば多形性神経膠芽腫のような神経膠芽腫、前立腺癌、胃腸間質腫瘍、肝臓癌、腎臓癌、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、並びに好酸球増多症候群、稀な増殖性血液障害および***性皮膚線維肉腫、浸潤性皮膚腫瘍の治療にも有用となりうる。
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ Ａ／Ｂのインヒビターとして本発明の化合物の活性は以下の実施例で掲載されたアッセイを用いて測定され、所定化合物により示される活性のレベルはＩＣ５０値で規定される。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下、更に好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有して、ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状を予防または治療する上で有用となろうと考えられる化合物を提供する。
一つの態様では、治療で使用のためにここで定義されているような化合物が提供される。別の態様では、ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療で使用のためにここで定義されているような化合物が提供される。
そのため、例えば、本発明の化合物は癌の発生率を低下または減少させる上で有用となろうと考えられる。
したがって、一つの態様において、本発明はＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のための化合物の使用を提供し、該化合物はここで定義されているような式（Ｉ）を有している。
一つの態様において、ここで記載されているような病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のためにここで定義されているような化合物の使用が提供される。
別の態様において、癌の予防または治療用薬剤の製造のためにここで定義されているような化合物の使用が提供される。
したがって、本発明は特に：
ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はその必要な対象者へここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
一つの態様において、ここで記載されているような病状または症状の予防または治療方法が提供され、該方法はその必要な対象者へここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
別の態様において、癌の予防または治療方法が提供され、該方法はその必要な対象者へここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の発生率を低下または減少させるための方法であって、該方法はその必要な対象者へここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該方法はここで定義されているような式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と該キナーゼを接触させることを含んでなる。
ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞***）を調節する方法。
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス（例えば、細胞***）のモジュレーターとして使用のためのここで定義されているような式（Ｉ）の化合物。
ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、インヒビター）として使用のためのここで定義されているような式（Ｉ）の化合物。
ＦＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害）するための薬剤の製造に関する、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞***）を調節するための薬剤の製造における、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の予防または治療のための薬剤の製造に関する、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
癌の予防または治療のための薬剤の製造に関するここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用であって、癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられるものである。
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団から選択される患者で癌の予防または治療のための薬剤の製造に関する、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有するサブ集団の一部を形成するとして診断されていた患者で癌の予防または治療のための薬剤の製造に関する、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物の使用。
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の予防または治療方法であって、該方法はここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる疾患または症状の発生率を低下または減少させるための方法であって、該方法はここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
癌に罹患したまたは罹患していると疑われる患者で癌の予防または治療の（またはその発生率を低下または減少させる）ための方法であって、該方法は、（ｉ）患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかについて調べるための診断検査へ患者を付し、および（ii）患者が該バリアントを有する場合は、その後でＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有するここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる。
ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられる病状または症状の予防または治療の（またはその発生率を低下または減少させる）ための方法であって、該方法は、（ｉ）ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）の上方調節で特徴づけられるマーカーを検出するための診断検査へ患者を付し、および（ii）診断検査がＦＧＦＲキナーゼの上方調節を示す場合は、その後でＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有するここで定義されているような式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んでなる。
変異キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ変異がキナーゼインヒビターで治療された患者集団で起きることがある。これらは、一部、治療で用いられた具体的インヒビターと結合または相互反応するタンパク質の領域で生じる。このような変異は、問題のキナーゼと結合してそれを阻害しうるインヒビターの能力を減少または増加させる。これは、インヒビターと相互反応する、または標的への該インヒビターの結合を支えるために重要であるアミノ酸残基のいずれかで生じうる。変異アミノ酸残基との相互作用を要せずに標的キナーゼと結合するインヒビターは、変異によりおそらく影響されず、酵素の有効インヒビターのままでいられるであろう（Carter et al.(2005),PNAS,102(31),11011-110116）。
イマチニブ治療患者でＰＤＧＦＲに観察されていた変異、特にＴ６７４Ｉ変異がある。これら変異の臨床的重要性は著しく増す可能性があり、これまでのところそれが患者でｓｒｃ／Ａｂｌインヒビターに対する耐性の主要メカニズムを表す可能性があるからである。
加えて、機能獲得、過剰発現、または構成的に活発な生物状態を生じる、ＦＧＦＲで観察されていた染色体転座または点変異がある。
本発明の化合物は、したがって、ＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ‐ベータおよびＰＤＧＦＲ‐アルファを含むＰＤＧＦＲのような変異分子標的、特にＰＤＧＦＲのＴ６７４Ｉ変異を発現する癌に関した具体的適用症を見い出すであろう。このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られてここで記載されているような技術、例えばＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における保存トレオニン残基の変異は、インヒビター耐性をもたらすことが示唆されていた。アミノ酸バリン５６１がＦＧＦＲ１でメチオニンへ変異されていたが、これは選択的インヒビターに対する耐性を付与することが示されていたＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）でみられる以前に報告された変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータは、この変異が野生型の場合と比較してチロシンキナーゼインヒビターに対する耐性を付与することを示していた。
医薬処方剤
活性化合物が単独で投与されることは可能であるが、当業者に周知されている１種以上の薬学上許容される担体、添加剤、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または他の物質、および場合により他の治療または予防剤と一緒に、少なくとも１種の本発明の活性化合物を含んでなる、医薬組成物（例えば、処方剤）としてそれを提供することが好ましい。
このように、本発明は更に、上記で定義されているような医薬組成物と、ここで記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、添加剤、安定剤、または他の物質と一緒に上記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
ここで用いられている用語“薬学上許容される”とは、健全な医学的判断の範囲内において、妥当な利益／危険比で釣り合いながら、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象者（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および／または剤形に関する。各担体、賦形剤などは、処方剤の他成分と適合するという意味でも“許容”されねばならない。
式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物は公知の技術に従い処方される：例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,ＵＳＡ参照。
したがって、別な態様において、本発明は、医薬組成物の形で、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群を提供する。
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、眼、耳、直腸、膣内もしくは経皮投与に適したいずれかの形態をとれる。組成物が非経口投与向けである場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、注入、または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に処方しうる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入でもよく、受動送達または適切な注入ポンプの利用でもよい。
非経口投与向けに適合させた医薬処方剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、（エマルジョン処方剤を形成および安定化させるための）乳化剤、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤と、特に活性成分を溶解形で安定化させるおよび処方剤を所定レシピエントの血液と等張化させるための諸剤の組合せを含有しうる、水性および非水性無菌注射溶液がある。非経口投与用の医薬処方剤は、懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液の形もとれる（R.G.Strickly(2004),Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations,Pharmaceutical Research,Vol.21(2),p.201-230）。
リポソームは、外側脂質二重膜および内側水性コアから構成される、＜１００μｍの全体直径を有した閉鎖球状ベシクルである。薬物がリポソーム内に封入または挿入されるようになれば、疎水性のレベルに応じて、適度な疎水性の薬物はリポソームにより可溶化される。薬物分子が脂質二重膜の一体部分となっても、疎水性薬物はリポソームにより可溶化され、この場合には、疎水性薬物が脂質二重層の脂質部分に溶解される。
処方剤は単用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供し、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。
医薬処方剤は式（Ｉ）の化合物またはそのサブ群を凍結乾燥することにより製造しうる。凍結乾燥とは組成物をフリーズドライする操作に関する。フリーズドライおよび凍結乾燥はしたがって同義語としてここでは用いられている。
即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から製造してもよい。
非経口注射用の本発明の医薬組成物としては、薬学上許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、並びに使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再調製用の無菌粉末もある。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルがある。適度な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング物質の使用により、分散物の場合では所要粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持しうる。
本発明の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような添加剤も含有してよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有により確保される。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含有させることも望ましい。注射用医薬形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる剤の含有により行える。
本発明の一つの好ましい態様において、医薬組成物は、例えば注射または注入による、ｉ．ｖ．投与に適した形態をとる。静脈内投与の場合、溶液はそのまま投与しても、または投与前に注入袋（薬学上許容される賦形剤、例えば０．９％塩水または５％デキストロースを含有する）へ投入してもよい。
他の好ましい態様において、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態をとる。
経口投与用に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファー、またはパッチおよびバッカルパッチがある。
そのため、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、および／または非糖誘導希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチと一緒に、単用量の活性化合物を含有しうる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート類）、保存剤（例えば、パラベン類）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に記載する必要はない。
カプセル処方剤は硬ゼラチンまたは軟ゼラチン品であり、固体、半固体、または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成しうる。
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは未被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Eudragit型ポリマー）は、胃腸管内の望ましい箇所で活性成分を放出するように設計しうる。そのためには、コーティングは、胃腸管内のあるｐＨ条件下で分解することにより、胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を選択的に放出するように選択される。
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、放出制御剤、例えば胃腸管の様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するように適合化される放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに入れて、薬物が提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形をとってもよい。別の態様として、活性化合物は、化合物の放出を浸透圧制御する送達系で処方される。浸透圧放出および他の遅延放出または徐放処方剤は当業者に周知の方法に従い製造しうる。
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明による医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、またはカプセルの形態のような単位剤形をとれる。
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望であれば得られた混合物を造粒し、所望または必要であれば適切な賦形剤の添加後に、混合物を錠剤、糖衣錠コア、またはカプセルへ加工することにより得られる。活性成分を測定量で拡散または放出させるプラスチック担体中へそれらを配合することも可能である。
本発明の化合物は固体分散物として処方することもできる。固体分散体は、固体物２種以上の均質極微細分散相である。固体分散体の一種、固溶体（分子分散系）は製剤技術で使用がよく知られ（Chiou and Riegelman(1971),J.Pharm.Sci.,60,1281-1300参照）、溶解速度を増して難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増す上で有用である。
本発明は、上記の固溶体を含んでなる固体剤形も提供する。固体剤形としては、錠剤、カプセルおよびチュアブル錠がある。公知の賦形剤が、望ましい剤形を提供するために、固溶体とブレンドされる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤とブレンドされた固溶体を含有しうる。錠剤は、少なくとも１種の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤および流動促進剤とブレンドされた固溶体を含有しうる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、および所望であれば追加の甘味剤（例えば、人工甘味料）と適切なフレーバーとブレンドされた固溶体を含有しうる。
医薬処方剤は、単一パッケージに全治療コースを含む“患者パック”、通常ブリスターパックに入れて、患者に提供してもよい。患者処方箋で通常見逃す、患者パックに含有されたパッケージインサートへ患者がいつもアクセスできるという点で、薬剤師がバルクサプライから医薬の患者サプライを分配する伝統的処方箋よりも患者パックは利点がある。パッケージインサートの含有は、医者の指示で患者コンプライアンスを改善しうることが示されていた。
局所使用向け組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば眼内インサート）がある。このような組成物は公知の方法に従い処方しうる。
直腸または膣内投与用処方剤の例には、例えば活性化合物を含有した成型変形性またはロウ様物質から形成されるペッサリーおよび坐剤がある。
吸入投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形をとり、粉末吸入器またはエアゾル分配器を用いて標準形で投与しうる。このような器具な周知である。吸入投与の場合、粉末処方剤は、典型的には、ラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に、活性化合物を含有している。
式（Ｉ）の化合物は通常単位剤形で提供され、それ自体で、典型的には望ましいレベルの生物活性を呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、処方剤は、１ｎｇ〜２ｇの活性成分、例えば１ｎｇ〜２ｍｇの活性成分を含有する。この範囲内で、化合物の具体的サブレンジは０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分（更に通常は１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ）または１μｇ〜２０ｍｇ（例えば１μｇ〜１０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜２ｍｇの活性成分）である。
経口投与の場合、単位剤形は１ｍｇ〜２ｇ、更に典型的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜１ｇ、例えば１００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有しうる。
活性化合物は、望ましい治療効果をあげるために十分な量で、それの必要な患者（例えば、ヒトまたは動物患者）へ投与される。
医薬処方剤の例
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）および滑沢剤として３ｍｇステアリン酸マグネシウムと５０ｍｇの化合物を混合し、公知の手法で錠剤を圧縮成形することにより製造される。
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１００ｍｇラクトースと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造される。
(iii)注射用処方剤Ｉ
注射による投与用の非経口組成物は、１．５重量％の活性化合物の濃度を得るために、１０％プロピレングリコールを含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を溶解することにより製造される。溶液は次いで濾過滅菌され、アンプルへ充填されて、密封される。
（iv）注射用処方剤II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
（ｖ）注射用処方剤III
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を水に２０ｍｇ／ｍＬで溶解することにより製造される。バイアルは次いで密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
（vi）注射用処方剤IV
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば塩形）を２０ｍｇ／ｍＬで溶解することにより製造される。バイアルは次いで密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
(vii)皮下注射用処方剤
皮下投与用の組成物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度を得るために、式（Ｉ）の化合物を医薬品グレードコーン油と混合することにより製造される。組成物は滅菌され、適切な容器へ充填される。
(viii)凍結乾燥処方剤
処方された式（Ｉ）の化合物の一部が５０ｍＬバイアルへ入れられ、凍結乾燥される。凍結乾燥に際して、組成物は一工程凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結される。温度がアニーリングのために−１０℃へ上げられ、次いで−４５℃へ下げて凍結し、次いで＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで５０℃までの温度漸増工程で二次乾燥させる。一次および二次乾燥に際する圧力は８０ミリトルに設定される。
治療方法
式（Ｉ）の化合物およびそのサブ群は、ＦＧＦＲにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用となろう、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
本化合物は、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。本化合物は、治療または予防上有用でかつ通常無毒性な量で、典型的には投与される。
しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点に勝ることがあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいとみなされる。
本化合物は有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与され、または短期間のみで投与されてもよい。一方、それらはパルスでまたは連続的に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物の典型的１日量は、１００ｐｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、更に典型的には５ｎｇ〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、更に通常は１０ｎｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、更に典型的には１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）／体重ｋｇの範囲内であるが、必要であればそれより高いまたは低い用量で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は１日ベースでまたは反復ベースで、例えば２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１、または２８日毎に投与される。
本発明の化合物は、ある範囲の用量、例えば１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇで経口投与され、用量の具体例として１０、２０、５０および８０ｍｇがある。本化合物は各日に１回または２回以上投与される。本化合物は連続的に投与しうる（即ち、治療期間中に中断なしで毎日投与される）。一方、本化合物は断続的に投与してもよく、即ち１週間のような所定期間にわたり連続的に投与され、次いで１週間のような期間にわたり中断され、次いで治療期間を通して１週間などのような他の期間にわたり連続的に投与される。断続的投与を伴う治療法の例としては、投与が１週間オン、１週間オフ、または２週間オン、１週間オフ、または３週間オン、１週間オフ、または２週間オン、２週間オフ、または４週間オン、２週間オフ、または１週間オン、３週間オフのサイクルで、１回以上のサイクル、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上のサイクルに及ぶ方法がある。
一つの具体的な投薬スケジュールでは、患者に１０日以内、特に１週間のうち５日以内で毎日１時間にわたる式（Ｉ）の化合物の注入が行われ、治療は２〜４週間のような望ましい間隔で、特に３週間毎に繰り返される。
更に詳しくは、患者に５日間で毎日１時間にわたり式（Ｉ）の化合物の注入が行われ、治療が３週間毎に繰り返される。
他の具体的な投薬スケジュールでは、患者に３０分間〜１時間にわたる注入、次いで可変期間、例えば１〜５時間、例えば３時間の維持注入が行われる。
別の具体的な投薬スケジュールでは、患者に１２時間〜５日間にわたる連続注入、特に２４時間〜７２時間にわたる連続注入が行われる。
しかしながら結局は、投与される化合物の量および用いられる組成物の種類は、治療される疾患の種類または生理状態に相応し、医者の裁量に委ねられる。
ここで定義されているような化合物は、唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えば以下で定義される癌のような新生物疾患の治療用の１種以上の他の化合物との組合せ治療において投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる時間間隔で）投与しうる他の治療剤または治療の例としては、限定されないが：
トポイソメラーゼＩインヒビター
抗代謝剤
チューブリン標的化剤
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼIIインヒビター
アルキル化剤
モノクローナル抗体
抗ホルモン
シグナル伝達インヒビター
プロテアソームインヒビター
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法
放射線療法および
他の治療または予防剤、例えば化学療法に伴う副作用の一部を減少または低下させる剤がある。このような剤の具体例としては、制吐剤、化学療法関連好中球減少症を予防するまたはその期間を減少させる、および低レベルの赤血球または白血球から生じる合併症を予防する剤、例えばエリトロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）がある。ビスホスホネート剤、例えばゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートのような骨再吸収を阻害する剤、炎症応答を抑制する剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン）、末端肥大症患者で成長ホルモンおよびＩＧＦ‐Ｉの血中レベルを減少させるために用いられる剤、例えば、天然ホルモン ソマトスタチンの場合と似た薬理性を有する長期作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含めた、合成形の脳ホルモン ソマトスタチンも含まれる。葉酸またはフォリン酸自体のレベルを減少させる薬物の解毒剤として用いられるロイコボリンのような剤と、浮腫および血栓塞栓出現を含む副作用の治療のために用いられる酢酸メゲストロールのような剤が更に含まれる。
本発明の組合せ剤に存在する化合物の各々は、多様な投薬スケジュールで異なる経路により個別に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物が１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤（好ましくは１または２種、更に好ましくは１種）との組合せ治療に投与される場合、本化合物は同時にまたは連続的に投与される。連続的に投与される場合、それらは短い間隔（例えば、５〜１０分間）または長い間隔（例えば１、２、３、４時間またはそれ以上離す、必要であれば更に長い間隔）で投与され、正確な投薬法は治療剤の性質に相応する。
本発明の化合物は、非化学療法治療、例えば放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、手術および食事制限と併用して投与してもよい。
他の化学療法剤との組合せ治療に使用のために、式（Ｉ）の化合物と１、２、３、４種、またはそれ以上の他の治療剤が、例えば２、３、４種、またはそれ以上の治療剤を含有する剤形で一緒に処方しうる。別法では、個別の治療剤が別々に処方されて、場合によりそれらの使用説明書を入れたキットの形で一緒に提供される。
当業者であれば、共通一般知識を通して、用いるための投薬法および組合せ療法を知ることであろう。
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある疾患または症状が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性であるか否かを調べるために、患者が検査される。
例えば、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある癌のような症状または疾患が、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲのレベルまたは活性の上方調節、正常ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ活性に対する経路の過敏化、成長因子リガンドレベルまたは成長因子リガンド活性のようなこれら成長因子シグナリング経路の上方調節、あるいはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ活性化の下流において生化学経路の上方調節へ繋がる遺伝子異常または異常タンパク質発現で特徴づけられるものであるか否かを調べるために、患者から採取された生物学的サンプルが解析される。
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲシグナルの活性化または過敏化をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の喪失または阻害、レセプターまたはリガンドの上方調節、あるいはレセプターまたはリガンドの変異バリアント、例えばＰＴＫバリアントの存在がある。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４の変異体、ＦＧＦＲ１の上方調節、特に過剰発現、あるいはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得変異体をもつ腫瘍は、ＦＧＦＲインヒビターに特に感受性であってもよい。
例えば、ＦＧＦＲ２で機能獲得を生じる点変異が幾つかの症状で確認されていた（Lemonnier,et al.(2001),J.Bone Miner.Res.,16,832-845）。特に、ＦＧＦＲ２における活性化変異が子宮内膜腫瘍の１０％で確認されていた（Pollock et al,Oncogene,2007,26,7158-7162）。
加えて、異所で発現または脱調節される構成的に活性なＦＧＦＲ３レセプターをもたらす染色体転座または点変異のようなＦＧＦＲ３レセプターチロシンキナーゼの遺伝子異常が確認され、一部の多発性骨髄腫、膀胱および子宮頸癌と関連している（Powers,C.J.et al.(2000)Endocr.Rel.Cancer,7,165）。ＰＤＧＦレセプターの具体的変異Ｔ６７４Ｉがイマチニブ治療患者で確認されていた。
加えて、８ｐ１２‐ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）の〜５０％で証明され、これはＦＧＦＲ１の発現増加と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対するｓｉＲＮＡまたは該レセプターの小分子インヒビターに関する予備研究が、特にこのシグナリング経路の阻害に感受性であり、こうした増幅を呈する細胞系を示した（Reis-Filho et al.(2006)Clin.Cancer Res.,12(22),6652-6662）。
一方、患者から採取された生物学的サンプルが、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、またはＰＤＧＦＲのネガティブレギュレーターまたはサプレッサーの喪失に関して解析されることもある。本関係において、用語“喪失”は、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、（例えば、変異による）遺伝子のトランケーション、遺伝子の転写産物のトランケーション、（例えば、点変異による）転写産物の不活性化、または他の遺伝子産物による隔絶を包含する。
上方調節という用語には、遺伝子増幅（即ち、多重遺伝子コピー）を含めた高発現または過剰発現、転写効果による高発現、並びに変異による活性化を含めた機能亢進および活性化を含む。そのため、患者はＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲの上方調節に特有のマーカーを検出する診断検査に付されることがある。診断という用語には検査を含む。マーカーには、我々は、例えばＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの変異を特定するためにＤＮＡ組成の測定を含めた、遺伝子マーカーを含めている。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているまたはリン酸化されていない）および前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含めた、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲの上方調節に特有なマーカーも含める。
診断検査およびスクリーンは、典型的には、腫瘍バイオプシーサンプル、血液サンプル（剥離腫瘍細胞の単離および豊富化）、スツールバイオプシー、痰、染色体解析、胸膜液、腹膜液、バッカルスピア（buccal spear）、バイオプシー、または尿から選択される生物学的サンプルで行われる。タンパク質の変異および上方調節の特定および解析の方法は、当業者に知られている。検査法としては、標準方法、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）またはin situハイブリッド形成、例えば蛍光in situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）があるが、それらに限定されない。
ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲに変異を有する個体の特定は、該患者がＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲインヒビターでの治療に特に適しうることを意味する。腫瘍は、治療前にＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲバリアントの存在に関して、優先的に検査してもよい。検査工程では、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析または変異体特異的抗体を用いる。加えて、このような変異を有する腫瘍の診断は、当業者に知られてここで記載されているような技術、例えばＲＴ‐ＰＣＲおよびＦＩＳＨを用いて行われる。
加えて、例えばＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異形は、例えば、ＰＣＲおよび前記のようなＰＣＲ産物を直接的に配列決定する方法を用いた、腫瘍バイオプシーの直接配列決定により確認しうる。当業者であれば、前記タンパク質の過剰発現、活性化または変異の検出に関するすべてのこのような周知技術が本ケースに適用しうるとわかるであろう。
ＲＴ‐ＰＣＲによる検査において、腫瘍中ｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、次いでＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅から評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅の条件は当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,またはInnis,M.A.et al.,eds.(1990)PCR Protocols:a guide to methods and applications,Academic Press,San Diegoにおいて記載されているような、標準方法により行われる。核酸技術を伴う反応および操作は、Sambrook et al.,(2001),3rd Ed,Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressでも記載されている。一方、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、あるいは参考のためここに組み込まれる米国特許４，６６６，８２８、４，６８３，２０２、４，８０１，５３１、５，１９２，６５９、５，２７２，０５７、５，８８２，８６４および６，２１８，５２９で掲載されている方法論も用いてよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのin situハイブリッド形成技術の例は蛍光in situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）である（Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649参照）。
通常、in situハイブリッド形成は次の主要工程：（１）解析される組織の固定、（２）標的核酸へのアクセス性を増して非特異的結合を減らすためにサンプルの前ハイブリッド形成処理、（３）生物構造または組織中の核酸に対する核酸の混合物のハイブリッド形成、（４）ハイブリッド形成で結合されない核酸フラグメントを除去するためのハイブリッド形成後洗浄、および（５）ハイブリッド形成された核酸フラグメントの検出を含んでなる。このような適用で用いられるプローブは、典型的には放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブはストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリッド形成しうるほど十分に長く、例えば約５０、１００または２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準方法はAusubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,およびFluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett In Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.、ISBN:1-59259-760-2、March 2004,pps.077-088、Series、Methods In Molecular Medicineにおいて記載されている。
遺伝子発現プロファイリングのための方法は（DePrimo et al.(2003),BMC Cancer,3:3）において記載されている。簡単に言えば、プロトコールは次の通りである：ランダムヘキサマープライマーで第一鎖ｃＤＮＡ合成、次いで第二鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングするための（ｄＴ）２４オリゴマーを用いて全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡが合成される。二本鎖ｃＤＮＡは、ビオチニル化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして用いられる。ｃＲＮＡはAffymetrix（Santa Clara,ＣＡ,ＵＳＡ）において記載されたプロトコールに従い化学的に断片化され、次いでHuman Genome Arrayで一晩ハイブリッド形成される。
一方、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、微量滴定プレートでの固相イムノアッセイ、Westernブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定タンパク質の検出のために当業者に知られた他の方法によりアッセイされる。検出方法では部位特異的抗体の使用を含むことになる。当業者であれば、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲの上方調節の検出あるいはＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲバリアントまたは変異体の検出に関するすべてのこのような周知技術が本ケースで適用しうるとわかるであろう。
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲのようなタンパク質の異常レベルは、標準酵素アッセイ、例えばここで記載されているアッセイを用いて測定される。活性化または過剰発現も、組織サンプル、例えば腫瘍組織で、Chemicon International製のようなアッセイでチロシンキナーゼ活性を測定することにより検出される。対象のチロシンキナーゼはサンプル溶解産物から免疫沈降され、その活性が測定される。
イソ型を含めたＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化の測定のための別な方法として、microvessel densityの測定がある。これは、例えば、Orre and Rogers（Int.J.Cancer(1999),84(2),101-8）において記載された方法を用いて測定される。アッセイ法はマーカーの使用も含み、例えばＶＥＧＦＲの場合はこれらにＣＤ３１、ＣＤ３４、およびＣＤ１０５がある（Mineo et al.(2004)J.Clin.Pathol.57(6),591-7）。
したがって、これら技術のすべてが、本発明の化合物での治療に特に適した腫瘍を特定するために用いうる。
本発明の化合物は、変異ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ変異は口内扁平上皮細胞癌の６２％で観察され、キナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化変異は膀胱癌ケースでも確認されていた。これらの変異は、有病度の違いで６種：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑがあった。加えて、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性が、前立腺、結腸、肺および乳癌の高発生率および攻撃性と関連していることも見出した。
したがって、本発明の別の態様においては、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性である疾患または症状に罹患しているかまたは罹患するリスクがあるか否か検査して調べられた患者で病状または症状の治療または予防のための薬剤の製造に関する、本発明による化合物の使用を含む。
患者が検査される具体的変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性がある。
本発明の他のの態様においては、ＦＧＦＲ遺伝子のバリアント（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７ＣおよびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多形性）を有するサブ集団から選択される患者における癌の予防または治療で使用のための本発明の化合物を含む。
循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１およびＦＧＦ２）と組み合わせた血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、血液量、相対的血管サイズ、および血管透過性を測定するために、ＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、およびコントラスト増強を用いる）も、本発明の化合物での治療用にＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を特定するために用いられる。
分析ＬＣ‐ＭＳシステムおよび方法の記載
実施例において、製造された化合物は市販システム（Waters Platform LC-MS system,Waters Fractionlynx LC-MS system）、標準操作条件および市販カラム（Phenomenex,Watersなど）を用いて液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーにより特徴づけられ、当業者であれば別なシステムおよび方法も用いうるとわかるであろう。元素が異なる同位体で共存して単一質量が特定されている場合、化合物に関して特定された質量は単同位体質量（即ち、３５Ｃｌ、７９Ｂｒなど）である。
Mass Directed Purification ＬＣ‐ＭＳシステム
プレパラティブＬＣ‐ＭＳ（またはＨＰＬＣ）は、ここで記載された化合物のような小有機分子の精製に用いられる標準有効法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびマススペクトロメトリー（ＭＳ）の方法は、粗物質の良い分離と、ＭＳによるサンプルの改善された検出を行うために変えうる。プレパラティブ勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および改質液、および勾配を変えて行う。プレパラティブＬＣ‐ＭＳ法を最適化して、化合物を精製する上でそれらを用いるための方法は、当業界で周知である。このような方法は、Rosentreter U,Huber U.,Optimal fraction collecting in preparative LC/MS,J.Comb.Chem.,2004,6(2),159-64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custum high-throughput preparative liquid chromatography/massspectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries,J.Comb.Chem.,2003,5(3),322-9において記載されている。
プレパラティブＬＣ‐ＭＳで化合物を精製するための二つのこのようなシステムはWaters FractionlynxシステムまたはAgilent 1100 ＬＣ‐ＭＳプレパラティブシステムであるが、当業者であれば、別なシステムおよび方法も用いうるとわかるであろう。特に、逆相法がここで記載された化合物についてプレパラティブＨＰＬＣに用いられたが、順相プレパラティブＬＣベース法も逆相法の代わりに用いうる。ほとんどのプレパラティブＬＣ‐ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性酸性改質液を利用するが、そのアプローチが小分子の精製に非常に有効であるためであり、溶離液が陽イオン電子スプレーマススペクトロメトリーと適合するからでもある。得られる解析トレースに従い、最も適切なプレパラティブクロマトグラフィータイプが選択される。典型的ルーチンは、化合物構造に最も適したクロマトグラフィーのタイプ（低または高ｐＨ）を用いて分析ＬＣ‐ＭＳをランさせることである。解析トレースが良いクロマトグラフィーを示せば、同種の適切なプレパラティブ法が選択される。ある範囲のクロマトグラフィー溶液、例えば順または逆相ＬＣ、酸性、塩基性、極性または親油性緩衝移動相、塩基性改質液が化合物を精製するために用いうる。得られた情報から、当業者であればプレパラティブＬＣ‐ＭＳによりここで記載された化合物を精製しうる。
すべての化合物が通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解された。
一般合成ルート
一般ルートＡ
Figure 2010513447
 操作Ａ１‐一般イミダゾピリジン環形成
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中４‐クロロピリジン‐２‐イルアミン（１２．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（１６．８ｇ，２００ｍｍｏｌ，２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１９．０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合液を６ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０％ＥｔＯＡｃ‐石油で溶出）により精製して、１３．２ｇの生成物を得た。
操作Ａ２‐一般ヨウ素化
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３０．９ｇ，１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（４３．６ｇ，１９４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、得られた混合液をＲＴで一晩攪拌した。薄褐色スラリーを水（８４０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５６０ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（３×２８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２８０ｍＬ）、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（２８０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、３９ｇの生成物を得た。
操作Ａ３ ３位における一般鈴木
操作Ａ３ａ‐鈴木
Figure 2010513447
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に３‐アミノベンゼンボロン酸（２．５ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２１．６ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．３５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Biotageでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０％ＥｔＯＡｃ‐石油〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１．９ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４４．
操作Ａ３ｂ‐鈴木
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（２０ｍＬ）中３‐ヨード‐７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１．５５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に３‐アミノベンゼンボロン酸（０．６９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６．９３ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７５℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Biotageでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ‐２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、０．５６ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８５．
操作Ａ４ ７位におけるサイクルの一般パラジウム媒介付加
操作Ａ４ａ‐鈴木
Figure 2010513447
 トルエン（０．５ｍＬ）中Ｎ‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕アセトアミド（０．０９０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（０．０７８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ，０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、１４０℃でＣＥＭ discover microwave synthesizer（５０Ｗ）においてマイクロ波照射を用いて混合液を加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．００７ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２９．
操作Ａ４ｂ‐鈴木
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（４ｍＬ）中Ｎ‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕アセトアミド（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に４‐フルオロフェニルボロン酸（０．０５９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．０４５ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４６．
操作Ａ４ｃ‐Buchwald
Figure 2010513447
 無水ジオキサン（４ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐エチル尿素（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．０３ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０９６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでＢＩＮＡＰ（０．０２１ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（０．０１６ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．０１５ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６６．
操作Ａ４ｄ‐鈴木カップリング
Figure 2010513447
 エタノール（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐エチル尿素（２００ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ，１当量，操作Ｆ１ａを用いて製造）、１‐メチルピラゾール‐４‐ボロン酸ピナコールエステル（市販，２６５ｍｇ，１．２７２ｍｍｏｌ，２当量）、炭酸カリウム（５２７ｍｇ，３．８１６ｍｍｏｌ，６当量）およびビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．０５当量）の溶液を７０℃で２４ｈ加熱した。反応混合液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage ＳＰ４，２５Ｓ，流速２５ｍＬ/min，酢酸エチル中０％‐２０％メタノール勾配）により精製して、白色固体物（３５ｍｇ）として１‐エチル‐３‐〔３‐〔７‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６１．
操作Ａ４ｅ‐マイクロ波条件を用いる
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（３７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＩ４０，１‐ジメチルスルファモイル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ボロン酸（４４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。Ｓ‐Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を脱酸素化し、次いでマイクロ波照射を用いて１３０℃で３０分間加熱した。反応混合液をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配し、得られた沈殿物を濾取し、真空下で乾燥して、灰色固体物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋５０８．
一般ルートＢ
Figure 2010513447
 操作Ｂ１‐７位におけるサイクルの一般パラジウム媒介付加
操作Ｂ１ａ‐アリールサイクルのための鈴木
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作４ａまたは４ｂにおいて記載されているような方法
操作Ｂ１ｂ‐飽和サイクルのためのBuchwald
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作４ｃにおいて記載されているような方法
操作Ｂ１ｃ‐ヘテロサイクルのための鈴木カップリング
Figure 2010513447
 エタノール（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中、７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１当量，４‐クロロピリジン‐２‐イルアミンに代わり４‐ブロモピリジン‐２‐イルアミンを用いて一般操作Ａ１に従い製造）、１‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（１．１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ，２当量）、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ，６当量）の溶液を７５℃で２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を次いで飽和塩水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage ＳＰ４，２５Ｓ，流速２５ｍＬ/min，酢酸エチル中０％‐２０％メタノール勾配）により精製して、無色油状物（３５０ｍｇ，７０％）として７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９９．
操作Ｂ１ｄ
７‐〔３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの合成
Figure 2010513447
 ３‐ホルミルフェニルボロン酸を用いる一般ルートＡ操作Ａ４ａにおいて記載されているような方法
Figure 2010513447
 トルエン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、３‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルベンズアルデヒド（１．８８９ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ‐メチルピペラジン（１．１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合液を室温において３ｈ攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗イミンをエタノールおよびメタノール（１：１，３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４８３ｍｇ，１２．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）を少しずつ加えた。反応混合液を一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。反応を水性２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の添加で非常にゆっくり停止させた。酢酸エチルを加え、各層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール：ジクロロメタンで溶出）により精製して、望ましい化合物を得た。
操作Ｂ２‐ヨウ素化
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作Ａ２において記載されているような方法
操作Ｂ３ａ‐３位における一般鈴木
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作Ａ３ａまたはＡ３ｂにおいて記載されているような方法
操作Ｂ３ｂ‐３位における一般鈴木
Figure 2010513447
 一般ルートＢ操作Ｂ１ｃにおいて記載されているような方法
一般ルートＣ‐３，６‐二置換化合物の合成
Figure 2010513447
 操作Ｃ１‐６位におけるサイクルの一般パラジウム媒介付加
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）、トルエン（２．７ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イルボロン酸（０．１６２ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に３‐ブロモアニソール（０．２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を次いで乾燥して、０．３ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２５．
操作Ｃ１（ｂ）‐６位におけるサイクルの一般パラジウム媒介付加
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）およびトルエン（２．７ｍＬ）の混合液中６‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．１９７ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に２‐（３‐メトキシフェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン（０．３０４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で２時間加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．３ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２５．
操作Ｃ２‐ヨウ素化
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作Ａ２において記載されているような方法
操作Ｃ３‐３位における一般鈴木
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作３ｂにおいて記載されているような方法
一般ルートＣ４
Figure 2010513447
 操作Ａ３ａの通り
トルエン（１ｍＬ）中６‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に（３‐アセチルアミノフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ，０．０１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で２ｈ加熱し、次いで過剰のボロネート（０．０６ｇ）およびビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ）を加え、反応液を更に２時間加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．２０３ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２８６．
１‐〔３‐（６‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕エタノン（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕の懸濁液にビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ，０．００７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、１５５℃でＣＥＭ discover microwave synthesizer（５０Ｗ）においてマイクロ波照射を用いて混合液を加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．００１４ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２８．
７位における一般修飾Ｄ
イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの７位における潜在官能基は、別なモチーフを合成するために利用しうる。
Figure 2010513447
 操作Ｄ１‐水素添加
Figure 2010513447
 ２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（３‐シアノメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐エチル尿素（０．０３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にラネーＮｉを加えた。混合液を環境温度で４８ｈ水素雰囲気下で振盪した。触媒をＧＦ／Ａ紙で濾過し、濾液を真空下で減少させ、次いでＭｅＯＨで摩砕し、固体物を乾燥して、１２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４００．
操作Ｄ２‐加水分解
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中１‐〔４‐〔３‐〔３‐（３‐エチルウレイド）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕ベンジル〕‐３‐メチルピペリジン‐３‐カルボン酸エチルエステル（０．０２０ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２Ｍ ＮａＯＨ（０．４８ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で２４時間加熱し、減圧下で濃縮し、オープンアクセスプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．０７ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋５１２．
操作Ｄ３‐Ｂｏｃ脱保護
操作Ｄ３ａ‐Ｂｏｃ脱保護
Figure 2010513447
 ４‐〔４‐〔３‐〔３‐（３‐エチルウレイド）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕フェニル〕ピペラジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．０１５ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理し、環境で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いで乾燥して、０．０１０ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４４１．
Ｄ３ｂ：
１‐（２‐アミノエチル）‐３‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素の製造
Figure 2010513447
 ＴＦＡ（２ｍＬ）をＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中〔２‐〔３‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン‐３‐イル〕フェニル〕ウレイド〕エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（３９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へゆっくり加えた。１時間後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に担持させた。２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨで溶出および真空下溶媒の除去により、黄色固体物として標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
操作Ｄ４‐ピリドン形成
Figure 2010513447
 操作Ｄ４ａ
１‐エチル‐３‐〔３‐〔７‐（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素（０．１ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）に塩酸ピリジン（０．５９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５０℃で１５分間加熱し、水で希釈し、得られた沈殿固体物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．００１ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７４．
操作Ｄ４ｂ
Figure 2010513447
 １‐エチル‐３‐〔３‐〔７‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素（０．０３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで摩砕して、０．０２ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７４．
一般修飾Ｄ５‐ピリジン Ｎ‐酸化
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中１‐エチル‐３‐〔３‐（７‐ピリジン‐３‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕尿素（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にｍＣＰＢＡ（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、ＲＴで１２ｈ攪拌した。ｍＣＰＢＡ（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．２当量）を追加し、ＲＴで２ｈ攪拌した。反応混合液に２Ｎ ＮａＯＨを加え、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。分離して得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、黄色固体物（７ｍｇ，１３％）としてＮ‐オキシドを得た。
一般修飾Ｄ６‐脱ベンジル化
Figure 2010513447
 ７‐（３‐ベンジルオキシピロリジン‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルヨージド（４１μＬ，１．３当量）を加えてから、溶液を室温まで加温し、更に３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ，過剰）を加え、反応混合液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０‐８０％ＭｅＯＨ）により精製した。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２０４．
操作Ｄ７
Figure 2010513447
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中Ｎ‐〔（Ｅ）‐３‐〔７‐〔４‐（２，２‐ジメチル〔１，３〕ジオキソラン‐４‐イルメトキシ）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐１‐エチ‐（Ｅ）‐イリデン‐ブテ‐２‐エニル〕アセトアミド（０．２４ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、環境で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、プレパラティブＬＣにより精製し、０．０６ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１８．
操作Ｄ８‐脱メチル化
Figure 2010513447
 −７８℃でＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（５‐メトキシメチル〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２８０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３の１Ｍ溶液（１．８４ｍＬ）を加えた。反応液を１ｈ攪拌してから、室温まで加温し、次いで飽和重炭酸塩溶液に注ぐことで反応停止させた。得られた固体物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、望ましい化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４４９．
７位における一般修飾Ｅ
Figure 2010513447
 操作Ｅ１‐１‐ブロモ‐３‐（２‐メトキシエトキシ）ベンゼンの合成
Figure 2010513447
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中３‐ブロモフェノール（０．８６５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に２‐ブロモエチルメチルエーテル（０．５６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．６８ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、１００℃でＣＥＭ discover microwave synthesizer（５０Ｗ）においてマイクロ波照射を用いて混合液を加熱した。反応液をエーテルで希釈し、濾過して固体物を除去し、それを更にエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、０．８ｇの生成物を得た。
操作Ｅ２‐ハライドからボロン酸への変換
Figure 2010513447
 ジオキサン（５ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐エチル尿素（０．２５８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２８ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ボロン（０．２３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いでＧＦＡ紙で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で濃縮した。反応混合物は定量的と仮定してクルードで用いた。
操作Ｅ３‐ボロネートからアリール基へ鈴木反応を用いる
Figure 2010513447
 ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中１‐エチル‐３‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素（０．３３３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にジシクロヘキシル（２′，６′‐ジメトキシビフェニル‐２‐イル）ホスファン〔Ｓ‐ＰＨＯＳ〕（０．０３８ｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いで酢酸パラジウムII（０．００８ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で４８ｈ加熱し、減圧下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、固体物を更にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、不純生成物を得た。ＳＣＸカートリッジを用いて混合物をカラム処理し、０．００４ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４３１．
操作Ｅ３ｂ‐鈴木
一般鈴木Ａ４ｂにおいて記載された条件を用いる。
操作Ｅ３ｃ‐〔３‐〔７‐（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
操作Ｅ３ｃは、一般鈴木Ａ４ｅにおいて記載された条件を用いている。
Figure 2010513447
 ＭＷチューブ中１‐〔３‐（７‐ボロン酸‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４‐ヨード‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＳＰＨＯＳ（６．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ，０．００７６ｍｍｏｌ）、次いで水（１．２ｍＬ）中Ｋ３ＰＯ４（２５２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＣＥＭ discover microwave synthesizer（３００Ｗ）中１２０℃でｈｒ加熱した。混合液を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をプレプＨＰＬＣにより精製して、望ましい生成物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４１５．
操作Ｅ３ｄ‐１‐〔３‐〔７‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕中１‐〔３‐（７‐ボロン酸‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４‐ブロモ‐２‐メチルチアゾール（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１６８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を次いで８０℃で４ｈ加熱した。混合液を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をプレプＨＰＬＣにより精製して、望ましい生成物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４３２．
操作Ｅ３ｅ
Figure 2010513447
 トルエン（２ｍＬ）、ｎブタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および２‐ブロモ〔１，３，４〕チアジアゾール（９６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を再び脱気し、８０℃で一晩加熱した。混合液を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１９．
３位における一般修飾Ｆ
イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの３位における潜在官能基は、別なモチーフを合成するために利用しうる。
Figure 2010513447
 操作Ｆ１ａ‐尿素形成
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニルアミン〔操作Ａ３ａにおいて記載されているような方法〕（１．９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．３ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．９３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を５０℃で２ｈ攪拌し、混合液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水、次いで塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をBiotage（ＳｉＯ２，５０％ＥｔＯＡｃ／石油、ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１．１ｇの生成物を得た。
操作Ｆ１ｂ‐二工程尿素形成
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐５‐イソプロポキシフェニルアミン（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびｐ‐ニトロフェニルクロロホルメート（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で２ｈ加熱した。室温まで冷却後、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）および２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（０．１２ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。得られた物質を次いでＳＣＸカートリッジを用いて精製し、明褐色固体物として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４８７．
操作Ｆ２‐スルホニル尿素形成
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジメチルスルファモイルクロリド（０．０６９ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下した。混合液を６０℃で一晩攪拌し、混合液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、４０ｍｇの生成物を得た。
操作Ｆ３ａ‐アミド形成
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびグリコール酸（３４μＬ，０．４ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液にＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ′‐エチルカルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．１当量）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合液を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水を加えてゴム状物を形成させた。酢酸エチルを加えて沈殿物を形成させ、これを濾過して望ましい化合物（２０ｍｇ）を得た。
操作Ｆ３ｂ‐アミド形成
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化プロピオニル（２８μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をＲＴで一晩攪拌してから、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、固体物を濾取した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＭｅＯＨで摩砕して、望ましい生成物（０．０４ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３６０．
操作Ｆ４‐カルバメート形成
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルクロロホルメート（３８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を６０℃で一晩攪拌し、冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３３ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３６２．
操作Ｆ５‐トリアゾール‐３‐チオン類の合成
Figure 2010513447
 無水トルエン（２０ｍＬ）中３‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，１′‐チオカルボニルジ‐２（１Ｈ）‐ピリドン（０．５１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌し、１１０℃で１ｈ加熱した。反応液を環境まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）で処理した。完全添加後、反応液をこの温度で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この物質を更に精製せず下記工程で用いた。
Figure 2010513447
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中チオセミカルバジド（０．３０５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度が＜２５℃で留まるようにジエチルクロロホスフェート（０．２３ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間後、更にジエチルクロロホスフェートを加えた。反応混合液をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を熱エタノールで摩砕し、固体物を濾取した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、０．０８ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４６９．
この反応は、別な環化生成物、アミノ‐チアジアゾールを合成するためにも用いられる。
操作Ｆ６‐還元的アミノ化
Figure 2010513447
 トルエン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にアセトアルデヒド（１７μＬ，０．４０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合液を室温において３ｈ攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗イミンをエタノールおよびメタノール（１、１，３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を少しずつ加えた。反応混合液を一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。反応を水性２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の添加で非常にゆっくり停止させた。酢酸エチルを加え、各層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、望ましい化合物を得た。
操作Ｆ７‐アルキル化
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）〔操作Ａ３ａにおいて記載されているような方法〕の溶液に２‐クロロアセトアミド（３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（５４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７８℃で１８ｈ加熱した。反応混合液をＭｅＯＨで摩砕し、得られた固体物を濾取した。固体物を更に逆相ＨＰＬＣで精製して、望ましい生成物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６１．
一般操作Ｈ‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンの３位における三置換ベンゼンアナログの合成
操作Ｈ１：３‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐５‐ニトロベンズアミド
Figure 2010513447
 ３‐アミノベンゼンボロン酸に代わり（３‐アミノカルボニル‐５‐ニトロフェニル）ボロン酸で、一般ルートＡ操作Ａ３ｂを用いて製造した。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４５８．
操作Ｈ２：
３‐アミノ‐５‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンズアミド
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１，５ｍＬ）中Ｐｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ）、３‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕‐５‐ニトロベンズアミド（１３５ｍｇ）、２Ｎ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）およびＨＣＯ２ＮＨ４（１５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合液を攪拌し、Ｎ２下９０℃で９０分間加熱した。ＲＴまで冷却後混合液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジに担持させた。これをＭｅＯＨ、次いで２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨで洗浄し、標題化合物（９０ｍｇ，ゴム状物）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２８．
操作Ｈ３：
３‐アセチルアミノ‐５‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンズアミド
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中３‐アミノ‐５‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ベンズアミド（９０ｍｇ）、ＡｃＯＨ（２９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ′‐エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２下ＲＴで２４ｈ攪拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した、各層を分離し、水層をＳＣＸカートリッジに担持させた。これをＭｅＯＨ、次いで２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨで洗浄した。ＮＨ３‐ＭｅＯＨフラクションを蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８１‐７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５４‐７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４３‐７．３４（２Ｈ，ｍ），３．６６‐３．５４（６Ｈ，ｍ），２．４７‐２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
操作Ｈ４：Ｎ‐〔３‐シアノ‐５‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕アセトアミド
これは、工程１で３‐アミノカルボニル‐５‐ニトロフェニルボロン酸に代わり３‐アミノ‐５‐シアノフェニルボロン酸を用いて、一般操作Ｈ工程Ｈ１およびＨ３において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１０．４５（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｔ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ），７．８２‐７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ），７．４４‐７．３５（２Ｈ，ｍ），３．６７‐３．５４（６Ｈ，ｍ），２．４７‐２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．
操作Ｈ５：Ｎ‐〔３‐メトキシ‐５‐〔７‐（３‐モルホリン‐４‐イルメチルフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕アセトアミド
Figure 2010513447
 これは、工程１で３‐アミノカルボニル‐５‐ニトロフェニルボロン酸に代わり３‐メトキシ‐５‐ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｉ８）を用いて、実施例Ｈ工程Ｈ１、Ｈ２およびＨ３において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７８‐７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５１‐７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４０‐７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６３‐３．５５（６Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）．
操作Ｉ‐ボロン酸類およびエステルの合成
ボロン酸Ｉ１
２‐メトキシ‐Ｎ‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕アセトアミド
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルアミン（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．９５ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド（０．４１７ｍＬ，４．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合液をＲＴで２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油状物として生成物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２９２．
ボロン酸Ｉ２
２‐メチル‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル
Figure 2010513447
 ジオキサン（４ｍＬ）中４，４，５，５，４′，４′，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．７４ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐メチルプロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、〔１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）（８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５９６ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色油状物として生成物（０．７ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０５．
ボロン酸Ｉ３
１‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（４０ｍＬ）中５‐ブロモ‐１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン（４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．３６，４５．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．８４ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を８０℃で２時間加熱し、一晩冷却させた。反応液を濾過し、固体物をＤＭＥで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得、これをＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物として生成物（２．９８ｇ）を得たが、これは放置時に結晶化した。
ジオキサン（４０ｍＬ）中４，４，５，５，４′，４′，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．８８ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に５‐ブロモ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン（０．５ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、〔１，１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）（５９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７７ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を加え、週末にわたり８０℃で加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色油状物として生成物を得たが、これは精製せずに用いられるか、そうでなければ溶離液としてＥｔＯＡｃを用いBiotageでカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋生成物（０．１７３ｇ）を得られる。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２４．
ボロン酸Ｉ６
１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１：１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ３‐ブロモフェニルイソシアネート（１．０ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（３．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加えた。１時間後に反応液をＲＴまで加温し、この温度で１６時間保った。揮発性物質を真空下で除去して、標題化合物（２．５ｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．００（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｔ），４．０３‐３．９２（２Ｈ，ｍ）．
工程２：１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（５１２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×２）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で３時間加熱した。反応液をＲＴまで冷却し、次いでこの温度で１８時間放置した。混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、次いでCeliteＲで濾過した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を石油で摩砕して、標題化合物（２．６ｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９‐３．８６（２Ｈ，ｍ），１．３５（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸Ｉ７
１‐メチル‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 工程１で２，２，２‐トリフルオロエチルアミンに代わりＴＨＦ中メチルアミン（２Ｍ）を用いて、１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）に関して記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９‐７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），２．８３（３Ｈ，ｓ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸Ｉ８
３‐メトキシ‐５‐ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中１‐ブロモ‐３‐メトキシ‐５‐ニトロベンゼン（３８７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（６１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、次いでCeliteＲで濾過した。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（×１）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ（５→４０％ＥｔＯＡｃ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１８５ｍｇ，固体物‐石油で摩砕後）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸Ｉ９
１‐エチル‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（３０ｇ，１３７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（５８ｍＬ，４１０ｍｍｏｌ，３．０当量）およびエチルイソシアネート（１６．３ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応液を６０℃に２時間加温した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄して、望ましい生成物３４ｇを得た。
ボロン酸Ｉ１０〜Ｉ１３
１‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンジル〕アミン
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中Ｋ２ＣＯ３（２当量）、アミン（１．２５当量）および（４‐ブロモメチルフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（１当量）の混合液をＲＴで２０ｈ攪拌した。混合液をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。
Figure 2010513447
ボロン酸Ｉ１４
４‐（２，２‐ジメチル〔１，３〕ジオキソラン‐４‐イルメトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４‐ブロモフェノール（８６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を少しずつ加えた。４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（０．７８ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下した。反応混合液を７０℃に一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を酢酸エチルと水に分配し、各層を分離した。有機層を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ‐石油で溶出，２２０ｎＭで走査）により精製して、１．０ｇの望ましい物質（７１％）を得た。窒素下−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中臭化アリール（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．２５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下した。１５分後、トリメチルボレート（１．３ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ，３．５当量）の溶液を１５分間かけてゆっくり加えた。反応混合液をＲＴに一晩加温した。溶媒を真空下で除去した。混合液をジエチルエーテルとSorenson緩衝液（ｐＨ５．５‐Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４の水溶液）に分配した。水層をジエチルエーテル（×３）で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色固体物（８５２ｍｇ，９４％）を得た。
ボロン酸Ｉ１５
工程１：４‐（４‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中４‐（４‐ブロモフェノキシ）ピペリジン（１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（１．６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．３ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境で４８時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、各層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮して、１．２ｇの生成物を得た。
工程２：４‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ジオキサン（２５ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕中４‐（４‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．９３ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８３ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（０．０６１ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．０９２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を次いで攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０６ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋クルードで用いられる質量イオンなし
ボロン酸Ｉ１８
Ｎ‐メチル‐２‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕アセトアミド
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕酢酸（０．６０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ ２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．８８ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）およびメチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、反応混合液を室温において１８ｈ攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用い精製して、ボロン酸エステル／酸の混合物を得、これをクルードで用いた。ＭＳ：〔ＭＨ〕＋２７６（エステル），〔ＭＨ〕＋１９３（酸）．
ボロン酸Ｉ１９
（３‐メチルピペラジノン）フェニルボロン酸
Figure 2010513447
 乾燥ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ：２．５ｍＬ）中ピペラジン‐２‐オン（０．２ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に（３‐ブロモメチルフェニル）ボロン酸、ネオペンチルグリコールエステル（０．４５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．３４ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を還流下で１２ｈ加熱し、冷却し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラムに通して無色ゴム状物を得、これをクルードで用いた。ＭＳ：〔ＭＨ〕＋２３５．
ボロン酸エステルＩ２０
１‐（３‐アミノ‐２，２‐ジフルオロプロピル）‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素
工程１：
Figure 2010513447
 窒素雰囲気下メタノール（１５ｍＬ）中ジエチルジフルオロマロネート（５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にメタノール中７Ｎアンモニアの溶液（１４．３ｍＬ，１０１．９ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。反応の完了時に、反応液を減圧下で濃縮した。粗混合液を石油で摩砕し、白色固体物３．４４ｇ（９８％）として２，２‐ジフルオロマロンアミドを得た。
工程２：
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（２６ｍＬ）中２，２‐ジフルオロマロンアミド（１．３４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）にＢＨ３．ＴＨＦ〔ＴＨＦ中１Ｍ〕（５８ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４５℃で攪拌しながら一晩加熱し、氷浴で冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（２６ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３×）で再蒸発させ、ＥｔＯＨで摩砕し、濾過し、乾燥して、２，２‐ジフルオロプロパン‐１，３‐ジアミン（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１１１．
工程３：
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２‐（３‐イソシアナトフェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロランピナコールエステル（０．１３５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，２‐ジフルオロプロパン‐１，３‐ジアミン（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、反応完了まで環境で攪拌した。固体物を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥して、標題化合物を得、これをクルードで用いた。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５６．
ボロン酸Ｉ２１
２‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）‐４‐ピリジニルボロン酸
Figure 2010513447
 ０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン（１．０２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、３０分間攪拌してから、４‐ブロモ‐２‐クロロピリジン（０．８９ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１８ｈ攪拌してから、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して４‐ブロモ‐２‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）ピリジンを得た。ＭＳ：〔ＭＨ〕＋２５８，２６０．
Figure 2010513447
 （Ｎ２を吹き込んで脱気させた）ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中４‐ブロモ‐２‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）ピリジン（０．２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に４，４，５，５，４′，４′，５′，５′‐オクタメチル‐２，２′‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．３９ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２７ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（０．０２８ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を再び脱気し、次いで１００℃で５ｈ加熱した。化合物をＣ１８逆相クロマトグラフィーカラムに通して、望ましい生成物を得、これをクルードで用いた。ＭＳ：〔ＭＨ〕＋２２４．
ボロン酸Ｉ２２
４‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ＮＭＰ（１００ｍＬ）中３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（１０．０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４４．４ｇ，１３６．３ｍｍｏｌ，３．０当量）および４‐メタンスルホニルオキシピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１９．０ｇ，６８．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合液を８０℃に加熱し、完了までモニターした。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ ＫＯＨ、水、塩水で連続洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標的分子をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により５→３０％ＥｔＯＡｃ‐石油で溶出させて精製し、無色液体（９．５ｇ）を得たが、これは放置時に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．６１‐４．４９（１Ｈ，ｍ），３．７６‐３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４７‐３．３２（２Ｈ，ｍ），１．９９‐１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６‐１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
ボロネートＩ２４
１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２‐ジフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 これは、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンに代わり２，２‐ジフルオロエチルアミンを用いて、操作Ｉ６において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４‐７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），６．４６（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｔｔ），３．６１（２Ｈ，ｔｄ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）．
ボロネートＩ２５
１‐（２‐フルオロエチル）‐３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 これは、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンに代わり２‐フルオロエチルアミンを用いて、操作Ｉ６において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），４．５１（２Ｈ，ｄｔ），３．５６（２Ｈ，ｄｔ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）．
ボロネートＩ２６
〔２‐〔３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕ウレイド〕エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 これは、２，２，２‐トリフルオロエチルアミンに代わり（２‐アミノエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステルを用いて、操作Ｉ６において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．５９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ），７．２６‐７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ），６．１６（１Ｈ，ｔ），３．１８‐３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０７‐２．９５（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２９（１２Ｈ，ｓ）．
ボロネートＩ２７
〔３‐〔３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕ウレイド〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 （３‐アミノプロピル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．７９ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中２‐（３‐イソシアナトフェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン（１ｇ，４．１ｍｍｏｌの攪拌溶液にゆっくり加えた。１６時間後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を塩水（×１）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色固体物として標題化合物（１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．５２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ），７．２５‐７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｔ），６．０８（１Ｈ，ｔ），３．１３‐３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０２‐２．８９（２Ｈ，ｍ），１．５７‐１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２９（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸エステルＩ２８：１‐〔５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中１‐（５‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．５１ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラト）ジボロン（０．８８ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを更にＮ２でパージし、反応液を次いで１００℃で２２時間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、２相を分離した。有機相を更にＨ２Ｏ（２×３５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、次の反応にクルードで用いた。
ボロン酸エステルＩ２９‐（テトラヒドロピラン‐４‐イル）‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕アミン
工程１：（３‐ブロモフェニル）‐（テトラヒドロピラン‐４‐イル）アミン
Figure 2010513447
 ＤＣＥ（２０ｍＬ）中３‐ブロモフェニルアミン（０．５４ｍＬ，５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン（０．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ，７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｇ）を加えた。混合液を１８ｈ攪拌してから、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止させた。混合液をＥｔ２ＯとＨ２Ｏに分配し、水層を更にＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、無色液体を得た。シリカカラムクロマトグラフィー（０‐８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いた精製で、白色固体物（０．８１ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２５６，２５８．
工程２：（テトラヒドロピラン‐４‐イル）‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕アミン
Figure 2010513447
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中（３‐ブロモフェニル）‐（テトラヒドロピラン‐４‐イル）アミン（０．２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２３ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を脱酸素化し、ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（２８ｍｇ，３９μｍｏｌ）を加え、混合液を再び脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で１８ｈ加熱した。粗反応混合液を逆相シリカクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０‐１００％ＭｅＣＮ）を用いて精製し、淡褐色ゴム状物（０．２４ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３０４．
ボロン酸エステルＩ３０‐Ｎ‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアミド
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）安息香酸（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＡＣ（０．１７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。エチルアミン（０．４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温において２ｈ攪拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２と５％クエン酸に分配し、有機層を分離し、飽和重炭酸塩、塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣を次の工程に直接用いた。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２７６．
ボロン酸エステルＩ３１‐Ｎ‐アゼチジン‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアミド
Figure 2010513447
 エチルアミンに代わりアゼチジンを用いるＩ３０のような操作．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２８８．
ボロン酸エステルＩ３２‐〔２‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾイルアミノ〕エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 エチルアミンに代わりＮ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸tert‐ブチルを用いるＩ３０のような操作．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３９１．
ボロン酸エステルＩ３３‐Ｎ‐イソプロピル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアミド
Figure 2010513447
 エチルアミンに代わりイソプロピルアミンを用いるＩ３０のような操作．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２９０．
ボロン酸エステルＩ３４‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕メタノン
Figure 2010513447
 エチルアミンに代わり１‐エチルピペラジンを用いるＩ３０のような操作．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３４５．
ボロン酸エステルＩ３５‐４‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾイル〕‐〔１，４〕ジアゼパン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 エチルアミンに代わり〔１，４〕ジアゼパン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを用いるＩ３０のような操作．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４３１．
ボロン酸エステルＩ３６‐２‐（３‐イソプロポキシ‐５‐ニトロフェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン
工程１
Figure 2010513447
 室温において乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中３‐ブロモ‐５‐ニトロフェノール（０．４０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の混合液にヨウ化イソプロピル（０．３７ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１８ｈ攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油中２‐５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、褐色油状物として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｔ），４．７１‐４．５７（１Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｄ）．
工程２
Figure 2010513447
 Ｉ８で概述された操作に従い製造したが、精製は行わず、粗物質を次の工程で直接用いた。
ボロン酸エステルＩ３７‐３‐ニトロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕メタノール
工程１
Figure 2010513447
 ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１００ｍＬ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中３‐ブロモ‐５‐ニトロ安息香酸（１５．０ｇ，６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４０分間かけて滴下した。反応混合液を室温において一晩攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）に注いだ。Ｅｔ２Ｏを反応液に加え、得られた混合液を２０分間攪拌し、次いで分配した。水層をＥｔ２Ｏ（×２）で抽出し、有機フラクションを合わせ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（×１）、塩水（×１）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油中１０‐３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色固体物（１．９７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ）．
工程２
Figure 2010513447
 Ｉ８で概述された操作に従い製造したが、精製は行わず、粗物質を次の工程で直接用いた。
ボロン酸エステルＩ３８‐１‐〔４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１
Figure 2010513447
 ２‐クロロ‐１‐フルオロ‐４‐イソシアナトベンゼン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（１２ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加えた。１ｈ後、反応混合液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、無色固体物（６．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．３６‐７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），３．９９‐３．８４（２Ｈ，ｍ）．
工程２
Figure 2010513447
 ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆに代わりＰｄ２ｄｂａ３およびＳ‐Ｐｈｏｓを用いてＩ８で概述された操作に従い製造した。生成物を水性後処理後に石油での摩砕により単離した（１．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），６．６７（１Ｈ，ｔ），３．９８‐３．８３（２Ｈ，ｍ），１．３０（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸エステルＩ３９‐２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルアミン
Figure 2010513447
 Ｉ８で概述された操作に従い製造したが、精製は行わず、粗物質を次の工程で直接用いた。
ボロン酸Ｉ４０‐１‐ジメチルスルファモイル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ボロン酸
工程１‐４‐ブロモピラゾール‐１‐スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2010513447
 室温において無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中４‐ブロモピラゾール（２．２０ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．８５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルスルファモイルクロリド（１．６１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０ｈ攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機層を合わせ、塩水（×１）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、無色液体（３．７９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），２．９９（６Ｈ，ｓ）．
工程２‐１‐ジメチルスルファモイル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐ボロン酸
Figure 2010513447
 メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，１２．２ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を、内部温度が＜−６０℃で留まるように、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中４‐ブロモピラゾール‐１‐スルホン酸ジメチルアミド（３．１８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルボレート（３．８０ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３０分間後、反応液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌した。反応液を２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。物質をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ゴム状物（２．１ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２２０．
ボロン酸エステルＩ４１‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐トリフルオロメチルピリジン
Figure 2010513447
 Ｉ８で概述された操作に従い製造したが、精製は行わず、粗物質を次の工程で直接用いた（１．２５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）．
ボロン酸エステルＩ４２‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513447
 Ｉ８で概述された操作に従い製造したが、精製は行わず、粗物質を次の工程で直接用いた（３．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）．
操作Ｊ１‐ＨＣｌ塩の形成
１‐〔３‐〔７‐〔３‐（２‐アミノエチル）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐エチル尿素二塩酸塩
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐〔３‐（２‐アミノエチル）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐エチル尿素（０．０１ｇ）の懸濁液を飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理した。反応液を全溶解まで攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで摩砕し、乾燥して、０．００７ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４００．
操作Ｊ２
工程１：〔２‐〔３‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕ウレイド〕エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 イミダゾール‐１‐イル（３Ｈ‐ピロール‐３‐イル）メタノン（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（４５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合液をこの温度で２時間、次いでＲＴで３時間攪拌した。反応混合液の半分を別なフラスコへ移し、（２‐アミノエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（３２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー（２→４％２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物（８５ｍｇ，泡状物）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４９０．
工程２：１‐（２‐アミノエチル）‐３‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中〔２‐〔３‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕ウレイド〕エチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１ｈ後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ，固体物）を得た。
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン類を合成するための一般スキーム
Figure 2010513447
製造（または操作）Ｋ‐一般環形成
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中２‐ブロモマロンアルデヒド（１２．８ｇ，８０ｍｍｏｌ）の溶液に３‐アミノピラゾール（６ｇ，３７ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合液を４ｈ還流し、次いで冷却し、固体物を濾取し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した〔一部の不溶性物質を濾取した〕。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体物をＭｅＯＨから再結晶化し、熱時濾過し、更にＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、４．５ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９８．
製造（または操作）Ｋ１
Figure 2010513447
 製造Ｋ（上記）と同様の条件、但し２‐ブロモマロンアルデヒドを２‐（４‐フルオロフェニル）マロンアルデヒドに代える。
製造（または操作）Ｌ‐鈴木反応
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中６‐ブロモピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に４‐フルオロフェニルボロン酸（０．４６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、固体物を更にＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで乾燥して、０．１６ｇの生成物を得た。濾液を減圧下で濃縮した。生成物をBiotageでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％ＥｔＯＡｃ‐石油〜５０％ＥｔＯＡｃ‐石油で溶出）により精製して、更に０．２２３ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１４．
製造（または操作）Ｍ‐ヨウ素化
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作２（Ａ２）において記載されているような方法
製造（または操作）Ｎ‐３位における鈴木
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作３ｂ（Ａ３ｂ）において記載されているような方法
一般操作Ｏベンズアミダゾールテンプレート
操作Ｏ１：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン
Figure 2010513447
 乾燥ＮＭＰ（５ｍＬ）中４‐ブロモ‐１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１．１４ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌ）、ベンゼン‐１，３‐ジアミン（１．９６ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／充填により脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１２０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層をＨ２Ｏ（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製して、赤色固体物として標題化合物（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．２８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．４８‐６．３９（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ）．
操作Ｏ２：Ｎ‐（４′‐フルオロ‐３‐ニトロビフェニル‐４‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐ブロモ‐２‐ニトロフェニル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン（操作Ｏ１，１．８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および４‐フルオロフェニルボロン酸（９７５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）の混合液に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。反応液をＮ２（×３）で排気／充填により脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下９０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、次いでCeliteで濾過した。有機層をＨ２Ｏ（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製して、暗赤色／褐色固体物として標題化合物（１．６６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．３０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ），７．３５‐７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｔ），５．２５（２Ｈ，ｓ）．
操作Ｏ３：Ｎ ＊ ４ ＊ ‐（３‐アミノフェニル）‐４′‐フルオロビフェニル‐３，４‐ジアミン
Figure 2010513447
 Ｎ‐（４′‐フルオロ‐３‐ニトロビフェニル‐４‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン（操作Ｏ２，１．６６ｇ，５．１ｍｍｏｌ）に、水素消費が止むまで、大気圧下ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（３：１，４０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で水素添加した。触媒を濾過‐ＥｔＯＨ洗浄により除去した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＰｈＭｅと共沸して、標題化合物を得た。この物質を次の工程で直ちに用いた。
操作Ｏ４：３‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール‐１‐イル〕フェニルアミン
Figure 2010513447
 トリメチルオルトホルメート（３０ｍＬ）中Ｎ＊４＊‐（３‐アミノフェニル）‐４′‐フルオロビフェニル‐３，４‐ジアミン（操作Ｏ３，〜５．１ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、Ｎ２下１２０℃で１０時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ｃ．ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、次いで攪拌し、還流下で３時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液を〜２ｍＬまで濃縮し、次いでＨ２Ｏで希釈した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えて、〜ｐＨ７．５にした。固体物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（０％→１％→２％ ２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。物質を次いでＥｔ２Ｏで摩砕して、灰白色固体物として標題化合物（８９０ｍｇ）を得た。
操作Ｏ５：１‐〔３‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール‐４‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中３‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール‐１‐イル〕フェニルアミン（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（１０５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、Ｎ２下６０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却後、ＤＩＰＥＡ（２５０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）および２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＣＸカートリッジに担持させた。カートリッジをＭｅＯＨで溶出させてフェノールを除去し、次いで２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨで生成物を得た。フラクションを蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、無色固体物として標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
操作Ｏ６：塩形成：１‐〔３‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール‐１‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
ＭｅＯＨ中１‐〔３‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール‐１‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（操作Ｏ５）の懸濁液を塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液で処理した。固体物を集め、真空下で乾燥させた。
一般操作Ｐ：アザベンズアミダゾールテンプレート
製造Ｐ１：Ｎ‐（５‐ブロモ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン
Figure 2010513447
 乾燥ＮＭＰ（２０ｍＬ）中５‐ブロモ‐２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン（２．４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン‐１，３‐ジアミン（２．７ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の混合液を攪拌し、Ｎ２下１２０℃で２時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製して、赤色固体物として標題化合物（２．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．７８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｔ），６．８３‐６．７１（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ）．
製造Ｐ２：Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル〕ベンゼン‐１，３‐ジアミン
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１６ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）中ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（５‐ブロモ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジアミン（製造Ｐ１，２．５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）および４‐フルオロフェニルボロン酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／充填により脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下８０℃で４時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、次いでCeliteで濾過した。有機層を塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製して、暗赤色／褐色固体物として標題化合物（１．６６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．８５（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｔ），６．９２‐６．８１（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ）．
製造Ｐ３：３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン
Figure 2010513447
 亜鉛末（９．３ｇ，１４２ｍｍｏｌ）をＲＴでＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル〕ベンゼン‐１，３‐ジアミン（２．３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。発熱がおさまった後、反応液を攪拌し、６０℃で３時間加熱した。混合液をＲＴまで冷却し、次いでCeliteで濾過し‐ＡｃＯＨ（〜１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をトルエン（×２）と共沸した。残渣をトリメチルオルトホルメート（５０ｍＬ）に溶解し、次いで攪拌し、Ｎ２下で１時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ｃ．ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、混合液を還流下で２時間加熱した。冷却後、混合液を〜４ｍＬまで濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水性混合液をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカでクロマトグラフィー（４０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製して、標題化合物（０．８６ｇ）を得た。
一般操作Ｒ：尿素形成
操作Ｒ１
１‐（２，２‐ジメチル〔１，３〕ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐３‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（０．０５４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、環境で５時間攪拌した。沈殿物に（２，２‐ジメチル〔１，３〕ジオキソラン‐４‐イル）メチルアミン（０．０４ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で一晩加熱した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４６１．
操作Ｒ２：
Figure 2010513447
 １‐（２，２‐ジメチル〔１，３〕ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐３‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素（０．０２ｇ）を飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、環境で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２１．
操作Ｓ
１‐〔３‐〔７‐〔６‐オキソ‐１‐（３‐ピペリジン‐１‐イルプロピル）‐１，６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
Figure 2010513447
 一般ルートＡ、１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を用いる操作Ａ３ｂ、２‐メトキシ‐５‐ピリジンボロン酸を用いる操作Ａ４ｂ
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（６‐メトキシピリジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．１８７ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）にＰＢｒ３（０．１７４ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で３時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配し、不溶性物質を濾取し、乾燥して、１‐〔３‐〔７‐（６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２８．
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）にＮ‐（３‐クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（０．１２５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０９５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋５５３．
操作Ｔ
１‐〔３‐〔７‐〔３‐（１‐アセチルピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐〔３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（５０ｍｇ，９８μｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（６．３μＬ，８２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４μＬ）を加えた。反応液を室温において３ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層を再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
ハロ‐モノマー形成Ｕ
操作Ｕ２：１‐（５‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐３‐エチル尿素
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中ＥｔＮＣＯ（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）および５‐ブロモピリジン‐３‐イルアミン（１．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合液を攪拌し、Ｎ２下６０℃で加熱した。２時間後、ＥｔＮＣＯ（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を追加し、混合液を６０℃で更に１６時間攪拌した。ＲＴまで冷却後、混合液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕した。固体物を濾取し、真空下で乾燥して、無色固体物として標題化合物（２．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｔ），８．２１（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｔ），３．１９‐３．０５（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ）．
操作Ｕ３：１‐（５‐ブロモピリジン‐３‐イル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中５‐ブロモピリジン‐３‐イルアミン（１．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、Ｎ２下６０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却後、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）および２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機層をＨ２Ｏ（×１）および塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕した。固体物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、無色固体物として標題化合物（１．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．１８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｔ），３．９９‐３．８８（２Ｈ，ｍ）．
操作Ｕ４：１‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２．９１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）に４‐アミノ‐２‐クロロピリジン（２．０８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（１．２６ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温において１８時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機相を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色固体物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、淡黄色固体物（１．７２ｇ）として生成物を得た。
操作Ｕ５：１‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）‐３‐エチル尿素
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２‐アミノ‐４‐クロロピリジン（１．０２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）にエチルイソシアネート（０．６９ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で１８時間加熱した。反応液を真空下で濃縮した。得られた白色固体物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して、白色固体物（０．７９ｇ）として生成物を得た。
操作Ｕ６：２‐（４‐ブロモピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オール
Figure 2010513447
 乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４‐ブロモピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル（１．０８ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＭｅＭｇＢｒの攪拌溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，４．２ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。この温度で１ｈｒ後、冷却浴を取除き、混合液をＲＴで２時間攪拌した。反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出液をＨ２Ｏ（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ：５→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として標題化合物（５１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｓ）．
操作Ｕ７：２‐ブロモ〔１，３，４〕チアジアゾール
Figure 2010513447
 〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミン（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）に４８％水性ＨＢｒ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。氷浴を用いて反応混合液を０℃に冷却し、ＣｕＢｒ（１４２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（０．６８２ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合液を１０分間攪拌した。反応混合液を室温まで３０分間かけて徐々に加温し、次いで混合液のｐＨが８．０に達するまで重炭酸塩の飽和溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体物（１ｇ）を得、これを次の反応に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．６３（１Ｈ，ｓ）．
操作Ｕ８：２‐ブロモ‐５‐メトキシメチル〔１，３，４〕チアジアゾール
Figure 2010513447
 氷／塩浴を用いて約−７℃に冷却された４８％水性ＨＢｒ（２．７ｍＬ）およびＣｕＢｒ（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に、５‐メトキシメチル〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミン（３４８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（０．７５９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間かけて少しずつ加えた。反応混合液を−７℃で１ｈ、次いで室温において更に１．５ｈ攪拌した。次いで１０Ｍ ＮａＯＨを用いて混合液を中和し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）の溶液で処理し、６０℃に３０分間加熱し、次いで中和した。反応混合液をクロロヘキサン（×２）で抽出し、有機フラクションを合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２０９，２１１．
操作Ｕ９：２‐ブロモ‐４，５‐ジメチルチアゾール
Figure 2010513447
 ０℃でＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）中４，５‐ジメチルチアゾール（５．００ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（６．８ｍＬ，０．１３２ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温まで加温し、５ｈ攪拌してから、水性チオ硫酸ナトリウムで処理した。各層を分離し、水層を更にＣＨＣｌ３で抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｈ２Ｏ、次いで塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中２‐１０％ＥｔＯＡｃ勾配でランさせて精製し、１．２ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９２，１９４．
操作Ｕ１０：４‐ブロモ‐１，２，５‐トリメチル‐１Ｈ‐イミダゾール
Figure 2010513447
 ２，４‐ジブロモ‐１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール（１．２５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。内部温度が−７０℃以下で留まるように、ｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１５分間攪拌してから、ヨードメタン（０．６２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に加温し、１ｈ攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水性抽出液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（×４）で抽出した。有機抽出液を相分離カートリッジに通すことで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体物として生成物（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝１８９，１９１．
操作Ｕ１１：３‐ブロモ〔１，２，４〕チアジアゾール
Figure 2010513447
 〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンを〔１，２，４〕チアジアゾール‐３‐イルアミンに代えて、操作Ｕ７において記載されているように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．８７（１Ｈ，ｓ）．
一般ルートＶ
Figure 2010513447
操作Ｖ１‐ヨウ素化
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作２（Ａ２）において記載されているような方法
操作Ｖ２‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジンの形成
Figure 2010513447
 無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン（０．６９ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６３ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを更にＮ２でパージし、次いで１００℃で３ｈｒ加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過した。濾液を留保し、有機および水相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。固体物をＥｔ２Ｏで摩砕して、褐色固体物（０．３５ｇ）として標題化合物を得た。
操作Ｖ３ｂ‐鈴木反応
１‐エチル‐３‐〔２‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン‐３‐イル〕ピリジン‐４‐イル〕尿素
Figure 2010513447
 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中Ｋ３ＰＯ４（６４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下ＲＴでジオキサン（８ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン（３３０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および１‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐３‐エチル尿素（操作Ｕ４，４２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。混合液をＮ２（×２）で排気／充填により脱酸素化し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化した。反応液を攪拌し、９０℃で１８ｈ加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（×１）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、次いで蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、黄色固体物として標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
操作Ｗ‐Heck反応
５‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ピリジン‐３‐イルアミン
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．１０９３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および３‐アミノ‐５‐ブロモピリジン（０．１８１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２．０６ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をＮ２でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を更にＮ２でパージし、次いで１２０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。更に３‐アミノ‐５‐ブロモピリジン（０．１３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１４０℃で１時間マイクロ波で加熱した。固体物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）に分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を次の反応にクルードで用いた。
操作ＸＸ
（２，２，２‐トリフルオロエチル）スルファモイルクロリド
Figure 2010513447
 氷浴で冷却された２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（３．９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中塩化スルフリル（８ｍＬ）をゆっくり滴下した。固体物が反応混合液から沈殿することが観察された。反応液を４２℃で一晩攪拌し、固体物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンで再蒸発させ、クルードで用いた。
イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジンテンプレートを合成するための一般操作
Figure 2010513447
 操作Ｘ‐イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジンへ至る一般ルート
製造Ｘ１‐鈴木カップリング
Figure 2010513447
 ジオキサン（１５ｍＬ）中６‐クロロピリミジン‐４‐イルアミン（０．５ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に４‐フルオロフェニルボロン酸（０．７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中Ｋ３ＰＯ４（２．８７ｇ，１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を脱酸素化し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（５４ｍｇ）を加え、反応混合液を５０℃で４ｈ加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、生成物（０．４７ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９０．
操作Ｘ２‐環形成
Figure 2010513447
 製造Ａ１と同様の条件
操作Ｘ３‐ヘテロ環式環の臭素化
Figure 2010513447
 酢酸（２ｍＬ）中７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ｃ〕ピリミジン（１２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（６９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１ｍＬ）中臭素（２９μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合液を室温において３０分間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸塩に分配し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去して、生成物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２９２，２９４．
操作Ｘ４‐鈴木カップリング
Figure 2010513447
 ＤＭＥに代わりＴＨＦを用いて操作Ａ３ｂのように製造
製造Ｙ‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピラジンテンプレートを合成するための一般操作
Figure 2010513447
製造Ｙ１‐６‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピラジン
Figure 2010513447
 ４‐フルオロフェニルボロン酸を用いる、一般ルートＡ操作Ａ４ｂにおいて記載されているような方法
製造Ｙ２‐６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピラジン
Figure 2010513447
 一般ルートＡ操作２において記載されているような方法
製造Ｙ３‐１‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピラジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 Ｉ６ １‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を用い、Ｋ３ＰＯ４に代わりＮａ２ＣＯ３を用いる、Ａ４ｂのような方法
操作Ｚ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐イソシアナトエタン
Figure 2010513447
 トルエン（５ｍＬ）中３，３，３‐トリフルオロプロピオン酸（０．１４ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（０．４７ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１１０℃で２．５ｈ加熱してから、室温まで冷却させた。トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃で１８ｈ加熱した。反応溶液をクルードで用いた。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６１．
操作ＡＡ‐１‐〔３‐〔７‐（４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ａ）３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド
Figure 2010513447
 ＤＭＥ中７‐アミド‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１当量）（４‐アミドピリジン‐２‐イルアミンを用いて操作Ａ１およびＡ２と同様に製造された）の溶液に、１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１．２当量）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８当量）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏで摩砕によりまたはシリカ（０→５０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）でカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ｂ）３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸１‐ジメチルアミノ‐メチ‐（Ｅ）‐イリデンアミド
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にBredereck試薬（２５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１ｈ攪拌した。Ｅｔ２Ｏを反応液に加え、得られた沈殿物を濾取した。沈殿物をＭｅＯＨに再溶解し、フラスコへ移し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体物（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４３３．
ｃ）１‐〔３‐〔７‐（４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 酢酸（０．５ｍＬ）中３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸１‐ジメチルアミノ‐メチ‐（Ｅ）‐イリデンアミド（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヒドラジン水和物（５μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で３０分間加熱してから、室温まで冷却させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をトルエンと共沸した。Ｅｔ２Ｏで残渣の摩砕により桃色固体物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０２．
操作ＡＢ‐１‐〔３‐（７‐オキサゾール‐５‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルメタノール
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ中（２‐アミノピリジン‐４‐イル）メタノール（０．４０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（０．５６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）、次いでクロロアセトアルデヒド（０．８１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２ｈ還流した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）を用いて残渣を精製して、０．４０ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝１４９．
ｂ）（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）メタノール
Figure 2010513447
 操作Ａ２で概述された方法を用いて製造した。
ｃ）１‐〔３‐（７‐ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 Ａ３ｂで概述された方法を用いて製造した。
ｄ）１‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ０℃でシーブ（３ｇ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１．４２ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．３８，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＰＡＰ（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌してから、濾過してシーブを除去した。有機層をＨ２Ｏ（×２）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０→６０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．２ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３６３．
ｅ）１‐〔３‐（７‐オキサゾール‐５‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭｉｃ（９．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中８０℃で３ｈ加熱した。Ｃ１８ＳＰＥカートリッジを用いて反応混合液を精製し、水で洗浄し、ＭｅＯＨで望ましい化合物を溶出させた。真空下で溶媒の除去により標題化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４０２．
操作ＡＣ‐１‐〔３‐〔７‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド
Figure 2010513447
 ２‐アミノイソニコチンアミドを用いて操作Ａ１において記載されているように製造した。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１６２．
ｂ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．３９，２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において２ｈ攪拌してから、粗混合液をＳＣＸ ＳＰＥカートリッジに担持させ、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで生成物を溶出させた。真空下で溶媒の除去により標題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１４３．
ｃ）３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
Figure 2010513447
 イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリルを用いる操作Ａ２において記載されているような方法。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７０．
ｄ）１‐〔３‐（７‐シアノイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリルを用いる操作Ａ３ｂにおいて記載されているような方法。逆相ＨＰＬＣによる精製で、白色固体物として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６０．
ｅ）１‐〔３‐〔７‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐シアノイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１８ｈ加熱した。反応混合液を冷却し、溶媒を真空下で除去し、逆相ＨＰＬＣを用いて粗反応混合物を精製した。これで白色固体物（１４ｍｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０３．
操作ＡＥ：Ｓ‐アルキル化トリアゾール
工程ａ）１‐〔３‐〔７‐（５‐メルカプト‐４‐メチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（３７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、７０℃で一晩加熱した。反応混合液を冷却し、氷浴に入れたところ、沈殿物が形成された。固体物を濾取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４４８．
工程ｂ）１‐〔３‐〔７‐（４‐メチル‐５‐メチルスルファニル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素ギ酸塩
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中１‐〔３‐〔７‐（５‐メルカプト‐４‐メチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（７２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温において一晩攪拌した。反応混合液を氷浴に入れ、形成された沈殿物を濾取した。沈殿物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４６２．
操作ＡＦ：トリアゾール
工程ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルメタノール
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ中（２‐アミノピリジン‐４‐イル）メタノール（０．４０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（０．５６ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）、次いでクロロアセトアルデヒド（０．８１ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２ｈ還流した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（０→５０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）を用いて残渣を精製し、０．４０ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝１４９．
工程ｂ）（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）メタノール
Figure 2010513447
 操作Ａ２で概述された方法を用いて製造した。
工程ｃ）３‐ヨード‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルバルデヒド
Figure 2010513447
 ０℃でシーブ（３ｇ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）メタノール（１．００ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．６４ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＰＡＰ（０．０６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌してから、濾過してシーブを除去した。有機層をＨ２Ｏ（×２）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０‐６０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２７３．
工程ｄ）１‐（３‐ヨード‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）‐２‐ニトロエタノール
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルバルデヒド（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にニトロメタン（８８μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（６μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）およびシーブ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合液を５５℃で２時間加熱してから、冷却させた。シーブを濾取し、得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これをそのまま用いた（１１６ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３３４．
工程ｅ）３‐ヨード‐７‐（（Ｅ）‐２‐ニトロビニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中１‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）‐２‐ニトロエタノール（１１６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２１μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、室温において１ｈ攪拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０‐５０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（５７ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３１６．
工程ｆ）３‐ヨード‐７‐（３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ３‐ヨード‐７‐（（Ｅ）‐２‐ニトロビニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（５７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（３３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合液を５０℃で１０分間加熱した。テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．１８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で更に１０分間加熱した。反応混合液を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０‐２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３１２．
工程ｇ）１‐〔３‐〔７‐（３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中３‐ヨード‐７‐（３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＩ６（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いでＳＣＸカートリッジに直接担持させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。溶媒を真空下で除去した後に得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、１．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０２．
操作ＡＧ：オキサゾール
工程ａ）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メトキシメチルアミド
Figure 2010513447
 ０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチルエステル（０．６７ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびジメチルヒドロキシルアミン（０．９３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（３．８ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、１ｈ攪拌してから、０℃に逆冷却し、氷で反応停止させた。反応液を濾過し、液体フラクションをＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０→５０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１８７ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２０６．
工程ｂ）１‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルブチ‐２‐イン‐１‐オン
Figure 2010513447
 −７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メトキシメチルアミド（１８７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に１‐プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２．７４ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで加温し、１．５ｈ攪拌してから、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性フラクションをＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物（１６８ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝１８５．
工程ｃ）７‐（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルブチ‐２‐イン‐１‐オン（１６８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１８ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機フラクションを分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０→５０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２００．
工程ｄ）３‐ヨード‐７‐（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 操作Ａ２で概述された方法を用いて製造した（５９ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３２６．
工程ｅ）１‐〔３‐〔７‐（５‐メチルイソオキサゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 操作Ａ３ｂで概述された方法を用いて製造した（１５ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４１６．
操作ＡＨ：アルキル化トリアゾール類
工程ａ）１‐〔３‐（７‐エチニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 操作ＳＧＤ４ａにおいて記載されているように製造した。
工程ｂ）１‐〔３‐〔７‐（１‐メチル‐１Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐エチニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をtert‐ブチルアルコール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液０．１８ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。硫酸銅(II)（０．０２ｍＬの１Ｍ水溶液，０．０２ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の添加前に、反応液を室温において５分間攪拌した。反応液を室温において２ｈ攪拌した。溶液を水とジクロロメタンに分配し、相分離カートリッジで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体物（１．８ｍｇ）として標題化合物を得た。
操作ＡＩ：メチルテトラゾール
工程１：イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
Figure 2010513447
 クロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中〜５０％，３．２４ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴでエタノール（２０ｍＬ）中２‐アミノイソニコチノニトリル（１．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．２３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。反応液を攪拌し、８０℃で１８時間加熱した。ＲＴまで冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。この混合液を濾過して一部の暗色不溶性残渣を除去した。固体物をＭｅＯＨで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過した。ＭｅＯＨ洗液を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカ：１００％ＤＣＭ→１％２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＤＣＭでクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ）．
工程２：７‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 アジ化ナトリウム（９７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＮＨ４Ｃｌ（８２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。反応液を攪拌し、密封バイアル中８０℃で１０時間加熱した〔三つの同一反応を並行して行った〕。ＲＴまで冷却後、反応混合液を合わせ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。固体物を濾取し、乾燥して、明褐色固体物として標題化合物（８６０ｍｇ）を得た〔おそらくＮａＣｌを含有している〕。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．５５（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）．
工程３：７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン＋異性体
Figure 2010513447
 ヨウ化メチル（５３０μＬ，８．４ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中７‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（〜４．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。５時間後、反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ：１００％ＤＣＭ→４％２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＤＣＭでクロマトグラフィーにより精製して、２種の位置異性体を得た〔ｎＯｅ精査を用いて位置化学を特定した〕：
７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（低極性側）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．７３（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），４．４６（３Ｈ，ｓ）．
７‐（１‐メチル‐１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（高極性側）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．１８‐８．１５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（３Ｈ，ｓ）．
工程４：３‐ヨード‐７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 Ｎ‐ヨードスクシンイミド（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に一度で加えた。５時間後、反応を飽和水性チオ硫酸ナトリウム／飽和水性ＮａＨＣＯ３（１：１，２ｍＬ）で停止させた。水（２ｍＬ）を次いで加え、混合液をＲＴで１５分間攪拌した。固体物を濾取し、真空下で乾燥して、クリーム色固体物として標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．５１（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（３Ｈ，ｓ）．
工程５：１‐〔３‐〔７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＥ（２．５ｍＬ）中３‐ヨード‐７‐（２‐メチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６，２２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×２）で排気／充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化した。反応液を攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、固体物として標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
操作ＡＩの別法として、工程３は下記工程３ｂにおいて記載されているように行える：
操作ＡＩ，工程３ｂ：７‐〔２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中７‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１ｈ後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２‐トリフルオロエチルエステル（１．１６ｇ，５ｍｍｏｌ）、次いで１８‐クラウン‐６（２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温において１８ｈ攪拌し、次いで水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（０‐２％ ２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、生成物（１３８ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２６９．
操作ＡＪ
工程１：５‐クロロ‐１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール＋異性体
Figure 2010513447
 アセトン（１５ｍＬ）中５‐クロロ‐３‐メチル‐１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール（１．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．４ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）の混合液をＲＴで２０時間攪拌した。混合液を濾過した。固体物をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、上記の濾液に加えた。合わせた有機抽出液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。これを相分離カートリッジに通すことで乾燥し、次いで蒸発させ、異性体の混合物としてメチル化トリアゾール類（１．６ｇ，褐色液体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）〔主異性体のみのシグナル〕。この物質は更に精製せずに用いた。
工程２：１‐〔３‐〔７‐（２，５‐ジメチル‐２Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 これは、４‐ブロモ‐２‐メチルトリアゾールに代わり５‐クロロ‐１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール（＋異性体）を用いて、操作Ｅ３ｄにおいて記載されているように製造した。望ましい異性体をシリカ：１００％ＤＣＭ→６％２Ｍ ＮＨ３‐ＭｅＯＨ／ＤＣＭでクロマトグラフィーにより単離した。ｎＯｅ精査を用いて位置化学を特定した。
操作ＡＫ
工程１：４‐ヨード‐１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール＋異性体
Figure 2010513447
 Ｎ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中４‐ヨード‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合液をヨウ化メチル（９４０μＬ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、反応液をＨ２Ｏで反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ：６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２→８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２→１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体を得た：〔位置化学をｎＯｅ精査の助けで特定した〕
４‐ヨード‐１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール（低極性側）：（位置異性体および一部の未反応出発物質も混在）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．５８（１Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．
５‐ヨード‐１，４‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール（高極性側）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．７８（１Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
工程２：１‐〔３‐〔７‐（１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
これは、４‐ブロモ‐２‐メチルトリアゾールに代わり４‐ヨード‐１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾールを用いて、操作Ｅ３ｄにおいて記載されているように製造した。
操作ＡＬ
１‐〔３‐〔７‐（５‐チオキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を実施例３３２において記載されているように製造する。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に二硫化炭素（２２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５℃で３ｈ加熱し、冷却し、次いで氷浴に入れたところ、沈殿物が形成された。固体物を濾取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４３５．
操作ＡＭ
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチルスルファニル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を実施例３３２において記載されているように製造する。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に二硫化炭素（２２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５℃で３ｈ加熱した。ヨウ化メチル（２０μＬ，過剰）を加え、反応混合液を６５℃で１ｈ加熱した。混合液を次いで冷却し、氷浴に入れたところ、沈殿物が形成された。固体物を濾取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４４９．
操作ＡＮ
Figure 2010513447
 ３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（９０６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）（実施例３２９の２工程製造において記載されているように製造）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル（０．３７ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温において２ｈ攪拌した。濃硫酸（０．５ｍＬ）を混合液に加え、それを更に１ｈ攪拌した。反応液を濾過し、固体物をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、灰白色固体物として３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸Ｎ′‐（２，２‐ジメチルプロピオニル）ヒドラジド（８７５ｍｇ）を得た。
３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸Ｎ′‐（２，２‐ジメチルプロピオニル）ヒドラジド（８７５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。ピリジン（０．３８８ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）および塩化トシル（５１８ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃に一晩加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌに分配した。水性フラクションを２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を相分離カートリッジで乾燥し、蒸発させて、白色固体物として７‐（５‐tert‐ブチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（７０ｍｇ）を得た。
最終生成物を合成するために、実施例３２９において記載されているような鈴木カップリングを用いた。
操作ＡＯ
モノフルオロオキサジアゾール形成
２‐イミノ‐１‐（１‐ヨードビニル）‐１，２‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボン酸Ｎ′‐（２‐フルオロアセチル）ヒドラジド
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中フルオロ酢酸（５２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１２７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ，触媒量）を加え、反応混合液を室温において１５分間攪拌した。３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（実施例３２９工程ａ‐ｃにおいて記載されているように製造）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温において１８ｈ攪拌した。反応混合液を濾過し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これを次の反応に直接用いた（１０１ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３６３．
７‐（５‐フルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ２‐イミノ‐１‐（１‐ヨードビニル）‐１，２‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボン酸Ｎ′‐（２‐フルオロアセチル）ヒドラジド（８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ中で１０分間攪拌した。ヘキサクロロエタン（８７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を４ｈ攪拌した。反応中に形成された沈殿物を濾取し、ＭｅＣＮですすいだ。ＭｅＣＮ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中０‐５０％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（７４ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３４５．
７‐（５‐フルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンを次いで実施例３２９の工程ｅで用いた。
操作ＡＰ
環形成のための方法
５‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）‐３Ｈ‐〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐オン
Figure 2010513447
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例３２９工程ａ‐ｃにおいて記載されているように製造）の溶液にカルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３ｈ攪拌した。反応中に形成された沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、望ましい生成物（１８９ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３２９．
５‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）‐３Ｈ‐〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐オンを次いで実施例３２９の工程ｅで用いた。
操作ＡＱ
工程ａ）７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ジグライム（２０ｍＬ）および水（２７μＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトボロン（４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に。反応混合液を１００℃で２４ｈ加熱し、次いで環境で一晩攪拌した。固体物を濾取し、ジグライムで洗浄した。水（２５ｍＬ）に懸濁された残渣を１ｈｒ攪拌し、濾過し、固体物を水で洗浄し、シンター（sinter）で乾燥して、望ましい生成物（１．４８ｇ）を得た。ＭＳ：〔（Ｍ−ピナコール）＋Ｈ〕＋＝１６３．
工程ｂ）５‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＥ（１５ｍＬ）中７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（７３２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、５‐ブロモピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ，６ｍｍｏｌ）の攪拌混合液にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５５μＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を脱酸素化し、次いで８０℃で３ｈ加熱した。混合液を冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配し、２０分間攪拌した。固体物質を濾取し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｅＯＨ洗液と合わせ、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０‐３％ ２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、暗黄色固体物を得、これを次の反応に直接用いた（４９２ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２５４．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：９．２１（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ），８．２０‐８．１０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
工程ｃ）２‐（５‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルピリジン‐２‐イル）プロパン‐２‐オール
Figure 2010513447
 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中５‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。１ｈ後、更にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．５ｍＬ）を追加し、反応混合液を更に１ｈ攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で反応停止させた。反応混合液を次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０‐３％ ２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色ゴム状物を得、これを次の反応に直接用いた（４４ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２５４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），１．６２（６Ｈ，ｓ）．
工程ｄ）２‐〔５‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル〕プロパン‐２‐オール
Figure 2010513447
 操作Ａ２で概述された方法を用いて製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．９７（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０‐７．７６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），５．３０（１Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）．
工程ｅ）１‐〔３‐〔７‐〔６‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）ピリジン‐３‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 Ｐｄテトラキスに代わりＰｄＣｌ２ｄｐｐｆを用い、操作Ｂ３ａで概述された方法を用いて製造した。
操作ＡＲ‐１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕オキサジアゾール‐５‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ヒドロキシルアミンＨＣｌ（３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＲＴでＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３，１ｍＬ）中３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸１‐ジメチルアミノ‐メチ‐（Ｅ）‐イリデンアミド（１３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＮａＯＨ（７５μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合液を室温において２ｈ攪拌してから、６０℃で７ｈ加熱した。反応混合液を冷却し、次いで揮発性物質を真空下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、望ましい生成物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０３．
操作ＡＳ‐１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程１‐７‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 無水ＤＭＦ（４３ｍＬ）中アセチルアセトナト第二鉄（０．９４ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、酸化銅(II)（８６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール（０．９０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）および７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１．７ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下９０℃で３０ｈ加熱した。反応混合液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、有機層をＨ２Ｏ（×２）で洗浄した。水性フラクションをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機ラクションを合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、生成物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１８５．
工程２‐３‐ヨード‐７‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 一般ルートＢ操作Ｂ２において記載されているような方法
工程３‐１‐〔３‐（７‐〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 カップリング相手としてＩ６〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を用いる、一般ルートＢ、操作Ｂ３ａにおいて記載されているような方法
一般ルートＳＧＡ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＡ１‐イミダゾピリジン環形成
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ中４‐置換ピリジン‐２‐イルアミン（１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１．５当量）を加えた。混合液を２ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。カラムクロマトグラフィー、摩砕または再結晶化を用いて生成物を精製した。
Figure 2010513447
操作ＳＧＡ２‐ヨウ素化
Figure 2010513447
 ＤＭＦ中７‐置換イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１．０当量）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（１．２当量）を加え、得られた混合液を室温において２ｈ攪拌した。薄褐色スラリーを水、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、生成物を得た。必要であれば、生成物を更に摩砕またはシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2010513447
操作ＳＧＡ３ａ‐１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素での鈴木反応
Figure 2010513447
 ＤＭＥ中７‐置換‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１当量）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１．２当量）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８当量）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでの摩砕、シリカカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製した。適宜に、生成物をＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨから再結晶化させて、塩酸塩を得た。
操作ＳＧＢ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＢ１‐（５‐ニトロピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２０ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２‐アミノ‐５‐ニトロピリジン（０．７０ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温まで加温し、３０分間攪拌してから、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ジ-tert-ブチルジカーボネート（１．２７４ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えながら、窒素雰囲気下でフラスコを換気した。反応混合液を３ｈ攪拌してから、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃによる残渣の摩砕で、白色固体物（１．１３ｇ）として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕−２３８．
操作ＳＧＢ２‐（５‐アミノピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，８０ｍＬ）中（５‐ニトロピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下に３ｈ置いた。触媒を濾取し、有機溶媒を真空下で除去して、白色固体物（０．７０ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１０．
操作ＳＧＢ３‐（５‐メタンスルホニルアミノピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中（５‐アミノピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．７０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．４４ｍＬ，５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．４２ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌してから、真空下で濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーによりＥｔ２Ｏ中０‐３０％ ＭｅＯＨ勾配でランさせて精製して、白色固体物（０．４３ｇ）として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２８８．
操作ＳＧＢ４‐Ｎ‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メタンスルホンアミド
Figure 2010513447
 ジオキサン（１０ｍＬ）中（５‐メタンスルホニルアミノピリジン‐２‐イル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．４３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、反応液を５５℃で１８ｈ加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をシリカカラムクロマトグラフィーによりＥｔ２Ｏ中０‐６０％ ＭｅＯＨ勾配でランさせて精製して、白色固体物（０．２８ｇ）として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１８８．
操作ＳＧＢ５‐Ｎ‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イルメタンスルホンアミド
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中Ｎ‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メタンスルホンアミド（０．２８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセトアルデヒド（０．３ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２５ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で４ｈ加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによりＥｔ２Ｏ中０‐５０％ ＭｅＯＨでランさせて精製して、白色固体物（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１２．
操作ＳＧＢ６‐Ｎ‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イル）メタンスルホンアミド
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｎ‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イルメタンスルホンアミド（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温において２ｈ攪拌してから、水、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム（１Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、淡緑色残渣を得た。残渣をシリカ（０→３０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）でクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（７２ｍｇ）を得、これを次の反応に直接用いた。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３８．
操作ＳＧＢ７‐Ｎ‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニルアミノ〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イル〕メタンスルホンアミド
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（５ｍＬ）中Ｎ‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐６‐イル）メタンスルホンアミド（７２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（８７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体物（３．６ｍｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２８．
操作ＳＧＣ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＣ１‐６‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ５‐ヨード‐４‐メチルピリジン‐２‐イルアミンを用いて操作ＳＧＡ１のように
操作ＳＧＣ２‐６‐シクロプロピル‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（５ｍＬ）中６‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（５０ｍｇ，０１９）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（３３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）を加えた。混合液を１２０℃で３０分間にわたりマイクロ波照射を用いて加熱し、次いで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して粗残渣を得、これを次の反応に直接用いた（３４ｍｇ）。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７３．
操作ＳＧＣ３‐６‐シクロプロピル‐３‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ６‐シクロプロピル‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１６５ｍｇ）を用いるＳＧＡ２のような操作。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２９９．
操作ＳＧＣ４‐１‐〔３‐（６‐シクロプロピル‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イルアミノ）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ６‐シクロプロピル‐３‐ヨード‐７‐メチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（７ｍｇ）を用いるＳＧＡ３ａのような操作。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８９．
一般操作ＳＧＤ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＤ１‐一般イミダゾピリジン環形成
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中４‐クロロピリジン‐２‐イルアミン（１２．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（１６．８ｇ，２００ｍｍｏｌ，２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１９．０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合液を６ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０％ＥｔＯＡｃ‐石油で溶出）により精製して、１３．２ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１５３．
操作ＳＧＤ２‐一般ヨウ素化
Figure 2010513447
 操作Ａ２と同様：ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３０．９ｇ，１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（４３．６ｇ，１９４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、得られた混合液をＲＴで一晩攪拌した。薄褐色スラリーを水（８４０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５６０ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（３×２８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２８０ｍＬ）、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（２８０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、３９ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７９．
操作ＳＧＤ３‐１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素での鈴木反応
Figure 2010513447
 操作Ａ３ｂと同様：ＤＭＥ中７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１当量）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１．２当量）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８当量）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、ベージュ色固体物として望ましい生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８９．
操作ＳＧＤ４ａ‐Sonagshira反応
１‐〔３‐（７‐エチニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素の製造
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（０．５９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および２，２′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１′‐ビナフタレン（０．４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合液を１２０℃でマイクロ波処理（２×９０分間）し、冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０‐６０％ＭｅＯＨ）により精製して固体物を得、これを次の反応に直接用いた。
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐〔３‐（７‐トリメチルシラニルエチニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕尿素（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．０９ｍＬ）を加え、反応混合液を０℃で１ｈ攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体物（４．２ｍｇ）として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５９．
操作ＳＧＥ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＥ１‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド
Figure 2010513447
 ２‐アミノイソニコチンアミドを用いる操作ＳＧＡ１．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１６２．
操作ＳＧＥ２‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
Figure 2010513447
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミド（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．３９，２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において２ｈ攪拌してから、粗混合液をＳＣＸ ＳＰＥカートリッジに担持させ、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで生成物を溶出させた。真空下で溶媒の除去により標題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１４４．
操作ＳＧＥ３‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリル
Figure 2010513447
 イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリルを用いる操作ＳＧＡ２．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７０．
操作ＳＧＥ４‐１‐〔３‐（７‐シアノイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロ−エチル）尿素
Figure 2010513447
 ３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボニトリルを用いる操作Ａ３ａ。逆相ＨＰＬＣによる精製で、白色固体物として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６０．
操作ＳＧＦ：
Figure 2010513447
 操作ＳＧＦ１‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル
Figure 2010513447
 ２‐アミノピリジン‐４‐カルボン酸メチルを用いる操作ＳＧＡ１：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中２‐アミノピリジン‐４‐カルボン酸メチル（１０．０ｇ，６６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（１１．１ｇ，１３２ｍｍｏｌ，２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１３．０ｍＬ，９９ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合液を２ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。得られた沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、８．４ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７７．
操作ＳＧＦ２‐２‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルプロパン‐２‐オール
Figure 2010513447
 −７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル（０．５０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ中ＭｅＬｉの１．６Ｍ溶液（５．３ｍＬ）を加え、反応液を室温まで加温した。反応を水で停止させ、各層を分離した。水性フラクションを更にＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物（０．３８ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７７．
操作ＳＧＦ３‐２‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）プロパン‐２‐オール
Figure 2010513447
 ２‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イルプロパン‐２‐オールを用いる操作ＳＧＡ２．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０３．
操作ＳＧＦ４‐１‐〔３‐〔７‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ２‐（３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル）プロパン‐２‐オールを用いる操作ＳＧＡ３ａ。逆相ＨＰＬＣによる精製で生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３９３．
操作ＳＧＧ：
Figure 2010513447
 操作ＳＧＧ１‐１‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ０℃でシーブ（３ｇ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１．４２ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）（操作ＳＧＡに従い製造）およびＮＭＯ（１．３８，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＰＡＰ（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで加温し、１８ｈ攪拌してから、濾過してシーブを除去した。有機層をＨ２Ｏ（×２）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ中０→６０％ ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．２ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６３．
操作ＳＧＧ２‐（Ｅ）‐３‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕アクリル酸エチルエステル
Figure 2010513447
 トリエチルホスホノアセテート（９９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で攪拌した。ＤＢＵ（６２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１５分間攪拌してから、１‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素を導入した。混合液を１ｈ攪拌してから、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分配した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、明黄色固体物として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４３３．
操作ＳＧＧ３‐（Ｅ）‐３‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕アクリル酸
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中（Ｅ）‐３‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕アクリル酸エチルエステル（８３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加え、反応液を８０℃に１．５ｈ加熱した。１Ｍ ＨＣｌを用いて反応液を中和し、次いで濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＨに溶解し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０５．
操作ＳＧＧ４‐（Ｅ）‐Ｎ‐アルキル‐３‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕アクリルアミド
Figure 2010513447
 ＤＭＦ中（Ｅ）‐３‐〔３‐〔３‐〔３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）ウレイド〕フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐イル〕アクリル酸の溶液にＴＢＴＵ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を加え、反応混合液を１５分間攪拌した。アミン（２当量）を加え、反応混合液を２ｈ攪拌した。粗物質をＳＣＸ ＳＰＥカートリッジに担持させ、カートリッジをＭｅＯＨ（×２カラム容積）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１カラム容積）で溶出させた。溶媒を真空下で除去して、望ましい生成物を得た。
操作ＳＧＨ
Figure 2010513447
 操作ＳＧＨ１
７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ４‐ブロモピリジン‐２‐イルアミンを用いる操作Ａ１と同様の製造
操作ＳＧＨ２‐７‐シクロプロピルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 脱酸素化トルエン（１１．３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５７ｍＬ）中７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２９ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７９ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｃｙ３（０．０７ｇ，１０ｍｏｌ％）の混合液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ）を加えた。反応混合液を１００℃で１８ｈ加熱してから、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．３１ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝１５９．
操作ＳＧＨ３‐７‐シクロプロピル‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 操作ＳＧＡ２に従い黄色油状物として生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝２８５．
操作ＳＧＨ４‐１‐〔３‐（７‐シクロプロピルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＳＧＡ３ａと同様の操作により生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３７５．
操作ＳＧＩ‐１‐〔３‐〔７‐（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 トルエン（５ｍＬ）１‐〔３‐（７‐ホルミルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間攪拌してから、トシル酸（３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで更に１８ｈ攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、生成物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７８．
１‐〔３‐〔７‐（メトキシイミノメチル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンに代えた上記の方法。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３９２．
実施例１〜５９
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例１〜５９の化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
実施例５９Ａ
１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
Figure 2010513447
 工程（ａ）：１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ３‐ブロモフェニルイソシアネート（２１．１２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（４０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加え、ＴＨＦ（２５ｍＬ）ですすいだ。反応液をＲＴまでゆっくり加温し、この温度で１６時間保った。揮発性物質を減圧下で除去して、固体物として標題化合物（３１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．３１‐７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．１６‐７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｂｔ），３．９８‐３．８５（２Ｈ，ｍ）．
工程（ｂ）：１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（３１．６ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４ｇ，２１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１．３ｇ，３１９ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（７．７８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で１００分間加熱した。反応液をＲＴまで冷却し、水（３２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３２０ｍＬ）、塩水（３２０ｍＬ）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を石油で摩砕して、固体物として標題化合物（３７．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９‐３．８６（２Ｈ，ｍ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）．
工程（ｃ）：７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中４‐クロロピリジン‐２‐イルアミン（２５．０ｇ，０．１９４ｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３２．７ｇ，０．３８９ｍｏｌ）、次いで水中クロロアセトアルデヒドの５０％溶液（３７ｍＬ，０．２９２ｍｏｌ）を加えた。混合液を６ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮して、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３２．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ）．
工程（ｄ）：７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 トルエン‐メタノール‐エタノール‐水（１：１：１：１，８００ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１５．０ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）、４‐フルオロフェニルボロン酸（１６．５５ｇ，１１８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１．５ｇ，５９０ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２で脱気し、次いでビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ）を加えた。混合液を脱気し、次いで８０℃で１８ｈ加熱した。混合液を環境まで冷却し、分液漏斗へ移し、各層を分離した。有機部分を減圧下で減少させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１７．３ｇ（８３％）の標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６９‐７．５８（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄ）．
工程（ｅ）：７‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 環境において窒素雰囲気下で攪拌しているＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１３．０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（１４．５ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２ｈ攪拌し、次いで水（１Ｌ）に注ぎ、更に３０分間攪拌した。得られた固体物を濾取し、水で洗浄し、フィルター上で風乾した。固体物をエーテルで摩砕し、濾取し、真空下５０℃で乾燥させた。得られた固体物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体物を水性チオ硫酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾取し、風乾して、６．０ｇ（２９％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｔ）．減圧下で濾液を蒸発させ、石油／ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾取することにより、副不純物を含有する生成物（１１．０ｇ）を更に得た。
工程（ｆ）：１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ジメトキシエタン（５９５ｍＬ）中７‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（１０．１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１２．３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いでＮ２下８０℃で一晩加熱した。反応液をＲＴまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を攪拌しながら水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、固体物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物（９．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９６‐７．８７（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．４１‐７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３０‐７．２３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｔ），４．００‐３．８９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２９．
工程（ｇ）：１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（９．８ｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。溶液をＲＴで９０分間攪拌してから、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．４７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０３（３Ｈ，ｄｄ），７．９５‐７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６０‐７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５０‐７．３９（３Ｈ，ｍ），７．３７‐７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ），４．０３‐３．４２（７Ｈ，ｍ）３．１７（３Ｈ，ｓ）．
実施例６０〜１１０
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例６０〜１１０の化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
実施例１１１〜１１６
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例１１１〜１１４のピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリミジン化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
実施例１１７
Ｎ‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン‐３‐イル〕フェニル〕アセトアミド
工程１：２‐ブロモ‐５‐トリメチルシラニルエチニルピラジン
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２：１，２４ｍＬ）中２‐ブロモ‐５‐ヨードピラジン（１．１４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合液を窒素（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。エチニル‐トリメチル‐シラン（６８０μＬ，４．８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×１）脱酸素化した。反応液をＲＴで１６時間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏに分配した。、有機層を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ（２→４％Ｅｔ２Ｏ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、モノカップリング対ビスカップリング生成物の〜３：１混合物として標題化合物（８５０ｍｇ，ロウ状固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），０．２５（９Ｈ，ｓ）〔ビスカップリング生成物：８．６０（ｓ），０．２５（ｓ）〕．この物質を更に精製せずに用いた。
工程２：６‐ブロモ‐２‐トリメチルシラニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン
Figure 2010513447
 Ｏ‐（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（６８０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中２‐ブロモ‐５‐トリメチルシラニルエチニルピラジン（工程１，３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度で加えた。混合液を０℃で３０分間、ＲＴで４時間攪拌し、次いで蒸発させた。Ｎ‐アミノ付加物を更なる処理なしに用いた。Ｋ２ＣＯ３（４１０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を窒素下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中上記のＮ‐アミノピラジンの攪拌溶液に加えた。６時間後に混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。、有機層を塩水（×２）で洗浄し、次いで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、相分離カートリッジに通した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ（２→４％ＥｔＯＡｃ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６２ｍｇ，油状物）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７０／２７２．
工程３：６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン
Figure 2010513447
 マイクロ波用バイアル中におけるＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ，１ｍＬ）中６‐ブロモ‐２‐トリメチルシラニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、４‐フルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の混合液を、２０秒間Ｎ２を吹き込むことで脱酸素化した。バイアルを密封し、次いで攪拌し、マイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。冷却後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。混合液を相分離カートリッジに通した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカ（５→２０％ＥｔＯＡｃ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ，油状物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１５（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），７．９８‐７．９２（２Ｈ，ｍ），７．２４‐７．１４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ）．
工程４：６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン
Figure 2010513447
 Ｎ‐ヨードスクシンイミド（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度で加えた。３０分間後、ＤＭＦ（０．２ｍｍｏｌ）中Ｎ‐ヨードスクシンイミド（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで更に３０分間後、混合液を５０℃に９０分間加熱した。ＲＴに冷却後、反応を飽和水性チオ硫酸ナトリウム／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１，１ｍＬ）で停止させた。混合液をＲＴで１時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。混合液を相分離カートリッジに通した。有機層を蒸発させて、標題化合物（１３ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０１（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．００‐７．９０（２Ｈ，ｍ），７．２４‐７．１４（２Ｈ，ｍ）．
工程５：Ｎ‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン‐３‐イル〕フェニル〕アセトアミド
Figure 2010513447
 マイクロ波用バイアル中におけるＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ，１ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピラジン（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、３‐アセトアミドフェニルボロン酸（１４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３ｍｇ）の混合液を、２０秒間Ｎ２を吹き込むことで脱酸素化した。バイアルを密封し、次いで攪拌し、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。混合液を相分離カートリッジに通した。有機層を蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）：９．４６（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１５‐８．０９（３Ｈ，ｍ），７．５６‐７．４４（３Ｈ，ｍ），７．３１‐７．２１（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
Figure 2010513447
実施例１１８
３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン
工程１：３‐（４‐フルオロフェニル）ピリジン
ＤＭＥ（２０ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ，２０ｍＬ）中３‐ブロモピリジン（２．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および４‐フルオロフェニルボロン酸（２．８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２（×２）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（６００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化した。反応液を攪拌し、Ｎ２下８０℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水（×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．０ｇ，油状物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ）．
工程２：６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐カルボン酸メチルエステル
Figure 2010513447
 Ｏ‐（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中３‐（４‐フルオロフェニル）ピリジン（２．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度で加えた。３０分間後に氷浴を取除き、反応液をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、Ｎ‐アミノピリジンを更なる精製なしに用いた。Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ，３２ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（４８ｍＬ）中上記のＮ‐アミノピリジン（〜１６ｍｍｏｌ）および２‐ベンゼンスルホニル‐３‐ジメチルアミノアクリル酸メチルエステル（４．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。ＲＴで３時間後に反応液を１００℃で２時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出液を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／石油で摩砕により精製して、標題化合物（２．７ｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．６０‐７．５１（２Ｈ，ｍ），７．２３‐７．１４（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
工程３：６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐カルボン酸メチルエステル（１．０８ｇ，４ｍｍｏｌ）、水性ＮａＯＨ（２Ｎ，４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６ｍＬ）の混合液を攪拌し、Ｎ２下８５℃で３０分間加熱した。反応液をＲＴまで冷却し、次いで氷浴に入れた。２Ｎ塩酸（５ｍＬ）をゆっくり加えた。固体物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。酸を更なる処理なしに用いた。ポリリン酸（〜１５ｍＬ）中上記酸の懸濁液を攪拌し、Ｎ２下１５０℃で加熱した。３時間後に反応液をＲＴまで冷却し、次いで氷水へ慎重に注いだ。固体物を濾過により単離し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を相分離カートリッジに通し、次いで蒸発させて、標題化合物（５８２ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６３‐７．５１（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｓ）．
工程４：６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 Ｎ‐ヨードスクシンイミド（６３０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＮ２下ＲＴで乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度で加えた。４５分間後、反応を飽和水性チオ硫酸ナトリウム／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１，４０ｍＬ）で停止させた。混合液をＲＴで１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を水（×１）、塩水（×１）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を石油で摩砕により精製して、標題化合物（６３５ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．５７‐７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．２２‐７．１３（２Ｈ，ｍ）．
工程５：３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ，２ｍＬ）中６‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヨードピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン（１４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および３‐アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×２）脱酸素化した。反応液を攪拌し、Ｎ２下９０℃で２４時間加熱した。ＲＴまで冷却後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。相分離カートリッジを用いて各層を分離した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカ（２５→６５％ＥｔＯＡｃ／石油）でクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５ｍｇ，固体物）を得た。
実施例１１９
１‐エチル‐３‐〔３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＥ（２ｍＬ）中３‐〔６‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニルアミン（実施例１１８，５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（２６μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、Ｎ２下６０℃で２４時間加熱した〔更にエチルイソシアネート（３０μＬ）を７時間後に加えた〕。反応混合液を蒸発させ、真空下で乾燥して、標題化合物（５５ｍｇ，固体物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐Ｄ６）：９．０９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．９３‐７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．３８‐７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２７‐７．２２（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｔ），３．１９‐３．０９（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ）．
Figure 2010513447
実施例１２０〜３２８
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例１２０〜３２８の化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
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実施例３２９
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程（ａ）：イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中２‐アミノピリジン‐４‐カルボン酸メチル（１０．０ｇ，６６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮａＨＣＯ３（１１．１ｇ，１３２ｍｍｏｌ，２．０当量）、次いでクロロアセトアルデヒド（１３．０ｍＬ，９９ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合液を２ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。得られた沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、８．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．６６（１Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ）３．９０（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７７．
工程（ｂ）：３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル（３．８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（５．８ｇ，２６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、得られた混合液を室温において２ｈ攪拌した。褐色スラリーを水、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム（１Ｍ）で希釈し、得られた白色固体物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、４．７ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０３、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）：８．４４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ）．
工程（ｃ）：３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド
Figure 2010513447
 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸メチル（０．４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を４ｈ還流し、次いで更にヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合液をｏ／ｎ加熱し、冷却して、固体物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、０．３６ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０３．
工程（ｄ）：３‐ヨード‐７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸ヒドラジド（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトアセテート（３ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）で処理した。混合液を８０℃でｏ／ｎ加熱し、冷却して、固体物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、０．１６５ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２７．
工程（ｅ）：１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中３‐ヨード‐７‐（５‐メチル［１，３，４］オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（０．１６５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）（０．２２６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．４ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、固体物をＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して、２４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）：８．７４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４８‐７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３９‐７．３１（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ），２．６９（３Ｈ，ｓ）．
実施例３３０
１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素は、工程ｄでトリエチルオルトホルメートを用いて、実施例３２９で前記されたように製造した。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）：９．１１（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），３．９６（２Ｈ，ｑ）．
実施例３３１
１‐〔３‐〔７‐（５‐エチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐〔７‐（５‐エチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素は、工程ｄでトリエチルオルトプロピオネートを用いて、実施例３２９で前記されたように製造した。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４３１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．９８（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５７‐７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｔ），４．０３‐３．８８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｑ），１．３７（３Ｈ，ｔ）．
実施例３３２
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチル‐５‐チオキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
工程（ａ）：１‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 Ｂ３ａにおいて記載されているような操作
工程（ｂ）：１‐〔３‐〔７‐（４‐メチル‐５‐チオキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 １‐〔３‐（７‐ヒドラジノカルボニルイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（１７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合液をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合液を冷却し、形成された沈殿物を濾取して、生成物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋４４７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１４．０４（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５６‐７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３６‐７．２４（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ），４．０２‐３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ）．
実施例３３３〜３８４
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例３３３〜３８４の化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
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Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
実施例３８４Ａ
１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
工程（ａ）：７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中４‐クロロピリジン‐２‐イルアミン（２５．０ｇ，０．１９４ｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３２．７ｇ，０．３８９ｍｏｌ）、次いで水中クロロアセトアルデヒドの５０％溶液（３７ｍＬ，０．２９２ｍｏｌ）を加えた。混合液を６ｈ還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３２．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ）．
工程（ｂ）：７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン
Figure 2010513447
 ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（３０．９ｇ，１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ‐ヨードスクシンイミド（４３．６ｇ，１９４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、得られた混合液をＲＴで一晩攪拌した。薄褐色スラリーを水（８４０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５６０ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（３×２８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２８０ｍＬ）、１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（２８０ｍＬ）、塩水（２８０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色残渣を得た。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥して、３９ｇの生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７９．
工程（ｃ）：１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ３‐ブロモフェニルイソシアネート（２１．１２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中２，２，２‐トリフルオロエチルアミン（４０ｍＬ，０．５ｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加え、ＴＨＦ（２５ｍＬ）ですすいだ。反応液をＲＴまでゆっくり加温し、この温度で１６時間保った。揮発性物質を減圧下で除去して、固体物として標題化合物（３１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．３１‐７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．１６‐７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｂｔ），３．９８‐３．８５（２Ｈ，ｍ）．
工程（ｄ）：１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 乾燥ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中１‐（３‐ブロモフェニル）‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（３１．６ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４ｇ，２１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１．３ｇ，３１９ｍｍｏｌ）の混合液をＮ２（×３）で排気／再充填により脱酸素化した。ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（７．７８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を再び（×３）脱酸素化し、次いで攪拌し、Ｎ２下１００℃で１００分間加熱した。反応液をＲＴまで冷却し、水（３２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３２０ｍＬ）、塩水（３２０ｍＬ）で洗浄し、次いで（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を石油で摩砕して、固体物として標題化合物（３７．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９‐３．８６（２Ｈ，ｍ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）．
工程（ｅ）：１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ＤＭＥ（３５０ｍＬ）中７‐クロロ‐３‐ヨードイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン（５．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に１‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（７．３６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（７１．６ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、ベージュ色固体物として望ましい生成物を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８９．
工程（ｆ）：１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）−イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ジオキサン（１６０ｍＬ）中１‐〔３‐（７‐クロロイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（１０．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリシクロヘキシルホスフィン（３．７３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２ｇ，１２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ボロン（２２．７ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（３．７２ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２ｈ加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機フラクションを（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、石油（５００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体物を石油で洗浄し、乾燥して、ベージュ色固体物として標題化合物（８．９ｇ）を得、これを更に精製せずに用いた。
工程（ｇ）：２‐ブロモ〔１，３，４〕チアジアゾール
Figure 2010513447
 〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミン（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）に４８％水性ＨＢｒ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。氷浴を用いて反応混合液を０℃に冷却し、ＣｕＢｒ（１４２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（０．６８２ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合液を１０分間攪拌した。反応混合液を室温まで３０分間かけて徐々に加温し、次いで混合液のｐＨが８．０に達するまで重炭酸塩の飽和溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体物（１ｇ）を得、これを次の反応に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．６３（１Ｈ，ｓ）．
工程（ｈ）：１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩
Figure 2010513447
 炭酸セシウム（１０．２７ｇ，３１．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（８７ｍＬ）、ｎ‐ブタノール（８７ｍＬ）および水（２２ｍＬ）〔Ｎ２を吹き込んで脱気させる反応〕中１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（４．８４ｍｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）および２‐ブロモ〔１，３，４〕チアジアゾール（４．４３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で一晩加熱した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、各層を分離した。有機フラクションを水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、更にプレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解し、次いで減圧下で濃縮して、白色固体物として標題化合物（０．３９ｇ）を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４１９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．７０（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．５４‐７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３３‐７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ），４．００‐３．９１（２Ｈ，ｍ）．
実施例３８５〜４００
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例３８５〜４００の化合物を製造した。
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
Figure 2010513447
実施例４０１〜４１８
実施例４０１〜４１８は下記の操作に従い製造しうる。
実施例４０１Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、一般ルートＡ工程Ａ１‐Ａ３、〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）を用いる操作Ａ３ｂ、操作Ｅ２および２‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）エタノールを用いる操作Ｅ３により製造しうる。
実施例４０１Ｂ
実施例４０１Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４０２Ａ
１‐〔３‐〔７‐〔１‐（２‐アミノエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、一般ルートＡ 工程Ａ１‐Ａ３、〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）を用いる操作Ａ３ｂ、操作Ｅ２および２‐（４‐ブロモピラゾール‐１‐イル）エチルアミンを用いる操作Ｅ３により製造しうる。
実施例４０２Ｂ
実施例４０２Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４０３
１‐〔３‐〔７‐（４，５‐ジメチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、一般ルートＡ 工程Ａ１‐Ａ３、〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）を用いる操作Ａ３ｂ、操作Ｅ２および３‐ハロ‐４，５‐ジメチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾールを用いる操作Ｅ３により製造しうる。
３‐ハロ‐４，５‐ジメチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾールは、市販３‐クロロ‐５‐メチル‐４Ｈ‐〔１，２，４〕トリアゾールから製造してもよい。
一方、標題化合物は１‐〔３‐〔７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素とメチルアミンとの反応から製造しうる。
実施例４０４
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチルオキサゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、一般ルートＡ 工程Ａ１‐Ａ３、〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ６）を用いる操作Ａ３ｂ、操作Ｅ２および２‐クロロ‐５‐メチルオキサゾールを用いる操作Ｅ３により製造しうる。
実施例４０５
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチルオキサゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2002,1323において記載されているように、ＴｏｓＭＩＣをＭｅ‐ＴｏｓＭＩＣに代えてルートＡＢにより製造しうる。
実施例４０６
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチルオキサゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、J.Med.Chem.,1990,33,492で概述されているように、操作ＡＣａにおいて記載されるように製造されたイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐７‐カルボン酸アミドをクロロアセトンと反応させることにより製造しうる。一般ルートＢ、工程Ｂ２およびＢ３に従い、下記スキームで概説されているように望ましい化合物を得られる。
Figure 2010513447
 一方、標題化合物はSynthesis,1987,8,693において記載されているようにStille型カップリングでも製造しうる。
実施例４０７Ａ
１‐〔５‐〔７‐（５‐メチル〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、工程ｅにおいて１‐〔５‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素（Ｉ２８）を代用して、実施例３２９において記載されているように製造しうる。
実施例４０７Ｂ
実施例４０７Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４０８Ａ
１‐〔３‐（７‐シクロプロピルエチニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 標題化合物は、工程ＳＧＤ４ａで市販エチニルシクロプロパンを用いて、一般ルートＳＧＤにより製造しうる。
実施例４０８Ｂ
実施例４０８Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４０９
１‐〔３‐〔７‐（４，５‐ジメチルイソオキサゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 エチルケトンは、J.Med.Chem.,2007,50(4),794において記載されているように、トリブチル（１‐エトキシ‐１‐プロペニル）スタネート（Synthesis,2001,(10),1551）とStilleカップリングにより製造しうる。これは、対応１，３‐ジカルボニルを製造するために、J.Med.Chem.,2004,47(4),792において記載されているように塩基および２‐オキソプロピオニトリルと更に反応させうる。Tetrahedron,2006,62(18),4430のようなヒドロキシルアミンとの反応でオキサゾールを得られ、これをヨウ素化して、一般ルートＢ、工程２および３において記載されているように鈴木カップリング条件下で反応させる。
実施例４１０
１‐〔３‐〔７‐（２，４‐ジメチルイソオキサゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 操作ＡＢで製造されたアルデヒドは、ジメチルオキサジアゾールを生じるために、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,2059において記載されているように２‐アセトアミドアクリル酸、次いで水素化アルミニウムリチウムで処理される。
実施例４１１
１‐〔３‐〔７‐（２‐メチルイソオキサゾール‐５‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 操作ＡＢで製造されたアルデヒドは、対応オキサゾールを生じるために、J.Het.Chem.,1981,18(6),1133において記載されているような塩基性条件下で、Ｎ‐（トルエン‐４‐スルホニルメチル）アセトイミド酸メチルエステル（J.Het.Chem.,1981,18(6),1127）で処理される。
Figure 2010513447
 一方、上記のメチルケトンはJ.Org.Chem.,2005,70(7),2720において記載されているような光化学条件下で臭素化してもよい。臭化物は次いで塩基性条件下で脱離させると、対応アセトアミドを生じる。これはSynlett,1999,1642で例示されているようにマイクロ波条件下でBurgess試薬と反応させると、オキサゾールを形成する。該化合物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２および３において記載されているように鈴木条件下でカップリングされる。
実施例４１２Ａ
１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐〔３‐〔７‐（１，２，５‐トリメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 ４‐ブロモ‐１，２，５‐トリメチル‐１Ｈ‐イミダゾールは、J.Org.Chem.,1994,59,5524において記載されているようにｎ‐ブチルリチウムおよびヨウ化メチルとの処理で、２，４‐ジブロモ‐１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾールから製造しうる。これは操作Ｅ３に従い１‐〔３‐（７‐ボロン酸‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素または１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素とカップリングさせてもよい。
実施例４１２Ｂ
実施例４１２Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４１３
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチル‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ〔１，３，４〕オキサジアゾール‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 オキサジアゾロンは操作ＡＰ（実施例３７７）において記載されているように製造されてもよく、ミツノブ条件下でメチル化される。ヨウ素化と一般ルートＢ、工程２および３において記載された操作を用いる鈴木カップリングで、望ましい生成物を生じるはずである。
実施例４１４Ａ
１‐〔３‐〔７‐（３，５‐ジメチル〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、触媒銅を用いて３，５‐ジメチル〔１，２，４〕トリアゾールとカップリングさせうる（ＷＯ０２０８５８３８）。生成物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２、および３において記載されたような鈴木条件下でカップリングされる。
実施例４１４Ｂ
実施例４１４Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４１５
１‐〔３‐〔７‐（３‐メチル〔１，２，４〕トリアゾール‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、触媒銅を用いて３‐メチル〔１，２，４〕トリアゾールとカップリングさせうる（ＷＯ０２０８５８３８）。生成物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２および３において記載されたような鈴木条件下でカップリングされる。位置異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離しうる。
実施例４１６Ａ
１‐〔３‐〔７‐（４‐メチルイミダゾール‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、触媒銅を用いて４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールとカップリングさせうる（ＷＯ０２０８５８３８）。生成物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２および３において記載されたような鈴木条件下でカップリングされる。位置異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離しうる。
実施例４１６Ｂ
実施例４１６Ｂは下記表で掲載された操作に従い製造した。
Figure 2010513447
実施例４１７
１‐〔３‐〔７‐（３，５‐ジメチルピラゾール‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、触媒銅を用いて３，５‐ジメチル〔１，２，４〕トリアゾールとカップリングさせうる（ＷＯ０２０８５８３８）。生成物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２および３において記載されたような鈴木条件下でカップリングされる。
実施例４１８
１‐〔３‐〔７‐（５‐メチルピラゾール‐１‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ７‐ブロモイミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジンは、触媒銅を用いて３‐メチル〔１，２，４〕トリアゾールとカップリングさせうる（ＷＯ０２０８５８３８）。生成物は次いでヨウ素化され、一般ルートＢ、工程２および３において記載されたような鈴木条件下でカップリングされる。位置異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離しうる。
実施例４１９
１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐〔３‐〔７‐（１，４，５‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素
Figure 2010513447
 エチルケトンは、J.Med.Chem.,2007,50(4),794において記載されているように、トリブチル（１‐エトキシ‐１‐プロペニル）スタネート（Synthesis,2001,(10),1551）とStilleカップリングにより製造しうる。これは、対応１，３‐ジカルボニル化合物を製造するために、J.Med.Chem.,2004,47(4),792において記載されているように塩基および２‐オキソプロピオニトリルと更に反応させうる。Org.Proc.Res.Dev.,2004,28のようなヒドラジンとの反応でピラゾールを得られ、これはTetrahedron,1982,38(19),2933において記載されているようにメチル化しうる。該化合物は次いでヨウ素化して、一般ルートＢ、工程２および３において記載されているような鈴木カップリング条件下で反応させる。
Figure 2010513447
 一方、１，４，５‐トリメチル‐１，２‐ジヒドロピラゾール‐３‐オンはOrganometallics,2004,6084において記載されているように合成しうる。これは次いでオキシ塩化リンを用いて対応クロリドへ変換され、最後に操作Ｅ３に従い１‐〔〔３‐〔７‐ボロン酸‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素とカップリングさせうる。位置異性体はカラムクロマトグラフィーにより分離しうる。
実施例４２０
１‐〔３‐〔７‐〔３‐（２‐メチルオキセタン‐２‐イル）フェニル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素
Figure 2010513447
 ２‐（３‐ブロモフェニル）‐２‐メチルオキセタンは、操作Ｅ３に従い１‐〔３‐〔７‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素とカップリングさせうる。
実施例４２１〜４２２
上記の方法に従うことで、下記表に掲載された実施例４２１〜４２２の化合物を製造した。
Figure 2010513447
生物学的アッセイ
ＦＧＦＲ３およびＰＤＧＦＲインビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
酵素（upstate）を１×キナーゼアッセイ用緩衝液（下記の通り）中２×最終濃度で調製した。酵素を次いで試験化合物、ビオチニル化Ｆｌｔ３基質（ビオチン‐ＤＮＥＹＦＹＶ）（Cell Signalling Technology Inc.）、およびＡＴＰとインキュベートした。反応を室温においてプレートシェーカー上９００ｒｐｍで３時間（ＦＧＦＲ３）または２．５時間（ＰＤＧＦＲ‐ベータ）進行させてから、２０μＬの３５ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ８（ＦＧＦＲ３）または５５ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ８（ＰＤＧＦＲ‐ベータ）で停止させた。次いで２０μＬの５×検出ミックス（ＦＧＦＲ３の場合は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１％ ＢＳＡ、２ｎＭ Ｅｕ‐抗ｐＹ（ＰＹ２０）（PerkinElmer）、１５ｎＭ ＳＡ‐ＸＬ６６５（Cisbio）およびＰＤＧＦＲ‐ベータの場合は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．５Ｍ ＫＦ、０．１％ ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ Ｅｕ‐抗ｐＹ（ＰＴ６６）（PerkinElmer）、９４ｎＭ ＳＡ‐ＸＬ６６５（Cisbio））を各ウェルに加え、プレートを密封し、室温においてプレートシェーカー上９００ｒｐｍで１時間インキュベートした。プレートを次いでＴＲＦモードでPackard Fusionプレートリーダーで読み取った。
Figure 2010513447
キナーゼアッセイ用緩衝液は：
Ａ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ TritonＸ‐１００
Ｂ：２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ Triton Ｘ‐１００、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムであった。
実施例１〜７４、７６〜１９１、１９３〜４０１、４０７、４１２、４１４および４１６は１０μＭ以下のＩＣ５０値を有するか、または１０μＭの濃度でＦＧＦＲ３活性の少なくとも５０％阻害を発揮する。本発明の好ましい化合物（例えば、実施例１〜２５、２７〜２９、３１〜６７、７０、７２〜７４、７７〜９７、１００、１０１、１０３〜１０５、１０７〜１０９、１１１〜１１５、１１７〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、１６８〜１７２、１７４〜１９１、１９３〜２５４、２５６〜３４２、３４４〜４０２、４０７、４１２、４１４、４１６および４１２〜４２２）は１μＭ以下のＩＣ５０値を有するか、またはＦＧＦＲ３アッセイにおいて１μＭの濃度でＦＧＦＲ３活性の少なくとも５０％阻害を発揮する。
ＶＥＧＦＲ２インビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ TritonＸ‐１００、５μＭ ＡＴＰ（２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）中ＶＥＧＦＲ２酵素（Upstateから購入）および２５０μＭ Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１基質（CisBio）を含有するアッセイ反応を化合物の存在下において始めた。過剰のリン酸を加えることにより、反応を１５分間後に停止させた。ペプチドが結合して未使用ＡＴＰが洗い落とされるMillipore ＭＡＰＨフィルタープレートに、反応混合液を移した。洗浄後、シンチラントを加え、取り込まれた活性をPackard Topcountでシンチレーション計数により測定した。
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、およびＶＥＧＦＲ３インビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、およびＶＥＧＦＲ３に対する阻害活性はUpstate Discovery Ltd.で調べられる。酵素用緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ β‐メルカプトエタノール、０．０１％ Brij‐３５，５％グリセロール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中１０×最終濃度で酵素を調製した。酵素を次いで表において記載されているような様々な基質および３３Ｐ‐ＡＴＰ（〜５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）とアッセイ用緩衝液中でインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰの添加により開始させた。反応を室温において４０分間進行させてから、５μＬの３％リン酸溶液で停止させた。１０μＬの反応ミックスをfiltermat ＡまたはＰ３０ filtermatに移し、７５ｍＭリン酸で３回およびメタノールで１回洗浄してから、シンチレーション計数のために乾燥させた。
化合物を全キナーゼに対して二重に下記濃度で試験し、コントロールと比較した活性率を計算した。阻害が高い場合に、ＩＣ５０を調べた。
Figure 2010513447
 酵素用緩衝液Ａ：８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ
酵素用緩衝液Ｂ：８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ
酵素用緩衝液Ｃ：８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ
細胞ベースｐＥＲＫ ＥＬＩＳＡ法
ＬＰ‐１またはＪＩＭ‐１多発性骨髄腫細胞を無血清培地中２００μＬ／ウェルにて１×１０６細胞／ｍＬで９６ウェルプレートに接種した。ＨＵＶＥＣ細胞を２．５×１０５細胞／ｍＬで接種し、無血清培地へ移す前に２４ｈで回収した。細胞を３０分間にわたる試験化合物の添加前に３７℃で１６ｈインキュベートした。試験化合物を０．１％最終ＤＭＳＯ濃度で投与した。この３０分間インキュベート後に、ＦＧＦ‐１／ヘパリン（最終１００ｎｇ／ｍＬでＦＧＦ‐１および１００μｇ／ｍＬでヘパリン）混合物またはＶＥＧＦ１６５（１００μｇ／ｍＬ）を更に５分間かけてウェルの各々に加えた。培地を除去し、５０μＬ ＥＲＫ ＥＬＩＳＡ細胞溶解用緩衝液（ｐＥＲＫおよび全ＥＲＫ ＃ＤＹＣ‐１９４０Ｅ，ＤＹＣ‐１０１８Ｅの場合Ｒ and Ｄ Systems DuoSet ＥＬＩＳＡ）を加えた。ＥＬＩＳＡプレートおよび標準を標準DuoSetプロトコールに従い調製し、各サンプルにおけるｐＥＲＫ対全ＥＲＫの相対量を標準曲線に従い計算した。
特に、本発明の化合物をヒト多発性骨髄腫由来のＬＰ‐１細胞系（ＤＳＭＺ ｎｏ．：ＡＣＣ４１）に対して試験した。本発明の多くの化合物はこのアッセイで２０μＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかり、一部の化合物（例えば、実施例２、５、６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、２８、２９、３５、３６、３９、４３、４５、４９、５１、５６、５７、５８、５９、６２、６４、６５、６６、６７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、９４、９５、１０３、１０４、１０７、１０８、１０９、１１１、１１３、１１４、１１５、１２３、１２７、１２８、１３４、１３５、１３７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４９、１５０、１５１、１５５、１５８、１５９、１６４、１６５、１６９、１７４、１７５、１７７、１７９、１８０、１８３、１８４、１８９、１９３、１９７、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２０８、２１１、２１２、２１４、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２５、２２７、２２８、２２９、２３０、２３３、２３４、２３８、２３９、２４０、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５６、２５７、２５８、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８３、２８４、２８５〜２９４、２９６、２９８〜３０５、３０７、３０９〜３１２、３１５〜３２０、３２２〜３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３４、３３６、３３７、３４０、３４１、３４４、３４５、３４６、３４８、３４９、３５１、３５２、３５４〜３７５、３７８〜３８１、３８３〜３９４、３９６〜４０２、４１２、４１４、４１６および４２１）は１μＭ以下のＩＣ５０値を有するか、または１μＭの濃度で少なくとも５０％阻害を発揮する。
ＨＵＶＥＣ細胞ベース選択性アッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞を６ウェルプレートに１×１０６細胞／ウェルで接種し、２４ｈで回収した。それらを、最終０．１％ＤＭＳＯ中で３０分間にわたる試験化合物との処理前に、１６時間にわたり無血清培地へ移した。化合物インキュベート後にＦＧＦ‐１（１００ｎｇ／ｍＬ）およびヘパリン（１００μｇ／ｍＬ）またはＶＥＧＦ１６５（１００ｎｇ／ｍＬ）を５分間で加えた。培地を除去し、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、１００μＬ ＴＧ細胞溶解用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３０ｎＭ ＮａＣｌ、１％ Triton Ｘ‐１００、１０％グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビター，ｐＨ７．５）中で溶解させた。等量のタンパク質を含有したサンプルをＬＤＳサンプル緩衝液で調製し、ホスホ‐ＦＧＦＲ３、ホスホ‐ＶＥＧＦＲ２およびホスホ‐ＥＲＫ１／２を含めた幾つかの下流ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲ経路標的に関してＳＤＳ ＰＡＧＥ、次いでウエスタンブロットでランさせた。
高血圧のインビボモデル
幾つかの動物モデルが小分子インヒビターの潜在的高血圧作用を測定するために存在している。それらは二つの主要な種類：間接および直接測定に分類される。最も多い間接法はカフ技術である。このような方法は非侵襲的である利点を有し、そのため大グループの実験動物に適用しうるが、しかしながら該工程は血圧の断続的サンプリングのみを行え、動物をある手法で拘束することを要する。拘束の適用は動物にストレスを加えることがあり、特定薬物作用に起因する血圧の変化が検知されにくいことを意味する。
直接方法論としては、ラジオテレメトリー技術を利用するもの、または外部設置変換器へ接続された留置カテーテルによるものがある。このような方法はインプラントに伴う初期手術に高レベルの専門的技術を要し、かかる費用は高い。しかしながら、重要な利点は、それらが実験期間中に拘束せず血圧の継続的測定を行えることである。これらの方法はKurz,et al.(2005),Hypertension,45,299-310において概説されている。
結果
具体例に関して前記されたＦＧＦＲ３インビトロキナーゼ阻害活性アッセイおよび細胞ベースｐＥＲＫ ＥＬＩＳＡ法からの生物学的データが以下で示されている。
Figure 2010513447

Claims (51)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2010513447
     〔上記式中、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択され、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
    Ｘ４は、ＣＲ３または窒素を表し、
    Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
    但し、Ｘ１〜Ｘ５の３以下は、窒素を表し、
    ------ は、単または二重結合を表し、但し、５員環系内における少なくとも一つの結合は二重結合であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、または＝Ｏを表し、
    Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
    Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、‐ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ２）‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｒ４、‐ＮＨＣＳＯＲ４、または‐ＮＨＣＯＳＲ４を表し、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｍ‐ＯＨ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐アリール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ヘテロシクリル、または‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐ヘテロシクリルを表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
    Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、‐ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、またはＣ３‐８シクロアルケニルを表し、
    Ｒ２およびＲ６は、独立して、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＮＨＳＯ２Ｒｗ、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＲｗ、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、ここで該Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は１以上のＲｂ基によって場合により置換される場合もあるが、但しＲ２およびＲ６が双方とも水素を表す場合はない、
    Ｒｗは、水素またはＣ１‐６アルキルを表し、
    Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＨ‐ＳＯ２‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
    Ｒｂは、Ｒａ基または‐Ｙ‐カルボシクリルもしくは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
    ＹおよびＺは、独立して、結合、‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐ＣＯＯ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘ‐、‐ＣＯＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＣＯ‐、‐ＳＯ２ＮＲｘ‐、‐ＮＲｘＳＯ２‐、‐ＮＲｘＣＯＮＲｙ‐、‐ＮＲｘＣＳＮＲｙ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２‐を表し、
    ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
    ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕
    あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または誘導体、
    但し、式（Ｉ）の化合物は：
    ３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メチルフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
    ３‐（３‐アセトアミドフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリミジン、
    Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
    Ｎ‐〔４‐〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル〕イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
    Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
    Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、
    Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ′‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕尿素、
    Ｎ‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐Ｎ′‐イソプロピル尿素、または
    Ｎ１‐〔２‐フルオロ‐４‐〔６‐（１Ｈ‐４‐ピラゾリル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐４‐フルオロベンズアミドではない。
  2. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択され、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも一つは窒素を表し、
    Ｘ４は、ＣＲ３または窒素を表し、
    Ｘ５は、ＣＨ、窒素、またはＣ＝Ｏを表し、
    但しＸ１〜Ｘ５の３以下は窒素を表し、
    ------ は、単または二重結合を表し、
    Ｒ３は、水素または＝Ｏを表し、
    Ａは、１以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もある、芳香族、非芳香族炭素環式、またはヘテロ環式基を表し、
    Ｒ１は、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表し、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｎ‐アリール、またはハロＣ１‐６アルキルを表し、
    Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、または‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｃ１‐６アルコキシを表し、
    Ｒ２は、一以上のＲｂ基によって場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表し、
    Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、‐ＯＲｘ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＳＯ２‐Ｒｙ、‐ＯＣＯＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＲｘＲｙ‐（ＣＨ２）ｔ‐ＯＲｚ、または‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ基を表し、
    Ｒｂは、‐Ｙ‐アリールまたは‐Ｚ‐ヘテロシクリル基を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は一以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
    但し、Ｒ２が水素以外の基を表す場合、Ｘ５はＣＨまたはＣ＝Ｏを表し、
    ＹおよびＺは、独立して、結合、ＣＯ、‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐、または‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｓ‐を表し、
    ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し、
    ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し、
    アリールは、炭素環式環を表し、および
    ヘテロシクリルは、ヘテロ環式環を表す、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、１以上のＲａ基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが、５位でＲ１により置換され、更に場合により３位で単一Ｒａ基により置換されたフェニルまたはピリジルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａが非置換フェニルを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３または‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が‐ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、１以上のＲａ基によって場合により置換されたアリールまたはヘテロシクリル基を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、ハロゲン、‐Ｚ‐ヘテロシクリル基、または‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚによって場合により置換されたアリール基を表し、該ヘテロシクリル基がＣ１‐６アルキルまたは‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ基によって場合により置換される場合もある、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、Ｒｂ基によって場合により置換されたフェニルを表す、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、フッ素原子によって場合により置換されたフェニルを表す、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２が４‐フルオロフェニルを表す、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、‐Ｚ‐ヘテロシクリルまたは‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｒｂ基によって場合により置換されたヘテロシクリル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐ＯＲｘ、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐Ｃ１‐６アルキル、‐ＣＯＲｘ、‐（ＣＲｘＲｙ）ｓ‐ＣＯＯＲｚ、‐Ｓ‐Ｒｘ、‐ＳＯ２‐Ｒｘ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘＲｙ、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、またはＣ１‐６アルカノール基によって場合により置換されたヘテロシクリル基を表す、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２が５員ヘテロシクリル基を表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾールを表す、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、１以上のメチル、エチル、または‐Ｓ‐メチル基によって場合により置換されたオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、またはオキサチアジアゾールを表す、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、メチル、エチル、または‐Ｓ‐メチル基によって場合により置換されたオキサジアゾール、テトラゾール、またはチアジアゾールを表す、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、ＮＨ２基によって場合により置換されたピリジルを表す、請求項１〜１０にいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＹおよびＺが、独立して、結合、ＣＯ、‐ＣＨ２‐、‐（ＣＨ２）２‐、‐（ＣＨ２）３‐、または‐Ｏ‐を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｚが結合または‐ＣＨ２‐を表す、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｘ１〜Ｘ５が下記環系で定義される通りである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2010513447
    Figure 2010513447
    。
  26. Ｘ１〜Ｘ５が下記環系で定義される通りである、請求項２５に記載の化合物：
    Figure 2010513447
     。
  27. Ｘ１〜Ｘ５が下記環系で定義される通りである、請求項２６に記載の化合物：
    Figure 2010513447
     。
  28. 実施例２〜１７、１９、２４、２６〜６２、６４〜６７、７５、７７〜９７、１００〜１０９、１１１〜１１５、１１７、１１９〜１３１、１３３〜１５６、１５８〜１６６、および１６８〜４２２から選択される化合物である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 式（Ｉ）の化合物が１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 式（Ｉ）の化合物が、１‐〔３‐〔７‐（４‐フルオロフェニル）イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル〕フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩である、請求項２９に記載の化合物。
  31. 式（Ｉ）の化合物が、１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または誘導体である、請求項２８に記載の化合物。
  32. 式（Ｉ）の化合物が、１‐〔３‐（７‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジン‐３‐イル）フェニル〕‐３‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）尿素塩酸塩である、請求項３０に記載の化合物。
  33. 式（Ｉｄ）の化合物：
    Figure 2010513447
     （上記式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ５、およびｑは、請求項１で定義されている通りであり、ＪおよびＬは、独立して、炭素または窒素から選択される）。
  34. 先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物あるいはその塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、または溶媒和物。
  35. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその塩または溶媒和物。
  36. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    （ｉ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下において、式(XX)または(XXI)の化合物：
    Figure 2010513447
     またはその保護形態と適切な置換イソシアネートまたは適切な置換アミンとの反応、または
    （ii）式(XX)または(XXI)の化合物：
    Figure 2010513447
     またはその保護形態と適切な置換アルデヒドまたはケトンとの反応、または
    (iii)式(XX)または(XXI)の化合物：
    Figure 2010513447
     （上記式中、Ｘ１‐５、Ａ、およびＲ２はここで定義されている通りである）またはその保護形態と適切な置換カルボン酸または反応性誘導体との反応、または
    （iv）式（Ｖ）および(VI)の化合物を反応させ：
    Figure 2010513447
     およびその後で存在する保護基を除去し、
    および場合によりその後で式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の他の化合物へ変換することを含んでなる方法。
  37. 請求項１〜３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。
  38. ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、式（II）の化合物の使用：
    Figure 2010513447
     〔上記式中、Ｘ１〜Ｘ５およびＡは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであり、
    ｕは、０〜２の整数を表し、
    Ｒ１ａは、‐ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＲ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＳＯＲ４、‐ＮＨＳＯ２Ｒ４、‐ＮＨＳＯ２ＳＲ４、‐ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、‐ＮＨＣＯＲ４、‐ＮＨＣＳＲ４、‐ＮＨＣＳＳＲ４、‐ＮＲ４Ｒ５、‐Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、アリール、‐ＣＯ‐アリール、ヘテロシクリル、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル、‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐ＯＲ４、または‐ＣＯＯＲ４を表し、ここで該アリールおよびヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されているような一以上（例えば、１、２、または３）のＲａ基によって場合により置換される場合もあり、
    Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであるが、但しＲ４およびＲ５の一方が水素を表す場合、他は‐アリールまたは‐ヘテロシクリル以外の基を表し、
    Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りである〕。
  39. Ｒ１ａが、＝Ｓ、‐ＣＯＯＲ４、‐ＣＯ‐ヘテロシクリル、‐（ＣＨ２）ｓ‐ＣＮ、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＮＲ４ＣＯＲ５、‐ＣＯＮＲ４Ｒ５、または‐ＮＲ４Ｒ５から選択される一以上のＲａ基によって場合により置換されたヘテロシクリルを表す、請求項３８に記載の使用。
  40. ｕが０または１を表す、請求項３８または３９に記載の使用。
  41. Ａが、Ｃ１‐６アルキルから選択される１以上のＲａ基によって場合により置換されたフェニルを表す、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の使用。
  42. Ａが、ハロゲンから選択される１以上のＲａ基によって場合により置換されたピリジル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリルを表す、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 式（II）の化合物が、実施例１、１８、２０〜２３、２５、６３、６８〜６９、７０〜７４、７６、９８〜９９、１１０、１１６、１１８、１３２、１５７、１６７、および２３５から選択される化合物である、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の使用。
  44. 治療に使用のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療において使用のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ＦＧＦＲキナーゼで媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  47. ここで記載されているような病状または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  48. 癌の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  49. ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療方法であって、
    その必要な対象者へ請求項１〜３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  50. ここで記載されているような病状または症状の予防または治療方法であって、
    その必要な対象者へ請求項１〜３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  51. 癌の予防または治療方法であって、その必要な対象者へ請求項１〜３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
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