CN111116582B

CN111116582B - 一种mGluR2拮抗剂

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Publication number: CN111116582B
Application number: CN201911310474.5A
Authority: CN
Inventors: 韩晓菲
Original assignee: Dalian University
Current assignee: Dalian University
Priority date: 2019-12-18
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2022-07-29
Anticipated expiration: 2039-12-18
Also published as: CN111116582A

Abstract

本发明涉及一种作为mGluR2拮抗剂的[1,2,4]***并[4,3‑a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，以及包括它们的药物组合物和用途。本发明化合物对mGluR2具有良好的拮抗作用，可以用于治疗mGluR2相关的疾病，如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等。

Description

一种mGluR2拮抗剂

技术领域

本发明涉及对mGluR2具有拮抗作用的[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及包括该化合物作为活性成分的药用组合物。

背景技术

谷氨酸已知是作为用于在哺乳动物的中枢神经***中调节记忆、学习以及等高级功能而工作的主要刺激性神经递质。其中，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)具有更高的有助于突触效能的微调的调节作用。在这些谷氨酸受体中，针对mGluR2的拮抗剂显示出改进认知功能的作用，并且还显示了诸如抗抑郁作用和抗焦虑作用，可以用于治疗诸如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等疾病。

因此，仍然存在对研发新型的作为mGluR2拮抗剂的需求。

发明内容

本发明旨在提供一种作为mGluR2拮抗剂的[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，以及包括它们的药物组合物和用途。

本发明一方面提供一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药：

其中，R¹选自C_3-8环烷基-C_1-6烷基-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基-，C_1-6烷基-，C_1-6卤代烷基-；

R²和R³独立地选自氢、C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基-，或R²和R³与结合的N原子一起组成3-8元含氮杂环。

在一些实施例中，R¹选自C_3-8环烷基-C_1-4烷基-，C_1-4烷氧基C_1-4烷基-，C_1-4烷基-，C_1-4卤代烷基-；

R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基-，或R²和R³与结合的N原子一起组成3-6元含氮杂环。

在一些实施例中，R¹选自C_3-6环烷基-C_1-2烷基-，C_1-2烷氧基C_1-2烷基-，C_1-2烷基-，C_1-2卤代烷基-；

R²和R³独立地选自氢、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基-，或R²和R³与结合的N原子一起组成4-6元含氮杂环。

在一些实施例中，R¹选自C_3-4环烷基-C_1-2烷基-，C_1-2烷氧基C_1-2烷基-；

R²和R³独立地选自氢、C_1-3烷基，或R²和R³与结合的N原子一起组成4-6元含氮杂环。

特别地，本发明提供以下具体化合物：

5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺

5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二乙基异噁唑-3-甲酰胺

5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺

5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺

(5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮

(5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮

进一步地，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药以及药学上可接受的辅料。

本发明还涉及一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，作为用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病(如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等)的药物。

定义

除非另行说明，本发明“烷基”定义了含有1-6个碳原子(优选1-4，1-3或1-2个碳原子)的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。

“烷氧”定义了含有1-6个碳原子(优选1-4，1-3或1-2个碳原子)的直链或支链饱和烃基氧基。烷氧的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等

“环烷基”定义了含有3-8个碳原子(优选3-6，或3-4个碳原子)的饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“含氮杂环”定义了含有3-8个环原子(优选3-6，或4-6个环原子)的，且其中一个原子为氮的饱和含氮杂环，如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。

在本发明中，本发明化合物的药学上可接受的盐包括其游离碱性化合物与常规酸形成的酸加成盐，所述酸例如是：无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。

在本发明中，本发明的溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。

在本发明中，对本发明化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢成本发明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。

制备方法

本发明另一方面提供一种制备式I所示化合物的方法，其包括以下步骤：

其中，上述式中R¹，R²和R³定义如前文所述；

步骤(I)：7-氯-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶与TMS保护的乙炔在Sonogashira条件下反应，优选Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，溶剂为甲苯。

步骤(II)：碱性条件下脱除乙炔基保护基，所述碱为NaOH、KOH；溶剂为甲醇。

步骤(III)：碱性条件下，2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯与乙炔基反应生成异噁唑环，所述碱为Na2CO₃、K2CO3，溶剂为乙醇。

步骤(IV)：制备的异噁唑化合物与R³R²NH反应制备酰胺化合物，其中溶剂为甲醇、乙醇或THF。

药物组合物

本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包含至少一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药以及一种或更多种药学上可接受的辅剂。药物组合物可被配制成液体、粉末、可注射溶液、悬浮剂、栓剂等。并且考虑所有的给药方式，例如口服、直肠、肠胃外、局部、或通过静脉内、肌内、胸骨内或皮下注射、或以适于吸入的形式。

应用

本发明另一方面提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病(如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等)。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

实施例1：5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺制备

(I)3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-7-((三甲基硅基)乙炔基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶制备

与N2保护下，向7-氯-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(11g，40mmol)甲苯(150mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.4g，2mmol)，CuI(0.38g，2mmol)和Et₃N(30mL)。与80℃下，滴入三甲基硅基乙炔(11.2mL，80mmol)，并将混合物搅拌6h。过滤所得混合物，滤液中加入250mL乙酸乙酯，使用水洗涤上述溶液，有机相干燥，浓缩。所得残余物经硅胶柱纯化，洗脱液为25％乙酸乙酯/石油醚，得到浅褐色固体(11.59g，86％)，LC-MS(ESI)m/z：338.1226(M+H)⁺。

(II)3-(环丙基甲基)-7-乙炔基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶制备

将3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-7-((三甲基硅基)乙炔基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(10.11g，30mmol)溶于80mL甲醇中。在室温，于搅拌条件下，加入NaOH(0.12g，3mmol)的水溶液(15mL)，混合物搅拌4h。将混合物于减压下浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(250mL)和水(40mL)，分液，有机相经干燥，浓缩，所得残余物经硅胶柱纯化，洗脱液为30％乙酸乙酯/石油醚，得到黄色固体(6.2g，78％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.21-0.38(m，2H)，0.44-0.60(m，2H)，1.02-1.15(m，1H)，3.01(d，2H)，3.28(s，1H)，7.35(d，1H)，8.22(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z：266.0831(M+H)⁺。

(III)5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-羧基甲酯制备：

将3-(环丙基甲基)-7-乙炔基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(5.83g，22mmol)和碳酸钠(14.0g，132mmol)溶于乙醇(100mL)溶液中。在室温，于搅拌条件下，将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(15.1g，110mmol)的乙醇(50mL)溶液滴入上述溶液中。所得反应混合物室温搅拌24h。将混合物于减压下浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)，分液，有机相经干燥，浓缩，所得残余物经硅胶柱纯化，洗脱液为30％乙酸乙酯/石油醚，得到白色固体(4.73g，58.7％)，LC-MS(ESI)m/z：366.0938(M+H)⁺。

(IV)5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺制备

将40％二甲胺水溶液(18.5mL，150mmol)滴加入到5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-羧基甲酯(3.66g，10mmol)的甲醇(20mL)溶液中，反应混合物在60℃搅拌4h。与减压下除去溶剂，并将残留物使用硅胶柱纯化，洗脱液为45％乙酸乙酯/石油醚，获得白色固体(3.45g，91％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.23-0.40(m，2H)，0.47-0.62(m，2H)，1.07-1.19(m，1H)，2.89(s，3H)，2.97(s，3H)，3.03(d，2H)，7.28(s，1H)，7.60(d，1H)，8.46(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z：380.1259(M+H)⁺；熔点：126.4℃。

根据本申请上述方法，使用不同的有机胺底物制备实施例2-6的化合物，所得化合物结构及其表征数据参见表1：

[表1]

生物学活性测定：[³⁵S]GTPγS结合测定

将稳定表达mGluR2的CHO细胞在35℃、5％CO₂下使用含有10％胎牛血清的培养基[1％脯氨酸、1mM丙酮酸钠、1mM琥珀酸、1mM琥珀酸二钠、80单位/mL青霉素、80μg/mL链霉素、200μg/mL潮霉素B、3mM L-谷氨酰胺]培养。然后，使用PBS(-)洗涤上述培养的细胞，进行解离后在5℃下以1000rpm转速离心10min，以回收细胞。将所得的物质悬浮在20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中，并在均化器中均化，然后在5℃下再进行离心15min，以再次获得颗粒，所得颗粒再进行2-3次均化和离心分离操作。所得颗粒于上述缓冲液匀浆。用缓冲液稀释上述均桨，以用于结合测试(最终浓度：10mM HEPES、800mM NaCl、10mM MgCl₂、10MGDP、10μg/mL皂素(Sigma-Aldrich，CAS No：8047-15-2)、0.1％BSA)。向含有10μg膜蛋白/上述混合液中，分别添加化合物1-6，将所得混合物在30℃下培育30min。然后，向上述混合物中添加谷氨酸盐(最终浓度：20(mGluR2)和[³⁵S]GTPγS(最终浓度：0.15nM)；并将该混合物在30℃下培育30min。将所得培育溶液抽滤到沃特曼GF/C过滤器上以终止反应，并用3×500μL的冰冷的10mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)洗涤。将过滤器干燥，并向其中添加闪烁液，用液体闪烁仪测量膜结合放射活性。将不存在谷氨酸条件下残余放射性定义为非特异性结合，并且将存在谷氨酸条件下的残余放射性的差异定义为特异性结合。以不同浓度的化合物下的特异性结合的抑制百分率，使用非线性分析获得抑制曲线。以该抑制曲线，计算化合物抑制50％特异性结合的浓度(IC₅₀)。所得结果参见表2。

[表2]

上述活性结果表明，本发明的化合物对于mGluR2具有很好的拮抗作用。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims

1.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是下述化合物中的任一者：

(5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮。

2.一种药物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

3.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病的药物的用途。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病的药物的用途，其中所述与mGluR2相关的疾病为情绪障碍、焦虑症或认知障碍。