JP7343622B2 - Fgfrとvegfr二重阻害剤としての縮合環系化合物 - Google Patents
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Description
CN201910516134.1、出願日は2019年06月14日;
CN201911044514.6、出願日は2019年10月30日;
CN202010033842.2、出願日は2020年01月13日。
TはNとCHから選択され;
R1はH及び1、2又は3つのRaにより任意に置換されたC1-3アルキルから選択され;
R2とR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択され;
R4はH、シクロプロパニル、及び1、2、又は3つのRbにより任意に置換されたC1-3アルキルから選択され;
Lは-N(R5)C(=0)-、-N(R5)S(=O)2-及び-N(R5)-から選択され;
R5はそれぞれ独立してH及びC1-3アルキルから選択され;
RaとRbは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択される。
環Bは5~6員のヘテロアリール及び5~6員のヘテロシクロアルキルから選択され;
前記5~6員のヘテロアリール及び5~6員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して-NH-、-O-、-S-及び-N-から選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子、又はヘテロ原子団を含む。
T、T2及びT3はそれぞれ独立してN及びCHから選択され;
R1は、H、C1-3アルキル、3~6員のヘテロシクロアルキル及び-C1-3アルキル-3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-3アルキル、3~6員のヘテロシクロアルキル及び-C1-3アルキル-3~6のヘテロシクロアルキルは、1、2又は3つのRaにより任意に置換され;
R2とR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択され;
R4は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル及び3~6員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル及び3~6員のヘテロシクロアルキルは1、2又は3つのRbにより任意に置換され;
Lは-N(R5)C(=O)-、-N(R5)S(=O)2-、-N(R5)C(=O)N(R6)-及び-NR5-から選択され;
R5及びR6はそれぞれ独立してH及びC1-3アルキルから選択され;
環Aはフェニル及び5~6員のヘテロアリールから選択され;
環Bは5~6員ヘテロアリール及び5~6員のヘテロシクロアルキルから選択され;
RaとRbは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びN(CH3)2から選択され;
前記3~6員のヘテロシクロアルキル、5~6員のヘテロアリール及び5~6員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して-NH-、-O-、-S-及び-N-から選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子、又はヘテロ原子団を含む。
T、T2及びT3はそれぞれ独立してN及びCHから選択され;
R1は、H、C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
から選択され、前記C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
は、1、2、又は3つのRaにより任意に置換され;
R2とR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択され;
R4は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル及びピロリジニルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル及びピロリジニルは1、2又は3つのRbにより任意に置換され;
Lは-N(R5)C(=O)-、-N(R5)S(=O)2-、-N(R5)C(=O)N(R6)-及び-NR5-から選択され;
R5及びR6はそれぞれ独立してH及びC1-3アルキルから選択され;
環Aはフェニル及びピリジルから選択され;
環Bはシクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され;
RaとRbは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2及び-S(=O)2CH3から選択され;
T、T2及びT3はそれぞれ独立してN及びCHから選択され;
R1は、H、C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
から選択され、前記C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
は、1、2、又は3つのRaにより任意に置換され;
R2とR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選択され;
R4は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル、-CH2-1,3ジオキソラニル-及びピロリジニルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル、-CH2-1,3ジオキソラニル-及びピロリジニルは1、2又は3つのRbにより任意に置換され;
Lは-N(R5)C(=O)-、-N(R5)S(=O)2-、-N(R5)C(=O)N(R6)-及び-NR5-から選択され;
R5及びR6はそれぞれ独立してH及びC1-3アルキルから選択され;
環Aはフェニル及びピリジルから選択され;
環Bはシクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され;
RaとRbは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2、-S(=O)2CH3及びベンジルから選択され;
から選択され、上記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及び
は1、2又は3つのRaにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、上記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
は1、2又は3つのRaにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、上記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
は1、2又は3つのRaにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
、CH3及びCH2CH3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3及び
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
から選択され、
式中、
X1とX2はそれぞれ独立してCH及びNから選択され、且つX1とX2は同時にNから選択されない;
R1、R2、R3、R4、T、T1和T2は本発明で定義された通りである。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、用語「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
置換基の数が0の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、-A-(R)0は当該構造が実際に-Aとなることを表す。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、A-XのXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接に連結し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
は、置換基Rがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Aと環Bを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
)、直線破線結合(
)、又は波線(
)で表すことができる。例えば、-OCH3の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニルの部位1と2の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が1つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、H原子が-N-に描かれていても、
この結合形態の基が含まれるが、1つの化学結合が接続されると、その部位のHは1つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
3,5-ジニトロブロモベンゼン(10g、40.49mmol)及び(2,4-ジフルオロ)フェニルボロン酸(6.39g、40.49mmol)を水(2mL)及びアセトニトリル(120mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(454.46mg、2.02mmol)及びトリエチルアミン(12.29g、121.46mmol、16.91mL)を入れ、85℃で16時間撹拌した後、反応溶液を直接にスピン乾燥して、固体粗生成物を得、PE:EtOAc=5:1のカラムによって精製し、化合物aを得た。
化合物a(6.5g、23.20mmol)をEtOAc(65mL)の水素化ボトルに溶解させ、Pd/C(1g、23.20mmol、10%純度)を加え、50Psi圧力の水素ボンベ(46.77mg、23.20mmol、2ep)で、45℃で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥して、化合物bを得た。
化合物b(2.37g、10.76mmol)のDMSO(15mL)溶液に、DIEA(417.28mg、3.23mmol、562.37μl)、エトキシトリメチルシラン(2.29g、19.37mmol)を添加し、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.37g、10.76mmol、1.32mL)を添加し、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に100mLの水を加えて撹拌し、大量の固体を析出させ、減圧で濾過した後、濾過ケーキを回収し、ケーキを20mLの無水トルエンでスピン乾燥して、化合物cを得た。
窒素の保護下で、化合物c(4.5g、10.71mmol)のピリジン(30mL)の懸濁液にシクロプロピルスルホニルクロリド(1.66g、11.78mmol)を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸(34.6mL)を添加し、更に水(250mL)を添加し、酢酸エチル(150mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、化合物dを得た。
化合物d(5.6g、10.68mmol)に、1-メチル-4-ピラゾールボレート(2.78g、13.35mmol)のジメチルスルホキシド(110mL)/水(30mL)中に、トリフェニルホスフィン(1.40g、5.34mmol)、酢酸パラジウム(359.67mg、1.60mmol)、炭酸カリウム(3.84g、27.77mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に200mLの撹拌した水を添加して固体を析出し、減圧しで濾過し、ケーキを回収して、ケーキをジクロロメタン経由でシングルネックボトルに移し、再び減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=0/1のカラム(高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー)によって精製し、化合物eを得た。
化合物e(2.8g、5.33mmol、1ep)のギ酸(30mL)溶液にPd/C(1g、5.33mmol、純度10%)を添加し、水素バルーン(15psi)雰囲気下で、30℃で16時間撹拌した。反応完了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7μm;移動相:[水(0.1%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:35%~50%、10min)にかけ、比較例1のトリフルオロ酢酸塩を得た。
3,5-ジニトロブロモベンゼン(20g、80.97mmol)を氷酢酸(120mL)に溶解させ、90℃に昇温させ、還元したFe粉末(11.30g、202.43mmol)を30分にかけてゆっくり反応溶液に添加し、添加が完了すると反応が終了した。反応溶液に砕いた氷を添加し、固体を析出し、濾過し、水で3回洗浄した。濾過ケーキを回収し、トルエン及び水を除去して、化合物1aを得た。
0℃で無水酢酸(16.02g、156.95mmol、14.7mL)を1a(14.7g、67.74mmol)に添加し、15℃で30分間撹拌を続けた。反応溶液に砕いた氷140mLを添加し、固体を析出し、濾過し、氷水で2回洗浄し、ケーキを回収し、スピン乾燥して、化合物1bを得た。
化合物1b(16g、61.76mmol)及び2、4-ジフルオロフェニルボロン酸(11.70g、74.12mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(160mL)及びH2O(60mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(4.52g、6.18mmol)及び炭酸ナトリウム(19.64g、185.29mmol)を添加し、90℃で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、水(200mL)、ジクロロメタン(300mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1~0:1)によって精製して、化合物1cを得た。
化合物1c(4g、13.69mmol)を酢酸エチル(25mL)及びメタノール(50mL)に溶解させ、乾燥したPd/C(0.5g、13.69mmol)を添加し、窒素ガスで2回置換した後、水素ガスで2回置換し、最後に30℃で、50psiで8時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物1dを得た。
0℃で化合物1d(1g、3.81mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(786.41mg、7.63mmol)添加し、0℃で30分間撹拌した後、臭化第一銅(1.09g、7.63mmol)を添加し、25℃で30分間撹拌した後、60℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を添加し、更に酢酸エチル(50mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離し、生成物である化合物1eを得た。
化合物1e(100mg、306.62μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(116.79mg、459.93μmol)のジオキサン(5mL)溶液にPd(dppf)Cl2(22.44mg、30.66μmol)、KOAc(60.18mg、613.24μmol)添加した。窒素ガスの保護下、100℃で3時間撹拌した。濾過しスピン乾燥して、粗生成物である化合物1fを得た。
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1g、5.08mmol)、1-メチル-4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(1.27g、6.09mmol)のジオキサン(30mL)/H2O(10mL)溶液にPd(dppf)Cl2(371.36mg、507.53μmol)、K3PO4(2.15g、10.15mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、85℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(30mL)、酢酸エチル(50mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離して、化合物1gを得た。
化合物1g(920mg、4.64mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液にブロモスクシンイミド(826.06mg、4.64mmol)を添加し、20℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(30mL)を添加し、更にジクロロメタン(30mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離して、化合物1hを得た。
化合物1h(0.4g、1.44mmol)、化合物1f(538.69mg、1.44mmol)のジオキサン(10mL)/H2O(3mL)溶液にPd(dppf)Cl2(105.62mg、144.34μmol)、K3PO4(612.78mg、2.89mmol)を添加し、窒素ガスの保護下に90℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)によって分離して、生成物を得た。50mgの生成物を取り、高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:43%~73%、8min)によって精製して、化合物3を得た。
化合物3(220mg、496.11μmol)のシングルネックボトルにHCl(20.40g、207.02mmol、20mL、純度37%)を添加し、85℃で16時間撹拌した。反応溶液に4MのNaOH溶液を添加し、pHを8に調製し、酢酸エチル(30mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し粗生成物1jを得、更に精製する必要はなかった。
化合物1j(0.11g、274.03μmol)のピリジン(2.94g、37.17mmol、3mL)溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド(92.46mg、657.68μmol)を添加し、15℃で4時間撹拌した。反応溶液に6mLの酢酸を添加し、pHを5に調製し、更に10mLの水を添加し、酢酸エチル(10mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~75%、9min)によって分離して、化合物1を得た。
化合物1j(0.11g、274.03μmol)のピリジン(2mL)溶液にエチルスルホニルクロリド(42.28mg、328.84μmol)を添加し、15℃で16時間撹拌した。反応溶液に醋酸(6mL)を添加し、pHを5に調製し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:47%~77%、8min)によって分離して、化合物2を得た。
化合物1j(0.23g、572.98μmol)のピリジン(2mL)溶液にメチルスルホニルクロリド(78.76mg、687.58μmol)を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応溶液を醋酸(10mL)でpHを5に調整し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(15mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:43%~63%、12min)によって分離して、化合物4を得た。
3-ブロモ-5-ニトロフェノール(10g、45.87mmol)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(8.69g、55.04mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)及び水(50mL)溶液にPd(dppf)Cl2(3.36g、4.59mmol)、リン酸カリウム(24.34g、114.68mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(250mL)を添加し、更に酢酸エチル(250mL*3)を添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、化合物5aを得た。
化合物5a(10g、39.81mmol)のDMF(100mL)溶液にDIEA(15.44g、119.43mmol、20.80mL)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(21.33g、59.72mmol)を添加し、20℃で16時間撹拌した。反応溶液に水500mLを添加し、酢酸エチル(350mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、化合物5bを得た。
化合物5b(7.5g、19.57mmol)のエタノール(50mL)及び水(10mL)溶液に亜鉛粉末(12.80g、195.70mmol)、塩化アンモニウム(10.47g、195.70mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物化合物5cを得た。
化合物5c(6.9g、19.53mmol)のピリジン(67.62g、854.87mmol、69.00mL)溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド(3.30g、23.44mmol)を添加し、20℃で16時間撹拌した。反応溶液に醋酸(80mL)を添加し、更に水(250mL)を添加し、酢酸エチル(200mL*3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物化合物5dを得た。
化合物5d(8g、17.49mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.44g、17.49mmol)のジオキサン(80mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.28g、1.75mmol)、酢酸カリウム(3.43g、34.98mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で90℃で16時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で抽出して濾過し、濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム(PE:EtOAc=3:1)によって精製して、化合物5eを得た。
0℃で2-ブロモマロンアルデヒド(15.1g、100.03mmol)のエタノール(120mL)溶液に5-アミノピラゾール(8.31g、100.03mmol)を添加し、0℃でHCl(10.13g、100.03mmol、9.93mL、純度36%)を添加し、20℃で2時間撹拌した。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、更に水を添加して洗浄(300mL)し、ケーキを無水トルエン及び水を除去して、化合物5fを得た。
化合物5f(2g、10.10mmol)、1-メチル-4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(2.52g、12.12mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)溶液にPd(dppf)Cl2(739.02mg、1.01mmol)、リン酸カリウム(4.29g、20.20mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)、酢酸エチル(60mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=0:1)によって分離して、化合物5gを得た。
化合物5g(200mg、1.00mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にブロモスクシンイミド(196.56mg、1.10mmol)を添加し、25℃で3時間撹拌した。反応溶液に水30mLを添加し、ジクロロメタン(20mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物化合物5hを得た。
化合物5h(100mg、359.57μmol)、化合物5e(187.82mg、431.49μmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及び水(3.5mL)溶液にPd(dppf)Cl2(26.31mg、35.96μmol)、リン酸カリウム(152.65mg、719.15μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で16時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(25mL*2)を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EA=0:1)によって分離して、化合物5を得た。
化合物5c(2g、5.66mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(1.18g、11.32mmol、1.39mL)を1,2-ジクロロエタン(30mL)に添加し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.60g、16.98mmol)及び氷酢酸(1.02g、16.98mmol、971.35μL)を添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥した後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物6aを得た。
化合物6a(0.5g、1.26mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(481.74mg、1.90mmol)、酢酸カリウム(248.24mg、2.53mmol)及びPd(dppf)Cl2(92.54mg、126.47μmol)をジオキサン(10mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、反応溶液を100℃で3時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を添加して抽出して分層し、有機相を乾燥して濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物6bを得た。
化合物6b(0.3g、803.77μmol)、化合物1h(289.56mg、1.04mmol)、リン酸カリウム(341.23mg、1.61mmol)及びPd(dppf)Cl2(58.81mg、80.38μmol)をジオキサン(10mL)及び水(3mL)に添加し、窒素ガスがバブリングした後、100℃のマイクロウエーブ(7bar)条件で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)を添加して抽出して分層し、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム及び高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(10mMの炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:50%~80%、10.5min)によって精製して、化合物6を得た。
化合物5c(16.5g、46.71mmol)のピリジン(75mL)溶液にメチルスルホニルクロリド(8.03g、70.06mmol)を添加し、30℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水(100mL)を添加し、酢酸エチルで(80mL*3)抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルポンプで減圧濃縮し、化合物5iを得た。
化合物5i(11.52g、26.7mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(8.12g、31.99mmol)をジオキサン(200mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(1.95g、2.67mmol)、酢酸カリウム(5.23g、53.32mmol)を添加し、100℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を回収し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって分離して、化合物5jを得た。
トリエチルアミン(770.36mg、7.61mmol、1.06mL)を6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.5g、2.54mmol)、酢酸パラジウム(113.94mg、507.53μmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(281.36mg、507.53μmol)のメタノール(5mL)/ジオキサン(5mL)溶液に滴下した。70℃に加熱させ50psiの一酸化炭素の環境下で12時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物7aを得た。
N-ヨードスクシンイミド(646.20mg、2.87mmol)を化合物7a(0.44g、2.50mmol)の乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に添加し、反応溶液を窒素ガスの保護下で、25℃で1時間撹拌した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウム/飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1:1、30mL)で、クエンチした。25℃で15分間撹拌し、エチルエステル/水(30mL/20mL)で抽出して分層した。有機相を水(30mL)、飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物7bを得た。
水酸化リチウム一水物(138.92mg、3.31mmol)を化合物7b(500mg、1.66mmol)のメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(2mL)/水(2mL)溶液に添加し、反応溶液を25℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し0.2MのHClでpH=4に調製した後、酢酸エチル/水(30mL/20mL)で抽出して分層した。有機相を塩水で洗浄(30mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、化合物7cを得た。
テトラヒドロフラン(5mL)に化合物7c(0.42g、1.46mmol)を添加し、反応溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(370.15mg、2.92mmol、255.27μL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(21.32mg、291.62μmol、22.44μL)を滴下し0.5時間撹拌し、反応終了後、スピン乾燥させた。-78℃で、アンモニア(880.90mg、51.73mmol)をTHF(5mL)に通過させ、0℃でガスを通過させた反応溶液を上記濃縮して乾燥させた粗生成物に滴下し、反応溶液を25℃で0.5時間反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、精製せず、直接に次の工程に使用し、化合物7dを得た。
化合物7d(0.4g、1.39mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.32g、27.87mmol、3.70mL)の混合物を95℃に加熱し、28分間撹拌し、透明な溶液を得、反応溶液を25℃に冷却し、1,2-ジクロロエタン(5mL)を添加し、濃縮を続け、過剰なN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを取り除いた。得られた粗生成物を製造した氷エタノール溶液に溶解させた。ボトルにエタノール(5mL)及び氷酢酸(1.5mL)を添加し、0℃に冷却させた。ヒドラジン(697.56mg、13.93mmol、677.25μL)を一滴づつ滴下、2分間後にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの粗生成物氷エタノール溶液を添加した。25℃に昇温させ2時間撹拌した。濃縮して、精製せず化合物7eを得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に化合物7e(0.09g、289.31μmol)及び炭酸カリウム(119.95mg、867.94μmol)を添加し、反応を0℃に冷却し、5分後ヨードメタンヨウ化メチル(55.44mg、390.57μmol、24.31μL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を滴下し、滴下完了後25℃にゆっくりと昇温させ、2時間20分間反応させた。反応溶液に20mLの5%アンモニアを添加し、酢酸エチル(10mL*2)で抽出し、合わせた有機相を20mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物7fを得た。
化合物7f(25mg、76.90μmol)、5j(56.65mg、138.42μmol)、リン酸カリウム(32.65mg、153.80μmol)及びPd(dppf)Cl2(5.63mg、7.69μmol)を水(1mL)及びジオキサン(3mL)に添加し、窒素ガスでバブリングした後、100℃のマイクロウエーブ(2bar)条件で30分間撹拌した。反応溶液に水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加し、抽出して分層し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(展開剤として酢酸エチルを使用)によって精製して、化合物7を得た。
3-ブロモ-5-ニトロフェノール(20g、91.74mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(25.63g、100.92mmol)をジオキサン(200mL)に溶解させ、KOAc(18.01g、183.48mmol)及びPd(dppf)Cl2(3.36g、4.59mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で90℃で16時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、ケーキを酢酸エチルで2回洗浄し、濾液を回収し、スピン乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をPE/EtOAc=5/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物8aを得た。
化合物8a(3g、11.32mmol)及びジメチルtert-ブチルクロロシラン(2.05g、13.58mmol、1.66mL)をDMF(30mL)に溶解させ、イミダゾール(1.93g、28.29mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(138.27mg、1.13mmol)を添加し、室温で30℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液に3mLの水を添加して抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、化合物8bを得た。
化合物8b(2.8g、7.38mmol)をエタノール(120mL)及び水(20mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(3.95g、73.81mmol)及び亜鉛粉末(4.83g、73.81mmol)を添加し、室温30℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを无水エタノールで2回洗浄し、濾液をスピン乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=5/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物8cを得た。
化合物8c(1.9g、5.44mmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、シクロプロピルスルホニルクロリド(917.55mg、6.53mmol)を添加し、30℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液に10mLの水を添加し、15mLの酢酸エチルで抽出し、更に有機相を10mLの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物得た。粗生成物をPE/EtOAc=5/1~1/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物8dを得た。
化合物8d(500mg、1.10mmol)及び化合物1h(203.70mg、735.07μmol)を水(5mL)及びテトラヒドロフラン(2.5mL)に溶解させ、リン酸カリウム(312.06mg、1.47mmol)及びPd(dppf)Cl2(53.79mg、73.51μmol)を添加し、窒素ガスの保護下でマイクロウエーブで90℃で0.5時間撹拌した。反応溶液に8mLの水及び8mLの酢酸エチルを添加し、2回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=1/1~0/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物8eを得た。
化合物8e(10mg、19.09μmol)をEtOAc(0.5mL)に溶解させ、HCl/EtOAc(4M、250.00μL)を添加し、室温30℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接にスピン乾燥して、粗生成物を得、精製せず直接に化合物8fを得た。
化合物8f(20mg、48.84μmol)をDMF(2mL)に溶解させ、DIEA(25.25mg、195.38μmol、34.03μL)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(26.17mg、73.27μmol)を添加し、室温30℃で、1時間撹拌して、反応させた。反応溶液に2mLの水及び2mLの酢酸エチルを添加して抽出し、更に有機相を2mLの水で3回洗浄し、スピン乾燥して、粗生成物を得、精製せず直接に化合物8gを得た。
化合物8g(20mg、36.93μmol)及び化合物8h(13.35mg、55.40μmol)をジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(2.70mg、3.69μmol)及びリン酸カリウム(15.68mg、73.87μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で、16時間撹拌して反応させた。反応溶液に2mLの水及び2mLの酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノールに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX80*40mm*3μm;移動相:[水(0.05%のアンモニア水+10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:42%~58%、8min)によって精製して、化合物8を得た。
化合物8g(90mg、166.20μmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(50.64mg、199.44μmol)をジオキサン((1.5mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(12.16mg、16.62μmol)及びKOAc(48.93mg、498.59μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で、16時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物11aを得た。
化合物11a(70mg、134.77μmol)及び2-ブロモ-3,5-ジフルオロ-ピリジン(17.43mg、89.84μmol)をジオキサン(2mL)及び水(1mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(6.57mg、8.98μmol)及び硫酸カリウム(38.14mg、179.69μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で、16時間撹拌して反応させた。反応溶液に4mLの水を添加し、4mLの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS 150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:40%~70%、8min)によって精製して、化合物11のトリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物1h(2g、7.22mmol)及び(2,6-ジクロロ-4-ピリジン)ホウ酸(1.66g、8.66mmol)をジオキサン(20mL)及び水(10mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(528.08mg、721.71μmol)及びリン酸カリウム(3.06g、14.43mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で、16時間撹拌して反応させた。反応溶液に30mLの水を添加し、30mLの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=0/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物12aを得た。
化合物12a(250mg、726.33μmol)及びメチルスルホンアミド(69.09mg、726.33μmol)をジオキサン(1.5mL)に溶解させ、酢酸カリウム(16.31mg、72.63μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(84.05mg、145.27μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(709.95mg、2.18mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブで、120℃で、1時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、濾液スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=0/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物12bを得た。
実施例12b(60mg、148.94μmol)及び(2,4-ジフルオロ)フェニルボロン酸(28.22mg、178.72μmol)をジオキサン(1.5mL)及び水(0.7mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(10.90mg、14.89μmol)及びリン酸カリウム(63.23mg、297.87μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で、16時間撹拌して反応させた。反応溶液に2mLの水を添加し、2mLの酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%のアンモニア水)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:15%~45%、8.5min)によって精製して、化合物12を得た。
化合物7e(30mg、96.44μmol)、4-ヨードテトラヒドロピラン(24.54mg、115.73μmol)及び炭酸カリウム(39.99mg、289.31μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に添加し、25℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物15aを得た。
化合物15a(30mg、75.91μmol)、化合物5j(37.28mg、91.09μmol)、リン酸カリウム(48.34mg、227.73μmol)及びPd(dppf)Cl2(5.55mg、7.59μmol)をジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、100℃で2時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物15を得た。
3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(632.58mg、7.61mmol)、6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1g、5.08mmol)、(1S,2S)-N,N-ジメチルシクロヘキシル-1,2-ジアミン(1.44g、10.15mmol)、炭酸セシウム(3.31g、10.15mmol)及びヨウ化第一銅(241.65mg、1.27mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、120℃の条件下で、5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム(20mL)及び酢酸エチル(30mL*3)を添加し、抽出して分層させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物16aを得た。
化合物16a(0.3g、1.51mmol)をジクロロメタン(50mL)に添加し、更にN-ヨードスクシンイミド(440.45mg、1.96mmol)を添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びジクロロメタン(100mL*2)に添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。薄層分取クロマトグラフィーで精製して化合物16bを得た。
化合物5e(107.11mg、246.07μmol)、化合物16b(0.08g、246.07μmol)、リン酸カリウム(156.70mg、738.22μmol)及びPd(dppf)Cl2(18.01mg、24.61μmol)をジオキサン(5mL)及び水(2mL)に添加し、100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(100mL)、酢酸エチル(200mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18100*25mm*3μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:35%~65%、10.5min)によって精製して、化合物16を得た。
化合物5c(2g、5.66mmol)をピリジン(10mL)に溶解させ、エチルスルホニルクロリド(873.53mg、6.79mmol、642.30μL)を滴下し、室温30℃で4時間撹拌して反応させた。反応溶液に30mLの水、30mLの酢酸エチルを添加し抽出し、有機相をまた30mLの水で2回洗浄し、粗生成物をスピン乾燥して、化合物5kを得た。
化合物5k(2.5g、5.61mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.71g、6.74mmol)をジオキサン(20mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(410.72mg、561.32μmol)及びKOAc(1.10g、11.23mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、90℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=5/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5mを得た。
ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)に化合物5m(208.32mg、492.14μmol)、16b(80mg、246.07μmol)、无水リン酸カリウム(156.70mg、738.22μmol)、Pd(dppf)Cl2(18.01mg、24.61μmol)を添加し、反応溶液を100℃に置き、2時間反応させた。反応溶液を50mLの水及びジクロロメタン(50mL*3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:30% ~60%、8min)によって精製して、化合物17を得た。
化合物7e(25mg、80.36μmol)、ブロモエタノール(12.05mg、96.44μmol)及び炭酸カリウム(33.32mg、241.09μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に添加し、25℃で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して化合物18aを得た。
5j(51.86mg、126.71μmol)、化合物18a(30mg、84.48μmol)、リン酸カリウム(44.83mg、211.19μmol)及びPd(dppf)Cl2(6.18mg、8.45μmol)を水(1mL)及びジオキサン(3mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、100℃で2時間撹拌した。反応溶液に水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3μm;移動相:[水(10mMの炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:15%~50%、10.5min)によって精製して、化合物18を得た。
5j(251.77mg、615.18μmol)、化合物16b(0.2g、615.18μmol)、リン酸カリウム(391.75mg、1.85mmol)及びPd(dppf)Cl2(45.01mg、61.52μmol)をジオキサン(10mL)及び水(4mL)に添加し、100℃で2時間撹拌した。反応溶液に水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(PE:EtOAc=1:8)によって精製して、化合物19を得た。
ジオキサン(45mL)及び水(15mL)に1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(8.47g、30.45mmol)、6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(4g、20.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(148.55mg、203.00μmol)、リン酸カリウム(6.46g、30.45mmol)を添加し、反応溶液を100℃で、2時間反応させた。反応溶液を100mLの水及びジクロロメタン(100mL*2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、スピン乾燥した。粗生成物をPE/EtOAc=5/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物20aを得た。
酢酸エチル(30mL)に化合物20a(3g、11.18mmol)、塩化水素/酢酸エチル(4M、2.80mL)を添加し、反応溶液を25℃で3時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥して、化合物20bを得た。
无水ジクロロメタン(10mL)に化合物20b(1g、5.43mmol)、N-ヨードスクシンイミド(1.34g、5.97mmol)、氷酢酸(32.60mg、542.90μmol、31.05μL)を添加し、反応溶液を25℃で、12時間反応させた。反応溶液を20mLの水及びジクロロメタン(50mL*2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=1/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物20cを得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に化合物20c(50mg、161.24μmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン(26.02mg、241.86μmol)及び炭酸セシウム(105.07mg、322.48μmol)を添加し、反応溶液を25℃で2時間反応させた。反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液30mL及びジクロロメタン(30mL*3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、スピン乾燥し化合物20dを得た。
ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)に化合物20d(30mg、78.70μmol)、5j(48.31mg、118.04μmol)及び无水リン酸カリウム(33.41mg、157.39μmol)、Pd(dppf)Cl2(5.76mg、7.87μmol)を添加し、反応溶液を65℃で2時間反応させた。反応溶液を30mLの水溶液及びジクロロメタン(30mL*3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製して、化合物20を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に化合物20c(0.18g、580.47μmol)、化合物4a(324.31mg、1.16mmol)及び炭酸セシウム(945.64mg、2.90mmol)を添加し、反応溶液を60℃で12時間反応させた。反応溶液を飽和塩水50mL及びジクロロメタン(50mL*4)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、スピン乾燥して、化合物21aを得た。
ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)に化合物21a(90mg、182.43μmol)、5j(74.66mg、182.43μmol)、无水リン酸カリウム(116.17mg、547.29μmol)、Pd(dppf)Cl2(13.35mg、18.24μmol)を添加し、反応を65℃で2時間反応させた。反応溶液を50mLの水及びジクロロメタン(50mL*3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、化合物21bを得た。
无水メタノール(2mL)に化合物21b(25mg、38.54μmol)、塩化水素/メタノール(4M、5mL)を添加し、反応溶液を25℃で1時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥し、高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Luna C18100*30mm*5μm;移動相:[水(0.04%塩酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:20%~50%、10min)によって精製して、化合物21の塩酸塩を得た。
化合物5c(0.1g、283.07μmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、ビス(ピナコラート)ジボロン(86.26mg、339.69μmol)、KOAc(55.56mg、566.15μmol)、Pd(dppf)Cl2(20.71mg、28.31μmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの雰囲気で、100℃で16時間撹拌して反応させ、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EtOAc=3/1分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して、化合物23aを得た。
化合物1h(320.78mg、1.16mmol)、化合物23a(0.46g、1.39mmol)をジオキサン(10mL)及び水(3mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2(84.70mg、115.75μmol)及びリン酸カリウム(491.42mg、2.32mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、窒素ガスの雰囲気下で、100℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA=1/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物1jを得た。
化合物1j(0.05g、124.56μmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、DIEA(48.29mg、373.68μmol、65.09μL)、トリホスゲン(55.44mg、186.84μmol)を添加し、0℃で10分間撹拌し;同時にシクロプロピルアミン(14.22mg、249.12μmol、17.26μL)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、DIEA(48.30mg、373.68μmol、65.09μL)を添加し、0℃で10分間撹拌した後、それを上記の反応溶液に添加し、7~10分間撹拌を続けた。反応溶液に水(2mL*2)を添加して抽出し、有機相を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~75%、7min)によって精製して、化合物23を得た。
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.2g、1.02mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にNIS(274.05mg、1.22mmol)を添加し、30℃で5時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(10mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、更に減圧濃縮して、化合物26aを得た。
化合物26a(0.4g、1.24mmol)、5j(608.31mg、1.49mmol)のジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)溶液に炭酸ナトリウム(328.21mg、3.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(90.63mg、123.87μmol)を添加した。窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブの条件下で、110℃で20分間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を添加し、更に酢酸エチル(10mL*3)を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA=3/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物26bを得た。
化合物26b(0.3g、627.21μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(175.20mg、689.93μmol)のジオキサン(3mL)溶液にPd(dppf)Cl2(45.89mg、62.72μmol)、酢酸カリウム(123.11mg、1.25mmol)を添加した。窒素ガスの保護下で、100℃で16時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で抽出して、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物化合物26cを得た。
4-ブロモ-1-メチル-トリアゾール(30mg、185.20μmol)、化合物26c(145.95mg、277.80μmol)のジオキサン(3mL)及び水(1mL)溶液にPd(dppf)Cl2(13.55mg、18.52μmol)、リン酸カリウム(78.62mg、370.40μmol)を添加した。窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブの条件下で、100℃で0.5時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)、酢酸エチル(10mL*3)を添加し、抽出し分層させ、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:BostonGreenODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:40%~70%、7min)によって精製して、化合物26のトリフルオロ酢酸塩を得た。
4-(2-クロロエチル)モルホリン(1g、6.68mmol、HCl)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、4-ボロネートピラゾール(925.47mg、4.77mmol)、炭酸セシウム(6.53g、20.04mmol)を添加し、90℃でマイクロウエーブで、1時間反応させた。反応溶液を吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。更に精製せず、直接次の工程に使用し、粗生成物化合物29aを得た。
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.95g、4.82mmol)をジオキサン(20mL)及び水(5mL)に溶解させ、化合物29a(1.78g、5.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(352.80mg、482.16μmol)及びリン酸カリウム(1.02g、4.82mmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、100℃で16時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物をPE/EA=1/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物29bを得た。
化合物29b(0.4g、1.35mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、NIS(363.18mg、1.61mmol)を添加し、25℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液に10mLの水を添加して抽出し、有機相を合わせて、減圧蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物をDCM/MeOH=10/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物29cを得た。
化合物29c(0.59g、1.39mmol)をジオキサン(10mL)及び水(2mL)に溶解させ、(2,6-ジクロロ-4-ピリジン)ボロン酸(320.85mg、1.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(102.00mg、139.40μmol)、リン酸カリウム(591.79mg、2.79mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、100℃で16時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH=20/1カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物29dを得た。
化合物29d(0.05g、112.78μmol)をジオキサン(3mL)に溶解させ、メチルスルホンアミド(21.46mg、225.57μmol)、酢酸パラジウム(2.53mg、11.28μmol)、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(6.53mg、11.28μmol)、炭酸セシウム(110.24mg、338.35μmol)を添加し、窒素ガスの保護下で、120℃で、マイクロウエーブで、1時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧スピン蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(DCM/MEOH=20:1)によって精製して、化合物29eを得た。
化合物29e(0.03g、59.76μmol)をジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)に溶解させ、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(18.87mg、119.52μmol)、Pd(dppf)Cl2(4.37mg、5.98μmol)、リン酸カリウム(25.37mg、119.52μmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、100℃で16時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をHPLC(カラム:Boston Green ODS150*30mm*5μm;移動相:[水(0.075%のトリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:25%~55%,8min)によって精製して、化合物29のトリフルオロ酢酸塩を得た。
THF(3mL)に化合物21(150mg、273.42μmol)、氷酢酸(32.84mg、546.84μmol、31.28μL)、ホルムアルデヒド(110.94mg、1.37mmol、101.78μL、純度37%)を添加し、反応溶液を25℃で、0.5時間撹拌し、更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(85.91mg、1.37mmol)を添加し、反応溶液を25℃で、2時間反応させた。反応溶液を30mLの水及び30mL*2の酢酸エチルで抽出し、有機相を30mLの飽和塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3μm;;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:37%~57%,10.5min)によって精製して、化合物30を得た。
ビス(ピナコラート)ジボロン(9.1g、35.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.19g、2.99mmol)、酢酸カリウム(17.58g、179.20mmol)、3,5-ジブロモアニリン(14.99g、59.73mmol)をジオキサン(300mL)を含むボトルに添加し、窒素ガスで3回置換し、反応を80℃で3時間撹拌した。反応溶液を100mLの水に添加し、50mL*3の酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(石油エーテル~石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって分離し精製して、31aを得た。
31a(6g、20.14mmol)、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(4.69g、24.16mmol)、炭酸ナトリウム(5.34g、50.34mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.64g、2.01mmol)をジオキサン(150mL)及び水(40mL)を含むボトルに添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応を90℃で12時間撹拌した。反応溶液を50mLの水に添加し、50mL*3酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物カラム(石油エーテル~石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって分離し精製して、31bを得た。
31b(3.5g、12.28mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(5.55g、24.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(861.72mg、1.23mmol)、酢酸カリウム(3.61g、36.83mmol)をジオキサン(70mL)を含むボトルに添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を50mLの水に添加し、50mL*2の酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(石油エーテル~石油エーテル:酢酸エチル=4:1)によって分離し精製して、31cを得た。
31c(2.5g、7.86mmol)をピリジン(20mL)に溶解させ、メチルスルホニルクロリド(2.39g、20.86mmol、1.61mL)を滴下し、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(300mL)を添加し、大量の固体を析出させ、濾過し、ケーキを回転蒸発機で、トルエン及び水を除去(10mL*2)して、31dを得た。
20c(0.3g、967.45μmol)及び1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール(157.55mg、1.45mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に添加し、更に炭酸カリウム(401.12mg、2.90mmol)を添加し、反応溶液を80℃で12時間撹拌した。反応溶液に100mLの酢酸エチル及び200mLの水を添加して分層させ、有機相を300mLの半飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0~10:1)によって精製して、31eを得た。
化合物31e(0.09g、235.48μmol)、化合物31d(111.96mg、282.58μmol)、炭酸カリウム(97.63mg、706.44μmol)及びPd(dppf)Cl2(19.23mg、23.55μmol)を水(1mL)及びアセトニトリル(1mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、反応溶液を60℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、アセトニトリルを除去し、更に酢酸エチル200mL及び水300mLを添加して、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1~10:1)によって精製して、化合物31を得た。
ビス(ピナコラート)ジボロン(1g、3.94mmo)、炭酸カリウム(742.18mg、5.37mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(200.79mg、716.00μmol)、化合物1h(992.08mg、3.58mmol)及び酢酸パラジウム(160.75mg、716.00μmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)及び水(0.1mL)を含むボトルに添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応溶液を100℃で12時間撹拌した。反応溶液を10mLの水に添加し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル~石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製して、41aを得た。
2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(5g、18.26mmol)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(2.88g、18.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.34g、1.83mmol)、炭酸ナトリウム(4.84g、45.64mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)及び水(5mL)のボトルに添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応を90℃で1時間撹拌した。反応溶液を20mLの水に添加し、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(石油エーテル)によって分離し精製して、化合物41cを得た。
41a(150mg、462.70μmol)、化合物41c(240.67mg、925.40μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(45.41mg、161.94μmol)、リン酸カリウム(294.65mg、1.39mmol)、Pd2(dba)3(84.74mg、92.54μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)のボトルに添加し、当該反応溶液を100℃のマイクロウエーブで1時間反応させた。反応溶液を50mLの半飽和食塩水に添加し、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、半飽和塩水(20mL*2)で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を15mLのメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化し、吸引濾過した、ケーキを15mLのメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、ケーキを濃縮し残留のメチルtert-ブチルエーテルを除去し、化合物41bを得た。
41b(25mg、59.27μmol)、メチルスルホンアミド(22.55mg、237.06μmol)、炭酸セシウム(57.93mg、177.80μmol)、酢酸パラジウム(6.65mg、29.63μmol)、Xantphos(17.15mg、29.63μmol)を1,4ジオキサン(5mL)の密封されたチューブに添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応溶液を120℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー:(Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:25%~60%、8min)によって分離して、化合物41を得た。
化合物31c(0.2g、628.68μmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、更にシクロプロピルスルホニルクロリド(176.77mg、1.26mmol)を添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び塩酸(1N、100mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、化合物47aを得た。
化合物47a(123.25mg、291.89μmol)、化合物21a(0.12g、243.24μmol)、炭酸カリウム(100.85mg、729.72μmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン(19.86mg、24.32μmol)をアセトニトリル(5mL)及び水(5mL)に添加し、窒素ガスで3回置換し、反応溶液を60℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去し、更に酢酸エチル(200mL)及び水(300mL)を抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLCプレート(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離し精製して、合物47bを得た。
化合物47b(0.04g、59.19μmol)を酢酸エチル(2mL)に添加し、更に塩酸/酢酸エチル(4M、5mL、337.87eq)に添加し、反応溶液を25℃で0.5時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥し、メタノール(2mL)で溶解させ、高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18150*25mm*5μm;移動相:[水(0.04%のHCl)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:20%~50%,8min)によって精製して、化合物47の塩酸塩を得た。
化合物1g(1.0g、5.04mmol)をジクロロメタン(10mL)に添加し、ヨードスクシンイミド(1.36g、6.05mmol)を反応系に添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)及びジクロロメタン(100mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮して、化合物48aを得た。
化合物31c(1.35g、4.26mmol)、化合物48a(1.15g、3.55mmol)、炭酸カリウム(1.47g、10.64mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン(289.75mg、354.81μmol)をアセトニトリル(10mL)及び水(10mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、反応溶液を60℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮しアセトニトリルを除去し、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離し精製して、化合物48bを得た。
化合物48b(0.8g、1.99mmol)を臭化水素酸の酢酸溶液(10mL、純度33%)に添加し、25℃で0.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(685.89mg、5.96mmol)の水(10mL)溶液をゆっくりと添加し、温度を0~5℃に制御し、反応溶液を0~5℃で0.5時間撹拌した。臭化第一銅(855.57mg、5.96mmol、181.65μL)の臭化水素酸の酢酸溶液(10mL、含有量33%)を反応系に添加し、当該反応溶液を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を15℃に冷却し、反応溶液を氷水(300mL)及びジクロロメタン(300mL*3)に添加し、抽出し、分層させて、飽和炭酸水素ナトリウム(250mL)で有機相を洗浄し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離し精製して、化合物48cを得た。
化合物48c(0.1g、214.46μmol)をトルエン(2mL)に添加し、tert-ブトキシドナトリウム(61.83mg、643.39μmol)、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルアミン塩酸塩(26.71mg、42.89μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(19.64mg、21.45μmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、当該反応溶液を100℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し乾燥した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEHC18 100*30mm*10μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:35%~60%,8min)によって精製して、化合物48を得た。
化合物21a(0.06g、121.62μmol)、化合物5e(79.41mg、182.43μmol)、リン酸カリウム(77.45mg、364.86μmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(8.90mg、12.16μmol)をジオキサン(2mL)及び水(2mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、反応溶液を90℃で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を添加して抽出し分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物51aを得た。
化合物51a(0.045g、66.69μmol)をメタノール(2mL)に添加し、塩酸メタノール(4M、2mL)を反応系に添加し、反応溶液を25℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、乾燥して、化合物51の塩酸塩を得た。
化合物1j(2.2g、5.48mmol)を臭化水素(30mL、純度33%)水溶液に添加し、25℃で0.5時間撹拌した。0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(1.89g、16.44mmol)の水(20mL)溶液をゆっくりと添加し、温度を0~5℃に制御し、反応溶液を0~5℃で0.5時間撹拌し、更に臭化第一銅(2.36g、16.44mmol、500.77μL)の臭化水素(20mL、純度33%)溶液を添加し、反応溶液を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を20℃に冷却し、反応溶液を氷水(300mL)に添加し、ジクロロメタン(300mL*3)で抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム(250mL)で有機相を洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)によって分離し、精製して、化合物52aを得た。
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルアミン塩酸塩(216.17mg、1.29mmol、214.03μL、HCl)及び化合物52a(0.5g、1.07mmol)をトルエン(10mL)に添加し、更にtert-ブトキシドナトリウム(309.81mg、3.22mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(133.82mg、214.92μmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(98.40mg、107.46μmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、反応溶液を100℃で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)を添加して抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1~10:1)によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:45%~70%,8min)によって精製して、化合物52を得た。
化合物52(0.09g、174.57μmol)を硫酸(33.18g、169.17mmol、18.03mL、純度50%)に溶解させ、反応溶液を70℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加しpHを8に調整し、酢酸エチル(200mL)を添加して、抽出し分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLCプレート(酢酸エチル:メタノール=10:1)によって精製した後、高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;移動相:[水(10mMの重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];B(アセトニトリル)%:25%~55%,8min)によって精製して、化合物53を得た。
実験例1:本発明の化合物の体外酵素活性試験
33P同位体標識キナーゼ活性試験(Reaction Biology Corp)を使用してIC50値を測定して、ヒトFGFR1、FGFR2、VEGFR2に対する試験化合物の阻害能力を評価した。
実験目的:
FGFR2を発現するヒト胃癌SNU-16細胞に対する試験化合物の増殖阻害効果を評価する。
試験に使用された化合物は、3倍に濃度希釈し、濃度は10μMから、3倍系希釈液から初め、9つの濃度、10μM、2.50μM、0.62μM、0.156μM、39.1nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.15nM。
(1)Promega CellTiter-Glo発光細胞活力試験キット(Promega-G7573)。
(2)2104EnVisionマルチタグリーダー、PerkinElmer。
試験化合物の阻害率(IR)は、以下の式によって決定される:IR(%)=(1-(RLU化合物-RLUブランク)/(RLU対照-RLUブランク))*100%。異なる使用量の化合物の阻害率をExcelファイルで計算し、パラメトリックカーブフィッティング(GraphPad Software)によって化合物IC50データを得、実験結果は表12に示した通りである。
実験目的:
自動パッチクランプ法を使用し、hERGカリウムイオンチャネルに対する本発明の化合物の効果を検出する。
1.細胞の準備
1.1CHO-hERG細胞を175cm2培養ボトルで培養し、細胞密度が60~80%に成長した後、培養溶液を除去し、7mLのPBS(Phosphate Buffered Salineリン酸塩緩衝液)で1回洗浄した後、3mLのDetachinを添加して消化した。
1.2消化完了後、7mLの培養溶液を添加して中和し、遠心分離し、上清溶液を吸引し、更に5mLの培養液を添加して、細胞密度が2~5×106/mLとなるように再懸濁した。
単一細胞のハイインピーダンスシーリングと全細胞パターン形成はすべてQpatch機によって自動的に実行され、全細胞記録パターンを取得した後、細胞を-80mVでクランプし、-50mVの50msの前電圧を添加した後、更に+40mVの5秒間の脱分極刺激を行い、続いて-50mVに5秒間再分極させ、その後-80mVに戻した。当該電圧刺激を15秒ごとに印加して2分間記録した後、細胞外液を与えて5分間記録した後、薬物を投与し、化合物の濃度は、最低試験濃度から開始し、各試験濃度で2.5分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性対照化合物である3μM Cisaprideを投与した。各濃度で少なくとも3つの細胞を試験した(n≧3)。
4.1 化合物母液をDMSOで希釈し、10μLの化合物母液を20μL DMSO溶液に添加し、6つのDMSO濃度まで3倍連続希釈した。
4.2 4μLの6つのDMSO濃度の化合物を取り、396μLの細胞外液に添加し、100倍に希釈し、6つの中間濃度tお験濃度は40μMであり、6つの濃度として、それぞれ40、13.33、4.44、1.48、0.49、0.16μMである。
4.4 最終試験濃度のDMSO含有量は0.2%を超えず、当該濃度のDMSOはhERGカリウムイオンチャネルに影響しなかった。
4.5 化合物の準備はBravo機器を使用して、希釈過程全体を完了した。
実験データはGraphPad Prism 5.0ソフトウェアによって分析された。
環境:湿度20~50%、温度22~25℃
試薬:使用した全ての実験試薬はSigma社から購入し、純度>98%
報告書の実験データは、以下の基準を満たさなければならない:全細胞シーリングインピーダンス>100MΩ;尾電流振幅>300pA
薬理学的パラメーター:hERGチャネルに対する複数の濃度でのCisaprideの阻害効果を陽性対照として設定する。
実施例の化合物hERG IC50値の結果は表14に示した通りである。
実験目的:
Cassette静脈内注射及び胃内投与後の本発明の化合物の薬物動態行動を評価し、胃内投与後のバイオアベイラビリティを研究した。
7~10週齢のBalb/cオスマウスを選択し、静脈及び口服投与の投与量はそれぞれ0.2mg/kg及び1mg/kgであった。マウスは投与する前に少なくとも12時間禁食させ、投与4時間后に回復させ、実験全体を通して、自由に水を飲ませた。本実験は、Cassette投与を使用し、静脈内注射群:各化合物を秤量し5%のDMSO/10%のSolutol/85%のWaterを使用し、ボルテックスで0.1mg/mLの透明な溶液を製造し、使用のために微孔濾膜で濾過した;胃内投与群:各化合物を秤量し、90%(25%HP-β-CD/10%Cremophor ELでpH=4~5に調整し、使用のために均一な懸濁液を製造した。実験当日、静脈内注射群の動物は尾静脈から単回注射により対応する化合物を投与し、投与体積は2mL/kgであり;経口投与群は単回胃内投与により対応する化合物を投与し、投与体積は10mL/kgであった。投与前に動物の体重を測定し、体重により投与量を計算した。サンプルの収集時間は:0.083(注射群)、0.25、0.5、1、2、4、8、24hであった。各時点で伏在静脈から約30uLの全血を収集し、高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)に用いられる血漿を調製して、濃度を測定した。すべての動物は在最後の時点でPK試料を収集した後、CO2麻酔で安楽死させた。WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight、 Mountain View、CA)薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターを計算した。
PK特性の評価結果は表15に示した通りである。
試験目的:
マウスのヒト胃癌SNU―16皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の抗腫瘍効果を研究する。
1)腫瘍組織の準備:
腫瘍組織の準備:5%のCO2、37℃で、飽和湿度の条件で、SNU-16細胞を、10%の牛胎児血清を含むRPMI-160培地で定期的に培養した。細胞の成長によって、週に1~2回、継代又は水分補給し、継代比は1:3~1:4であった。
対数増殖期のSNU-16細胞を収集し、細胞を数えた後、50%の無血清RPMI―1640培地と50%のマトリゲルに再懸濁させ、細胞濃度を4×107細胞/mLに調整し;細胞をアイスボックスに置き、1mLのシリンジを使用して細胞懸濁液を吸引し、ヌードマウスの右脇下に皮下注射し、各動物に200μL(8×106細胞/匹)を接種して、SNU-16移植腫瘍モデルを構築した。動物の状態を定期的に観察し、電子ノギスを使用して腫瘍の直径を測定し、Excelスプレッドシートにデータを入力し、腫瘍の体積を計算して、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍の体積が100~300mm3に達したら、健康状態が良く、腫瘍の体積が類似している60匹の担癌マウス(腫瘍の体積104~179mm3)を選択し、無作為化ブロック法を使用し、毎群6匹に分けられ、各群の平均腫瘍の体積は約143mm3にし、投与を始めた。
腫瘍体積(TV)の計算式は次の通りである:TV(mm3)=1×w2/2。ここで、1は腫瘍の長径(mm)を表し、wは腫瘍の短径(mm)を表す。
ヒト胃癌異系腫瘍抑制因子SNU-16モデルにおいて、25日間連続投与した後、溶媒群と比較して、本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を表し、腫瘍増殖阻害率(%TGI)はそれぞれ74%、70%であり、相対腫瘍増殖率(%T/C)は36%、40%であった。具体的な結果は表16、図1と図2に示された。
Claims (10)
- 式(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(式中、
T、T2及びT3はそれぞれ独立してN及びCHから選択され;
R1は、H、C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
から選択され、前記C1-3アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
は、1、2、又は3つのRaにより任意に置換され;
R4は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル、-CH2-1,3-ジオキソラニル及びピロリジニルから選択され、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-5シクロアルキル、-CH2-1,3-ジオキソラニル及びピロリジニルは1、2又は3つのRbにより任意に置換され;
Lは-N(R5)C(=O)-、-N(R5)S(=O)2-、-N(R5)C(=O)N(R6)-及び-NR5-から選択され;
R5及びR6はそれぞれ独立してH及びC1-3アルキルから選択され;
構造単位
から選択され;
環Bは
から選択され;
RaとRbは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、N(CH3)2、-S(=O)2CH3及びベンジルから選択される。) - R1はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
から選択され、上記CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
は1つ、2又は3つのRaにより任意に置換される、
及び/又は、
R4は、H、シクロプロパニル、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1,3-ジオキソラニル及びピロリジニルから選択され、ここで前記シクロプロパニル、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、-CH2-1,3-ジオキソラニル及びピロリジニルは1つ、2又は3つのRbにより任意に置換される、
及び/又は、
R5及びR6はそれぞれ独立してH、CH3及びCH2CH3から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、H、CH3、CH2CH3、
から選択される、
及び/又は、
R4は、H、
、CH3、CH2CH3、C(CH3)2、OCH3、
から選択される、
及び/又は、
Lは-NHC(=O)-、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)NH-及び-NH-から選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - -L-R4は
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
から選択される、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記式から選択される、請求項1~請求項3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(式中、
X1 はCHであり、X2 はCH及びNから選択され;R 2 及びR 3 は、それぞれFであり;
R1、T、T2、T 3 及びR4は、請求項1~請求項3のいずれか一項に定義した通りである。) - 下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1~請求項7のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- FGFR及びVEGFR二重阻害剤に関連する薬物の調製における、請求項1~請求項7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の組成物の使用。
- 上記FGFR及びVEGFRの二重阻害剤に関連する薬物が固形腫瘍に使用する薬物であることを特徴とする請求項9に記載の使用。
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