JP2022536188A - Ｆｇｆｒとｖｅｇｆｒ二重阻害剤としての縮合環系化合物 - Google Patents

Abstract

本発明はＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤としての縮合環系化合物を開示し、具体的に式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】JPEG2022536188000147.jpg5170

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０５１６１３４．１、出願日は２０１９年０６月１４日；
ＣＮ２０１９１１０４４５１４．６、出願日は２０１９年１０月３０日；
ＣＮ２０２０１００３３８４２．２、出願日は２０２０年０１月１３日。

本発明はＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ二重阻害剤としての縮合環系化合物に関し、具体的には、式（III）で表される化合物又は薬学的に許容される塩に関する。

ＦＧＦＲは、生物学的シグナルの伝達、細胞増殖の調節、組織の修復に関与する機能を持つ生理活性物質の一群であり、近年、多くのＦＧＦＲファミリーメンバーが、腫瘍の発生と進行に重要な役割を果たすことが発見された。線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）に特異的に結合可能な受容体タンパク質の一種であり、ＦＧＦＲｓのファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４が含まれる。異なるサブタイプのＦＧＦＲはそれらが結合するＦＧＦと異なり、ＦＧＦｓとＦＧＦＲｓが結合した後、細胞内複数のチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、リン酸化されたＦＧＦＲｓは、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳなどを含む下流のシグナル経路を活性化する。肝臓癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、脳神経膠腫、前立腺癌などの腫瘍では、ＦＧＦＲ活性化突然異変又はリガンド／受容体の過剰発現は、腫瘍の発生、進行、予後不良と密接に関係しているだけでなく、腫瘍の血管新生、腫瘍の浸潤及び転移の過程においても重要な役割を果たしている。そのため、ＦＧＦＲは重要な抗腫瘍標的であると認定される。

血管新生とリンパ管生成は、腫瘍の形成と転移における重要なリンクであり、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）とＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、上記の２つのリンクで主要な役割を果たしている。ＶＥＲＧＦＲファミリーには、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ－３の三つの特異なチロシンキナーゼ受容体が含まれる。ＶＥＧＦＲ－２は内皮細胞増殖を引き起こし、血管透過性効果を高め、血管新生を促進するＶＥＧＦのシグナル伝達の重要な調節因子であり、ＶＥＧＦＲ－２とＶＥＧＦの親和性はＶＥＧＦＲ－１よりも高い。内皮細胞の中にはＶＥＧＦＲ－２のみが発現されると、ＶＥＧＦＲ－２を活性化して血管新生を促進する効果が高いことが研究で明らかになった。そのため、ＶＥＧＦＲ－２は抗血管新生薬の開発の主な標的である。

特定の実験条件下では、ＶＥＧＦは血管新生促進効果を発揮するためにＦＧＦの存在を必要であり、ＶＥＧＦＲ経路とＦＧＦＲ経路は、血管新生における内皮細胞の活性化と生成に共同で作用している。ＦＧＦＲとＶＥＧＦＲは、腫瘍細胞の成長、生存、増殖及び移動を直接的に阻害することができ；又、腫瘍の血管新生を阻害し、微小環境を改善する。ＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ経路の相乗効果は、腫瘍の免疫回避を阻害し、腫瘍抑制効果を高めることもできる。

本発明は、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
ＴはＮとＣＨから選択され；
Ｒ_１はＨ及び１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され；
Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、及び１、２、又は３つのＲ_ｂにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝０）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－及び－Ｎ（Ｒ_５）－から選択され；
Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選択される。
環Ｂは５～６員のヘテロアリール及び５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
前記５～６員のヘテロアリール及び５～６員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子、又はヘテロ原子団を含む。

本発明は、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｔ、Ｔ_２及びＴ_３はそれぞれ独立してＮ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）－及び－ＮＲ_５－から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
環Ａはフェニル及び５～６員のヘテロアリールから選択され；
環Ｂは５～６員ヘテロアリール及び５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３及びＮ（ＣＨ_３）_２から選択され；
前記３～６員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール及び５～６員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子、又はヘテロ原子団を含む。

本発明は、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｔ、Ｔ_２及びＴ_３はそれぞれ独立してＮ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、

から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、

は、１、２、又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル及びピロリジニルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル及びピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）－及び－ＮＲ_５－から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
環Ａはフェニル及びピリジルから選択され；
環Ｂはシクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され；

本発明は、式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｔ、Ｔ_２及びＴ_３はそれぞれ独立してＮ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、

から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、

は、１、２、又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、－ＣＨ_２－１，３ジオキソラニル－及びピロリジニルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、－ＣＨ_２－１，３ジオキソラニル－及びピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）－及び－ＮＲ_５－から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
環Ａはフェニル及びピリジルから選択され；
環Ｂはシクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及びベンジルから選択され；

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、上記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及び

から選択され、上記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及び

は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、上記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、上記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及び

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、上記シクロプロパニル、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３は１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３及びピロリジニルから選択され、上記シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３和ピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－１，３－ジオキソラニル及びピロリジニルから選択され、上記シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－１，３－ジオキソラニル和ピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、

、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、

、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３及び

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、

、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５とＲ_６はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－及び－ＮＨ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル及びピリジルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂはモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はピラゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂはモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｂは

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。

本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は

から選択され、
式中、
Ｘ_１とＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、且つＸ_１とＸ_２は同時にＮから選択されない；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｔ、Ｔ_１和Ｔ_２は本発明で定義された通りである。

本発明は、更に下記の式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、更に有効成分としての治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、更にＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物の調製における、上記化合物又はその薬学的許容される塩又は上記医薬組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記使用で、上記ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物は固形腫瘍に使用する薬物である。

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見した塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物はプロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学変化が生じて本発明の化合物に転換しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水化合物形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２、４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基を生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）_０は当該構造が実際に－Ａとなることを表す。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接に連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基の結合が環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、置換基は環上の任意の原子を通して結合することができ、例えば、構造単位

は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニルの部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１～３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１～３アルキルにはＣ_１～２とＣ_２～３のアルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１～３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１～３アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。上記Ｃ_１～３アルコキシは、Ｃ_１～２、Ｃ_２～３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１～３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３～５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ_３～５シクロアルキルはＣ_３～４又はＣ_４～５シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３～５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員のヘテロアリール環」と「５～６員のヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員のヘテロアリール」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である。）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～６員のヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールを含む。５～６員のヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語、「５～６員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて５～６個の環原子で構成された飽和環状基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、パラ環式環及び架橋環が含まれる。更に、「５～６員のヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結されるの位置を占めることができる。前記５～６員のヘテロシクロアルキルは５員又は６員のヘテロシクロアルキルを含む。５～６員のヘテロアリール基の実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロピラン、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語、「３～６員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて３～６個の環原子で構成された飽和環状基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、パラ環式環及び架橋環が含まれる。更に、「３～６員のヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結されるの位置を占めることができる。前記３～６員のヘテロアリール基は４～６員、５～６員、４員、５員及び６員のヘテロアリール基などを含む。３～６員のヘテロアリール基の実例は、ヘテロブチル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロピラン、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノの窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニルのようなアリールメチル、トリメチル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシの副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

本発明は以下の略語を使用する。ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはアミン保護基であるベントキシカルボニルを表し；ＢＯＣはアミン保護基であるｔ－ブトキシカルボニルを表し；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩行うことを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ―ｔ－ブチルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを表し；ＮＩＳはＮ－ヨードスクシンイミドを表し；ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテンを表し；ＬｉＡｌＨ_４はリチウムテトラヒドロアルミニウムを表し；Ｐｄ（ｄｂａ）_２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを表す。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ^（R）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

特許ＷＯ２０１３０５３９８３の実施例５（本出願の比較実施例１）と比較して、環状コア構造を有する本発明の複数の化合物は、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性を著しく改善した。ＳＮＵ－１６細胞の活性において、本発明の化合物は、対照化合物１と比較して活性を２～１０倍増加させ、臨床診療においてより低い用量でより優れた治療効果を示すことができる可能性が非常に高い。更に、本発明の化合物は、優れたｈＥＲＧ安全性を有する。本発明の化合物は、優れた創薬可能性、体内での安定した代謝、高い経口吸収のための薬物のバイオアベイラビリティを有する。前臨床動物モデルにおいて、低用量で、優れた腫瘍治療効果を示した。

：腫瘍増殖阻害曲線。 ：投与期間中のマウスの体重曲線。

比較例１

合成スキーム：

工程１
３，５－ジニトロブロモベンゼン（１０ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロ）フェニルボロン酸（６．３９ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（４５４．４６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．２９ｇ、１２１．４６ｍｍｏｌ、１６．９１ｍＬ）を入れ、８５℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を直接にスピン乾燥して、固体粗生成物を得、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１のカラムによって精製し、化合物ａを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｔ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，１．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．７４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．１５（ｍ，２Ｈ）．

工程２
化合物ａ（６．５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）の水素化ボトルに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、１０％純度）を加え、５０Ｐｓｉ圧力の水素ボンベ（４６．７７ｍｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、２ｅｐ）で、４５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥して、化合物ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．９［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，）：δ７．３６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ）．

工程３
化合物ｂ（２．３７ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４１７．２８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６２．３７μｌ）、エトキシトリメチルシラン（２．２９ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．３７ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に１００ｍＬの水を加えて撹拌し、大量の固体を析出させ、減圧で濾過した後、濾過ケーキを回収し、ケーキを２０ｍＬの無水トルエンでスピン乾燥して、化合物ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．９［Ｍ＋３］^＋，４２１．９［Ｍ＋３］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），

工程４
窒素の保護下で、化合物ｃ（４．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）の懸濁液にシクロプロピルスルホニルクロリド（１．６６ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸（３４．６ｍＬ）を添加し、更に水（２５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、化合物ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．８［Ｍ＋１］^＋，５２５．８［Ｍ＋３］^＋

工程５
化合物ｄ（５．６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）に、１－メチル－４－ピラゾールボレート（２．７８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５９．６７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に２００ｍＬの撹拌した水を添加して固体を析出し、減圧しで濾過し、ケーキを回収して、ケーキをジクロロメタン経由でシングルネックボトルに移し、再び減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製し、化合物ｅを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．４［Ｍ＋３］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．１１（ｍ，２Ｈ）．

工程６
化合物ｅ（２．８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｐ）のギ酸（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加し、水素バルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊７μｍ；移動相：［水（０．１％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３５％～５０％、１０ｍｉｎ）にかけ、比較例１のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０８（ｍ，４Ｈ）．

比較例１のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し、比較例１を得た。

実施例１

合成スキーム：

工程１
３，５－ジニトロブロモベンゼン（２０ｇ、８０．９７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２０ｍＬ）に溶解させ、９０℃に昇温させ、還元したＦｅ粉末（１１．３０ｇ、２０２．４３ｍｍｏｌ）を３０分にかけてゆっくり反応溶液に添加し、添加が完了すると反応が終了した。反応溶液に砕いた氷を添加し、固体を析出し、濾過し、水で３回洗浄した。濾過ケーキを回収し、トルエン及び水を除去して、化合物１ａを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．０９－７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）．

工程２
０℃で無水酢酸（１６．０２ｇ、１５６．９５ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）を１ａ（１４．７ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ）に添加し、１５℃で３０分間撹拌を続けた。反応溶液に砕いた氷１４０ｍＬを添加し、固体を析出し、濾過し、氷水で２回洗浄し、ケーキを回収し、スピン乾燥して、化合物１ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．

工程３
化合物１ｂ（１６ｇ、６１．７６ｍｍｏｌ）及び２、４－ジフルオロフェニルボロン酸（１１．７０ｇ、７４．１２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．５２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１９．６４ｇ、１８５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、水（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）によって精製して、化合物１ｃを得た。

工程４
化合物１ｃ（４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥したＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで２回置換した後、水素ガスで２回置換し、最後に３０℃で、５０ｐｓｉで８時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物１ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．

工程５
０℃で化合物１ｄ（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８６．４１ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）添加し、０℃で３０分間撹拌した後、臭化第一銅（１．０９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した後、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、更に酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し、生成物である化合物１ｅを得た。

工程６
化合物１ｅ（１００ｍｇ、３０６．６２μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１６．７９ｍｇ、４５９．９３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．４４ｍｇ、３０．６６μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０．１８ｍｇ、６１３．２４μｍｏｌ）添加した。窒素ガスの保護下、１００℃で３時間撹拌した。濾過しスピン乾燥して、粗生成物である化合物１ｆを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋１］^＋

工程７
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１．２７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７１．３６ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．１５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して、化合物１ｇを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．９［Ｍ＋１］^＋

工程８
化合物１ｇ（９２０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にブロモスクシンイミド（８２６．０６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を添加し、更にジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して、化合物１ｈを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．８［Ｍ＋１］^＋

工程９
化合物１ｈ（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５３８．６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０５．６２ｍｇ、１４４．３４μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６１２．７８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下に９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、生成物を得た。５０ｍｇの生成物を取り、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４３％～７３％、８ｍｉｎ）によって精製して、化合物３を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．

工程１０
化合物３（２２０ｍｇ、４９６．１１μｍｏｌ）のシングルネックボトルにＨＣｌ（２０．４０ｇ、２０７．０２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、純度３７％）を添加し、８５℃で１６時間撹拌した。反応溶液に４ＭのＮａＯＨ溶液を添加し、ｐＨを８に調製し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し粗生成物１ｊを得、更に精製する必要はなかった。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．９［Ｍ＋１］^＋

工程１１
化合物１ｊ（０．１１ｇ、２７４．０３μｍｏｌ）のピリジン（２．９４ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ、３ｍＬ）溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド（９２．４６ｍｇ、６５７．６８μｍｏｌ）を添加し、１５℃で４時間撹拌した。反応溶液に６ｍＬの酢酸を添加し、ｐＨを５に調製し、更に１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４５％～７５％、９ｍｉｎ）によって分離して、化合物１を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．８１（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，４Ｈ）．

実施例２

合成スキーム：

工程１
化合物１ｊ（０．１１ｇ、２７４．０３μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にエチルスルホニルクロリド（４２．２８ｍｇ、３２８．８４μｍｏｌ）を添加し、１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液に醋酸（６ｍＬ）を添加し、ｐＨを５に調製し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４７％～７７％、８ｍｉｎ）によって分離して、化合物２を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．８［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例４

合成スキーム：

工程１
化合物１ｊ（０．２３ｇ、５７２．９８μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にメチルスルホニルクロリド（７８．７６ｍｇ、６８７．５８μｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を醋酸（１０ｍＬ）でｐＨを５に調整し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４３％～６３％、１２ｍｉｎ）によって分離して、化合物４を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０３－９．１７（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）

実施例５

合成スキーム：

工程１
３－ブロモ－５－ニトロフェノール（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（８．６９ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．３６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４．３４ｇ、１１４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２５０ｍＬ）を添加し、更に酢酸エチル（２５０ｍＬ＊３）を添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、化合物５ａを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，１Ｈ）

工程２
化合物５ａ（１０ｇ、３９．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１５．４４ｇ、１１９．４３ｍｍｏｌ、２０．８０ｍＬ）、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２１．３３ｇ、５９．７２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水５００ｍＬを添加し、酢酸エチル（３５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物５ｂを得た。

工程３
化合物５ｂ（７．５ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１２．８０ｇ、１９５．７０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０．４７ｇ、１９５．７０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物化合物５ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．８［Ｍ＋１］^＋

工程４
化合物５ｃ（６．９ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（６７．６２ｇ、８５４．８７ｍｍｏｌ、６９．００ｍＬ）溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド（３．３０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に醋酸（８０ｍＬ）を添加し、更に水（２５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物化合物５ｄを得た。

工程５
化合物５ｄ（８ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．４４ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４３ｇ、３４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で抽出して濾過し、濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物５ｅを得た。

工程６
０℃で２－ブロモマロンアルデヒド（１５．１ｇ、１００．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に５－アミノピラゾール（８．３１ｇ、１００．０３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でＨＣｌ（１０．１３ｇ、１００．０３ｍｍｏｌ、９．９３ｍＬ、純度３６％）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、更に水を添加して洗浄（３００ｍＬ）し、ケーキを無水トルエン及び水を除去して、化合物５ｆを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．７［Ｍ＋１］^＋，１９９．７［Ｍ＋３］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．７５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）

工程７
化合物５ｆ（２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２．５２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３９．０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２９ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって分離して、化合物５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０２－９．１６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．

工程８
化合物５ｇ（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にブロモスクシンイミド（１９６．５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応溶液に水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物化合物５ｈを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．７［Ｍ＋１］^＋，２７９．７［Ｍ＋３］^＋

工程９
化合物５ｈ（１００ｍｇ、３５９．５７μｍｏｌ）、化合物５ｅ（１８７．８２ｍｇ、４３１．４９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６．３１ｍｇ、３５．９６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５２．６５ｍｇ、７１９．１５μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって分離して、化合物５を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋２３］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０６（ｍ，４Ｈ）．

実施例６

合成スキーム：

工程１
化合物５ｃ（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（１．１８ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に添加し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１．０２ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、９７１．３５μＬ）を添加し、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥した後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物６ａ（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８１．７４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４８．２４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９２．５４ｍｇ、１２６．４７μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加して抽出して分層し、有機相を乾燥して濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物６ｂ（０．３ｇ、８０３．７７μｍｏｌ）、化合物１ｈ（２８９．５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４１．２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５８．８１ｍｇ、８０．３８μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に添加し、窒素ガスがバブリングした後、１００℃のマイクロウエーブ（７ｂａｒ）条件で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加して抽出して分層し、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム及び高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：５０％～８０％、１０．５ｍｉｎ）によって精製して、化合物６を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．００－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．３１（ｍ，６Ｈ）

実施例７

合成スキーム：

工程１
化合物５ｃ（１６．５ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液にメチルスルホニルクロリド（８．０３ｇ、７０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで（８０ｍＬ＊３）抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルポンプで減圧濃縮し、化合物５ｉを得た。

工程２
化合物５ｉ（１１．５２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．１２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．９５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２３ｇ、５３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を回収し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって分離して、化合物５ｊを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．３５（ｍ，１２Ｈ）．

工程３
トリエチルアミン（７７０．３６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１３．９４ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８１．３６ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）／ジオキサン（５ｍＬ）溶液に滴下した。７０℃に加熱させ５０ｐｓｉの一酸化炭素の環境下で１２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．１［Ｍ＋１］^＋

工程４
Ｎ－ヨードスクシンイミド（６４６．２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を化合物７ａ（０．４４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を窒素ガスの保護下で、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１：１、３０ｍＬ）で、クエンチした。２５℃で１５分間撹拌し、エチルエステル／水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で抽出して分層した。有機相を水（３０ｍＬ）、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０［Ｍ＋１］^＋

工程５
水酸化リチウム一水物（１３８．９２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を化合物７ｂ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し０．２ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に調製した後、酢酸エチル／水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で抽出して分層した。有機相を塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、化合物７ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．９［Ｍ＋１］^＋

工程６
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に化合物７ｃ（０．４２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３７０．１５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２５５．２７μＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２１．３２ｍｇ、２９１．６２μｍｏｌ、２２．４４μＬ）を滴下し０．５時間撹拌し、反応終了後、スピン乾燥させた。－７８℃で、アンモニア（８８０．９０ｍｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に通過させ、０℃でガスを通過させた反応溶液を上記濃縮して乾燥させた粗生成物に滴下し、反応溶液を２５℃で０．５時間反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、精製せず、直接に次の工程に使用し、化合物７ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋１］^＋

工程７
化合物７ｄ（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．３２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ）の混合物を９５℃に加熱し、２８分間撹拌し、透明な溶液を得、反応溶液を２５℃に冷却し、１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）を添加し、濃縮を続け、過剰なＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを取り除いた。得られた粗生成物を製造した氷エタノール溶液に溶解させた。ボトルにエタノール（５ｍＬ）及び氷酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、０℃に冷却させた。ヒドラジン（６９７．５６ｍｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、６７７．２５μＬ）を一滴づつ滴下、２分間後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの粗生成物氷エタノール溶液を添加した。２５℃に昇温させ２時間撹拌した。濃縮して、精製せず化合物７ｅを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ＋１］^＋

工程８
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に化合物７ｅ（０．０９ｇ、２８９．３１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１９．９５ｍｇ、８６７．９４μｍｏｌ）を添加し、反応を０℃に冷却し、５分後ヨードメタンヨウ化メチル（５５．４４ｍｇ、３９０．５７μｍｏｌ、２４．３１μＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を滴下し、滴下完了後２５℃にゆっくりと昇温させ、２時間２０分間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの５％アンモニアを添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物７ｆを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．９，３２６．８［Ｍ＋１］^＋

工程９
化合物７ｆ（２５ｍｇ、７６．９０μｍｏｌ）、５ｊ（５６．６５ｍｇ、１３８．４２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３２．６５ｍｇ、１５３．８０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．６３ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に添加し、窒素ガスでバブリングした後、１００℃のマイクロウエーブ（２ｂａｒ）条件で３０分間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、抽出して分層し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（展開剤として酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物７を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０６－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，３Ｈ）２．９０－２．９８（ｍ，３Ｈ）．

実施例８

合成スキーム：

工程１
３－ブロモ－５－ニトロフェノール（２０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２５．６３ｇ、１００．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＡｃ（１８．０１ｇ、１８３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．３６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、ケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、濾液を回収し、スピン乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８ａを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．

工程２
化合物８ａ（３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及びジメチルｔｅｒｔ－ブチルクロロシラン（２．０５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（１．９３ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）及び４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１３８．２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に３ｍＬの水を添加して抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、化合物８ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）．

工程３
化合物８ｂ（２．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３．９５ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（４．８３ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温３０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを无水エタノールで２回洗浄し、濾液をスピン乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋１］^＋

工程４
化合物８ｃ（１．９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルスルホニルクロリド（９１７．５５ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に１０ｍＬの水を添加し、１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、更に有機相を１０ｍＬの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋１］^＋

工程５
化合物８ｄ（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び化合物１ｈ（２０３．７０ｍｇ、７３５．０７μｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（３１２．０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５３．７９ｍｇ、７３．５１μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下でマイクロウエーブで９０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に８ｍＬの水及び８ｍＬの酢酸エチルを添加し、２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１～０／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８ｅを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋１］^＋

工程６
化合物８ｅ（１０ｍｇ、１９．０９μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２５０．００μＬ）を添加し、室温３０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接にスピン乾燥して、粗生成物を得、精製せず直接に化合物８ｆを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．９［Ｍ＋１］^＋

工程７
化合物８ｆ（２０ｍｇ、４８．８４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２５．２５ｍｇ、１９５．３８μｍｏｌ、３４．０３μＬ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２６．１７ｍｇ、７３．２７μｍｏｌ）を添加し、室温３０℃で、１時間撹拌して、反応させた。反応溶液に２ｍＬの水及び２ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、更に有機相を２ｍＬの水で３回洗浄し、スピン乾燥して、粗生成物を得、精製せず直接に化合物８ｇを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．０［Ｍ＋１］^＋

工程８
化合物８ｇ（２０ｍｇ、３６．９３μｍｏｌ）及び化合物８ｈ（１３．３５ｍｇ、５５．４０μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．７０ｍｇ、３．６９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５．６８ｍｇ、７３．８７μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に２ｍＬの水及び２ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノールに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水＋１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４２％～５８％、８ｍｉｎ）によって精製して、化合物８を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８３－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１０－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ）．

表１の化合物は、前記実施例８のスキームと類似した工程を参照して製造し、特に化合物３３を合成する工程において、実施例８の合成スキームを参照して８ｃ～８ｄを合成する工程でシクロプロピルスルホニルクロリドを中間体３３ａに取り替え、最後の工程で中間体８ｈを中間体３３ｂに取り替えて、化合物３３を合成した。得られた化合物のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、対応する化合物を得た。

実施例１１

合成スキーム：

工程１
化合物８ｇ（９０ｍｇ、１６６．２０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５０．６４ｍｇ、１９９．４４μｍｏｌ）をジオキサン（（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．１６ｍｇ、１６．６２μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４８．９３ｍｇ、４９８．５９μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物１１ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．１［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物１１ａ（７０ｍｇ、１３４．７７μｍｏｌ）及び２－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ピリジン（１７．４３ｍｇ、８９．８４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．５７ｍｇ、８．９８μｍｏｌ）及び硫酸カリウム（３８．１４ｍｇ、１７９．６９μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に４ｍＬの水を添加し、４ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４０％～７０％、８ｍｉｎ）によって精製して、化合物１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，２Ｈ）．

化合物１１のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し、化合物１１を得た。

実施例１２

合成スキーム：

工程１
化合物１ｈ（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及び（２，６－ジクロロ－４－ピリジン）ホウ酸（１．６６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５２８．０８ｍｇ、７２１．７１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３．０６ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に３０ｍＬの水を添加し、３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．８［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物１２ａ（２５０ｍｇ、７２６．３３μｍｏｌ）及びメチルスルホンアミド（６９．０９ｍｇ、７２６．３３μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１６．３１ｍｇ、７２．６３μｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（８４．０５ｍｇ、１４５．２７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（７０９．９５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブで、１２０℃で、１時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、濾液スピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．９［Ｍ＋１］^＋

工程３
実施例１２ｂ（６０ｍｇ、１４８．９４μｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロ）フェニルボロン酸（２８．２２ｍｇ、１７８．７２μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．９０ｍｇ、１４．８９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３．２３ｍｇ、２９７．８７μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に２ｍＬの水を添加し、２ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～４５％、８．５ｍｉｎ）によって精製して、化合物１２を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，３Ｈ）．

表２の化合物は、前記実施例１２のスキームと類似した工程を参照して製造した。

実施例１５

合成スキーム：

工程１
化合物７ｅ（３０ｍｇ、９６．４４μｍｏｌ）、４－ヨードテトラヒドロピラン（２４．５４ｍｇ、１１５．７３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．９９ｍｇ、２８９．３１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１５ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１，３９７．１［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物１５ａ（３０ｍｇ、７５．９１μｍｏｌ）、化合物５ｊ（３７．２８ｍｇ、９１．０９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４８．３４ｍｇ、２２７．７３μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．５５ｍｇ、７．５９μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物１５を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．１４（ｍ，４Ｈ）．

実施例１６

合成スキーム：

工程１
３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６３２．５８ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン（１．４４ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２４１．６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、１２０℃の条件下で、５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）を添加し、抽出して分層させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００．２［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物１６ａ（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に添加し、更にＮ－ヨードスクシンイミド（４４０．４５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）に添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物を得た。薄層分取クロマトグラフィーで精製して化合物１６ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．０［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物５ｅ（１０７．１１ｍｇ、２４６．０７μｍｏｌ）、化合物１６ｂ（０．０８ｇ、２４６．０７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５６．７０ｍｇ、７３８．２２μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８．０１ｍｇ、２４．６１μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に添加し、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８１００＊２５ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３５％～６５％、１０．５ｍｉｎ）によって精製して、化合物１６を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９１－９．９５（ｍ，１Ｈ）９．２９－９．３３（ｍ，１Ｈ）９．１５－９．１９（ｍ，１Ｈ）８．４９－８．５３（ｍ，１Ｈ）８．０４－８．０９（ｍ，１Ｈ）７．８３－７．８９（ｍ，１Ｈ）７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ）７．５７－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ）７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ）２．７１－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４１（ｍ，３Ｈ）０．９０－１．０１（ｍ，４Ｈ）．

実施例１７

合成スキーム：

工程１
化合物５ｃ（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、エチルスルホニルクロリド（８７３．５３ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、６４２．３０μＬ）を滴下し、室温３０℃で４時間撹拌して反応させた。反応溶液に３０ｍＬの水、３０ｍＬの酢酸エチルを添加し抽出し、有機相をまた３０ｍＬの水で２回洗浄し、粗生成物をスピン乾燥して、化合物５ｋを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｔｔ，Ｊ＝７．７４，１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．０２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．４３（ｍ，３Ｈ）．

工程２
化合物５ｋ（２．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．７１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１０．７２ｍｇ、５６１．３２μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、９０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５ｍを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．７８，６．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．２５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．

工程３
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に化合物５ｍ（２０８．３２ｍｇ、４９２．１４μｍｏｌ）、１６ｂ（８０ｍｇ、２４６．０７μｍｏｌ）、无水リン酸カリウム（１５６．７０ｍｇ、７３８．２２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８．０１ｍｇ、２４．６１μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃に置き、２時間反応させた。反応溶液を５０ｍＬの水及びジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８１００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３０％ ～６０％、８ｍｉｎ）によって精製して、化合物１７を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７３，（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１８

合成スキーム：

工程１
化合物７ｅ（２５ｍｇ、８０．３６μｍｏｌ）、ブロモエタノール（１２．０５ｍｇ、９６．４４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．３２ｍｇ、２４１．０９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して化合物１８ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋１］^＋

工程２
５ｊ（５１．８６ｍｇ、１２６．７１μｍｏｌ）、化合物１８ａ（３０ｍｇ、８４．４８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４．８３ｍｇ、２１１．１９μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．１８ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～５０％、１０．５ｍｉｎ）によって精製して、化合物１８を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．

実施例１９

合成スキーム：

工程１
５ｊ（２５１．７７ｍｇ、６１５．１８μｍｏｌ）、化合物１６ｂ（０．２ｇ、６１５．１８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９１．７５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．０１ｍｇ、６１．５２μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に添加し、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：８）によって精製して、化合物１９を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０－９．３７（ｍ，１Ｈ），９．１７－９．２２（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．，（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ）．

実施例２０

合成スキーム：

工程１
ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（８．４７ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４８．５５ｍｇ、２０３．００μｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．４６ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃で、２時間反応させた。反応溶液を１００ｍＬの水及びジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、スピン乾燥した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，２Ｈ）．

工程２
酢酸エチル（３０ｍＬ）に化合物２０ａ（３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、２．８０ｍＬ）を添加し、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥して、化合物２０ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），７．９６－７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７，１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６２（ｍ，１Ｈ）．

工程３
无水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に化合物２０ｂ（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３２．６０ｍｇ、５４２．９０μｍｏｌ、３１．０５μＬ）を添加し、反応溶液を２５℃で、１２時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの水及びジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．

工程４
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に化合物２０ｃ（５０ｍｇ、１６１．２４μｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（２６．０２ｍｇ、２４１．８６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０５．０７ｍｇ、３２２．４８μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬ及びジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、スピン乾燥し化合物２０ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７，４９－７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．

工程５
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に化合物２０ｄ（３０ｍｇ、７８．７０μｍｏｌ）、５ｊ（４８．３１ｍｇ、１１８．０４μｍｏｌ）及び无水リン酸カリウム（３３．４１ｍｇ、１５７．３９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．７６ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６５℃で２時間反応させた。反応溶液を３０ｍＬの水溶液及びジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、スピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製して、化合物２０を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７２２．－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．７１（ｔ，Ｊ＝６．，６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．

実施例２１

合成スキーム：

工程１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に化合物２０ｃ（０．１８ｇ、５８０．４７μｍｏｌ）、化合物４ａ（３２４．３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９４５．６４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩水５０ｍＬ及びジクロロメタン（５０ｍＬ＊４）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、スピン乾燥して、化合物２１ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ－５６］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１，５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

工程２
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に化合物２１ａ（９０ｍｇ、１８２．４３μｍｏｌ）、５ｊ（７４．６６ｍｇ、１８２．４３μｍｏｌ）、无水リン酸カリウム（１１６．１７ｍｇ、５４７．２９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．３５ｍｇ、１８．２４μｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で２時間反応させた。反応溶液を５０ｍＬの水及びジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液をスピン乾燥した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、化合物２１ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

工程３
无水メタノール（２ｍＬ）に化合物２１ｂ（２５ｍｇ、３８．５４μｍｏｌ）、塩化水素／メタノール（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応溶液を２５℃で１時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８１００＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０４％塩酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％、１０ｍｉｎ）によって精製して、化合物２１の塩酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１８（ｍ，２Ｈ）．

化合物２１の塩酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２１を得た。

表３の化合物２２は、前記実施例２１のスキームと類似した工程を参照して製造した。

実施例２３

合成スキーム：

工程１
化合物５ｃ（０．１ｇ、２８３．０７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（８６．２６ｍｇ、３３９．６９μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５．５６ｍｇ、５６６．１５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．７１ｍｇ、２８．３１μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの雰囲気で、１００℃で１６時間撹拌して反応させ、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して、化合物２３ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物１ｈ（３２０．７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、化合物２３ａ（０．４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８４．７０ｍｇ、１１５．７５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４９１．４２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥＡ＝１／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１ｊを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．０［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物１ｊ（０．０５ｇ、１２４．５６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（４８．２９ｍｇ、３７３．６８μｍｏｌ、６５．０９μＬ）、トリホスゲン（５５．４４ｍｇ、１８６．８４μｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し；同時にシクロプロピルアミン（１４．２２ｍｇ、２４９．１２μｍｏｌ、１７．２６μＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（４８．３０ｍｇ、３７３．６８μｍｏｌ、６５．０９μＬ）を添加し、０℃で１０分間撹拌した後、それを上記の反応溶液に添加し、７～１０分間撹拌を続けた。反応溶液に水（２ｍＬ＊２）を添加して抽出し、有機相を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４５％～７５％、７ｍｉｎ）によって精製して、化合物２３を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），０．６６－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）．

表４の化合物は、前記実施例２３のスキームと類似した工程を参照して製造した。

実施例２６

合成スキーム：

工程１
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮＩＳ（２７４．０５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、更に減圧濃縮して、化合物２６ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．７［Ｍ＋３］^＋

工程２
化合物２６ａ（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、５ｊ（６０８．３１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３２８．２１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９０．６３ｍｇ、１２３．８７μｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブの条件下で、１１０℃で２０分間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、更に酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ／ＥＡ＝３／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．９［Ｍ＋３］^＋

工程３
化合物２６ｂ（０．３ｇ、６２７．２１μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７５．２０ｍｇ、６８９．９３μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．８９ｍｇ、６２．７２μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２３．１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に珪藻土で抽出して、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物化合物２６ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．１［Ｍ＋１］^＋

工程４
４－ブロモ－１－メチル－トリアゾール（３０ｍｇ、１８５．２０μｍｏｌ）、化合物２６ｃ（１４５．９５ｍｇ、２７７．８０μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．５５ｍｇ、１８．５２μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８．６２ｍｇ、３７０．４０μｍｏｌ）を添加した。窒素ガスの保護下で、マイクロウエーブの条件下で、１００℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を添加し、抽出し分層させ、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４０％～７０％、７ｍｉｎ）によって精製して、化合物２６のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．

化合物２６のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２６を得た。

表５の化合物は、前記実施例２６のスキームと類似した工程を参照して製造した。得られた化合物のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、当該化合物を得た。

実施例２９

合成スキーム：

工程１
４－（２－クロロエチル）モルホリン（１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、４－ボロネートピラゾール（９２５．４７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５３ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃でマイクロウエーブで、１時間反応させた。反応溶液を吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。更に精製せず、直接次の工程に使用し、粗生成物化合物２９ａを得た。

工程２
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．９５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２９ａ（１．７８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５２．８０ｍｇ、４８２．１６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物をＰＥ／ＥＡ＝１／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．２［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物２９ｂ（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（３６３．１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に１０ｍＬの水を添加して抽出し、有機相を合わせて、減圧蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．９［Ｍ＋１］^＋

工程４
化合物２９ｃ（０．５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、（２，６－ジクロロ－４－ピリジン）ボロン酸（３２０．８５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０２．００ｍｇ、１３９．４０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９１．７９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１［Ｍ＋１］^＋

工程５
化合物２９ｄ（０．０５ｇ、１１２．７８μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、メチルスルホンアミド（２１．４６ｍｇ、２２５．５７μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５３ｍｇ、１１．２８μｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（６．５３ｍｇ、１１．２８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０．２４ｍｇ、３３８．３５μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１２０℃で、マイクロウエーブで、１時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧スピン蒸発させて、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝２０：１）によって精製して、化合物２９ｅを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１［Ｍ＋１］^＋

工程６
化合物２９ｅ（０．０３ｇ、５９．７６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（１８．８７ｍｇ、１１９．５２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．３７ｍｇ、５．９８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５．３７ｍｇ、１１９．５２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～５５％，８ｍｉｎ）によって精製して、化合物２９のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５－３．３８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｂｒｓ，４Ｈ）．

化合物２９のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２９を得た。

実施例３０

合成スキーム：

工程１
ＴＨＦ（３ｍＬ）に化合物２１（１５０ｍｇ、２７３．４２μｍｏｌ）、氷酢酸（３２．８４ｍｇ、５４６．８４μｍｏｌ、３１．２８μＬ）、ホルムアルデヒド（１１０．９４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１０１．７８μＬ、純度３７％）を添加し、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で、２時間反応させた。反応溶液を３０ｍＬの水及び３０ｍＬ＊２の酢酸エチルで抽出し、有機相を３０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３７％～５７％，１０．５ｍｉｎ）によって精製して、化合物３０を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．３［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．１５（ｍ，６Ｈ）．

実施例３１

合成スキーム：

工程１
ビス（ピナコラート）ジボロン（９．１ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７．５８ｇ、１７９．２０ｍｍｏｌ）、３，５－ジブロモアニリン（１４．９９ｇ、５９．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）を含むボトルに添加し、窒素ガスで３回置換し、反応を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を１００ｍＬの水に添加し、５０ｍＬ＊３の酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム（石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって分離し精製して、３１ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ＋１］^＋

工程２
３１ａ（６ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン（４．６９ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．３４ｇ、５０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を含むボトルに添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬの水に添加し、５０ｍＬ＊３酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物カラム（石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離し精製して、３１ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１［Ｍ＋１］^＋

工程３
３１ｂ（３．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（５．５５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８６１．７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６１ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍＬ）を含むボトルに添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応を８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬの水に添加し、５０ｍＬ＊２の酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム（石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって分離し精製して、３１ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚボロン酸：ＭＳ＝２５１．２［Ｍ＋１］^＋

工程４
３１ｃ（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、メチルスルホニルクロリド（２．３９ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（３００ｍＬ）を添加し、大量の固体を析出させ、濾過し、ケーキを回転蒸発機で、トルエン及び水を除去（１０ｍＬ＊２）して、３１ｄを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚボロン酸：ＭＳ＝３２９．１［Ｍ＋１］^＋

工程５
２０ｃ（０．３ｇ、９６７．４５μｍｏｌ）及び１－クロロ－２－メチル－２－プロパノール（１５７．５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加し、更に炭酸カリウム（４０１．１２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に１００ｍＬの酢酸エチル及び２００ｍＬの水を添加して分層させ、有機相を３００ｍＬの半飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）によって精製して、３１ｅを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．１［Ｍ＋１］^＋

工程６
化合物３１ｅ（０．０９ｇ、２３５．４８μｍｏｌ）、化合物３１ｄ（１１１．９６ｍｇ、２８２．５８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７．６３ｍｇ、７０６．４４μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．２３ｍｇ、２３．５５μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、アセトニトリルを除去し、更に酢酸エチル２００ｍＬ及び水３００ｍＬを添加して、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）によって精製して、化合物３１を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．１［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０９－９．８７（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．５９（ｍ，３Ｈ），４．８４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．００（ｍ，６Ｈ）．

表６の化合物は、前記実施例３１のスキームと類似した工程を参照して製造した。特に、化合物３６は、化合物３７を開始原料として、実施例３０のスキームと類似した工程で製造した。得られた化合物のトリフルオロ酢酸塩又は、塩酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、当該化合物を得た。

実施例４１

合成スキーム：

工程一
ビス（ピナコラート）ジボロン（１ｇ、３．９４ｍｍｏ）、炭酸カリウム（７４２．１８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２００．７９ｍｇ、７１６．００μｍｏｌ）、化合物１ｈ（９９２．０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１６０．７５ｍｇ、７１６．００μｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を含むボトルに添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を１０ｍＬの水に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、４１ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２
２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（５ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（２．８８ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．８４ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）のボトルに添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応を９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を２０ｍＬの水に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム（石油エーテル）によって分離し精製して、化合物４１ｃを得た。

工程３
４１ａ（１５０ｍｇ、４６２．７０μｍｏｌ）、化合物４１ｃ（２４０．６７ｍｇ、９２５．４０μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４５．４１ｍｇ、１６１．９４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９４．６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８４．７４ｍｇ、９２．５４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）のボトルに添加し、当該反応溶液を１００℃のマイクロウエーブで１時間反応させた。反応溶液を５０ｍＬの半飽和食塩水に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて、半飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を１５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、吸引濾過した、ケーキを１５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、ケーキを濃縮し残留のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを除去し、化合物４１ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４
４１ｂ（２５ｍｇ、５９．２７μｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（２２．５５ｍｇ、２３７．０６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７．９３ｍｇ、１７７．８０μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．６５ｍｇ、２９．６３μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７．１５ｍｇ、２９．６３μｍｏｌ）を１，４ジオキサン（５ｍＬ）の密封されたチューブに添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー：（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８１００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～６０％、８ｍｉｎ）によって分離して、化合物４１を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．

表７の化合物は、前記実施例４１のスキームと類似した工程を参照して製造した。

実施例４７

合成スキーム：

工程１
化合物３１ｃ（０．２ｇ、６２８．６８μｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、更にシクロプロピルスルホニルクロリド（１７６．７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、化合物４７ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．０［Ｍ－６８＋１］^＋

工程２
化合物４７ａ（１２３．２５ｍｇ、２９１．８９μｍｏｌ）、化合物２１ａ（０．１２ｇ、２４３．２４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００．８５ｍｇ、７２９．７２μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン（１９．８６ｍｇ、２４．３２μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去し、更に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し精製して、合物４７ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７６．３［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物４７ｂ（０．０４ｇ、５９．１９μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に添加し、更に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ、３３７．８７ｅｑ）に添加し、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥し、メタノール（２ｍＬ）で溶解させ、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％，８ｍｉｎ）によって精製して、化合物４７の塩酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．４［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９７－１０．０１（ｍ，１Ｈ），９．１１－９．１５（ｍ，１Ｈ），８．８８－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，４Ｈ）．

実施例４８

合成スキーム：

工程１
化合物１ｇ（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、ヨードスクシンイミド（１．３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮して、化合物４８ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物３１ｃ（１．３５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、化合物４８ａ（１．１５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン（２８９．７５ｍｇ、３５４．８１μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮しアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し精製して、化合物４８ｂを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋１］^＋

工程３
化合物４８ｂ（０．８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸の酢酸溶液（１０ｍＬ、純度３３％）に添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（６８５．８９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、温度を０～５℃に制御し、反応溶液を０～５℃で０．５時間撹拌した。臭化第一銅（８５５．５７ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１８１．６５μＬ）の臭化水素酸の酢酸溶液（１０ｍＬ、含有量３３％）を反応系に添加し、当該反応溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１５℃に冷却し、反応溶液を氷水（３００ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）に添加し、抽出し、分層させて、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離し精製して、化合物４８ｃを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２／４６８．２［Ｍ＋１］^＋

工程４
化合物４８ｃ（０．１ｇ、２１４．４６μｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に添加し、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（６１．８３ｍｇ、６４３．３９μｍｏｌ）、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルアミン塩酸塩（２６．７１ｍｇ、４２．８９μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．６４ｍｇ、２１．４５μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、当該反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し乾燥した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨＣ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３５％～６０％，８ｍｉｎ）によって精製して、化合物４８を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．４［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．００－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．００－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９９－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．３３（ｍ，３Ｈ）．

表８の化合物は、前記実施例４８のスキームと類似した工程を参照して製造した。

実施例５１

合成スキーム：

工程１
化合物２１ａ（０．０６ｇ、１２１．６２μｍｏｌ）、化合物５ｅ（７９．４１ｍｇ、１８２．４３μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７７．４５ｍｇ、３６４．８６μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（８．９０ｍｇ、１２．１６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加して抽出し分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物５１ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．４［Ｍ＋１］^＋

工程２
化合物５１ａ（０．０４５ｇ、６６．６９μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に添加し、塩酸メタノール（４Ｍ、２ｍＬ）を反応系に添加し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、乾燥して、化合物５１の塩酸塩を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．４［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．９２－１０．０２（ｍ，１Ｈ），９．１１－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．３０（ｍ，４Ｈ），０．９５－１．０３（ｍ，４Ｈ）．

化合物５１の塩酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物５１を得た。

実施例５２

合成スキーム：

工程１
化合物１ｊ（２．２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を臭化水素（３０ｍＬ、純度３３％）水溶液に添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．８９ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、温度を０～５℃に制御し、反応溶液を０～５℃で０．５時間撹拌し、更に臭化第一銅（２．３６ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、５００．７７μＬ）の臭化水素（２０ｍＬ、純度３３％）溶液を添加し、反応溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を２０℃に冷却し、反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離し、精製して、化合物５２ａを得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋１］^＋

工程２
（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルアミン塩酸塩（２１６．１７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２１４．０３μＬ、ＨＣｌ）及び化合物５２ａ（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に添加し、更にｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（３０９．８１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３３．８２ｍｇ、２１４．９２μｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９８．４０ｍｇ、１０７．４６μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加して抽出して分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１０：１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４５％～７０％，８ｍｉｎ）によって精製して、化合物５２を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９９－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．５１（ｍ，６Ｈ）．

工程３
化合物５２（０．０９ｇ、１７４．５７μｍｏｌ）を硫酸（３３．１８ｇ、１６９．１７ｍｍｏｌ、１８．０３ｍＬ、純度５０％）に溶解させ、反応溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加しｐＨを８に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して、抽出し分層させ、有機相を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣプレート（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製した後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～５５％，８ｍｉｎ）によって精製して、化合物５３を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋１］^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９８－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．８９－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，１Ｈ）．

表９の化合物は、前記実施例５２のスキームと類似した工程を参照して製造した。

生物学的試験データ：
実験例１：本発明の化合物の体外酵素活性試験
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ_５０値を測定して、ヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ２に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

バッファー条件：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

実験工程：温室下で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの溶液を調製して準備した。基質を新しく調製したバッファーに溶解させ、その中に試験キナーゼを加えて均一に混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物の溶解されたＤＭＳＯ溶液を上記均一に混合した反応溶液に加えた。反応溶液中の化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４５７ｎＭ、０．１５２ｎＭである。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（活性０．０１μＣｉ／μＬ、対応する濃度は表１０に示される）を添加し、反応を開始した。ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ及び反応溶液中の濃度の情報は表１０に挙げられた。温室で１２０分間反応させた後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈｔｍａｎ＃３６９８－９１５）にスポットした。濾紙を０．７５％のリン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残ったリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比で表し、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）によりカーブフィッティングを行ってＩＣ_５０を得、実験結果は表１１に示した通りである。

結論：本発明の化合物は、優れたＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性を有する。

実験例２：本発明の化合物の胃癌細胞株ＳＮＵ－１６細胞活性試験
実験目的：
ＦＧＦＲ２を発現するヒト胃癌ＳＮＵ－１６細胞に対する試験化合物の増殖阻害効果を評価する。

実験方法：
試験に使用された化合物は、３倍に濃度希釈し、濃度は１０μＭから、３倍系希釈液から初め、９つの濃度、１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ。

機器：
（１）Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞活力試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）。
（２）２１０４ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチタグリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ。

結果分析：
試験化合物の阻害率（ＩＲ）は、以下の式によって決定される：ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ対照－ＲＬＵブランク））＊１００％。異なる使用量の化合物の阻害率をＥｘｃｅｌファイルで計算し、パラメトリックカーブフィッティング（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって化合物ＩＣ_５０データを得、実験結果は表１２に示した通りである。

結論：本発明の化合物は、ＳＮＵ－１６細胞活性において、細胞の増殖に有意な阻害作用を有する。

実験例３：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害試験
実験目的：
自動パッチクランプ法を使用し、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する本発明の化合物の効果を検出する。

実験方法：
１．細胞の準備
１．１ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ^２培養ボトルで培養し、細胞密度が６０～８０％に成長した後、培養溶液を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅリン酸塩緩衝液）で１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを添加して消化した。
１．２消化完了後、７ｍＬの培養溶液を添加して中和し、遠心分離し、上清溶液を吸引し、更に５ｍＬの培養液を添加して、細胞密度が２～５×１０^６／ｍＬとなるように再懸濁した。

２．溶液の準備

３．電気生理学の記録過程
単一細胞のハイインピーダンスシーリングと全細胞パターン形成はすべてＱｐａｔｃｈ機によって自動的に実行され、全細胞記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、－５０ｍＶの５０ｍｓの前電圧を添加した後、更に＋４０ｍＶの５秒間の脱分極刺激を行い、続いて－５０ｍＶに５秒間再分極させ、その後－８０ｍＶに戻した。当該電圧刺激を１５秒ごとに印加して２分間記録した後、細胞外液を与えて５分間記録した後、薬物を投与し、化合物の濃度は、最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性対照化合物である３μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３つの細胞を試験した（ｎ≧３）。

４．化合物の準備
４．１ 化合物母液をＤＭＳＯで希釈し、１０μＬの化合物母液を２０μＬ ＤＭＳＯ溶液に添加し、６つのＤＭＳＯ濃度まで３倍連続希釈した。
４．２ ４μＬの６つのＤＭＳＯ濃度の化合物を取り、３９６μＬの細胞外液に添加し、１００倍に希釈し、６つの中間濃度ｔお験濃度は４０μＭであり、６つの濃度として、それぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭである。
４．４ 最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えず、当該濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに影響しなかった。
４．５ 化合物の準備はＢｒａｖｏ機器を使用して、希釈過程全体を完了した。

５．データ分析
実験データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって分析された。

６．品質管理
環境：湿度２０～５０％、温度２２～２５℃
試薬：使用した全ての実験試薬はＳｉｇｍａ社から購入し、純度＞９８％
報告書の実験データは、以下の基準を満たさなければならない：全細胞シーリングインピーダンス＞１００ＭΩ；尾電流振幅＞３００ｐＡ
薬理学的パラメーター：ｈＥＲＧチャネルに対する複数の濃度でのＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として設定する。

７．試験結果
実施例の化合物ｈＥＲＧ ＩＣ_５０値の結果は表１４に示した通りである。

結論：本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して阻害効果を有さず、体外試験は、心臓毒性を引き起こす安全上のリスクを示さなかった。

実験例４：薬物動態研究
実験目的：
Ｃａｓｓｅｔｔｅ静脈内注射及び胃内投与後の本発明の化合物の薬物動態行動を評価し、胃内投与後のバイオアベイラビリティを研究した。

実験操作：
７～１０週齢のＢａｌｂ／ｃオスマウスを選択し、静脈及び口服投与の投与量はそれぞれ０．２ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇであった。マウスは投与する前に少なくとも１２時間禁食させ、投与４時間后に回復させ、実験全体を通して、自由に水を飲ませた。本実験は、Ｃａｓｓｅｔｔｅ投与を使用し、静脈内注射群：各化合物を秤量し５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＷａｔｅｒを使用し、ボルテックスで０．１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を製造し、使用のために微孔濾膜で濾過した；胃内投与群：各化合物を秤量し、９０％（２５％ＨＰ－β－ＣＤ／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬでｐＨ＝４～５に調整し、使用のために均一な懸濁液を製造した。実験当日、静脈内注射群の動物は尾静脈から単回注射により対応する化合物を投与し、投与体積は２ｍＬ／ｋｇであり；経口投与群は単回胃内投与により対応する化合物を投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与前に動物の体重を測定し、体重により投与量を計算した。サンプルの収集時間は：０．０８３（注射群）、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈであった。各時点で伏在静脈から約３０ｕＬの全血を収集し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製して、濃度を測定した。すべての動物は在最後の時点でＰＫ試料を収集した後、ＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、 Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターを計算した。

実験結果：
ＰＫ特性の評価結果は表１５に示した通りである。

結論：本発明の化合物は低い薬物クリアランスを示し、本発明の化合物を経口投与した後、快速にピークに達し、高い経口吸收バイオアベイラビリティを示した。

実験例５：体内動物腫瘍モデルでの抗腫瘍活性試験
試験目的：
マウスのヒト胃癌ＳＮＵ―１６皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の抗腫瘍効果を研究する。

実験方法：
１）腫瘍組織の準備：
腫瘍組織の準備：５％のＣＯ_２、３７℃で、飽和湿度の条件で、ＳＮＵ－１６細胞を、１０％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６０培地で定期的に培養した。細胞の成長によって、週に１～２回、継代又は水分補給し、継代比は１：３～１：４であった。

２）組織接種と群分け
対数増殖期のＳＮＵ－１６細胞を収集し、細胞を数えた後、５０％の無血清ＲＰＭＩ―１６４０培地と５０％のマトリゲルに再懸濁させ、細胞濃度を４×１０^７細胞／ｍＬに調整し；細胞をアイスボックスに置き、１ｍＬのシリンジを使用して細胞懸濁液を吸引し、ヌードマウスの右脇下に皮下注射し、各動物に２００μＬ（８×１０^６細胞／匹）を接種して、ＳＮＵ－１６移植腫瘍モデルを構築した。動物の状態を定期的に観察し、電子ノギスを使用して腫瘍の直径を測定し、Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにデータを入力し、腫瘍の体積を計算して、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍の体積が１００～３００ｍｍ^３に達したら、健康状態が良く、腫瘍の体積が類似している６０匹の担癌マウス（腫瘍の体積１０４～１７９ｍｍ^３）を選択し、無作為化ブロック法を使用し、毎群６匹に分けられ、各群の平均腫瘍の体積は約１４３ｍｍ^３にし、投与を始めた。

３）週に２回腫瘍の直径を測定し、腫瘍の体積を計算し、動物の体重を測って記録した。
腫瘍体積（ＴＶ）の計算式は次の通りである：ＴＶ（ｍｍ^３）＝１×ｗ^２／２。ここで、１は腫瘍の長径（ｍｍ）を表し、ｗは腫瘍の短径（ｍｍ）を表す。

化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（Ｔ_ＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算する。計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０である。ここで、Ｖ_０は群を分けて投与する時（すなわち、Ｄ_０）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは対応するマウスの特定の測定時の腫瘍体積であり、Ｔ_ＲＴＶ及びＣ_ＲＴＶは同じ日のデータを取る。

ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積））×１００％。

試験結果：
ヒト胃癌異系腫瘍抑制因子ＳＮＵ－１６モデルにおいて、２５日間連続投与した後、溶媒群と比較して、本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を表し、腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）はそれぞれ７４％、７０％であり、相対腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は３６％、４０％であった。具体的な結果は表１６、図１と図２に示された。

実験結論：本発明の化合物はヒト胃癌マウスのモデルにおいて有意な抗腫瘍活性を示した。

Claims (16)

1. 式（III）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   
   （式中、
   Ｔ、Ｔ_２及びＴ_３はそれぞれ独立してＮ及びＣＨから選択され；
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
   

   

   及び
   

   

   
   から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
   

   

   
   は、１、２、又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
   Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され；
   Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、－ＣＨ_２－１，３ジオキソラニル－及びピロリジニルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、－ＣＨ_２－１，３ジオキソラニル－及びピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
   Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）－及び－ＮＲ_５－から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され；
   環Ａはフェニル及びピリジルから選択され；
   環Ｂはシクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され；
   Ｒ_ａとＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及びベンジルから選択される。）
2. Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   
   から選択され、上記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   
   は１つ、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   
   から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－１，３－ジオキソラニル及びピロリジニルから選択され、上記シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－１，３－ジオキソラニル及びピロリジニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_４は、Ｈ、
   

   

   
   、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、
   

   

   
   から選ばれる、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨ－から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. －Ｌ－Ｒ_４は
   

   

   
   から選択される、請求項５又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 構造単位
   

   

   
   から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. 環Ｂは
    

    

    
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 構造単位
    

    

    
    から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 下記式から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    （式中、
    Ｘ_１とＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、且つＸ_１とＸ_２は同時にＮから選択されない；
    Ｒ_１、Ｔ、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１～７のいずれか一項に定義した通りである。）
13. 下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
14. 有効成分としての請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
15. ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物の調製における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の組成物の使用。
16. 上記ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの二重阻害剤に関連する薬物が固形腫瘍に使用する薬物であることを特徴とする請求項１５に記載の使用。

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