JP5204232B2 - Fxrアゴニストとして使用されるベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(R11R12)−または−C(R11R12)−C(O)O−であり;
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R2は、水素または低級アルキルであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R4は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−O−低級アルキル−O−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり;
R9およびR10は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR9およびR10は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており;
R11およびR12は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR11およびR12は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している)
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
(式中、
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(R11R12)−または−C(R11R12)−C(O)O−であり;
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R2は、水素または低級アルキルであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R4は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−O−低級アルキル−O−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり;
R9およびR10は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR9およびR10は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており;
R11およびR12は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR11およびR12は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している)
で示される化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
Xが、−O−、−S−、−S(O)−、−C(R11R12)−または−C(R11R12)−C(O)O−であり、ここで、R11およびR12が、先に定義されたとおりである、それらのものである。より好ましくは、Xは、−O−、−S−または−C(R11R12)−であり、ここで、R11およびR12は、先に定義されたとおりである。より好ましくは、Xは、−CH2−O−、−CH(CH3)−O−、−CH2−S−または−CH2−CH2−である。Xに関する可能性のそれぞれが、別個の好ましい実施形態を構成する。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アセトアミド、
(S)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(R)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンジルオキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ブトキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(S)−2−{2−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(S)−2−{2−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−1−メチル−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−[2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−p−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(3,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{5−フルオロ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{5−フルオロ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
3−[1−(シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−プロピオン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2−(2−ブトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{6−クロロ−2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{6−クロロ−2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(8−クロロ−ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、及び
2−{6−クロロ−5−フルオロ−2−[2−(3−イソプロポキシ−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのものならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。
(S)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、及び
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択されるそれらのものならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。
a) 式(II):
で示される化合物の環化、
を含む、先に定義された式(I)で示される化合物の製造方法に関する。
b) 適切な条件、例えば、NaOHまたはLiOHの存在下、イソプロパノール中で加熱を利用して、(I)の−CR3CONR1R2−部分の、−CR3COOHへのアミドリシスを実行してもよい。その後、アミン:HNR1R2および代表的なペプチドカップリング試薬(例えば、EDCI、DCCまたはTPTU)を用いて新しいアミド結合を形成させることができる。
試験物質の、FXRリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド交換アッセイで評価した。アッセイは、50mM Hepes(pH7.4)、10mM NaCl、5mM MgCl2、0.01% CHAPSからなる緩衝液中で実施した。96穴プレートの各反応ウェルで、GST−FXR LBD融合蛋白質40nMを、最終容積50μl中のグルタチオンケイ酸イットリウムSPAビーズ(Pharmacia Amersham)10μgに、振とうにより結合させた。放射性リガンド(例えば、2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメトキシフェニル)ベンゾイミダゾール−1−イル]アセトアミド 20nM)および試験化合物を添加して、シンチレーション近接カウントを実施した。結合アッセイは全て、96穴プレートで実施し、Packard TopCountでOptiPlate(Packard)を用いて、結合したリガンドの量を測定した。用量反応曲線を、6×10-9M〜2.5×10-5Mの試験化合物濃度の範囲内で測定し、IC50を計算した。
[μM] [μM]
31 0.254 0.118
49 0.095 0.038
56 0.982 0.105
略語
Ar=アルゴン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、h=時間、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、ISP=イオンスプレー陽(モード)、ISN=イオンスプレー陰(モード)、min=分、NMR=核磁気共鳴、MS=質量スペクトル、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、SiO2=シリカゲル、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン。
適切なときに、反応を窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程1:
(2−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[CAS RN 579474-47-8](中間体A)を、WO 03/066 623 A1に記載のように調製した。
MeOH(1.0mL)中の(2−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.63mg、0.10mmol、1.0当量;中間体A)の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド(16.83mg、18.05μl、0.15mmol、1.5当量;[2043−61−0])を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸(20.06mg、0.10mmol、1.0当量;[CAS RN 94-74-6])及びシクロヘキシルイソシアニド(10.92mg、12.27μl、0.10mmol、1.0当量;[931−53−3])を加え、撹拌を室温で2時間続けた。ジオキサン(0.2mL)中の4M HClの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物38.7mg(50%)を得た。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(4−ヒドロキシメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 68858-21-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):494.5[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 122-88-3])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):498.3[M+H]+。
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 614-61-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISN):497.6[M−H]−。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をm−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1643-15-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 1878-85-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):494.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をo−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1878-49-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 13334-49-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 7356-41-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 94-74-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(4−アセチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 1878-81-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):506.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(4−エチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 24431-27-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 2935-63-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2−クロロ−6−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 19094-75-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 94-75-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):532.2[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド([CAS RN 4277-29-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.5[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド
実施例1と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド([CAS RN 4277-29-6])に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド([CAS RN 68498-54-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.5[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アセトアミド
実施例1と同様にして、シクロヘキサンカルバルデヒドをテトラヒドロ−ピラン−3−カルバルデヒド([CAS RN 77342-93-9])に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド([CAS RN 68498-54-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):500.5[M+H]+。
(S)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、イソプロパノール/ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取HPLC(Chiralpak AD)により精製を実施して、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.5[M+H]+。
(R)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、イソプロパノール/ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取HPLC(Chiralpak AD)により精製を実施して、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.5[M+H]+。
2−(2−ベンジルオキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をベンジルオキシ−酢酸([CAS RN 30379-55-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.2[M+H]+。
2−(2−ブトキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をブトキシ−酢酸([CAS RN 2516-93-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):444.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 175204-35-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):562.3[M+H]+。
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(2−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 25140-86-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 120-36-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):546.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−プロピオン酸(Matrix Scientific, Inc., USA.から市販)に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):536.3[M+H]+。
2−{2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(3−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 101-10-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 3307-39-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.5[M+H]+。
2−{2−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 93-65-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.3[M+H]+。
(S)−2−{2−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例29と同様にして、イソプロパノール/ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取HPLC(Chiralpak AD)により精製を実施して、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.5[M+H]+。
(S)−2−{2−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例29と同様にして、イソプロパノール/ヘプタンの勾配で溶離するキラル分取HPLC(Chiralpak AD)により精製を実施して、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.5[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−フェノキシ−酪酸([CAS RN 13794-14-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.4[M+H]+。
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−1−メチル−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸([CAS RN 882-09-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 7720-41-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):548.5[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 21248-45-3])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):548.5[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を(ナフタレン−1−イルスルファニル)−酢酸([CAS RN 10404-24-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):530.3[M+H]+。
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸([CAS RN 3959-08-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):496.6[M+H]+。
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(2−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体A)を(2−アミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル([CAS RN 146651-75-4])に、及び(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸([CAS RN 3959-08-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.1[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸([CAS RN 2107-70-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):522.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸([CAS RN 1929-29-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸([CAS RN 2019-34-3])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):496.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸([CAS RN 459-31-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):480.3[M+H]+。
2−[2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例1と同様にして、(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸を3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−プロピオン酸([CAS RN 2815-95-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):506.3[M+H]+。
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程1:
(2−アミノ−5−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[CAS RN 362670-07-3](中間体B)を、M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載のように調製した。
MeOH(1.0mL)中の(2−アミノ−5−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.63mg、0.10mmol、1.0当量;中間体B)の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド(16.83mg、18.05μl、0.15mmol、1.5当量;[2043-61-0])を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸(18.66mg、0.10mmol、1.0当量;[CAS RN 614-61-9])及びシクロヘキシルイソシアニド(10.92mg、12.27μl、0.10mmol、1.0当量;[931-53-3])を加え、撹拌を室温で2時間続けた。ジオキサン(0.2mL)中の4M HClの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物6.3mg(13%)を得た。MS(ISP):498.1[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をo−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1878-49-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をm−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1643-15-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−p−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をp−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 940-64-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):478.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−フルオロ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 405-79-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):482.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 2935-63-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(3,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(3,4−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 13335-73-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 13334-49-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 7356-41-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):492.3[M+H]+。
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2−クロロ−6−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 19094-75-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 1878-85-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):494.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 1877-75-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):494.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸([CAS RN 58530-50-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):465.3[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 94-74-6])に、及びシクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド([CAS RN 4277-29-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.5[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 94-74-6])に、シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘプタンカルバルデヒド([CAS RN 4277-29-6])に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド([CAS RN 68498-54-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.5[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をエトキシ−酢酸([CAS RN 627-03-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):416.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{5−フルオロ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をブトキシ−酢酸([CAS RN 2516-93-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):444.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{5−フルオロ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−酢酸([CAS RN 16024-58-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):490.3[M+H]+。
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 25140-86-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 120-36-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):546.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−プロピオン酸(Matrix Scientific, Inc., USA.から市販)に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):536.4[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を3−フェニル−プロピオン酸([CAS RN 501-52-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):462.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を4−フェニル−酪酸([CAS RN 1821-12-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):476.4[M+H]+。
3−[1−(シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−プロピオン酸ベンジルエステル
実施例44と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をコハク酸モノベンジルエステル([CAS RN 103-40-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):519.6[M+H]+。
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程1:
(2−アミノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体C)
THF(100mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(14.8g、67.8mmol、2.0当量;[CAS RN 24424-99-5])及び4−ジメチルアミノピリジン(0.21g、1.7mmol、0.05当量;DMAP;[CAS RN 1122-58-3])の溶液に、4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(5.9g、33.9mmol、1.0当量;[CAS RN 78056-39-0])を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応生成物をNaHCO3飽和溶液から酢酸エチルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、残留物をジクロロメタンに取り、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(7.73g、67.8mmol、2.0当量)をゆっくり加え、反応混合物を0℃で48時間撹拌した。2N NaOHの溶液を加えて、溶液のpHを7に調整した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、生成物をNaHCO3飽和溶液から抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、中間体をKieselgelクロマトグラフィーを介して単離した。精製した生成物(4.28g、15.6mmol、1.0当量)をDMF(50mL)に溶解し、NH4Cl(13mL)飽和溶液を加えた。亜鉛粉末(5.10g、78.0mmol、5.0当量)を加え、懸濁液を80℃で30分間撹拌し、室温でさらに2時間かけて撹拌した。残留した固体を濾別し、有機層を蒸発させた。生成物をNaHCO3飽和溶液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させて、粗反応生成物をKieselgelクロマトグラフィーを介して精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.46 (s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H)。MS(ISN):243.4[M−H]−。
MeOH(1.0mL)中の(2−アミノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(24.42mg、0.10mmol、1.0当量;中間体C)の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド(16.83mg、18.05μl、0.15mmol、1.5当量;[2043-61-0])を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸(18.66mg、0.10mmol、1.0当量;[CAS RN 614-61-9])及びシクロヘキシルイソシアニド(10.92mg、12.27μl、0.10mmol、1.0当量;[931-53-3])を加え、撹拌を室温で2時間続けた。ジオキサン(0.2mL)中の4M HClの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物17.5mg(34%)を得た。MS(ISP):516.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−フルオロ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 405-79-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):500.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をフェノキシ−酢酸([CAS RN 122-59-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):482.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をm−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1643-15-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):496.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をo−トリルオキシ−酢酸([CAS RN 1878-49-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):496.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジメチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 13334-49-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):510.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−エチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 24431-27-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):510.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 1877-75-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(3−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 2088-24-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):512.2[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 83590-77-6])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):542.2[M+H]+。
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸([CAS RN 94-74-6])に、シクロヘキサンカルバルデヒドをテトラヒドロ−ピラン−2−カルバルデヒド([CAS RN 19611-45-1])に、及びシクロヘキシルイソシアニドをシクロペンチルイソシアニド([CAS RN 68498-54-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):518.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をエトキシ−酢酸([CAS RN 627-03-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):434.4[M+H]+。
2−(2−ブトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸をブトキシ−酢酸([CAS RN 2516-93-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):462.3[M+H]+。
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 25140-86-7])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):530.1[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 120-36-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):564.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−プロピオン酸(Matrix Scientific, Inc., USA.から市販)に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):554.3[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を3−フェニル−プロピオン酸([CAS RN 501-52-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):480.4[M+H]+。
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド
実施例68と同様にして、(2−クロロ−フェノキシ)−酢酸を4−フェニル−酪酸([CAS RN 1821-12-1])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):494.4[M+H]+。
2−[6−クロロ−2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
工程1:
(2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[CAS RN 579474-50-3](中間体D)を、WO 03/066 623 A1に記載のように調製した。
MeOH(1.0mL)中の(2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(26.07mg、0.10mmol、1.0当量;中間体D)の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド(16.83mg、18.05μl、0.15mmol、1.5当量;[2043-61-0])を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸(18.66mg、0.10mmol、1.0当量;[CAS RN 122-88-3])及びシクロヘキシルイソシアニド(10.92mg、12.27μl、0.10mmol、1.0当量;[931-53-3])を加え、撹拌を室温で2時間続けた。ジオキサン(0.2mL)中の4M HClの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物19.6mg(37%)を得た。MS(ISP):532.3[M+H]+。
2−{6−クロロ−2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 3307-39-9])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):546.3[M+H]+。
2−{6−クロロ−2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−(3−クロロ−フェノキシ)−プロピオン酸([CAS RN 101-10-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):546.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を2−フェノキシ−酪酸([CAS RN 13794-14-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):526.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 95735-63-0])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):574.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 332-51-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):532.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 7720-41-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):584.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−酢酸([CAS RN 102582-93-4])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):582.3[M+H]+。
2−[6−クロロ−2−(8−クロロ−ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を(8−クロロ−ナフタレン−1−イルスルファニル)−酢酸([CAS RN 129-94-2])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):598.5[M+H]+。
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸をベンゼンスルフィニル−酢酸([CAS RN 3959-08-8])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):530.3[M+H]+。
2−{6−クロロ−5−フルオロ−2−[2−(3−イソプロポキシ−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例86と同様にして、(4−クロロ−フェノキシ)−酢酸を3−(3−イソプロポキシ−イソオキサゾール−5−イル)−プロピオン酸([CAS RN 882624-61-5])に代えて、標記化合物を調製した。MS(ISP):545.3[M+H]+。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0を得るのに適切な量
注射用水 1.0mlにするのに適切な量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
調味添加剤 1.0mg
Claims (33)
- 式(I):
(式中、
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−C(R11R12)−または−C(R11R12)−C(O)O−であり;
R1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R2は、水素または低級アルキルであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R4は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−O−低級アルキル−O−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり;
R9およびR10は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR9およびR10は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており;
R11およびR12は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR11およびR12は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している)
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。 - Xが、−O−、−S−、−S(O)−、−C(R11R12)−または−C(R11R12)−C(O)O−であり、ここでR11およびR12が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−O−、−S−または−C(R11R12)−であり、ここでR11およびR12が、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。
- 式(I′):
(式中、
Xは、−CH 2 −O−、−CH(CH 3 )−O−、−CH 2 −S−または−CH 2 −CH 2 −であり;
R 1 は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R 2 は、水素または低級アルキルであり;
R 3 は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキルおよびフルオロ低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R 4 は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、ここで、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル−O−低級アルキル−O−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基1〜4個で場合により置換されていてもよく;
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはヘテロシクリルオキシであり;
R 9 およびR 10 は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR 9 およびR 10 は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成しており;
R 11 およびR 12 は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、またはR 11 およびR 12 は、互いに結合して、結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成している)
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。 - R1が、シクロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、シクロヘキシルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、またはピリジルおよびイソキサゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシおよびジオキソ低級アルキレンからなる群より独立して選択される置換基1〜3個で場合により置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルが、ハロゲン、低級アルキルおよびお低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基1〜2個で場合により置換されていてもよい、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−クロロフェニル、4−エチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、フェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニルまたはピリジン−2−イルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8が、互いに独立して、水素またはハロゲンである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- R6が、水素またはフルオロである、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- R7が、水素、フルオロまたはクロロである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- R9およびR10が、互いに独立して、水素または低級アルキルである、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- R9およびR10が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- R11およびR12が、水素である、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(6−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−アセトアミド、
(S)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(R)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンジルオキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ブトキシメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(S)−2−{2−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
(S)−2−{2−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−1−メチル−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[6−フルオロ−2−(ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−{2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{6−フルオロ−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2−[2−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−エチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−p−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,3−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(3,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2−シクロヘプチル−N−シクロペンチル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
3−[1−(シクロヘキシル−シクロヘキシルカルバモイル−メチル)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−プロピオン酸ベンジルエステル、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−m−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−o−トリルオキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(2−エトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2−(2−ブトキシメチル−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5,6−ジフルオロ−2−(3−フェニル−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{6−クロロ−2−[1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{6−クロロ−2−[1−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(1−フェノキシ−プロピル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[6−クロロ−2−(8−クロロ−ナフタレン−1−イルスルファニルメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、及び
2−{6−クロロ−5−フルオロ−2−[2−(3−イソプロポキシ−イソオキサゾール−5−イル)−エチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。 - (S)−2−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシメチル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−{2−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2−[2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5−フルオロ−2−フェネチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−(5,6−ジフルオロ−2−フェノキシメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(4−エチル−フェノキシメチル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド、
2,N−ジシクロヘキシル−2−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミド、及び
2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。 - 2,N−ジシクロヘキシル−2−{5−フルオロ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセトアミドまたは薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル。
- 請求項25に記載の方法により製造される、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および/または佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- FXRアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- FXRアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および/または予防的処置のための、請求項27記載の医薬組成物。
- 高レベルの脂質およびコレステロール、高LDL−コレステロール、高トリグリセリド、低HDL−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞/肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに/またはアルツハイマー病の治療および/または予防的処置のための、請求項27記載の医薬組成物。
- FXRアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療および/または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 高レベルの脂質およびコレステロール、高LDL−コレステロール、高トリグリセリド、低HDL−コレステロール、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、コレステロール胆石、胆汁うっ滞/肝臓の線維症、コレステロール吸収の疾患、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、末梢血管閉塞性疾患、虚血発作、パーキンソン病ならびに/またはアルツハイマー病の治療および/または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
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