CN101506214A - 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的1H－苯并咪唑－4－甲酰胺及其制备及其作为聚(ADP－核糖)聚合酶抑制剂在制备药物中的用途。

Description

作为PARP抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
技术领域
本发明涉及1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、其制备及其作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂在药物制备中的应用。
技术背景
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和控制免疫响应方面起着必不可少的作用。这些作用使PARP抑制剂成为针对多种疾病的目标。PARP抑制剂在许多疾病模型，尤其是在缺血性再灌注损伤、炎性疾病、变性疾病、防止细胞毒性化合物的有害作用以及增强细胞毒性癌症治疗等模型中，显示有效。PARP还被指出参与逆转录病毒感染，因此其抑制剂可能在抗逆转录病毒治疗中有用。PARP抑制剂在心肌梗塞、中风、其它神经创伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注的模型中已显示对防止缺血性再灌注损伤有效。这些抑制剂还对炎性疾病例如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症例如MS和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎等有效。PARP抑制剂还在几种变性疾病包括糖尿病(及并发症)和帕金森病的模型中显示出有利作用。PARP抑制剂能缓解过量服用对乙酰氨基酚后的肝中毒，阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心和肾中毒，以及硫芥造成的皮肤伤害。在各种癌症模型中，PARP抑制剂通过增加癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长长肿瘤动物的存活期显示出增强放疗和化疗的效力。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure A200780031042D00171
式(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基；和
n为1。
发明详述
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
Figure A200780031042D00181
式(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4为氢；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、(NRCRD)羰基或(NRCRD)烷基；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或环烷基，则X可未取代或被1或2个取代基取代，Z独立地选自烷基、硝基、-CN、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被一个选自烷氧基、烷基羰基和芳基烷氧基羰基的取代基取代；
RA和RB独立地选自氢、烷基和烷基羰基；和
n为1。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中X选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)化合物
Figure A200780031042D00201
式(II)
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；
其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基(akyl)的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；和
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)化合物
Figure A200780031042D00211
式(III)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基(akyl)的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；和
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，其中X为芳基或芳烷基，其中所述芳基或芳烷基可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和(NRCRD)羰基烷基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，其中X为杂芳基，其可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和(NRCRD)羰基烷基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，其中X为杂环或杂环烷基，其中所述杂环或杂环烷基可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)化合物，其中X为杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基或芳基，其中如果X为杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基或芳基，则X可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢。在另一实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物：
1.  3-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
2.  3-(4-氯-苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
3.  2-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
4.  2-叔丁基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
5.  2-呋喃-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
6.  2-噻吩-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
7.  2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
8.  2-(3-硝基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
9.  2-(3-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
10. 2-联苯-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
11. 2-联苯-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
12. 2-(3-氨基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
13. 2-(2-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
14.  2-[3-(2-氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
15.  N-{2-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基氨基]
     乙基}-乙酰胺；
16.  N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]乙酰胺；
17.  4-({乙酰基[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]
     氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
18.  2-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-
     酮；
19.  2-哌啶-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
20.  2-(1-甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
21.  2-(1-乙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
22.  2-(1-异丁基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
23.  2-(1-环丙基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
24.  2-[1-(3-哌啶-1-基丙酰基)哌啶-3-基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-
     酮；
25.  2-(1-丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
26.  2-(1-苄基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
27.  2-(1-环戊基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
28.  2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
29.  2-(1-异丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
30.  4-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯甲酸甲酯；
31.  2-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
32.  2-环丙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
33.  2-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
34.  N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]-3-哌啶
     -1-基丙酰胺；
35.  2-哌啶-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
36.  2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
37.  2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
38.  2-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
39.  2-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
40.  2-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
41.  2-(1-异丁基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
42.  2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
43.  2-吡咯烷-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
44.  3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄
     酯；
45.  2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
46.  2-(1-乙基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
47.  2-(1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
48.  2-哌啶-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
49.  2-(1-甲基哌啶-2-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
50.  (S)-2-乙酰基氨基-4-甲基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑
     啉-3-基甲基)戊酰胺；
51.  (R)-2-甲氧基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲
     基)-2-苯基乙酰胺；
52.  N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)异烟酰胺；
53.  N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-哌啶-1-基
     -丙酰胺；
54.  N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-吡咯烷-1-
     基-丙酰胺；
55.  2-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)
     乙酰胺；
56.  3-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲
     基)-丙酰胺；
57.  2-苯乙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
58.  2-苄基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
59.  2-哌啶-4-基甲基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
60.  2-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
61.  2-(3-溴苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
62.  3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苄腈；
63.  2-[3-(氨基甲基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
64.  2-(3-吡啶-3-基苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
65.  2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
66.  3′-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-1，1′-联苯
     -2-甲醛；
67.  2-[3-(2-氟吡啶-4-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
68.  3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酸甲
     酯；
69.  3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
70.  3-(吡咯烷-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
71.  N，N-二甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
72.  3-(哌啶-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
73.  N-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
74.  5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
75.  N-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
76.  N-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
77.  N-苄基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
78.  5-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰
     胺；
79.  3-(氮杂环庚烷-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
80.  3-(吗啉-4-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
81.  3-(哌嗪-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
82.  N-环己基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
83.  3-(1H-咪唑-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
84.  5-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰
     胺；
85.  3-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-
     酮；
86.  5-氧代-N-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
87.  4-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}丁
     酸；
88.  3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酸；
89.  5-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲
     酰胺；
90.  3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮；
91.  3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酰胺；
92.  3-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
93.  N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]甘氨酸；
94.  4-氯-N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]丁酰
     胺；
95.  4-氧代-4-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]氨
     基}丁酸；
96.  1-乙酰基-N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]
     哌啶-4-甲酰胺；
97.  乙酸2-氧代-2-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲
     基]氨基}乙酯；
98.  3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
99.  1-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]吡咯烷-2，5-
     二酮；和
100. N-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)乙酰胺；
在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中抑制PARP的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患癌症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中减小肿瘤体积的方法，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或***的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症疗法的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中增强放射疗法的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患与心肌梗塞、中风、其它神经创伤和器官移植相关，但不限于上述病症的缺血再灌注损伤的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中再灌注(包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注)的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患炎性疾病(包括但不限于治疗关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患免疫学疾病或障碍例如类风湿性关节炎和脓毒性休克的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患变性疾病(包括但不限于糖尿病和帕金森病)的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患低血糖症的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患逆转录病毒感染的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗超剂量服用对乙酰氨基酚后的肝中毒的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗因阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心脏和肾中毒的方法，所述方法包括对给予哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗硫芥(sulfur mustards)造成的皮肤损伤的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要治疗的哺乳动物中抑制PARP酶的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中抑制肿瘤生长的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患癌症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或***的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症疗法的药物中的应用，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中增强放射疗法的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患与但不限于心肌梗塞、中风、其它神经创伤及器官移植有关的缺血性再灌注损伤的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物施用治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患炎性疾病(包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患免疫疾病或障碍(例如类风湿性关节炎和脓毒性休克)的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患变性疾病(包括但不限于糖尿病和帕金森病)的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患低血糖症的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患逆转录病毒感染的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗超剂量服用对乙酰氨基酚后的肝中毒的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗阿霉素和铂基抗肿瘤药物引起的心脏和肾中毒的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在被认为需要这样治疗的哺乳动物中治疗硫芥造成的皮肤损伤的药物中的用途，该治疗包括给予该哺乳动物治疗上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗上可接受的载体。
定义
所有本说明书及所附权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
本文所用术语“链烯基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个通过脱去两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃。代表性的链烯基的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的如文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个如文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于：叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分相连的如文中定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于：甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用术语“烷氧基羰基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的烷氧基羰基。
本文所用术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于：乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的如文中定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于：乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用术语“烷基羰基氧基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的烷基羰基氧基。
本文所用术语“烷基羰基氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的如文中定义的烷基羰基氧基烷基。
本文所用术语“亚烷基”是指衍生自1-6个碳原子的饱和直链或支链烃的二价基团。代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用术语“炔基”是指含2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“芳基”是指苯基或萘基。
本文所用术语“芳烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括但不限于：苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用术语“芳基烷氧基”是指通过如文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的如文中定义的芳基。
本文所用术语“芳基烷氧基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的芳基烷氧基。
本文所用术语“芳烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的芳烷基。本发明的芳烷基羰基的烷基可被烷氧基取代基取代。
本文所用术语“芳基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的芳基。
本文所用术语“羰基”是指-C(O)-基。
本文所用术语“羧基”是指-CO2H基。
本文所用术语“氰基”是指-CN基。
本文所用术语“羧基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的羧基。
本文所用术语“羧基烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的羧基烷基。
本文所用术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和环状烃基，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用术语“环烷基烷氧基”是指通过如文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的如文中定义的环烷基。
本文所用术语“环烷基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文所用术语“环烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的环烷基。
本文所用术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于3-氯丙基、氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指通过如文中定义的烷氧基与母分子连接的如文中定义的至少一个卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的卤代烷基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基环或双环杂芳基环。单环杂芳基环是5或6元环。5元环有两个双键并含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。6元环有3个双键并含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。双环杂芳基环由稠合到苯基上的5或6元杂芳基环组成，或该5或6元杂芳基环与另一个5或6元杂芳基环稠合。杂芳基内包含的氮杂原子可以任选地被氧化成N-氧化物。杂芳基通过该杂芳基内包含的任何碳原子与母体分子部分连接，同时保持适当的价数。杂芳基的代表性实例包括但不限于：苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶鎓N-氧化物、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、***基和三嗪基。
本文所用术语“杂芳基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶甲基。
本文所用术语“杂芳基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的杂芳基。
本文所用术语“杂芳基羰基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的杂芳基羰基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环或双环的杂环。单环杂环由含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环构成。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环含0个或1个双键并含1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含0、1或2个双键并含1、2或3个选自O、N和S的杂原子。双环杂环由单环杂环和环烷基稠合形成，或该单环杂环与苯基稠合，或该单环杂环与另一个单环杂环稠合。该杂环通过杂环内包含的任何碳或氮原子与母体分子部分连接，同时保持合适的价数。杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三硫杂环己烷基。
本文所用术语“杂环烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的杂环。
本文所用术语“杂环烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的杂环烷基。
本文所用术语“杂环羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的杂环。
本文所用术语“杂环羰基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的杂环羰基。
本文所用术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用术语“羟基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用术语“NRARB”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团RA和RB。
本文所用术语“(NRARB)烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的如文中定义的NRARB基团。
本文所用术语“(NRARB)羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的NRARB基团。(NRARB)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用术语“(NRARB)羰基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的(NRARB)羰基。
本文所用术语“(NRARB)烷基羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的(NRARB)烷基。
本文所用术语“NRCRD”是指通过氮原子与母分子连接的两个基团Rc和RD。
本文所用术语“(NRCRD)烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的如文中定义的NRCRD基。
本文所用术语“(NRCRD)羰基”是指通过如文中定义的羰基与母体分子部分连接的如文中定义的NRCRD基团。(NRCRD)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用术语“(NRCRD)羰基烷基”是指通过如文中定义的烷基与母体分子部分连接的如文中定义的(NRCRD)羰基。
本文所用术语“氧代基”是指＝O部分。
本发明化合物可以作为其中存在不对称中心或手性中心的立体异构体形式存在。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型，分成(R)型或(S)型。本文所用术语(R)和(S)是IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem.，(1976)，45：13-30中所定义的构型，其通过引用结合至此。本发明考虑到各种立体异构体及其混合物，并特地包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各个立体异构物可以由市售的含有不对称中心或手性中心的起始物合成制备，或是制备出外消旋混合物后用本领域普通技术人员熟知的拆分方法得到。这些拆分方法的实例是：(1)将对映体混合物与一种手性辅剂连接，利用重结晶或色谱法分离得到的非对映体混合物，随后从辅剂中释放出光学纯的产物；或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。
本发明化合物是利用ACD/ChemSketch version 5.06(由AdvancedChemistry Development，Inc.开发，Toronto，ON，Canada)命名，或是给定可视作与ACD命名法一致的名称。
生物活性测定
PARP的抑制
烟酰胺[2，5’，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和链霉抗生物素蛋白SPA微珠购自Amersham Biosiences(UK)。重组人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是由大肠杆菌和6-生物素-17-NAD+纯化得到，购自Trevigen，Gaithersburg，MD.。NAD+、组蛋白、氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma，St.Louis，MO。含MCAT序列的茎-环(stem-loop)寡核苷酸得自Qiagen。将该低聚物溶在含10mMTris HCl pH 7.5、1mM EDTA和50mM NaCl的退火缓冲液中至1mM，在95℃下温育5分钟，随后在45℃退火45分钟。组蛋白H1(95％电泳纯)购自Roche，Indianapolis，IN。生物素化的组蛋白H1通过用购自Pierce Rockford，IL的磺基-NHS-LC-生物素处理该蛋白质得到。该生物素化反应的进行方式是在4℃和温和的涡动下于1分钟内向100μM的组蛋白H1在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.5)中缓慢和间歇地加入3当量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，然后4℃温育1小时。链霉抗生物素蛋白涂覆的(Flashplate Plus)微板购自Perkin Elmer，Boston，MA
PARP1测定在含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、4mM MgCl2的PARP分析缓冲液中进行。PARP反应液中含1.5μM[3H]-NAD+(1.6μCi/mmol)，200nM生物素化的组蛋白H1，200nM s1DNA和1nMPARP酶。利用基于SPA微珠的检测的自反应在白色96孔板中于100μl的体积内进行。向含PARP和DNA的50μl 2X酶混合物中加入50μl的2XNAD+底物引发反应。加入150μl的1.5mM苯甲酰胺(超过其IC50约1000倍)使这些反应终止。将170μl停止反应的混合物转移到链霉抗生物素蛋白Flash Plate中，温育1小时，用TopCount微板闪烁计数器计数。由各种底物浓度下的抑制曲线确定Ki数据，并且在表1中列出本发明化合物的Ki值。
表1
PARP的抑制(nM)
 
44 69 846 364 520 >9500 266 178
40 142 299 390 920 550 350 774
277 46 1700 256 831 211 >9500 35
6400 419 327 1000 214 1337 413 271
53 668 621 920 321 775 >9500 >9500
>9500 >9500 >9500 >9500 >9500 9390 >9500 >9500
 
>9500 >9500 7960 >9500 >9500 >9500 >9500 >9500
>9500 55 146 255 213 114 1230 92
86 1880 31 164
细胞PARP测定：
在96孔板中C41细胞用本发明化合物处理30分钟，然后用1mMH2O2通过损伤DNA来激活PARP 10分钟。将该细胞用冰冷的PBS洗一次，用预先冷却的甲醇:丙酮(7:3)在-20℃下固定10分钟。经空气干燥后，在室温下将板用PBS重新水化，随后在PBS-Tween中的溶液(0.05％)(封闭溶液)中用5％脱脂奶粉封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H(1:50)在37℃于封闭溶液中温育60分钟，随后用PBS-Tween 20洗涤5次，与山羊抗-小鼠5(6)-异硫氰酸荧光素偶联的抗体(1:50)和1μg/ml 4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封闭溶液中于37℃下温育60分钟。用PBS-Tween 20洗涤5次后，用fmaxF luorescence Microplate Reader(Molecular Devices，Sunnyvalle，CA)进行分析，设定在5(6)-异硫氰酸荧光素(FITC)的激发波长490nm和发射波长528nm，或激发波长355nm和发射波长460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信号)用细胞数目(DAPI)归一化。
细胞分析测量了细胞内由PARP造成的聚ADP-核糖的形成，并证实了本发明化合物透入细胞膜，在完整细胞中抑制PARP。本发明代表性化合物的EC50值列在表2中。
表2
细胞活性
EC50(nM)
 
16 9.6 1.1 >1000
24 >1000 106
作为PARP抑制剂，本发明化合物有许多治疗应用，涉及缺血性再灌注损伤、炎性疾病、变性疾病，防止细胞毒性化合物的有害作用，以及增强细胞毒性癌症治疗。特别是，本发明化合物通过增加癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长携带肿瘤的哺乳动物的存活期，增强了放疗和化疗的效力。式(I)化合物可以治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和***。
其它的治疗应用包括但不限于：逆转录病毒感染、关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化、葡萄膜炎、糖尿病、帕金森病、心肌梗塞、中风、其它神经创伤、器官移植、眼再灌注、肾再灌注、肠再灌注、骨骼肌再灌注、超剂量服用对乙酰氨基酚后的肝中毒、阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心脏和肾中毒以及硫芥造成的皮肤损伤(G.Chen等，Cancer Chemo.Pharmacol.22(1988)，303；C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)，679-683；D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.17(1995)，265-271；H.
Figure A200780031042D0043085436QIETU
等，Inflammation 20(1996)，203-215；W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.15(1995)，171-172；C.Szabo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)，3867-3872；S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.342(1998)，67-76；V.Burkhart等，Nature Medicine(1999)，5314-19)。
当在以上或其它的治疗中使用时，治疗有效量的一种本发明化合物可以作为两性离子或药学上可接受的盐的形式使用。本发明化合物的“治疗有效量”是指该化合物的数量足够以适用于任何医药治疗的合理的利/害比，治疗或预防被PARP抑制剂改善的疾病或障碍。然而应该清楚，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主任医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及其严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、所用的具体化合物***速度；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的其它类似因素。例如，本领域技术人员都知道，化合物的起始用药量要低于为达到所要求的效果所需之量，并逐渐增大用药量直至达到所要求的疗效。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激性、过敏反应等并对应着合理的利/害比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或是通过本发明化合物的游离碱与合适的酸反应分别地制备。代表性的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、双氢萘酸、果胶酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和对甲苯磺酸。另外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴及碘化合物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴及碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其他。由此得到水溶或油溶性的或可分散性的产物。
本发明化合物可以作为含有本发明化合物和与其组合的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式给予。可药用的载体或赋形剂是指任何类型的无毒性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或配制辅剂。该组合物可以胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(例如用散剂、膏剂、滴剂或透皮贴剂)、直肠或颊含给药。文中所用术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的给药方式的模型。
用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌的水或非水溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，以及用来在使用前即刻重构形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。在分散体的情形中通过使用包材如卵磷脂保持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。
这些组合物还可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等辅料。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保免受微生物的作用。最好是还含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过包含延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射的药物形式的吸收。
本发明化合物还可以脂质体的形式给予。正如本领域已知的，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质衍生形成。脂质体是由在水介质中分散的单层或多层水化的液晶形成的。任何能形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂类均可使用。脂质体形式的本发明组合物除了本发明化合物之外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。例如参见：Prescott编著的Methods in CellBiology，第XIV卷，Academic press，New York，N.Y.(1976)，p33及以后。
以单次剂量或分开的剂量给予人及其他哺乳动物宿主本发明组合物的总日剂量可以为例如0.0001至300mg/kg体重/天，更通常为1至300mg/kg体重。0.0001至300mg/kg体重的剂量可以每天给予两次。
在以下实施例的说明中使用的缩写是：CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DME代表2-二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；Et2O代表***；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；HPLC代表高压液相色谱；LDA代表二异丙基氨基锂；MeOH代表甲醇；psi代表每平方英寸磅数；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；和TMS代表三甲基甲硅烷。
合成方法
结合以下合成流程将更好理解本发明的化合物和方法，该合成流程一起举例说明可制备本发明化合物的方法。式(I)化合物(其中基团R1、R2、R3、R4、X、RA和RB除非另有说明，否则如本发明概述中所述)的合成在流程1-4中举例说明。
各步骤的最佳反应条件和反应时间可依赖于所用的具体反应试剂和在所用反应试剂中存在的取代基。除非另有说明，否则溶剂、温度和其他反应条件可为本领域普通技术人员所易于选择的。在合成实施例部分中给出了具体方法。反应可以常规方法进行，例如根据本领域通常所知道的方法(如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析)来从残余物中除去溶剂并进一步纯化。除非另有描述，否则起始原料和反应试剂为市售或可通过本领域技术人员由市售的原料使用化学文献中描述的方法制备。
当通过合成工艺或代谢过程制备时，本发明意欲包括具有式(I)的化合物。通过代谢过程制备的本发明化合物包括那些在人或动物体内(体内)或体外发生的过程产生的化合物。
实验程序，包括反应条件、所用试剂和合成路径的顺序的合适操作；任何会与反应条件不相容的化学官能团的保护以及在该方法的反应顺序中的适时的脱保护，包括在本发明范围内。合适的保护基团和使用这些合适的保护基团保护和脱保护不同取代基方法是本领域技术人员所熟知的；这些实例可见于T.Greene和P.Wuts，化学合成中的保护基团(Protecting Groups in Chemical Synthesis)(第3版)，JohnWiley & Sons，NY(1999)，其通过全部引用结合在本文中。式(I)化合物的合成可通过与以下流程和具体实例中所述类似的那些方法完成。
其中X用R’和R”表示且R’和R”中一个为氢的式(I)化合物可使用流程1中所示通用方法制备。
流程1
Figure A200780031042D00471
式(6)化合物可如下得到：(a)用碱(如但不限于正丁基锂)将腈(3)去质子化和(b)将得自步骤(a)的阴离子与酰氯(2)或其中R101为C1-6烷基的酯(1)接触，得到化合物(4)。或者，在偶合剂(如但不限于N，N’-羰基二咪唑或1，3-二环己基碳二亚胺)存在下得自步骤(a)的阴离子可用其中R101为氢的(1)处理，得到化合物(4)。在高温(例如150℃)下、乙酸和微波反应器中，处理2-肼基苯甲酸(5)和化合物(4)产生4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮(6)，其中R’和R”中一个为氢，另一个为X(如式(I)中定义)。
具有通式(I)的化合物，其中X为NRCRD烷基，RC为氢或烷基，RD为烷基、烷基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基或NRARB烷基羰基，可如流程2制备。
流程2
Figure A200780031042D00481
使用如流程1所述的条件制备或购买的3-氰基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮(7)，在氢气(约60psi)下、使用合适的还原剂(如在甲醇中的氨和阮尼镍)可将其还原成3-氨基甲基类似物(8)。在偶合剂(如但不限于1，3-二环己基碳二亚胺)、偶合辅助剂(如但不限于1-羟基苯并***水合物)和碱(如但不限于二异丙基乙基氨)存在下，(8)与式R102COOH的羧酸(其中R102为烷基、杂芳基、杂环烷基或NRARB烷基)偶合，得到式(9)化合物。该反应通常在环境温度或加热(例如，约100-150℃)下、溶剂(如但不限于N，N-二甲基乙酰胺)中和任选在微波反应器中进行。在溶剂(如DMF)中并在碱(如吡啶)存在下，化合物(8)还可与酰氯R102COCl偶合，或者作为另一种选择，在溶剂(如甲醇)中并在碱(如二异丙基乙基胺)存在下(8)可与酸酐(R102CO)2O偶合。在碱(如乙醇钠)存在下化合物(8)还可用式R103X的卤化物(其中R103为烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或NRARB烷基)烷化，或在还原胺化条件(如在甲醇中的氰基硼氢化钠)下可与醛R104CHO或酮R104R105C(O)(其中R104和R105为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或NRARB烷基)反应，得到N-烷基类似物(10)。
具有通式(I)的化合物，其中X为芳基、杂芳基、杂芳基烷基或芳烷基，可如流程3中所示制备。
流程3
式(11)的溴2-或3-芳基、杂芳基、杂芳基烷基或芳烷基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮，其中A为芳基、杂芳基、杂芳基烷基，使用如流程1中的条件制备。在钯催化下、甲醇或其他醇存在下该化合物可被羰化，得到甲基酯(12)。使用例如在乙醇中的氢氧化钠皂化，得到酸(13)。在标准肽偶合条件(如1，3-二环己基碳二亚胺或1，1’-羰基二咪唑)下使用胺NHRCRD可将酸(13)转化为酰胺(14)。在钯催化下溴化物(11)还可与芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基三烷基锡烷偶合，得到式(15)化合物，其中Ar为芳基或杂芳基。此外，在钯催化条件下使用氰化锌可将溴化物(11)转化成腈(16)。使用例如阮尼镍和氢可将腈(16)还原成胺(17)。式(17)的胺可采用如流程2中制备(9)和(10)的方法进一步官能化成酰胺(18)(其中R102为烷基、芳烷基、杂环、杂环烷基或NRARB烷基)以及取代的胺(19)。
具有通式(I)的化合物，其中X为NRCRD羰基，RC和RD为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基或(NRARB)烷基，可如流程4中所示制备。
流程4
Figure A200780031042D00501
使用如流程1中所述条件，制备2-或3-烷氧基羰基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮(20)。在标准酸性(即盐酸)或碱性(即氢氧化钠)条件下，该化合物可皂化成相应的羧酸(21)。使用还原剂(如在四氢呋喃中的氢化铝锂)还原，得到醇(22)。在标准Williamson醚合成条件下使用烷基卤化物或在标准Mitsunobu条件下可将其转化成醚(23)，其中R102为烷基、杂芳基、杂环烷基或(NRARB)烷基。可替代地，在标准肽偶合条件(如1，3-二环己基碳二亚胺或1，1’-羰基二咪唑)下，使用胺NHRCRD可将酸(21)转化成酰胺(24)。
以下实施例意在举例说明而不是限制在权利要求书中限定的本发明的范围。本发明化合物可以用多种不同的合成途径制备。
实施例1
3-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在150℃下、微波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)中，将2-肼基苯甲酸(0.15g，0.8mmol)和3-氧代-2-苯基-丙腈(0.116g，0.8mmol)在乙酸(0.2mL)中的的混合物加热10分钟。将沉淀出的产物过滤，用甲醇和***洗涤并干燥。
                                                                 1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.10-8.19(m，3H)7.88-7.96(m，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2Hz)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H).
实施例2
3-(4-氯-苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用2-(4-氯苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，8.12-8.19(m，2H)7.89-7.94(m，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
实施例3
2-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-氧代-3-苯基丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，8.15-8.18(m，2H)7.97(d，J＝7.1Hz，2H)，7.91(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，6.38(s，1H).
实施例4
2-叔丁基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用4，4-二甲基-3-氧代-戊腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ 12.09(s，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)8.02(d，J＝7.7Hz，2H)，7.82-7.87(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，5.80(s，1H)，1.32(s，9H).
实施例5
2-呋喃-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-呋喃-2-基-3-氧代丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.28(s，1H)，8.08-8.17(m，2H)，7.90(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99(d，J＝3.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，6.19(s，1H).
实施例6
2-噻吩-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-氧代-3-噻吩-2-基-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)8.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.15(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.30(s，1H).
实施例7
2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.12-8.17(m，2H)，7.87-7.92(m，3H)，7.46-7.51(m，1H)，7.03(d，J＝8.9，Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.82(s，3H).
实施例8
2-(3-硝基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(3-硝基苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，8.74-8.76(m，1H)，8.42(dd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，8.16-8.26(m，3H)，7.90-7.95(m，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，6.59(s，1H).
实施例9
2-(3-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(3-氯苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87-7.94(m，1H)，7.45-7.54(m，3H)，6.49(s，1H).
实施例10
2-联苯-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-联苯-2-基-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.33-7.41(m，4H)，7.28(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，5.19(s，1H).
实施例11
2-联苯-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-联苯-4-基-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.92(td，J＝7.3，2.1Hz，2H)，7.57-7.63(m，1H)，7.53(t，J＝7.0Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，6.39(s，1H).
实施例12
2-(3-氨基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在氢气(1个大气压)下，将实施例8(1.07g，3.5mmol)和10％钯碳(0.2g)在甲醇(25mL)中的混合物搅拌过夜并过滤。将滤液浓缩，残余物用甲醇结晶，得到标题化合物(0.58g，60％)。
                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.23(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.86-7.95(m，1H)，7.49(t，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.56-6.63(m，1H)，6.20(s，1H)，5.19(s，2H).
实施例13
2-(2-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(2-氯苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.15-8.21(m，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.90-7.95(m，1H)，7.73-7.81(m，4H)，7.51(q，J＝7.7Hz，3H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，6.44(s，1H).
实施例14
2-[3-(2-氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例12(0.06g，0.2mmol)和(2-氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.2mmol)在乙醇(1mL)和乙腈(1mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.014g，0.2mmol)和乙酸(0.2mL)处理。在170℃下、微波中，将该混合物加热40分钟并浓缩。残余物经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)，得到标题化合物。
                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，10.06(s，1H)，8.11-8.19(m，2H)，7.89-7.96(m，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.30-3.36(m，4H)，2.08(s，3H).
实施例15
N-{2-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基氨基]乙基}-乙酰胺
标题化合物以在实施例14纯化中的副产物的形式得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.25(s，1H)，8.12-8.18(m，2H)，7.91(td，J＝7.8，1.5Hz，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.60-6.68(m，1H)，6.27(s，1H)，3.22-3.26(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，1.76(s，3H).
实施例16
N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]乙酰胺
实施例12(0.04g，0.1mmol)和乙酸酐(0.02mL，1.5mmol)在乙腈中的溶液用三乙胺(0.1mL，0.8mmol)处理。在环境温度下将该混合物搅拌过夜并过滤，得到标题化合物。
                                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.27(s，1H)，10.04(s，1H)，8.11-8.20(m，3H)，7.87-7.95(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.48-7.56(m，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，6.27(s，1H)，2.06-2.12(m，3H).
实施例17
4-({乙酰基[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
如实施例14中所述制备标题化合物，不同之处在于用4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯代替(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
                                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ 8.15-8.20(m，2H)，7.88-7.98(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.38(m，6H)，6.49(s，1H)，5.05(s，2H)，3.94(s，2H)，3.64(d，J＝6.8Hz，2H)，3.37-3.42(m，1H)，3.35(s，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.68(d，J＝12.0Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，2H).
实施例18
2-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例12(0.04g，0.1mmol)和(2-溴乙基)二甲基胺(0.02g，0.1mmol)在乙腈(1mL)中的溶液用碳酸钾(0.04g，0.3mmol)处理。在50℃下将该混合物搅拌过夜并过滤。将滤液浓缩并经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
                             1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12-8.18(m，2H)，7.86-7.95(m，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.20(m，3H)，6.64(s，1H)，6.27(s，1H)，3.23-3.26(m，3H)，2.57-2.65(m，1H)，2.31(s，6H)，1.24(s，1H)，0.85(s，1H).
实施例19
2-哌啶-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ 12.23(s，1H)，8.85(s，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(td，J＝7.8，1.53Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，5.91(s，1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.27-3.33(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，2.92(s，1H)，2.04-2.11(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.71-1.82(m，1H).
实施例20
2-(1-甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例19(0.04g，0.1mmol)和甲醛(36％，在水中，0.018mL，2mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.009g，0.1mmol)和乙酸(0.1mL)处理。在环境温度下将该混合物搅拌过夜并浓缩。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                      1H NMR(CD3OD)δ 8.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，5.95(s，1H)，3.63-3.74(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.05-3.17(m，1H)，2.94(s，3H)，2.15-2.24(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.84-1.95(m，2H).
实施例21
2-(1-乙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用乙醛代替甲醛。
                                                               1H NMR(CD3OD)δ 8.23(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，5.96(s，1H)，3.65(s，1H)，3.49(d，J＝7.1Hz，1H)，3.19(dd，J＝7.2，2.3Hz，3H)，3.01(s，1H)，2.19(s，1H)，2.03(s，1H)，1.85-1.97(m，2H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例22
2-(1-异丁基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用2-甲基丙醛代替甲醛。
                                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ 12.26(s，1H)，8.12-8.19(m，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.66(s，1H)，3.37-3.47(m，9H)，3.17(d，J＝4.9Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.07(s，1H)，1.91(s，1H)，1.79(s，1H)，1.60(s，1H).
实施例23
2-(1-环丙基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用环丙甲醛代替甲醛。
                                                                               1H NMR(CD3OD)δ 8.23(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，5.95(s，1H)，3.74(s，1H)，3.32-3.42(m，3H)，3.07(d，J＝7.4Hz，3H)，2.20(d，J＝7.4Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.85-1.97(m，2H)，1.14-1.24(m，1H)，0.74-0.84(m，2H)，0.41-0.50(m，2H).
实施例24
2-[1-(3-哌啶-1-基丙酰基)哌啶-3-基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在150℃下、微波中，将实施例19(0.1g，0.4mmol)、3-哌啶-1-基丙酸(0.06g，0.4mmol)、1-羟基苯并***(0.098g，0.7mmol)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷-1-基磷鎓(0.377g，0.7mmol)和二异丙基乙基胺(0.4mL，2.2mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加热10分钟。将该混合物浓缩并经HPLC纯化(C18柱，用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸纯化)，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
                                       1H NMR(CD3OD)δ 8.20-8.26(m，1H)，8.11(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.83-7.89(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，5.92(d，J＝11.0Hz，1H)，4.65-4.79(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.01-4.05(m，1H)，3.48-3.59(m，5H)，3.35-3.42(m，2H)，2.92-3.04(m，5H)，2.16-2.23(m，1H)，1.84-1.95(m，4H)，1.73-1.82(m，2H)，1.49-1.60(m，1H).
实施例25
2-(1-丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用丙醛代替甲醛。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                            1H NMR(CD3OD)δ 8.23(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.47-3.57(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.14(t，J＝8.1Hz，4H)，2.14-2.26(m，1H)，1.83-1.94(m，4H)，1.14-1.24(m，1H)，1.07(t，J＝7.2Hz，4H).
实施例26
2-(1-苄基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用苯甲醛代替甲醛。HPLC纯化，随后经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                            1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.35-7.46(m，6H)，5.87(s，1H)，3.84-3.93(m，2H)，3.09-3.18(m，2H)，2.67(s，1H)，2.48-2.57(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，1.68(s，1H).
实施例27
2-(1-环戊基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用环戊烷甲醛代替甲醛。HPLC纯化，随后经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
               1H NMR(CD3OD)δ 8.21(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，5.88(s，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，2.47(d，J＝7.1Hz，2H)，2.32(s，1H)，2.17(dt，J＝15.1，7.6Hz，2H)，2.07(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，1.78-1.87(m，4H)，1.61-1.70(m，2H)，1.52-1.61(m，3H)，1.19-1.29(m，2H).
实施例28
2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用吡啶-4-甲醛代替甲醛。HPLC纯化，随后经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
           1H NMR(CD3OD)δ 8.45-8.50(m，2H)，8.20(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78-7.86(m，1H)，7.42-7.48(m，3H)，5.86(s，1H)，3.64(s，1H)，3.49(q，J＝7.06Hz，1H)，3.01-3.10(m，2H)，2.87(s，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.17(td，J＝11.1，3.5Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.58(d，J＝12.6Hz，1H).
实施例29
2-(1-异丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例19(0.07g，0.3mmol)和2-碘丙烷(0.09mL，0.9mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氢化钠(0.01g，0.4mmol)处理。在65℃下将该混合物搅拌过夜，冷却至环境温度，用水处理并浓缩。残余物经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
                                                            1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，5.88(s，1H)，3.21(dt，J＝11.3，1.9，1H)，2.99-3.10(m，2H)，2.92(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.51(t，J＝11.0Hz，1H)，2.38(td，J＝11.5，2.8Hz，1H)，2.09(ddd，J＝9.0，3.8，3.7Hz，1H)，1.83-1.92(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.59(qd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，1.14-1.19(m，6H).
实施例30
4-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯甲酸甲酯
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用4-(2-氰基乙酰基)苯甲酸甲酯代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ 12.37(s，1H)，8.11-8.21(m，4H)8.04-8.08(m，2H)，7.89-7.98(m，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.89(s，3H).
实施例31
2-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-3-氧代-丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                            1HNMR(DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.86-7.95(m，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.77(s，4H)，3.09(d，J＝4.1Hz，4H).
实施例32
2-环丙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例32A
3-环丙基-3-氧代丙腈
乙腈(0.25mL，4.8mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却至-78℃并用1.6M在己烷中的正丁基锂(3mL，4.8mmol)处理。在-78℃下将该混合物搅拌2小时并加入环丙烷甲酰氯(0.22mL，2.4mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将该混合物搅拌1小时，加入20％盐酸直至pH＝3。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硅胶过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例32B
2-环丙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例32A化合物代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ 12.07(s，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.39-7.47(m，1H)，5.62(s，1H)，1.95-2.03(m，1H)，0.96(ddd，J＝8.3，6.4，4.0Hz，2H)，0.78(ddd，J＝7.0，4.5，4.1Hz，2H).
实施例33
2-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例33A
3-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代-丙腈
如实施例32A中所述制备标题化合物，不同之处在于用1-苄基哌啶-4-甲酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。
实施例33B
2-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例33A代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                1H NMR(CD3OD)δ 8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.81-7.89(m，1H)，7.45-7.56(m，6H)，5.89(s，1H)，4.36(s，2H)，3.51-3.65(m，2H)，3.13-3.29(m，2H)，2.25-2.29(m，2H)，1.96-2.11(m，1H).
实施例34
N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]-3-哌啶-1-基丙酰胺
在100℃下、微波中，将实施例12(0.1g，0.4mmol)、3-哌啶子基丙酸(60mg，0.4mmol)、1-羟基苯并***(0.098g，0.7mmol)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷-1-基磷鎓(0.377g，0.7mmol)和二异丙基乙基胺(0.4mL，2.2mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加热15分钟。将该混合物浓缩，经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
                 1H NMR(CD3OD)δ 8.23-8.27(m，3H)，7.89(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.62(s，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，1.98(d，J＝3.4Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.58(s，1H).
实施例35
2-哌啶-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在氢气(1个大气压)中将实施例33(0.15g，0.4mmol)和10％钯碳(0.02g)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌过夜并过滤。将滤液浓缩，残余物经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
                                                                 1H NMR(CD3OD)δ 8.22(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.50(dt，J＝13.0，3.7Hz，2H)，3.12-3.19(m，2H)，2.29(dd，J＝15.0，3.4Hz，2H)，1.99-2.08(m，2H).
实施例36
2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用3-氧代-3-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)丙腈代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                                            1H NMR(CD3OD)δ 8.22-8.29(m，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.89-7.93(m，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.43(s，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，1.98-2.07(m，2H).
实施例37
2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.12(s，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，5.79(s，1H)，2.98-3.07(m，2H)，2.67-2.77(m，1H)，2.38(s，5H)，1.95-2.02(m，2H)，1.72-1.83(m，2H).
实施例38
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例21中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                              1H NMR(DMSO-d6)δ 12.18(s，1H)，8.13(d，J＝7.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，5.81(s，1H)，3.51(s，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.08(s，2H)，2.99(s，2H)，2.16(s，2H)，2.02(s，2H)1.27(s，3H).
实施例39
2-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例25中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。
                                  1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，5.81(s，1H)，3.15(s，1H)，2.85-2.90(m，4H)，2.04-2.13(m，2H)，1.88-1.99(m，3H)，1.65(s，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，4H).
实施例40
2-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例23中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                          1H NMR(DMSO-d6)δ 12.18(s，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.15-3.25(m，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，1.99-2.10(m，2H)，1.83-1.93(m，3H)，0.98(s，1H)0.54(s，2H)，0.24(s，2H).
实施例41
2-(1-异丁基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例22中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ 12.15(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.46(t，J＝7.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.56(s，1H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.90-3.01(m，4H)，2.12(s，3H)，2.07(s，2H)，1.86-1.94(m，1H)，0.97(s，6H).
实施例42
2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例28中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例35化合物代替实施例19化合物。
                                       1H NMR(CD3OD)δ 8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.48-3.58(m，4H)，3.22(s，2H)，2.34(s，2H)，2.14(s，2H)，1.39(d，J＝6.8Hz，7H).
实施例43
2-吡咯烷-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例43A
3-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将3-甲氧羰基吡咯烷-1-甲酸苄酯(1g，4mmol)和亚硫酰氯(5mL)的混合物于回流下加热10分钟并在环境温度下搅拌过夜。将该混合物浓缩，干燥并代替实施例32A中的环丙烷甲酰氯，得到标题化合物。
实施例43B
2-吡咯烷-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例43A化合物代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                   1H NMR(CD3OD)δ 8.21-8.24(m，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，5.97(s，1H)，3.73-3.79(m，1H)，3.66(d，J＝6.8Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.42-3.47(m，1H)，2.46-2.52(m，1H)，2.27-2.33(m，1H).
实施例44
3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将得自实施例43B的滤液浓缩并经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
            1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.33(s，5H)，5.85(s，1H)，5.08(s，2H)，3.75(s，1H)，3.49(s，1H)，2.27(s，1H)，2.09(s，1H).
实施例45
2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例43B化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
              1H NMR(CD3OD)δ 8.22(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，5.97(s，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，3.00(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.36(ddd，J＝14.9，13.4，6.8Hz，1H).
实施例46
2-(1-乙基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例21中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例43B化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                   1H NMR(CD3OD)δ 8.18-8.24(m，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.28(s，1H)，3.00-3.08(m，1H)，2.87-2.97(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，2.36-2.44(m，1H)，2.16(td，J＝13.8，7.2Hz，1H)，1.18-1.25(m，3H).
实施例47
2-(1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例23中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例43B化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.28(d，J＝8.3Hz，2H)，3.01(ddd，J＝9.747.8，6.1Hz，1H)，2.78-2.85(m，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，0.92-1.02(m，1H)，0.53-0.60(m，2H)，0.17-0.24(m，2H).
实施例48
2-哌啶-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例48A
2-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
如实施例43A中所述制备标题化合物，不同之处在于用2-甲氧羰基哌啶-1-甲酸苄酯代替3-甲氧羰基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
实施例48B
2-哌啶-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例48A化合物代替3-氧代-2-苯基丙腈。
                                                   1H NMR(CD3OD)δ 8.18-8.27(m，2H)，7.87-7.92(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，6.07(s，1H)，4.46(dd，J＝11.8，3.2Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.19(td，J＝12.6，3.1Hz，1H)，2.29-2.37(m，1H)，1.94-2.04(m，3H)，1.75-1.85(m，2H).
实施例49
2-(1-甲基哌啶-2-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例20中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例48B化合物代替实施例19化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                 1H NMR(CD3OD)δ 8.24(dd J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.49(q，J＝7.0Hz，1H)，3.24-3.30(m，1H)，2.60(td，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.4(s，3H)，1.90-1.94(m，2H)，1.82-1.89(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.18(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例50
(S)-2-乙酰基氨基-4-甲基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)戊酰胺
实施例50A
3-氨基甲基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在环境温度、氢气(60psi)下，将1.5g 3-氰基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮在150mL 20％氨/甲醇中的悬浮液与含水阮尼镍振摇70分钟。该悬浮液用150mL甲醇稀释并升温将沉淀出的产物溶解。经尼龙膜过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 198(M+H-NH3)+。
实施例50B
(S)-2-乙酰基氨基-4-甲基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)戊酰胺
往含125mg苯乙烯-1，3-二环己基碳二亚胺树脂(ArgonautTechnologies，1.2mmol/g)的微波管中加入在N，N’-二甲基乙酰胺(0.3mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(10.4mg，0.06mmol)。加入1-羟基苯并***(6.8mg，0.05mmol)在N，N’-二甲基乙酰胺(0.7mL)中的溶液，随后加入在N，N’-二甲基乙酰胺(0.7mL)中的二异丙基乙基胺(27.7μL，0.15mmol)和在N，N’-二甲基乙酰胺(1mL)中的实施例50A化合物(11.2mg，0.05mmol)。在130℃、微波中将该混合物加热10分钟，加入MP-碳酸酯(大孔聚苯乙烯阴离子交换树脂，Argonaut Technologies)并将该混合物振摇过夜。将该混合物过滤，浓缩并将树脂溶解在1:1二甲亚砜/甲醇中并经HPLC纯化(C18柱，用0-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸洗脱)，得到标题化合物。
                                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(d，3H)，0.87(d，3H)，1.43(t，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.83-1.88(m，3H)，4.17-4.21(m，2H)，4.24(t，1H)，7.51(t，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.91(t，1H)，8.07(d，1H)，8.16(d，1H).
实施例51
(R)-2-甲氧基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-2-苯基乙酰胺
如实施例50中所述制备标题化合物，不同之处在于用(R)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ 3.24-3.32(m，3H)，4.21-4.25(m，2H)，4.61-4.70(m，1H)，7.27-7.39(m，5H)，7.51(t，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.90(t，1H)，8.06(d，1H)，8.16(d，1H).
实施例52
N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)异烟酰胺
如实施例50所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用吡啶-4-甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ 4.46-4.48(m，2H)，7.55(t，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.82-7.84(m，1H)，7.93(t，1H)，8.10(d，1H)，8.19(d，1H)，8.68-8.71(m，1H)，8.71-8.75(m，2H).
实施例53
N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-哌啶-1-基-丙酰胺
如实施例50所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用3-哌啶子基丙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ 0.99-1.97(m，6H)，2.60-2.63(m，1H)，2.67(t，1H)，2.80-3.03(m，2H)，3.30(t，2H)，3.34-3.53(m，2H)，4.20-4.33(m，2H)，7.51-7.66(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.89-8.03(m，1H)，8.12(d，1H)，8.22(d，1H).
实施例54
N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺
如实施例50所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用3-吡咯烷-1-基丙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                                          1H NMR(DMSO-d6)δ 1.77-1.95(m，2H)，1.99-2.11(m，2H)，2.58-2.60(m，1H)，2.63(t，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.36(t，2H)，3.46-3.59(m，2H)，4.24-4.31(m，2H)，7.47-7.63(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.90-7.98(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.15-8.23(m，1H).
实施例55
2-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)乙酰胺
如实施例50所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用吗啉-4-基-乙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ 2.97-3.34(m，4H)，3.65-3.95(m，6H)，4.26-4.38(m，2H)，7.53(t，1H)，7.75-7.83(m，1H)，7.92(t，1H)，8.08(d，1H)，8.20(d，1H).
实施例56
3-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-丙酰胺
如实施例50所述制备三氟乙酸盐形式的标题化合物，不同之处在于用3-吗啉代丙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸。
                                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ 2.58-2.60(m，1H)，2.64(t，2H)，2.78-3.96(m，9H)，4.23-4.31(m，2H)，7.54(t，1H)，7.74-7.82(m，1H)，7.93(t，1H)，8.08(d，1H)，8.18(d，1H).
实施例57
2-苯乙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例57A
3-氧代-5-苯基-戊腈
氰基乙酸(1.0g，11.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至-78℃并用1.6M在己烷中的正丁基锂(14.7mL，23.5mmol)处理。经2小时将该混合物升至-20℃，冷却至-78℃并用3-苯基丙酰氯(制备如下：通过将3-苯基丙酸(1.0g，6.7mmol)在亚硫酰氯(4mL)中的溶液回流3小时，蒸发并干燥)处理。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，并加入20％盐酸直至pH＝3。该混合物用***稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，随后分离有机层并浓缩。粗品经快速硅胶层析纯化(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物。MS(ESI)m/e 191(M+H+NH3)。
实施例57B
2-苯乙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
在150℃下、微波中，将2-肼基苯甲酸(0.17g，0.9mmol)和实施例57A化合物(0.155g，0.9mmol)在乙酸(3mL)中的混合物加热10分钟。沉淀出的产物用甲醇和***洗涤并干燥。
                                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ 12.10(s，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.32(m，4H)，7.16-7.22(m，1H)，5.78(s，1H)，2.92-3.01(m，4H).
实施例58
2-苄基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例58A
3-氧代-4-苯基-丁腈
如实施例57A中所述制备标题化合物，不同之处在于用苯基乙酰氯代替3-苯基丙酰氯。MS(ESI)m/e 177(M+H+NH3)+。
实施例58B
2-苄基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例57B中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例58A化合物代替实施例57A化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)。
                                                                 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82-7.89(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.29-7.33(m，4H)，7.22(td，J＝5.6，2.8Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.99(s，2H).
实施例59
2-哌啶-4-基甲基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
实施例59A
4-(3-氰基-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-甲氧羰基(carboxymethyl)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(0.67g，4.1mmol)处理。在55℃下，将该混合物加热2小时，冷却并置于实施例57A中所述条件下，不同之处在于用以上所得溶液代替3-苯基丙酰氯。MS(ESI)m/e284(M+H+NH3)+。
实施例59B
2-哌啶-4-基甲基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮
如实施例57B中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例59A化合物代替实施例57A化合物。粗品经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％氢氧化铵洗脱)。
                 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，5.72(s，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.17(s，1H)，2.91(d，J＝11.9Hz，2H)，2.40-2.49(m，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.60(d，J＝11.9Hz，2H)，1.05-1.14(m，2H).
实施例60
2-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮实施例59化合物(0.034g，0.1mmol)和36％甲醛/水(0.05mL，0.6mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(0.006g，0.1mmol)和乙酸(0.2mL)处理。在环境温度下将该混合物搅拌2小时并浓缩。粗品经快速硅胶层析纯化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物。
                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ 8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，5.74(s，1H)，2.72(d，J＝11.4Hz，2H)，2.54(d，J＝6.8Hz，2H)2.13(s，3H)，1.82(s，2H)，1.54-1.66(m，3H)，1.18-1.29(m，2H).
实施例61
2-(3-溴苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
实施例61A
4-(3-溴苯基)-3-氧代丁腈
如实施例32A中所述制备标题化合物，不同之处在于用2-(3-溴苯基)乙酰基)氯代替环丙烷甲酰氯。
实施例61B
2-(3-溴苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例1中所述制备标题化合物，不同之处在于用实施例61A化合物代替3-氧代-2-苯基丙腈并使用3mL乙酸。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.01(s，2H)5.73(s，1H)7.26-7.35(m，2H)7.41-7.48(m，2H)7.52-7.55(m，1H)7.86(dd，J＝8.29，7.06Hz，1H)8.03(d，J＝7.67Hz，1H)8.12(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H)12.09(s，1H).
实施例62
3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苄腈
在150℃下、微波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)中，将实施例61B化合物(0.075g，0.212mmol)、二氰基锌(0.03g，0.254mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.024g，0.021mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热10分钟。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.08(s，2H)5.76(s，1H)7.46(t，J＝7.63Hz，1H)7.53(t，J＝7.63Hz，1H)7.69(dd，J＝12.36，7.78Hz，2H)7.79-7.88(m，2H)8.02(d，J＝7.93Hz，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H)12.12(s，1H).
实施例63
2-[3-(氨基甲基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
在氢气气氛(60psi)下，将实施例62化合物(0.32g，1.066mmol)和3g阮尼镍在氨甲醇(methanol ammonia)(30mL)中的混合物搅拌3.5小时。将该混合物过滤，随后蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.17(s，1H)3.71(s，2H)3.97(s，2H)5.66(s，1H)7.14-7.20(m，2H)7.22-7.29(m，2H)7.42-7.47(m，1H)7.82-7.87(m，1H)8.03(d，J＝8.29Hz，1H)8.11(dd，J＝7.98，1.53Hz，1H).
实施例64
2-(3-吡啶-3-基苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
在150℃下、微波中(Personal Chemistry SmithSynthesizer)，将实施例61B化合物(0.05g，0.141mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.018g，0.148mmol)、氟化铯(0.064g，0.423mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.1g，0.014mmol)在DME(2mL)中的混合物加热10分钟。将该混合物过滤并蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到所需产物。
                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.10(s，2H)5.75(s，1H)7.41-7.51(m，3H)7.63-7.73(m，2H)7.76(s，1H)7.83-7.88(m，1H)8.04(d，J＝7.67Hz，1H)8.12(dd，J＝8.13，1.38Hz，1H)8.35(dt，J＝7.98，1.84Hz，1H)8.68(dd，J＝5.06，1.38Hz，1H)9.01(d，J＝2.15Hz，1H)12.08(s，1H).
实施例65
2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
在200℃下、微波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)中，将实施例61B化合物(0.1g，0.282mmol)、吡咯烷-2-酮(0.048g，0.565mmol)、碳酸铯(0.130g，0.395mmol)、三(二苄叉基丙酮)合二钯(O)(0.026g，0.028mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.025g，0.043mmol)在DME(2mL)中的混合物加热60分钟。将该混合物过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化(用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物。
                                            1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.01-2.08(m，2H)2.47(t，J＝8.09Hz，2H)3.81(t，J＝7.02Hz，2H)3.99(s，2H)5.67(s，1H)7.08(d，J＝7.63Hz，1H)7.30(t，J＝7.78Hz，1H)7.43-7.50(m，2H)7.66(s，1H)7.80-7.88(m，1H)8.04(d，J＝8.24Hz，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H).
实施例66
3′-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-1，1′-联苯-2-甲醛
如实施例64中所述制备标题化合物，不同之处在于用2-(甲酰基苯基)硼酸代替吡啶-3-基硼酸。
                                                1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.09(s，2H)5.75(s，1H)7.32(d，J＝7.02Hz，1H)7.40-7.49(m，4H)7.52(d，J＝7.63Hz，1H)7.56-7.61(m，1H)7.75(d，J＝1.22Hz，1H)7.85(s，1H)7.88-7.95(m，1H)8.04(d，J＝8.24Hz，1H)8.11(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)9.90(s，1H).
实施例67(A-998677.0)
2-[3-(2-氟吡啶-4-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
在100℃下，将实施例61B化合物(0.1g，0.282mmol)、2-氟-4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.11g，0.285mmol)、三乙胺(0.11g，1.1mmol)、三(二苄叉基丙酮)合二钯(O)(0.039g，0.01mmol)和三-邻甲苯基膦(0.007g，0.023mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热6小时。将该混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3、H2O和盐水的洗涤，随后蒸发。残余物经硅胶层析纯化(用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物。
                       1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.10(s，2H)5.75(s，1H)7.44-7.53(m，4H)7.68-7.74(m，2H)7.83-7.88(m，2H)8.04(d，J＝8.24Hz，1H)8.11(d，J＝6.71Hz，1H)8.30(d，J＝5.49Hz，1H).
实施例68
3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酸甲酯
在100℃、一氧化碳(50psi)下，将实施例61B化合物(0.25g，0.706mmol)、三乙胺(0.2ml，1.542mmol)和二氯化双(二苯基膦基)合二钯(II)二氯甲烷(0.03g，0.041mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加热3小时。将该混合物过滤，经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.81-3.86(m，3H)4.09(s，2H)5.71(s，1H)7.44-7.50(m，2H)7.62(d，J＝7.63Hz，1H)7.81-7.88(m，2H)7.91(s，1H)8.03(d，J＝7.63Hz，1H)8.12(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H).
实施例69
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
实施例69A
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酸
将2-肼基苯甲酸·盐酸盐(1.05g，5.57mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.9g，5.32mmol)和乙酸钠(0.457g，5.57mmol)在DMF(7mL)中的混合物加热至140℃并保持2小时，随后冷却。加入水(5mL)并在室温下将该混合物搅拌1小时，随后过滤。该固体用H2O、EtOH和Et2O洗涤，随后干燥。将该固体溶解在EtOH(10mL)中，用1M氢氧化钠溶液(23mL，23mmol)处理并在80℃下将该混合物加热18小时。将该混合物趁热过滤，随后冷却并用乙酸和10％HCl酸化。将沉淀出的产物过滤，用H2O和Et2O洗涤，充分干燥并无需进一步纯化用于下一步。
实施例69B
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
在环境温度下，将实施例69A化合物(0.1g，0.44mmol)、1-甲基哌嗪(0.045g，0.45mmol)和CDI(0.075g，0.53mmol)在DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的混合物搅拌过夜。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                       1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.38(s，3H)2.58(s，4H)3.65-3.70(m，4H)7.15(s，1H)7.56(t，J＝7.48Hz，1H)7.88-7.96(m，1H)8.07(s，1H)8.12(d，J＝8.24Hz，1H)8.18(d，J＝7.02Hz，1H).
实施例70
3-(吡咯烷-1-羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用吡咯烷代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
             1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.85(s，2H)1.99(s，2H)3.50(s，2H)3.75(s，2H)7.59(s，1H)7.96(s，1H)8.14(d，J＝8.24Hz，1H)8.20(d，J＝7.93Hz，1H)8.25(s，1H).
实施例71
N，N-二甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用二甲基胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
  1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.32(s，6H)7.57(t，J＝7.48Hz，1H)7.92-7.97(m，1H)8.12-8.20(m，3H)11.32(s，1H).
实施例72
3-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用哌啶代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                                  1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.57(m，4H)1.60-1.67(m，2H)3.56-3.61(m，4H)7.56(t，J＝7.63Hz，1H)7.90-7.95(m，1H)8.04(s，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H)8.15-8.20(m，1H)11.58(s，1H).
实施例73
N-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用环丙胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm0.56(ddd，J＝6.67，4.45，4.22Hz，2H)0.72(td，J＝6.98，5.06Hz，2H)2.82(ddd，J＝7.44，3.61，3.38Hz，1H)7.53-7.59(m，1H)7.89-7.97(m，1H)8.10(d，J＝7.98Hz，1H)8.19(dd，J＝7.98，1.23Hz，1H)8.26(s，1H)8.34(d，J＝3.38Hz，1H)10.69(s，1H).
实施例74
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用氨代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                               1H HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.32(s，1H)7.54-7.63(m，1H)7.84(s，1H)7.90-7.97(m，1H)8.11(d，J＝8.29Hz，1H)8.19(dd，J＝7.98，1.23Hz，1H)8.29(s，1H)10.62(s，1H)
实施例75
N-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用甲胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
     1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.78(d，J＝4.58Hz，3H)7.57(t，J＝7.63Hz，1H)7.91-7.96(m，1H)8.10(d，J＝8.24Hz，1H)8.18(d，J＝7.63Hz，1H)8.26(s，1H)8.31(d，J＝4.58Hz，1H)10.70(s，1H).
实施例76
N-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用乙胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％ CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                  1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.14(t，J＝7.17Hz，3H)3.23-3.30(m，2H)7.54-7.60(m，1H)7.91-7.97(m，1H)8.09-8.14(m，2H)8.19(dd，J＝7.48，2.59Hz，1H)8.29-8.36(m，1H).
实施例77
N-苄基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用苯基甲胺代替中实施例69B的1-甲基哌嗪。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                        1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.49(d，J＝5.80Hz，2H)7.23-7.31(m，1H)7.35(d，J＝4.27Hz，4H)7.57(t，J＝7.17Hz，1H)7.91-7.97(m，1H)8.11(d，J＝7.63Hz，1H)8.19(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)8.36(s，1H)8.90(t，J＝5.95Hz，1H)10.74(s，1H).
实施例78
5-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用苯乙胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.82-2.89(m，2H)3.45-3.51(m，2H)7.21(t，J＝7.17Hz，1H)7.25-7.33(m，4H)7.57(t，J＝7.63Hz，1H)7.91-7.97(m，1H)8.10(d，J＝7.93Hz，1H)8.18(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)8.30(s，1H)8.48(t，J＝5.49Hz，1H).
实施例79
3-(氮杂环庚烷-1-羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用氮杂环庚烷代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                                        1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.57(m，4H)1.75(s，4H)3.57(s，2H)3.70(s，2H)7.57(t，J＝7.63Hz，1H)7.92-7.97(m，1H)8.09-8.15(m，2H)8.18-8.20(m，1H)11.29(s，1H).
实施例80
3-(吗啉-4-羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用吗啉代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.34(s，8H)7.54-7.58(m，1H)7.91-7.95(m，1H)8.08-8.13(m，2H)8.16-8.19(m，1H).
实施例81
3-(哌嗪-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将反应混合物蒸发，随后用1mL CH2Cl2和1mL TFA处理并搅拌1小时，随后蒸发。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2/0.1％NH4OH洗脱)，得到所需产物。
                                                      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.84-2.90(m，4H)3.60-3.66(m，4H)7.54(t，J＝7.48Hz，1H)7.89-7.94(m，1H)8.05(s，1H)8.11(d，J＝8.24Hz，1H)8.17(d，J＝7.93Hz，1H).
实施例82
N-环己基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用环己胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.19(m，1H)1.25-1.34(m，4H)1.62(d，J＝12.82Hz，1H)1.71-1.78(m，2H)1.85(d，J＝8.85Hz，2H)3.77(dd，J＝7.48，3.81Hz，1H)7.56(t，J＝7.63Hz，1H)7.91-7.96(m，1H)8.11(t，J＝8.24Hz，2H)8.18(d，J＝7.93Hz，1H).
实施例83
3-(1H-咪唑-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用吡啶-4-胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                                    1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.18(s，1H)7.63(t，J＝7.63Hz，1H)7.85(s，1H)7.96-8.02(m，1H)8.20(dd，J＝19.68，7.48Hz，2H)8.45-8.50(m，2H).
实施例84
5-氧代-N-(哌啶-4-基甲基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69中所述制备标题化合物，不同之处在于用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将反应混合物蒸发，随后用1mL CH2Cl2和1mL TFA处理并搅拌1小时，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                                               1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.34(d，J＝12.21Hz，2H)1.82(s，3H)2.87(s，2H)3.16-3.21(m，3H)7.58(t，J＝7.63Hz，1H)7.93-7.97(m，1H)8.11(d，J＝7.63Hz，1H)8.19(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)8.45(t，J＝5.80Hz，2H).
实施例85
3-(3-(氨基甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将反应混合物蒸发，随后用1mL CH2Cl2和1mL TFA处理并搅拌1小时，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.26-1.36(m，1H)1.39-1.50(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.80-1.91(m，2H)2.78(qd，J＝12.79，7.06Hz，2H)2.93(s，1H)3.38-3.41(m，1H)4.14(s，2H)7.53-7.62(m，1H)7.91-7.97(m，1H)8.06(s，1H)8.10-8.21(m，2H).
实施例86
5-氧代-N-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用苯胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                                          1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.11(t，J＝7.36Hz，1H)7.37(t，J＝7.98Hz，2H)7.59(t，J＝7.67Hz，1H)7.73(d，J＝7.67Hz，2H)7.93-7.99(m，1H)8.13-8.23(m，2H)8.53(s，1H)10.05(s，1H)10.93(s，1H).
实施例87
4-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}丁酸
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用4-氨基丁酸代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.76(dq，J＝7.36，7.16Hz，2H)2.30(t，J＝7.36Hz，2H)3.25-3.30(m，2H)7.56(t，J＝7.67Hz，1H)7.89-7.96(m，1H)8.10(d，J＝7.67Hz，1H)8.18(dd，J＝7.98，1.23Hz，1H)8.29(s，1H)8.34-8.38(m，1H).
实施例88
3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基)苯甲酸
将实施例68(0.15g，0.45mmol)溶解在EtOH(10mL)中，用1M氢氧化钠溶液(3mL，3mmol)处理并在80℃下将该混合物加热18小时。将该混合物过滤，随后用乙酸和10％HCl酸化。将沉淀出的产物过滤，用H2O和Et2O洗涤，随后充分干燥。
                                                           1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.04-4.11(m，2H)5.71(s，1H)7.45(td，J＝7.63，4.58Hz，2H)7.59(d，J＝8.24Hz，1H)7.80(d，J＝7.63Hz，1H)7.84-7.90(m，2H)8.04(d，J＝8.24Hz，1H)8.12(d，J＝7.02Hz，1H)12.11(s，1H)12.93(s，1H).
实施例89
5-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺
如实施例69B中所述制备标题化合物，不同之处在于用2-(哌啶-1-基)乙胺代替实施例69B中的1-甲基哌嗪。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                         1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.39-1.41(m，1H)1.64-1.73(m，3H)1.84(d，J＝14.34Hz，2H)2.92-3.00(m，2H)3.24(q，J＝5.80Hz，2H)3.56(d，J＝11.60Hz，2H)3.63(q，J＝6.10Hz，2H)7.59(t，J＝7.63Hz，1H)7.93-7.99(m，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H)8.20(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)8.29(s，1H)8.68(t，J＝5.65Hz，1H)10.81(s，1H).
实施例90
3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮
实施例90A
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酸甲酯
将2-肼基苯甲酸·盐酸盐(1.05g，5.57mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.9g，5.32mmol)和乙酸钠(0.457g，5.57mmol)在DMF(7mL)中的混合物加热至140℃并保持2小时，随后冷却。加入水(5mL)并在环境温度下将该混合物搅拌1小时，随后过滤。该固体用H2O、EtOH和Et2O洗涤，随后干燥。
实施例90B
3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮
将实施例90A(0.1g，0.39mmol)和氢化铝锂(0.044g，1.16mmol)在THF(5mL)中的混合物回流3小时，随后冷却并用水和15％NaOH猝灭。将该混合物过滤，蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                         1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.47(s，2H)7.46-7.52(m，1H)7.78(s，1H)7.83-7.91(m，1H)8.07(d，J＝7.93Hz，1H)8.14(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)12.15(s，1H).
实施例91
3-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基)苯甲酰胺
在环境温度下将实施例88(0.15g，0.47mmol)、2M NH3在MeOH中的溶液(0.5mL，0.1mmol)和CDI(0.076g，0.54mmol)在DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的混合物搅拌过夜，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.04(s，2H)5.69(s，1H)7.33(s，1H)7.39(t，J＝7.63Hz，1H)7.44-7.49(m，2H)7.73(d，J＝7.63Hz，1H)7.81-7.89(m，2H)7.95(s，1H)8.04(d，J＝7.93Hz，1H)8.11(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)12.11(s，1H).
实施例92
3-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮
实施例92A
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酸甲酯
将2-肼基苯甲酸·盐酸盐(10g，53mmol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(6.5g，53.2mmol)和乙醇钠(4.85g，257mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流过夜，随后冷却至环境温度。加入水并在环境温度下将该混合物搅拌1小时，随后过滤。该固体用H2O、EtOH和Et2O洗脱，随后干燥。
实施例92B
3-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮
如实施例63中所述制备标题化合物。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                    1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.08(s，2H)7.54(t，J＝7.63Hz，1H)7.89(s，1H)7.90-7.94(m，1H)8.00(s，1H)8.11(d，J＝7.93Hz，1H)8.18(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H).
实施例93
N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]甘氨酸
将实施例92B化合物(0.1g，0.47mmol)、2-氧代乙酸(0.035g，0.47mmol)和氰基硼氢化钠(0.029g，0.45mmol)在MeOH(2mL)中的混合物回流过夜，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.54(s，2H)4.08(q，J＝5.42Hz，2H)7.52-7.57(m，1H)7.89-8.00(m，4H)8.11(d，J＝7.67Hz，1H)8.18(d，J＝7.06Hz，1H)12.34(s，1H).
实施例94
4-氯-N-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)丁酰胺
在室温下将实施例92B(0.1g，0.47mmol)、4-氯丁酰氯(0.066g，0.47mmol)在DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的混合物搅拌过夜，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.00(m，J＝6.98，6.98，6.98，6.98Hz，2H)2.27(t，J＝7.36Hz，2H)3.63(q，J＝6.55Hz，2H)4.21(d，J＝5.52Hz，2H)7.47-7.53(m，1H)7.86-7.92(m，1H)8.07(d，J＝7.98Hz，1H)8.15(dd，J＝7.98，1.23Hz，1H)11.96(s，1H).
实施例95
4-氧代-4-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基氨基)丁酸
将实施例92B(0.1g，0.47mmol)和二氢呋喃-2，5-二酮(0.047g，0.47mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物加热至80℃并保持过夜，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                        1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.35(t，J＝7.02Hz，2H)2.46(t，J＝6.71Hz，2H)4.20(d，J＝5.49Hz，2H)7.49(t，J＝7.63Hz，1H)7.69-7.73(m，1H)7.85-7.91(m，1H)8.06(d，J＝7.63Hz，1H)8.10-8.17(m，1H)8.27(t，J＝5.49Hz，1H)12.01(s，1H).
实施例96
1-乙酰基-N-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
将实施例92B(0.1g，0.47mmol)和1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(0.089g，0.47mmol)在DMF(1mL)和吡啶(1mL)中的混合物搅拌过夜。将沉淀出的固体过滤并用H2O和Et2O洗涤，随后充分干燥。
                                                                 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.41(m，1H)1.46-1.55(m，1H)1.69(t，J＝14.19Hz，2H)1.98(s，3H)2.35-2.41(m，1H)2.52-2.60(m，1H)3.00(dd，J＝12.21，10.68Hz，1H)3.80(d，J＝13.73Hz，1H)4.20(d，J＝5.80Hz，2H)4.33(d，J＝13.43Hz，1H)7.47-7.52(m，1H)7.70(s，1H)7.86-7.92(m，1H)8.06(d，J＝8.24Hz，1H)8.15(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)8.24(t，J＝5.49Hz，1H)11.97(s，1H).
实施例97
2-氧代-2-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]氨基}乙酸乙酯
如实施例96中所述制备标题化合物，不同之处在于用乙酸2-氯-2-氧代乙酯代替1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.09(s，3H)4.25(d，J＝5.83Hz，2H)4.47(s，2H)7.47-7.52(m，1H)7.70(s，1H)7.85-7.91(m，1H)8.07(d，J＝8.29Hz，1H)8.15(d，J＝7.98Hz，1H)8.36(t，J＝5.52Hz，1H)
实施例98
3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮
将实施例92B化合物(0.1g，0.47mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.08g，0.47mmol)和乙醇钠(0.032g，0.47mmol)在EtOH(2mL)中的混合物搅拌过夜，随后蒸发。残余物经HPLC纯化(C18柱，用0-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脱)，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。
                                                         1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.84(ddd，J＝6.87，3.66，3.51Hz，3H)3.08-3.10(m，5H)4.09(s，2H)7.54(t，J＝7.63Hz，1H)7.90-7.99(m，2H)8.11(d，J＝8.54Hz，1H)8.18(d，J＝7.93Hz，1H)
实施例99
1-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)吡咯烷-2，5-二酮
在环境温度下，实施例95化合物(0.05g，0.44mmol)和CDI(0.039g，0.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌过夜。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                                   1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.66(s，4H)4.59(s，2H)7.47-7.54(m，1H)7.62(s，1H)7.88(s，1H)8.05(d，J＝8.24Hz，1H)8.16(d，J＝7.02Hz，1H)
实施例100
N-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例92B化合物(0.1g，0.47mmol)、乙酸酐(0.048g，0.47mmol)和二异丙基乙基胺(0.2ml，1.15mmol)在MeOH(2ml)中的混合物加热至40℃并保持过夜。将该混合物蒸发并经硅胶层析纯化(用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物。
                                                1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.85(s，3H)4.19(d，J＝5.49Hz，2H)7.49(t，J＝7.48Hz，1H)7.73(s，1H)7.88(t，J＝7.48Hz，1H)8.06(d，J＝8.24Hz，1H)8.15(d，J＝7.63Hz，1H)8.26(s，1H)

Claims (15)

1.式(I)化合物
Figure A200780031042C00021
式(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基；和
n为1。
2.式(I)化合物
Figure A200780031042C00031
式(I)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4为氢；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、(NRCRD)羰基或(NRCRD)烷基；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或环烷基，则X可未取代或被1或2个取代基取代，Z独立地选自烷基、硝基、-CN、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，且Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被一个选自烷氧基、烷基羰基和芳基烷氧基羰基的取代基取代；
RA和RB独立地选自氢、烷基和烷基羰基；和
n为1。
3.式(II)化合物
式(II)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；
其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；和
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基。
4.式(III)化合物
Figure A200780031042C00061
式(III)
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
X为芳基、芳烷基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、NRCRD、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基烷基或-烷基-CO2G1；其中如果X为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、环烷基或环烷基烷基，则X可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
G1为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基；其中芳基、芳烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烷基(akyl)的杂芳基部分、环烷基、环烷基烷基的环烷基部分、杂环和杂环烷基的杂环部分为独立未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、羟基、羟基烷基、NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基烷基和氧代基；
RC和RD独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基羰基、羧基烷基、羧基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环烷基羰基、(NRARB)烷基和(NRARB)烷基羰基；其中如果RC或RD为芳基、芳烷基、芳烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基或杂环烷基羰基，则RC或RD可未取代或被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基；和
RA和RB独立地选自氢、烷基、卤代烷基和烷基羰基。
5.权利要求3的化合物，其中X为芳基或芳烷基，其中所述芳基或芳烷基可未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和(NRCRD)羰基烷基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
6.权利要求3的化合物，其中X为杂芳基，其可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基和(NRCRD)羰基烷基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
7.权利要求3的化合物，其中X为杂环或杂环烷基，其中所述杂环或杂环烷基可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
8.权利要求4的化合物，其中X为杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基、羟基烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)烷基或芳基，其中如果X为杂芳基羰基、杂环烷基、杂环羰基或芳基，则X可为未取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，Z独立地选自烷基、链烯基、炔基、硝基、-CN、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳烷基羰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环羰基烷基、羟基、羟基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和氧代基；其中Z的芳基和杂芳基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代，Z的杂环和环烷基部分独立地未取代或被1、2、3、4或5个选自烷基、氧代基、甲酰基、卤素和卤代烷基的取代基取代。
9.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢。
10.一种化合物，所述化合物选自：
1.  3-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
2.  3-(4-氯-苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
3.  2-苯基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
4.  2-叔丁基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
5.  2-呋喃-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
6.  2-噻吩-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
7.  2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
8.  2-(3-硝基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
9.  2-(3-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
10. 2-联苯-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
11. 2-联苯-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
12. 2-(3-氨基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
13. 2-(2-氯苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
14. 2-[3-(2-氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
15. N-{2-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基氨基]乙基}-乙酰胺；
16. N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]乙酰胺；
17. 4-({乙酰基[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
18. 2-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
19. 2-哌啶-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
20. 2-(1-甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
21. 2-(1-乙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
22. 2-(1-异丁基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
23. 2-(1-环丙基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
24. 2-[1-(3-哌啶-1-基丙酰基)哌啶-3-基]-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
25. 2-(1-丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
26. 2-(1-苄基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
27. 2-(1-环戊基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
28. 2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
29. 2-(1-异丙基哌啶-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
30. 4-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯甲酸甲酯；
31. 2-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
32. 2-环丙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
33. 2-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
34. N-[3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)苯基]-3-哌啶-1-基丙酰胺；
35. 2-哌啶-4-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
36. 2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
37. 2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
38. 2-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
39. 2-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
40. 2-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
41. 2-(1-异丁基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
42. 2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
43. 2-吡咯烷-3-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
44. 3-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯；
45. 2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
46. 2-(1-乙基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
47. 2-(1-环丙基甲基吡咯烷-3-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
48. 2-哌啶-2-基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
49. 2-(1-甲基哌啶-2-基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
50. (S)-2-乙酰基氨基-4-甲基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)戊酰胺；
51. (R)-2-甲氧基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-2-苯基乙酰胺；
52. N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)异烟酰胺；
53. N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-哌啶-1-基-丙酰胺；
54. N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺；
55. 2-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)乙酰胺；
56. 3-吗啉-4-基-N-(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基甲基)-丙酰胺；
57. 2-苯乙基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
58. 2-苄基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
59. 2-哌啶-4-基甲基-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
60. 2-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮；
61. 2-(3-溴苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
62. 3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苄腈；
63. 2-[3-(氨基甲基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
64. 2-(3-吡啶-3-基苄基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
65. 2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
66. 3′-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-1，1′-联苯-2-甲醛；
67. 2-[3-(2-氟吡啶-4-基)苄基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
68. 3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酸甲酯；
69. 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
70. 3-(吡咯烷-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
71. N，N-二甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
72. 3-(哌啶-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
73. N-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
74. 5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
75. N-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
76. N-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
77. N-苄基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
78. 5-氧代-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
79. 3-(氮杂环庚烷-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
80. 3-(吗啉-4-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
81. 3-(哌嗪-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
82. N-环己基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
83. 3-(1H-咪唑-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
84. 5-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
85. 3-{[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]羰基}吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
86. 5-氧代-N-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
87. 4-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)羰基]氨基}丁酸；
88. 3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酸；
89. 5-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-甲酰胺；
90. 3-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-(4H)-酮；
91.  3-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]苯甲酰胺；
92.  3-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
93.  N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]甘氨酸；
94.  4-氯-N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]丁酰胺；
95.  4-氧代-4-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]氨基}丁酸；
96.  1-乙酰基-N-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
97.  乙酸2-氧代-2-{[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]氨基}乙酯；
98.  3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮；
99.  1-[(5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基]吡咯烷-2，5-二酮；和
100. N-((5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]喹唑啉-3-基)甲基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患炎症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患脓毒症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患脓毒性休克的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗被认为需要这样治疗的哺乳动物所患癌症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗上可接受量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗上可接受的载体。
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