JP2016503797A5

JP2016503797A5 -

Info

Publication number: JP2016503797A5
Application number: JP2015549717A
Authority: JP
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2016-12-28

Description

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｄは独立して、Ｈ、ＮＨ _２、またはＡであるが、ただし、一方のＤは、ＮＨ _２であり、他方のＤは、ＨまたはＡであり、
Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＡ、またはＮであるが、ただし、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸの一つのみがＮであり、
各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２、Ｎ（Ｒ’） _２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ） _２、ＮＲＳＯ _２Ｒ’、ＳＯ _２Ｒ’、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、ＯＲ、およびＲ’から選択されるか、もしくは２個のこのような置換基は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、

（式中、「 ^＊」は、前記フェニル環上の前記置換基が結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
代わりに、式（Ｉ）中の隣接する原子に結合しているとき、任意の２つのＡは、それらが結合している原子と一緒に、

（式中、「 ^＊」は、式（Ｉ）上の２つのＡが結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
各Ｒは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ _１〜６ −アルキル、分枝鎖Ｃ _３〜６ −アルキル、もしくは環式Ｃ _３〜６ −アルキルであり、
各Ｒ’は独立して、直鎖Ｃ _１〜６ −アルキル、分枝鎖Ｃ _３〜６ −アルキル、もしくは環式Ｃ _３〜６ −アルキルであり、
各Ｒ _Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ _１〜６ −アルキル、分枝鎖Ｃ _３〜６ −アルキル、もしくはハロゲンであり、
各Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ _１〜６ −アルキル、もしくは分枝鎖Ｃ _１〜６ −アルキルであり、前記アルキルは、１〜６個のＦで任意選択で置換されているか、または
両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ _３〜６ −炭素環、もしくは

（式中、「 ^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環もしくは前記複素環は、１個もしくは複数のＲ _Ｑで任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、もしくは３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
一方のＤがＮＨ _２であり、他方のＤが、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＵがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＹがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｎが、０、１、または２である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ） _２、Ｎ（Ｒ’） _２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ） _２、ＮＲＳＯ _２Ｒ’、ＳＯ _２Ｒ’、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、ＯＲ、およびＲ’から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ _２Ｈ、ＣＦ _３、およびＲ’から選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
少なくとも一つのＱが、直鎖Ｃ _１〜６ −アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
少なくとも一つのＱが、メチル、エチル、またはプロピルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｑがメチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換された直鎖Ｃ _１〜６ −アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
少なくとも一つのＱが、ＣＨ _２Ｆ、ＣＨＦ _２、またはＣＦ _３である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、

から選択される環を形成し、式中の「 ^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒが独立して、Ｈまたは直鎖Ｃ _１〜６ −アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒが独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｒ’が独立して、メチル、エチル、またはプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
以下の

からなる群から選択される項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
ｎが、０、１、または２である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
以下の

からなる群から選択される項目２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
以下の

である項目２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
各Ａが独立して、ＦまたはＣｌである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
各Ｑが独立して、直鎖Ｃ _１〜６アルキルまたは分枝鎖状Ｃ _３〜６アルキルから選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、

から選択される環を形成し、式中の「 ^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
以下の

から選択される項目２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
以下の

から選択される項目２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
以下の

である項目１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３０）
前記化合物が、

またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減する方法であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記方法が、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３２）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記組成物が、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
（項目３４）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための医薬の製造における、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記被験体はそれを必要とする被験体である、使用。
（項目３６）
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、項目３５に記載の使用。

Claims

式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｄは独立して、Ｈ、ＮＨ_２、またはＡであるが、ただし、一方のＤは、ＮＨ_２であり、他方のＤは、ＨまたはＡであり、
Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＡ、またはＮであるが、ただし、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸの一つのみがＮであり、
各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＲ、およびＲ’から選択されるか、もしくは２個のこのような置換基は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、前記フェニル環上の前記置換基が結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
代わりに、式（Ｉ）中の隣接する原子に結合しているとき、任意の２つのＡは、それらが結合している原子と一緒に、

（式中、「^＊」は、式（Ｉ）上の２つのＡが結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
各Ｒは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ_１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ_３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ_３〜６−アルキルであり、
各Ｒ’は独立して、直鎖Ｃ_１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ_３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ_３〜６−アルキルであり、
各Ｒ_Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ_１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ_３〜６−アルキル、もしくはハロゲンであり、
各Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ_１〜６−アルキル、もしくは分枝鎖Ｃ_１〜６−アルキルであり、前記アルキルは、１〜６個のＦで任意選択で置換されているか、または
両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜６−炭素環、もしくは

（式中、「^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環もしくは前記複素環は、１個もしくは複数のＲ_Ｑで任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、もしくは３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
一方のＤがＮＨ_２であり、他方のＤが、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＵがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）_２、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＯＲ、およびＲ’から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、およびＲ’から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも一つのＱが、直鎖Ｃ_１〜６−アルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも一つのＱが、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ｑがメチルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換された直鎖Ｃ_１〜６−アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも一つのＱが、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、

から選択される環を形成し、式中の「^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ｒが独立して、Ｈまたは直鎖Ｃ_１〜６−アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ｒが独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
各Ｒ’が独立して、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下の

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが、０、１、または２である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の

からなる群から選択される請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の

である請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
各Ａが独立して、ＦまたはＣｌである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
各Ｑが独立して、直鎖Ｃ_１〜６アルキルまたは分枝鎖状Ｃ_３〜６アルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、

から選択される環を形成し、式中の「^＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の

から選択される請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の

から選択される請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の

である請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
前記化合物が、

またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための医薬組成物であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記医薬組成物が、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬組成物は前記被験体に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３１に記載の医薬組成物。
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記組成物が、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３３に記載の組成物。
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記被験体はそれを必要とする被験体である、使用。
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３５に記載の使用。