CN105122064A - 确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法及用于实施其的装置和试剂盒 - Google Patents

Abstract

提供了用于确定针对子***是否应当测试子宫颈细胞样本的方法。所述方法的方面包括从子宫颈细胞样本获得细胞学数据，和基于所述细胞学数据确定针对子***是否应当测试所述细胞样本。还提供了可用于实施所述方法的装置和试剂盒。所述方法、装置和试剂盒可用于各种各样的应用，包括子***初筛。

Description

确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法及用于实施其的装置和试剂盒

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2013年1月14日提交的美国临时申请序列号61/752,237的优先权，将其公开内容通过引用结合于此。

引言

子***是一种起因于来自子宫颈中的细胞的恶性肿瘤。子***是全世界妇女的癌症相关死亡率的第二最普遍原因。流行病学和实验室研究表明人***状瘤病毒(HPV)在子宫颈致癌中的关键作用(Walboomers,J.M.etal.(1999)J.Pathol.189:12-19；Zur,H.H.(2002)Nat.Rev.Cancer2:342-350)。然而，重要地是，单独的HPV感染不足以导致子***，并且另外的几个阶段在初始感染后的几年或几十年内发生。大多数HPV感染自发地消退，但是如果致癌性(高风险)HPV感染持续存在，则可能会发展成高级子宫颈非典型增生或子***。(Nobbenhuis,M.A.etal.(2001)Lancet358:1782-1783)。高风险HPV包括HPV-16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66和68,其中HPV-16和18占多至全世界子***的70％。

对于子***的筛查可以使用帕帕尼科拉乌试验(Papanicolaoutest)(PAP试验)和/或人***状瘤病毒(Humanpapillomavirus)(HPV)测试进行。帕帕尼科拉乌(Pap)子宫颈抹片已成为用来筛查子宫颈非典型增生的最常使用的方法。该方法已经成功并且子***的发病率急剧降低。然而，细胞学筛查程序具有局限，尤其是局限的敏感性，估计仅在51％(NandaK.etal.(2000)Ann.Intern.Med.132:810-819)，并且因此需要重复试验。另外，高质量细胞学筛查程序需要高度受训人员。此外，尽管细胞学筛查程序已经降低了鳞状子***(SCC)的发病率，但是子宫颈腺瘤(AC)的发病率持续升高。其原因不清楚，但是可能部分地是由于使用常规筛查方法检测AC的前体形式的困难所致。(Bray,F.B.etal.(2005)CancerEpidemiol.BiomarkersPrev.14:2191-2199)。

在检测高级子宫颈非典型增生中，HPVDNA测试会比细胞学测试更敏感。然而，由于大多数HPV感染是暂时性的，所以HPV测试经常比细胞学测试具有更低的特异性。(Koliopoulous,G.M.etal.(2007)Gynecol.Oncol.104:232-246)。

HPV测试已被用作用于子***筛查的PAP测试的辅助手段达十多年。一些人已提出使用HPVDNA测试来分诊HPVDNA阴性妇女至更长筛查间隔(3-5年)。这样的组合筛查通常形成在临床实验室中单独进行的两种不同工作流程。该工作流程将延长医生决定适当管理或治疗选项所需的时间。

概述

提供了用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法。所述方法的方面包括从子宫颈细胞样本获得细胞学数据，并基于所述细胞学数据，确定针对子***是否应该测试所述细胞样本。还提供了可用于实施所述方法的装置和试剂盒。所述方法、装置和试剂盒可用于各种各样的应用，包括子***初筛应用。

附图简述

图1提供图示，其显示来自各种细胞学类别的子宫颈鳞状细胞的平均红细胞体积。所显示的细胞类别是：1)无上皮内病变或恶性病变(NILM)细胞；2)对于HPV蛋白E6是阳性或阴性的未确定意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)细胞；和3)对于HPV蛋白E6是阳性或阴性的低级鳞状上皮内病变(LSIL)细胞。

图2A和图2B提供散点图，其显示G₁后百分比数据和作为正常(NILM,图2A)或具有异常细胞学(图2B)的子宫颈细胞样本的HPV蛋白E6的总百分比的关系。

图3示出了通过核质比分析鉴别子宫颈细胞样本中的异常细胞。增加的N/C比是异常细胞、高级鳞状上皮内病变(HSIL)的指示。

详述

提供了用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法。所述方法的多个方面包括从子宫颈细胞样本获得细胞学数据，并基于所述细胞学数据，确定针对子***是否应该测试所述细胞样本。还提供了可用于实施所述方法的装置和试剂盒。所述方法、装置和试剂盒可用于各种各样的应用，包括子***初筛应用。

在更详细描述本发明之前，应当理解，本文中提供的方法、装置和试剂盒不限于所描述的特定实施方案，因为这样的实施方案当然可以变化。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不意图进行限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求进行限制。

在提供数值范围的情况下，应理解，该范围和任何其他陈述的范围的上限和下限之间的每个中间值(除非另有指明，至下限的单位的十分之一)或该陈述的范围中的中间值被包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在较小范围内并且也被包括在本发明内，经过在所陈述范围中的任何具体排除的极限。在所陈述的范围包括极限之一或二者的情况下，也包括排除那些包括的极限的任一个或两个的范围。

某些范围在数值前有术语“约”在本文中提供。术语“约”在本文中用来对其后的精确数值以及该术语之后的接近或大致为所述数值的数值提供文字支持。在确定数值是否接近或大致地为具体列举的数值中，，该接近或近似的未列举数值可以是这样的数值，在其中提供其的上下文中，其提供具体列举的数值的实质性等同。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实施和测试中还可以使用与本文描述的那些类似或等价的任何方法和材料，但是现在描述代表性的示例性方法和材料。

在本说明书中引述的所有出版物和专利通过引用结合于此，如同每个单独的出版物或专利被具体和单个地指明通过引用结合一样，并且通过引用结合于此以公开和描述联系所引述的出版物的方法和/或材料。任何出版物的引述用于其在申请日之前的公开内容并且不应解释为承认本发明无权凭借之前的发明而在这样的出版物之前。而且，提供的出版日期可能不同于实际出版日期，这可能需要独立地确认。

需注意的是，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述或该(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确指出。还要注意的是，权利要求可以起草为排除任何可选的要素。这样，此声明意图用作在关于权利要求要素的列举方面使用这样的排除性术语如“唯一地”、“仅”等或使用“否定性”限定的先行基础。

应理解，某些特征，为了清楚，其在分开的实施方案的上下文中进行描述，也可以在单个实施方案中组合地提供。相反，各种特征，为了简洁，其在单个实施方案中进行描述，也可以分开地或以任何合适的子组合提供。实施方案的所有组合具体地由本发明包括并且在本文中即如同每个和每一个组合单个地和明确地被公开一样进行公开，其程度为这样的组合包括可操作的方法和/或装置/***/试剂盒。另外，在描述这样的变量的实施方案中列出的所有子组合也具体地由本发明包括并且在本文中即如同每个和每一个这样的化学基团的子组合单个地和明确地在本文中被公开一样进行公开。

如对于在阅读本公开内容后的本领域技术人员明显而已的是，本文中描述和例示的单个的实施方案的每一个具有离散的组分和特征，在没有背离本发明的范围或精神的情况下，其可以容易地从其他多个实施方案的任一个的特征分离或与其组合。任何列举的方法可以以所列举的事件顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序实施。

在进一步描述实施方案中，将首先更详细地描述实施方法的实施方案的方面。接下来，综述可以用于实施本文提供的方法的装置和试剂盒的实施方案。

方法

如上概述的，提供了用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法。确定是否应该测试子宫颈细胞样本是指测定子宫颈细胞样本以获得与子***相关的数据，然后确定从所述子宫颈细胞样本获得的特定数据是否是子***的指示。如果从所测定的样本获得的数据是子***的指示，则建议针对子***测试所述样本。与子宫颈相关的任何数据可以与本文提供的方法一起使用，包括但不限于如本文描述的细胞学数据。如果来自所测定的子宫颈细胞样本的数据落入与子***相关的范围内或高于或低于与子***相关的阈值，则该将该数据确定为子***的指示。在所述方法的特定实施方案中，数据是在样本获取的位置处(例如同一建筑，例如同一室)对子***进行测试而测定和确定的。这样的实施方案允许对是否针对子***对子宫颈细胞样本进行更高成本的、更多人力的和更耗时的测试进行方便的第一次评估，这些测试通常在不同于获得子宫颈细胞样本的位置处进行。所述方法的方面在以下进一步详细地进行讨论。

在某些实施方案中，所述方法包括以下步骤：测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据；并根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本。因此，本文描述的方法的一个方面是测定所述细胞样本以获得细胞学数据的步骤。如本文中使用的，“细胞学数据”是指可以在本文提供的方法中用来确定针对子***是否应该测试子宫颈样本的子宫颈细胞的任何性质(关于形态、形成、功能和发展的数据)。在一些实施方案中，测定步骤包括测定一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多个不同类型的细胞学数据。在测定一种以上细胞学数据的方法的某些实施方案中，每个细胞学数据从子宫颈细胞样本的不同等分式样测定。在其他实施方案中，每个细胞学数据从子宫颈细胞样本的相同等分式样测定。

细胞学数据可以包括，例如，形态计量数据。“形态计量数据”是指可以获得细胞形态学信息(例如，关于细胞的尺寸、形状和/或结构的信息)的任何类型的数据。形态计量数据包括，但不限于，图像数据、前向散射光数据、侧散射光数据及其组合。图像数据是指涉及从如本文所述的子宫颈细胞样本捕获的细胞图像的任何数据。图像数据可以例如使用具有图像捕获能力的显微镜(例如，共焦显微镜)来捕获显微图像而获得。参见，例如，Wang,Y.E.etal.(2010)PLoSPathog6(11):e1001186；White,F.H.etal.(1997)Histol.Histopathol.12:69-77。前向散射光数据(FSC)和侧散射光数据(SSC)来源于可以使用流式细胞仪获得的子宫颈细胞样本中的细胞的光散射特性。前向散射光数据与细胞表面积或尺寸相关联，而侧散射光数据反映细胞的内部复杂性(例如，细胞核的形状，细胞质颗粒的量和类型，或细胞膜粗糙度)。参见，例如，Rothe,G.(2009)CellularDiagnostics.BasicMethodsandClinicalApplicationsofFlowCytometry,Basel,Karger,pp.53-88。

形态计量数据的参数可以包括，但不限于，细胞体积(例如，平均红细胞体积)、细胞核面积、细胞质面积、周长、纹理、细胞形状(例如，圆形、椭圆形、哑铃状等)，和这些参数的比值(例如，核质比)。这些参数中的若干在以下进一步详细地讨论。

在某些实施方案中，细胞学数据是平均红细胞体积(MCV)数据、核质(NC)比数据和G₁后数据中的至少一种。因此，在某些实施方案中，细胞学数据是MCV数据。在其他实施方案中，细胞学数据是NC比数据。在其他实施方案中，细胞学数据是G₁后数据。在某些实施方案中，细胞学数据是平均红细胞体积(MCV)数据、核质(NC)比数据和G₁后数据中的两种。因此，在某些实施方案中，细胞学数据是MCV数据和NC比数据。在其他实施方案中，细胞学数据是MCV数据和G₁后数据。在其他实施方案中，数据是NC比数据和G₁后数据。在其他实施方案中，细胞学数据是MCV数据、NC数据和G₁后数据。

在某些实施方案中，细胞学数据是平均红细胞体积数据。如本文中使用的，“平均红细胞体积”、“平均细胞体积”和“MCV”都是指本文描述的子宫颈细胞样本内的子宫颈细胞的平均细胞体积。任何合适的方法可以用来确定平均细胞体积。在某些实施方案中，平均红细胞体积使用自动化分析仪，如体积敏感的自动化细胞计数器确定。参见，例如，Moran,J.etal.(2001)BiochimBiophysActa1538:313-320；Morales-Mulia,M.etal.(2000)BiochemBiophysActa1496:252-260。体积敏感的自动化细胞计数器可以例如通过基于电子的技术(例如，电子体积，基于库尔特原理(Coulterprinciple))确定平均红细胞体积。

平均红细胞体积也可以使用测量折射、衍射或散射光的方案和设备进行测量。参见，例如，Tzur,A.etal.(2011)PLoSONE6(1):e16053.在其他实施方案中，平均细胞体积从图像数据确定。例如，子宫颈细胞样本的视频或数字图像使用具有图像捕获能力的显微镜捕获并且利用计算机化的图像分析***从这些图像确定细胞体积。参见，例如，Drewnowska,K.etal.(1991)AmJPhysiolCellPhysiol260:C121-C131。

平均细胞体积，如以毫微微升(fL,或10^-15L)表示的，可以通过以下公式计算：

如通过在以下实验部分呈现的数据支持的，平均红细胞体积在确定特定子宫颈细胞样本是否已被感染有HPV或已被转化中具有预测价值。因此，这样的数据可以在本文提供的方法中用来确定针对子***是否应该测试特定子宫颈细胞样本。

在一些情形中，细胞学数据是核质比(NC比)数据。如本文中使用的，短语“核质比”、“细胞核:细胞质比”、“细胞核-细胞质比”、“N:C比”、“N/C”和“NC比”都是指细胞(例如，子宫颈细胞)的细胞核的尺寸(即，体积)与细胞的细胞质的尺寸的比值。如通过在以下实验部分呈现的数据支持的，核质比数据在子宫颈细胞的异常细胞学和/或转化方面具有预测价值。因此，这样的数据可以在本文提供的方法中用来确定针对子***是否应该测试特定子宫颈细胞样本。

核质比可以通过任何合适的方法测定。例如，核质比可以使用荧光成像技术(例如，共焦显微镜技术联合图像分析仪)确定。参见，例如，Wangetal.(2010)PLoSPathog6(11):e1001186。例如，来自子宫颈细胞样本的子宫颈细胞的细胞质可以在细胞质区用第一荧光染料荧光地标记并且这些细胞的细胞核用可以与第一荧光染料区别开的第二荧光染料进行对比染色。捕获这些荧光表激动细胞的图像，然后这些染色的细胞的核质比的定量可以使用密度计量软件从所述图像进行。可以在本文提供的方法中使用的荧光染料的实例包括，但不限于，碘化丙啶(PI)、溴化二氨乙苯啡啶(EthidiumBromide)、4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)和Hoechst染料33342和33258、DRAQ5、TOPRO-3以及TOTO-3。(参见，例如，Schmidtetal.,2008,“Visualestimatesofnucleus-to-nucleusratios:canwetrustoureyestousetheBethesdaASCUSandLSILsizecriteria？”Cancer114(5):287-93)。

在一些实施方案中，细胞学数据是细胞周期数据。如本文中使用的，细胞周期数据是指涉及在本文提供的方法被测定的子宫颈细胞样本的一个细胞或多个细胞的细胞周期阶段(例如，G₁,S,G₂,M)的数据。如通过在以下实验部分呈现的数据支持的，细胞周期数据在子宫颈细胞的HPV感染、异常细胞学和转化方面具有预测价值。因此，这样的数据可以在本文提供的方法中用来确定针对子***是否应该测试特定子宫颈细胞样本。

细胞周期数据可以通过任何合适的方法测定。例如，细胞周期数据可以通过用能够以化学计量方式(标记的量直接正比于DNA的量)标记子宫颈细胞样本的细胞的DNA的染料对子宫颈细胞样本染色和随后分析所标记的样本而测定。在某些实施方案中，标记的样本使用可以基于标记确定细胞周期数据的装置进行分析。可以使用能够标记DNA并且被检测的任何合适染料。在一些实施方案中，染料是荧光染料。可以是本文中提供的方法中使用的荧光染料的实例包括，但不限于，碘化丙啶(PI)、溴化二氨乙苯啡啶、Hoechst33342(2'-[4-乙氧基苯基]-5-[4-甲基-1-哌嗪基]-2,5'-二-1H-苯并咪唑)和Hoechst33258(2'-[4-乙氧基苯基]-5-[4-甲基-1-哌嗪基]-2,5'-二-1H-苯并咪唑)以及Hoechst系列的其他染料；SYTO40,SYTO11,12,13,14,15,16,20,21,22,23,24,25(绿色)；SYTO17,59(红色),DAPI,DRAQ5^TM(对双链DNA具有高亲和力的蒽醌染料)，YOYO-1,碘化丙啶,YO-PRO-3,TO-PRO-3,YOYO-3和TOTO-3,SYTOXGreen,SYTOX,甲基绿,吖啶同二聚体，7-氨基放射菌素D,9-氨基-6-氯-2-甲氧基吖啶(methoxyactridine)。

在某些实施方案中，细胞周期数据是处于特定细胞周期阶段的子宫颈细胞样本中的细胞的百分比(例如，G₁百分比数据,S百分比数据,G₂百分比数据,M百分比数据)。在一些实施方案中，细胞周期数据是在特定细胞周期阶段的子宫颈细胞样本中的细胞与在另一个细胞周期阶段的子宫颈样本中的细胞的比值(例如，G₁/S,G₁/G₂,G₁/M,G₂/G₁,G₂/S,S/G₁,S/G₂和S/M比)。在其他实施方案中，细胞周期数据是还没有进入特定细胞周期阶段的子宫颈细胞样本中的细胞的百分比(例如，G₁前百分比数据,S前百分比数据,G₂前百分比数据,M前百分比数据)。在其他实施方案中，细胞周期数据是已经经过细胞周期的特定阶段的子宫颈细胞样本中的细胞的百分比(例如，G₁后百分比数据,S后百分比数据,G₂后百分比数据,M后百分比)。

在具体实施方案中，细胞学数据是G₁后百分比数据。关于本文提供的子宫颈细胞样本的“G₁后百分比数据”，是指已经经过G₁细胞周期阶段的样本中的细胞的百分比。G₁后百分比数据可以通过任何合适的方法确定。例如，G₁后百分比数据，可以通过用DNA标记染料标记子宫颈细胞样本的DNA并使用自动化分析仪例如流式细胞仪，基于所标记的DNA分析样本中的G₁细胞的百分比而确定。参见，例如，Darzynkiewicz,Z.etal.(2004)CytometryPartA58A:21-32。如通过在以下实验部分呈现的数据支持的，G₁后百分比数据在子宫颈细胞的异常细胞学和/或转化方面具有预测价值。因此，这样的数据可以在本文提供的方法中用来确定针对子***是否应该测试特定子宫颈细胞样本。

所述方法的另一方面是根据所述细胞学数据确定针对子***是否测试样本的步骤。如以上讨论的，细胞学数据(例如，MCV数据,NC比数据,G₁后数据)在子宫颈细胞转化和/或异常形态学方面具有预测价值。因此，在主题方法的测定步骤中从子宫颈细胞样本获取的细胞学数据可以用来确定针对子***是否应该测试所述样本。

所述确定步骤可以由这样的人士执行，例如在关于对于子宫颈细胞样本获取的细胞学数据的特定值是否是转化和/或异常形态学的指示并因此确定子***是否应该测试所述样本的博学人士。备选地，所述确定步骤通过处理模块，例如，作为本文描述的装置的一部分或计算机进行。

所述确定步骤可以在一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种以上不同类型的细胞学数据上进行。在某些实施方案中，所述确定步骤在MCV数据、NC比数据和G₁后中的一种上进行。在某些实施方案中，所述确定步骤在MCV数据上进行。在其他实施方案中，所述确定步骤在NC比数据上进行。在其他实施方案中，所述确定步骤在G₁后数据上进行。

在所述方法的某些实施方案中，其中细胞学数据含有核质比数据，如果样本中的细胞的平均核质比为0.50以上，0.55以上，0.60以上，0.65以上，0.70以上，0.75以上，0.80以上，0.85以上，0.90以上，1.00以上，1.10以上，1.15以上，1.20以上，1.25以上，1.30以上，1.35以上，1.40以上，1.45以上，1.50以上，1.55以上，1.60以上，1.65以上，1.70以上，1.75以上，1.80以上，1.85以上，1.90以上，1.95以上或2.00以上，则确定针对子***测试所述子宫颈细胞样本。

在某些实施方案中，其中细胞学数据含有G₁后百分比数据，如果所述样本的G₁后百分比为1％以上，2％以上，3％以上，4％以上，5％以上，6％以上，7％以上，8％以上，9％以上，10％以上，11％以上，12％以上，13％以上，14％以上，15％以上，16％以上，17％以上，18％以上，19％以上，20％以上，25％以上，30％以上，35％以上，40％以上，45％以上，50％以上，55％以上，60％以上，65％以上，70％以上，75％以上，80％以上，85％以上，90％以上，95％以上，96％以上，97％以上，98％以上或99％以上，则确定针对子***测试所述子宫颈细胞样本。在具体实施方案中，如果所述样本的G₁后百分比为3％以上，则针对子***应该测试所述子宫颈细胞样本。

在所述方法的另一方面，所述确定步骤可以在测定所述子宫颈细胞样本以获得细胞学数据的步骤后的少于24小时内进行。在某些实施方案中，所述确定步骤在所述测定步骤后的少于23小时，少于22小时，少于21小时，少于20小时，少于19小时，少于18小时，少于17小时，少于16小时，少于15小时，少于14小时，少于13小时，少于12小时，少于11小时，少于10小时，少于9小时，少于8小时，少于7小时，少于6小时，少于5小时，少于4小时，少于3小时，少于2小时，少于1小时或少于30分钟进行。

在其他实施方案中，所述确定步骤在所述测定步骤后的少于29分钟，少于28分钟，少于27分钟，少于26分钟，少于25分钟，少于24分钟，少于23分钟，少于22分钟，少于21分钟，少于20分钟，少于19分钟，少于18分钟，少于17分钟，少于16分钟，少于15分钟，少于14分钟，少于13分钟，少于12分钟，少于11分钟，少于10分钟，少于9.5分钟，少于9分钟，少于8.5分钟，少于8分钟，少于7.5分钟，少于7分钟，少于6.5分钟，少于6分钟，少于5.5分钟，少于5分钟，少于4.5分钟，少于4分钟，少于3.5分钟，少于3分钟，少于2.5分钟，少于2分钟，少于1.5分钟或少于1分钟进行。

在其他实施方案中，所述确定步骤在所述测定步骤后的少于55秒，少于50秒，少于45秒，少于40秒少于35秒，少于30秒，少于25秒，少于20秒，少于15秒，少于10秒，少于9秒，少于8秒，少于7秒，少于6秒，少于5秒，少于4秒，少于3秒，少于2秒或少于1秒进行。

在某些实施方案中，用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法还包括在所述测定步骤之前从受试者获得子宫颈细胞样本的步骤。可以采用用于从受试者获得子宫颈细胞样本的任何合适方案。关注的方案的实例包括采用子宫颈刷或扫帚装置来从子宫颈表面和子宫颈内膜收集细胞的方案。可用于本文提供的方法的子宫颈细胞收集装置的实例的描述提供在美国专利号2,955,591；3,626,470；3,815,580；3,877,464；3,881,464；3,945,372；4,127,113；4,175,008；4,700,713；4,754,764；4,762,133；4,754,764；4,873,992；4,862,899；4,953,560；5,445,164；5,787,891；5,795,309；6,387,058和6,740,049中。

当期望时，获得的子宫颈细胞样本可以在进行所述方法的进一步处理之前对充足性进行评估。例如，使样本的等分式样经过光散射分析以确定在样本中是否存在足够的靶细胞，例如，如在美国专利号6,329,167中描述的；将其公开内容通过引用结合于此。

在所述方法的一些实施方案中，将获得子宫颈细胞样本转换为流体子宫颈细胞样本。流体子宫颈细胞样本可以通过取得子宫颈细胞样本并将其与合适流体介质组合而制备。关注的流体介质包括但不限于：盐水或平衡盐，溶液(如Hanks'平衡盐溶液，最小基本(MEM)组织培养基，POLYSAL^TM溶液，和生理盐水)；细胞学培养基，例如，通用采集培养基(UCM)；在美国专利号7,371,518(将其公开内容通过引用结合于此)中描述的通用采集培养基；标准运输培养基(STM)，PRESERVCYT^TM流体培养基(Cytyc,Inc.(Boxborough,Mass.))；CytoRich^TM流体培养基(TriPath,Inc.(Burlington,N.C.)；等等。

在制备后，所得的流体子宫颈细胞样本可以根据需要固定和/或透化。这样，本文提供的方法可以包括通过使样本与合适固定化试剂接触而固定所述细胞样本。关注的固定化试剂是在期望时间点固定细胞的那些试剂。可以采用任何方便的固定化试剂，其中合适的固定化试剂包括但不限于：甲醛，低聚甲醛，甲醛/丙酮，甲醇/丙酮，IncellFP(IncellDx,Inc)等。例如，已发现以约1至2％的终浓度使用的低聚甲醛是良好的交联固定剂。在一些情形中，样本中的细胞通过使细胞与透化试剂接触而透化。关注的透化试剂是这样的试剂，其允许标记的生物标记物探针，例如，如在以下更详细地描述的，接近分子内环境。可以采用任何方便地透化试剂，其中合适的试剂包括但不限于：温和的去污剂，如TritonX-100,NP-40,皂苷等；甲醇，等等。还可以期望地是用阳性重金属对照标记细胞，例如，用重金属，例如铱标记的DNA嵌入剂等。细胞也可以根据需要在固定化之前用活性染料例如溴化二氨乙苯啡啶、碘化丙啶、DAPI、RhCl₃等染色。

在所述方法的某些实施方案中，测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据的步骤在样本获取的位置实施。在其他实施方案中，根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本的步骤在样本获取位置处实施。在其他实施方案中，所述测定步骤和所述确定步骤都在样本获取的位置实施。如本文中使用的，“在样本获取的位置”是指在同一室、同一建筑、同一建筑群、同一车辆或在距样本获取的位置的200米以下，175米以下，150米以下，125米以下，100米以下，90米以下，85米以下，80米以下，75米以下，70米以下，65米以下，60米以下，55米以下，50米以下，45米以下，40米以下，35米以下，30米以下，25米以下，20米以下，15米以下，14米以下，13米以下，12米以下，11米以下，10米以下，9米以下，8米以下，7米以下，6米以下，5米以下，4米以下，3米以下，2米以下，1米以下或少于1米的距离处。

在某些实施方案中，测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据的步骤在与样本获取的位置不同的位置处实施。在一些实施方案中，根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本的步骤在与样本获取的位置不同的位置处实施。如本文中使用的，“在与样本获取的位置不同的位置处”是指于样本获取的位置不同的室、不同建筑、不同建筑群或不同车辆，或者距样本获取的位置200米以上，250米以上，300米以上，350米以上，400米以上，450米以上，500米以上，550米以上，600米以上，650米以上，700米以上，750米以上，800米以上，850米以上，900米以上，950米以上，1千米以上，5千米以上，10千米以上，20千米以上，30千米以上，40千米以上，50千米以上或100千米以上的距离处。

在某些实施方案中，测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据的步骤在样本获取的位置实施并且根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本的步骤在与样本获取的位置不同的位置实施。例如，子宫颈细胞样本可以在样本获取的位置进行测定以获得细胞学数据，然后细胞学数据通过有线或无线方案(例如，通过电子邮件，通过传真，通过蜂窝传播，通过卫星)发送至与样本获取的位置不同的位置，在那里进行根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本的步骤。

在一些实施方案中，所述方法包括对于针对子***是否应该测试子宫颈样本提供建议。在这样的实施方案中，通过提供，即生成，包括对于针对子***是否应该测试子宫颈样本的评估的书面报告而提供建议。因此，本文提供的方法可以进一步包括生成或输出提供针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的建议的报告的步骤，这样的报告可以以电子媒介的形式(例如，在本文描述的装置上的电子显示器或计算机显示屏)，或以有形媒介的形式(例如，在纸上打印的报告或其他有形媒介)提供。

如本文描述的，“报告”是电子或有形文件，其包括提供涉及受试者监测评估及其结果的关注的信息的报告要素。受试者报告至少包括对于针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的建议。受试者报告可以完全或部分地电子生成。受试者报告可以进一步包括以下的一项或多项：1)关于测试设备的信息；2)服务提供者信息；3)受试者数据；4)样本数据；5)评估报告，其可以包括各种信息，包括：a)采用的参考值，和b)收集的数据(例如，MCV数据,NC比数据,和/或G₁后百分比数据)；和6)其他特性。

报告可以包括关于测试设备的信息，该信息是与其中进行样本采集和/或数据收集和决定的医院、临床或实验室相关。样本采集可以包括从受试者获得子宫颈细胞样本。数据收集/确定可以包括关于收集并用来确定针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本的数据(例如，MCV数据,NC比数据,和/或G₁后百分比数据)的信息。此信息可以包括涉及例如测试设备的名称和位置、进行测定和/或输入输入数据的实验室技术人员的身份、进行测定和/或分析的日期和时间、储存样本和/或结果数据的位置、测定中使用的试剂(例如，试剂盒等)批号等等一种或多种细节。具有此信息的报告场所通常可以使用由进行手术方法的人员提供的信息填写。

所述报告可以包括关于服务提供者的信息，其可以位于用户所在的医疗保健设施外部或医疗保健设施内。这样的信息的实例可以包括服务提供者的名称和位置、评论者的名称，以及需要或期望的情况下进行样本收集和/或数据生成的个体的名称。具有此信息的报告场所通常可以使用由用户输入的数据确定，其可以选自规定的选择(例如，使用下拉式菜单)。报告中的其他服务提供者信息可以包括用于关于结果和/或关于解释性报告的技术信息的接触信息。

报告可以包括关于获得子宫颈细胞样本的受试者的数据部分，包括受试者的病历(其可以包括，例如，年龄，种族，血清型，现有先兆子痫发作期，以及妊娠的任何其他特性)，以及管理受试者数据如鉴别受试者的信息(例如，姓名，患者出生日期(DOB)，性别，邮寄和/或居住地址，病案号(MRN)，医疗保健设施中的房间和/或床位号)，保险信息等)，受试者医师或安排监测评估的其他保健人员的姓名，并且如果不同于安排医师，负责受试者护理的工作人员医师(如，主要护理医师)的姓名。

报告可以包括样本数据部分，其可以提供关于所分析的子宫颈细胞样本的信息，如样本是如何管理的(例如，储存温度，制备方案)以及收集的日期和时间。具有该信息的报告场所通常可以使用由用户输入的数据确定，其中的一部分可以作为规定选择提供(例如，使用下拉菜单)。

还易于理解，报告可以包括额外的要素或修改的要素。例如，在电子的情况下，报告可以含有表明提供关于所选的报告要素的更详细信息的内部或外部数据库的超链接。例如，报告的患者数据要素可以包括超链接至电子患者记录，或用于访问这样的患者记录的站点，该患者记录保持在机密数据库中。该后一个实施方案可能关注在于住院***或临床设置。当为电子格式时，报告记录在合适物理媒介上，如计算机可读媒介，例如在计算机存储器、压缩磁盘驱动器、CD、DVD等中。

将易于理解的是，报告可以包括上述要素的全部或一部分，前提是报告通常至少包括对于针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的足以提供建议的要素。

在某些实施方案中，所述方法的方面包括输出报告的步骤，所述报告包括基于根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本的步骤，针对子***是否应该测试样本的建议。

在某些实施方案中，所述输出步骤在确定步骤后的少于24小时进行。在具体实施方案中，所述输出步骤在确定步骤后的少于23小时，少于22小时，少于21小时，少于20小时，少于19小时，少于18小时，少于17小时，少于16小时，少于15小时，少于14小时，少于13小时，少于12小时，少于11小时，少于10小时，少于9小时，少于8小时，少于7小时，少于6小时，少于5小时，少于4小时，少于3小时，少于2小时，少于1小时或少于30分钟进行。

在具体实施方案中，所述输出步骤在确定步骤后的少于29分钟，少于28分钟，少于27分钟，少于26分钟，少于25分钟，少于24分钟，少于23分钟，少于22分钟，少于21分钟，少于20分钟，少于19分钟，少于18分钟，少于17分钟，少于16分钟，少于15分钟，少于14分钟，少于13分钟，少于12分钟，少于11分钟，少于10分钟，少于9.5分钟，少于9分钟，少于8.5分钟，少于8分钟，少于7.5分钟，少于7分钟，少于6.5分钟，少于6分钟，少于5.5分钟，少于5分钟，少于4.5分钟，少于4分钟，少于3.5分钟，少于3分钟，少于2.5分钟，少于2分钟，少于1.5分钟,或少于1分钟进行。

在其他实施方案中，所述输出步骤在确定步骤后的少于55秒，少于50秒，少于45秒，少于40秒少于35秒，少于30秒，少于25秒，少于20秒，少于15秒，少于10秒，少于9秒，少于8秒，少于7秒，少于6秒，少于5秒，少于4秒，少于3秒，少于2秒或少于1秒进行。

在一些实施方案中，所述建议在样本获取位置处输出。在其他实施方案中，所述建议在与获取样本位置不同的位置处输出，然后通过有线或无线方案(例如，通过电子邮件，通过传真，通过蜂窝转播，通过卫星)发送至样本获取位置。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括如果做出针对子***应该测试所述子宫颈细胞样本的决定，则将子宫颈细胞样本推送至子***测试设备的步骤。在一些实施方案中，将在测定和确定步骤中使用的子宫颈细胞样本的同一等分式样推送至子***测试设备。在其他实施方案中，将与测定和确定步骤使用的等分式样不同点的子宫颈细胞样本的等分式样推送至子***测试设备。被推送至子***测试设备的子宫颈细胞样本然后可以通过使用任何合适的方法，对子***进行测试，例如使用Pap测试(例如，Linderetal(1998)ArchivesofPathology&LaboratoryMedicine122(2):139-144；Abulafiaetal.(2003)Oncology90:137-144)和/或HPV测试(例如，Hybrid或PCR,Poljaketal.(2002)JClinVirol25(Supp3):89-97；Claveletal.JClinPathol(1998)51:737-740；Rozendaaletal.(1996)IntJCancer68(6):766-769)。在特定的实施方案中，使用基于形态计量数据以及生物标记物数据(例如，HPV基因L1,L2,E2,E4,E5,E6或E7)和/或非特异性细胞数据的方法，在子***测试设备测试子宫颈细胞样本。参见，例如，美国专利号7,524,631；7,888,032和美国专利公开号2012/0122078A1。

装置和***

在另一方面，提供了用于实施本文提供的方法的装置。这样的装置，例如，可以允许从子宫颈细胞样本收集作为异常细胞学、转化和/或HPV感染的预测的数据。在某些实施方案中，装置包括可以根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试样本的处理模块。

在某些实施方案中，装置包括配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据的数据收集器；和配置成从所述收集器接收细胞学数据并根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试样本的处理模块。在某些实施方案中，所述装置基于由处理模块对于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本所作出的决定而输出建议。

数据收集器可以配置为用于获得本文讨论的任何细胞学数据。数据收集器可以配制成获得一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多个不同类型的细胞学数据。在某些实施方案中，数据收集器配置用于获得形态学数据(例如，平均红细胞体积(MCV)数据或核质比(NC比)数据)。在特定实施方案中，数据收集器配置用于获得MCV数据。在特定实施方案中，数据收集器配置成获得NC比数据。在其他实施方案中，数据收集器配置成获得细胞周期数据。在具体实施方案中，细胞周期数据是G₁后百分比数据。在某些实施方案中，数据收集器包括光检测器。

在某些实施方案中，装置包括操作性地连接于数据收集器的样本支架。样本支架以允许数据收集器获得足以实施本文所述的方法的细胞学数据的方式配置。例如，当样本是基于液体的子宫颈细胞样本时，样本支架配置成保持足够量的液体子宫颈细胞样本，用于数据收集器获得足够的细胞学数据(例如，MCV数据,NC比数据,G₁后百分比数据)以实施本文描述的方法。备选地，当样本附着至载玻片时，样本支架以使得该载玻片保持在原位(例如，通过夹子或固定器)的方式配置，从而允许数据收集器获得足够的细胞学数据。样本支架可以由允许数据收集器以获得细胞学数据的任何材料制成。在具体实施方案中，样本支架由对所使用的照明类型是透明的或在本文所述的方法中存在的材料制成。

本发明的方法还包括各种各样的计算机相关的实施方案。具体地，在之前的部分中描述的根据细胞学数据确定针对子宫癌是否应该测试子宫颈细胞样本的步骤可以使用基于计算机的***或处理模块进行。

“基于计算机的***"是指用来分析本发明的信息的硬件、软件和数据存储器。本发明的基于计算机的***的最少硬件包括中央处理器(CPU)或处理模块、输入装置、输出装置和数据存储装置。技术人员能够容易地理解，当前可获得的基于计算机的***的任一种适用于本发明。数据存储装置可以包括任何产品，其包含如上所述的本发明信息的记录，或可以访问这样的产品的存储器存取装置。在某些实施方案中，基于计算机的***集成到本文描述的装置中。

在另一方面，本文提供了处理模块，其配置成从数据收集器接收细胞学数据并确定针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本。“处理模块”或“处理器”是指将进行所需功能的任何硬件和/或软件组合。例如，本文中的任何处理器可以是可编程数字微处理器如可以电子控制器、大型主机、服务器或个人计算机(台式或便携式)的形式可获得。

在具体实施方案中，处理模块被编程为接收从数据收集器收集的数据并使用所述数据来确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本。在具体实施方案中，处理模块被集成到如本文提供的装置中。

在某些实施方案中，用于接收从数据收集器收集的数据和基于所收集的数据确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的指令以“编程”的形式编码到物理计算机可读介质上，其中如本文使用的术语"计算机可读介质"是指参与将指令和/或数据提供至处理模块以进行处理的任何存储或传输介质。在某些实施方案中，本文提供的装置包括计算机可读介质。在特定实施方案中，计算机可读介质包括用于接收从数据收集器收集的数据并使用该数据来确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的程序代码。在某些实施方案中，计算机可读介质包括用于基于由处理模块做出的决定，输出对于针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的建议的程序代码。当有处理模块执行时，所述程序代码使处理模块进行本文所描述的功能。在其他实施方案中，使用例如硬件状态机，一些功能主要在硬件中实现。硬件状态机的实现以进行本文所描述的功能可以使用任何合适的方法完成。

计算机可读介质的实例包括，但不限于，软盘、磁带、CD-ROM、硬盘驱动器、ROM或集成电路、磁光碟，或计算机可读卡如PCMCIA卡等，无论这样的装置是在计算机的内部或外部。含有信息的文件可以“存储”在计算机可读介质上，其中“存储”是指记录信息以使其通过计算机在后期可访问和可获取。作为关注的介质是非临时介质，即物理介质，其中程序与物理结构相关如记录在其上。非临时介质不包括经由无线方案传输的电子信号。

在某些实施方案中，所述方法编码并存储在非易失性的计算机可读介质如ROM、EPROM或闪存中。这样的存储装置又可以作为本文提供的装置的处理模块的一部分整合。

关于计算机可读介质，“永久存储器”是指为永久的存储器。永久存储器不会因为计算机或处理器的电源终止而被擦除。计算机硬件驱动器、CD-ROM、软盘和DVD都是永久存储器。随机存取存储器(RAM)是非永久存储器的实例。永久存储器中的文件可以是可编辑的和可重写的。

在其中处理模块是可编程的实施方案中，合适的程序可以从远程位置传送至处理模块，或者之前保存在计算机程序产品(如便携式或固定的计算机可读存储介质，无论是基于磁、光或固体状态装置)中。例如，磁介质或光盘可以携带编程，并且可以通过在其对应站与每个处理器联通的合适读取器读出。

在计算机可读介质上"记录"数据、程序或其他信息是指施用本领域已知的任何这样的方法，用于存储信息的过程。基于用来访问存储的信息的装置，可以选择任何方便的数据存储结构。各种各样的数据处理器程序和格式可以用于存储，例如文字处理文本文件、数据库格式等。

在某些实施方案中，处理模块集成在本文提供的装置中。在其他实施方案中，处理模块从其中所述处理模块和装置例如经由有线或无线通信方案彼此联通的装置分布。在这样的实施方案中，一旦对于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本做出决定，处理模块可以将信号发送至装置并且所述装置基于来自处理模块的信号提供输出。

在具体实施方案中，在确定针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本之后，处理模块输出对于针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的建议。输出的建议然后例如使用显示器可以显示给装置的用户。在某些实施方案中，所述装置可以进一步包括向装置的用户显示由处理模块提供的输出的显示器(例如，LCD屏)。

在某些实施方案中，装置进一步包括用于促进装置和一个或多个用户之间的信息(例如，从子宫颈细胞样本获得的数据，对于针对子***是否应该测试样本的建议)传输的通信模块。

在某些实施方案中，所述装置是桌面或台式装置，其配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据并且例如，如上所述，根据所述数据确定针对子***是否应该测试所述样本。桌面或台式装置是指这样的装置，其具有的长度范围为0.20m至1.50m，如0.40m至1.25m，包括0.50m至1.0m，高度范围为0.10m至1.0m，如0.2m至0.8m并且包括0.25m至0.75m，以及宽度的范围为0.10m至0.80m，如0.15m至0.75m并且包括0.20m至0.70m。在某些实施方案中，装置配置成占据的空间为0.002m³至1.20m³，如.005m³至1.15m³，并且包括0.10m³至1.00m³，0.30m³至0.80m³，以及0.40m³至0.75m³。尽管这样的装置的重量可以变化，但是在一些情况下，重量的范围为5.00kg至100.00kg，如10.00kg至75.00kg并且包括15.00kg至50.00kg。这样的配置允许所述装置在桌面或台面上，例如在样本获取的位置存放和操作。

在某些实施方案中，所述装置是桌面或台式装置并且包括能够从子宫颈细胞样本收集本文提供的细胞学数据中的至少一种的数据收集器和用于根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。在具体实施方案中，装置是桌面或台式装置并且包括从子宫颈细胞样本收集MCV数据、NC比数据和/或G₁后数据中的至少一种的数据收集器和用于根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。

在某些实施方案中，所述装置是桌面或台式装置并且包括能够从子宫颈细胞样本收集MCV数据的数据收集器和用于根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。配置成收集和分析MCV数据的装置可以包括，例如，能够照射样本的细胞以产生折射、衍射或散射光的光源和包括光检测器的数据收集器，该光检测器能够检测所述折射、衍射或散射光(即，MCV数据)。在另一个实施方案中，数据收集器包括能够捕获并存储子宫颈细胞样本的图像(即，MCV数据)的摄像机(camera，又可称之为照相机)。在其他实施方案中，所述装置包括允许在电解质溶液中的子宫颈细胞样本通过并且引起电阻变化的通道，和能够检测和测量所述电阻变化(即，MCV数据)的数据收集器。在能够收集MCV数据的装置的实施方案中，所述装置包括可以根据MCV数据确定针对子***是否应该测试样本并且操作性地连接至所述数据收集器的处理模块。这样的处理模块可以包括，例如，用于基于所收集的MCV数据确定样本的MCV的编码指令以及用于基于所述MCV数据确定针对子***应该测试子宫颈细胞的指令。在某些实施方案中，所述编码指令存储在计算机可读介质上。在具体实施方案中，所述装置包括基于MCV比数据(如通过处理模块确定的)，用于显示对于针对子***是否应该测试样本的建议的显示器。在具体实施方案中，所述装置包括用于在MCV数据收集期间保持样本的样本支架(例如，配置成保持附着至载玻片的样本或一定量的基于液体的样本的支架)。

在某些实施方案中，所述装置是桌面或台式装置并且包括能够从子宫颈细胞样本收集NC比数据的数据收集器和用于根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。配置成收集和分析NC比数据的装置可以包括，例如，能够捕获并存储子宫颈细胞样本的图像(例如，荧光标记的样本的图像)(即，NC比数据)的照相机。在能够收集NC比数据的装置的实施方案中，所述装置包括可以根据NC比数据确定针对子***是否应该测试样本并且操作性地连接至所述数据收集器的处理模块。这样的处理模块可以包括用于基于所收集的NC比数据确定样本的NC比的编码指令(例如，图像分析/密度计量软件)以及用于基于所述NC比数据针对子***确定是否应该测试子宫颈细胞样本的指令。在某些实施方案中，所述编码指令存储在计算机可读介质上。在具体实施方案中，所述装置包括基于NC比数据(如通过处理模块确定的)，用于显示对于针对子***是否应该测试样本的建议的显示器。在具体实施方案中，所述装置包括用于在NC比数据收集期间保持样本的样本支架(例如，配置成保持附着至载玻片的样本或一定量的基于液体的样本的支架)。

在其他实施方案中，所述装置是桌面或台式装置并且分别包括能够从子宫颈细胞样本收集G₁后百分比数据的数据收集器和用于根据所收集的数据确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。配置成收集和分析G₁后百分比数据的装置可以包括，例如，能够捕获并存储子宫颈细胞样本的图像(例如，荧光标记的样本的图像)的照相机。在其他实施方案中，所述装置包括能够照射样本的细胞以产生折射、衍射或散射光的光源和包括光检测器的数据收集器，该光检测器能够检测所述折射、衍射或散射光。在某些实施方案中，所述装置包括根据G₁百分比数据确定针对子***是否应该测试样本并且操作性地连接至所述数据收集器的处理模块。这样的处理模块可以包括用于基于所收集的G₁后百分比数据确定样本的G₁后百分比的编码指令(例如，图像分析/密度计量软件)以及用于基于所述G₁后百分比数据确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的指令。在某些实施方案中，所述编码指令存储在计算机可读介质上。在具体实施方案中，所述装置包括基于G₁后百分比数据(如通过处理模块确定的)，用于显示对于针对子***是否应该测试样本的建议的显示器。在具体实施方案中，所述装置包括用于在G₁后百分比数据收集期间保持样本的样本支架(例如，配置成保持附着至载玻片的样本或一定量的基于液体的样本的支架)。

在其他实施方案中，所述装置是桌面或台式装置并且分别包括能够从子宫颈细胞样本收集MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据的数据收集器和用于根据所收集的数据的一种或多种确定针对子***是否应该测试所述样本的处理模块。配置成收集和分析MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据的装置可以包括，例如，能够照射样本的细胞以产生折射、衍射或散射光的光源和包括光检测器的数据收集器，该光检测器能够检测所述折射、衍射或散射光。在某些实施方案中，数据收集器包括能够捕获并存储子宫颈细胞样本的图像的照相机。在其他实施方案中，所述装置包括允许在电解质溶液中的子宫颈细胞样本通过并且引起电阻变化的通道，和能够检测盒测量所述电阻变化的数据收集器。在某些实施方案中，数据收集器配置成收集多于一种类型的本文描述的细胞学数据。例如，数据收集器可以包括能够捕获NC比数据和G₁后百分比来源于其的图像的照相机。在能够收集MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据的装置的实施方案中，所述装置包括可以根据所述MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据中的一种或多种确定针对子***是否应该测试样本并且操作性地连接至数据收集器的处理模块。这样的处理模块可以包括，例如，基于所收集的数据，用于确定所述样本的MCV、NC比和/或G₁后百分比的编码指令，以及基于所述数据用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的指令。在某些实施方案中，所述编码指令存储在计算机可读介质上。在具体实施方案中，所述装置包括基于MCV、NC比和/或G₁后百分比数据(如通过处理模块确定的)，用于显示对于针对子***是否应该测试样本的建议的显示器。在具体实施方案中，所述装置包括用于在MCV、NC比和/或G₁后百分比数据收集期间保持样本的样本支架(例如，配置成保持附着至载玻片的样本或一定量的基于液体的样本的支架)。

实用性

主题方法、装置和***可用于各种各样的其中期望对于针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的决定的不同应用。本文提供的特定实施方案允许确定在样本获取位置处针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本。此外，在某些实施方案中，相比于在子***筛查中使用的现有方法，例如以上讨论的Pap测试和HPV测试，对于子宫颈细胞样本是否应该进行测试的建议更快(例如，一天或更少)被输出。而且，本方法可以使用自动化分析仪进行。因此，这样的方法不需要在传统Pap和HPV测试中使用的高度受训人员。因此，主题方法和***可以提供用于护理初次通过筛查的方便的点，其在某些情况下减轻不必要的下游成本、劳力和时间密集测试。此外，主题方法和***利用传统HPV和Pap测试不采用的数据(例如，NC比数据,MCV数据,G₁后数据)。这样，主题方法和***总体上可以增强和改善当前子***筛查的准确性。

试剂盒

在另一方面，本文提供了用于实施主题方法(例如，如上所述的)的试剂盒。试剂盒可以包括例如如上所述的细胞学标记试剂。试剂盒还可以包括样本支架，其配置成保持已用细胞学标记试剂标记的子宫颈细胞样本。这样的装置可以包括配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据的数据收集器和配置成从数据收集器接收细胞学数据并基于细胞学数据对于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本提供输出的处理模块。

除了以上组件，主题试剂盒将进一步包括用于实施主题方法的说明书。这些说明书可以以各种各样的形式提供在主题试剂盒中，其中的一个或多个形式可以存在于试剂盒中。其中这些说明书存在的一种形式为在合适介质或基底，例如，其上打印了信息的一张或几张纸、在试剂盒的包装中、在包装***物中等上的打印信息。另一种方式是计算机可读介质，例如磁盘、CD等，其上已记录信息。可以存在的另一种方式是网站地址，其可以经由互联网访问在远程站点的信息而使用。任何方便的方式可以在试剂盒中存在。

通过举例说明的方式而不是限制的方式提供以下实施例。

实验

如图1所示，鳞状细胞的HPV感染和/或转化可以在这些细胞中引起可以通过平均红细胞体积(MCV)确定的形态学变化。MCV可以使用以下公式确定：

对子宫颈鳞状细胞的三种不同细胞学类别确定MCV：1)无上皮内病变或恶性病变(NILM)细胞(NILM)；2)未确定意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)；和3)低级鳞状上皮内病变(LSIL)。ASCUS和LSIL鳞状细胞进一步分成对于E6(与子***相关的HPV蛋白)是阳性或阴性的细胞，并且分开地对这些组的每一个确定MCV。

如图1所示，在所分析的鳞状细胞的不同类别之间的MCV方面观察到独特的区别。尤其是，相比于E6阴性对应物和NILM样本，作为E6阳性的ASCUS和LSIL样本表现出更大的MCV。这样，在确定针对子***是否应该进一步测试特定子宫颈细胞样本的过程中，MCV可以具有独立的预测力。

细胞周期分析，尤其是，G₁后百分比数据，也可以用来独立地确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本。图2显示表达子***细胞标记物E6的细胞样本(图2A，正常细胞学，图2B，异常细胞学)中的细胞的百分比和为G₁后的细胞的百分比的关系。如图2所示，具有大于3％的G1后百分比的子宫颈细胞样本在分子水平具有更低的异常或转化的机会。NC比可以通过仅使用一种染色试剂，即，非特异性DNA染色试剂确定。

另外，核质比(NC比)是可以用来确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的另一个独立变量。如图3所示，相比于低级鳞状上皮内病变(LSIL)，高级鳞状上皮内病变(HSIL)细胞表现出更大的NC比。这样，核质比的变化可以指示与HPV感染相关的细胞学异常。

尽管有所附的条款，但是本公开同样被以下条款所限定：

1.一种确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法，所述方法包括：

测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据；和

根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本。

2.根据条款1所述的方法，其中在样本获取位置针对细胞学数据测试所述子宫颈细胞样本。

3.根据条款1或2所述的方法，其中所述细胞学数据是形态学数据。

4.根据条款3所述的方法，其中所述形态学数据是平均红细胞体积(MCV)数据。

5.根据条款3所述的方法，其中所述形态学数据是核质比(NC比)数据。

6.根据条款1所述的方法，其中所述细胞学数据是细胞周期数据。

7.根据条款1所述的方法，其中所述细胞周期数据是G₁后百分比数据。

8.根据上述任一条款所述的方法，其中所述子宫颈细胞样本是基于液体的细胞学样本。

9.根据上述任一条款所述的方法，其中测定子宫颈细胞样本包括用荧光染料标记所述样本。

10.根据条款9所述的方法，其中所述荧光染料是4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)。

11.根据上述任一条款所述的方法，进一步包括如果做出针对子***应该测试所述子宫颈细胞样本的决定，则将所述子宫颈细胞样本推送至子***测试设备。

12.一种确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法，所述方法包括：

获得子宫颈细胞样本；

在获取位置处测定所述子宫颈细胞样本以获得样本数据，所述样本数据选自MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据中的至少一种；和

根据所述样本数据确定针对子***是否应该测试所述样本。

13.根据条款12所述的方法，其中所述样本数据包括平均红细胞体积(MCV)数据。

14.根据条款12所述的方法，其中所述样本数据包括核质比(NC比)数据。

15.根据条款12所述的方法，其中所述样本数据包括G₁后百分比数据。

16.根据条款12所述的方法，其中所述样本数据包括MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据中两种以上。

17.根据条款12所述的方法，其中所述样本数据包括MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据。

18.根据条款12至17中任一项所述的方法，其中测定子宫颈细胞样本包括用荧光染料标记所述样本。

19.根据条款18所述的方法，其中所述荧光染料是4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)。

20.根据条款12至17中任一项所述的方法，进一步包括如果做出针对子***应该测试所述子宫颈细胞样本的决定，则将所述子宫颈细胞样本推送至子***测试设备。

21.一种用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的装置，所述装置包括：

数据收集器，所述数据收集器配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据；和

处理模块，所述处理模块配置成从所述收集器接收细胞学数据并基于是关于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本的建议的数据输出结果。

22.根据条款21所述的装置，其中所述数据收集器包括光检测器。

23.根据条款21或22所述的装置，其中所述数据收集器包括照相机。

24.根据条款21至23中任一项所述的装置，其中所述装置是桌面装置。

25.根据条款21至24中任一项所述的装置，其中所述细胞学数据是形态学数据。

26.根据条款25所述的装置，其中所述形态学数据是平均红细胞体积(MCV)数据。

27.根据条款25所述的装置，其中所述形态学数据是核质比(NC比)数据。

28.根据条款21至27中任一项所述的装置，其中所述细胞学数据是细胞周期数据。

29.根据条款21至27中任一项所述的装置，其中所述细胞周期数据是G₁后百分比数据。

30.根据条款21至29中任一项所述的装置，其中所述装置包括操作性地连接至所述数据收集器的样本支架。

31.根据条款30所述的装置，其中所述样本支架包含子宫颈细胞样本。

32.一种试剂盒，包括：

细胞学标记试剂；

样本支架，所述样本支架配置成保持已经用细胞学标记试剂标记的子宫颈细胞样本；其中所述支架进一步配置成操作性地连接至装置中的数据收集器，所述装置包括：

所述数据收集器,其中所述数据收集器配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据；和

处理模块，所述处理模块配置成从所述收集器接收细胞学数据并基于是关于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本的建议的数据输出结果。

尽管前述发明为了清楚理解的目的已通过例示和实施例的方式相当详细地进行了描述，但是依照本方面的教导，对于本领域普通技术人员易于明显的是，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，对其可以做出某些变化和更改。

因此，之前仅例示了本发明的原理。将理解，本领域技术人员将能够想到各种安排，尽管在本文没有具体描述或显示，但是这些安排具体体现本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文列举的所有实施例和条件语言原则上意图帮助读者理解本发明的原理和由发明人对推进现有技术贡献的概念，并且将解释为不限于这样的具体列举的实施例和条件。

此外，列举本发明及其具体实施例的原理、方面和实施方案的本文中的所有陈述，意图涵盖其结构和功能等同替换。另外，意图这样的等同替换包括当前已知的等同替换和在将来开发的等同替换，即开发的实施相同功能的任何原件，而与结构无关。因此，本发明的范围不意图受限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求具体体现。

Claims (15)

1.一种确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的方法，所述方法包括：

测定子宫颈细胞样本以获得细胞学数据；和

根据所述细胞学数据确定针对子***是否应该测试所述样本。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在样本获取位置针对细胞学数据测试所述子宫颈细胞样本。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞学数据是形态学数据和细胞周期数据中至少之一。

4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：

获得子宫颈细胞样本；

在获取位置测定所述子宫颈细胞样本以获得样本数据，所述样本数据选自MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据中的至少一种；和

根据所述样本数据确定针对子***是否应该测试所述样本。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述样本数据包括MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据中的两种以上。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述样本数据包括MCV数据、NC比数据和G₁后百分比数据。

7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，测定子宫颈细胞样本包括用荧光染料标记所述样本。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述荧光染料是4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)。

9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括如果做出针对子***应该测试所述子宫颈细胞样本的决定，则将所述子宫颈细胞样本推送至子***测试设备。

10.一种用于确定针对子***是否应该测试子宫颈细胞样本的装置，所述装置包括：

数据收集器，所述数据收集器被配置为从子宫颈细胞样本获得细胞学数据；和

处理模块，所述处理模块被配置为从所述收集器接收细胞学数据并基于作为对于针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本的建议的数据输出结果。

11.根据权利要求10所述的装置，其中所述数据收集器包括光检测器。

12.根据权利要求10或11所述的装置，其中所述数据收集器包括摄像机。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的装置，其中所述装置是桌面装置。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的装置，其中所述装置包括操作性地连接至所述数据收集器的样本支架。

15.一种试剂盒，包括：

细胞学标记试剂；

样本支架，所述样本支架配置成保持已经用细胞学标记试剂标记的子宫颈细胞样本；其中所述支架进一步配置成操作性地连接至装置中的数据收集器，所述装置包括：

所述数据收集器,其中所述数据收集器配置成从子宫颈细胞样本获得细胞学数据；和

处理模块，所述处理模块配置成从所述收集器接收细胞学数据并基于作为针对子***是否应该测试所述子宫颈细胞样本的建议的数据输出结果。