TWI481613B - 做為食慾激素受體調控劑之經二取代八氫吡咯并［３，４－ｃ］吡咯 - Google Patents

做為食慾激素受體調控劑之經二取代八氫吡咯并［３，４－ｃ］吡咯 Download PDF

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Brad M Savall
Chandravadan R Shah
Brock T Shireman
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Description

做為食慾激素受體調控劑之經二取代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
本發明關於某些雙取代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯化合物、包含該些化合物之醫藥組合物、製造該些化合物之方法以及利用該些化合物於調控食慾激素(orexin)受體與治療由食慾激素受體活性所調控之疾病、失調以及狀態之方法。
食慾激素(或稱下丘腦泌素(hypocretin))訊號係由兩個受體與兩個胜肽促效劑所調控。在之後本文中的這兩個食慾激素胜肽(食慾激素A以及食慾激素B)稱為食慾激素(orexin)，結合至兩個高親和力受體，這兩個受體被稱為食慾激素-1以及食慾激素-2受體。該食慾激素-1受體較易結合食慾激素A，而食慾激素-2受體結合至兩種食慾激素的親和力相當。食慾激素係同一基因(前食慾激素原(prepro-orexin))之裂解產物。在中樞神經系統中，表現前食慾激素原(產生食慾激素的前驅物)的神經元位於穹窿周圍神經核中、下視丘背側以及下視丘外側(C. Peyron et al.,J. Neurosci .,1998,18(23),9996-10015)。該些神經核中的食慾激素產生細胞突起延伸至腦的許多區域，其延伸範圍頭至嗅球而尾至脊髓(van den Pol,A.N. et al.,J. Neuroscience .,1999,19(8),3171-3182)。
食慾激素突起以及表現食慾激素受體的神經元之廣泛中樞神經系統分布，暗示食慾激素牽涉在一些生理功能中，包含：飲食、醒覺、壓力、正向強化刺激、代謝及生殖(T. Sakurai,Nature Reviews Neuroscience ,2007,8(3),171-181)。
表現前食慾激素原之細胞的目標性壞死暗示食慾激素在生理上最重要的角色可能是影響醒覺、攝食以及代謝(J. Hara et al.,Neuron ,2001,30,345-354)。經由迷走神經的顯著食慾激素神經性突起或許會調控中樞食慾激素對心臟參數的影響(W.K. Samson et al.,Brain Res .,1999,831,248-253;T. Shirasaka et al.,Am .J .Physiol .,1999,277,R1780-R1785;C.-T. Chen et al.,Am .J .Physiol .,2000,278,R692-R697)、胃酸分泌及胃部蠕動(A.L. Kirchgessner and M.-T. Liu，Neuron ,1999,24,941-951；N. Takahashi et al.,Biochem .Biophys .Res .Commun .,1999,254,623-627)。
多項證據指出食慾激素系統是醒覺的一個重要調控劑。側腦室注射施予食慾激素的齧齒類動物清醒的時間較多(Piper et al.,J .Neurosci . 2000,12,726-730)。食慾激素對醒覺的調控影響，已被指出與結節乳突核(tuberomammillary nucleus，TMN)中對組織胺性神經元的食慾激素神經性投射有關(Yamanaka et al.,Biochem .Biophys .Res .Comm . 2002,290,1237-1245)。TMN神經元主要表現為食慾激素-2受體，表現為食慾激素-1受體的TMN神經元較少。前食慾激素原基因被剔除的或是食慾激素性神經元受損的齧齒類動物，表現出與嗜睡病相似的睡醒週期改變(Chemelli et al.,Cell 1999,98,437-451;Hara et al.,2001,supra )。嗜睡病的狗類模式中顯示出具有突變或非功能食慾激素-2受體(Lin et al.,Cell 1999,98,365-376)。人類嗜睡病似乎與食慾激素訊息傳導缺失相關連，很可能與下視丘外側中的食慾激素性神經元之免疫切除有關(Mignot et al.,Am. J. Hum. Genet. 2001,68: 686-699;Minot & Thorsby,New England J. Med. 2001,344,692)，或在少數情況下與食慾激素-2基因的突變有關(Peyron et al.,Nature Med. 2000,6,991-997)。該揭露文件中，以雙食慾激素-1/2受體拮抗劑，ACT-078573(Brisbare-Roch et al.,Nature Medicine ,2007,13,150-155)處理之大鼠、狗及人類顯示出警覺性降低與睡眠的臨床特徵和腦波(EEG(electroencephalographic))訊號，提供證據支持食慾激素系統在醒覺、睡眠及清醒狀態的調節中扮演角色。EEG數據指出食慾激素-2在睡醒之調變中可能較食慾激素-1更為重要(P. Malherbe et al.,Molecular Pharmacology (2009) 76(3):618-31；C. Dugovic et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. ,2009,330(1),142-151)。睡醒週期失調因此很可能為食慾激素-2受體拮抗劑治療之目標。上述失調之實例包含睡-醒過渡期失調(sleep-wake transition disorders)、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型態紊亂及與精神科有關的睡眠失調(例如：躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神***症及痛症候群(例如：肌纖維痛症、神經病性疼痛))。
食慾激素系統亦與大腦多巴胺系統交互作用。側腦室注射食慾激素至小鼠中提升動作活性(locomotor activity)、理毛行為(grooming)及刻板行為(stereotypy)；該些行為效果可藉由施予D2 多巴胺受體拮抗逆轉(Nakamura et al.,Brain Research,873(1),181-7)。因此，食慾激素-2調控劑可用於治療多種神經失調；例如：促效劑或調升劑(up-regulators)用以緊張症，拮抗劑或調降劑(down-regulators)用以治療帕金森氏症、妥瑞氏症候群、焦慮、妄想及癡呆。
近來證據指出食慾激素在阿茲海默症的致病機轉中占有一席之地(Kang et al.,Science Express ,2009,1-10)。在人類及齧齒類動物中皆已證明在睡眠剝奪情況下，腦組織間質體液中的β類澱粉蛋白水平會有日間波動，在齧齒類動物中造成腦組織間質體液中的β類澱粉蛋白水平顯著上升。注入一雙重食慾激素拮抗劑至齧齒類動物體內，抑制腦組織間質體液中的β類澱粉蛋白水平並徹底破壞天然的β類澱粉蛋白日間變化。間質體液中β類澱粉蛋白水平的下降與類澱粉蛋白斑生成的減少相關聯，而類澱粉蛋白斑生成為阿茲海默症之特徵，且睡眠時間的調控結果有可能抑制β類澱粉蛋白聚集及減緩阿茲海默症的病程。
食慾激素神經元突起延伸至大腦中與迴饋功能有關的多個區域(T. Sakurai,supra )且聚焦於藥物吸收(drug intake)、迴饋(reward)及復原(reinstatement)的動物模式研究，已擴展食慾激素系統與成癮之間的關聯。一組綜合資料暗示，藥物濫用活化食慾激素系統，轉而加強藥物迴饋或覓藥行為(G. Aston-Jones et al.,Neuropharmacology ,2009,56(Suppl 1) 112-121)。因此，菸鹼(J. K. Kane et al.,Endocrinology ,2000,141(10),3623-3629;J. K. Kane et al.,Neurosci. Lett., 2001,298(1),1-4)，嗎啡(D.Georgescu,et al.,J.Neurosci .,2003,23(8),3l06-3111)與***(amphetamine)之間的交互作用(C. J. Winrow et al.,Neuropharmacology ,2010,58(1),185-94)與食慾激素系統之間的交互作用已被證明。從數個實驗室的額外研究已證明一食慾激素系統與乙醇消耗之間的重要關係。例如，在一個酒精偏好品系的大鼠中，顯示出乙醇消耗向上調控下視丘外側(lateral hypothalamus)中的食慾激素信使RNA，且食慾激素-1受體拮抗劑減低對乙醇的操作性反應(Lawrence et al.,Br. J. Pharmacol .,2006,148 ,752-759)。以食慾激素-1拮抗劑治療同時已顯示出降低對乙醇的操作性反應(Richards et al.,Psychopharmacology ,2008,199(1),109-117)。其於研究證明，對乙醇渴求脈絡復原(contextual reinstatement)之後，食慾激素神經元之Fos活化作用上升(Dayas et. al.,Biol. Psychiatry ,2008,63 (2),152-157 and Hamlin et. al.,Neuroscience ,2007,146 ,525-536)。數個研究亦顯示注入食慾激素至下視丘或下視丘外側之室旁核(paraventricular nucleus)中之後，乙醇消耗上升(Schneider et. al.,Alcohol. Clin. Exp. Res .,2007,31 (11),1858-1865)。該些研究提供食慾激素系統之調變影響酒精偏好的證據，因此食慾激素受體拮抗劑有用於治療酒精中毒之可能。
在腸道神經系統之腸肌神經叢及黏膜下神經叢皆曾發現食慾激素及其接受器，該處之食慾激素被證明可增加體外活動性(Kirchgessner & Liu,Neuron 1999,24,941-951)並刺激體外胃酸分泌(Takahashi et. al.,Biochem .Biophys .Res .Comm . 1999,254,623-627)。在腸道的由食慾激素所調控之影響可能是經由迷走神經所投射(van den Pol,1999,supra )，作為迷走神經切斷術或阿托品(atropine)來預防一腦室內注射食慾激素對於胃酸分泌造成的影響(Takahashi et. al.,1999,supra )。食慾激素受體拮抗劑或其他食慾激素受體調控系統之調降劑因此成為對於潰瘍、剌激性腸症候群、腹瀉及胃食道回流之潛在的治療方法。
食慾激素調控之食慾和新陳代謝的調整也可能影響體重(T. Sakurai et. al.,Cell ,1998,92(4),573-585;T. Sakurai,Reg .Pept., 1999,85(1),25-30)。食慾激素對於食慾和新陳代謝的一些影響可能在腸道中被調控，在該處，如上所述，食慾激素改變腸道活動性及胃酸分泌。食慾激素受體拮抗劑因此可能被用於治療超重或肥胖及超重或肥胖相關之情況，例如胰島素抗性、第二型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難(breathlessness)、心搏過速、***症、睡眠呼吸中止症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。相反地，食慾激素受體促效劑可能用於治療重量不足及相關情況，例如低血壓、心搏過緩、停經及相關***症，以及例如食慾缺乏及暴食症之飲食障礙症。
腦室內給予食慾激素已被證明能在自由活動(清醒)之動物中增加平均動脈壓及心率(Samson et. al.,Brain Res . 1999,831,248-253;Shirasaka et al.,Am .J .Physiol . 1999,277,R1780-R1785)並在以胺甲酸乙酯麻醉之動物中(Chen et. al.,Am. J. Physiol. 2000,278,R692-R697)有類似結果。食慾激素受體促效劑可能因此可作為治療低血壓、心搏過緩及相關之心衰竭之候選者，而食慾激素受體拮抗劑可能用於治療高血壓、心搏過速及其他心律不整、狹心症及急性心衰竭。
自前述討論可以看出，認明食慾激素受體調節子，在一實施例中為食慾激素-2受體調節子，將在發展用於治療各種各樣經由這些受體系統調控之疾病的治療藥劑上具有極大優勢。
此處引文參考不應被解釋為本發明之一先前技術。此處提及的所有出版物皆以其全篇內容被納入參考。
有各種小分子食慾激素受體調控劑已被報導，例如：N-芳醯基環胺衍生物(國際公開號WO2003002561，2003年1月9日)，乙二胺衍生物(國際公開號WO2003051872，2003年6月26日)，磺醯胺-乙酸衍生物(國際公開號WO2004033418，2004年4月22日)，N -芳基乙醯環胺衍生物(國際公開號WO2004041791，2004年5月21日)，二氮雜環庚烷衍生物(國際公開號WO2007126935，2007年11月8日)，醯胺基乙硫醚衍生物(國際公開號WO2007126934，2007年11月8日)，2-取代脯胺酸雙胺衍生物(國際公開號WO2008008551，2008年1月17日)，橋接二氮雜環庚烷衍生物(國際公開號WO2008008517，2008年1月17日)，二氮雜經取代環庚烷衍生物(國際公開號WO2008008518，2008年1月17日；US20080132490、WO2009058238)，測氧橋接二氮雜環庚烷衍生物(國際公開號WO2008143856，2008年11月27日)，1,2-二胺基乙烯衍生物(國際公開號WO2009022311，2009年2月19日)，雜芳雜基衍生物(國際公開號WO20090163485，2009年6月25日)，甲基取代哌啶衍生物(國際公開號WO2009124956，2009年10月15日)，N,N-雙取代-1,4-二氮雜環庚烷衍生物(Cox et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,2009,19(11),2997-3001)，食慾激素/下丘腦泌素(hypocretin)受體配體(Boss,et al.,Journal of Medicinal Chemistry ,2009,52(4),891-903)3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷(Coleman et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,2010,20(14),4201-4205)，雙重食慾激素受體拮抗劑，[(7R)-4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)-7-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]甲酮，(Cox,et. al.,Journal of Medicinal Chemistry ,2010 53(14) 5320-5332)，噠甲醯胺衍生物(國際公開號WO2010051238)，2,5-雙取代苯甲醯胺衍生物(國際公開號WO2010051237，2010年5月6日)，異菸醯胺(國際公開號WO2010051236)，雜環基苯甲醯基哌衍生物(國際公開號WO201048012)，經取代二氮雜庚烷衍生物(國際公開號WO2010048017)，經取代吡咯啶衍生物(國際公開號WO2010048014)，***基苯甲醯哌啶衍生物(國際公開號WO2010048010)，***基苯甲醯嗎福啉衍生物(WO2010048013)，構型限制N,N雙取代1,4-二氮雜庚烷衍生物(Coleman et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,2010,20(7),2311-2315)，三吡啶甲醯胺衍生物(International Publication No WO2010017260)，咪唑吡啶基甲基取代哌啶衍生物(國際公開號WO2010072722)，咪唑并吡取代哌啶衍生物(US2010160344，2010年6月24日；US20100160345，20106月24日；國際公開號WO2010060472，2010年6月3日)，N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-吡啶基羰基)-3-二氮雜二環[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-雜芳基胺衍生物(國際公開號WO2010063663)，N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-吡啶基羰基)-3-二氮雜二環[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-雜芳基胺衍生物(國際公開號WO2010063662)，咪唑嘧啶衍生物(國際公開號WO2010060471)，及咪唑并吡衍生物(國際公開號WO2010060470)。然而，對於具有理想藥物特性之有力的食慾激素受體調節子仍有其需要。
經取代之氮雜雙環化合物曾被報導作為活性中樞神經系統藥物(國際公開號WO2001081347，2001年11月1日；US2002/0019388，2002年2月14日)、α7乙醯膽鹼受體調節子(US2005/101602，2005年5月12日；US2005/0065178，2005年5月24日以及Frost et al,Journal of Medicinal Chemistry ,2006,49(26),7843-7853)、用於治療認知損傷之脯胺酸轉運蛋白抑制劑(WO2008067121，2008年6月5日)及用於提高認知(WO 2006124897，2006年11月23日以及US20060258672，2006年11月16日)、作為雄性素受體配體以用於治療雄性素受體相關之情況包括癌症(WO2009081197，2009年7月2日)、以及作為組蛋白去乙醯酶抑制劑用於治療癌症、神經變性疾病及自體免疫性疾病(WO20060123121，2009年11月23日)。
某些雙取代八氫吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物已被發現具有食慾激素調節活性。因此，本發明藉由所附之相關的獨立或附屬申請專利範圍，分別涉及一般及較佳實施例，上述所列的參考文獻全體皆引用作為本說明書的揭示內容。
在一般態樣中，本發明係涉及一式(I)化學個體：
其中：R1 係選自由以下所組成之群組之一員：A)　經或未經一或兩個Ra 員取代且在鄰位經Rb 取代的苯基；Ra 係獨立選自由以下所組成之群組：-H、鹵、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基、及-NO2 ，其中兩相鄰之Ra 員可結合以形成一六員芳香環；Rb 係選自由以下所組成之群組之一員：a)　鹵、-C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基、-CF3 、-OCF3 、或-CN；b)　含有一個氧員或硫員的5員雜芳環；c)　含有一至三個氮員的5-6員雜芳環，視情況含有一個氧員，經或未經鹵或-C1-4 烷基取代；及d)　經或未經鹵、-CH3 、或-CF3 取代的苯基；B)　經一或兩個Rc 員取代或未被取代的吡啶，並經Rd 取代，其中Rd 位置係相鄰R1 連接點；Rc 為C1-4 烷基；Rd 係選自由以下所組成之群組之一員：a)　5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群組：1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基、吡啶基、3-甲基吡啶-2-基；1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基及嘧啶-2-基；與b)　-CF3 、-Br、及-C1-4 烷氧基；C)　5員雜芳環，選自由以下所組成之群組：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、唑、異唑基、噻吩-2-基及呋喃-2-基，各個被經或未經-F取代的苯基所取代；與D)　5-13員芳香環或雜芳環，選自由以下所組成之群組：3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基及萘-1-基；R2 係選自由以下所組成之群組之一員：A)　含有兩個氮員之6員雜芳環，經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵、-C1-4 烷基、-CD3 、-D、-C1-4 烷氧基、環丙基、嗎福啉-2-基、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-CH2 OH、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-CF3 、-CN、-OH、-NO2 、-N(C1-4 烷基)2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基及吡咯啶-1-基；B)　經選自由鹵、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基及-CF3 所組成的群組之一或多員取代的吡啶；C)　9員雜芳環，選自由以下所組成的群組：苯并唑-2-基、6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基、及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶；D)　10員雜芳環，選自由以下所組成的群組：喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲基)喹啉、喹啉、4-甲基喹啉、及6-氟喹唑啉-2-基；與E)　4-甲基-1,3,5-三-2-基或2-甲基嘧啶-4(3H)酮。在另一個一般態樣中，本發明係涉及一式(II)化學個體：
其中R3 係苯基，經或未經獨立選自由以下所組成之群組取代：-C1-4 烷氧基、及苯基；以及R4 係選自由以下所組成之群組：(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、及喹啉-2-基。
更進一步實施例係由式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受前藥及式(I)或式(II)化合物之藥學上活性代謝物提供。
某些實施例中，式(I)或式(II)化合物係選自後面更詳細的說明中被描述或作為示範例之化合物。
在一進一步態樣中，本發明關於用以治療由食慾激素受體活性調控之疾病、失調或醫學狀態的醫藥組合物，包含至少一種選自式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受前藥及式(I)或式(II)化合物之藥學上活性代謝物的化學個體之有效劑量。
根據本發明之醫藥組合物可更進一步包含一個或多個藥學上可接受賦形劑。
在另一態樣中，本發明之化學實施例係作為食慾激素受體調控劑。因此，本發明涉及一種用以調控食慾激素受體活性之方法，包括當該受體係在一個體內，包含暴露食慾激素受體於至少一種選自式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受前藥及式(I)或式(II)化合物之藥學上活性代謝物的化學個體之有效劑量。
在另一態樣中，本發明涉及一種治療罹患或經診斷出患有由食慾激素受體活性調控之疾病、失調或醫學狀態的方法，包含向有需要該治療的個體施予包含有效劑量的至少一種選自式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類、式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受前藥及式(I)或式(II)化合物之藥學上活性代謝物的化學個體。治療方法之額外實施例於實施方式中提出。
在另一態樣中，在代謝研究中探討同位素標誌化合物之方法(較佳的是利用14 C)、反應動力學研究(利用，例如2 H或3 H)、偵測或顯影技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射斷層攝影(SPECT))，包含藥物或受質組織分佈檢定或病患之放射線治療。例如，18 F或11 C標記化合物可能特別適用於PET或I123 用於SPECT研究。
本發明之目的為克服或改善至少一個常規方法及/或先前技術的缺點，或提供一達成該目的有用替代方法。額外的實施例、特徵及本發明之優點將會由下列實施方式及本發明之實施顯現出來。
藉由參照下列描述可更為周全地領會本發明，包含下列術語彙編及最後的實例。為了簡化目的，本說明書引述之公開揭露文件，包含專利，在此列為參考文獻。
此處所用之術語「包含(including)」、「含有(containing)」及「包括(comprising)」，係作為開放式、非限制意義用法。
術語「烷基」代表在鏈中具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基團。烷基團之實例包括：甲基(Me，亦可以「/」符號描繪結構)、乙基(Et)、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基及按照該技術領域中之通常知識及此處提供之教示將可被視為等同於前述例子之任一者的基團。
術語「烷氧基」包括具有以一終端氧原子連結至分子其餘部分之直鏈或支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等等。「胺烷基」、「硫烷基」及「磺醯烷基」類似於烷氧基，分別以NH(或NR)、S及SO2 替代烷氧基的終端氧原子。
術語「氰基」代表-CN基團。
術語「環烷基」代表飽和或部分飽和、單環、融合多環或螺旋多環碳環化合物，且各碳環化合物具有3至12環原子。環烷基團之說明性的實例包含下列個體，以正確鍵結之部分的形式呈現：
「雜環烷基」代表飽和或部分飽和之單環結構，且各環結構具有選自碳原子的4至7個環員子，及多達兩個選自氮、氧及硫的雜原子。該環結構可視情況在硫環員上含有多達兩個側氧基團。說明性的個體，以正確鍵結之部分的形式呈現，包含：
術語「芳基」代表單環或融合多環或螺旋多環之芳香族碳環(環結構具有全為碳之環員子)，且各環具有3至12個環原子。(在芳基中的碳原子係sp2 混成軌域。)芳基之說明性的實例包括下列個體：
術語「雜芳基」代表單環、融合雙環或融合多環之芳香族碳環(環結構具有選自碳原子之環原子，及多達四個選自氮、氧及硫之雜原子)，且各雜環具有3至12個環原子。雜芳基之說明性的實例包括下列以正確鍵結之部分的形式呈現的個體：
該些該領域之習知技藝者將認可上述所列或說明之雜芳基、環烷基、芳基及異環烷基的種類並非詳盡的，且亦可選擇在這些已定義術語範圍內之種類。
術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」表示氯基、氟基、溴基或碘基。
術語「經取代」意為特定基團或部分帶有一個或多個取代基。術語「未經取代」意為特定基團不帶有取代基。術語「視情況取代」意為特定基團係未經或經一或多員取代基取代。術語「經取代」係用於描述一結構系統，意味該取代作用在系統上任何價允許之位置發生。在特定的部分或基團未明確註釋為視情況經或未經任何特定取代基取代的時候，將其理解為預期此等部分或基團未經取代。
術語「對位」、「間位」及「鄰位」具有如在該技術領域中所理解之意義。因此，例如：一完全經取代之苯基如下列圖解，在兩個與該苯基之附著點相鄰的「鄰位」(o )、兩個「間位」(m )及一個由附著點橫越之「對位」(p )，皆具有取代基。
為提供更簡明敘述，於此提供之一些量化表示，以術語「約」表示，以表示未受限。且可瞭解者為，無論是否明確使用術語「約」，任何此處所給定之數值，除指實際給定數值，亦指該技術領域具通常技術之人，根據該給定數值可思及之約略值，其包含根據實驗與/或對於該數值之測量環境而得之當量或估計值。每當以百分比給定產量，該產量表示個體之質量，該產量之給定係關於在特定化學計量條件之下可得之相同個體的最大量。以百分比給定濃度，除非另有指明，其代表質量比率。
術語「有緩衝能力之(buffered)」溶液或「緩衝(buffer)」溶液，根據他們的標準含意在此可交互使用。有緩衝能力之溶液係用以控制培養基之pH值，且他們的選擇、使用及功能已為該技術領域具通常技術之人所習知。例如見於G.D. Considine所編輯之Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry ,p. 261,5th ed. (2005)，描述，由其，緩衝溶液及緩衝液組分之濃度與緩衝液之pH值之間的關聯。同時參照Handbook of Chemistry and Physics ,84th ed.,pp. 8-37至8-44。例如：藉由在溶液中加入10:1重量比之MgSO4 及NaHCO3 得到一緩衝溶液，以將該溶液之pH值維持在約7.5。
任何此處給定之化學式，意欲表示具有由該結構化學式描述之結構的化合物，及其某些變異或形式。特定而言，任何此處給定之化學式可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式之化合物的所有光學異構物、立體異構物及其混合物，於此被認定屬於該化學式之範疇。因此，任何此處給定之化學式，意欲表示外消旋物、一個或多個鏡像異構物形式、一個或多個非鏡像之異構物形式、一個或多個構形異構物形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構物(亦即：順向及反向異構物)互變異構物或構形異構物存在。
符號及係用以表示此處所示之化學結構中相同的空間排列。相似地，符號及係用以表示此處所示之化學結構中相同的空間排列。
此外，任何此處給定之化學式，即使在該形式未明確列出時，同時意欲表示該化合物之水合物、溶合物、多形體及其混合物。某些式(I)或式(II)化合物或式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類可以溶合物形式得到。溶合物包括由本發明之化合物與一種或多種溶劑，無論在溶劑中或以固體或結晶體形式，的交互作用或複合作用得到之該些形式。在一些實施例中，該溶劑係水，而該溶合物係水合物。此外，某些式(I)或式(II)化合物或式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類的結晶體可以共晶體的形式得到。在本發明之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物係以結晶體形式得到。在另一實施例中，式(I)或式(II)化合物係之天然結晶體形式係立方體。在另一實施例中，式(I)或式(II)化合物之藥學上可接受鹽類係以結晶體形式得到。在尚有另一實施例中，式(I)或式(II)化合物係以數種同質異相形式之一種、一種結晶體形式之混合物、一種同質異相形式或一種非晶質形式得到。在另一實施例中，式(I)或式(II)化合物在溶液中於一或多個結晶體形式及/或同質異相形式之間轉換。
此處提及的一種化學個體代表提及下述任一種的：(a)這種化學個體真正地被引述之型式，以及(b)這種化學個體在介質內可能產生之任一種型式。例如，像是R-COOH的化合物，係包含，例如，R-COOH(s) 、R-COOH(sol) 及R-COO- (sol) 中之任一種。此實例中，R-COOH(s) 代表固體化合物，其可為，例如在錠片中或一些其他固體藥學的組成物或製劑中者；R-COOH(sol) 代表化合物在溶劑內之未解離的型式；而R-COO- (sol) 代表化合物在溶劑內之解離的型式，例如化合物在一種水溶液環境中之解離型式，不管這樣的解離的型式係衍生自R-COOH、衍生自其鹽、或衍生自可在此介質中經解離後產生R-COO- 之任何其他實體均被考慮。另種實例中，解釋這樣的「曝露一種實體至式R-COOH之化合物」係指將這樣的實體曝露至存在的化合物R-COOH之型式，或存在於這種曝露將會發生可接觸化合物之介質內。又另外的實例中，所謂「令一種實體與式R-COOH的化合物反應」係指，令(a)存在的這種實體之化學相關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的實體，與(b)存在的化合物R-COOH之化學相關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的化合物反應。有鑒於此，如果這樣的實體係，例如在一種水溶液的環境內時，可理解的，化合物R-COOH係在這樣的相同之介質內並因此此實體係被曝露於這樣的R-COOH(aq) 及/或R-COO- (aq) ,之種類中，其中的下標「(aq)」代表化學及生化上傳統的「水溶液」之意義。在這些命名實例中選擇的是羧酸官能基；然而此選擇並非意圖作為限制，而僅是作為一種例證。可理解的，同類的實例可用其他的官能基術語來提供，包括但不限於羥基、鹼性氮成員，例如那些在胺類中之氮、及任何其他根據已知方法在含化合物之介質中可交互作用或轉形之基。該交互作用及轉換，包含但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解，包括：水解，溶劑合作用，包括：水合作用、質子化作用及去質子化反應。因為在一給定介質中的該些交互作用及轉變，係為任何該領域中句通常技術者所習知，故本文中未就此點而言提出更多實例。
在另一實例中，本文中所包含之兩性離子化合物指涉一種習知會形成兩性離子之化合物，即使其未明確地以其兩性離子形式列舉。術語如「兩性離子(zwitterion)」及其同義字「兩性離子化合物」為IUPAC認可之標準命名，係為已習知的且為標準定義之科學名稱的一部分。就此點而言，該命名「兩性離子」係由化學個體辭典Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)指派一命名編號CHEBI:27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係為一種天然化合物，具有相對電性之正規單位電荷。有些時候該些化合物係由術語「內鹽」指涉。其他辭源以「偶極離子(dipolar ions)」涉該些化合物，即使該術語因誤載而尚與其他辭源有關。最為一特定實例，甘胺酸(aminoethanoic acid)(胺基酸甘胺酸)具有化學式H2 NCH2 COOH，且其在某些介質中(本案例為在中性介質中)，其以兩性離子+ H3 NCH2 COO- 形式存在。該領域中具有通常技術者無論如何將能察知，該些名詞：兩性離子(Zwitterions)、兩性離子化合物(zwitterionic compounds)、內鹽(inner salts)及偶極離子(dipolar ions)之所被習知且為大眾所接受的意義皆被包含在本發明之範疇內。因此無須列舉各個及每個該領域中具通常技術者將會認可之實施例，本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，他們為本發明之實施例的一部分。因為在給定之介質中，形成一給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何該領域中具通常技術者所習知，故未就此點而提供更進一步實例。
本文中給定的任何化學式同時意欲表示該化合物經或未經同位素標誌之形式。經同位素標誌化合物具有本文中給定之化學式所描述的結構，除了一個或多個原子由一個具有選定原子質量或質量數的的原子取代。可被納入本發明之化合物的同位素之實例包含：氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別例如：2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、125 I。該經同位素標誌化合物對於代謝研究(較佳的是用14 C)、反應動力學研究(利用，例如2 H或3 H)及偵檢或影像技術(例如：正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射斷層攝影(SPECT))，包含藥物或受質組織分佈檢定或在病患之放射性治療，是有用的。特定而言，18 F或11 C標記化合物可能特別適用於PET或I123 用於SPECT研究。更進一步，利用較重同位素，例如：(意即：2 H)由較大代謝穩定性可造就支持某些治療優勢，例如：提高體內 半生期或減少劑量需求。本發明之同位素標誌化合物及其前藥可廣泛地由執行在流程或實例中揭露之步驟製備，且下列描述之製備係藉由以容易取得的同位素標誌試劑取代無同位素標誌試劑。
當指涉任何本文中給定之化學式時，從特定變數之可能種類清單中做出的特定部分選擇，非意欲限定在別處出現該變數時，該種類之相同選擇。換而言之，當一變數出現次數多於一次，除非特別指明，否則在化學式中從特定清單為各處出現的相同種類選擇變數，所做出的種類選擇係為獨立的。
經由取代基用語的第一實例，若取代基S1 實例 為S1 及S2 之一且取代基S2 實例 為S3 及S4 之一，則該些選派指涉本發明根據該選擇給定之實施例S1 實例 係S1 且S2 實例 係S3 ；S1 實例 係 S1 且S2 實例 係S4 ；S1 實例 係S2 且S2 實例 係S3 ；S1 實例 係S2 且S2 實例 係S4 ；及該選擇之各相等物。因此本文中使用較短之用語「S1 實例 係S1 及S2 之一，且S2 實例 係S3 及S4 之一」係為了簡潔而非限制方法。前述以上位名詞敘述之取代基用語第一實例，係為了說明本文中描述的多種取代基選派。本文中上述取代基的常規當適用時可延伸至像是R1 、R2 、R3 、R4 、A、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、及Rk 的成員、及本文中所使用的任何其他一般取代基符號。
此外，當對於任何員或取代基給定多於一個選派時，本發明之實施例包含可獨立由列舉之指派而達成的各種編組，及其相等物。經由取代基用語的第二實例，若此處描述取代基S實例 係S1 、S2 、及S3 之一，此列舉指涉本發明之實施例，其中S實例 係S1 ；S實例 係S2 ；S實例 係S3 ；S實例 係S1 及S2 之一；S實例 係S1 及S3 之一；S實例 係S2 及S3 之一；S實例 係S1 、S2 及S3 之一；且S實例 係該些選擇之各個的相等物。因此本文中使用較短之用語「S實例 係S1 、S2 及S3 之一」係為了簡潔而非限制方法。前述以上位名詞敘述之取代基用語第二實例，係為了說明本文中描述的多種取代基選派。本文中上述取代基的常規當適用時可延伸至像是R1 、R2 、R3 、R4 、A、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、及Rk 的成員、及本文中所使用的任何其他一般取代基符號。
命名「Ci-j 」且j>i，在此文中用於表示一種取代基，意為指涉本發明之實施例係分別地理解，從i至j，包含i及j，的各個及每一個碳員之標號。藉由實例，術語C1-3 獨立地指涉具有一個碳員之實施例(C1 )、具有兩個碳員之實施例(C2 )及具有三個碳員之實施例(C3 )。
術語Cn-m 烷基指涉一脂肪鏈，無論直鏈或支鏈，在鏈中具有滿足nNm之整數N個碳員，其中m>n。本文中指涉之任何雙取代基，意為包含當允許多於一個可能性時的多種附屬可能情形。例如，關於雙取代基-A-B-，其中A≠B，於本文中指涉具有附屬於第一取代基員的A及附屬於第二取代基員的B的雙取代基，且其同時指涉具有附屬於第二取代基員的A及附屬於第一取代基員的B的雙取代基。
根據前述針對選派及命名的解釋性考量，其可被理解到本文中明確關於一組暗示；除非另有指明，化學上有意義地獨立關於該組暗示之實施例，並關於被明確指涉之組的次組別之各個及每個可能實施例。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R1 係經Ra 取代的苯基，其中Ra 係-F、-I、-Cl、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3、 -CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-NO2 。
在其中的一些實施例中，R1 係經取代的苯基，其中Rb 係一-Br、-F、-I、-C1-4 烷基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CN、-CF3 、或-OCF3 。
在其中的一些實施例中，R1 係經Ra 取代的苯基，其中Ra 係-H、-F、-Cl、-CH3 、-C(CH3 )3 、-OCH3 、或-OCH2 CH3 ，且Rb 係-Br、-F、-I、-C1-4 烷基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CN、-CF3 、或-OCF3 。
在其中的一些實施例中，R1 係經取代的苯基，其中Rb 係2-噻吩-2-基或2-呋喃-2-基。
在其中的一些實施例中，R1 係經取代的苯基，其中Rb 係苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、或4-三氟甲基苯基。
在其中的一些實施例中、R1 係經取代的苯基、其中Rb 係1H-吡咯-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、1H-1,2,4-***-5-基、2H-1,2,4-***-1-基、2H-1,2,4-***-3-基、4H-1,2,4-***-3-基、4H-1,2,4-***-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基或1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基。
在其中的一些實施例中，R1 係經取代的苯基，其中Rb 係吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-吡啶-3-基、或2-嘧啶-2-基。
在其中的一些實施例中，R1 係經取代的苯基，其中Rb 係3-甲基-1,2,4-二唑-5-基或唑-2-基。
在其中的一些實施例中，R1 係經Ra 取代的苯基，其中Ra 係鹵、-C1-4 烷基、或-C1-4 烷氧基，且Rb 係***或嘧啶經或未經鹵或-C1-4 烷基取代。
在其中的一些實施例中，R1 係(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-基-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基、5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]二唑-4-基、5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-碘-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、1-[1,2,3]***-2-基萘-2-基、2-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基、或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基。
一些實施例係來自式(1)的化合物,其中R1 係經取代的吡啶，其中Rd 係-CF3 、-Br、或-OCH2 CH2 CH3 。
在其中的一些實施例中，其中R1 係經取代的吡啶，Rd 係1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、4H-1,2,3-***-1-基、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基、或3-甲基-1,2,4-二唑-5-基。
在其中的一些實施例中，其中R1 係經取代的吡啶，Rd 係1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-***-1-基、或2H-1,2,3-***-2-基。
在其中的一些實施例中，其中R1 係1-苯基-1H-吡唑-5-基、3-苯基噻吩-2-基、3-苯基呋喃-2-基、5-苯基-1,3-唑-4-基、5-苯基異唑-4-基、5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基、或5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R1 係3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基、及萘-1-基且R2 係選自由以下所組成之群組：4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-苯基嘧啶-2-基、喹啉、或4-甲氧嘧啶-2-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R2 係經-F、-Cl、-D、-CD3 、-CH3 、乙基、異丙基、丙基、三級丁基、-CF3 、-OCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-OH、-CH2 OH、-NO2 、-CO2 CH3 、-CO2 H、-C(O)N(CH3 )2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、環丙基、吡咯啶-1-基、或嗎福啉-4-基取代的嘧啶。
在其中的一些實施例中，R2 係4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基,4,6-二甲氧嘧啶-2-基,4-苯基嘧啶-2-基、4-呋喃-2-基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧嘧啶-2-基、4-噻吩-2-基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸、5-硝基嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-羧酸、N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺、N,N,6-三甲基嘧啶-甲醯胺、6-甲基嘧啶-4-甲腈、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-醇、4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-異丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-三級丁基-6-甲基嘧啶-2-基、4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-甲基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基、或5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基。
在其中的一些實施例中，R2 係經一或多個-Cl、-F、-CH3 、-CF3 、-N(CH3 )2 、-D、或-CD3 取代的嘧啶。
在其中的一些實施例中，R2 係4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、或4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R2 係吡或三經一或多個-CH3 取代。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R2 係吡經一或多個-F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3 、或-CF3 取代。
在其中的一些實施例中，R2 係苯并唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶，且R1 係在鄰位經Rb 取代的苯基，其中Rb 係2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R2 係喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲基)喹啉、4-甲基喹啉、或6-氟喹唑啉-2-基，且R1 係在鄰位經Rb 取代的苯基，其中Rb 係2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
一些實施例係來自式(II)的化合物，其中R3 係聯苯基或2-甲氧苯基，且R4 係(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、或喹啉-2-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R1 係2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-基-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基、5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基、或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基，且R2 係4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基,4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、或4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基。
一些實施例係來自式(I)的化合物，其中R1 係3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、6-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、或3-[1,2,3]***-2-基-啶-2-基，且R2 係4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、或5-氟-4-甲基嘧啶-2-基。
單獨或與一或多個額外的活性成分，使用式(I)及式(II)化合物及其藥學上可接受之鹽類製備醫藥組合物。其中醫藥組合物包含一有效量之至少一式(I)及式(II)化合物或一其藥學上可接受之鹽類。
本發明亦包括式(I)及式(II)化合物之藥學上可接受之鹽類，較佳係上述提及之鹽類和此處作為實例之特定化合物，和使用該鹽類之治療方法。
「藥學上可接受之鹽類」係指由式(I)及式(II)化合物之自由酸或鹼之鹽類，其係為無毒、可生物容忍或反之生物上適合用於給予個體。一般來說可見G.S. Paukekuhn et ak.,“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”,J .Med .Chem .,2007,50:6665-72，S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci .,1977,66:1-19以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use， Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。藥學上可接受之鹽類之實例係為那些藥學上有效並適合用於與病患組織接觸且無不適當的毒性、刺激性或過敏性反應之鹽類。式(I)及式(II)化合物可能具有一充分酸基、一充分鹼基或兩種形式之官能基，並且據此與數個無機或有機鹼基及無機或有機酸基反應，以產生一藥學上可接受之鹽類。
鹼基及無機或有機酸基反應，以產生一藥學上可接受之鹽類。
藥學上可接受之鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。
當式(I)或式(II)化合物包含一鹼性氮，可由任何本發明所屬技術領域中可得之合適方法製備該理想的藥學上可接受之鹽類，例如，將該自由鹼基加入一無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸與其等同物，或加入一有機酸，例如醋酸、苯醋酸、丙酸、硬酯酸、乳酸、抗壞血酸、丁烯二酸、羥基丁烯二酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、羥乙酸、水楊酸、十八烯酸、十六酸、十二酸，一呱喃醣醛酸，例如葡萄醛酸或半乳糖醛酸、一α-羥酸，例如苯乙醇酸、檸檬酸或酒石酸、一胺基酸，例如天冬氨酸、戊二酸麩胺酸、一芳香酸，例如苯甲酸、2-鄰乙醯氧苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸、一磺酸，例如十二烷基磺酸、對甲基苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、任何於此處作為實例之酸的相容混合物以及任何被本發明所屬技術領域中具有通常知識視為等值或可接受的替代品之其他酸和其混合物。
當式(I)或式(II)化合物為一例如羧酸或磺酸之酸，可由任何合適的方法製備該理想的藥學上可接受之鹽類，例如，將自由酸加入一有機鹼或無機鹼、例如一胺類(一級、二級或三級)、一鹼性金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何於此處作為實例之鹼的相容混合物以及任何被本發明所屬技術領域中具有通常知識視為等值或可接受的替代品之其他鹼和其混合物。適合鹽類之示意實例包括得自例如N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸之胺基酸、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級、二級和三級胺以及例如氨基丁三醇、苯甲胺、吡咯啶、哌啶、嗎福啉及哌之環狀胺類之有機鹽類，以及得自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
本發明亦關於式(I)及式(II)化合物之藥學上可接受之前藥，以及使用該藥學上可接受之前藥之治療方法。術語「前藥」係指一指定化合物之前驅物，隨著給予至一個體，經由一例如溶解作用或酵素裂解之化學或物理過程，或者於生理條件下(例如，一使前藥轉換為式(I)或式(II)化合物之生理pH)於活體內產生化合物。一「藥學上可接受之前藥」係指一無毒、可生物容忍或反之生物上適合用於給予個體之前藥。選擇與製備合適前藥衍生物之示意過程描述於，例如，於「Design of Prodrugs 」ed. H. Bundgaard,Elsevier,1985。
前藥實例包括具有一具有一胺基酸殘基或一或多個(例如，二、三或四)胺基酸殘基之化合物，其經由一胺基或酯共價結合至式(I)或式(II)化合物之一自由氨基或羧酸基。胺基酸殘基實例包括二十個通常由三個字母符號劃定之天然胺基酸以及4-羥吡咯胺酸、羥離胺酸、賴胺酸、異賴胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-胺基丙酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸同胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
其他的前藥類型可藉由如衍化式(I)或式(II)結構之游離羧基成醯胺類或烷基酯類而產生。醯胺實例包括得自胺、一級C1-6 烷胺及二級雙(C1-6 烷基)胺之醯胺。二級醯胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺實例包括得自胺、C1-3 烷基一級胺及雙(C1-2 烷基)胺之醯胺。本發明之酯實例包括C1-7 烷基、C5-7 環烷基、苯基及苯基(C1-6 烷基)酯。較佳酯類包括甲基酯。前藥也可衍生自游離羥基被製備，使用包括半琥珀酸鹽類、磷酸鹽酯類、二甲基胺基乙酸酯類、及磷醯氧基甲氧基羰基類，方法係根據那些在Fleisher et al.,Adv .Dru gDelivery Rev . 1996,19 ,115-130中所概述。羥基與胺基之胺甲酸酯衍生物亦可提供前藥。甲酸酯衍生物、磺酸酯及羥基之硫酸酯亦可提供前藥。自羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)***亦可用來產生前藥，其中該醯基可為一視情況被一或多個酯、胺、羧酸之功能部份取代之烷基酯，或者該醯基可為一如上所述之胺基酸酯。此類型前藥可如Robinson et al.,J Med Chem. 1996,39 (I),10-18。自由胺類亦可衍生為胺、磺胺或磷醯胺。所有該前藥部份皆可與包括酯、胺、羧酸之功能部份結合。
本發明亦關於式(I)及式(II)化合物之藥學活性代謝物，其亦可被使用於本發明之方法中。「藥學活性代謝物」係指一式(I)或式(II)化合物或其鹽類於體內之藥學活性產物。可使用在本發明所屬技術領域中已知或常規之技術決定一化合物之前藥及活性代謝物。例如見Bertolini et al.,J Med Chem. 1997,40 ,2011-2016；Shan et al.,J Pharm Sci. 1997,86(7) ,765-767；Bagshawe，Drug Dev Res. 1995,34 ,220-230；Bodor，Adv Drug Res. 1984,13 ,224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之式(I)或式(II)化合物及其藥學上可接受之鹽類、藥學上可接受之前藥及藥學活性代謝物於本發明之方法中可用作為食慾激素受體之調節子。作為此種調節子，該化合物可作為拮抗劑、促效劑或逆促效劑。術語「調節子」同時包括抑制劑及活化劑，其中「抑制劑」係指減少、預防、非活化、減敏或調降食慾激素受體之表現或活性之化合物，而「活化劑」係指增加、活化、促進、致敏或調升食慾激素受體之表現或活性之化合物。
此處之術語「治療」係指以本發明之一活性劑或化合物給予一個體經由調節食慾激素受體之活性以達到治療或預防性效益。治療包括經由調控食慾激素受體之活性以翻轉、改善、減輕、抑制進展、減輕嚴重程度或預防一疾病、失調或狀況，或一或多種該疾病、失調或狀況的症狀。術語「個體」係指一需要該治療之哺乳類病人，例如人類。
因此，本發明關於一使用此處描述之化合物以治療一患有或被診斷有由食慾激素活性調控之疾病、失調或狀況之個體的方法，例如：睡醒週期失調、代謝失調、神經性疾病及其他失調(例如攝食、飲食、醒覺、壓力、代謝及生殖)。「疾病、失調或醫學狀態」之範圍意在包括症狀或疾病狀態。
睡眠失調包括但不限於睡-醒過渡期失調(sleep-wake transition disorders)、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型態紊亂及睡眠失調的繼發神經性疾病(例如：躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神***症及痛症候群(例如：肌纖維痛症、神經病性疼痛))。
代謝失調包括但不限於超重或肥胖及有關超重或肥胖及之狀況，例如胰島素抗性、第二型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難(breathlessness)、心搏過速、***症、睡眠呼吸中止症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。
神經性疾病包括但不限於帕金森氏病症、阿茲海默症、妥瑞氏症候群、緊張症、焦慮、妄想及癡呆。
其他疾病包括但不限於潰瘍、剌激性腸症候群、腹瀉及胃食道回流。
根據本發明之一治療方法，給予一患有或被診斷有該疾病、失調或狀況之個體根據本發明之一有效量藥劑。「有效量」係指對於一需要針對特定疾病、失調或狀況之治療的病人一足以帶來通常理想的治療或預防效益的量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可由例如模擬、劑量遞增研究或臨床試驗之常規方法確定，以及由考慮常規因素，例如治療或給藥的方式或途徑、化合物之藥物動力學、疾病、失調或狀況之嚴重度或進程、該個體之先前或正在進行之治療、該個體之健康狀況及對於藥物之反應，以及診斷的主治醫生劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200毫克化合物之範圍，較佳約0.05至100毫克/公斤/天，或約1至35毫克/公斤/天，以單一劑量或分劑量單位(例如，BID、TID、QID)給予。對於一70公斤人類，一合適劑量之示意範圍係自約0.05至約7 g/天，或約0.2至2.5 g/天。
一旦該病人之疾病、失調或狀況改善，可調整該劑量以用於預防或維持治療。例如，可降低給予之劑量或頻率或者兩者至一維持該理想治療或預防效果的程度。當然，若症狀緩解至一適當程度可停止治療。然而，在任何症狀復發時病人可能在長期基礎上需要間歇性治療。
另外，本發明之活性劑可與額外的活性劑合併使用以治療上述情況。該額外的活性劑可分別與式(I)及式(II)化合物之活性劑合併給予或根據本發明被包括於一醫藥組合物製劑中。在一示範實施例中，額外的活性成份係為已知或被發現對於由食慾激素活性調控之疾病、失調或狀況有治療效果，例如其他食慾激素調節子或一針對其他與特定疾病、失調或狀況相關之標的的活性化合物。該組合可能有助於增加效率(例如，藉由於該組合中包括一化合物以增強根據本發明之活性劑之強度或效力)增加一或多種副作用或減少根據本發明之活性劑所需劑量。
本發明之活性劑係單獨或與一或多個額外的活性成份合併使用以製備本發明之藥物組合物。本發明之醫藥組合物包含：(a)一有效量之至少一根據本發明活性成份；以及(b)一藥學上可接受的賦形劑。
「藥學上可接受的賦形劑」係指一無毒、可生物容忍或反之生物上適合用於給予個體之物質，例如一可被加入一醫藥組合物或反之作為一媒劑、載體或稀釋劑以促進藥劑給予之惰性物質於是便可相容。賦形劑實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種醣類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、膠質、植物油及聚乙二醇。
包含一或多劑量單位之活性劑之輸送形式可使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者習知之合適的藥學賦形藥及複合技術來製備。於本發明方法中之組合物可由一合適輸送路徑給予，例如口服、非經口的、直腸、局部或接目途徑或吸入。
可以片劑、膠膜、囊室、糖衣錠、粉末、顆粒、錠劑、用於重組之粉末、液體製劑或栓劑之形式製備。較佳的情況下，該組合物係被製備為用於靜脈滴注、局部給予或口服。
針對口服，本發明之化合物可以片劑、膠膜之形式提供，或以一溶液、乳液或懸浮液形式提供。為製備口服組合物，該化合物可被製備以產生一例如每天自約0.05至約100毫克/公斤，或者每天自約0.05至約35毫克/公斤，或者每天自約0.1至約10毫克/公斤之劑量。例如，一每天約5毫克至5克之每日總劑量可由每天服用一次、兩次、三次或四次來完成。
口服片劑可包括一與例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑之藥學上可接受的賦形劑混合之根據本發明之化合物。合適的惰性填料包括鈉和碳酸鈣、鈉和碳酸鈣磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、己六醇、山梨醇等。液態口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯四氫咯酮(PVP)、羧甲基澱粉、微晶纖維素及褐藻酸係為合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及膠質。若存有潤滑劑，其可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，該片劑可塗附上一例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之材料以延遲在胃腸道的吸收，或者該片劑可塗附上一膠溶塗膜。
用於口服給予之膠囊包括硬式或軟式膠質膠囊。為製備硬式膠質膠囊，本發明之化合物可與一固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟式膠質膠囊可藉由使本發明化合物與水、一例如花生油或橄欖油之油、石蠟油、短鏈脂肪酸之單或雙甘油酯、聚乙二醇400或丙二醇混合。
用於口服給予之液體在使用前可以懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式存在，或可被凍乾或以乾產物存在以用於與水或其他合適的媒劑重組。該液體組合物可視情況包含：例如懸浮劑(例如葡萄糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、膠質、羥乙纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)藥學上可接受的賦形劑；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如甲基或對羥苯甲酸丙酯或山梨酸)；例如卵磷脂之潤溼劑；如果需要的話，調味劑或著色劑。
本發明之活性劑亦可由非口服途徑給予。例如，該組合物可針對直腸給予被製備為一塞劑。針對腸胃外的使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑，本發明化合物可在無菌水溶液或懸浮液中被緩衝至一適當pH值及等張度或於一腸胃外接受的油中提供。合適的水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。該形式可顯示於例如安瓿或一次性注射器之單位劑量形式，於可抽取適當劑量之例如小玻璃瓶之多劑形式，或於可被用來製備一注射劑型之固體形式或預濃縮形式。化合物之代表性注入劑量範圍可自約1至1000 μg/公斤/分鐘並與一藥學載體摻合從幾分鐘到數天之一段時間。
針對局部給予，該化合物可於一約0.1%至約10%藥物濃度下與一藥學載體混合以賦形。另一給予本發明化合物之方法可利用貼片製劑來影響經皮傳遞。
本發明化合物於本發明之方法中另外亦可經由通過鼻腔或口腔路線吸入，例如在噴霧製劑中亦包含一合適的載體。
本發明將通過參考資料來描述於本發明方法中使用之示範化合物以說明其下述一般製備合成流程及後面的具體實例。熟知本發明所屬技術者能夠瞭解，為獲得此處之各種化合物，可適當地選擇起始材料以帶走最終理想取代物，在有或沒有適當的保護下通過反應流程以產生理想產物。另外，在該反應流程中可能需要或適宜地使用一適合基團作為一適當的理想取代物來取代最終理想取代物。如非另有說明，該變量參考係如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之迴流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之迴流溫度間。可使用傳統加熱法或微波爐加熱來加熱反應。該反應亦可在高於溶劑之正常迴流溫度下於密封的壓力容器進行。
此處使用之簡稱與縮寫字包括下列：
式(VIa)及(VIb)中間化合物可如流程A說明，從商業上可購得的或可合成的化學式(IV)說明，從商業上可購得的或可合成的化學式式(VIa)化合物係藉由式(IV)化合物(其中Ra2 係-H、鹵、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基、-NO2 、-NHCOCH3 、或兩個Ra2 員可結合以形成6員芳環，其中X係C或N(附帶條件為只有一X為N))與商業上可購得之式(V)HET化合物(其中HET係一含有一至三個氮員的5-6員雜芳環)，在如DMF或二烷的中反應獲得反應時存在碘化亞銅、Cs2 CO3 及N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺，溫度在從60℃至100℃範圍內(利用一般或微波加熱)。熟習該領域之技藝人士將認可1,2,3-***可以二互變異構體存在，界定如2H-[1,2,3]***及1H-[1,2,3]***，其解釋二位向異構物之形成。
另外，式(VIb)化合物係藉由式(VII)鹵苯甲腈化合物與HET在如DMF等等的溶劑中反應製備，其中HET係一選自由***或吡唑組成之群組的5員雜芳基環，反應時存在如K2 CO3 等等的無機鹼，溫度在從100℃至130℃範圍內。隨後，在如甲醇的溶劑中，利用如NaOH水溶液等等的鹼水解亞硝酸鹽得到式(VIb)化合物。
式(VIb)化合物亦係藉由式(VII)鹵苯甲腈化合物在如DME的溶劑中於如Pd(PPh3 )4 的鈀觸媒存在時與HET-Sn(烷基)3 反應得到，其中HET-Sn(烷基)3 係商業上可購得或可合成的三烴基錫雜芳基化合物；反應時存在有或無碘化銅之催化劑量；溫度在從100℃至160℃範圍內，利用一般或微波加熱。隨後，在如甲醇的溶劑中，利用如NaOH水溶液等等的鹼水解亞硝酸鹽得到式(VIb)化合物。
式(VIb)化合物亦藉由式(VII)鹵苯甲腈化合物與HET-亞硼酸，於如NaHCO3 的鹼存在時在如DME的溶劑中反應製備，其中HET-亞硼酸係商業上可購得或可合成的雜芳基硼酸；鈀觸媒，例如：Pd(PPh3 )4 ；溫度在從80℃至該溶劑的回流溫度之範圍內。隨後，在如甲醇的溶劑中，利用如NaOH水溶液等等的鹼水解得到式(VIb)化合物。
式(I)化合物，其中Rb2 為-I，係進一步修飾成其中Rb2 為HET的式(I)化合物，其中HET為一5-6員含有一到三個氮原子並視情況含有一個氧原子的雜芳環。將式(I)化合物(其中Rb2 係-I)與HET-Sn(alkyl)3 (其中HET-Sn(烷基)3 係商業上可購得或可合成的三烴基錫雜芳基化合物)，在如DME的溶劑中，於像是Pd(PPh3 )4 的鈀觸媒存在時反應，反應時存在有或不存在一催化劑量之碘化銅；溫度範圍為100℃至160℃，利用一般或微波加熱。
根據流程B，式(VIc)化合物係從式(IV)化合物得到，藉由先於酯化條件下轉換一商業上可購得或可合成之式(IV)化合物為式(IX)，其中Ra2 係-H、鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基、-CF3 或-NO2 ，且其中X係C或N(附帶條件為只有一X為N)，例如藉由以酸處理式(IV)化合物之醇溶液。在一較佳方法中，該式(IV)化合物溶解在如MeOH的溶劑中，並以H2 SO4 處理以得到式(IX)化合物。一種式(X)化合物係在如THF溶劑中，於膦及鈀觸媒存在、於胺鹼存在時，以頻哪醇硼烷(pinacol borane)與適當的式(IX)化合物反應得到；溫度在從室溫至70℃範圍內。在較佳方法中，該膦係三(鄰甲苯)膦，該鈀觸媒係Pd(OAc)2 及該胺鹼係三乙胺。
一種式(VIc)化合物係藉由於鈀觸媒、如Na2 CO3 的鹼等等存在時，在一種如2-甲基-四氫呋喃(2-甲基-THF)等等的溶劑中以化合物Rb2 -Cl與式(X)化合物得到，其中Rb2 -Cl係一種適當的、商業上可購得或可合成的6-員經氯取代雜芳基化合物，溫度在從室溫至80℃的範圍內。在一較佳方法中，該鈀觸媒係PdCl2 (dppf)-dcm加成物，該鹼係Na2 CO3 且該溶劑係2-甲基-THF。一種式(VIc)化合物係從式(XI)化合物經由酯水解得到。在一較佳水解之方法中，以NaOH水溶液處理一種在甲基-THF中的式(XI)化合物以得到式(VIc)化合物。
根據流程C，式(XIVa)及(XVIb)之取代雜芳基化合物R2 Cl係自可商業購得或可合成之式(XIIIa)或(XIIIb)化合物製備而成。式(XIIIa)或(XIIIb)嘧啶醇係可商業購得或由式(XII)之取代烷基丙二酸，其中Re 係為鹵基，在一例如乙醇鈉等的鹼性存在下與尿素反應製備而成。使用一例如草醯氯等的氯化劑氯化可商業購得之式(XIIIb)嘧啶醇或可合成之式(XIIIb)化合物；於一例如CH2 Cl2 之溶劑中，在一例如N,N-二甲苯胺等的鹼性存在下；在介於室溫至溶劑迴流溫度範圍間的溫度下，提供式(XIVa)或(XIVb)之氯嘧啶。此外，式(XIVa)或(XIVb)之氯嘧啶係進一步闡述。將式(XIVa)或(XIVb)之氯嘧啶與烷基格林納試劑(Rg MgBr)反應；於一Fe(acac)3 催化量存在下，於一例如Et2 O之溶劑中於0℃下，提供式(XVIa)或(XVIb)烷基之氯嘧啶。
根據流程D，式(XX)化合物係自可合成或可商業購得之2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯獲得，藉由保護2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯的二級氮作為胺甲酸甲酯。在一較佳實施例中，該胺甲酸甲酯為該胺甲酸三級丁酯(boc)，其藉由以二碳酸二(三級丁酯)處理2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯，在如DCM的溶劑中，以獲得式(XVII)化合物。在催化劑存在下，式(XVIII)化合物係以氫氣處理式(XVII)化合物獲得。在一特佳實施例中，該催化劑為鈀碳，在AcOH存在時，溶於如MeOH的溶劑中。藉由將式(XVIII)化合物加入式R2 Cl化合物以獲得式(XIX)化合物，其中R2 定義於式(I)。在介於室溫及溶劑之迴流溫度間，使用傳統加熱或微波爐加熱，在一例如DMF、二氯甲烷、THF、正丁醇等之溶劑中，一例如Cs2 CO3 ,Na2 CO3 、TEA等之適當選擇的三級有機或無機鹼存在下，將可商業購得或可合成並適當取代的式R2 Cl之雜芳基化合物與式(XVIII)化合物反應以提供式(XIX)化合物。在一較佳實施例中，該鹼為Cs2 CO3 且該溶劑為DMF。藉由使用本發明所屬技術領域中習知方法，於一例如CH3 OH、二烷或CH2 Cl2 之溶劑中之例如HCl、TFA或對甲苯磺酸，移除式(XIX)化合物中之胺甲酸三級丁酯。在一較佳實施例中，將DCM中之TFA或HCl加入式(XIX)化合物以獲得式(XX)化合物。
式(XX)化合物亦自2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡呂獲得。參考流程D，以R2 Cl處理2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯，其中R2 定義於式(I)。在介於室溫及溶劑之迴流溫度間，使用傳統加熱或微波爐加熱，在一例如DMF、二氯甲烷、THF等之溶劑中，一例如Cs2 CO3 ,Na2 CO3 、TEA等之適當選擇的三級有機或無機鹼存在下，將可商業購得或可合成並適當取代的式R2 Cl之雜芳基化合物與化合物2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯反應以提供式(XXI)化合物。在一較佳實施例中，該鹼為Cs2 CO3 且該溶劑為DMF。在一如AcOH之溶劑中，存在催化劑下，式(XX)化合物係以氫氣處理式(XXI)化合物而獲得。在一較佳實施例中，該催化劑為鈀碳。
根據流程E，一種式(I)化合物係由式(XIX)、(XX)、或(XXI)化合物獲得，在形成胺化物的條件下，藉由式(XIX)、(XX)、或(XXI)化合物與式R1 CO2 H反應而得。式R1 CO2 H化合物如同上述，係為可商業購得，或可以芳基或雜芳基羧酸適當取代而合成，其中R1 係如同於式(I)中所定義。在式(XIX)、(XX)、或(XXI)化合物之一較佳實施例中，在一例如HOBt/EDAC、CDI、HATU、HOAT之脫水劑；一例如DIPEA、TEA等之適當選擇的鹼類；於一例如甲苯、乙腈、DMF、THF、二氯甲烷等之有機溶劑或其混合物存在下，使一自由態鹼抑或一酸式鹽與式R1 CO2 H化合物反應以提供式(XXII)、(XXIII)、或(I)化合物。在一特佳實施例中，該脫水劑係為HATU且該鹼類係為DIPEA。
在另一種可供選擇的實施例中，式R1 CO2 H化合物(如上所述)可被先轉換成R1 COCl，或式R1 COCl化合物為一市面上可購得之經取代的芳基磺醯氯。在一較佳實施例中，以於一例如甲苯之溶劑中之氯化硫醯基加入式R1 CO2 H化合物以獲得式R1 COCl化合物。在介於室溫至溶劑迴流溫度範圍間的溫度下，於一例如二氯甲烷、THF等之溶劑中，藉由將一式R1 COCl化合物以一例如TEA等適當選擇的三級有機鹼與式(XIX)、(XX)、或(XXI)化合物處理以獲得式(I)化合物。在介於室溫至溶劑迴流溫度範圍間的溫度下，於一例如二氯甲烷、THF等之溶劑中，一例如TEA等適當選擇的三級有機鹼存在下，藉由將一式R1 SO2 Cl化合物與一式(XIX)、(XXI)、或(XXV)化合物處理以獲得式(II)化合物，其中R4 係(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、或喹啉-2-基；根據流程E，熟習該領域之技藝人士將認可流程D與E中，顯示該轉換次序可重新排列，使得醯胺鍵形成為得到式(XXII)與(XXIII)化合物的起始反應。自式(XXII)移除N-苄基或自式(XXIII)移除胺甲酸酯後，與一R2 Cl化合物反應，其中R2 Cl係如上所述以得到一式(I)化合物。
3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸及2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸係根據流程H製備而成。於例如MeOH之溶劑中溶解3-鄰苯二甲酸酐，在介於室溫至溶劑迴流溫度範圍間的溫度下，提供酸酯(XXVIIa)及(XXIIb)。在標準氯化情況下完成酸至酸氯的轉換。在一較佳方法中該酸係於一例如DCM之溶劑中與草醯氯加熱。隨後酸氯與N-羥乙醯胺在一例如CH2 Cl2 之溶劑中的反應提供一酯(XXVIIIa)及(XXVIIIb)混合物。最後，在一較佳係t-BuOH之溶劑存在下，藉由加入一較佳係醋酸鈉之鹼類，使酯(XXVIIIa)及(XXVIIIb)轉換至酯(XXIXa)及(XXIXb)與酸(XXXa)及(XXXb)混合物。
另外，酸(XXXa)係藉著首先於一例如DCM之溶劑中，與一催化量之DMF，在溫度為0℃下與例如草醯氯之氯化劑反應將2-氟-6-鄰碘苯甲酸轉換為酸氯製備而成。隨後酸氯於一例如CH2 Cl2 之溶劑中與N-羥乙醯胺之反應提供(Z)-N'-((2-氟-6-對碘苯甲醯)氧)乙醯胺。在溫度自100℃至110℃範圍下，於一例如三級丁醇之溶劑中，藉由使(Z)-N'-((2-氟-6-對碘苯甲醯)氧)乙醯胺與醋酸鈉反應製備5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑。在-78℃之溫度下，於一例如THF等的之合適溶劑中，藉由使5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑與一例如i-PrMgCl之格林納試劑反應製備3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)。隨後於-78℃之溫度下加入CO2 氣體以提供3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)。
式(XXXII)氘化嘧啶化合物係根據流程H製備而成。在溫度自100℃至120℃範圍下，藉由使乙醯丙酮與一於氘化水中之例如K2 CO3 之有機鹼反應製備1,1,1,3,3,3,5,5-八氘化戊烷-2,4-二酮。在溫度自90℃至100℃範圍下，於一例如於D2 O中為35%重量氘化乙醇之溶劑中，使1,1,1,3,3,3,5,5-八氘化戊烷-2,4-二酮隨後與氘化尿素反應以提供式(XXXI)之氘化嘧啶酮。在標準氯化情況下進行氯化作用提供式(XXXII)之氯化氘化嘧啶化合物。
使用本發明所屬技術領域中習知方法可將式(I)化合物轉換為其相應鹽類。舉例來說，可於式(I)中加入一例如二***(Et2 O)、CH2 Cl2 、四氫呋喃(THF)或甲醇(MeOH)之溶劑中之三氟醋酸(TFA)、HCl、丁烯二酸或檸檬酸以提供其相應鹽類形式。在一特佳實施例中，該酸係為HCl且該溶劑係為異丙醇。
根據上述流程所製備之化合物可藉由鏡像-、非鏡像-或位置特異性合成或解析，以單獨鏡像異構物、非鏡像異構物或位向異構物形式獲得。根據上述流程製備之化合物可替代性地以消旋性的(1:1)或非消旋性的(非1:1)混合物或以非鏡像異構物或位向異構物混合物獲得。當獲得消旋性或非消旋性鏡像異構物之混合物，可使用例如掌性色層分析法、再結晶法、非鏡像異構鹽結晶法、衍生化至非鏡像異構加成物、生物變換或酵素轉化之本發明所屬技術領域中習知傳統分離方法分離單獨鏡像異構物。當獲得位向異構物或非鏡像異構物之混合物，可使用例如色層分析法或再結晶法之傳統方法分離單獨異構物。
下述實例係用來進一步說明本發明和各種較佳的實施例。
實例 化學 ：
除非另有指明，否則依循下列實驗及分析步驟，以獲得下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。除非另有指定，反應混合物在一氮大氣壓下於室溫(rt)磁性攪拌。註明溶液被「乾燥(dried)」之處，其一般係指經由一乾燥劑乾燥，例如：Na2 SO4 或MgSO4 。註明混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」之處，其通常係在旋轉蒸發器上、於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM Discover儀器中執行。
正相快速管柱層析法(FCC)係利用預封裝之濾筒在矽凝膠(SiO2 )上實施，並以指定之溶劑洗提。製備逆向高效液相層析技術(HPLC)係以一Xterra Prep RP18 或一XBridge C18 OBD(5 μm,30×100 mm，或50×150 mm)管柱在Gilson HPLC上實施，且梯度為10至99%乙腈/水(20 mM NH4 OH)，經12至18分鐘，且流速為30 mL/min。質譜(MS)除非另有指明，係利用在正型態中的電噴灑離子化(ESI)，於Agilent series 1100 MSD中得到。計算(calcd.)質量相對應於實際質量。核磁共振(N MR)光譜係在Bruker model DRX光譜儀上得到。下列1 H NMR數據的格式為：化學位移以ppm為單位且內部參考為甲基矽烷(多重性，以Hz為單位的耦合常數J，積分)。
化學名稱係利用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)產生。中間物1：5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。將含有5-氟-2-碘-苯甲酸(3.86 g,14.65 mmol)、2H-[1,2,3]***(2.5 g,36.2 mmol)、Cs2 CO3 (8.62 g,24.5 mmol)、反向-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.4 mL)、CuI(244 mg)與DMF(13 mL)之溶液加入一可微波容器，在100℃下加熱10分鐘。該混合物冷卻後加水稀釋，並以EtOAc萃取。以EtOAc酸化並萃取水層。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。利用層析法(DCM至10% MeOH/1% HOAc/DCM)可得白色粉末產物(2.14 g,71%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.91(s,2H),7.76(dd,J =8.9,4.8 Hz,1H),7.59(dd,J =8.5,2.9 Hz,1H),7.49-7.42(m,1H)。中間物2-12係以類似於製備中間物1的方式來製備。中間物2：2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以2-碘苯甲酸取代5-氟-2-碘苯甲酸來製備。此反應生成兩個產物，2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸和2-[1,2,3]***-1-基苯甲酸，為1,2,3-***的互變異構體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.91(s,2H),7.85-7.82(m,1H),7.75(dd,J =8.1,1.0 Hz,1H),7.69(td,J =7.7,1.5 Hz,1H),7.60-7.55(m,1H)。中間物3：2-[1,2,3]***-1-基苯甲酸。
標題化合物由中間物2的合成中分離。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 6.70(d,J =0.9 Hz,1H),6.50(dd,J =7.7,1.5 Hz,1H),6.30(d,J =1.0 Hz,1H),6.24.6.18(m,1H),6.17-6.11(m,1H),6.01(dd,J =7.8,1.0 Hz,1H)。中間物4：4-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以4-氟-2-碘-苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘-苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7,93(s,2H),7.88(dd,J =8.7,5.9 Hz,1H),7.56(dd,J =9.2,2.5 Hz,1H),7.38-7.30(m,1H)。中間物5：3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以3-氟-2-碘-苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘-苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.93(s,2H),7.81(d,J =8.3 Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.29(td,J =8.9,0.9 Hz,1H)。中間物6：4-氯-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以4-氯-2-碘苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD): 7.93(s,2H),7.84-7.78(m,2H),7.59(dd,J =8.3,2.1 Hz,1H)。中間物7：5-碘-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以2-溴-5-碘苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.09(d,J =2.0,1H),8.03-7.97(m,1H),7.95-7.86(m,3H),7.53(d,J =8.4,1H)。中間物8：5-甲基-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式製備，以2-碘-5-甲基苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.87(s 2H),7.66(d,J =1.3 Hz,1H),7.59(d,J =8.2 Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),2.45(s,3H)。中間物9：5-氯-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以5-氯-2-碘苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1H NMR(400 MHz,CD3 OD):7.91(s,2H),7.82-7.74(m,2H),7.71-7.66(m,1H)。中間物10：5-甲氧基-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以2-碘-5-甲氧基苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.81(s,J =6.4,2H),7.55(d,J =8.8,1H),7.33(d,J =2.9,1H),7.18(dd,J =8.8,2.9,1H),3.85(s,3H)。中間物11：2-甲基-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物1的方式製備，以2-碘-6-甲基苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.89(s,2H),7.72(d,J =8.1 Hz,1H),7.48(t,J =7.9 Hz,1H),7.36(d,J =7.7 Hz,1H),2.46(s,3H)。中間物12：2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
方法A：標題化合物係以類似於製備中間物1的方式，以2-氟-6-碘苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.96(s,2H),7.87-7.82(m,1H),7.70(td,J =8.1,5.1 Hz,1H),7.59(ddd,J =9.7,8.4,1.4 Hz,1H)。
方法B：2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。在裝有頂置式機械攪拌器、熱電偶、加熱包、回流冷凝器與氮氣輸入口之2公升三頸瓶，加入2-氟-6-碘苯甲酸(127.6 g,480 mmol)、碘化亞銅(4.57 g,24 mmol)、與Cs2 CO3 (312.6 g,959 mmol)。在這些固體中依序加入二烷(640 mL)，水(2.6 mL,144 mmol)，1H-1,2,3-***(55.6 mL,959 mmol)，最後加入反向-1,2-二甲基-1,2-環己二胺(15.1 mL,96 mmol)。將該混合物在60℃下加熱30分鐘，接著在83℃下加熱30分鐘，最後在100℃下加熱3小時。100℃下加熱3小時後，待混合物冷卻後加入1 L的MTBE及1 L的水。劇烈混合使溶液分層，以約148 mL濃鹽酸將底部水層酸化至pH 1.72。以EtOAc萃取水層兩次。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮而得到深色油。將該油在EtOAc(450 mL)內攪拌隔夜，利用過濾來去除生成之沈澱物。將母液濃縮成褐色固體(106.21 g，75%重量百分比之定量HPLC，79.7 g，80%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ): 8.22-8.13(bs,2H),7.84-7.80(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.50-7.41(m,1H)。中間物13：5-氟-2-嘧啶-2-基苯甲酸。
步驟A：5-氟-2-碘苯甲酸甲酯。在500 mL圓底燒瓶中加入5-氟-2-碘苯甲酸(23 g,86.5 mmol)溶於甲醇(230 mL)中。在該溶液中加入濃硫酸(2.3 mL,43.2 mmol)反應混合物加熱至65℃並攪拌15小時。將生成的混合物經減壓濃縮得到粗產物，接著加入EtOAc(250 mL)及半飽和Na2 CO3( aq ) 溶液(250 mL)中分層。徹底混合後使各層分離。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮得到黃油(23 g,95%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.94(dd,J =8.7,5.4 Hz,1H),7.54(dd,J =9.0,3.1Hz,1H),6.93(m,1H),3.94(s,3H)。
步驟B：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。在裝有回流冷凝器、溫度計與氮線的1L圓底燒瓶中加入5-氟-2-碘苯甲酸甲酯(23 g,82 mmol)溶於無水THF(250 mL)。加入無水三乙胺(34 mL,246.4 mmol)並將生成之混合物通氮氣5分鐘以去除氣體。加入頻那醇硼烷(17.9 mL,123.2 mmol)後反應混合物在除氣5分鐘。最後加入三(鄰甲苯基)膦(1.25 g,4.1 mmol)及乙酸鈀(461 mg,2.053 mmol)。反應混合物再次通氮氣以去除氣體。將混合物加熱至65℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後以半飽和氯化銨溶液(250 mL)終止反應，各層因而分離。以額外的乙酸乙酯(250 mL)萃取水層，將有機層結合並以硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮後，得到黃油(23 g)粗產物。粗產物在25%EtOAc/己烷(250 mL)漿化。生成的固體並非所需產物，利用過濾將其去除。將生成的溶液濃縮成黃色油狀物(21 g，75%重量百分比之所需產物，16.1 g實際產物 %產率)，直接在下一步驟使用。藉由1 H-NMR，粗產物亦被發現含有14%重量百分比之頻哪醇(pinacol)、6.5%重量百分比之配體及4%重量百分比之des-iodo起始物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.61(dd,J =9.5,2.5 Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.21(td,J =8.3,2.5 Hz,1H),3.91(s,3H),1.41(s,12H)。
步驟C：5-氟-2-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯。在250 mL圓底燒瓶加入於2-甲基-THF(50 mL)中的5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.9克，21.06 mmol)。在生成的溶液加入2-氯嘧啶(2.9克，25.28 mmol)、碳酸鈉(6.7克，63.19 mmol)及水(17 mL)。將混合物除氣30分鐘。加入PdCl2 (dppf)-dcm加成物(CAS#72287-26-4)(0.688克，0.843 mmol)並將該反應混合物除氣一次長於30分鐘。反應混合物加熱至74℃並攪拌隔夜。溶液加入***(100 mL)及水(100 mL)。徹底混合後使各層分離。以額外的***(100 mL)萃取水層。在硫酸鎂中乾燥合併有機質、過濾，並減壓濃縮成一棕褐色粗物質(5.85克，49%預期，2.87實際產物)。粗產物進一步以10%EtOAc/己烷再結晶而純化。混合物加熱至70℃後緩慢冷卻至室溫。過濾後得到褐色固體為所需產物(1.72 g實際產物，35%再結晶後總產率)1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.78(d,J =4.9 Hz,2H),8.09(dd,J =8.7,5.5 Hz,1H),7.39(dd,J =8.6,2.7 Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),3.77(s,3H)。
步驟D：5-氟-2-嘧啶-2-基苯甲酸。在5-氟-2-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(1.72 g,7.407 mmol)溶於2-甲基-THF(20 mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.74 g,18.517 mmol)及水(20 mL)。混合物加熱至72℃並攪拌2小時。溶液分層後，以額外的MTBE萃取水層。然後將50% HCl( aq ) 溶液滴入水層直到pH到達1。過濾生成之固體得到米白色固體為所需產物(1.34 g,83%產率)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.82(d,J =5.0 Hz,2H),7.89(dd,J =8.6,5.4 Hz,1H),7.53(dd,J =9.0,2.7 Hz,1H),7.39(m,2H)。中間物14：2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸。
步驟A：2-氟-6-碘苯甲酸甲酯。在200 mL圓底燒瓶加入2-氟-6-碘苯甲酸(7.5 g,28.2 mmol)、單水氫氧化鋰(1.42 g,33.8 mmol)、與THF(100 mL)。將混合物加熱至50℃並攪拌2小時。加入硫酸二甲酯(4.03 mL,42.3 mmol)並將混合物加熱至65℃。2小時後，將混合物冷卻至室溫並加入NH4 Cl( aq ) (50 mL，13%重量百分比溶液)。將形成的兩層徹底混合然後分離。將有機層以MgSO4 乾燥、過濾、並減壓濃縮得到亮褐色油狀物(7.79 g,99%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.68-7.60(m,1H),7.15-7.06(m,2H),3.98(s,3H)。
步驟B：2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。在500 mL圓底燒瓶中加入2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(7.29,26.0 mmol)與無水THF(150 mL)。混合物冷卻至0℃並將i -PrMgCl(13.7 mL,2 M溶於THF,27.3 mmol)逐滴加入。10分鐘後，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(5.58 mL,27.3 mmol)。混合物回溫至室溫，30分鐘後加入NH4 Cl( aq ) (150 mL，13%重量百分比溶液)。混合後使各層分離，以100 mL MTBE萃取水層。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至最終質量為6.07 g(90%重量百分比，75%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.47-7.38(m,2H),7.17-7.11(m,1H),3.92(s,3H),1.36(s,12H)。
步驟C：2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯在氮氣下，於250 mL圓底燒瓶中，加入溶於2-甲基-THF(50 mL)之2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.46 g,19.5 mmol)、2-氯嘧啶(2.68 g,23.4 mmol)與溶於水(17 mL)之碳酸鈉(6.2 g,58.5 mmol)。加入PdCl2 (dppf)-dcm加成物(CAS#72287-26-4)(1.27 g,1.56 mmol)並將反應混合物加熱至74℃並攪拌2.5小時。冷卻後，將混合物加入MTBE(50 mL)與水(80 mL)稀釋。徹底混合後使各層分離。以額外MTBE(100 mL)萃取水層。將有機層結合以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮，並以快速層析術(0-25% EA/己烷)純化得到標題化合物(1.72 g，72%重量百分比，30%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.79(d,J =4.9Hz ,2H),8.15(d,J =7.9Hz ,1H),7.51(td,J =8.1,5.6Hz ,1H),7.28-7.20(m,2H),3.92(s,3H)。
步驟D：2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸。在2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(1.36 g,5.85 mmol)溶於2-甲基-THF(20 mL)之溶液中，加入氫氧化鈉(2M溶於水，9.3 mL，18.6 mmol)。混合物加熱至72℃並攪拌9小時。各層分離後，逐滴加入50% HCl( aq ) (3.1 mL)使水層酸化至pH 2。生成之固體攪拌1小時、過濾、以水、MTBE、己烷清洗，接著乾燥得到白色固體為所需產物(1.12 g，88%產率)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：8.83(d,J =4.9Hz ,2H),8.03(dd,J =7.9,0.8Hz ,1H),7.59(td,J =8.1,5.6Hz ,1H),7.40(t,J =4.9Hz ,1H),7.34(ddd,J =9.4,8.4,1.0Hz ,1H)。中間物15：六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。
步驟A：5-苄基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。在2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(5.62 g,27.8 mmol)溶於DCM(100 mL)之溶液中加入(Boc)2 O(6.16 g,28.2 mmol)。反應混合物攪拌在23℃下攪拌24小時。溶劑在真空中移除，產物在下一步驟使用時不需進一步純化。MS(ESI) C18 H26 N2 O2 之質量為302.41；m/z測得為303.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.36-7.20(m,5H),3.61-3.46(m,4H),3.24(br s,2H),2.85-2.72(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.43-2.30(m,2H),1.50-1.42(s,9H)。
步驟B：六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。將5-苄基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(19.85 g,65.6 mmol)、MeOH(200 mL)、HOAc(3 mL)與10% Pd/C Degussa型(400 mg)注入Parr振盪器樣品瓶中,於70 psi氫氣下震盪3天。生成物質以Celite過濾並濃縮。粗混合物以快速管柱層析術(FCC)純化，DCM至10% MeOH/DCM含有1% NH4 OH，得到該產物。MS(ESI) C11 H20 N2 O2 之質量為212.29；m/z測得為213.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 3.60-3.55(m,2H),3.38-3.25(m,4H),2.95-2.86(m,4H),1.47(s,9H)。中間物16：(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫-[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
方法A：
步驟A：5-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲醯基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。在100 mL三頸圓底燒瓶中加入甲苯(8.5 mL)、碳酸鈉溶液(1.42 g溶於10.7 mL水中)與中間物15(0.905 mg,4.26 mmol)。該雙相混合物冷卻至0℃。冷卻至0℃後，將2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲醯氯倒入攪拌中之含胺與碳酸鈉水溶液的雙相混合物中。觀察放熱圖解。使混合物回溫至室溫。1小時後，將一有機層樣本放入甲醇中終止反應，少量酸性氯化物仍存在(以其甲基酯形式)。加入額外的胺(~50 mg)，混合物在室溫下攪拌隔夜。在該階段結束時，將層分離並將100 mL的甲醇加入至有機層中。有機物利用快速管柱層析術(FCC)純化，10% MeOH溶液之梯度為5-50%，0.1% NH4 OH溶於DCM/DCM。將所需的部份混合並濃縮得到白色泡沫狀固體(1.327 g,76.8%)。MS(ESI) C20 H24 FN5 O3 之質量為401.44；m/z測得為346.2[M+H-56]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.91-7.73(m,3H),7.53-7.39(m,1H),7.18-7.06(m,1H),4.00-2.76(m,10H),1.52-1.33(m,9H)。
步驟B：(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。5-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲醯基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(1.3 g,3.21 mmol)以DCM(6.0 mL)提取並加入TFA(3.0 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑然後再以二氯甲烷提取並鹼化1N aq氫氧化鈉。使各層分離。水層以DCM(及少量MeOH)多萃取2次。將有機層結合、乾燥(以Na2 SO4 )、過濾並濃縮以得到所需自由鹼基產物，(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮，其為一黏性/泡沫殘餘物且非常吸水(950.6 mg,93.3%)。MS(ESI) C15 H16 FN5 O之質量為301.32；m/z測得為302.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):7.90-7.73(m,3H),7.54-7.42(m,1H),7.19-7.10(m,1H),3.85-2.65(m,10H)。
方法B：
步驟A：將2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(0.97 g,4.71 mmol)，六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(中間物15，1.0 g，4.71 mmol)、HATU(2.68 g,7.06 mmol)溶於DMF(18.8 mL)加入二異丙基乙胺(2.43 mL,14.13 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。以EtOAc稀釋混合物並以水清洗。以EtOAc萃取水層，合併有機層，乾燥(以Na2 SO4 )、過濾並濃縮得到粗產物。純化(FCC)(10% MeOH溶液的5-50%，0.1% NH4 OH溶於DCM/EtOAc超過25分鐘，50-100% 25-35分鐘)得到5-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲醯基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(0.376 g,19.5%)。
步驟B：(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。標題化合物係以類似於製備中間物16、方法A、步驟B的方式來製備。中間物17：聯苯-2-基-(六氫吡方并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以聯苯-2-羧酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。中間物18：[5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI)C17 H18 FN3 OS之質量為331.41；m/z測得為332.1[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.54-7.45(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.21-7.10(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.22-3.13(m,1H),3.12-3.05(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.85-2.45(m,8H)。中間物19：(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(5-甲基-2-[1,2,3]***-2-基苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以5-甲基-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C17 H19 N5 O之質量為297.36；m/z測得為298.2[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.88-7.76(m,3H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.18(m,1H),3.81-2.59(m,10H),2.42(s,3H)。中間物20：2(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-[1,2,3]***-2-基苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C15 H17 N5 O之質量為283.33；m/z測得為284.1[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.99(d,J =8.2,1H),7.55-7.51(m,1H),7.48-7.36(m,2H),3.99-2.42(m,11H)。中間物21：(5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(中間物97)取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C15 H16 FN5 O之質量為301.32；m/z測得為302.0[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.96(dd,J =9.0,4.8,1H),7.85-7.74(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.78-2.48(m,10H)。中間物22：(4-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以4-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI)C15 H16 FN5 O之質量為301.32；m/z測得為302.0[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.90-7.72(m,3H),7.43-7.35(m,1H),7.17-7.08(m,1H),3.81-3.62(m,2H),3.39-2.56(m,8H)。中間物23：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
方法A：
步驟A：5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。將六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(1.20 g,5.6 mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.03 g,7.2 mmol)，將Cs2 CO3 (2.12 g,6.5 mmol)與DMF(15 mL)混合並加熱至100℃加熱24小時。加水與EtOAc使反應物冷卻。將產物以EtOAc萃取，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。所得之粗產物以快速管柱層析術(EA/hex)純化得到標題化合物(1.27 g,71%)。MS(ESI) C17 H26 N4 O2 之質量為318.42；m/z測得為319.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 6.25(s,1H),3.85-3.75(m,2H),3.69-3.46(m,4H),3.38-3.20(m,2H),2.94(br s,2H),2.29(s,6H),1.44(s,9H)。
步驟B：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。將5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(0.92 g,2.9 mmol)、DCM(10 mL)與TFA(5 mL)在23℃下攪拌2小時。濃縮混合物以移除揮發物，以EtOAc和1N NaOH水溶液稀釋，並以EtOAc(3X)萃取。將有機層乾燥並濃縮以得到標題產物(0.61 g,96%)，其包含少量DCM且直接使用DCM。MS(ESI) C12 H18 N4 之質量為218.30；m/z測得為219.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 6.27(s,1H),3.81-3.70(m,2H),3.55-3.48(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.94-2.78(m,4H),2.29(s,6H)。
方法B：
步驟A：2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。在裝有機械攪拌器、回流冷凝器、溫度計與氮氣輸入口的3 L三頸圓底燒瓶中，加入溶於DMF(1.6 L)的2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(109 g,538.8 mmol)。溶液加入2-氯-4,6-甲基嘧啶(76.8 g,538.8 mmol)及Cs2 CO3 (351.1 g,1.08 mol)。將非勻相混合物加熱至100℃並攪拌15小時。冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯(1.5 L)及水(1.5 L)稀釋混合物。徹底混合並分離各層。以額外的醋酸乙酯萃取水層(1.5 L)。將有機層結合，以硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮以得到褐色固體(160 g，96%產率)。MS(ESI) C19 H24 N4 之質量為308.20；m/z測得為309[M+H]+ 。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.32-7.26(m,4H),7.25-7.20(m,1H),6.27(s,1H),3.81-3.73(m,2H),3.58(s,2H),3.54(dd,J =11.4,3.5 Hz,2H),2.95-2.86(m,2H),2.80-2.68(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.35-2.24(s,6H)。
步驟B：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯‧HOAc。在裝有機械攪拌器、溫度計、加熱套與氣體輸入口的4 L高壓釜中加入5% Pd/C(66.9 g,Johnson Matthey 5R338,56.8% H2 O,3.45 mol%)與2-苄基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(160 g,519 mmol)和醋酸(30 mL,519 mmol)溶於乙醇(3.2 L)之溶液。混合物在50℃、50 psi H2( g ) 下攪拌4小時。移除催化劑，將溶液減壓濃縮得到白色固體為所需產物(144 g，定量產量)的HOAc鹽類。MS(ESI) C12 H18 N4 之質量為218.15；m/z測測得為219[M+H]+ 。1 H-NMR(CDCl3 ,400 MHz): 6.30(s,1H),3.79-3.59(m,4H),3.39(m,2H),3.09-2.88(m,4H),2.29(s,6H),1.93(s,3H)。中間物24：[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺。
步驟A：中間物24係以類似於製備中間物23、方法A的方式來製備，以(4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)-二甲基胺取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備5-(2-二甲基胺-6-甲氧基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。
步驟B：[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺。5-(2-二甲基胺基-6-甲氧基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(700 mg)與TFA(10 mL)的混合物，在室溫下二烷(30 mL)中攪拌18小時。接著移除酸和溶劑以得到標題化合物的三氟乙酸鹽粗產物(1.3 g)。粗產物以快速管柱層析術(FCC)使用0-10% MeOH(2 M NH3 )與二氯甲烷(梯度)純化，以得到純標題化合物(155 mg,30.4%)。MS(ESI) C13 H21 N5 O之質量為263.34；m/z以得到264.1[M+H]+ 。此中間物的使用不需再進一步純化。中間物25：[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基嘧啶-4-基]-二甲基胺。
步驟A：標題化合物係以類似於製備中間物23、方法A的方式，以(6-氯-2-三氟甲基嘧啶-4-基)-二甲基胺取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備5-(6-二甲基胺基-2-三氟甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯。
步驟B：[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基嘧啶-4-基]-二甲基胺。5-(6-二甲基胺基-2-三氟甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯(600 mg)與TFA(10.0 mL)的混合物在室溫下於二烷(30.0 mL)中攪拌18小時。將酸與溶劑去除，以得到標題化合物的三氟醋酸鹽粗產物(800 mg,165%)。粗產物以快速管柱層析術(FCC)使用0-10% MeOH(2M NH3 )與(梯度)純化以得到純的標題化合物(260 mg,53.5%)。MS(ESI) C13 H18 F3 N5 之質量為301.32；m/z測得為302.2[M+H]+ 。在接下來的反應中使用像這樣的化合物。中間物26：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物23、方法A的方式，以2-氯-4-苯基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C29 H26 N4 O之質量為266.35；m/z測得為267.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 6.78-6.70(m,1H),6.55-6.49(m,2H),5.97-5.82(m,3H),5.60-5.47(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.02(dd,J =11.6,2.6 Hz,2H),1.58(br s,2H),1.42(br s,2H),1.23(br s,2H)。中間物27：2-(4-甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物23、方法A的方式，以2-氯-4-甲基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C11 H16 N4 之質量為204.28；m/z測得為205.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.20-8.12(m,1H),8.16(d,J =5.0 Hz,1H),6.43-6.33(m,1H),6.38(d,J =5.0 Hz,1H),3.81-3.69(m,2H),3.52(dd,J =11.6,3.2 Hz,2H),3.16(dd,J =11.1,6.5 Hz,2H),2.97-2.77(m,5H),2.33(s,3H)。中間物28：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)苯并唑。
標題化合物係以類似於製備中間物23、方法A的方式，以2-氯苯并唑取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C11 H16 N4 之質量為229.28；m/z測得為230.15[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.43-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.120-7.13(m,1H),7.05-6.98(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.55(dd,J =10.9,3.2 Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.88-2.79(m,2H)。中間物29：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-3-甲基喹啉。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯-3-甲基喹啉取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C15 H18 N4 之質量為254.34；m/z測得為255.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.78(dd,J =8.2,1.1 Hz,1H),7.73(dd,J =8.3,0.9 Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.48-7.43(m,1H),3.78-3.69(m,2H),3.58(dd,J =11.0,3.1 Hz,2H),3.18-3.12(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.81(dd,J =11.6,4.0 Hz,2H),2.75(s,3H)。中間物30：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-3-三氟甲基喹啉。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯-3-三氟甲基喹啉取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C15 H15 F3 N4 之質量為308.31；m/z測得為309.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.00-7.89(m,1H),7.83-7.70(m,2H),7.60-7.52(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.61(dd,J =11.3,3.0 Hz,2H),3.18-3.13(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.78(dd,J =11.6,4.1 Hz,2H)。中間物31：2-(6-甲基-2-三氟甲基嘧啶-4-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以4-氯-6-甲基-2-三氟甲基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C12 H15 F3 N4 之質量為272.27；m/z測得為273.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 6.48(s,1H),3.90-3.24(m,4H),3.20-3.10(m,2H),3.00(br s,2H),2.82-2.75(m,2H),2.39(s,3 H)。中間物32：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯-4-甲氧基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C11 H16 N4 O之質量為220.27；m/z測得為221.2[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.00(d,J 6.0,1H),6.12(d,J =6.0,1H),4.23(s,1H),3.94(s,3H),3.84-3.75(m,2H),3.70-3.59(m,4H),3.28-3.15(m,4H)。中間物33：2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物24的方式，以2-氯-4-三氟甲基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C11 H13 F3 N4 之質量為258.25；m/z測得為259.1[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.52(d,J =4.9,1H),6.88-6.83(m,1H),3.94-3.54(m,6H),3.29-3.11(m,4H)。中間物34：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以3-氯-2,5-二甲基吡取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基吡來製備。MS(ESI) C12 H18 N4 之質量為218.30；m/z測測得為219.2[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 10.13-9.85(m,1H),7.89(s,1H),3.71-3.40(m,6H),3.17(s,4H),2.54(s,3H),2.39(s,3H)。中間物35：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-喹啉
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯喹啉取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C14 H16 N4 之質量為240.31；m/z測得為241.2[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.39-8.34(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.40-7.32(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.65-3.52(m,2H),3.27-3.11(m,2H),3.08-2.94(m,2H),2.92-2.82(m,2H)。中間物36：[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-三氟甲基嘧啶-2-基]-二甲基胺
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以(4-氯-6-三氟甲基嘧啶-2-基)二甲基胺取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C34 H18 F3 N5 之質量為301.32；m/z測得為302.1[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 5.92(s,1H),3.91-3.54(m,2H),3.50-3.24(m,2H),3.21-3.05(m,9H),2.99-2.75(m,4H)。中間物37：(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-噻吩-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以2-噻吩-2-基苯甲酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C17 H18 N2 OS之質量為298.41；m/z測得為299.1[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.55-7.50(m,1H),7.48-7.31(m,4H),7.22-7.11(m,1H),7.08-7.03(m,1H),4.06-1.63(m,10H)。中間物38：(2,4-二甲氧苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以2,4-二甲氧苯甲酸、EDCl取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸、HATU來製備。中間物39：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，使用2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶與六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯作為起始原料。中間物40：6-氯-2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，使用2,6-二氯苯并噻唑與六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯作為起始原料。中間物41：(2,6-二甲氧苯基)-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以2,6-二甲基苯甲酸取代步驟A之2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。中間物42：2-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於實例23的方式，以2-氯-4,5,6-三甲基嘧啶(中間物56)取代2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI)C24 H25 FN6 O之質量為232.17；m/z測得為233.1[M+H]+ 。中間物43：6-氟-2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式製備，以2-氯-6-氟喹唑啉取代步驟A中的2-氯-4,6-二甲基吡啶。MS(ESI)C24 H25 FN6 O之質量為258.13；m/z測得為259.1[M+H]+ 。中間物44：6,7-二氟-2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式製備，以2-氯-6,7-二氟喹啉取代步驟A中的2-氯-4,6-二甲基嘧啶。MS(ESI)C24 H25 FN6 O之質量為276.12；m/z測得為277.1[M+H]+ 。中間物45：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式製備，以2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶取代步驟A中的2-氯-4,6-二甲基嘧啶。MS(ESI) C12 H18 N4 O2 之質量為250.14；m/z測得為251.2[M+H]+ 。中間物46：2-(5-硝基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式製備，以2-氯-5-硝基嘧啶取代步驟A中的2-氯-4,6-二甲基嘧啶。MS(ESI) C10 H13 N5 O2 之質量為235.11；m/z測得為236.2[M+H]+ 。中間物47：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C13 H15 F3 N4 O2 之質量為316.11；m/z測得為317.2[M+H]+ 。中間物48：(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備中間物16、方法B的方式，以5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸取代最後步驟之3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C12 H18 N4 之質量為218.30；m/z測得為219.2[M+1]]+ 中間物49：2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲腈取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C12 H15 N5 之質量為229.3；m/z測得為230.2[M+H]+ 。中間物50：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈。將2-碘-3-氟苯甲腈(2.5 g,10.3 mmol)與2-三丁基錫烷嘧啶(3.7 g,10.0 mmol)結合並溶解於除氣的DME(18 ml)接著以N2 打氣沖洗5分鐘。反應加入Pd(PPh3 )4 (577 mg,0.5 mmol)處理，然後在密封容器中以打氣沖洗5分鐘，之後在160℃微波加熱90分鐘。待反應冷卻並以矽藻土過濾，濃縮至最小體積形成沈澱，以己烷(40 ml)稀釋沈澱物並冷卻至0℃後過濾。形成之固體以(FCC)(20-100% EA/hex)純化得到3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.93(d,J =4.9 Hz,2H),8.14(dd,J =9.6,2.7 Hz,1H),7.86(dd,J =8.6,5.3 Hz,1H),7.36(t,J =4.9 Hz,1H),7.32-7.24(m,1H)。
步驟B：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(98 mg,0.5 mmol)溶於MeOH(3 mL)與2M NaOH(aq,1 mL)中。反應加熱回流15小時，接著冷卻至23℃，以1N HCl水溶液酸化至pH=1並以EtOAc(2 X)萃取。將有機物結合，以鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): 8.89(d,J =4.9 Hz,1H),7.74(dd,J =7.6,1.2 Hz,1H),7.63(td,J =8.0,5.5 Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.52(t,J =4.9 Hz,1H)。中間物51：5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸。
步驟A：將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0 g,4.2 mmol)與(1H-吡唑-5-基)硼酸(485 mg,4.6 mmol)結合並溶解於除氣的DME(15 ml)中，加入NaHCO3 (706 mg,8.4 mmol)，反應以N2 打氣沖洗5分鐘。反應加入Pd(PPh3 )4 (243 mg(0.2 mmol)處理，然後在密封容器中以打氣沖洗5分鐘，加熱回流2小時。反應混合物冷卻至23℃、過濾，固體以EtOAc潤洗。將有機層分離、乾燥並濃縮。利用FCC(乙酸乙酯/己烷，0-30%)純化可得到5-氟-2-(1H-吡唑5-基)苯甲酸甲酯(415 mg,44%)。
步驟B：5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415 mg,1.9 mmol)溶於EtOH(10 ml)的溶液中加入4.0 eq的LiOH並攪拌，監控兩小時直到完全反應。將反應混合物調整至pH=5，減壓濃縮該溶液直到產生沈澱。將溶液濃縮至最小體積並放入冰中冷卻，過濾並以冰水清洗兩次以得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(172 mg,44%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): 13.03(s,1H),7.71(d,J =2.0 Hz,1H),7.67(dd,J =8.3,5.6 Hz,1H),7.37(td,J =8.6,2.9 Hz,2H),6.44(d,J =2.2 Hz,1H)。中間物52：3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸。
步驟A：3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈與3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲腈。將含有2,3-二氟苯甲腈(4.0 g,28.8 mmol)、2H-1,2,3-***(1.9 g,28.8 mmol)溶於DMF(85.0 mL)及K2 CO3 (7.9 g,57.5 mmol)的混合物在125℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫後，加入水並以EtOAc(2X)萃取該混合物。。將有機物結合，以鹽水清洗並乾燥(以Na2 SO4 )。以FCC(10-100% EtOAc溶於己烷)純化而得到兩種產物。3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈(1.6 g，29%)，1 H NMR(CDCl3 ): 7.99(s,J =6.6 Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.26(s,6H)及3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲腈(2.0 g,38%)1 H NMR(CDCl3 ): 7.97(dd,J =4.4,2.8 Hz,1H),7.95(d,J =1.2 Hz,1H),7.70(tt,J =5.7,2.8 Hz,1H),7.65(td,J =8.1,4.9 Hz,1H),7.62-7.57(m,1H)。
步驟B：3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸。在3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈(1.5 g,8.0 mmol)溶於MeOH(30 mL)中，加入2M NaOH水溶液(10 mL)。將反應回流加熱15小時，接著冷卻至室溫，以1N HCl水溶液酸化至pH=1，並以DCM(2X)萃取。將有機物結合，以鹽水清洗並乾燥(以Na2 SO4 。經由Agilent(反相HPLC，鹼性條件)進行純化得到標題化合物(290毫克，18%)。1 H NMR(CDCl3 )：7.90(s,2H),7.89-7.85(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.50-7.44(m,1H)及3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(中間物53，140毫克，8%)。中間物53：3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸。
標題化合物係在合成中間物52、步驟B過程中得到。1 H NMR(CDCl3 ): 7.92-7.83(m,2H),7.66(dd,J =7.9,1.3 Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.27(dd,J =8.4,1.2 Hz,1H),3.82(s,3H)。中間物54：4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物12的方式，以2-溴-4-甲氧基苯酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸來製備。純化中可得到兩個部份，一個包含純4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(1 H NMR(CDCl3 ): 7.99-7.90(m,1H),7.83(s,2H),7.20(d,J =2.5 Hz,1H),7.03(dd,J =8.8,2.6 Hz,1H),3.89(s,J =17.6 Hz,3H)，以及另一包含4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸與4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的混合物。中間物55：2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶。
在2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.02 g,6.08 mmol)溶於THF/NMP(38 mL/3 mL)的溶液中加入Fe(acac)3 (215 mg,0.61 mmol)，將混合物冷卻至0℃。將溶於Et2 O(3.04 mL,9.12 mmol)之3.0 M甲基溴化鎂逐滴加入。於0℃下30分鐘後，完成該反應並以飽和的NH4 Cl水溶液終止反應。加入Et2 O使各層分離，並將水層進一步以數份Et2 O萃取。將有機萃取物結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮。利用層析術(己烷至10% EtOAc/己烷)得到蠟狀白色固體(430 mg,48%)為所需產物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.35(s,1H),2.55(d,J =2.5 Hz,3H)。中間物56：2-氯-4,5,6-三甲基嘧啶。
在4,5,6-三甲基嘧啶-2-醇(3.69 g,26.7 mmol)中加入POCl3 (21.7 mL,26.7 mmol)，隨後將Et2 NPh(2.17 mL,13.6 mmol)逐滴滴入。混合物加熱回流48小時，然後逐滴滴入冰中。以EtOAc(2x)萃取水層。大量沈澱物使得萃取變得困難。以28% NH4 OH將水層pH值調整至pH 4-5並利用Celite過濾。然後以DCM萃取該水層，將有機萃取物結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮形成黃色固體。利用層析術(FCC)(0至30% EtOAc/Hex)以得到2-氯-4,5,6-三甲基嘧啶(4.26 g,100%)。中間物57：2-氯-4,5-二甲基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以2,4-二氯-5-甲基嘧啶取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。MS(ESI) C6 H7 ClN2 之質量為142.03；m/z測得為143.1[M+1]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.32-8.25(m,1H),2.52-2.46(m,3H),2.28-2.22(m,3H)。中間物58：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基三氟甲磺酸。
在2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基]}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-醇(1.02 g,2.5 mmol)溶於THF(12 mL)的溶液中加入1.0 M KOtBu溶於THF(5 mL,5 mmol)，接著加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(0.893 g,2.5 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，然後加入2 M K2 CO3 水溶液稀釋使各層分離。以DCM萃取水層，將有機層結合以Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。利用層析術(FCC，己烷至100% EtOAc)以得到所需產物(1.07 g,79%)加上因在嘧啶起始原料中殘留MeOH導致少量的2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(55 mg,5%)存在。MS(ESI) C21 H19 F4 N7 O4 S之質量為541.12,m/z測得為542.1[M+1]+ 。中間物59：5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。
在中間物15(1.0 g,4.73 mmol)溶於DCM(24 mL)的溶液中加入2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸(895 mg,4.73 mmol)，再加入EDCI(1.36 g,7.09 mmol)、HOBt(959 mg,7.09 mmol)及TEA(1.97 mL,14.19 mmol)。混合物在室溫下攪拌14小時，然後以飽和NH4 Cl溶液清洗2次。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。利用層析術(DCM至8% 2M NH3 溶於MeOH/DCM)以得到所需產物為淺黃色泡沫(1.36 g,75%)。MS(ESI): C20 H25 N5 O3 之質量為383.45；m/z測得為384.1[M+1]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 12.62(s,1H),8.19-8.03(m,2H),7.56-7.44(m,2H),7.39-7.32(m,1H),3.96-2.72(m,10H),1.53-1.35(m,9H)。中間物60：5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。
在含有NaH(60%分散在礦物油中，80 mg,2 mmol)溶於DMF(4 mL)的非勻相混合物中加入溶於DMF(4 mL)的中間物59(641 mg,1.67 mmol)。30分鐘後氣體停止逸出，逐滴加入甲基碘(0.115 mL,1.84 mmol)。加入H2 O稀釋混合物並以EtOAc萃取。將有機萃取物結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮。利用層析術(DCM至8% 2 M NH3 溶於MeOH/DCM)，因為1,2,4-***的互變性質會得到兩種產物，5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(120 mg,18%)與5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(454 mg,68%)。MS(ESI): C21 H27 N5 O3 之質量為397.21；m/z測得為398.2[M+1]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.90(s,1H),7.61-7.41(m,4H),3.83(s,3H),3.74-3.36(m,5H),3.29-3.12(m,3H),2.88-2.75(m,2H),1.47(s,9H)。中間物61：5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。
標題化合物係從中間物60的合成中分離。MS(ESI)C21 H27 N5 O3 之質量為397.21；m/z測得為398.2[M+1]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.15-8.07(m,1H),8.03(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,1H),3.97-3.86(m,3H),3.86-3.27(m,6H),3.18-2.73(m,4H),1.54-1.36(m,9H)。中間物62：5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。
標題化合物係以類似於製備中間物59的方式，以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O4 之質量為398.20；m/z測得為399.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.12(d,J =7.8 Hz,1H),7.63(td,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.55(td,J =7.7 Hz,1.3 Hz,1H),7.42(d,J =7.5 Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.76-3.61(m,2H),3.56-3.33(m,3H),3.29-3.15(m,1H),3.08-2.93(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.45(s,3H),1.51-1.41(m,9H)。中間物63：3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。
方法A：
步驟A：2-氟-6-(甲氧羰基)苯甲酸。將3-氟酞酐(377 mg,2.27 mmol)溶於MeOH(6 mL)並加熱回流15小時。混合物在真空中濃縮，得到兩種產物(400 mg,89%)，2-氟-6-(甲氧羰基)苯甲酸與3-氟-2-(甲氧羰基)苯甲酸，帶至下一步驟使用而不需純化。
步驟B：(Z)-2-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯。在0℃下從步驟A得到兩種酸，溶於DCM(5 mL)中之非勻相混合物(400 mg,2 mmol)中加入草醯氯(0.244 mL,2.32 mmol)，接著加入DMF(0.05 mL)。氣體立即開始逸出，並且在5分鐘後移除冰浴。當氣體逸出停止且混合物為均質時，將一等分移除並以MeOH終止反應。藉由HPLC確認甲酯的形成並在真空下濃縮該混合物。此黏稠液體溶於新鮮DCM(5 mL)中並在各部份加入N-羥基乙脒固體(165 mg,2.22 mmol)，接著加入TEA(0.351 mL,2.52 mmol)。攪拌14小時後，在環境溫度下將混合物在真空中濃縮。利用層析術(Hex至100% EtOAc/Hex)得到兩種產物(477 mg,94%)，(Z)-2-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯與(Z)-2-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-6-氟苯甲酸甲酯，兩者以混合物的形式帶至下一步驟。MS(ESI) C11 H11 FN2 O4 之質量為254.07；m/z測得為255.0。
步驟C：3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。步驟B產物之混合物(477 mg,1.88 mmol)溶於t-BuOH(9 mL)中，加入NaOAc(156 mg,1.88 mmol)。混合物在90℃下加熱50小時，並在真空中濃縮。生成四種產物。將殘渣溶於1M K2 CO3 水溶液並以DCM萃取以將2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸甲酯、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸甲酯，和未反應的(Z)-2-((((1-胺基)氧基)羰基))胺基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯分離。接著將水層以濃縮的HCl酸化並以DCM萃取。將萃取之中的有機層結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。於Prep Agilent系統以XBridge C18 OBD 50×100 mm管柱純化酸異構物，利用5至99%在H2 O/ACN中的0.05% NH4 OH洗提17分鐘，再以Et2 O中的1M HCl溶液酸化後得到呈白色固體的所欲產物(63毫克，15%)。10MS(ESI) C10 H7 FN2 O3 之質量為222.04；m/z測得為223.0。
方法B：
步驟A：(Z)-N'-((2-氟-6-碘苯甲基)氧基)乙醯胺。在0℃下2-氟-6-碘苯甲酸(1.51 g,5.66 mmol)溶於DCM(28 mL)之非勻相混合物中加入草醯氯(0.635 mL,7.36 mmol)，接著加入DMF(0.15 mL)。氣體立即開始逸出，並且在5分鐘後移除冰浴。當氣體逸出停止且混合物為均質時，將一等分移除並以MeOH終止反應。藉由HPLC確認甲酯的形成並在真空下濃縮該混合物。在0℃下，此黏稠液體溶於新鮮DCM(28 mL)中並在各部份加入N-羥基乙脒固體(503 mg,6.79 mmol)，接著加入TEA(1.2 mL,8.49 mmol)。環境溫度下攪拌14小時，並以飽和NaHCO3 水溶液清洗混合物。將有機萃取物結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮。以層析術Hex至100% EtOAc/Hex得出一無色油狀的所需產物(1.57 g,86%)。MS(ESI)C9 H8 FIN2 O2 質量為321.96；m/z測得為323.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.70-7.65(m,1H),7.15-7.11(m,2H),4.87(br s,2H),2.06(s,3H)。
步驟B：5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑。在t-BuOH(24 mL)中的步驟A產物之非均質混合物中加入在H2 O(0.9 mL)中的NaOAc(603毫克，7.27 mmol)。該混合物在110℃加熱12天。在真空中濃縮該反應混合物，並溶解在甲苯中。過濾該甲苯以移除NaOAc，然後接著在真空中 濃縮。以層析術(Hex至40%EtOAc/Hex)得出一無色油狀的所欲產物(1.21克，82%)。MS(ESI)C9 H6 FIN2 O之質量為303.95；m/z測得為304.9。1H NMR(500 MHz,CDCl3): 7.82-7.77(m,1H),7.29-7.20(m,2H),2.55(s,3H)。
步驟C：3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。在THF(15 mL)中加入在THF(2.2 mL，4.47 mmol)中的2M i-PrMgCl。將混合物冷卻至-78℃，並將步驟B(1.09克，3.58 mmol)的產物逐滴加入THF(20 mL)中。於-78℃將該混合物攪拌30 min，然後當溫度緩緩上升的同時，將CO2 由氣閥瓶打氣至溶液中3小時。當溫度達到-20℃，以冰浴取代乾冰浴，停止CO2 打氣，使該混合物隔夜回溫至室溫。藉由加入H2 O及小量Et2 O淬熄該混合物。將該有機層以2N NaOH水溶液清洗2次並接著以Et2 O清洗合併的水層3次。接著將水層以濃縮的HCl酸化並以DCM萃取。在Na2 SO4 中乾燥合併有機層、過濾並在真空中濃縮，以得到呈白色固體的所欲產物(661毫克，83%)。MS(ESI) C10 H7 FN2 O3 之質量為222.04；m/z測得為223.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.96(d,J =7.8,1H),7.72-7.64(m,1H),7.50-7.44(m,1H),2.56-2.48(m,3H)。中間物64：2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。
將標題化合物係從中間物63、方法A的合成中分離出。MS(ESI) C10 H7 FN2 O3 之質量為222.04；m/z測得為223.0。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.89(d,J =7.7,1H),7.65-7.59(m,1H),7.44-7.38(m,1H),2.50(s,3H)。中間物65：2,5-二氯-4-甲基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以2,4,5-三氯嘧錠取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.47(s,1H),2.61(s,3H)。中間物66：2,5-二氯-4,6-二甲基嘧啶。
在5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-醇(992 mg,6.26 mmol)中加入POCl3 (2.22 mL,23.77 mmol)，接著逐滴加入Et2 NPh(0.75 mL,4.69 mmol)。該混合物在125℃下加熱2小時。大約2小時後反應變為勻相，以HPLC鑑定所有起始原料均已完全反應。使混合物冷卻至室溫並逐滴加入冰中。冰融化之後，粉紅色液體中會有白色固體。將水層以DCM萃取，將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。以層析術(Hex至10% EtOAc/Hex)得出一白色固體的所需產物(915 mg,83%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 2.57(s,6H)。中間物67：2-氯-5-乙基-4,6-二甲基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物56的方式，以5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2醇取代4,5,6-三甲基嘧啶-2-醇來製備。MS(ESI) C8 H11 ClN2 之質量為170.06；m/z測得為171.1[M+1]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 2.65(q,J =7.6 Hz,2H),2.50(s,6H),1.15(t,J =7.6 Hz,3H)。中間物68：(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
步驟A：5-(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。5-(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯係以類似於製備中間物59的方式，以3-[1,2,3]***-2-基吡啶-2-羧酸(中間物72)取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸。MS(ESI) C19 H24 N6 O3 之質量為384.19；m/z測得為385.1。
步驟B：(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。在5-(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(491 mg,1.28 mmol)溶於DCM(6 mL)溶液中加入TFA(3 mL)。室溫下攪拌2小時使完全反應並在真空中濃縮。TFA鹽類在Prep Agilent系統中利用XBridge C18 OBD 50×100 mm管柱以5至99% 0.05% NH4 OH溶於H2 O/ACN之溶液洗提17分鐘以得到(3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮之白色固體(306 mg,84%)。MS(ESI) C14 H16 N6 O之質量為284.14；m/z測得為285.0。中間物69：2-氯-5-氟-4,6-二甲基嘧啶。
步驟A：5-氟嘧啶-2,4,6-三醇。在脲(641 mg,10.67 mmol)與氟代丙二酸二乙酯(1.96 g,10.67 mmol)溶於EtOH(11 mL)的非勻相混合物中加入2.68 M NaOEt溶於EtOH(7.96 mL,21.34 mmol)之溶液。該混合物加熱回流60小時後，使其冷卻至室溫。混合物過濾後，將濾泥以溫水溶解，生成之溶液以濃HCl酸化至pH 2。使該混合物冷卻至室溫，過濾前冰浴冷卻。以水洗滌該濾泥並乾燥以得到稍呈灰白之固態5-氟嘧啶-2,4,6-三元醇(1.45克，93%)。
步驟B：2,4,6-三氯-5-氟嘧啶。在POCl3 (4.49 mL，48.15 mmol)中分次加入5-氟嘧啶-2,4,6-三元醇(1.41克，9.63 mmol)。溫度上升2℃。然後將N,N-二甲苯胺(1.23 mL，9.73 mmol)逐滴加入混合物中，並在110℃加熱24小時。使該反應混合物短暫地冷卻至常溫，然後藉由逐滴加至冰上猝熄。當冰融化的時後，以Et2 O多次萃取水相層。在Na2 SO4 中乾燥合併有機萃取物、過濾並在真空中 濃縮為黃色固體，之後在冷卻器中儲藏隔夜。此物質未經進一步純化，但用於下一步驟中。
步驟C：2-氯-5-氟-4,6-二甲基嘧啶係以類似於製備中間物55的方式，以2,4,6-三氯-5-氟嘧啶取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 2.50(d,J =2.7 Hz,6H)。中間物70：6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸。
6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸。在一含有2-氯-6-甲菸鹼酸(3克，17.4 mmol)、碘化銅(0.16克，0.5 mol%)及碳酸銫(11.4克，35 mmol) 100 ml圓底燒瓶，加入一種二氧陸圜(20 mL)及H2 O(0.1 ml，5.25 mmol)的混合物。接著加入***(2.03 mL，35 mmol)，而最後加入(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基環己烷配體(0.56 mL，3.5 mmol)。攪拌生成的塊狀黃色漿體至均勻地分散。反應混合物加熱至100℃後會從黃色漿液轉變成淡綠色。繼續加熱，漿液會變得較不黏稠而更溶液攪拌。淺綠色漿液在100℃下加熱4小時，之後在室溫下攪拌隔夜。此時該反應混合物呈現為鈷藍色漿體，然後以20 mL的***及20 mL H2 O稀釋。將所生成的溶液充分攪拌並轉換至一分液漏斗，接著以各20 mL的***及H2 O沖洗RBF。將水層從有機層分離並以6 mL濃縮的HCl酸化至pH 1。將現在的棕色/檸檬綠色水層以EtOAc萃取兩次。合併亮黃色有機層並以Na2 SO4 乾燥，然後減壓濃縮成黃色粉末。加入EtOAc使黃色粉末形成黃色漿液。過濾固體並以EtOAc清洗以得到極淡的黃色粉末，藉由1 H NMR測得其為中間物71(25%產率)。濾液濃縮得到黃色固體，以(FCC,0-5% MeOH溶於DCM與0.5% AcOH)純化得到標題產物，產率為20%。MS(ESI) C9 H8 N4 O2 之質量為204.18；m/z測得為205.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.21-8.18(m,1H),7.98(s,2H),7.51(d,J =7.9 Hz,1H),2.64(s,3H)。中間物71：6-甲基1-2-[1,2,3]***-1-基菸鹼酸。
標題化合物係以副產物的形式，自製備中間物70的方法中分離，產率為25%。MS(ESI) C9 H8 N4 O2 之質量為204.18；m/z測得為205.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.48(d,J =1.1 Hz,1H),8.25(dd,J =7.9,3.8 Hz,1H),7.88(d,J =1.1 Hz,1H),7.54(d,J =7.9 Hz,1H),2.64(s,3H)。中間物72:3-[1,2,3]***-2-基吡啶-2-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以3-溴-2-嘧啶羧酸取代2-氯-6-甲菸鹼酸來製備。MS(ESI) C8 H6 N4 O2 之質量為190.10；m/z測得為191.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.77(d,J =4.3 Hz,1H),8.26(dt,J =6.5,3.3 Hz,1H),7.88(s,2H),7.65(dd,J =8.2,4.7 Hz,1H)。中間物73：1-[1,2,3]***-2-基萘-2-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以1-溴-2-萘酸取代2-氯-6-甲菸鹼酸來製備。得到標題化合物(484 mg,50%)。MS(ESI): C13 H9 N3 O2 之質量為239.23；m/z測得為240.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.19(d,J =8.7 Hz,1H),8.09-8.03(m,4H),7.70-7.66(m,1H),7.58(ddd,J =8.2,6.9,1.2 Hz,1H),7.25(d,J =8.6 Hz,1H)。中間物74：1-[1,2,3]***-1-基萘-2-羧酸。
標題化合物係以副產物的形式，自製備中間物73的方法中分離，(25%產率)。MS(ESI)C13 H9 N3 O2 之質量為239.23；m/z測得為240.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.33(d,J =0.9 Hz,1H),8.24(d,J =8.6 Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),8.01(d,J =0.9 Hz,1H),7.71(t,J =7.6 Hz,1H),7.60(t,J =7.7 Hz,1H),7.11(d,J =8.5 Hz,1H)。中間物75：8-[1,2,3]***-2-基萘-1-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以8-溴-2-萘酸取代2-氯-6-甲菸鹼酸來製備。得到所需的產物8-[1,2,3]***-2-基萘-1-羧酸(474 mg,16%)。MS(ESI) C1 H9 N3 O2 之質量為239.20；m/z測得為240.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.13(t,J =9.0 Hz,2H),7.95-7.91(m,3H),7.82(dd,J =7.4,1.0 Hz,1H),7.70(dd,J =9.8,5.8 Hz,1H),7.64-7.59(m,1H)。中間物76：5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以5-溴苯并[1,3]二唑-4-羧酸取代2-氯-6-甲菸鹼酸來製備。MS(ESI) C10 H7 N3 O4 之質量為233.18；m/z測得為234.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.85(s,2H),7.23(d,J =8.4 Hz,1H),7.04(d,J =8.4 Hz,1H),6.16(s,2H)。中間物77：2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
在加有2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(3 g,11.5 mmol)、碘化銅(0.04 g,0.5 mol%)、碳酸銫(7.5 g,23 mmol)、***(1.33 mL,23 mmol)及(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺配位體(0.36 mL,2.3 mmol)的20 ml可微波樣品瓶中，加入DMF(12 mL)。攪拌生成之塊狀黃色漿液直到均勻分散，接著以微波爐在120℃下加熱10-20分鐘。此時反應物為藍色漿液，加入20 mL的***與20 mLH2 O。徹底攪拌生成之溶液，轉移到分液漏斗，隨後分別以20 mL***與H2 O。將水層從有機層分離並以6 mL濃縮的HCl酸化至pH 1。將現在的棕色/檸檬綠色水層以EtOAc萃取兩次。將亮黃色有機層結合，以Na2 SO4 乾燥後，減壓濃縮形成黃色粉末，並以FCC(0-5% MeOH溶於DCM與0.5% AcOH)純化得到2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(60%)與2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-1-基苯甲酸(20%)。2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸之資料，MS(ESI) C11 H11 N3 O4 之質量為249.23；m/z測得為250.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.87(s,2H),7.47(s,1H),7.18(s,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。中間物78：2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-1-基苯甲酸
將標題化合物自製備中間物77的方法中分離，產率為20%。MS(ESI) C11 H11 N3 O4 之質量為249.23；m/z測得為250.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.17(d,J =1.0 Hz,1H),7.82(d,J =1.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.09(s,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H)。中間物79：5-乙醯胺基-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以5-乙醯胺基-2-溴苯甲酸取代2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C11 H10 N4 O3 之質量為246.22；m/z測得為247.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.09(t,J =2.8 Hz,1H),7.92-7.86(m,3H),7.66(dd,J =8.7,3.3 Hz,1H),2.17(dd,J =2.5,1.3 Hz,3H)。中間物80：4-(1H-1,2,3-***-1-基)菸鹼酸。
標題化合物係以類似於製備中間物70的方式，以4-氯菸鹼酸取代2-氯-6-甲菸鹼酸來製備。MS(ESI) C11 H10 N4 O3 之質量為246.22；m/z測得為247.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.09(t,J =2.8 Hz,1H),7.92-7.86(m,3H),7.66(dd,J =8.7,3.3 Hz,1H),2.17(dd,J =2.5,1.3 Hz,3H)。中間物81：3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈。
在2-氟-3-甲基苯甲腈(4.0 g,29.6 mmol)與2H -1,2,3-***(2.04 g,29.6 mmol)溶於DMF(80 mL)之混合物中，加入碳酸鉀(8.26 g,59.2 mmol)。該生成之混合物在120℃下加熱2小時。待混合物冷卻後，加水稀釋並以EtOAc萃取。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物以FCC(SiO2 ，乙酸乙酯/己烷，梯度0-50%)純化，得到標題化合物(1.5 g,26%)。MS(ESI) C10 H8 N4 之質量為184.2；m/z測得為185.1[M+H]+。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.95(s,2H),7.66(d,J =7.7,0.7 Hz,1H),7.59(d,J =7.8,0.6 Hz,1H),7.50(dd,J =9.8,5.7 Hz,1H),2.20(s,3H)。中間物82：3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸
在3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈(1.4 g,7.82 mmol)溶於MeOH(15 mL)之溶液中加入4N NaOH水溶液(10 mL)。生成之混合物加熱至90℃ 15小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，接著加水(50 mL)稀釋。將水層酸化至pH2並以EtOAc(50 mL)萃取三次。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物以FCC(SiO2 ，梯度DCM至10% MeOH/1%HOAc/DCM)純化，得到標題化合物(1.3 g,78%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.90(d,J =7.7,Hz,1H),7.83(s,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49(dd,J =9.7,5.8 Hz,1H),2.10(s,3H)。中間物83：3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸。
方法A：
步驟A：合併2-溴-3-氟苯甲腈(1.0克，5.0 mmol)及(1H-吡唑-5-基)硼酸(647 mg,4.6 mmol)並溶解在經除氣之DME(15 mL)中，然後以在水中的NaHCO3 (1260 mg,8.4 mmol)處理並打氣N2 以沖洗反應物5分鐘。以Pd(PPh3 )4 (288 mg,0.2 mmol)處理該反應物然後在密閉器皿中打氣沖洗5分鐘並接著加熱至回流2小時。將反應冷卻至23℃過濾，以EtOAc潤洗該固體，使各層分離。將有機層結合、乾燥並減壓濃縮。利用層析術(0-30%乙酸乙酯/己烷)以得到3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲腈(178 mg,19%)。
步驟B：在MeOH(3 mL)中的3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲腈中加入2M NaOH水溶液(1 mL)。將反應回流加熱15小時，接著冷卻至室溫，以1N HCl水溶液酸化至pH=1並以EtOAc萃取以得出3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(210 mg,99%)，其使用時不再經過進一步純化。
方法B：
標題化合物係以類似於製備中間物51的方式，以2-碘-3-氟苯甲酸甲酯取代步驟A之2-溴-5-氟苯甲酸甲酯來製備。MS(ESI): C10 H7 FN2 O2 之質量為206.05；m/z測得為207.0[M+1]+ 。中間物84：2-(1H-1,2,3-***-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸。
該標題化合物係以類似於製備中間物13的方式來製備，以2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯甲酸，以及以1,4-二烷取代MeOH作為溶劑，並有0.3當量的水作為添加劑。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): 8.64(s,1H),8.37(d,J =7.6 Hz,1H),8.11(d,J =7.8 Hz,1H),7.93(s,1H)。中間物85：5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸。
步驟A：將甲基-2-氟-溴苯甲酸酯(1.0 gram,4.2 mmol)與(1H-吡唑-5-基)硼酸(485 mg,4.6 mmol)混合並溶解於除氣的DME(15 mL)中，接著加入NaHCO3 (706 mg,8.4 mmol)水溶液，並以打氣N2 沖洗5分鐘。以Pd(PPh3 )4 (243毫克，0.2 mmol)處理反應物然後在密閉器皿中打氣沖洗5分鐘，並在加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至23℃、過濾並以EtOAc潤洗該固體，使各層分離。將有機層結合、乾燥並濃縮。利用層析術(乙酸乙酯/己烷，0-30%)得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415 mg,44%)。
步驟B：以4.0 eq的LiOH處理一種在EtOH(10 mL)中的甲基5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸酯(415毫克，1.9 mmol)溶液，攪拌並監控兩小時至反應完成。將反應調整至pH=5，減壓濃縮該溶液直到產生沈澱。將反應濃縮至最小體積，至於冰中冷卻，接著過濾並以冰水清洗得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(172 mg，44%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): 13.03(s,1H),7.71(d,J =2.0 Hz,1H),7.67(dd,J =8.3,5.6 Hz,1H),7.37(td,J =8.6,2.9 Hz,2H),6.44(d,J =2.2 Hz,1H)。中間物86：3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物82的方式，以3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲腈取代3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲腈來製備。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J =6.8 Hz,1H),7.65(d,J =7.7 Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),2.06(s,3H)。中間物87：4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：將2-碘-4-氟苯甲腈(2.54 g,10.3 mmol)與2-三丁基錫烷嘧啶(3.69 g,10.0 mmol)溶解於二甲氧基乙烷(18 mL)，加入四(三苯基膦)鈀(578 mg,0.5 mmol)與碘化亞銅(95 mg,0.5 mmol)。反應在微波爐中160℃下加熱90分鐘。反應物冷卻後，進行減壓濃縮。利用層析術(20-100% EA溶於己烷)以得到所需產物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.93(d,J =4.9 Hz,2H),8.14(dd,J =9.6,2.7 Hz,1H),7.86(dd,J =8.6,5.3 Hz,1H),7.36(t,J =4.9 Hz,1H),7.32-7.23(m,1H)。
步驟：加入18 M H2 SO4 (1 mL)使4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(85 mg,0.4 mmol)在水(1 mL)中水解成酸。反應在100℃下加熱10分鐘，接著冷卻至23℃並以EtOAc(3×5 mL)萃取三次。將有機層結合並乾燥(以Na2 SO4 )，進行減壓濃縮。在接下來的反應中使用該粗產物。中間物88：4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈係以類似於製備中間物87的方式來製備。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.93(d,J =4.9 Hz,2H),8.14(dd,J =9.6,2.7 Hz,1H),7.86(dd,J =8.6,5.3 Hz,1H),7.36(t,J =4.9 Hz,1H),7.32-7.23(m,1H)。
步驟B：將4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(85 mg,0.4 mmol)溶於MeOH(20 mL)，加入2M NaOH(15 mL)水溶液。將反應加熱回流隔夜後，冷卻至室溫，過濾以移除固體並以冰MeOH清洗。濃縮濾液至最小體積然後以6N HCl水溶液酸化至pH=3，冷卻至0℃後過濾並以冰水清洗。在接下來的反應中使用該粗產物。中間物89：2-氯-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。
步驟A：1,1,1,3,3,3,5,5-八氘戊烷-2,4-二酮。在乙醯丙酮(10 mL,95.1 mmol)溶於D2 O(90 mL)之溶液中，加入K2 CO3 (1.0 g,7.29 mmol)。該混合物在120℃下加熱隔夜。以DCM萃取水層，將有機層結合以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮形成橙色液體(Frediani et. al.,Catalysis Comm 2 ,2001,125)。
步驟B：2-氘羥-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。在於EtOD(7 mL)中的1,1,1,3,3,3,5,5-八氘戊烷-2,4-二酮(步驟A之產物)(1.60克，14.82 mmol)溶液加入脲-d4 (0.95克，14.82 mmol)，接著加入在D2 O(2 mL，23.71 mmol)中的35% wt. DCl。混合物在90℃下加熱36小時，冷卻至室溫後置入冰浴，過濾後以EtOD清洗生成之白色固體以得到DCl之鹽(1.53 g,61%)為所需產物。
步驟C：2-氯-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。在2-deuteriohydroxy-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶(步驟B產物)(1.53 g,9.04 mmol)中加入POCl3 (7.9 mL,9.04 mmol)，該混合物加熱回流16小時。將該混合物冷卻至常溫然後逐滴加入冰中。在冰浴中以5 N NaOH將水性混合物中和至pH 6。以DCM萃取水層，將有機層結合以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體(1.3 g,96%)為所需產物。(ESI) C6 D7 ClN2 之質量為149.07；m/z測得為150.1。中間物90：5-{4,6-雙[(2 H3 )甲基](2 H)嘧啶-2-基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。
將中間物15(294 mg,1.38 mmol)、中間物89(207 mg,1.38 mmol)及DIPEA(0.48 mL,2.77 mmol)溶於ACN(3.5 mL)之溶液在150℃下加熱2小時。混合物在真空中濃縮。將粗混合物以FCC(Hex至50% EtOAc/Hex)純化，以得到標題化合物(344 mg,76%)。MS(ESI) C17 H19 D7 N4 O2 之質量為325.25：m/z測得為326.2[M+1]+ 。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 3.86-3.76(m,2H),3.67-3.50(m,4H),3.37-3.24(m,2H),2.98-2.90(m,2H),1.44(s,9H)。中間物91：5-{4,6-雙[(2 H3 )甲基](2 H)嘧啶-2-基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將中間物90(325 mg,1 mmol)、DCM(5 mL)及TFA(1 mL)在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮後，直接使用。MS(ESI)C12 H11 D7 N4 之質量為225.25；m/z測得為225.2[M+1]+ 。中間物92：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、雙HCl之鹽。
在裝有機械攪拌器、回流冷凝器及溫度寄的150 mL之EasyMax反應器中，加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(7.10 g,49.8 mmol)、碳酸鉀(9.77 g,70.7 mmol)、N-三級胺甲醯基-3,7二氮雜二環[3.3.0]辛烷(10.03 g,47.3 mmol)及2-丙醇(54.2 g)。反應在20℃下漿化5分鐘，接著以超過30分鐘的時間將溫度提高至80℃。接著將反應在80℃下攪拌8小時，30分鐘內冷卻至20℃並使其靜置隔夜。在該混合物中加入甲苯(15.8 g)，並在30℃下攪拌30分鐘後抽氣過濾移除所有鹽類。以甲苯(20.2 g)清洗反應器及濾泥，並將其濾液(~115 mL)加入150 mL之EasyMax反應器，使溫度固定在20℃。將5-6 N HCl溶於2-丙醇(25.90 g)之溶液在30分鐘以上的期間內逐滴加入。接著以20分鐘的時間將混合物加熱至60℃並攪拌4小時。約1.5小時後產物開始結晶，接著將黃色懸浮液冷卻至0-5℃再攪拌1.5小時。產物係以抽氣過濾分離，並以2-丙醇(25.0 g)分兩次清洗。該生成之濕濾泥產物在50℃下真空乾燥隔夜，接著在70℃下乾燥4小時以得到米白色結晶固體之標題化合物(11.52 g,77%)。以HPLC檢測純度(99.5%、99.7%及99.5面積%(分別於254、235及280 nm)。HCl含量為25.26。中間物93：3-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。
3-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。在3-氟-2-碘苯甲酸(1.4 g,5.26 mmol)、1H -吡唑(0.72 g,10.5 mmol)、反向 -N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.17 mL,1.05 mmol)、CuI(50.1 mg,0.26 mmol)、二烷(50 mL)及水(0.028 mL)之混合物中，加入Cs2 CO3 (3.43 g,10.5 mmol)。反應混合物在100℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度並加水稀釋。將水層酸化至pH2並以EtOAc(30 mL)萃取三次。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以(FCC)、(DCM至10% MeOH/1%HOAC/DCM)純化得到無色油狀之標題化合物(790 mg,72%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.85-7.73(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.44-7.34(m,1H),6.55(s,1H)。中間物94：3-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。
標題化合物係以製備中間物93的方式，以3-甲基-2-碘苯甲酸取代3-氟-2-碘苯甲酸。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.79(d,J =7.4 Hz,2H),7.48(d,J =7.5 Hz,1H),7.42(t,J =7.6 Hz,1H),6.53(s,1H),2.07(s,3H)。中間物95：2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯。在200 mL之圓底燒瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸(7.5 g,28.2 mmol)、LiOH‧H2 O(1.42 g,33.8 mmol)及THF(100 mL)。將生成之混合物加熱至50℃並攪拌2小時。加入硫酸二甲酯(4.03 mL,42.3 mmol)並使混合物加熱至65℃。2小時後，將混合物冷卻至室溫，並加入NH4 Cl( aq ) (50 mL，13%重量百分比之溶液)。徹底攪拌生成之兩層使其分離。將有機層以MgSO4 乾燥、過濾並減壓濃縮至淺褐色油狀物(7.79 g，99%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.68-7.60(m,1H),7.15-7.06(m,2H),3.98(s,3H)。
步驟B：2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。在500 mL之圓底燒瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(7.29,26.0 mmol)及無水THF(150 mL)。將反應物冷卻至0℃並逐滴加入i -PrMgCl(13.7 mL，2 M溶於THF，27.3 mmol)。10分鐘後，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(5.58 mL,27.3 mmol)。使混合物回溫至室溫，30分鐘後加入NH4 Cl( aq ) (150 mL，13%重量百分比之溶液)。混合後使各層分離，以100 mL之MTBE萃取水層。將有機層結合，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至最終質量為6.07 g(90%重量百分比，75%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.47-7.38(m,2H),7.17-7.11(m,1H),3.92(s,3H),1.36(s,12H)。
步驟C：2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯。在氮氣下，於250 mL之圓底燒瓶中，加入溶於2-甲基-THF(50 mL)之2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.46 g,19.5 mmol),2-氯嘧錠(2.68 g,23.4 mmol)及溶於水(17 mL)之碳酸鈉(6.2 g,58.5 mmol)。接著加入PdCl2 (dppf)-dcm加成物(CAS#72287-26-4)(1.27 g,1.56 mmol)，將反應混合物加熱至74℃並攪拌2.5小時。冷卻後，加MTBE(50 mL)及水(80 mL)稀釋混合物。充分混合使各層分離。以額外的MTBE(100 mL)萃取水層。將有機層結合，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，然後以快速層析術(0-25% EA/己烷)純化得到標題化合物(1.72 g,72%重量百分比，30%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.79(d,J =4.9Hz ,2H),8.15(d,J =7.9Hz ,1H),7.51(td,J =8.1,5.6Hz ,1H),7.28-7.20(m,2H),3.92(s,3H)。
步驟D：2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸。在2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(1.36 g,5.85 mmol)溶於2-甲基-THF(20 mL)之溶液中，加入氫氧化鈉(2M溶於水，9.3 mL，18.6 mmol)。混合物加熱至72℃並攪拌9小時。各層分離後，逐滴加入50% HCl( aq ) (3.1 mL)使水層酸化至pH 2。生成之固體攪拌1小時、過濾、以水、MTBE、己烷清洗，接著乾燥得到白色固體為所需產物(1.12 g，88%產率)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 8.83(d,J =4.9Hz ,2H),8.03(dd,J =7.9,0.8Hz ,1H),7.59(td,J =8.1,5.6Hz ,1H),7.40(t,J =4.9Hz ,1H),7.34(ddd,J =9.4,8.4,1.0Hz ,1H)。中間物96：3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲腈。
標題化合物為合成中間物81(3.1 g,56%)之副產物。MS(ESI)C10 H8 N4 之質量為184.2；m/z測得為185.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.94(d,J =2.1 Hz,1H),7.87(d,J =1.1 Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.56(dd,J =9.7,5.8 Hz,1H),2.17(s,3H)。中間物97：5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。
5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸。將含有5-氟-2-碘苯甲酸(3.86 g,14.65 mmol)、2H-[1,2,3]***(2.5 g,36.2 mmol)、Cs2 CO3 (8.62 g,24.5 mmol)、反向-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.4 mL)、CuI(244 mg)及DMF(13 mL)之溶液，加入可微波容器中並加熱至100℃10分鐘。將混合物冷卻、加水稀釋並以EtOAc萃取。以EtOAc酸化並萃取水層。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物以FCC(SiO2 純化，梯度DCM至10% MeOH/1% HOAc/DCM)以得到白色粉末之產物(2.14 g,71%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD): 7.91(s,2H),7.76(dd,J =8.9,4.8 Hz,1H),7.59(dd,J =8.5,2.9 Hz,1H),7.49-7.42(m,1H)。實例1：4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。
將含有[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺(60.0 mg,0.23 mmol)、2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(52.0 mg,0.25 mmol)、HATU(130.0 mg,0.34 mmol)及DIPEA(0.12 mL,0.68 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、過濾並濃縮至乾燥以得到粗標題化合物(354.0 mg,343%)。利用Agilent HPLC(基本系統)純化該粗產物以產出純標題化合物(84.0 mg,81.5%)。MS(ESI) C22 H25 FN8 O2 之質量為452.49；m/z測得為453.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.88-7.79(m,2H),7.72(d,J =6.7,1H),7.54-7.41(m,1H),7.19-7.08(m,1H),5.02-4.92(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.87-3.83(m,3H),3.81-3.50(m,5H),3.43-3.19(m,2H),3.15-3.09(m,6H)),3.09-2.91(m,2H)。實例2：N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
將含有[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-二甲基胺(50 mg,0.17 mmol)、2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(34.5 mg,0.18 mmol)、HATU(94.6 mg,0.25 mmol)及DIPEA(0.09 mL,0.50 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(34.0 mg,43.4%)。MS(ESI) C22 H23 F3 N8 O之質量為472.47；m/z測得f為473.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.98(d,J =8.1,1H),7.70-7.69(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.37(m,2H),5.20-5.10(m,1H),3.90-3.66(m,4H),3.60-3.28(m,4H),3.08(s,6H),3.02-2.89(m,2H)。實例3：6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
將含有[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-二甲基胺(50 mg,0.17 mmol)、2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(37.8 mg,0.18 mmol)、HATU(94.6 mg,0.25 mmol)及DIPEA(0.09 mL,0.50 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(19.0 mg，23.4%)。MS(ESI) C22 H22 F4 N8 O之質量為490.46；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.89-7.79(m,2H),7.74(s,1H),7.55-7.37(m,1H),7.21-7.05(m,1H),5.25-5.09(m,1H),4.25-3.51(m,6H),3.50-2.95(m,10H)。實例4：4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。
將含有[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺(60.0 mg,0.23 mmol)、5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(52.0 mg,0.25 mmol)、HATU(130.0 mg,0.34 mmol)及DIPEA(0.12 mL,0.68 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(160.0 mg,54%)。MS(ESI) C22 H25 FN8 O2 之質量為452.49；m/z測得為453.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.95(dd,J =9.0,4.8,1H),7.73(s,2H),7.25-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),5.00-4.90(m,1H),3.92-3.78(m,4H),3.76-3.25(m,6H),3.18-3.07(m,6H),3.05-2.86(m,3H)。實例5：4-甲氧基-N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺。
將含有[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺(60.0 mg,0.23 mmol)、2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(47.4 mg,0.25 mmol)、HATU(130.0 mg,0.34 mmol)及DIPEA(0.12 mL,0.68 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(47.0 mg,47.5%)。MS(ESI) C22 H26 N8 O2 之質量為434.5；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.98(d,J =8.1,1H),7.73(s,2H),7.75(s,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,2H),5.00-4.90(m,1H),3.91-3.80(m,5H),3.70(dd,J =12.5,3.9,2H),3.60-3.29(m,4H),3.19-3.04(m,8H)。實例6：6-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
將含有[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-二甲基胺(50 mg,0.17 mmol)、4-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(37.8 mg,0.18 mmol)、HATU(94.6 mg,0.25 mmol)及DIPEA(0.09 mL,0.50 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(42.0 mg,51.6%)。MS(ESI) C22 H22 F4 N8 O之質量為490.46；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.90-7.65(m,3H),7.57-7.35(m,1H),7.18-7.02(m,1H),5.23-5.05(m,1H),4.02-3.20(m,7H),3.16-2.84(m,9H)。實例7：4-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。
將含有[4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-二甲基胺(60.0 mg,0.23 mmol)、4-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(52.1 mg,0.25 mmol)、HATU(130.0 mg,0.34 mmol)及DIPEA(0.12 mL,0.68 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(52.0 mg,50.5%)。MS(ESI) C22 H25 FN8 O2 之質量為452.49；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.83-7.66(m,3H),7.42-7.36(m,1H),7.16-7.08(m,1H),5.00-4.89(m,1H),3.90-3.78(m,4H),3.77-3.19(m,6H),3.17-2.82(m,9H)。實例8：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、3-吡咯-1-基噻吩-2-羧酸(58.4 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(106.6 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(79.0 mg,73%)。MS(ESI) C21 H23 N5 OS之質量為393.51；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.42-7.39(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.85(t,J =2.1,2H),6.29(s,1H),6.14(t,J =2.1,2H),3.88-3.73(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.32-3.20(m,1H),3.00-2.86(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.34-2.25(m,6H)。實例9：6-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
將含有[6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基]-二甲基胺(50 mg,0.17 mmol)、5-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(37.8 mg,0.18 mmol)、HATU(94.6 mg,0.25 mmol)及DIPEA(0.09 mL,0.50 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(4.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(42.0 mg,51.6%)。MS(ESI) C22 H22 F4 N8 O之質量為490.46；m/z測得為[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.96(dd,J =9.0,4.8,1H),7.80-7.66(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.16-7.10(m,1H),5.22-5.11(m,1H),3.90-3.30(m,8H),3.13-3.06(m,7H),3.00(s,6H)。實例10：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、2-苯基-2H-吡唑-3-羧酸(56.9 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(106.6 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(79.0 mg,74%)。MS(ESI) C22 H24 N6 O之質量為388.47；m/z測得為389.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.67(d,J =1.7,1H),7.50(d,J =7.4,2H),7.37(t,J =7.8,2H),7.29-7.23(m,1H),6.56(d,J =1.7,1H),6.30(s,1H),3.86-3.71(m,2H),3.70-3.51(m,2H),3.43-3.22(m,3H),3.05-2.77(m,3H),2.29(s,6H)。實例11：8-{[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-喹啉。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、喹啉-8-羧酸(52.4 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(106.6 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化,以得到純標題化合物(68.0 mg,66.2%)。MS(ESI)C22 H23 N5 O之質量為373.46；m/z測得為374.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.95(s,1H),8.16(d,J =7.9,1H),7.89-7.79(m,1H),7.69(d,J =6.8,1H),7.61-7.49(m,1H),7.41(s,1H),6.26(d,J =19.1,1H),4.29-4.03(m,1H),3.96-3.59(m,4H),3.65-3.29(m,2H),3.21-2.84(m,3H),2.37-2.18(m,6H)。實例12：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基噻吩-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、3-苯基噻吩-2-羧酸(61.8 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(107.0 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(30.0 mg,27.0%)。MS(ESI) C23 H24 N4 OS之質量為404.54；m/z測得為405.2[M+H]+ .1 H NMR(CDCl3 ): 7.45-7.41(m,2H),7.39-(d,J =5.1,1H),7.34-7.27(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.13(d,J =5.0,1H),6.28(s,1H),3.88-3.66(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.30(dd,J =11.5,5.1,1H),3.19-3.04(m,2H),2.92-2.78(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.37-2.22(m,6H)。實例13：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基呋喃-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、3-苯基呋喃-2-羧酸(61.8 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(107.0 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Dionex HPLC純化，以得到純標題化合物(30.0 mg,28.0%)。MS(ESI) C23 H24 N4 O2 之質量為388.47；m/z測得為389.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.56-7.50(m,2H),7.46(d,J =1.8,1H),7.37-7.30(m,2H),7.25-7.19(m,1H),6.61(d,J=1.8,1H),6.29(s,1H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,3H),3.51(dd,J =11.6,5.01H),3.42(dd,J =11.6,4.1,1H),3.33(dd,J =11.6,5.4,1H),3.02-2.81(m,2H),2.35-2.22(m,6H)。實例14：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(60.0 mg,0.28 mmol)、2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸(57.2 mg,0.30 mmol)、HATU(156.8 mg,0.41 mmol)及DIPEA(107.0 mg,0.83 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(5.0 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(60.0 mL)稀釋並以水沖洗(2×100 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(60.0 mg,56%)。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDC13 ): 8.12(d,J =7.5,1H),8.05(s,1H),7.53-7.39(m,2H),7.37-7.31(m,1H),6.28(s,1H),3.95-3.77(m,2H),3.76-3.55(m,3H),3.48-3.33(m,2H),3.19-3.03(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.36-2.19(m,6H)。實例15：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(437.3 mg,2.0 mmol)、3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(415 mg,2.0 mmol)、HATU(1.14 g,3.0 mmol)及DIPEA(777 mg,6.0 mmol)之混合物，在室溫下攪拌溶入DMF(20 mL)30分鐘。將反應混合物加入醋酸乙酯(250 mL)稀釋並以水沖洗(2×500 mL)。將有機相乾燥(以Na2 SO4 )、並濃縮至乾燥。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，以得到純標題化合物(458.0 mg,56%)。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1H NMR(CDCl3 ): 7.79(s,2H),7.52-7.45(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.30(s,1H),3.82(dd,J =11.6,7.5,1H),3.75-3.66(m,2H),3.58-3.41(m,4H),3.13(dd,J =10.9,5.2,1H),3.02-2.87(m,2H),2.36-2.24(m,6H)。
實例16-106、108-214係以類似於製備實例15的方式來製備。實例16：2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-氟-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-6-氟-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C22 H22 FN3 O3 S之質量為427.5；m/z測得為428.2[M+H]+ 。實例17：2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C22 H23 N3 O3 S之質量為409.51；m/z測得為410.2[M+H]+ 。實例18：2-[5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-吡唑-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H22 N6 O之質量為410.48；m/z測得為411.2[M+H]+ 。實例19：2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H22 N4 OS，之質量為426.54；m/z測得為427.2[M+H]+ 。實例20：2-{5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C25 H22 N4 OS，之質量為426.54；m/z測得為427.2[M+H]+ 。實例21：2-(2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2,3-二氫-苯并[1,4]二烷-5-羧酸來製備。MS(ESI) C25 H24 N4 O3 之質量為428.50；m/z測得為429.2[M+H]+ 。實例22：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C27 H24 N4 OS之質量為452.58；m/z測得為453.2[M+H]+ 。實例23：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-吡唑-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C26 H24 N6 之質量為436.52；m/z測得為437.2[M+H]+ 。實例24：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-吡咯-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C27 H25 N5 O之質量為435.53；m/z測得為436.3[M+H]+ 。實例25：2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C28 H26 N4 O之質量為434.51；m/z測得為435.3[M+H]+ 。實例26：2-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-苯甲腈。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-氰基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H19 N5 O之質量為369.43；m/z測得為370.3[M+H]+ 。實例27：2-[5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-吡咯-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H23 N5 O之質量為409.49；m/z測得為410.2[M+H]+ 。實例28：2-{5-[(4'-氟聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及4'-氟-聯苯基-2-羧酸。MS(ESI)C27 H23 FN4 O之質量為438.51；m/z測得為439.2[M+H]+ 。實例29：2-{5-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及3'-氟聯苯-2-羧酸。MS(ESI) C27 H23 FN4 O之質量為438.51；m/z測得為439.2[M+H]+ 。實例30：2-{5-[(2-甲基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-甲基苯甲酸。MS(ESI) C22 H22 N4 O之質量為358.45；m/z測得為359.2[M+H]+ 。實例31：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-呋喃-2-基嘧啶。MS(ESI) C27 H24 N4 O2 之質量為436.52；m/z測得為437.2[M+H]+ 。實例32：2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4-甲基嘧啶。MS(ESI) C22 H22 N4 OS之質量為390.51；m/z測得為391.2[M+H]+ 。實例33：2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C26 H23 N3 OS之質量為425.56；m/z測得為426.2[M+H]+ 。實例34：2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4-呋喃-2-基嘧啶。MS(ESI) C25 H22 N4 O2 S之質量為442.50；m/z測得為443.2[M+H]+ 。實例35：2-{5-[(2-乙基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-乙基苯甲酸。MS(ESI) C23 H24 N4 O之質量為372.46；m/z測得為373.2[M+H]+ 。實例36：2-[5-(1H-吲哚-7-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及1H-吲哚-7-羧酸來製備。MS(ESI) C23 H21 N5 O之質量為383.45；m/z測得為384.2[M+H]+ 。實例37：2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4-噻吩-2-基嘧啶來製備。MS(ESI) C25 H22 N4 OS2 之質量為458.60；m/z測得為459.1[M+H]+ 。實例38：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-噻吩-2-基嘧啶來製備。MS(ESI) C27 H24 N4 OS之質量為452.57；m/z測得為453.1[M+H]+ 。實例39：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H26 N6 O之質量為402.50；m/z測得為403.2[M+H]+ 。實例40：2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-溴苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H21 BrN4 O之質量為449.34；m/z測得為449.1,451.1[M+H]+ 。實例41：2-{5-[(3'-氯聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及3'-氯-聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C27 H23 ClN4 O之質量為454.95；m/z測得為455.1[M+H]+ 。實例42：2-{5-[(2-溴苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-溴苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H19 BrN4 O之質量為423.31；m/z測得為423.0,425.0[M+H]+ 。實例43：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 OS之質量為404.53；m/z測得為405.1[M+H]+ 。實例44：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C25 H26 N4 O之質量為398.5；m/z測得為399.2[M+H]+ 。實例45：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI)C22 H22 N4 O2 S之質量為406.50；m/z測得為407.0[M+H]+ 。實例46：6-氟-2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-6-氟-苯并噻唑來製備。MS(ESI)C24 H20 FN3 OS2 之質量為449.57；m/z測得為450.0[M+H]+ 。實例47：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N4 O之質量為386.5；m/z測得為387.3[M+H]+ 。實例48：2-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物27及3'-氟聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H23 FN4 O之質量為402.46；m/z測得為403.1[M+H]+ 。實例49：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O2 之質量為388.46；m/z測得為389.1[M+H]+ 。實例50：2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O之質量為372.46；m/z測得為373.1[M+H]+ 。實例51：2-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及3'-氟-聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI)C24 H23 FN4 O2 之質量為418.46；m/z測得為419.1[M+H]+ 。實例52：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3'-氟-聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI)C25 H25 FN4 O之質量為416.49；m/z測得為417.1[M+H]+ 。實例53：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-氟苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H21 FN4 O之質量為340.4；m/z測得為341.2[M+H]+ 。實例54：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(4'-甲基聯苯-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及4'-甲基聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C25 H26 N4 O2 之質量為414.50；m/z測得為415.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.06(d,J =5.7 Hz,1H),7.54-7.34(m,6H),7.17(s,2H),6.01(d,J =5.7 Hz,1H),3.90(s,3H),3.82-3.66(m,2H),3.65-3.35(m,2H),3.25-2.55(m,6H),2.33(s,3H)。實例55：2-[(3'-氯聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及3'-氯-聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H23 ClN4 O2 之質量為434.92；m/z測得為435.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.06(d,J =5.6 Hz,1H),7.55-7.33(m,6H),7.32-7.14(m,2H),6.03(d,J =5.7 Hz,1H),3.92(s,3H),3.81-3.64(m,2H),3.61-3.45(m2H),3.14(br s,3H),2.91-2.55(m,3H)。實例56：2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係根據製備實例15之步驟，使用中間物32及2-乙氧基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N4 O3 之質量為418.49；m/z測得為419.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：觀察到旋轉異構體，8.07(t,J =6.3 Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.74(d,J =8.4 Hz,0.6H),7.66(d,J =8.4 Hz,0.4H),7.50(t,J =7.6 Hz,0.6H),7.46-7.32(m,1.5H),7.31-7.22(m,1H),6.05-6.00(m,1H),4.32-3.81(m,7.7H),3.80-3.52(m,3.0H),3.43-3.31(m,1H),3.27(dd,J =11.1,5.9 Hz,0.6H),3.19-3.07(m,1H),3.05-2.92(m1.5H),1.46(t,J =7.0 Hz,1.3H),1.36(t,J =6.9 Hz,1.8H)。實例57：2-[(4-氟萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及4-氟萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C22 H21 FN4 O2 之質量為392.43；m/z測得為393.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.22-8.13(m,1H),8.08(d,J =5.7 Hz,1H),7.89(d,J =7.7 Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),7.43(dd,J =7.8,5.3 Hz,1H),7.17(dd,J =10.1,7.9 Hz,1H),6.04(d,J =5.7 Hz,1H),4.11(dd,J =12.8,7.8 Hz,1H),4.00-3.80(m,5H),3.80-3.63(m,2H),3.57-3.39 m,2H),3.22-3.08(m,2H),3.04-2.92(m,1H)。實例58：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C22 H22 N4 O2 之質量為374.44；m/z測得為375.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.08(d,J =5.7 Hz,1H),7.95-7.81(m,3H),7.59-7.46(m,4H),6.04(d,J =5.7 Hz,1H),4.13(dd,J =12.8,7.9 Hz,1H),4.00-3.80(m,5H),3.80-3.65(m,2H),3.55-3.40(m,2H),3.22-3.09(m,2H),3.05-2.91(m,1H)。實例59：2-[(2-甲氧苯基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係根據製備實例15之步驟，使用2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯及2-乙氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H24 N4 O3 之質量為368.44；m/z測得為369.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.07(d,J =5.7 Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),6.99(t,J =7.4 Hz,1H),6.91(d,J =8.3 Hz,1H),6.02(d,J =5.7 Hz,1H),4.07(q,J =7.0 Hz,2H),4.01-3.85(m,5H),3.84-3.70(m,2H),3.65-3.45(m,3H),3.34-3.22(m,1H),3.16-2.92(m,2H),1.35(t,J =6.8 Hz,3H)。實例60：2-[(2-甲氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及2-甲基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O3 之質量為404.46；m/z測得為405.2[M+H]+ 。1 H NMR(觀察到旋轉異構體)8.12-8.00(m,1H),7.88(d,J =9.1Hz,1H),7.80(t,J =7.8 Hz,1H),7.70(d,J =8.4 Hz,0.6H),7.63(d,J =8.4 Hz,0.4H),7.49(t,J =7.6 Hz,0.6H),7.45-7.23(m,3.4H),6.06-5.97(m,1H),4.16-4.02(m,1H),3.99-3.79(m,7H),3.80-3.62(m,2H),3.61-3.47(m,1H),3.41-3.28(m,1H),3.25-3.06(m,2H),2.98(d,J =8.2 Hz,2H)。實例61：2-(聯苯-2-基羰基)-5-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶來製備。MS(ESI) C26 H24 N6 O之質量為436.57；m/z測得為437.2[M+H]+ 。實例62：2-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)嘧啶來製備。MS(ESI) C24 H22 N6 OS之質量為442.54；m/z測得為443.1[M+H]+ 。實例63：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及3-氯-2,5-二甲基吡來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 OS之質量為404.54；m/z測得為405.2[M+H]+ 。實例64：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(3,5-二甲基吡-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-3,5-二甲基吡來製備。MS(ESI) C25 H26 N4 O之質量為398.50；m/z測得為399.2[M+H]+ 。實例65：2-甲基-3-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-3-甲基喹啉來製備。MS(ESI) C26 H24 N4 OS之質量為440.56；m/z測得為441.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：觀察到旋轉異構體7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.64(d,J=7.9 Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.40-7.25(m,4H),7.20-7.14(m,2H),6.93(br s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70-3.60(br m,1.3H),3.58-3.40(br m,1.6H),3.26-3.10(m,1.7H),2.95-2.82(br m,1.7H),2.76(br m,1.5H),2.62(s,3H)。實例66：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-甲基喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-3-甲基喹啉來製備。MS(ESI)C28 H26 N4 O之質量為434.53；m/z測得為435.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.85-7.72(m,1H),7.65(br s,1H),7.53-7.30(m,9H),7.21(d,J =10.5 Hz,2H),3.80-3.54(br m,3.5H),3.44-3.28(br m,1.5H),3.15-2.90 broad(m,2.5H),2.85-2.70(br m,1.5H),2.65-2.50(m,4H)。實例67：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-吡唑-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H24 N6 O之質量為388.47；m/z測得為389.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：觀察到旋轉異構體，7.73(broad d,J =1.9 Hz,1H),7.52(broad d,J =7.9 Hz,1.6 H),7.48-7.39(m,1.3H),7.38-7.29(m,2H),6.31(br s,1H),6.22(s,1H),3.75-3.64(m,2H),3.46(dd,J =12.7,4.4 Hz,1.4H),3.38 broad(s,7H),3.27(dd,J =11.7,4.2 Hz,1.3H),3.10(br s,1H),2.90-2.65(m,3.3H),2.23(s,6H)。實例68：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物14及中間物39來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O3 之質量為450.47；m/z測得為451.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：觀察到旋轉異構體，8.75-8.65(m,2H),8.12-8.01(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.05(t,J =4.9 Hz,1H),5.32(s,1H),3.96-3.41(m,12.4H),3.32-2.27(m,0.7H),3.22-3.15(m,0.5H),3.06-2.86(m,2.4H)。實例69：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-吡啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H25 N5 O之質量為399.49；m/z測得為400.1[M+H]+ 。實例70：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物39及2-吡啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H25 N5 O3 之質量為431.49；m/z測得為432.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.49(d,J =3.9 Hz,1H),7.69-7.49(m,3H),7.48-7.29(m,3H),7.15-7.04(m,1H),5.32(s,1H),3.92-3.61(m,8H),3.60-3.40(m,2H),3.35-3.15(m,3H),2.98-2.65(m,3H)。實例71：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物39及中間物13來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O3 之質量為450.18；m/z測得為451.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.68(d,J =4.9 Hz,2H),8.25(dd,J =8.7,5.5 Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.12(dd,J =8.6,2.5 Hz,1H),5.31(s,1H),3.84-3.65(m,7H),3.63-3.33(m,5H),3.13-2.86(m,4H)。實例72：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物39及中間物1來製備。MS(ESI) C22 H22 FN7 O3 之質量為439.18；m/z測得為440.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.89(dd，J =8.9,4.7 Hz,1H),7.66(s,1H),7.25-7.01(m,2H),5.32(s,1H),3.77(m,8H),3.67-3.54(m,2H),3.52-3.26(m,3H),3.01-2.78(m,3H)。實例73：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物14來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.47；m/z測得為419.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.75-8.65(m,2H),8.10-7.96(m,1.2H),7.40(dd,J =13.8,8.0 Hz,1.2H),7.24-7.08(m,2.7H),7.08-7.00(m,0.8H),6.22(s,1H),4.00-3.39(m,7H),3.34-3.14(m,1H),3.01(d,J =6.8 Hz,2H),2.23(s,6H)。實例74：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物13來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.47；m/z測得為419.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.81(d,J =4.9 Hz,2H),8.36(dd,J =8.8,5.6 Hz,1H),7.44-7.14(m,3H),6.44(s,1H),6.44(s,1H),3.98-3.75(m,2H),3.76-3.48(m,5H),3.24-2.97(m,3H),2.32(s,6H)。實例75：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物1來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.45,m/z測得為408.2[M+1]+ 。1 H NMR(CDCl3 ) 7.97-7.92(m,1H),7.73(s,2H),7.23-7.06(m,2H),6.30(s,1H),3.90-3.80(m,Hz,2H),3.72-3.55(m,5.9 Hz,4H),3.53-3.46(m,Hz,1H),3.39(br s,1H),3.08-2.87(m,4H),2.30(s,6H)。實例76：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-乙基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O，之質量為350.47；m/z測得為351.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.34-7.14(m,4H),6.30(s,1H),3.93(m,2H),3.77(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.64(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.16-3.02(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.29(s,6H),1.20(t,J =7.6 Hz,3H)。實例77：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-乙氧基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C25 H28 N4 O2 之質量為416.53；m/z測得為417.2[M+H]+ 。實例78：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物39及2-吡唑-1-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H24 N6 O3 之質量為420.46；m/z測得為421.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.74(d,J =2.0 Hz,1H),7.59-7.29(m,5H),6.31(br s,1H),5.32(s,1H),3.90-3.64(m,7.8H),3.61-3.41(m,2.2H),3.40-3.05(m,3H),2.95-2.65(m,3H)。實例79：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基-1,3-唑-4-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-苯基唑-4-羧酸來製備。MS(ESI) C22 H23 N5 O2 之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.91(m,2H),7.86(s,1H),7.46-7.33(m,3H),6.28(s,1H),4.03-3.83(m,3H),3.74(m,2H),3.64-3.47(m,3H),3.08-2.98(m,2H),2.29(m,6H)。實例80：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基異唑-4-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-苯基異唑-4-羧酸來製備。MS(ESI) C22 H23 N5 O2 之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.37(s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.49-7.36(m,3H),6.30(s,1H),4.00-3.80(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.59-3.42(m,2H),3.36(dd,J =11.7,4.5 Hz,1H),3.16-2.85(m,3H),2.37-2.22(s,6H)。實例81：[5-(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及4-氯-2-異丙基-6-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O之質量為417.51,m/z測得為418.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.99(d,J =8.0 Hz,1H),7.73(s,2H),7.59-7.38(m,3H),5.92(s,1H),3.97-2.85(m,10H),2.35(s,3H),1.33-1.21(m,6H)。實例82：2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-溴苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H21 BrN4 O之質量為401.31；m/z測得為401.1,403.1[M+H]+ 。實例83：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物2來製備。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為374.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.98(d,J =8.1 Hz,1H),7.74(brs,2H),7.55-7.48(m,1H),7.42(d,J =4.1 Hz,2H),6.29(s,1H),3.93-3.81(m,2H),3.64(m,3H),3.48(dd,J =11.6,4.2 Hz,1H),3.36(br s,1H),3.08-2.86(m,3H),2.30(s,6H)。實例84：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI)C21 H23 N7 O3 之質量為421.46；m/z測得為422.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.05-7.95(m,2H),7.75(br s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.46-7.41(m,2H),5.39(s,1H),3.93-3.79(m,5H),3.76-3.62(m,2H),3.56(dd,J =11.8,5.4 Hz,1H),3.49-3.33(m,2H),2.96(s,3H),2.89(s,3H)。實例85：2-[5-{[2-4H-1,2,4,-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI)C23 H21 N7 O之質量為411.47；m/z測得為412.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.28(s,1H),8.11(d,J =8.1 Hz,1H),8.01(br s,1H),7.89(dd,J =8.2,1.2 Hz,1H),7.69(dd,J =8.4,1.0 Hz,1H),7.59(ddd,J =8.4,7.0,1.4 Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.42-7.33(m,2H),3.89-4.00(m,2H),3.82-3.72(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.55-3.42(m,2H),3.20-2.98(m,3H)。實例86：2-[5-{[2-4H-1,2,4,-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物28及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H20 N6 O2 之質量為400.43；m/z測得為401.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.15-8.02(m 2H),7.56-7.40(m,2H),7.347-7.30(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.17(td,J =7.7,1.1 Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),3.98-3.42(m,7H),3.26-2.93(m,3H)。實例87：2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物27及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H21 N7 O之質量為375.55；m/z測得為376.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.18-8.04(m,3H),7.55.7.42(m,2H),7.39-7.33(m,1H),6.39(d,J =5.0 Hz,1H),3.96-3.79(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.15-3.06(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.33(s,3H)。實例88：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-乙氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O2 之質量為366.46；m/z測得為367.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.37-7.21(m,2H),7.03-6.91(m,1H),6.88(d,J =8.3 Hz,1H),6.26(d,J =20.0 Hz,1H),4.04(q,J =7.0 Hz,2H),3.95-3.85(m,2H),3.76(dd,J =11.5,7.3 Hz,1H),3.69-3.59(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.29-3.20(m,1H),3.12-2.89(m,2H),2.29(s,6H),1.33(t,J =7.0 Hz,3H)。實例89：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-三氟甲基-4-氟苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H20 F4 N4 O之質量為408.4；m/z測得為409.2[M+H]+。1 H NMR(CDCl3 ): 7.46-7.27(m,3H),6.37-6.25(m,1H),4.01-3.87(m,2H),3.82-3.76(m 1H),3.67-3.57(m,2H),3.53-3.38(m,2H),3.14-3.04(m,2H),3.04-2.96 m,1H),2.31(s 6H)。實例90：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(4-氟萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及4-氟萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C23 H23 FN4 O之質量為390.45；m/z測得為391.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 8.16-8.10(m 1H),7.92-7.82(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.403-7.36(m,1H),7.14(dd,J =10.2,7.8 Hz,1H),6.31(s,1H),4.14-4.06(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.84-3.63(m,3H),3.50-3.37(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.30(s,6H)。實例91：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基乙基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-異丙基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H28 N4 O之質量為364.48；m/z測得為365.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.37-7.30(m,2H),7.23-7.10(m,2H),6.30(s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.19-2.89(m,4H),2.30(s,6H),1.29-1.17(m,6H)。實例92：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3-甲氧基-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI)C21 H26 N4 O2 之質量為366.47；m/z測得為367.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.19(dd,J =14.3,6.5 Hz,1H),6.81(dd,J =14.3,7.8 Hz,2H),6.30(s,1H),4.01-3.85(m,2H),3.83(s,3H),3.77(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.69-3.58(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.15-3.00(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.30(s,6H),2.14(s,3H)。實例93：2-(4,6-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C23H24N4O之質量為372.46；m/z測得為373.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ):7.91-7.79(m,3H),7.54-7.40(m,4H),6.30(s,1H),4.11(dd,J =12.8,7.9 Hz,1H),3.92(dd,J =11.6,7.6 Hz,1H),3.80(dd,J =12.8,4.9 Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.49-3.36(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.31(s,6H)。實例94：2-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)的喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物30及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H20 F4 N7 O之質量為479.47；m/z測得為480.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.12-7.93(m,3H),7.77(dd,J =8.5,0.9 Hz,1H),7.69(ddd,J =8.4,6.8,1.4 Hz,1H),7.52-7.41(m,3H),7.38-7.34(m,1H),4.01-3.79(m,3H),3.78-3.66(m,2H),3.49(dd,J =23.0,15.0 Hz,2H),3.16-2.88(m,3H)。實例95：2-甲基-3-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物29及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H23 N7 O之質量為425.49；m/z測得為426.3[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.13(d,J =7.3 Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(dd,J =8.2,1.1 Hz,1H),7.72(dd,J =8.3,1.0 Hz,1H),7.59-7.35(m,5H),4.00-3.65(m,5H),3.47(s,2H),3.22-2.89(m,3H),2.70(s,3H)。實例96：2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H20 F3 N7 O之質量為443.43；m/z測得為444.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.11-7.99(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.37-7.29(m,1H),6.17(br s,1H),3.92-3.39(m,7H),3.15-2.90(m 3H),2.42(s,3H)。實例97：2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及中間物2來製備。MS(ESI) C21 H20 F3 N7 O之質量為443.43；m/z測得為444.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.99(d,J =8.0 Hz,1H),7.74(s,2H),7.58-7.49(m,1H),7.48-7.38(m,2H),6.22(br s,1H),4.05-3.33(m,7H),3.24-2.91(m,3H),2.45(s,3H)。實例98：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及中間物12來製備。MS(ESI) C21 H19 F4 N7 O之質量為461.42；m/z測得為462.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.91-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.54-7.43(m,1H),7.20-7.10(m,1H),6.30-6.20(br m,1H),4.07-3.52(m,6H),3.42-3.02(m,4H),2.47(d,J =19.9 Hz,3H)。實例99：2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及中間物4來製備。MS(ESI) C21 H19 F4 N7 O之質量為461.42；m/z測得為462.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.76(br s,3H),7.47-7.36(m,1H),7.19-7.09(m,1H),6.22(br s,1H),4.05-3.32(m,7H),2.98(dd,J =40.7,34.8 Hz,3H),2.44(s,3H)。實例100：2-(6-甲基吡-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物8及2-氯-6-甲基吡來製備。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.87-7.81(m,1H),7.75-7.53(m,4H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.18(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.80-3.66(m,2H),3.64-3.54(m,1H),3.50-3.30(m,3H),3.12-2.90(m,3H),2.41(s,2H),2.38(s,3H)。實例101：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物34及中間物12來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.90-7.80(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.20-7.12(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.86-3.40(m,6H),3.32-3.22(m,1H),3.13-2.91(m,2H),2.55-2.49(m,3H),2.39-2.33(m,3H)。實例102：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N6 O之質量為414.51；m/z測得為415.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.74(d,J =4.9,2H),8.20(d,J =8.1,1H),7.34-7.28(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.29(s,1H),3.95-3.79(m,2H),3.76-3.61(m,3H),3.59-3.40(m,2H),3.18-3.10(m,1H),3.09-2.87(m,2H),2.41(s,3H),2.30(s,6H)。實例103：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物34及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI)C24 H26 N6 O之質量為414.51；m/z測得為415.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.77(d,J =4.9,2H),8.22(d,J =8.1,1H),7.73(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.11(t,J =4.8,1H),3.96-3.89(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.57-3.51(m,1H),3.49-3.38(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)。實例104：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物34及中間物4來製備。MS(ESI)C21 H22 FN7 O之質量為407.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.83-7.72(m,4H),7.42(dd,J =8.5,5.8,1H),7.14(ddd,J =8.5,7.8,2.5,1H),3.94-3.86(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.10-2.82(m,3H),2.50(s,3H),2.36(s,3H)。實例105：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-碘-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物12來製備。MS(ESI) C21 H22 IN7 O之質量為515.36；m/z測得為516.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.87-7.80(m,1H),7.79-7.67(m,4H),6.30(s,1H),3.94-3.82(m,2H),3.74-3.56(m,3H),3.53-3.30(m,2H),3.13-2.85(m,3H),2.29(s,6H)。實例106：4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及中間物12來製備。MS(ESI) C22 H22 F4 N8O之質量為490.47；m/z測得為491.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.89-7.64(m,3H),7.56-7.44(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.01-5.74(m,1H),4.10-2.86(m,16H)。實例107：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
方法A：
[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。在裝有氮線、溫度計、加熱包、回流冷凝器、機械攪拌器及1N NaOH水溶液洗滌器中的3 L三頸圓底燒瓶中，加入2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(中間物12，120.98 g，75%重量百分吡，實重90.74 g，438 mmol)與甲苯(1 L)。將混合物加熱至50℃攪拌1小時。接著將混合物冷卻至25℃並加入亞硫醯氯(47.9 mL,657 mmol)。再次將混合物加熱至50℃並維持1小時。於此期間，在另一裝有機械攪拌器與溫度計的5 L之夾套反應器中，加入甲苯(600 mL)、碳酸鈉水溶液(185.7 g，1.75 mol溶於1.6 L水中)及2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯‧HOAc(中間物23，122 g，438 mmol)。將此雙相混合物冷卻至0℃。冷卻至0℃後，將原本的漿液經過濾器倒於此攪拌中之胺與碳酸水溶液的雙相混合物之上。使反應物回溫至室溫。2小時後，加入額外的2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯‧HOAc(4 g,14 mmol)，將混合物再攪拌30分鐘。在該階段結束時，將層分離並將100 mL的甲醇加入至有機層中。將有機層以MgSO4 乾燥、過濾並濃縮成白色固體。以乙醇(1.4 L)提取此固體並加熱至77℃。將混合物冷卻至55℃，並以先前的結晶材料作為種晶(注意：在室溫下於2-丙醇中將初產物漿化形成這些種晶[100 mg/mL])。混合物以每小時5℃的速率冷卻至室溫。在室溫下攪拌14小時後，將混合物過濾並乾燥以得到白色結晶固體之最終產物(136.84 g,74%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.88-7.78(m,1.78H),7.75-7.69(s,1.22H),7.51-7.43(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.30-6.28(m,1H),4.03-3.48(m,7H),3.29-3.21(m,1H),3.15-2.92(m,2H),2.30(s,6H)。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.19；m/z測得為408[M+H]+ 。分析計算C21 H22 FN7 OC之質量為61.90,H,5.44,N,24.06；測得為C,61.83,H,5.42,N,24.08。
方法B：
步驟A：一單件EasyMax反應器裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器及NaOH洗滌器。在反應器中加入2-氟-6-***-2-基苯甲酸(15.01 g,72.5 mmol)與甲苯(150.0 g)，接著加入N,N二甲基甲醯胺(0.06 g,0.26 mmol)，將反應維持在20℃後，利用注射幫浦加入亞硫醯氯(11.31 g,94.1 mmol)。接著以15分鐘的時間將反應混合物加熱至50℃，攪拌1.5小時。然後將反應物加熱至55℃，將20.4 g之溶劑在真空中蒸餾以得到139.4 g之氯酸溶液，該溶液將被使用於步驟C。
步驟B：在裝有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之500 mL夾套反應器中，加入2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、雙鹽酸鹽(21.01 g,72.1 mmol)及甲苯(60.1 g，將該漿液在0℃下攪拌。接著將碳酸鈉(30.6 g,288.7 mmol)分別溶解在水中(151.5 g)，以15分鐘的時間加入漿液中以得到粗胺溶液，該溶液將直接在步驟C中使用。
步驟C：在裝有來自步驟B之粗胺溶液，維持在0℃之500 mL反應器中，加入步驟1的粗氯酸溶液，在0℃下再反應15分鐘，接著以30分鐘的時間加熱至30℃。於此期間，產物開始沈澱，而水層中也形成一漿液。接著以30分鐘的時間將反應冷卻至20℃，並在此溫度下攪拌隔夜。混合物以40分鐘的時間加熱至75℃並攪拌35分鐘。攪拌終止30分鐘後移除水層。接著在有機層中加水(90.0 g)，混合物在75℃攪拌20分鐘，然後再次終止攪拌。10分鐘後移除水層。剩下的有機層加水(90.0 g)，混合物在75℃下攪拌15分鐘，攪拌終止10分鐘後移除水層。蒸餾剩下的甲苯溶液(在75℃,350 mbar)以移除70 mL溶劑。接著將剩下的溶液冷卻至50℃，攪拌20分鐘後加入實例107之化合物(0.04 g，作為晶種開始結晶)。將反應在50℃下攪拌1.5小時，將細懸浮液冷卻至30℃持續1小時以上，接著冷卻至0℃持續1小時以上。90分鐘後以抽氣過濾分離產物，以環己烷(75 g)清洗濾泥，接著以水(85.0 g)清洗，將濕產物在55℃下隔夜真空乾燥以得到標題化合物(25.21 g,83%)，利用HPLC檢驗純度(99.3%、99.6%及99.3%面積百分比(分別在254、235及280 nm下)。
步驟D：將步驟C之產物(20.0 g,48.9 mmol)加入一單件EasyMax反應器中，接著加入活性炭(Norit CN1,2.00 g)、乙醇(120.0 g)及2-丙醇(20.0 g)。將混合物以30分鐘的時間加熱至85℃，攪拌45分鐘後以15分鐘的時間冷卻至75℃。將混合物以玻璃纖維過濾器過濾，接著以預先加熱至70℃之2-丙醇(20.0 g)沖洗過濾器。接著將濾液置入裝有機械攪拌器、回流冷凝器及溫度計之500 mL夾套反應器中加熱至85℃、攪拌5分鐘後以20分鐘的時間冷卻至55℃，55℃下10分鐘後，加入溶於2-丙醇(0.20 g)之實例107(0.02 g)懸浮液。生成之薄懸浮液在55℃攪拌1小時，接著以1小時的時間冷卻至45℃，再以3小時的時間冷卻至0℃，於冷卻至0℃前攪拌30分鐘，最後在此溫度下隔夜攪拌。13小時後，以抽氣過濾分離產物。透過反應器，以2-丙醇(40.0 g，10℃)清洗濾泥而得到濕濾泥產物。在60℃真空下乾燥濕濾泥隔夜，以得到白色至米白色結晶固體之標題化合物(18.18 g,91.3%)。以HPLC來檢驗純度(99.7%、99.8%、及99.6%面積百分比(分別於254、235及280 nm)。檢測殘留溶劑呈現如下：乙醇1089 ppm、2-丙醇348 ppm、甲苯202 ppm、環己烷<20 ppm。實例108：N,N-二甲基-4-{5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H26 F3 N7 O之質量為497.53；m/z測得為498.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.67(dd,J =20.0,4.9,2H),8.20(d,J =10.1,1H),7.34-7.30(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,1H),5.85(br s,1H),3.98-2.83(m,16H),2.42(s,3H)。實例109：4-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及中間物13來製備。MS(ESI) C24 H23 F4 N7 O之質量為501.49；m/z測得為502.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.70(d,J =4.9,2H),8.38-8.31(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.14-7.02(m,2H),5.86(br s,1H),4.06-2.78(m,16H)。實例110：4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及中間物1來製備。MS(ESI) C22 H22 F4 N8 O之質量為490.46；m/z測得為490.9[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.00-7.92(m,1H),7.78-7.64(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.17-7.11(m,1H),5.87(br s,1H),3.96-2.87(m,16H)。實例111：[5-(2-二甲基胺基-6-三氟甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-氟-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及中間物4來製備。MS(ESI) C22 H22 F4 N8 O之質量為490.46；m/z測得為490.9[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.84-7.64(m,3H),7.45-7.36(m,1H),7.20-7.07(m,1H),5.87(br s,1H),4.04-2.79(m,16H)。實例112：2-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H23 F3 N6 O之質量為468.48；m/z測得為469.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.80-8.68(m,2H),8.27-8.13(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20-7.03(m,2H),6.31-6.04(m,1H),4.15-2.80(m,10H),2.56-2.30(m,6H)。實例113：2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及中間物13來製備。MS(ESI) C27 H23 FN6 O之質量為466.52；m/z測得為467.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.72-8.66(m,2H),8.44-8.29(m,2H),8.16-8.02(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.21-7.14(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.87(br s,1H),4.05-3.50(m,7H),3.31-2.98(m,3H)。實例114：2-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物21及4-氯-6-甲基-2-三氟甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H19 F4 N7 O之質量為461.42；m/z測得為462.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.04-7.87(m,1H),7.81-7.63(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.31-6.03(m,1H),4.13-2.84(m,10H),2.44(s,3H)。實例115：[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-氟-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物21及4-氯-2,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.45,m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ) 7.97(dd,J =9.0,4.8 Hz,1H),7.73(s,2H),7.25-7.19(m,1H),7.16-7.10(m,1H),5.94(s,1H),3.95-2.88(m,10H),2.50(s,3H),2.34(s,3H)。實例116：4-{5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物36及中間物14來製備。MS(ESI) C24 H23 F4 N7 O,501.49；m/z測得為502.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.86-8.63(m,2H),8.22-8.05(m,1H),7.56-7.40(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.12(br s,1H),6.03-5.73(m,1H),4.19-2.90(m,16H)。實例117：2-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物31及中間物14來製備。MS(ESI) C23 H20 F4 N6 O之質量為472.45；m/z測得為473.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.81-8.72(m,2H),8.21-8.01(m,1H),7.54-7.42(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.36-6.04(m,1H),4.19-2.93(m,10H),2.60-2.29(m,3H)。實例118：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物1來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為408.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.81-7.69(m,3H),7.43-7.36(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.30(s,1H),3.93-3.81(m,2H),3.75-3.56(m,3H),3.52-3.30(m,2H),3.10-2.87(m,3H),2.30(s,6H)。實例119：N,N,6-三甲基-2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-4-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-二甲基胺來製備。MS(ESI) C22 H26 N8 O之質量為418.50；m/z測得為419.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.02-7.94(m,1H),7.75(s,2H),7.56-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,2H),5.69(s,1H),3.92-3.81(m,2H),3.76-3.62(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.40-3.29(m,1H),3.04(s,6H),3.01-2.80(m,3H),2.24(s,3H)。實例120：N,N,4-三甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)二甲基胺來製備。MS(ESI) C22 H26 N8 O之質量為418.50；m/z測得為419.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.01-7.95(m,1H),7.80-7.65(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.35(m,2H),5.51-5.39(m,1H),3.91-2.85(m,19H)。實例121：N,N-二甲基-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及(4-氯-6-三氟甲基嘧啶-2-基)二甲基胺來製備。MS(ESI) C22 H23 F3 N8 O之質量為472.47；m/z測得為473.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ：8.02-7.95(m,1H),7.73(s,2H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.39(m,2H),5.97-5.75(m,1H),3.99-2.80(m,16H)。實例122：2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及4-氯-2,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為408.45；m/z測得為389.46[M+H]+ ；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.01-7.95(m,1H),7.74(s,2H),7.56-7.37(m,3H),6.01-5.85(m,1H),3.99-2.86(m,10H),2.50(s,3H),2.34(s,3H)。實例123：[5-(3,6-二甲基吡-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物19及3-氯-2,5-二甲基吡來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為413.49,m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ) 7.85(d,J =8.3 Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.21(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.45-3.23(m,1H),3.04-2.78(m,4H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)。實例124：2-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物21及(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-二甲基胺來製備。MS(ESI) C22 H25 FN8 O之質量為435.49；m/z測得為437.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.99-7.93(m,1H),7.73(s,2H),7.23-7.18(m,1H),7.15-7.12(m,1H),5.69(s,1H),3.88-3.80(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.49-3.32(m,2H),3.15-2.83(m,9H),2.24(s,3H)。實例125：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-5-甲氧基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H23 N3 O2 S之質量為405.52；m/z測得為406.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.88(d,J =2.7,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.31(m,4H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.06-6.88(m,1H),6.30-6.13(m,1H),3.94-2.47(m,13H)。實例126：2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-乙氧基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C29 H28 N4 O2 之質量為464.57；m/z測得為465.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.42-8.33(m,1H),8.14-7.98(m,2H),7.89-7.61(m,3H),7.53-7.43(m,3H),7.41-7.18(m,3H),7.01-6.95(m,1H),4.31-2.91(m,12H),1.49-1.23(m,3H)。實例127：2-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物19及2-氯-4-苯基嘧啶來製備。MS(ESI) C26 H25 N7 O之質量為451.53；m/z測得為452.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.43-8.32(m,1H),8.15-7.99(m,2H),7.88-7.80(m,1H),7.78-7.57(m,2H),7.55-7.39(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.01-6.96(m,1H),4.09-2.87(m,10H),2.41(s,3H)。實例128：(4-氯-2-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物6及2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 ClN7 O之質量為423.91；m/z測得為424.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.03(t,J =10.1 Hz,1H),7.76(s,2H),7.41-7.29(m,2H),6.30(s,1H),3.92-3.79(m,2H),3.74-3.58(m,3H),3.53-3.29(m,2H),3.10-2.86(m,3H),2.30(s,6H)。實例129：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物19及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O3 之質量為435.49；m/z測得為436.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.85(d,J =8.3,1H),7.72(s,2H),7.34-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.39(s,1H),3.99-3.60(m,10H),3.57-3.27(m,3H),3.08-2.82(m,3H),2.41(s,3H)。實例130：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物19及2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.49；m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.84(d,J =8.3,1H),7.72(br s,2H),7.33-7.29(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.29(s,1H),3.91-3.80(m,2H),3.73-3.54(m,3H),3.50-3.24(m,2H),3.07-2.81(m,3H),2.40(s,3H),2.29(s,6H)。實例131：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及中間物2來製備。MS(ESI) C25 H23 N7 O之質量為437.50；m/z測得為438.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.46-8.31(m,1H),8.21-7.91(m,3H),7.82-7.59(m,2H),7.58-7.39(m,6H),7.01-6.97(m,1H),4.04-3.31(m,7H),3.17-2.86(m,3H)。實例132：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物18及2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H24 FN5 OS之質量為437.54；m/z測得為438.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.50-7.44(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.16-7.04(m,2H),6.29(s,1H),3.93-3.80(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.51-3.37(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.03-2.87(m,2H),2.73(s,3H),2.30(s,6H)。實例133：2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-6-三氟甲基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H20 F3 N3 OS之質量為443.49；m/z測得為444.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.62-7.33(m,5H),7.29-7.05(m,2H),7.04-6.80(m,2H),6.37(s,1H),4.01-2.47(m,10H)。實例134：2-(6-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-6-甲基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H23 N3 OS之質量為389.52；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.56-7.47(m,1H),7.45-7.10(m,6H),7.07-6.91(m,1H),6.43(d,J =7.2,1H),6.04(s,1H),3.96-2.57(m,10H),2.38(s,3H)。實例135：2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H21 N7 O之質量為375.43；m/z測得為376.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.17(d,J =5.0,1H),7.98(d,J =8.1,1H),7.75(s,2H),7.56-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,2H),6.40(d,J =5.0,1H),3.94-3.81(m,2H),3.75-3.54(m,3H),3.52-3.31(m,2H),3.10-2.88(m,3H),2.35(s,3H)。實例136：2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4甲基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H23 N3 OS之質量為389.52；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.00(d,J =5.2,1H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.31(m,3H),7.25-7.11(m,2H),7.09-6.90(m,1H),6.42(d,J =5.2,1H),6.06(br s,1H),3.98-2.59(m,10H),2.27(s,3H)。實例137：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-6-甲氧基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H23 N3 O2 S之質量為405.52；m/z測得為406.2[M+H]+ 。1H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.56-7.47(m,1H),7.46-7.30(m,4H),7.25-7.12(m,2H),7.09-6.90(m,1H),6.01(d,J =7.6,1H),5.77(br s,1H),3.85(s,3H),3.71-2.59(m,10H)。實例138：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-4,6-甲氧基吡啶來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O3 S之質量為436.54；m/z測得為437.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.52(d,J =7.5,1H),7.45-7.33(m,3H),7.30-7.15(m,2H),7.00(br s,1H),5.38(s,1H),3.97-2.60(m,16H)。實例139：2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-苯并唑來製備。MS(ESI) C24 H21 N3 O2 S之質量為415.52；m/z測得為416.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.83-6.68(m,11H),4.20-2.47(m,10H)。實例140：2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物37及2-氯-3-三氟甲基吡啶來製備。MS(ESI)C23 H20 F3 N3 OS之質量為443.49；m/z測得為444.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.28(dd,J =4.7,1.4,1H),7.79(dd,J =7.8,1.8,1H),7.55-7.49(m,1H),7.46-7.33(m,3H),7.30-7.19(m,2H),7.01(br s,1H),6.71(dd,J =7.7,4.7,1H),3.98-2.54(m,10H)。實例141:[5-(4-苯基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI)C25 H23 N7 O之質量為437.50；m/z測得為438.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：12.43(br s,1H),8.36(d,J =5.2 Hz,1H),8.14(d,J =7.5 Hz,1H),8.08-7.91(m,3H),7.60-7.42(m,5H),7.39-7.31(m,1H),6.98(t,J =6.1 Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.85-3.65(m,3H),3.61-3.40(m,2H),3.28-2.89(m,3H)。實例142：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物18及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H24 FN5 O3 S之質量為469.54；m/z測得為470.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.47(td,J =7.6,1.7,1H),7.32-7.24(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),5.39(s,1H),3.94-3.78(m,8H),3.75-3.65(m,2H),3.61(dd,J =12.8,4.3,1H),3.45-3.35(m,2H),3.24(dd,J =11.4,5.4,1H),3.02-2.85(m,2H),2.72(s,3H)。實例143：2-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4-噻吩-2-基嘧噻來製備。MS(ESI) C23 H21 N7 OS之質量為443.53；m/z測得為444.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.35-8.25(m,1H),7.98(d,J =8.1,1H),7.80-7.63(m,3H),7.56-7.38(m,4H),7.18-7.09(m,1H),6.85(d,J =5.2,1H),4.00-3.35(m,7H),3.13-2.89(m,3H)。實例144：2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-苯并唑來製備。MS(ESI) C22 H20 N6 O2 之質量為400.44；m/z測得為401.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.99(d,J =8.1,1H),7.74(s,2H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.06-7.01(m,1H),4.00-3.85(m,2H),3.83-3.72(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.41(m,2H),3.19-2.97(m,3H)。實例145：2-{5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-喹啉(中間物35)與2-乙氧基萘-1-羧酸來製備。MS(ESI) C27 H26 N4 O2 之質量為438.53；m/z測得為439.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.32(d,J =16.4,1H),7.95-7.55(m,6H),7.52-7.17(m,4H),4.34-2.94(m,12H),1.49-1.19(m,3H)。實例146：2-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及中間物13來製備。MS(ESI) C25 H21 FN6 O之質量為440.48；m/z測得為441.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.71(d,J =4.9,2H),8.37-8.30(m,2H),7.92-7.88(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.87-3.70(m,3H),3.67-3.56(m,2H),3.26-3.03(m,3H)。實例147：2-(6-以氧基吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-6-乙氧基吡啶來製備。MS(ESI) C22 H24 N6 O2 之質量為404.47；m/z測得為405.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.98(d,J =8.1,1H),7.72(s,2H),7.56-7.49(m,1H),7.46-7.33(m,3H),6.00(d,J =7.7,1H),5.83(d,J =7.9,1H),4.33-4.23(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.79-3.67(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.33(m,2H),3.32-3.25(m,1H),3.11-2.86(m,3H),1.38(t,J =7.1,3H)。實例148：2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物33及中間物13來製備。MS(ESI) C22 H18 F4 N6 O之質量為459.42；m/z測得為459.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.74(d,J =4.9,2H),8.60-8.28(m,2H),7.23-7.04(m,3H),6.84-6.75(m,1H),4.03-2.97(m,10H)。實例149：2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯喹啉來製備。MS(ESI) C23 H21 N7 O之質量為411.47；m/z測得為412.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.31(s,1H),8.01-7.95(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.79-7.65(m,3H),7.62-7.32(m,5H),4.01-3.35(m,7H),3.22-2.98(m,3H)。實例150：2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及中間物13來製備。MS(ESI) C22 H21 FN6 O2 之質量為420.45；m/z測得為421.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.73(d,J =4.9,2H),8.35(dd,J =8.8,5.6,1H),8.06(d,J =5.7,1H),7.23-7.02(m,3H),6.01(d,J =5.7,1H),4.01-3.43(m,10H),3.23-2.90(m,3H)。實例151：2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4-呋喃-2-基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H21 N7 OS之質量為427.47；m/z測得為428.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.37-8.30(m,1H),7.98(d,J =8.1,1H),7.80-7.37(m,6H),7.20-7.11(m,1H),6.89(d,J =5.1,1H),6.59-6.50(m,1H),3.99-3.30(m,7H),3.12-2.91(m,3H)。實例152：2-(5-氟吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2,5-二氟吡啶來製備。MS(ESI) C20 H19 FN6 O之質量為378.41；m/z測得為379.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.03(d,J =3.0,1H),7.99(d,J =8.1,1H),7.73(br s,2H),7.58-7.37(m,3H),7.30-7.18(m,1H),6.26(dd,J =9.1,3.3,1H),3.95-3.84(m,1H),3.77-3.24(m,6H),3.13-2.89(m,3H)。實例153：2-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4-三氟甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H18 F3 N7 O之質量為429.40；m/z測得為430.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.58-8.40(m,1H),7.99(d,J =8.1,1H),7.75(br s,2H),7.56-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,2H),6.80(d,J =4.9,1H),3.99-3.29(m,7H),3.19-2.91(m,3H)。實例154：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H21 N7 O之質量為391.44；m/z測得為392.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.16-7.92(m,3H),7.55-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,1H),6.00(d,J =5.8,1H),4.02-3.33(m,10H),3.20-2.83(m,4H)。實例155：2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及3-氯-2,5-二甲基吡來製備。MS(ESI)C20 H21 N7 O2 之質量為391.44；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.00(d,J =8.1,1H),7.88-7.67(m,3H),7.62-7.39(m,3H),3.90(dd,J =12.6,7.6,1H),3.77(dd,J =10.7,7.5,1H),3.72-3.60(m,2H),3.52(dd,J =10.8,5.1,1H),3.43-3.28(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.51(s,3H),2.36(s,3H)。實例156：2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI)C20 H21 N7 O2 之質量為391.43；m/z測得為392.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.08-8.03(m,1H),7.99(d,J =8.1,1H),7.75(s,2H),7.57-7.48(m,1H),7.44-7.41(m,2H),6.00(d,J =5.7,1H),3.97-3.79(m,5H),3.77-3.63(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.50-3.30(m,2H),3.09-2.89,(m,3H)。實例157：2-{[5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物9來製備。MS(ESI) C21 H22 ClN7 O之質量為423.91；m/z測得為424.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.95(d,J =8.7,1H),7.74(s,2H),7.48(dd,J =8.7,2.3,1H),7.40(d,J =2.3,1H),6.30(s,1H),3.94-3.81(m,2H),3.75-3.57(m,3H),3.55-3.29(m,2H),3.11-2.78(m,3H),2.30(s,6H)。實例158：2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(6-甲基吡-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物22及2-氯-6-甲基吡來製備。MS(ESI) C20 H20 FN7 O之質量為393.43；m/z測得為394.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.82-7.69(m,4H),7.64(s,1H),7.40(dd,J =8.5,5.8,1H),7.17-7.10(m,1H),3.97-3.83(m,1H),3.81-3.68(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.53-3.29(m,3H),3.18-2.88(m,3H),2.38(s,3H)。實例159：2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物22及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H20 FN7 O2 之質量為409.43；m/z測得為388.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.06(d,J =5.7,1H),7.88-7.62(m,3H),7.45-7.37(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.01(d,J =5.7,1H),4.00-3.81(m,5H),3.70(dd,J =20.4,8.4,2H),3.62-3.53(m,1H),3.51-3.28(m,2H),3.13-2.84(m,3H)。實例160：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物22及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O3 之質量為439.45；m/z測得為440.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.86-7.66(m,3H),7.47-7.34(m,1H),7.17-7.06(m,1H),5.40(s,1H),3.98-3.77(m,8H),3.76-3.61(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.50-3.29(m,2H),3.09-2.84(m,3H)。實例161：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物10來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.85(d,1H),7.74-7.64(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.27(s,J =20.0,1H),3.94-3.75(m,5H),3.73-3.25(m,5H),3.08-2.81(m,3H),2.32-2.27(m,6H)。實例162：(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物12及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H20 FN7 O2 之質量為409.42；m/z測得為410.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.10-8.01(m,1H),7.92-7.78(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.41(m,1H),7.19-7.06(m,1H),6.03-5.97(m,1H),4.02-3.46(m,10H),3.33-3.20(m,1H),3.16-2.88(m,2H)。實例163：6-氯-2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物40及2，4-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI)C22 H22 ClN3 O3 S之質量為443.96；m/z測得為444.2[M+H]+ 。實例164：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C29 H26 N4 O之質量為446.56；m/z測得為447.3[M+H]+ 。實例165：2-{5-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2,6-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O3 之質量為404.47；m/z測得為405.3[M+H]+ 。實例166：2-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2,6-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H26 N4 O3 之質量為430.51；m/z測得為431.2[M+H]+ 。實例167：2-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及2,4-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H26 N4 O3 之質量為430.51；m/z測得為431.2[M+H]+ 。實例168：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C27 H24 N4 O之質量為420.52；m/z測得為421.3[M+H]+ 。實例169：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C26 H23 N3 OS之質量為425.56；m/z測得為426.2[M+H]+ 。實例170：2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-4-甲基喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-4-甲基喹啉來製備。MS(ESI) C25 H27 N3 O3 之質量為417.51；m/z測得為418.3[M+H]+ 。實例171：2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C23 H25 N3 O4 S之質量為439.54；m/z測得為440.2[M+H]+ 。實例172：2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲基-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-6-甲基苯并噻唑來製備。MS(ESI) C23 H25 N3 O3 S之質量為423.54；m/z測得為424.2[M+H]+ 。實例173：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-6-甲基吡啶來製備。MS(ESI) C25 H25 N43 O之質量為383.5；m/z測得為384.3[M+H]+ 。實例174：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C24 H24 N4 O之質量為384.49；m/z測得為385.2[M+H]+ 。實例175：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯喹啉來製備。MS(ESI) C28 H25 N3 O之質量為419.53；m/z測得為420.3[M+H]+ 。實例176：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-氟-1,3-苯并噻唑。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-6-氟-苯并噻唑來製備。MS(ESI) C26 H22 FN3 OS之質量為443.55；m/z測得為444.2[M+H]+ 。實例177：2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C24 H24 N4 O2 之質量為400.48；m/z測得為401.2[M+H]+ 。實例178：2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4-甲基喹啉。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-4-甲基喹啉來製備。MS(ESI) C29 H27 N3 O之質量為433.56；m/z測得為434.3[M+H]+ 。實例179：(2,4-二甲氧苯基)-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-4-甲氧基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H24 N4 O4 之質量為384.43；m/z測得為385.2[M+H]+ 。實例180：(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-甲氧苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物28及2-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H21 N3 O3 之質量為363.42；m/z測得為364.2[M+H]+ 。實例181：(2-吡啶-3-苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2-吡啶-3-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C26 H23 N5 O之質量為421.51；m/z測得為422.3[M+H]+ 。實例182：[5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H24 N6 O之質量為388.47；m/z測得為398.2[M+H]+ 。實例183：(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,4-二甲氧苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物28及2,4-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H23 N3 O4 之質量為393.45；m/z測得為394.2[M+H]+ 。實例184：(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-聯苯-2-基甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-苯并唑來製備。MS(ESI) C26 H23 N3 O2 之質量為409.49；m/z測得為410.2[M+H]+ 。實例185：(2,4-二甲氧苯基)-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-6-甲基吡啶來製備。MS(ESI) C21 H25 N3 O3 之質量為367.45；m/z測得為368.3[M+H]+ 。實例186：(2,4-二甲氧苯基)-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物38及2-氯-4-甲基吡啶來製備。MS(ESI) C20 H24 FN4 O3 之質量為368.43；m/z測得為369.3[M+H]+ 。實例187：聯苯-2-基-[5-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-6-甲氧基苯并噻唑來製備。MS(ESI) C27 H25 N3 O2S之質量為455.57；m/z測得為456.2[M+H]+ 。實例188：聯苯-2-基-[5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物17及2-氯-6-甲基苯并噻唑來製備。MS(ESI) C27 H25 N3 OS之質量為439.57；m/z測得為440.2[M+H]+ 。實例189：[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2,6-二甲氧苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物40及2,6-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H22 ClN3 O3 S之質量為443.96；m/z測得為444.2[M+H]+ 。實例190：聯苯-2-基-[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物40及聯苯基-2-羧酸來製備。MS(ESI) C26 H22 ClN3 O3 S之質量為459.99；m/z測得為460.2[M+H]+ 。實例191：(2,4-二甲氧苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及2,4-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O3 之質量為404.47；m/z測得為405.3[M+H]+ 。實例192：(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,6-二甲氧苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物41及2-氯-苯并唑來製備。MS(ESI) C22 H23 N3 O4 之質量為393.45；m/z測得為394.2[M+H]+ 。實例193：(4'-甲基聯苯-2-基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及4'-甲基聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C28 H26 N4 O之質量為434.55；m/z測得為435.3[M+H]+ 。實例194：(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(4'-三氟甲基聯苯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及4'-三氟甲基聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C28 H23 F3 N4 O之質量為488.50；m/z測得為489.2[M+H]+ 。實例195：(4'-甲基聯苯-2-基)-[5-(4-苯基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及4'-甲基聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C30 H28 N4 O之質量為460.58；m/z測得為461.3[M+H]+ 。實例196：[5-(4-苯基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4'-三氟甲基聯苯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及4'-三氟甲基聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C30 H53 F3 N4 O之質量為514.56；m/z測得為515.3[M+H]+ 。實例197：(4-甲氧基-2-甲基苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35及4-甲氧基-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H24 N4 O2 之質量為388.47；m/z測得為389.2[M+H]+ 。實例198：(3'-氯-聯苯-2-基)-[5-(4-苯基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物26及3'-氯-聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI) C29 H25 ClN4 O之質量為480.99；m/z測得為481.2[M+H]+ 。實例199：(2-甲氧苯基)-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物32及2-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H22 N4 O3 之質量為354.41；m/z測得為355.2[M+H]+ 。實例200：(2-甲氧苯基)-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物27及2-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H22 N4 O2 之質量為338.41；m/z測得為339.3[M+H]+ 。實例201：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲氧苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H24 N4 O2 之質量為352.44；m/z測得為353.3[M+H]+ 。實例202：2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]苯甲腈。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-氰基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H21 N5 O之質量為347.42；m/z測得為348.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.51-8.39(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.06(m,3H),6.76(t,J =13.7 Hz,1H),4.18-3.96(m,3H),3.48-3.33(m,1H),3.05(dd,J =12.9,6.4 Hz,1H),2.69-2.27(m,10H),1.68-1.50(m,5H),1.50-1.37(m,3H)。實例203：啉-4-基-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及啉-4-羧酸來製備。MS(ESI) C21 H22 N6 O之質量為374.45；m/z測得為375.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：9.26(s,1H),8.61(dd,J =8.4,1.1 Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.83-7.74(m,1H),6.33(s,1H),4.13-4.07(m,1H),3.92(dd,J =11.7,7.5 Hz,1H),3.84(dd,J =13.0,4.9 Hz,1H),3.78-3.68(m,2H),3.54-3.42(m,2H),3.20-3.09(m,2H),3.04-2.98(m,1H),2.29(s,6H)。實例204：(5-氟-2-嘧啶-2-苯基)-[5-(6-甲基-2-三氟甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物13及中間物31來製備。MS(ESI) C23 H20 F4 N6 O之質量為472.45；m/z測得為473.2[M+H]+ 。實例205：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-1-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物3及中間物15作為起始物質來製備。在此情況下，首先將中間物C耦合至中間物15，接著在加入2-氯-4,6-甲基嘧啶前先移除甲酸三級丁酯。(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.99(d,J =1.0 Hz,1H),7.79(d,J =0.9 Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.62-7.52(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.27(s,1H),3.87-3.65(m,3H),3.54-3.44(m,2H),3.38-3.25(m,2H),3.04-2.78(m,3H),2.29(s,6H)。實例206：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,4]***-1-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。實例207：[5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基吡啶-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物39及3-苯基吡啶-2-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H25 N5 O3 之質量為431.50；m/z測得為432.3[M+H]+ 。實例208：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基吡啶-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3-苯基吡啶-2-羧酸來製備。MS(ESI) C24 H25 N5 O之質量為399.5；m/z測得為400.3[M+H]+ 。實例209：[5-(6-甲基-2-丙基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及4-氯-6-甲基-2-丙基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O之質量為417.51；m/z測得為418.2[M+H]+ 。實例210：[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及4-氯-2-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C20 H21 N7 O之質量為375.43；m/z測得為376.2[M+H]+ 。實例211：[5-(6-甲基吡-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及2-氯-6-甲基吡來製備。MS(ESI) C20 H21 N7 O之質量為375.43；m/z測得為376.2[M+H]+ 。實例212：[5-(3,6-二甲基吡-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-氟-2-嘧啶-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物34及中間物13來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.47；m/z測得為419.2[M+H]+ 。實例213：[5-(3,6-二甲基吡-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(2H-[1,2,4]***-3-基)-苯基]甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物34及2-(4H-[1,2,4]***-3-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.46；m/z測得為390.2[M+H]+ 。實例214：[5-(2-吡咯啶-1-基-6-三氟甲基嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物20及4-氯-2-吡咯啶-1-基-6-三氟甲基嘧啶酸來製備。MS(ESI) C24 H25 F3 N8 O之質量為498.51；m/z測得為499.2[M+H]+ 。實例215：2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫比咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物23的方式，以(5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(中間物21)取代六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸三級丁酯以及以4-氯-2,6-二甲基嘧啶取代步驟A之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.19；m/z測得為408.2[M+H]+ 。預測實例216-218可利用上述之一般方式來合成。實例216：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-硝基-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。
MS(ESI) C21 H22 N8 O3 之質量為434.45。實例217：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-呋喃-2-苯基)甲酮。
MS(ESI) C23 H24 N4 O3 之質量為388.46。實例218：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)甲酮。
MS(ESI) C23 H25 N5 OS之質量為419.54。實例219：2-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,3-二甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O之質量為350.47；m/z測得為351.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.16-7.05(m,2H),7.02(d,J =7.1 Hz,1H),6.30(s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.78(dd,J =11.6,7.4 Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.35-2.28(s,6H),2.27(s,3H),2.19(s,3H)。實例220：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3-氯-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H23 FN4 O之質量為354.4；m/z測得為355.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.22-7.14(m,1H),7.06-6.95(m,2H),6.30(s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.78(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.52-3.39(m,2H),3.19-3.02(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.30(s,6H),2.21(d,J =2.0 Hz,3H)。實例221：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H20 F4 N4 O之質量為408.4；m/z測得為409.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 : 7.71(dd,J =8.8,5.0 Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.06(dd,J =8.1,2.3 Hz,1H),6.31(s,1H),4.01-3.87(m,2H),3.79(dd,J =11.7,7.3 Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.53-3.41(m,2H),3.19-3.04(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.30(s,6H)。實例222：2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及4-氯-2-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H23 ClN4 O2 之質量為386.9；m/z測得為389.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.18(d,J =8.0 Hz,1H),6.97(dd,J =8.0,1.8 Hz,1H),6.89(d,J =1.7 Hz,1H),6.29(s,1H),3.98-3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.73(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.19(dd,J =11.1,5.0 Hz,1H),3.13-2.90(m,2H),2.29(s,6H)。實例223：2-[(5-氯-2-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-氯-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H23 CIN4 O之質量為370.9；m/z測得為371.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.26-7.21(m,1H),7.18-7.13(m,2H),6.31(s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.79(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.17-2.94(m,3H),2.30(s,6H),2.26(s,3H)。實例224：2-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,5-二甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O之質量為350.5；m/z測得為351.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.11-7.03(m,2H),6.99(s,1H),6.30(s,1H),4.00-3.87(m,2H),3.78(dd,J =11.5,7.4 Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.15-2.90(m,3H),2.32(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H)。實例225：2-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,6-二甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O之質量為350.5；m/z測得為351.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.13(t,J=7.6 Hz,1H),7.51-7.00(m,2H),6.30(s,1H),4.15-3.87(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.08-2.90(m,3H),2.28(s,6H),2.21(s,3H),1.80(s,3H)。實例226：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及5-氟-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H23 FN4 O之質量為354.4；m/z測得為355.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 ): 7.16(dd,J =8.5,5.4 Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.90(dd,J =8.5,2.7 Hz,1H),6.30(s,1H),3.98-3.87(m 2H),3.79(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.16-2.94(m,3H),2.30(s,6H),2.26(d,J =8.6 Hz,3H)。實例227：2-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,4-二甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O之質量為350.5；m/z測得為351.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.02(s,2H),6.29(s,0H),3.92(ddd,J =19.2,12.2,7.7 Hz,2H),3.77(dd,J =11.6,7.4 Hz,0H),3.63(ddd,J =18.1,12.2,4.9 Hz,1H),3.52-3.39(m,1H),3.06(ddd,J =50.9,27.4,6.2 Hz,0H),2.30(d,J =6.6 Hz,3H),2.28-2.24(m,3H)。實例228：2-[(2,5-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,5-二乙氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H30 N4 O3 之質量為410.5；m/z測得為411.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 6.89-6.77(m,3H),6.28(s,1H),4.04-3.83(m,6H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.44(m,4H),3.27(s,1H),3.13-2.90(m,2H),2.26(s,6H),1.44-1.23(m,6H)。實例229：2-[(2,6-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,6-二乙氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H30 N4 O3 之質量為410.5；m/z測得為411.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.19(t,J =8.4 Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),6.27(s,1H),4.06(q,J =7.0 Hz,2H),3.98(q,J =7.0 Hz,2H),3.94-3.82(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.61(dd,J =11.6,5.0 Hz,1H),3.57-3.42(m,2H),3.17(dd,J =11.0,5.0 Hz,1H),3.11-2.87(m,2H),2.31-2.27(m,6H),1.44-1.25(m,6H)。實例230：2-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-氯-6-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H23 ClN4 O之質量為370.9；m/z測得為371.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):(觀察到旋轉異構體)7.24-7.14(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.31-6.28(m,1H),4.06-3.85(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.74-3.36(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.45-3.51(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.14-2.94(m,2H),2.37-2.23(m,9H)。實例231：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例15的方式，以中間物87取代3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.47；m/z測得為419.2[M+H]+ 。實例232：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例15的方式，以2-碘-3-氟苯甲酸取代3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H20 FIN4 O之質量為466.3；m/z測得為467.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.36(ddd,J =8.2,7.5,5.2 Hz,1H),7.04(ddd,J =8.5,7.7,1.3 Hz,2H),6.30(s,1H),3.94(ddd,J =20.9,12.2,7.6 Hz,2H),3.79(dd,J =11.7,7.2 Hz,1H),3.69(dd,J =12.8,4.6 Hz,1H),3.64(dd,J =11.7,5.1 Hz,1H),3.58-3.51(m,1H),3.47(dd,J =10.8,7.4 Hz,1H),3.16-2.98(m,3H),2.29(s,6H)。實例233：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(三氟甲基)菸鹼酸來製備。MS(ESI) C19 H20 F3 N5 O之質量為391.4；m/z測得為392.9[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.77(dd,J =4.7,1.0 Hz,1H),7.74(d,J =6.9 Hz,1H),7.55(dd,J =12.4,6.2 Hz,1H),6.31(s,1H),3.99(dd,J =12.8,7.7 Hz,1H),3.90(dd,J =11.7,7.6 Hz,1H),3.80(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.71-3.57(m,2H),3.50-3.41(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.34(s,5H)。實例234：2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例1的方式，使用中間物23及2-溴吡啶-3-羧酸來製備。MS(ESI) C18 H20 BrN5 O之質量為401.09；m/z測得為402.9[M+H]+ 。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：8.41(dd,J =4.7,1.8,1H),7.66-7.54(m,1H),7.34(dd,J =7.4,4.8,1H),6.38-6.24(m,1H),3.94(dd,J =12.1,7.6,2H),3.80(dd,J =11.5,7.3,1H),3.74-3.46(m,4H),3.31-3.01(m,3H),2.40-2.23(m,6H)。實例235：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
在2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(實例234)(50 mg,0.14 mmol)、2-三丁基錫烷基嘧啶(50 mg,0.14 mmol)及碘化亞銅(2.6 mg,0.014 mmol)溶於1,4二烷(1 mL)之溶液中加入Pd(PPh3 )4 (16 mg,0.014 mmol)。將該反應在160℃下於微波反應器中照射一小時。生成之溶液以Celite過濾、以DCM清洗並濃縮。純化(FCC)(MeOH(NH3 )/DCM)以得到標題化合物(35 mg,64%)。MS(ESI) C22 H23 N7 O之質量為401.20；m/z測得為402.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.85(s,3H),7.70(d,J =6.7,1H),7.48-7.42(m,1H),7.21(d,J =4.4,1H),6.32-6.24(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.75-3.61(m,3H),3.52(s,1H),3.52-3.42(m,1H),3.17(dd,J =10.8,5.0,1H),3.09-2.88(m,2H),2.37-2.22(m,6H)。實例236：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲酮。
在2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(實例234)(50 mg,0.12 mmol)、4-(四氫哌喃-2H-基)-1H吡唑-5硼酸頻哪醇酯(35 mg,0.12 mmol)、TBAB(4.0 mg,0.012 mmol)及PdCl2 (dppf)(10 mg,0.012 mmol)溶於甲苯(0.6 mL)之溶液中，加入2N Na2 CO3 水溶液(0.12 ml,0.25 mmol)。將該反應在110℃下於微波反應器中照射一小時。生成之溶液以Celite過濾、以DCM清洗並濃縮。純化(FCC)(MeOH(NH3 )/DCM)以得到標題化合物(52 mg,88%)。MS(ESI) C26 H31 N7 O2 之質量為473.25；m/z測得為474.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.72(dd,J =4.7,1.8,1H),7.76(dd,J =8.0,1.7,1H),7.62-7.45(m,1H),7.34(ddd,J =7.7,4.8,1.5,1H),6.56(dd,J =18.2,9.1,1H),6.33-6.23(m,1H),3.91-3.71(m,2H),3.72-3.53(m,3H),3.53-3.36(m,2H),3.36-3.06(m,3H),2.98-2.70(m,3H),2.65(d,J =6.4,1H),2.51(d,J =10.0,1H),2.28(d,J =9.8,6H),2.18-2.01(m,2H),1.94(s,3H)。實例237：(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
在(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲酮(實例236)(210 mg,0.43 mmol)溶於THF(10 mL)與H2 O(1 mL)之溶液中，加入4 N HCl水溶液(1 mL)。使該反應攪拌2小時，以3 N NaOH水溶液中和，並以DCM(3×20 mL)萃取。將有機層結，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。純化(FCC)(MeOH(NH3 )/DCM以得到標題化合物(128 mg,73%)(MS(ESI) C21 H23 N7 O之質量為389.20；m/z測得為390.2[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz，CDCl3 )：8.68-8.59(m,1H),7.63(d,J =9.1,2H),7.32-7.20(m,1H),6.80(d,J =2.2,1H),6.33-6.19(m,1H),3.92-3.55(m,5H),3.54-2.78(m,5H),2.37-2.24(m,6H)。實例238：(2-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
在2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(實例234)(150 mg,0.37 mmol)、1H-1,2,3***(43 μL,0.75 mmol)、CsCO3 (247 mg,0.75 mmol)溶於H2 O(2 μL)與1,4二烷(2 mL)之溶液中，加入(R,R)-(-)-N ,N '-二甲基-1,2-環己二胺(12 μL,0.75 mmol)與CuI(3.5 mg,0.86 mmol)。該反應在160℃下於微波反應器中照射2小時。生成之溶液以Celite過濾、以DCM清洗並濃縮。純化(FCC)(MeOH(NH3 )/DCM)以得到標題化合物(8 mg,6%)。MS(ESI) C20 H22 N8 O之質量為390.19；m/z測得為391.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：8.65(dd,J =4.8,1.8,1H),7.83(dt,J =13.3,6.6,2H),7.43(dt,J =7.6,4.5,1H),6.38-6.23(m,2H),4.02-3.28(m,6H),3.10-3.06(m,4H),2.42-2.22(m,6H)。實例239：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物42及3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H25 FN6 O之質量為432.21；m/z測得為433.3[M+H]+ 。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：8.41(dd,J =4.7,1.8,2H),7.66-7.54(m,2H),7.34(dd,J =7.4,4.8,2H),3.94(dd,J =12.1,7.6,2H),3.80(dd,J =11.5,7.3,1H),3.74-3.46(m,4H),3.31-3.01(m,3H),2.40-2.13(m,9H)。實例240：(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物42及3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H24 FN7 O之質量為421.20；m/z測得為422.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：7.82-7.77(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.31(ddd,J =9.8,8.4,1.3,1H),7.25-7.20(m,1H),3.86-3.60(m,3H),3.59-3.42(m,4H),3.14(dd,J =10.9,5.3,1H),2.94(dd,J =10.9,7.1,2H),2.38-2.27(m,6H),2.07(d,J =7.2,3H)。實例241：(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物42及5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O2 之質量為433.22；m/z測得為434.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：7.84(d,J =9.0,1H),7.69(s,2H),7.01(dd,J =9.0,2.8,1H),6.91(d,J =2.8,1H),3.91-3.74(m,5H),3.70-3.58(m,2H),3.55(dd,J =11.4,5.2,1H),3.47-3.28(m,2H),3.04-2.82(m,3H),2.41-2.25(m,5H),2.13-2.01(m,4H)。實例242：(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物43及3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H19 F2 N7 O之質量為447.16；m/z測得為448.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.99(s,1H),7.77(d,J =15.8,2H),7.61(dd,J =11.0,5.5,1H),7.53-7.43(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.24(s,1H),3.93(d,J =9.9,1H),3.79(dd,J =12.3,7.4,2H),3.71-3.62(m,1H),3.62(s,3H),3.20(dd,J =11.0,5.3,1H),3.12-2.98(m,2H)。實例243：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物43及3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C25 H20 F2 N6 O之質量為458.17；m/z測得為459.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.98(d,J =8.1,1H),8.82-8.74(m,2H),7.61(dt,J =12.7,6.4,1H),7.53-7.41(m,2H),7.31(td,J =8.0,2.7,1H),7.25-7.18(m,2H),7.15(t,J =4.9,1H),4.00-3.88(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.68-3.52(m,3H),3.36(dd,J =10.9,4.6,1H),3.14-2.97(m,2H)。實例244：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物44及3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H18 F3 N7 O之質量為465.15；m/z測得為466.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.28(s,1H),7.75(d,J =20.8,2H),7.65(dd,J =10.6,8.4,1H),7.50(tt,J =9.6,4.8,1H),7.43(dd,J =11.4,8.0,1H),7.39-7.31(m,1H),7.25(dd,J =12.5,4.9,1H),4.00-3.86(m,1H),3.81(dd,J =10.0,5.6,2H),3.66-3.49(m,4H),3.32-3.16(m,3H)。實例245：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物44及5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H21 F2 N7 O2 之質量為477.2；m/z測得為478.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.25(s,1H),7.84(t,J =7.6,1H),7.64(dt,J =19.7,10.8,3H),7.42(dd,J =11.4,8.0,1H),7.03(dd,J =9.0,2.8,1H),6.92(d,J =2.8,1H),3.97-3.84(m,5H),3.64(dd,J =18.2,14.6,5H),3.12(dd,J =19.8,8.6,3H)。實例246：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物44及2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C23 H18 F3 N7 O之質量為465.2；m/z測得為466.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.32-8.24(m,1H),7.90-7.79(m,2H),7.68(s,1H),7.65(ddd,J =10.7,8.5,4.2,1H),7.55-7.38(m,2H),7.22-7.10(m,1H),4.13-3.48(m,7H),3.40-3.05(m,3H)。實例247：(2-溴-3-氟苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物43及2-溴-3-氟苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H17 BrF2 N4 O之質量為458.1；m/z測得為459.0[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.95(d,J =19.8,1H),8.01(s,1H),7.59(dt,J =13.3,6.7,1H),7.52-7.40(m,1H),7.40-7.28(m,1H),7.18-7.05(m,2H),4.01(dt,J =12.8,8.4,2H),3.95-3.85(m,1H),3.80-3.48(m,4H),3.27-3.04(m,3H)。實例248：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。標題化合物係以類似於製備中間物50、步驟A的方式，以(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-碘苯基)甲酮取代2-碘-3-氟苯甲腈、5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代2-三丁基錫烷基嘧啶、二烷取代DME來製備，並在130℃下加熱60分鐘。將反應物以矽藻土過濾、以EtOAc潤洗，接著濃縮後以RP agilent HPLC純化，凍乾部份組。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+H]+ 。實例249：(2-溴吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例1的方式，使用中間物42及2-溴吡啶-3-羧酸來製備。MS(ESI) C19 H22 BrN5 O之質量為415.10；m/z測得為416.1[M+H]+ 。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：8.44(dd,J =4.7,1.6,1H),7.33(dd,J =7.6,4.7,1H),6.38-6.24(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.74-3.50(m,4H),3.31-3.01(m,3H),2.40-2.23(m,6H),2.12-2.06(m,3H)。實例250：(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例236的方式，使用實例249及4-(四氫哌喃-2H-基)-1H吡唑-5硼酸頻哪醇酯來製備。MS(ESI) C27 H33 N7 O2 之質量為487.27；m/z測得為488.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.78-8.72(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.62-7.45(m,1H),7.34(dd,J =4.8,1.5,1H),6.33-6.23(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.72-3.53(m,3H),3.53-3.36(m,2H),3.36-3.15(m,3H),2.98-2.70(m,3H),2.65(d,J =6.8,1H),2.38-2.27(m,6H),2.10-2.06(m,3H),2.18-2.01(m,2H),1.94(s,3H)。實例251：(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例237的方式，使用(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(實例250)來製備。MS(ESI) C23 H18 F3 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：11.90(s,1H),8.65(dd,J =4.7,1.5,1H),7.65(dd,J =7.7,1.6,1H),7.50(d,J =7.0,1H),7.34-7.21(m,1H),6.81(s,1H),3.66-3.60(m,6H),3.26(s,4H),2.39-2.25(m,6H),2.09(d,J =40.1,3H)。實例252：6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
在中間物16(35.3 mg,0.117 mmol)溶於正丁醇(0.5 mL)之溶液中加入三乙基胺(0.065 mL,0.47 mmol)及6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇。(33.9 mg,0.234 mmol)。將混合物在150℃下於微波爐中加熱18分鐘。反應物濃縮後以反相HPLC純化以得到標題產物(21.4 mg,45%)。MS(ESI) C20 H20 FN7 O2 之質量為409.4；m/z測得為[M+H]+ 410.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.91-7.76(m,3H),7.54-7.42(m,1H),7.15(t,J =8.5 Hz,1H),4.07-2.94(m,11H),2.37(d,J =8.8 Hz,3H)。實例253：2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-(4-氟苯甲腈苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
在中間物48(15.8 mg,0.048 mmol)之溶液中加入DMF(0.4 mL)、4-氯-2,6-二甲基嘧啶(8.2 mg,0.057 mmol)及碳酸銫(38.8 mg,0.119 mmol)。混合物在100℃下加熱18小時，加水稀釋並以乙酸乙酯清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘餘物以反相HPLC純化以得到標題產物(12.9 mg,62%)。MS(ESI) C23 H24 FN5 OS之質量為437.5；m/z測得為[M+H]+ 438.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.51-7.41(m,2H),7.06-6.95(m,2H),6.29(s,1H),3.892-3.76(m,2H),3.73-3.51(m,3H),3.44(dd,J =11.6,5.0 Hz,1H),3.32(dd,J =11.6,4.5 Hz,1H),3.10(dd,J =11.3,5.3 Hz,1H),3.02-2.80(m,2H),2.70(s,3H),2.31(d,J =20.0 Hz,6H)。實例254：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於實例253的方式，以2-氯-4,6-二甲基嘧啶取代4-氯-2,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H24 FN5 OS之質量為437.5；m/z測得為[M+H]+ 438.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.53-7.41(m,2H),7.06-6.97(m,2H),6.29(s,1H),3.90-3.76(m,2H),3.69-3.49(m,3H),3.44(dd,J =11.6,5.0 Hz,1H),3.32(dd,J =11.6,4.5 Hz,1H),3.10(dd,J =11.3,5.3 Hz,1H),3.02-2.82(m,2H),2.70(s,3H),2.29(s,6H)。實例255：6-[5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
標題化合物係以類似於實例252的方式，以中間物48取代中間物16來製備。MS(ESI) C22 H22 FN5 O2 S之質量為439.5；m/z測得為440.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 12.77(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.09-7.02(m,2H),3.90-3.82(m,2H),3.66-3.49(m,4H),3.29-2.82(m,5H),2.71(s,3H),2.36(s,3H)。實例256：6-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-2-甲基嘧啶-4(3H)酮。
標題化合物係以類似於實例252的方式，以(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮取代中間物16來製備。MS(ESI) C22 H21 FN6 O2 之質量為420.5；m/z測得為421.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 12.85(s,1H),8.73(d,J =4.9 Hz,2H),8.35(dd,J =8.8,5.6 Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),7.07(dd,J =8.4,2.6 Hz,1H),3.90(dd,J =12.6,7.7 Hz,1H),3.76-3.65(m,3H),3.55-3.48(m,2H),3.24-2.90(m,4H),2.36(d,J =8.7 Hz,3H)。實例257：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物4來製備。MS(ESI) C23 H24 FN5 O之質量為407.19；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.80-7.68(m,3H),7.39(dd,J =8.4,5.8,1H),7.17-7.09(m,1H),6.40(s,1H),6.17(s,2H),3.89(dd,J =12.7,7.6,2H),3.69(dd,J =12.8,4.3,2H),3.61-3.48(m,2H),3.45-3.32(m,2H),3.25(dd,J =9.5,5.0,2H),1.25(s,6H)。實例258：(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物45及中間物12來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O3 之質量為439.18；m/z測得為440.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.89-7.80(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.15(tdd,J =8.4,3.7,0.9,1H),5.39(d,J =2.4,1H),4.02-3.48(m,13H),3.31-2.89(m,3H)。實例259：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及中間物11來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.84-7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.38(td,J =7.9,2.4,1H),7.25-7.22(m,1H),6.29(d,J =3.8,1H),3.98-3.30(m,8H),3.01(dd,J =11.5,6.6,2H),2.30(d,J =3.6,3H),1.57(s,6H)。實例260：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(中間物82)來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.76(s,1H),7.44-7.34(m,2H),7.25(s,1H),7.24(d,J =1.9,1H),6.30(s,1H),3.88-3.40(m,8H),3.23(dd,J =11.0,4.9,1H),3.00-2.83(m,1H),2.36-2.26(m,3H),2.24(d,J =16.1,3H),1.63(s,3H)。實例261：(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(5-硝基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物46及中間物12來製備。MS(ESI) C19 H17 FN8 O3 之質量為424.14；m/z測得為425.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：9.10(ddd,J =9.9,5.7,3.3,2H),7.90-7.79(m,2H),7.74(d,J =6.6,1H),7.55-7.44(m,1H),7.22-7.10(m,1H),4.13-3.60(m,7H),3.40-3.07(m,3H)。實例262：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯。
含有中間物16(30 mg,0.9 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(22 mg,0.09 mmol)、Cs2 CO3 (92.4 mg,0.28 mmol)溶於DMA(1 mL)之混合物，在100℃下加熱72小時。將混合物冷卻至室溫，加H2 O稀釋並以EtOAc萃取。將有機層結合、乾燥並減壓濃縮。純化(FCC)(10%MeOH,0.1% NH4 OH溶於DCM/DCM)以得到標題化合物(19 mg,37%) MS(ESI) C22 H19 F4N7 O3 之質量為505.15；m/z測得為506.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.98-8.85(m,1H),7.92-7.78(m,2H),7.73(d,J =2.8,1H),7.54-7.42(m,1H),7.15(td,J =8.4,4.9,1H),4.15-3.45(m,11H),3.41-2.95(m,3H)。以1 N HCl酸化水層並以EtOAc萃取。將有機層結合、乾燥並減壓濃縮。純化(FCC)(0-100% 5%MeOH之溶液，0.5%HOAc溶於DCM/DCM)以得到2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(22 mg,44%)。實例263：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸。
將標題化合物自實例262的合成中分離。MS(ESI)C21 H17 F4 N7 O3 之質量為491.13；m/z測得為492.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：8.90(t,J =11.7,1H),7.97(s,1H),7.94-7.79(m,2H),7.69-7.58(m,1H),7.29(dt,J =25.1,12.6,1H),4.05-3.50(m,7H),3.18(tdd,J =19.6,13.8,6.8,3H)。實例264：(2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酸。MS(ESI)C22 H19 F4 N7 O3 之質量為505.15；m/z測得為506.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.49(s,2H),7.54(dd,J =7.6,1.9,3H),7.45-7.37(m,1H),6.31(d,J =11.3,1H),3.88-3.65(m,4H),3.50(dd,J =12.0,4.4,2H),3.33(dt,J =11.2,5.6,1H),3.08-2.80(m,3H),2.28-2.26(m,6H)。實例265：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸。
標題化合物係以類似於製備實例262的方式，以2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯來製備。MS(ESI)C21 H20 FN7 O3 之質量為437.16；m/z測得為438.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.96(d,J=6.2,1H),7.92-7.79(m,2H),7.67-7.57(m,1H),7.29(d,J =8.4,1H),7.09(s,1H),4.01-3.53(m,7H),3.28-2.99(m,3H),2.40-2.36(m,3H)。實例266：(4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及4,5-二氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H21 F2 N7 O之質量為425.18；m/z測得為425.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.86(dd,J =10.8,7.0,1H),7.74(s,2H),7.26-7.19(m,1H),6.30(s,1H),3.86(dd,J =11.8,7.6,2H),3.66-3.50(m,5H),3.10-2.86(m,3H),2.36-2.23(m,6H)。實例267：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.87-7.77(m,1H),7.52-7.38(m,2H),7.25(d,J =4.7,2H),6.28(s,1H),3.76(dd,J =11.6,7.2,2H),3.65-3.29(m,6H),3.12(dd,J =11.1,4.9,1H),2.96-2.83(m,1H),2.29(s,6H),2.15(d,J =18.1,3H)。實例268：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N ,N ,6-三甲基嘧啶-4-羧醯胺。
標題化合物係使用實例265以類似於製備實例15的方式，以二甲基胺取代2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯，及在最後步驟中以EDCI取代HATU來製備。MS(ESI) C23 H25 FN8 O2 之質量為464.21；m/z測得為464.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.90-7.79(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.41(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.57(d,J =9.8,1H),4.05-3.48(m,8H),3.31-2.91(m,10H),2.38(s,4H),1.60(s,3H)。實例269：2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺。
標題化合物係使用實例263以類似於製備實例實例15的方式，以二甲基胺取代2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯及在最後步驟中以EDCI取代HATU來製備。MS(ESI) C23 H22 F4 N8 O2 之質量為518.18；m/z測得為518.2[M+H]+ 。實例270：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(三甲基苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15標題化合物係以類似於製備中間物23及2,4,6-三甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H28 N4 O之質量為364.23；m/z測得為365.2[M+H]+。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：6.82(d,J =8.5,2H),6.29(s,1H),4.03-3.29(m,8H),3.11-2.89(m,2H),2.35-2.11(m,15H)。實例271：(2,3-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,3-二氟苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H20 F2 N4 O之質量為358.16；m/z測得為358.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.26-7.08(m,3H),6.30(s,1H),4.03-3.73(m,3H),3.71-3.57(m,3H),3.39(dd,J =11.3,5.0,2H),3.16-2.95(m,2H),2.36-2.19(m,6H)。實例272：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物以類似於製備實例15的方式，以中間物88取代3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N6 O2 之質量為430.5；m/z測得為431.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3)：8.78(t,J =4.6 Hz,2H),7.80(d,J =2.6 Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.16(q,J =4.7 Hz,1H),7.05(dd,J =8.4,2.7 Hz,1H),6.30(s,1H),3.91(d,J =3.6 Hz,3H),3.85(ddd,J =11.7,7.8,3.4 Hz,2H),3.72-3.60(m,3H),3.54(dd,J =11.6,4.8 Hz,1H),3.47(dd,J =11.0,7.3 Hz,1H),3.16(dd,J =11.1,4.9 Hz,1H),3.00-2.87(m,2H),2.30(s,6H)。實例273：(2,3-二甲氧苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,3-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O3 之質量為382.20；m/z測得為383.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.09(dd,J =17.8,9.7,1H),6.89(dd,J =7.9,1.4,2H),6.33-6.19(m,1H),4.02-3.43(m,13H),3.32-2.83(m,3H),2.39-2.21(m,6H)。實例274：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-(三氟甲氧基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H21 F3 N4 O2 之質量為406.16；m/z測得為407.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.49-7.27(m,4H),6.30(s,1H),4.08-3.36(m,8H),3.28-2.80(m,3H),2.40-2.19(m,6H)。實例275：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫比咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基吡啶-3-基)甲酮。
在2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(中間物23)(50 mg,0.23 mmol)溶於2 mL DMF之淡黃色溶液中，加入6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸(中間物70)(51 mg,0.25 mmol)，接著加入HATU(131 mg,0.34 mmol)及DIPEA(0.118 mL,0.69 mmol)。生成之溶液在室溫下攪拌1小時，反應逐漸變成更明顯的亮黃色。透過LCMS監控反應，當不再觀察到起始物質時，以H2 O終止反應。將生成之雙相混合物以EtOAc萃取三次。將有機層結合以鹽水沖洗，以Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮形成淡黃色油狀物。該黃色殘餘物以FCC(5-50% 2M NH3 /MeOH溶於DCM)純化。由於仍有微量不純物，再次以HPLC 0-99% CH3 N純化以得到所需產物。MS(ESI) C21 H24 N8 O之質量為404.47；m/z測得為405.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.80(s,2H),7.72(d,J =7.7 Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),6.30(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.73-3.63(m,2H),3.59(dd,J =11.6,5.3 Hz,1H),3.47(dd,J =11.6,3.7 Hz,1H),3.33(s,1H),3.00(ddd,J =38.4,21.7,7.2 Hz,3H),2.68(s,3H),2.30(s,6H)。實例276：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-甲氧基-4-甲基苯機)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-甲氧基-4-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H26 N4 O2 之質量為366.21；m/z測得為367.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.13(d,J =7.6,1H),6.77(d,J =7.6,1H),6.70(s,1H),6.28(s,1H),4.00-3.40(m,11H),3.27-2.85(m,3H),2.41-2.19(m,9H)。實例277：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及4-甲氧基-2-甲基苯甲酸來製備。MS(ESI)C21 H26 N4 O2 之質量為366.21；m/z測得為367.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：7.11(d,J =7.9,1H),6.77-6.67(m,2H),6.29(s,1H),4.01-3.83(m,2H),3.83-3.72(m,4H),3.72-3.55(m,2H),3.46(dt,J =11.9,6.0,2H),3.21-2.89(m,3H),2.37-2.25(m,9H)。實例278：(2,6-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2,6-二氟苯甲酸來製備。MS(ESI)C19 H20 F2 N4 O之質量為358.16；m/z測得為359.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.34(tt,J =8.4,6.4,1H),6.93(s,2H),6.30(s,1H),4.12-3.76(m,3H),3.75-3.45(m,4H),3.36-2.88(m,3H),2.30(s,6H)。實例279：2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-甲腈。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物12及中間物49來製備。MS(ESI) C21 H19 F2 N8 O之質量為418.44；m/z測得為419.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.91-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.55-7.42(m,1H),7.15(ddd,J =8.4,6.6,4.0 Hz,1H),6.69(d,J =5.5 Hz,1H),4.07-3.46(m,7H),3.35-3.20(m,1H),3.19-2.94(m,2H),2.40(s,3H)。實例280：2-[4,6-二(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：中間物16(100 mg,0.332 mmol)以DCM(10 mL)稀釋，並加入1,3-二-三級胺甲醯基-2-(三氟甲基磺醯基)胍(118.2 mg,0.302 mmol)及三乙基胺(0.046 mL,0.332 mmol)。反應在室溫下隔夜攪拌，然後以DCM及水稀釋，萃取並濃縮以得到粗(((三級丁氧羰基)亞胺基)(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(165 mg)，於步驟B使用。MS(ESI) C26 H34 FN7 O5 之質量為543.60；m/z測得為544.3[M+H]+ 。
步驟B：將粗(((三級丁氧羰基)亞胺)(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯溶於戴奧辛(8 mL)中，加入及TFA(3 mL)，使反應在室溫下隔夜攪拌以得到為TFA鹽之粗5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲脒(214 mg)，直接於步驟C使用。
步驟C：將粗5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲脒-TFA鹽(66 mg)以正丁醇(4 mL)稀釋並加入甲醇鈉(51.9 mg,0.961 mmol)。反應加熱回流1小時，冷卻後加入1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(400 mg,1.92 mmol)，再次將反應加熱回流19小時。接著使混合物冷卻並濃縮，加入DCM與飽和碳酸氫鈉稀釋。以DCM萃取並濃縮。以反相HPLC純化得到標題化合物(4.6 mg)。MS(ESI) C21 H16 F7 N7 O之質量為515.39；m/z測得為416.2[M+H]+ 。於1 H NMR中觀察到旋轉異構體。實例281：2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-醇。
標題化合物係以類似於製備實例280的方式，以乙醯乙酸甲酯取代步驟C之1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮來製備。MS(ESI) C20 H20 FN7 O2 之質量為409.42；m/z測得為410.2[M+H]+ 。於1 H NMR中觀察到旋轉異構體。實例282：(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
六氟戊烷實例280的方式，以1-(呋喃-2-基)丁烷-1,3-二酮取代步驟C之1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮來製備。MS(ESI) C24 H22 FN7 O2 之質量為459.49；m/z測得為460.2[M+H]+ 。由於旋轉異構體的關係使1 H NMR的峰非常寬。實例283：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
在含有2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(1.4 g,6.5 mmol)、3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(1.4 g,6.5 mmol)及TEA(1.3 mL,9.7 mmol)溶於DMF(32.0 mL)之混合物中，加入HATU(2.7 g,7.1 mmol)。1小時後，加入EtOAc稀釋反應混合物並以水清洗。接著以EtOAc(1X)萃取水層。將結合有機相(以Na2 SO4 )乾燥、過濾並濃縮至完全乾燥。利用矽[凝]膠層析術(0-5% MeOH溶於EtOAc)純化粗產物，以得到純標題化合物(1.2 g,44%)。MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.48；m/z測得為419.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.91-8.56(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.30(s,1H),3.81(dd,J =11.6,7.2 Hz,1H),3.72(ddd,J =9.0,7.2,2.2 Hz,2H),3.68-3.47(m,4H),3.31(dd,J =11.0,4.8 Hz,1H),3.05-2.89(m,2H),2.31(s,6H)。實例284：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物以類似於製備實例283的方式，以中間物86取代3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H23 FN6 O之質量為406.47；m/z測得為407.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：11.33(s,1H),7.50(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.64(s,1H),6.28(s,1H),3.82-2.71(m,10H),2.30(s,6H)。實例285：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例283的方式，以3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸取代3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.74(d,J =6.6 Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.09(dd,J =8.4,1.0 Hz,1H),7.00(dd,J =7.6,1.1 Hz,1H),6.29(s,1H),3.87-3.76(m,4H),3.66(ddd,J =19.8,12.1,7.0 Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.47-3.37(m,2H),3.22(dd,J =11.0,5.1 Hz,1H),2.97-2.86(m,2H),2.28(s,J =20.1 Hz,6H)。實例286：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：在3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲腈(2.1 g,11.2 mmol)溶於MeOH(30 mL)之溶液中,加入2 M NaOH水溶液(10 mL)。反應加熱回流直到以HPLC完全確認，冷卻至室溫並以1 N HCl酸化至pH=1，以DCM(2X)萃取。將有機層結合以鹽水清洗並乾燥(以Na2 SO4 )生成兩種產物之混合物，3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸及3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸，不需進一步純化可於下一步驟使用。
步驟B：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。實例286以類似於製備實例283的方式，以3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸與3-氟-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸之混合物取代3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸來製備以得到兩種產物，實例286及實例287。實例286：MS(ESI) C22 H23 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.87(d，J =1.0 Hz,1H),7.77(d,J =1.0 Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.09(dd,J =8.5,1.0 Hz,1H),7.00(dd,J =7.7,1.1 Hz,1H),6.29(s,J =5.2 Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.79-3.65(m,3H),3.54-3.46(m,2H),3.43-3.36(m,1H),3.24(dt,J =12.4,6.1 Hz,1H),3.02-2.91(m,2H),2.29(s,6H)。實例287：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係自實例286之步驟B中分離。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.96-7.91(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.29(s,1H),3.88-3.85(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.57-3.42(m,3H),3.23(dd,J =11.0,5.0 Hz,1H),3.04-2.94(m,2H),2.29(s,6H)。實例288：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：(5-芐基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。在含有2-芐基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(282 mg,1.4 mmol)、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(306 mg,1.4 mmol)及TEA(0.21 mL,1.5 mmol)溶於DMF(7.5 mL)之混合物中，加入HATU(583 mg,1.5 mmol)。1小時後，加入EtOAc稀釋反應混合物並以水清洗。接著以EtOAc(1X)萃取水層。將結合有機層乾燥(以Na2 SO4 )並濃縮得到殘餘物。透過Agilent prep system(Basic)純化以得到327 mg(58%)清澈油狀之標題化合物。1 H NMR(CDCl3 )：7.79(s,J =6.5 Hz,2H),7.50(d,J =5.0 Hz,1H),7.36(d,J =8.5 Hz,1H),7.34-7.21(m,5H),6.95(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),3.93(s,3H),3.86-3.72(m,1H),3.65-3.46(m,3H),3.13(s,1H),2.90-2.74(m,2H),2.74-2.59(m,2H),2.57-2.39(m,2H),2.16(dd,J =9.2,4.2 Hz,1H)。
步驟B：(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。(5-芐基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮溶於EtOH(20mL)與AcOH(1 mL)之溶液，使其在50℃下以1 mL/min的流速通過20%重量百分比之Pd(OH)2 /C裝置，連續流通2小時並在50 bar之下使用H-cube裝置。將反應物濃縮並以5% Na2 CO3 (aq)中和，再以CH2 Cl2 (3X)萃取。將有機層結合並乾燥(以Na2 SO4 )得到清澈油狀之(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮，其使用不需進一步純化。1 H NMR(CDCl3 ):7.83-7.80(m,2H),7.50(d,J =2.5 Hz,1H),7.32(d,J =8.5 Hz,1H),6.96(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),3.89(s,3H),3.75-3.63(m,2H),3.27(s,1H),3.08(dd,J =11.9,8.1 Hz,1H),2.94(dt,J =11.4,5.7 Hz,2H),2.88-2.75(m,2H),2.69(dd,J =17.8,14.3 Hz,1H),2.56(dd,J =11.4,3.9 Hz,1H)。
步驟C：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。在(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮(185 mg,0.4 mmol)溶於DMF(2.2 mL)之溶液中，加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(61 mg,0.4 mmol)。將燒瓶在120℃下加熱18小時。使燒瓶冷卻至室溫，加EtOAc稀釋並以H2 O清洗。水溶液再以EtOAc(1X)萃取。將結合有機層以鹽水清洗並乾燥(以Na2 SO4 )得到一油狀物。透過矽[凝]膠(15-75% EtOAc溶於己烷)純化以得到175 mg(97%)之標題化合物。MS(ESI) C22 H25 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.73(s,2H),7.49(d,J =7.8 Hz,1H),7.33(d,J =8.5 Hz,1H),6.95(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),6.29(s,1H),3.93-3.80(m,5H),3.72-3.63(m,2H),3.58(dd,J =11.6,5.2 Hz,1H),3.46(dd,J =11.6,4.3 Hz,1H),3.39-3.28(m,1H),3.05-2.84(m,3H),2.33(s,6H)。實例289：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物以類似於製備實例283的方式，使用含有4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸與從中間物54之合成得到的4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-1-基)苯甲酸之混合物來製備。純化最終產物以得到油狀的標題化合物。MS(ESI) C22 H25 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 ): 7.98(s,J =2.9 Hz,1H),7.77(s,J =4.1 Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18(d,J =2.5 Hz,1H),7.06(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),6.29(s,1H),3.90(s,J =7.6 Hz,3H),3.83-3.66(m,3H),3.50-3.42(m,2H),3.30(dd,J =11.6,4.7 Hz,1H),3.22(dd,J =11.1,7.3 Hz,1H),2.99-2.76(m,3H),2.28(d,J =16.2 Hz,6H)。實例290：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將中間物20(86 mg,0.30 mmol)、中間物55(44 mg,0.3 mmol)與DIPEA(0.16 mL,0.91 mmol)溶於ACN(1 mL)之混合物在200℃下於微波爐加熱2小時。反應物在真空中濃縮並以層析術(Hex至100% EtOAc/Hex)純化以得到標題化合物(82 mg,69%)。MS(ESI) C20 H20 FN7 O之質量為393.17,m/z測得為394.2[M+1]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.06(d,J =1.7 Hz,1H),7.98(d,J =8.1 Hz,1H),7.75(s,2H),7.57-7.48(m,1H),7.43(d,J =6.2 Hz,2H),3.93-3.77(m,2H),3.74-3.60(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.09-2.88(m,3H),2.37(d,J =2.5 Hz,3H)。實例291：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，使用中間物20並以2,4-二氯-5-氟嘧啶取代中間物55來製備。MS(ESI) C19 H17 ClFN7 O之質量為413.85；m/z測得為414.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.01(d,J =8.3 Hz,1H),7.90(d,J =5.0 Hz,1H),7.79(s,2H),7.58-7.51(m,1H),7.48-7.39(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.92-3.70(m,4H),3.68-3.59(m,1H),3.46(br s,1H),3.13-2.88(m,3H)。實例292：2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20以及2-氯-5-氟嘧啶取代中間物55來製備。MS(ESI) C19 H17 F2 N7 O之質量為397.39；m/z測得為398.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.26-8.17(m,2H),7.89-7.78(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.19-7.10(m,1H),4.02-3.45(m,7H),3.30-3.23(m,1H),3.17-2.97(m,2H)。實例293：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20來製備。MS(ESI) C20 H19 F2 N7 O之質量為411.42；m/z測得為412.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.09-8.03(m,1H),7.88-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.18-7.10(m,1H),4.01-3.45(m,7H),3.30-3.21(m,1H),3.15-2.95(m,2H),2.37(d,J =2.4 Hz,3H)。實例294：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20以及中間物56取代中間物55來製備。MS(ESI)C22 H24 FN7 O之質量為421.48；m/z測得為422.2。1 H NMR(500 MHz，CDCl3 ): 7.88-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.17-7.10(m,1H),3.93-3.47(m,7H),3.28-3.21(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.33(s,6H),2.07(s,3H)。實例295：2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20以及中間物57取代中間物55來製備。MS(ESI)C21 H22 FN7 O之質量為407.45；m/z測得為408.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.99(s,1H),7.89-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.53-7.42(m,1H),7.19-7.08(m,1H),4.02-3.46(m,7H),3.31-3.21(m,1H),3.15-2.95(m,2H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。實例296：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將標題化合物自中間物58的合成中分離。MS(ESI) C21 H22 FN7 O2 之質量為423.45；m/z測得為424.0。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.88-7.80(m,2H),7.72(s,1H),7.52-7.44(m,1H),7.18-7.11(m,1H),5.87(d,J =4.3 Hz,1H),4.00-3.50(m,10H),3.30-3.22(m,1H),3.13-2.93(m,2H),2.28(s,3H)。實例297：2-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以中間物58取代2,4-二氯-5-氟嘧啶以及1.0 M EtMgBr溶於THF之溶液取代3.0 M MeMgBr溶於Et2 O之溶液來製備。MS(ESI) C22 H24 FN7 O之質量為421.48；m/z測得為422.0。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.88-7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.29(d,J =7.2 Hz,1H),4.01-3.50(m,7H),3.31-3.22(m,1H),3.13-2.94(m,2H),2.56(q,J =7.6 Hz,2H),2.31(d,J =1.6 Hz,3H),1.27-1.21(m,3H)。實例298：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以中間物58取代2,4-二氯-5-氟嘧啶以及2.0 M iPrMgBr溶於THF之溶液取代3.0 M MeMgBr溶於Et2 O之溶液來製備。此反應生成三種產物：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、2-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯及2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。MS(ESI) C23 H26 FN7 O之質量為435.51；m/z測得為436.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):7.89-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.52-7.43(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.32-6.25(m,1H),4.01-3.49(m,7H),3.31-3.21(m,1H),3.13-2.93(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.32(d,J =2.1 Hz,3H),1.27-1.20(m,6H)。實例299：2-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將標題化合物自實例298的合成中分離。MS(ESI)C23 H27 N7 O之質量為417.52；m/z測得為418.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：7.98(d,J =8.1 Hz,1H),7.73(s,2H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,2H),6.29(s,1H),3.91-3.83(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.42-3.27(m,1H),3.07-2.88(m,3H),2.81-2.59(m,1H),2.31(s,3H),1.25-1.21(m,6H)。實例300：2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將標題化合物自實例298的合成中分離。MS(ESI)C26 H33 N7 O之質量為459.6；m/z測得為460.3。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.84-7.72(m,2H),7.67(s,1H),7.51-7.32(m,2H),6.32-6.25(m,1H),3.92-3.31(m,7H),3.16-2.70(m,5H),2.31(d,J =4.7 Hz,3H),1.28-1.14(m,12H)。實例301：2-(4-三級丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以中間物58取代2,4-二氯-5-氟嘧啶以及1.0 M tBuMgBr溶於THF之溶液取代3.0 M MeMgBr溶於Et2 O之溶液來製備。MS(ESI) C24 H28 FN7 O之質量為449.54；m/z測得為450.3。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.93-7.72(m,3H),7.54-7.45(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.66-6.59(m,1H),4.23-3.60(m,7H),3.38-3.06(m,3H),2.67-2.43(m,3H),1.29(s,9H)。實例302：2-(4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物55的方式，以中間物58取代2,4-二氯-5-氟嘧啶以及0.5 M環丙基溴化鎂溶於THF之溶液取代3.0 M MeMgBr溶於Et2 O之溶液來製備。MS(ESI) C23 H24 FNO之質量為433.49；m/z測得為434.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.87-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.31-6.26(m,1H),3.99-3.79(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.69-3.45(m,4H),3.27-3.20(m,1H),3.10-2.91(m,2H),2.29(s,3H),1.82-1.74(m,1H),1.10-1.00(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。實例303：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：5-(4-氯-1,3,5-三-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。在2,4-二氯-1,3,5-三(150 mg,0.953 mmol)溶於ACN(5 mL)之溶液中，於0℃下逐滴加入含有中間物15(202 mg,0.953 mmol)及DIPEA(0.33 mL,1.91 mmol)溶於ACN(5 mL)之溶液。10分鐘後，混合物加入飽和NH4 Cl水溶液。接著以DCM萃取水層，將有機萃取物結合並以Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。利用層析術(己烷至80% EtOAc/己烷)純化以得到白色固體之所需產物(137 mg,44%)。MS(ESI) C14 H20 C1N5 O2 之質量為325.13；m/z測得為326.1。
步驟B：5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯。5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯係以類似於製備中間物55的方式，以步驟A之產物取代2,4-二氯-5-氟嘧啶。MS(ESI) C15 H23 N5 O2 之質量為305.18；m/z測得為306.0。
步驟C：2-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。將5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(43 mg,0.142 mmol)、DCM(1.4 mL)及TFA(0.71 mL)在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，不需進一步純化直接於下一步驟使用。
步驟D：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。實例303係以類似於製備中間物59的方式以步驟C之產物取代中間物15，以及中間物12取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C19 H19 FN8 O之質量為394.41；m/z測得為395.0。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.51-8.42(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.75(d,J =3.5 Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.02-3.51(m,8H),3.32-3.23(m,1H),3.17-3.00(m,2H),2.50-2.40(m,3H)。實例304：2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將中間物58(137 mg,0.254 mmol)及嗎福啉(1.3 mL)的混合物在室溫下攪拌14小時。混合物在真空中濃縮。以層析術(DCM至8% 2 M NH3 溶於MeOH/DCM)純化以得到淡黃色泡沫之所需產物(95 mg,78%)。MS(ESI) C24 H27 FN8 O2 之質量為478.53；m/z測得為479.3。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.86-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.18-7.10(m,1H),5.77-5.72(m,1H),3.99-3.47(m,13H),3.28-3.21(m,1H),3.09-2.91(m,2H),2.90-2.86(m,2H),2.25(s,3H)。實例305：2-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：(2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。(2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮係以類似於製備實例303的方式，以中間物59取代步驟C中實例303之產物來製備。MS(ESI) C15 H17 NO之質量為283.14；m/z測得為284.2。
步驟B：2-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。將步驟A的產物(167 mg,0.421 mmol)、中間物56(66 mg,0.421 mmol)及DIPEA(0.29 mL,1.68 mmol)溶於ACN(1.4 mL)於微波爐中在200℃下加熱2小時。將混合物在真空中濃縮。將粗產物以Agilent HPLC(基本系統)純化，得到不純物質。此物質後續以正向層析術(DCM至8% 2M NH3 溶於MeOH/DCM)純化以得到標題化合物(49 mg,29%)。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.49；m/z測得為404.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.16(d,J =7.8 Hz,1H),8.06(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.35(d,J =7.5 Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.42(br s,2H),3.16(br s,1H),3.04-2.96(m,1H),2.89(br s,1H),2.32(s,6H),2.05(s,3H)。實例306：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備中間物59的方式，以中間物23取代中間物15，以及2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H24 N6 O2 之質量為404.48；m/z測得為405.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.10(dd,J =7.9 Hz,0.9 Hz,1H),7.62(td,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.53(td,J =7.7 Hz,1.3 Hz,1H),7.42(dd,J =7.6 Hz,1.0 Hz,1H),6.28(s,1H),3.99-3.88(m,2H),3.80-3.75(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.12-3.04(m,2H),3.01-2.93(m,1H),2.42(s,3H),2.28(s,6H)。實例307：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基)甲酮。將中間物60(100 mg,0.252 mmol)、DCM(2.5 mL)及TFA(0.5 mL)在室溫下攪拌2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並加入Dowex 550A樹脂。攪拌2小時後利用過濾移除樹脂，將濾液在真空中濃縮至形成無色油狀物，不需進一步純化直接於下一步驟使用。MS(ESI) C16 H19 N5 O之質量為297.16；m/z測得為298.0。
步驟B：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。實例307係以類似於製備實例290的方式，以步驟A之產物取代中間物20，以及2-氯-4,6-二甲基嘧啶取代中間物55來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.83(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.47-7.42(m,2H),6.28(s,1H),3.85-3.80(m,4H),3.75-3.69(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.24-3.19(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.29(s,6H)。實例308：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O之質量為403.21；m/z測得為404.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.12-8.06(m,1H),7.93(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),6.27(s,1H),3.95-3.83(m,5H),3.78-3.60(m,3H),3.47-3.38(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.29(s,6H)。實例309：2-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物62取代步驟A之中間物60，以及中間物56取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H26 N6 O2 之質量為418.21；m/z測得為419.3。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.09(dd,J =7.9 Hz,0.9 Hz,1H),7.60(td,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.52(td,J =7.7 Hz,1.3 Hz,1H),7.41(dd,J =7.6 Hz,1.0 Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,6H),2.06(s,3H)。實例310：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物62取代步驟A之中間物60，以及中間物55取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H21 FN6 O2 之質量為408.17；m/z測得為409.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.10(dd,J=7.9 Hz,0.9 Hz,1H),8.04(d,J=1.8 Hz,1H),7.61(td,J =7.6 Hz,1.3 Hz,1H),7.53(td,J =7.7 Hz,1.3 Hz,1H),7.42(dd,J =7.6 Hz,1.0 Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.13-3.06(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.41(s,3H),2.35(d,J =2.5 Hz,3H)。實例311：2-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60，以及中間物56取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O之質量為417.23；m/z測得為418.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.11-8.04(m,1H),7.93(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.34-7.30(m,1H),3.94-3.79(m,5H),3.75-3.69(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.32(s,6H),2.06(s,3H)。實例312：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60，以及中間物55取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 FN7 O之質量為407.19；m/z測得為408.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.09(dd,J =7.5 Hz,1.5 Hz,1H),8.04(d,J =1.7 Hz,1H),7.94(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,1H),3.97-3.85(m,4H),3.85-3.78(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.35(d,J =2.5 Hz,3H)。實例313：2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20，以及2-氯-4-甲基-6,7-二氫-5H -環戊并[d ]嘧啶取代中間物55來製備。MS(ESI) C23 H24 FN7 O之質量為433.20；m/z測得為434.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.87-7.78(m,2H),7.72(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.17-7.09(m,1H),4.01-3.84(m,2H),3.82-3.49(m,5H),3.29-3.22(m,1H),3.13-2.93(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.28(s,3H),2.09-2.00(m,2H)。實例314：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於中間物59的方式，以中間物23取代中間物15，以及中間物63取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H23 FN6 O2 之質量為422.19；m/z測得為423.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.62-7.56(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.29(s,1H),3.93-3.86(m,2H),3.77-3.62(m,3H),3.57-3.47(m,2H),3.21-3.16(m,1H),3.10-2.96(m,2H),2.43(s,3H),2.28(s,6H)。實例315：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於中間物59的方式，以中間物23取代中間物15，以及中間物64取代2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯甲酸來製備。MS(ESI) C22 H23 FN6 O2 之質量為422.19；m/z測得為423.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.96-7.86(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.38-7.29(m,1H),6.32-6.23(m,1H),3.99-3.46(m,7H),3.27-2.95(m,3H),2.49-2.37(m,3H),2.36-2.21(m,6H)。實例316：2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20，以及中間物65取代中間物55來製備。MS(ESI) C20 H19 ClFN7 O之質量為427.13；m/z測得為428.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.13(d,J =1.3 Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.00-3.54(m,7H),3.28-3.23(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.43(s,3H)。實例317：2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物16取代中間物20以及中間物66取代中間物55來製備。MS(ESI) C21 H21 ClFN7 O之質量為441.15；m/z測得為442.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.87-7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.00-3.73(m,3H),3.70-3.46(m,4H),3.27-3.22(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.42(s,6H)。實例318：2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物62取代步驟A之中間物60，並以中間物66取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H23 ClN6 O2 之質量為438.16；m/z測得為439.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.11(dd,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.62(td,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.54(td,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),7.42(dd,J =7.6 Hz,1.2 Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.50-3.41(m,2H),3.12-3.04(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.46-2.36(m,9H)。實例319：4-甲基-2-[5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物62取代步驟A之中間物60，以及2-氯-4-甲基-6,7-二氫-5H -環戊并[d ]嘧啶取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C24 H26 N6 O2 之質量為430.21；m/z測得為431.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.10(dd,J =7.9 Hz,0.9 Hz,1H),7.61(td,J =7.6 Hz,1.3 Hz,1H),7.53(td,J =7.6 Hz,1.3 Hz,1H),7.42(dd,J =7.6 Hz,1.0 Hz,1H),3.99-3.87(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.11-3.05(m,2H),3.01-2.93(m,1H),2.83-2.72(m,4H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),2.08-2.00(m,2H)。實例320：2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60，並以中間物66取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H24 ClN7 O之質量為437.17；m/z測得為438.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.12-8.06(m,1H),7.95(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.31(m,1H),3.96-3.85(m,4H),3.85-3.78(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.65-3.57(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.41(s,6H)。實例321：2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60，並以中間物65取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 ClN7 O之質量為423.16；m/z測得為424.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.15-8.06(m,2H),7.96(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,1H),3.96-3.80(m,5H),3.79-3.70(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.47-3.37(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.41(s,3H)。實例322：2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例307的方式，以中間物61取代步驟A之中間物60，並以中間物67取代步驟B之2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C24 H29 N7 O之質量為431.24；m/z測得為432.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.11-8.05(m,1H),7.95(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),3.96-3.79(m,5H),3.77-3.70(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.94-2.86(m,1H),2.52(q,J =7.5 Hz,2H),2.34(s,6H),1.08(t,J =7.5 Hz,3H)。實例323：2-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物68取代中間物20，並以中間物56取代中間物55來製備。MS(ESI) C21 H24 N8 O之質量為404.21；m/z測得為405.2。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.62(dd,J =4.7 Hz,1.4 Hz,1H),8.33(dd,J =8.3 Hz,1.4 Hz,1H),7.79(s,2H),7.48(dd,J =8.3 Hz,4.7 Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.78-3.63(m,4H),3.60-3.54(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.12-2.98(m,2H),2.33(s,6H),2.07(s,3H)。實例324：2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物68取代中間物20，並以中間物66取代中間物55來製備。MS(ESI) C20 H21 ClN8 O之質量為424.15；m/z測得為425.1。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.62(dd,J =4.7 Hz,1.4 Hz,1H),8.33(dd,J =8.3 Hz,1.4 Hz,1H),7.81(s,2H),7.48(dd,J =8.3 Hz,4.7 Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.73-3.64(m,3H),3.60-3.53(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.42(s,6H)。實例325：2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物68取代中間物20以及中間物69取代中間物55來製備。MS(ESI) C20 H21 FN8 O之質量為408.18；m/z測得為409.1。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.62(dd,J =4.7 Hz,1.4 Hz,1H),8.34(dd,J =8.3 Hz,1.4 Hz,1H),7.79(s,2H),7.48(dd,J =8.3 Hz,4.7 Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.57-3.51(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.12-2.99(m,2H),2.33(d,J =2.6 Hz,6H)。實例326：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(9H-茀基-4-基羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於實例15的方式，以9H-茀-4-羧酸取代3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C20 H21 FN8 O之質量為410.52；m/z測得為411.2。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.68-7.61(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.35-7.23(m,4H),6.28(s,1H),4.13(dd,J =12.8,7.9 Hz,1H),3.94-3.87(m,3H),3.80(dd,J =12.8,5.0 Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.46(s,2H),3.11(dtd,J =12.5,7.5,4.9 Hz,2H),2.97-2.86(m,1H),2.28(s,6H)。實例327：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]二唑烷-4-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]二唑烷-4-羧酸(中間物76)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C22 H23 N7 O3 之質量為433.47；m/z測得為434.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.42(t,J =8.7 Hz,1H),6.89(d,J =8.5 Hz,1H),6.29(d,J =3.4 Hz,1H),6.13-5.99(m,2H),3.95-3.75(m,3H),3.74-3.50(m,5H),3.26(ddd,J =43.0,10.7,5.1 Hz,1H),3.09-2.92(m,2H),2.30(s,6H)。實例328：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]***-2-基萘基-1-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以8-[1,2,3]***-2-基萘-1-羧酸(中間物75)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C2 H25 N7 O之質量為439.41；m/z測得為440.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 8.00(m,J =11.0,7.1,2.7 Hz,2H),7.80(m,J =51.6 Hz,2H),7.69-7.49(m,4H),6.31(m,J =12.7 Hz,1H),3.91(m,J =11.6,7.7 Hz,1H),3.85-3.62(m,4H),3.57-3.47(m,2H),3.38-3.28(m,1H),3.18(m,J =10.9,5.9 Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),2.30(m,J =8.3 Hz,6H)。實例329：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-[1,2,3]***-1-基吡啶-3-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以4-(1H-1,2,3-***-1-基)菸鹼酸(中間物81)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C20 H22 N8 O之質量為390.40；m/z測得為391.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.83(d,J =5.4 Hz,1H),8.75(s,1H),8.10(d,J =1.0 Hz,1H),7.82(d,J =0.9 Hz,1H),7.69(d,J =5.4 Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(ddd,J =16.6,12.3,7.7 Hz,2H),3.75-3.67(m,1H),3.56(ddd,J =16.5,12.3,4.8 Hz,2H),3.35(dt,J =14.9,7.7 Hz,2H),3.04-2.86(m,3H),2.30(s,6H)。實例330：(5-三級丁基-2-甲氧苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以5-三級丁基-2-甲氧基苯甲酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI)C24 H32 N4 O2 之質量為408.54；m/z測得為409.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 7.34(dd,J =8.7,2.5 Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.82(d,J =8.7 Hz,1H),6.29(s,1H),3.96(dd,J =12.7,7.9 Hz,1H),3.87(dd,J =11.6,7.4 Hz,1H),3.80-3.73(m,4H),3.67-3.60(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.21(dd,J =11.0,4.7 Hz,1H),3.09-3.00(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.29(s,6H),1.28(s,9H)。實例331：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-[1,2,3]***-2-基萘基-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以1-[1,2,3]***-2-基萘-2-羧酸(中間物73)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C25 H25 N7 O之質量為439.52；m/z測得為440.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.02(d,J =8.4 Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.88(s,2H),7.72(d,J =8.3 Hz,1H),7.56(dddd,J =14.9,8.2,6.9,1.3 Hz,2H),7.52-7.48(m,1H),6.30(s,1H),3.83(dd,J =11.6,7.5 Hz,1H),3.72(ddd,J =14.6,12.2,7.1 Hz,2H),3.56-3.45(m,4H),3.19(dd,J =11.0,5.4 Hz,1H),3.00-2.87(m,3H),2.31(s,6H)。實例332：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-[1,2,3]***-2-基吡啶-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以3-[1,2,3]***-2-基萘-2-羧酸(中間物72)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。來自純化酸(在前面步驟中)的過量醋酸仍然存在，以致於生成大的的副產物乙醯胺，將其從標題化合物中分離。MS(ESI) C20 H22 N8 O之質量為390.44；m/z測得為391.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.62(dd,J =4.7,1.3 Hz,1H),8.33(dd,J =8.3,1.3 Hz,1H),7.79(s,2H),7.48(dd,J =8.3,4.7 Hz,1H),6.28(s,1H),3.92(td,J =12.5,7.4 Hz,2H),3.80-3.57(m,5H),3.26(dd,J =10.8,5.3 Hz,1H),3.12-2.98(m,2H),2.30(s,6H)。實例333：(2-溴-4,5-二甲氧苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以5-乙醯胺基-2-溴苯甲酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C21 H25 BrN4 O3 之質量為461.35；m/z測得為463.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：6.98(s,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),3.98-3.89(m,2H),3.86(d,J =9.2 Hz,6H),3.79(dd,J =11.6,7.2 Hz,1H),3.67-3.59(m,2H),3.53(dd,J =11.5,4.4 Hz,2H),3.22(s,1H),3.12-2.96(m,2H),2.29(s,6H)。實例334：(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二雜環庚三烯-6-基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以3,4-二氫-2H-1,5-苯并二雜環庚三烯-6-羧酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C22 H26 N4 O3 之質量為394.47；m/z測得為395.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 6.99(dd,J =7.9,1.9 Hz,1H),6.93(t,J =7.6 Hz,1H),6.88(dd,J =7.4,1.9 Hz,1H),6.29(s,1H),4.20(s,2H),3.90(ddd,J =19.1,12.1,7.6 Hz,2H),3.81-3.73(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.23(dd,J =10.9,4.7 Hz,1H),3.09-2.90(m,2H),2.29(s,6H),2.14(d,J =5.9 Hz,2H)。實例335：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例248的方式，以6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+H]+ 。實例336：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲基-2-[1,2,3]***-1-基吡啶-3-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以6-甲基-2-[1,2,3]***-1-基菸鹼酸(中間物71)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C21 H24 N8 O之質量為404.47；m/z測得為405.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.45(d,J =0.7 Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J =7.7 Hz,1H),7.26(t,J =3.9 Hz,1H),6.29(s,1H),4.01(dd,J =12.6,7.7 Hz,1H),3.91(dd,J =11.6,7.7 Hz,1H),3.76(dd,J =11.6,7.2 Hz,1H),3.65-3.58(m,2H),3.51(ddd,J =16.0,11.1,5.9 Hz,2H),3.15(dt,J =10.1,5.1 Hz,1H),3.12-2.95(m,2H),2.61(s,3H),2.30(s,6H)。實例337：(1-溴萘基-2-基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以5-乙醯胺基-2-溴苯甲酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C23 H23 BrN4 O之質量為451.36；m/z測得為451.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.29(d,J =7.1 Hz,1H),7.85(t,J =7.5 Hz,2H),7.64(t,J =7.4 Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.33(s,1H),6.30(s,1H),4.03(s,1H),3.91(s,1H),3.77(dt,J =14.9,7.4 Hz,2H),3.66(dd,J =11.6,5.0 Hz,1H),3.51(d,J =52.5 Hz,2H),3.18(d,J =65.6 Hz,2H),2.98(d,J =21.2 Hz,1H),2.30(s,6H)。實例338：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-甲氧萘基-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以3-甲氧基-2萘甲酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N4 O2 之質量為402.49；m/z測得為403.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.78-7.70(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.15(s,1H),6.29(s,1H),3.99(dd,J =12.7,7.9 Hz,1H),3.93-3.85(m,4H),3.79-3.62(m,3H),3.56-3.45(m,2H),3.21(dd,J =11.1,4.9 Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.30(s,6H)。實例339：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]***-2-基萘基-1-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以1-[1,2,3]***-1-基萘-2-羧酸(中間物74)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C25 H25 N7 O之質量為439.52；m/z測得為440.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.08(d,J =8.4 Hz,1H),8.01(d,J =0.8 Hz,1H),7.97(d,J =8.0 Hz,1H),7.92(d,J =0.8 Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.56(ddd,J =8.1,7.0,1.2 Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36(d,J =8.4 Hz,1H),6.29(s,1H),3.82(dd,J =11.6,7.3 Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.56(dd,J =11.2,7.1 Hz,1H),3.49(dd,J =11.5,3.8 Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),3.14(dd,J =11.2,4.9 Hz,1H),2.96-2.84(m,2H),2.29(s,6H)。實例340：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-甲氧基萘基-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以1-甲氧基-2-萘甲酸取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C24 H26 N4 O2 之質量為402.49；m/z測得為403.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.19-8.12(m,1H),7.84(dt,J =6.2,2.6 Hz,1H),7.62(d,J =8.4 Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.36(d,J =8.4 Hz,1H),6.30(s,1H),4.07-3.97(m,4H),3.91(dd,J =11.5,7.5 Hz,1H),3.80-3.55(m,4H),3.48(dd,J =11.5,4.6 Hz,1H),3.33(s,1H),3.13-3.04(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.30(s,6H)。實例341：(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-1-基苯甲酸(中間物78)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O3之質量為449.51；m/z測得為450.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),6.29(s,1H),3.95(d,J =1.6 Hz,6H),3.74(ddd,J =29.3,15.1,7.9 Hz,3H),3.46(d,J =8.6 Hz,2H),3.28(d,J =7.5 Hz,1H),3.14(d,J =7.4 Hz,1H),2.89(s,2H),2.77(d,J =6.0 Hz,1H),2.29(s,6H)。實例342：(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮。
標題化合物係以類似於實例275的方式，以2,3-二甲氧基-6-[1,2,3]***-2-基苯甲酸(中間物77)取代6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C23 H27 N7 O3 之質量為449.51；m/z測得為450.3[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.70(s,2H),7.45(s,1H),6.89(s,1H),6.29(s,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.84(dt,J =11.6,7.6 Hz,2H),3.65(dd,J =12.5,4.1 Hz,2H),3.55(dd,J =11.5,5.2 Hz,1H),3.44(dd,J =11.6,3.8 Hz,1H),3.27(s,1H),3.03-2.93(m,1H),2.85(d,J =24.5 Hz,2H),2.30(s,6H)。實例343：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例248的方式，以4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+H]+ 。實例344：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-丙氧基吡啶-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23及2-丙氧基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C21 H27 N5 O2 之質量為381.48；m/z測得為382.0[M+H]+ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.47(d,J=5.5 Hz,1H),8.37(d,J=8.9 Hz,1H),8.06(dd,J=8.9,5.5 Hz,1H),6.83(s,1H),4.36-4.24(m,2H),4.10-3.97(m,3H),3.81-3.67(m,4H),3.50-3.44(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.54(s,6H),1.92-1.80(m,2H),1.03(t,J=7.4 Hz,3H)。下列預測實例可利用前述實例的步驟來製備。實例345：(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C20 H23 F3 N5 O2 之質量為421.17。實例346：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於實例248的方式，以3-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C24 H23 F2 N5 O之質量為435.19；m/z測得為436.2[M+H]+ 。預測實例347-348可利用前述實例的步驟來製備。實例347：(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C23 H25 N5 O2 之質量為403.20。實例348：2-(5-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉。
標題預測化合物可利用聯苯磺醯氯與中間物35來合成。MS(ESI) C26 H24 N4 O2 S之質量為456.16。實例349：2-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯與2,6-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI) C21 H22 F3 N3 O3 之質量為421.42；m/z測得為422.0[M+H]+ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.23(s,1H),8.12(d,J=8.9 Hz,1H),7.34(t,J=8.4 Hz,1H),7.27(d,J=9.2 Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),4.03-3.48(m,14H),3.28-3.22(m,2H)。實例350：(2,6-二甲氧苯基)(5-(5-(三氟甲基)密啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題預測化合物可以類似於合成實例15的方式，使用5-(三氟甲基)密啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯與2,6-二甲氧基苯甲酸來合成。MS(ESI) C20 H21 F3 N4 O3 之質量為422.16。實例351：(2,6-二甲氧苯基)(5-(4,6-二甲基密啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物23與2,6-二甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI)C21 H26 N4 O3 之質量為382.47；m/z測得為383.1[M+H]+ 。1 H NMR(CD3 OD)：7.38(t,J=8.4 Hz,1H),6.81(s,1H),6.81-6.70(m,2H),4.04-3.89(m,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.76-3.55(m,4H),3.27-3.13(m,3H),2.53(s,6H)。實例352：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基呋喃-2-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，以3-甲基呋喃-2-羧酸取代3-氟-2-[1,2,3]***-2-基苯甲酸來製備。MS(ESI) C18 H22 N4 O2 之質量為326.17。m/z測得為327.2[M+H]+ 。實例353：2-[(3-甲基呋喃-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，利用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯與3-甲基呋喃-2-羧酸來製備。MS(ESI) C18 H18 F3 N3 O2 之質量為365.36；m/z測得為366.0[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.39(s,1H),7.62(d,J=9.1 Hz,1H),7.32(d,J=1.4 Hz,1H),6.39(d,J=8.8 Hz,1H),6.32(d,J=1.4 Hz,1H),4.17(brs,1H),3.94(brs,1H),3.81(brs,3H),3.71-3.67(m,1H),3.50(brs,2H),3.11(brs,2H),2.37(s,3H)。實例354：(3-甲基呋喃-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題預測化合物係以類似於製備實例15的方式，使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯與3-甲基呋喃-2-羧酸來製備。MS(ESI) C17 H17 F3 N4 O2 之質量為366.13。實例355：(3-甲基呋喃-2-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用中間物35與3-甲基呋喃-2-羧酸來製備。MS(ESI) C20 H20 N4 O2 之質量為348.16；m/z測得為349.0[M+H]+ 。實例356：2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物可使用聯苯基磺醯氯與5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯來製備。MS(ESI) C24 H22 F3 N3 O2 S之質量為473.14；m/z測得為474.1[M+H]+ 。實例357：2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題預測化合物可使用聯苯基磺醯氯與5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯來製備。MS(ESI) C23 H21 F3 N4 O2 S之質量為474.13。實例358：2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係使用聯苯基磺醯氯與4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯來製備。MS(ESI) C24 H26 N4 O2 S之質量為434.18；m/z測得為435.2[M+H]+ 。實例359：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-((2-甲氧苯基)磺醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係使用2-甲氧苯基)磺醯氯與中間物23來製備。MS(ESI) C19 H24 N4 O3 S之質量為388.16；m/z測得為389.2[M+H]+ 。實例360：2-((2-甲氧苯基)磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題預測化合物可利用2-甲氧苯基)磺醯基與5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯來製備。MS(ESI)C18 H19 F3 N4 O3 S之質量為428.11。實例361：2-((2-甲氧苯基)磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係使用2-甲氧苯基)磺醯氯與5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯來製備。MS(ESI) C19 H20 F3 N3 O3 S之質量為427.12；m/z測得為428.2[M+H]+ 。實例362：2-(5-((2-甲氧苯基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉。
標題化合物係使用2-甲氧苯基)磺醯氯與中間物35來製備。MS(ESI) C21 H22 N4 O3 S之質量為410.14；m/z測得為411.1[M+H]+ 。預測實例363-365可以前述的方式來製備。實例363：(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C27 H26 N6 O之質量為450.22。實例364：(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶n]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C27 H23 F3 N6 O之質量為468.19。實例365：(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C25 H24 F3 N5 O之質量為467.19。實例366：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式，以(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-碘苯基)甲酮取代(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮，加入額外的催化劑CuI，並以二烷取代DME，在130℃下於微波爐中加熱60分鐘來製備。反應物以矽藻土過濾、以EtOAc潤洗，接著濃縮並以RP agilent HPLC純化，凍乾部份組。MS(ESI) C24 H24 FN5 O之質量為417.20；m/z測得為418.2[M+H]+ 。實例367：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。將(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮(51 mg,0.11 mmol)與2-三丁基錫烷吡啶(57 mg,0.13 mmol)結合並溶於除氣的DME，接著以N2 打氣沖洗5分鐘。反應加入Pd(PPh3 )4 ，在密封容器中打氣沖洗5分鐘，接著在160℃下於微波爐中加熱90分鐘。將反應以矽藻土過濾，濃縮並以16 g SiO2 加上0-3.5% NH3 MeOH/CH2 Cl2 純化。MS(ESI) C24 H24 FN5 O之質量為417.49；m/z測得為418.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.71-7.64(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.46(dddd,J=8.2,5.6,2.8,1.2 Hz,1H),7.37(td,J=7.9,5.5 Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20(ddd,J=9.0,2.5,1.5 Hz,1H),7.11(tdd,J=8.4,2.6,1.0 Hz,1H),6.31(s,1H),3.97(dd,J=12.7,7.8 Hz,1H),3.89(dd,J=11.5,7.7 Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.50(dd,J=11.5,4.6 Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,5.4 Hz,1H),3.07(d,J=7.2 Hz,1H),3.03-2.94(m,1H),2.30(s,6H)。實例368：[2,3'-二吡啶]-2'-基(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題預測實例可根據前述的步驟來合成。MS(ESI)C23 H24 N6 O之質量為400.48實例369：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例248的方式，以2-(三正丁基錫烷)唑取代2-三丁基錫烷嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H22 FN5 O2 之質量為407.18；m/z測得為408.2[M+H]+ 。實例370：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式，以6-甲基-2-(三丁基錫烷)吡啶取代2-三丁基錫烷嘧啶來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.51；m/z測得為432.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.60(t,J=7.7 Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,J=13.8,4.5 Hz,2H),7.05(d,J=7.7 Hz,1H),6.30(s,1H),3.84-3.73(m,J=20.1,12.0,7.6 Hz,2H),3.67(dd,J=11.5,7.0 Hz,1H),3.63-3.53(m,1H),3.40(t,J=13.3 Hz,2H),3.30-3.20(m,1H),3.10(dd,J=10.8,5.7 Hz,1H),2.98-2.84(m,2H),2.43(s,3H),2.30(s,6H)。實例371：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.51；m/z測得為432.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.37(d,J=40.0 Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.41(td,J=7.9,5.3 Hz,1H),7.23-7.04(m,J=19.5,9.7 Hz,3H),6.30(s,1H),3.96-3.45(m,6H),3.46-3.19(m,J=11.6,7.6 Hz,2H),3.01-2.85(m,2H),2.31(s,6H),2.23(s,3H)。實例372：(2-(3-氯吡啶-2-基)-3-氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式來製備。MS(ESI) C24 H23 ClFN5 O之質量為451.93；m/z測得為452.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.51(d,J=3.7 Hz,1H),7.71(dd,J=28.1,8.0 Hz,1H),7.45(td,J=7.9,5.3 Hz,1H),7.25-7.14(m,J=10.6,7.7 Hz,3H),6.30(s,1H),3.77(s,2H),3.72-3.59(m,J=23.3,9.8 Hz,2H),3.59-3.53(m,1H),3.45(dd,J=33.2,12.0 Hz,2H),3.37-3.11(m,J=59.6 Hz,1H),3.02-2.88(m,2H),2.31(s,6H)。實例373：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.51；m/z測得為432.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.44(d,J=5.0 Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.21-7.14(m,J=2.7,1.1 Hz,2H),6.99(d,J=4.5 Hz,1H),6.29(s,1H),3.79(dd,J=11.5,7.3 Hz,1H),3.69(ddd,J=8.7,7.1,2.1 Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.46(dd,J=12.6,4.3 Hz,1H),3.40(dd,J=10.9,4.2 Hz,1H),3.25(dd,J=11.0,5.1 Hz,1H),2.99-2.85(m,2H),2.34(s,3H),2.31(s,6H)。實例374：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.51；m/z測得為432.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.42(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.29(s,1H),3.81(dd,J=11.5,7.3 Hz,1H),3.76-3.67(m,J=11.3,7.2,4.3 Hz,2H),3.58-3.39(m,4H),3.28(dd,J=10.9,4.8 Hz,1H),3.01-2.86(m,2H),2.31(s,9H)。實例375：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式，以3-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代2-三丁基錫烷吡啶。MS(ESI) C2 4H23 F2 N5 O之質量為435.48；m/z測得為436.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.45(dt,J=4.6,1.5 Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.30(s,1H),3.85-3.60(m,5H),3.53-3.42(m,2H),3.38(dd,J=10.9,4.4 Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.31(s,6H)。實例376：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例367的方式，以2-(三正丁基錫烷)唑取代2-三丁基錫烷吡啶來製備。MS(ESI) C22 H22 FN5 O2 之質量為407.45；m/z測得為408.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.73(d,J=0.6 Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.18(dd,J=7.6,0.9 Hz,1H),6.29(s,1H),3.90-3.83(m,2H),3.74-3.60(m,3H),3.52(dd,J=11.6,4.4 Hz,1H),3.45(dd,J=10.9,7.5 Hz,1H),3.11(dd,J=10.9,5.4 Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.30(s,6H)。實例377：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
將(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮(實例288-步驟B,33 mg,0.10 mmol)、2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(中間物55,15 mg,0.10 mmol)與DIPEA(54 μL,0.3 mmol)溶於ACN(1 mL)在200℃下於微波反應器中加熱2小時。接著將反應混合物濃縮，透過製備型HPLC(Agilent，基本系統)純化以得到清澈油狀之標題混合物。MS(ESI) C21 H22 FN7 O2 之質量為423.45；m/z測得為424.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.06(d,J =1.8 Hz,1H),7.74(s,2H),7.50(d,J =5.8Hz,1H),7.33(d,J =8.5 Hz,1H),6.95(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),3.93-3.76(m,5H),3.71-3.59(m,2H),3.53(dd,J =11.4,5.2 Hz,1H),3.44-3.30(m,2H),3.07-2.87(m,3H),2.37(t,J =4.9 Hz,3H)。實例378：2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例377的方式，使用2,5-二氯-4-甲基嘧啶(中間物65)取代2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C21 H22 ClN7 O2 之質量為439.91；m/z測得為440.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：8.13(s,1H),7.74(s,2H),7.51(d,J =10.9 Hz,1H),7.32(d,J =6.8 Hz,1H),6.94(dd,J =20.6,10.3 Hz,1H),3.93-3.78(m,5H),3.73-3.60(m,2H),3.59-3.50(m,1H),3.47-3.30(m,2H),3.08-2.87(m,3H),2.44(s,J =11.6 Hz,3H)。實例379：2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例377的方式，使用2-氯-5-氟-4,6-二甲基嘧啶(中間物69)取代2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H24 FN7 O2 之質量為437.48；m/z測得為438.2[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.74(s,2H),7.50(d,J =2.5 Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.95(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),3.92-3.75(m,5H),3.70-3.58(m,2H),3.53(dd,J =11.5,5.2 Hz,1H),3.43-3.29(m,2H),3.04-2.84(m,3H),2.32(d,J =6.7 Hz,6H)。實例380：2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例377的方式，使用2-氯-4,5-二甲基嘧啶(中間物57)取代2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶來製備。MS(ESI) C22 H25 N7 O2 之質量為419.49；m/z測得為420.1[M+H]+ 。1 H NMR(CDCl3 )：7.99(s,1H),7.74(s,2H),7.49(d,J =7.3 Hz,1H),7.32(d,J =8.2 Hz,1H),6.94(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),3.92-3.78(m,5H),3.72-3.61(m,2H),3.54(dd,J =11.4,5.2 Hz,1H),3.42(dd,J =11.4,4.2 Hz,1H),3.34(s,1H),3.07-2.85(m,3H),2.32(s,3H),2.09(s,3H)。實例381：2-[(3-丙氧基吡啶-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，使用5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯與2-丙氧基菸鹼酸來製備。MS(ESI) C21 H23 F3 N4 O2 之質量為420.40；m/z測得為421.1[M+H]+ 。1 H NMR(CD3 OD)：8.31(s,2H),8.19(dd,J=9.6,2.3 Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.26(d,J=9.4 Hz,1H),4.22-4.17(m,2H),4.07-3.93(m,3H),3.79-3.60(m,4H),3.44-3.35(m,3H),1.88-1.77(m,2H),1.02(t,J=7.4 Hz,3H)。實例382：2-{4,6-雙[(2 H3 )甲基](2 H)嘧啶-2-基}-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
在中間物91(150 mg,0.26 mmol)溶於DCM(2.6 mL)之溶液中，加入中間物12(55 mg,0.26 mmol)，接著加入EDCI(76 mg,0.4 mmol)、HOBt(54 mg,0.4 mmol)及TEA(0.15 mL,1.06 mmol)。混合物在室溫下攪拌14小時，並加入額外量的EDCI(76 mg,0.4 mmol)與TEA(0.15 mL,1.06 mmol)。在室溫下置放24小時後，將混合物在真空中濃縮並以層析術(Hex至100%EtOAc/Hex)純化以得到無色泡沫之所需產物(63 mg,58%)。MS(ESI) C21 H15 D7 FN7 O之質量為414.23；m/z測得為415.2[M+1]+ 。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.87-7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.18-7.10(m,1H),4.01-3.50(m,7H),3.32-3.21(m,1H),3.12-2.94(m,2H)。實例383：2-{4,6-雙[(2 H3 )甲基](2 H)嘧啶-2-基}-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例382的方式，以中間物63取代中間物12來製備。MS(ESI) C22 H16 D7 FN6 O2 之質量為429.23；m/z測得為430.2[M+1]+ 。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.63-7.57(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.21(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.78-3.62(m,3H),3.58-3.48(m,2H),3.22-3.15(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.43(s,3H)。實例384：2-{4,6-雙[(2 H3 )甲基](2 H)嘧啶-2-基}-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例382的方式，以中間物54取代中間物12來製備。MS(ESI) C22 H18 D7 N7 O2 之質量為426.25；m/z測得為427.3[M+1]+ 。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 7.73(s,2H),7.50(d,J=2.5 Hz,1H),7.33(d,J=8.5 Hz,1H),6.95(dd,J=8.5 Hz,2.5 Hz,1H),3.94-3.80(m,5H),3.71-3.63(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.05-2.86(m,3H)。實例385：2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
標題化合物係以類似於製備實例290的方式，以中間物68取代中間物20，以及中間物67取代中間物55來製備。MS(ESI) C22 H26 N8 O之質量為418.22；m/z測得為419.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.62(dd,J=4.7 Hz,1.3 Hz,1H),8.33(dd,J=8.3 Hz,1.4 Hz,1H),7.79(s,2H),7.48(dd,J=8.3 Hz,4.7 Hz,1H),3.97-3.84(m,2H),3.78-3.63(m,4H),3.59-3.55(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.52(q,J=7.5 Hz,2H),2.38(s,6H),1.08(t,J=7.5 Hz,3H)。實例386：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
步驟A：2-(甲氧羰基)菸鹼酸。將2,3-吡啶羧酸酐(2.32 g,15.55 mmol)溶於MeOH(11 mL並加熱回流14小時。混合物在真空中濃縮得到白色固體，其為2-(甲氧羰基)菸鹼酸與3-(甲氧羰基)吡啶羧酸之混合物。此混合物可直接使用。MS(ESI) C8 H7 NO4 之質量為181.04；m/z測得為181.9。
步驟B：(E)-3-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)吡啶甲酸甲酯。將步驟A之產物(250 mg,1.38 mmol)溶於THF(7 mL)在0℃下加入乙基氯甲酸酯(0.17 mL,1.38 mmol)，接著加入TEA(0.29 mL，2.07 mmol)。10分鐘後移除冰浴，2小時後在一部分中加入N-羥基乙脒(102 mg,1.38 mmol)。在室溫下14小時後，混合物減壓濃縮並以層析術(Hex至100% EtOAc/Hex)純化以得到所需的(E)-3-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)吡啶羧酸甲酯(200 mg,70%)與(E)-2-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)菸鹼酸甲酯(60 mg,18%)。MS(ESI) C10 H11 N3 O4 之質量為237.08；m/z測得為238.1。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.79(dd，J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),8.28(dd,J=7.9 Hz,1.6 Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),3.99(s,3H),2.04(s,3H)。
步驟C：3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)胺基亞乙基。在步驟B之產物(180 mg,0.76 mmol)中加入t-BuOH(4 mL)，接著加入NaOAc(94 mg,1.14 mmol)，並使混合物在100℃加熱14小時。使混合物冷卻至室溫，過濾以得到白色固體之3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶羧酸(60 mg,39%)。
步驟D：2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯。在含有步驟C產物(60 mg,0.30 mmol)溶於DCM(3 mL)之溶液中，加入中間物23(65 mg,0.30 mmol)，接著加入EDCI(85 mg,0.44 mmol)、HOBt(60 mg,0.44 mmol)與TEA(0.08 mL,0.59 mmol)。混合物在室溫下攪拌14小時，並在真空中濃縮。以層析術(DCM至8% 2M NH3 溶於MeOH/DCM)純化以得到無色泡沫之所需化合物(49 mg,41%)。MS(ESI) C21 H23 N7 O2 之質量為405.19；m/z測得為406.2。1H NMR(500 MHz,CDCl3 ): 8.82-8.75(m,1H),8.42-8.36(m,1H),7.52-7.47(m,1H),6.31-6.26(m,1H),4.02-3.90(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.66-3.54(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.48-2.42(m,3H),2.33-2.24(m,6H)。實例387：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，在最後步驟使用中間物44與中間物50來製備。MS(ESI) C25 H19 F3 N6 O之質量為476.16；m/z測得為477.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) 8.74(t,J=12.5,2H),8.25(d,J=20.5,1H),7.65(dd,J=10.5,8.4,1H),7.52-7.40(m,2H),7.26-7.12(m,3H),3.97-3.74(m,3H),3.73-3.52(m,4H),3.38(dd,J=11.1,4.6,1H),3.22-3.02(m,2H)。實例388：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，在最後步驟使用中間物43與中間物54來製備。MS(ESI) C24 H22 FN7 O2 之質量為459.18；m/z測得為460.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )8.97(s,1H),7.71(s,2H),7.59(dd,J=9.0,4.7,1H),7.47(ddd,J=17.7,9.5,2.6,2H),7.37-7.28(m,2H),6.95(dd,J=8.5,2.5,1H),4.01-3.85(m,5H),3.74(ddt,J=17.0,11.6,8.8,3H),3.64-3.33(m,2H),3.12-2.93(m,3H)。實例389：(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例15的方式，在最後步驟使用中間物44與中間物54來製備。MS(ESI) C24 H21 F2 N7 O2 之質量為477.17；m/z測得為478.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ) 8.26(d,J=14.7,1H),7.71(s,2H),7.63(dd,J=10.6,8.5,1H),7.49(t,J=7.1,1H),7.41(dd,J=11.4,8.0,1H),7.33(t,J=6.7,1H),6.95(dt,J=8.4,4.2,1H),3.99-3.85(m,5H),3.83-3.69(m,2H),3.70-3.57(m,1H),3.52(dd,J=11.0,3.5,1H),3.44(s,1H),3.19-3.09(m,1H),3.09-2.97(m,2H)。實例390：(5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係使用(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮(實例288，步驟B之產物)與6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺來製備。MS(ESI) C22 H26 N8 O2 之質量為434.49；m/z測得為435.2[M+H]+ 。實例391：(5-(6-(二甲基胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係使用(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮(實例288，步驟B之產物)與6-氯-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺來製備。MS(ESI) C23 H28 N8 O2 之質量為448.52；m/z測得為449.2[M+H]+ 。預測實例392-398可使用前述的步驟來製備。實例392：(5-(6-(二甲基胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題預測化合物可使用6-氯-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺來合成。MS(ESI) C24 H26 FN7 O之質量為447.51實例393：(5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題預測化合物可使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺來合成。MS(ESI) C23 H24 FN7 O之質量為433.48實例394：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題預測化合物可使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與2-氯-5-氟-4,6-二甲基嘧啶來合成。MS(ESI) C23 H22 F2 N6 O之質量為436.46實例395：(5-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題預測化合物可使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與2,5-二氯-4,6-二甲基嘧啶。MS(ESI) C23 H22 ClFN6 O2 之質量為452.91實例396：(5-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
標題預測化合物可使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與2,5-二氯-4-甲基嘧啶來合成。MS(ESI) C22 H20 ClFN6 O之質量為438.89。實例397：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
標題預測化合物可使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶來合成。MS(ESI) C22 H20 F2 N6 O之質量為434.49。實例398：(5-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C23 H23 FN6 O之質量為418.47實例399：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例248的方式，以(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-碘苯基)甲酮取代(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-碘苯基)甲酮，以及6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代2-三丁基錫烷嘧啶，並加入CuI來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+1]+ 。實例400：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例399的方式，以4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶為6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+1]+ 。實例401：(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例399的方式，以5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；m/z測得為432.2[M+1]+ 。實例402：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(3-氟？？-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例399的方式，以3-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶取代6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C24 H23 F2 N5 O之質量為435.19；m/z測得為436.2[M+1]+ 。實例403：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例399的方式，以2-三正丁基錫烷吡啶取代6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。MS(ESI) C24 H24 FN5 O之質量為417.20；m/z測得為418.2[M+1]+ 。實例404：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係以類似於製備實例399的方式，以2-(三正丁基錫烷)唑取代6-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶。MS(ESI) C22 H22 FN5 O2 之質量為407.18；1H1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): 8.04(dd,J=8.8,5.3 Hz,1H),7.65(s,1H),7.20-7.13(m,2H),7.07(dd,J=8.3,2.6 Hz,1H),6.29(s,1H),3.95(dd,J=12.6,7.6 Hz,1H),3.88(dd,J=11.6,7.6 Hz,1H),3.78-3.63(m,3H),3.51-3.45(m,1H),3.41(dd,J=10.8,7.5 Hz,1H),3.11-3.02(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.29(s,6H)。預測實例405-410可使用前述的步驟來製備。實例405：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；實例406：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；實例407：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C25 H26 FN5 O之質量為431.21；實例408：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C24 H23 F2 N5 O之質量為435.19；實例409：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C24 H24 FN5 O之質量為417.20；實例410：(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
MS(ESI) C22 H22 FN5 O2 之質量為407.18;實例411:(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。
MS(ESI) C27 H26 N6 O之質量為450.22。實例412：[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮‧HCl‧1.65H2 O。
在含有[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮(200 mg,0.47 mmol)與IPA(1.5 mL)的混合物中，於室溫下加入6 M HCl( aq ) (83 μL,0.5 mmol)。將混合物加熱至75℃，然後緩慢冷卻至35℃。混合物接著以先前生成之固體作為晶種晶[種晶形成如下：在含有[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮(200 mg,0.47 mmol)與IPA(2 mL)之混合物中，於室溫下加入5 M HCl溶於IPA(100 μL,0.5 mmol)之溶液。混合物變為勻相，並在室溫下攪拌3週。在環境溫度下，使溶劑蒸發以生成固體]。一旦種晶形成，將混合物冷卻至室溫並攪拌3天。過濾生成之固體並以IPA(0.5 mL)清洗。在45℃下真空過濾該固體2小時，以得到白色固體之標題化合物(201.9 mg,91%)。1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 ): 8.16(s,0.8H),8.05(s,1.2H),7.83(d,J =8.2,0.4H),7.79(d,J =8.2,0.6H),7.70-7.64(m,1H),7.48-7.41(m,1H),6.71(bs,1H),4.0-3.4(m,7H),3.25-2.96(m,3H),2.48-2.33(m,6H)。分析計算值C21 H22 FN7 O‧HCl‧1.65H2 O C,53.25;H,5.60;N,20.70;Cl,7.49；測得為C,53.54;H,5.64;N,21.04;Cl,7.10。水之計算值，6.28%；以Karl-Fisher滴定法測得為，6.32%。
生物分析法
分別使用[3 H]SB SB674042(1-(5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡啶-1-基)甲酮)(Langmead et al.,British Journal of Pharmacology 2004,141：340-346.)以及[3 H]EMPA(N-乙基-2[(6-甲氧基吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺醯基)-胺基]-N-吡啶-3-基甲基乙醯胺)(Malherbe et al.,British Journal of Pharmacology ,2009 156(8),1326-1341)測定該化合物對於食慾激素-1及食慾激素-2受體之活體外親和力。使用基於螢光成像分析儀(FLIPR)之鈣離子濃度測定法測定該化合物對於食慾激素-1及食慾激素-2受體之活體外功能性拮抗作用。
人類食欲素1受體放射性配體結合研究
使持續表現人類食慾激素1受體之中國卵巢細胞(CHO)(基因庫存取編號NM_001526)於DMEM/F12(Gibco，目錄編號#11039)、10%FBS、1X青黴素/鏈黴素及600μg/mL G418培養液中於150cm2 組織培養盤上生長至佔滿生長平面空間，以於PBS(HyClone Dulbecco’s之具有鈣和鎂之1X磷酸緩衝液，目錄編號#SH30264.01，以下簡稱為PBS)中之5mM EDTA洗滌並將其刮下至50ml試管中。在離心後(2K xG，於4℃下10分鐘)，抽離上層液並冷凍和儲存沈澱物於-80℃。以每50mL存有1顆蛋白質分解脢抑制劑混合物(Roche，目錄編號#11836145001)之PBS再懸浮細胞。得自每一15cm盤之細胞沈澱物以10mL再懸浮，儲存在冰上並在加至反應物前渦旋混合45sec。使用以PBS稀釋至10nM濃度(最終為4nM)之[3 H]-SB674042(Moravek Corporation，活性比度=35.3Ci/mmol)於 96孔聚丙烯盤中進行競爭結合實驗。於100% DMSO(Acros Organics，目錄編號#61042-1000)中溶解化合物並以7種濃度範圍(自0.1nM至10μM)進行測試。於該反應物中之DMSO最終濃度係等同於或少於0.1%。在10μM(1-(6,8-二氟-2-甲基喹啉-4-基)-3-[4-(二甲基胺基)苯基]甲醯二胺，CAS登記編號# 288150-92-5)缺乏和存在的情況下決定總結合與非特異性結合。每個反應總體積係200μL(20μL之稀釋化合物、80μL稀釋於PBS之[3 H]-SB674042及100μL之細胞懸液)。於室溫下進行反應60分鐘，並藉由經使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)預先浸泡於0.3%聚乙烯亞胺之GF/C過濾盤(PerkinElmer，目錄編號#6005174)過濾以終止反應。藉由抽吸30ml PBS通過濾板將濾板清洗3次。於55℃下乾燥濾盤60分鐘，加入訊號放大液(scintillation fluid)並於一放射線偵測儀(Packard)上計算放射性。
使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.，聖地亞哥，加州)與一適合之S形劑量反應曲線計算IC50 值(即爭奪放射性配體之50%特異性結合所需之未標記化合物濃度)。Ki 的表觀值以Ki =IC50 /(1+C/Kd )計算，其中C為放射性配體的濃度且Kd =4nM。
人類食慾激素2受體放射性配體結合研究
使持續表現人類食慾激素-2受體之HEK293(基因庫存取編號NM_001526)於DMEM/F12(Gibco，目錄編號#11039)、10%FBS、1X青黴素/鏈黴素、1X鈉丙 酮酸鹽、1X HEPES及600ug/ml克418培養液中於150cm2 組織培養盤上生長至佔滿生長平面空間，以於PBS(HyClone Dulbecco’s之具有鈣和鎂之1X磷酸緩衝液，目錄編號#SH30264.01，以下簡稱為PBS)中之5mM EDTA洗滌並將其刮下至50ml試管中。在離心後(2K xG，於4℃下10分鐘)，抽離上層液並冷凍和儲存沈澱物於-80℃。以每50mL存有1顆蛋白質分解脢抑制劑混合物(Roche，目錄編號#11836145001)之PBS再懸浮細胞。得自每一15cm盤之細胞沈澱物以10mL再懸浮，儲存在冰上並在加至反應物前渦旋混合45sec。使用以PBS稀釋至20nM濃度(最終濃度為5nM)之[3 H]-EMPA(Moravek Corporation，活性比度=27Ci/mmol)於96孔聚丙烯盤中進行競爭結合實驗。於100% DMSO(Acros Organics，目錄編號#61042-1000)中溶解化合物並以7種濃度範圍(自0.1nM至10μM)進行測試。於該反應物中之DMSO最終濃度係等同於或少於0.1%。在10μM(N-[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-N-甲基萘-1-甲醯二胺，CAS登記編號# 1089563-88-1)缺乏和存在的情況下決定總結合與非特異性結合。每個反應總體積係200μL(20μL之稀釋化合物、80μL稀釋於PBS之[3 H]-EMPA及100μL之細胞懸液)。於室溫下進行反應60分鐘，並藉由經使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)預先浸泡於0.3%聚乙烯亞胺之GF/C過濾盤(PerkinElmer，目錄編號#6005174)過濾以終止反應。藉由抽吸30ml PBS通過濾板將濾板清洗3次。於55℃下乾燥濾盤60分鐘，加入訊號放大液(scintillation fluid)並於一放射線偵測儀(Packard)上計算放射性。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.，聖地亞哥，加州)與一適合之S形劑量反應曲線計算IC50 值(即爭奪放射性配體之50%特異性結合所需之未標記化合物濃度)。Ki 的表觀值以Ki =IC50 /(1+C/Kd )計算，其中C為放射性配體的濃度且Kd =2nM。
人類食欲激素1受體Ca2+ 流動分析法(mobilization assay)
使持續以人類食慾激素1受體轉染之CHO細胞(基因庫存取編號NM_001526)於DMEM/F12、10%FBS、1X鈉丙酮酸鹽、1X青黴素/鏈黴素及400μg/ml克418中生長至佔滿生長平面空間。將細胞以50,000細胞/孔之密度種至96-孔Packard viewplate細胞培養多孔盤中並於37℃、5% CO2 下培養過夜。以4μM Ca2+ 染劑Fluo-3AM於具有2.5mM二丙磺胺苯甲酸之無血清DMEM/F-12中於37℃、5% CO2 下染細胞一小時。在促效劑(食慾激素A，10nM)刺激前使細胞與化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預先培養30分鐘。利用螢光成像分析儀(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA))測量配體誘導的Ca2+ 釋放。功能反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度表示為EC50 值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB 值。表觀pKB =-log IC50 /1+[促效劑濃度/EC50 ]。以平均值±S.E.M表示數據。
人類食欲素2受體Ca2+ 流動分析法(mobilization assay)
使持續內生性表現人類食慾激素2受體之PFSK細胞於RPMI1640、10% FBS及1X青黴素/鏈黴素中生長至佔滿生長平面空間。將細胞以50,000細胞/孔之密度種至96-孔Packard viewplate細胞培養多孔盤中並於37℃、5% CO2 下培養過夜。以4μM Ca2+ 染劑Fluo-3AM於具有2.5mM二丙磺胺苯甲酸之無血清DMEM/F-12中於37℃、5% CO2 下染細胞一小時。在促效劑(食慾激素B，100nM)刺激前使細胞與化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預先培養30分鐘。利用螢光成像分析儀(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA))測量配體誘導的Ca2+ 釋放。功能反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度表示為EC50 值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB 值。表觀pKB =-log IC50 /1+[促效劑濃度/EC50 ]。以平均值±S.E.M表示數據，標示NT表示未測試。
粉末X射線繞射
[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮。參考化合物之粉末X射線繞射，於Philips X’PERT PRO以及裝有即時多條紋X射線偵檢技術設備之X'Celerator Cu偵檢器上進行以得到圖1之X射線粉末圖譜。樣本自4°至40° 2θ間掃描，步幅值為0.0167° 2θ與每步29.8450秒的時間。管電壓與電流分別為45kV與40mA。將樣本置入零背景值支架並於旋轉台上進行分析。
圖1為一例證化合物X之粉末X射線繞射

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1 係選自由以下所組成之群組之一員：A)經或未經一或兩個Ra 成員取代且在鄰位經Rb 取代的苯基；Ra 係獨立選自由以下所組成之群組：-H、鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基、及-NO2 ，其中兩相鄰之Ra 成員可結合以形成六員芳香環；Rb 係選自由以下所組成之群組之一員：a)鹵基、-C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基、-CF3 、-OCF3 或-CN；b)含有一個氧員或硫員的5員雜芳環；c)含有一、二或三個氮員的5-6員雜芳環，視情況含有一個氧員，其經或未經鹵基或-C1-4 烷基取代；及d)經或未經鹵基、-CH3 或-CF3 取代的苯基；B)經或未經一或兩個Rc 成員取代並經Rd 取代的吡啶，其中Rd 係相鄰於R1 連接點；Rc 為C1-4 烷基；Rd 係選自由以下所組成之群組之一員： a)5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群組：1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基、吡啶基、3-甲基吡啶-2-基；1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基及嘧啶-2-基；與b)-CF3 、-Br及-C1-4 烷氧基；C)5員雜芳環，選自由以下所組成之群組：2-甲基-1,3-噻唑基、1H-吡唑-5-基、唑、異唑基、噻吩-2-基及呋喃-2-基，各被經或未經-F取代的苯基所取代；與D)5-13員芳環或雜芳環，選自由以下所組成之群組：3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基及萘-1-基；R2 係選自由以下所組成之群組之一員：A)含有兩個氮員之6員雜芳環，經獨立選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵基、-C1-4 烷基、-CD3 、-D、-C1-4 烷氧基、環丙基、嗎福啉-2-基、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-CH2 OH、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-CF3 、-CN、-OH、-NO2 、-N(C1-4 烷基)2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基及吡咯啶-1-基；B)經選自由以下所組成的群組之一員或多員所取代的吡啶：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基及-CF3 ； C)9員雜芳環，選自由苯并唑-2-基、6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶所組成的群組；D)10員雜芳環，選自由喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲基)喹啉、喹啉、4-甲基喹啉及6-氟喹唑啉-2-基所組成的群組；與E)4-甲基-1,3,5-三-2-基或2-甲基嘧啶-4(3H)酮；及式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Ra 係獨立選自由-F、-I、-Cl、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 及-NO2 所組成的群組之一員。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 係選自由-Br、-F、-I、-C1-4 烷基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CN、-CF3 及-OCF3 所組成的群組之一員。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Ra 係選自由-H、-F、-Cl、-CH3 、-C(CH3 )3 、-OCH3 及-OCH2 CH3 所組成的群組，且Rb 係選自由-Br、-F、-I、-C1-4 烷基、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CN、-CF3 及-OCF3 所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 為2-噻吩-2-基或2-呋喃-2-基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 係選自由苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基及4-三氟甲基苯基所組成的群組。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 係選自由1H-吡咯-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、1H-1,2,4-***-5-基、2H-1,2,4-***-1-基、2H-1,2,4-***-3-基、4H-1,2,4-***-3-基、4H-1,2,4-***-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基及1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基所組成的群組之一員。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 係選自由吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-吡啶-3-基及2-嘧啶-2-基所組成的群組之一員。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Rb 係選自由3-甲基-1,2,4-二唑-5-基與唑-2-基所組成的群組之一員。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基，而Ra 為鹵基、-C1-4 烷基或-C1-4 烷氧基，且Rb 為經或未經鹵基或-C1-4 烷基取代的***或嘧啶。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基、5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]二唑烷-4-基、5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-碘-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、1-[1,2,3]***-2-基-萘-2-基、2-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4- ***-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為吡啶，而Rd 係選自由-CF3 、-Br及-OCH2 CH2 CH3 所組成的群組之一員。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為吡啶，而Rd 係選自由1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、4H-1,2,3-***-1-基、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基及3-甲基-1,2,4-二唑-5-基所組成的群組之一員。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為吡啶，而Rd 係選自由1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-***-1-基及2H-1,2,3-***-2-基所組成的群組之一員。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為1-苯基-1H-吡唑-5-基、3-苯基噻吩-2-基、3-苯基呋喃-2-基、5-苯基-1,3-唑-4-基、5-苯基異唑-4-基、5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基、或5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自由3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基-萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基、及萘-1-基所組成的群組，且R2 係選自由4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-苯基嘧啶-2-基、喹啉、及4-甲氧基嘧啶-2-基所組成的群組。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為嘧啶，經獨立選自由-F、-Cl、-D、-CD3 、-CH3 、乙基、異丙基、丙基、第三丁基、-CF3 、-OCH3 、-N(CH3 )2 、-CN、-OH、-CH2 OH、-NO2 、-CO2 CH3 、-CO2 H、-C(O)N(CH3 )2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、環丙基、吡咯啶-1-基、及嗎福啉-4-基所組成的群組之一或多員取代。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、4-呋喃-2-基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、4-噻吩-2-基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸酯、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸、5-硝基嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-羧酸、N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺、N,N,6-三甲基嘧啶-羧醯胺、6-甲基嘧啶-4-甲腈、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶 -2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-異丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-第三丁基-6-甲基嘧啶-2-基、4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-甲基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基、及5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為嘧啶，經獨立選自由Cl、-F、-CH3 、-CF3 、-N(CH3 )2 、-D及-CD3 所組成的群組之一或多員取代。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基及4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為經一或多個-CH3 取代的吡或三。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為經獨立選自由-F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3 及-CF3 所組成的群組之一員或多員取代的吡啶。
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係選自由苯并唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)酮及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶所組成的群組之一員，而R1 為在鄰位經Rb 取代的苯基，其中Rb 為2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係選自由喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲基)喹啉、4-甲基喹啉及6-氟喹唑啉-2-基所組成的群組之一員，而R1 為在鄰位經Rb 取代的苯基，其中Rb 為2H-1,2,3-***-2-基、2H-1,2,3-***-1-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自由2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-*** -2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-基-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基、5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基及5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基所組成的群組之一員，而R2 係選自由4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基及4,6-雙[(2 H3)甲基](2 H)嘧啶-2-基所組成的群組之一員。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自由3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基、6-氟-2-(2H-1,2,3- ***-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基、及3-[1,2,3]***-2-基吡啶-2-基所組成的群組之一員，而R2 係選自由4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、及5-氟-4-甲基嘧啶-2-基所組成的群組之一員。
  27. 一種式(II)化合物， 其中R3 係苯基，經或未經獨立選自由以下所組成的群組之一員取代：-C1-4 烷氧基及苯基；且R4 係選自由(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基及喹啉-2-基所組成之群組之一員；及式(II)化合物之藥學上可接受之鹽類。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中R3 為聯苯基或2-甲氧基苯基，而R4 為(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基或喹啉-2-基。
  29. 一種化合物，係選自由以下組成之群組：4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺； N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；4-甲氧基-N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺；6-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；4-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；6-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；8-{[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-喹啉； 2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基噻吩-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基呋喃-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-氟-1,3-苯并噻唑；2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑；2-[5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-{5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-(2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯；-2-羰基)-苯甲腈；2-[5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-{5-[(4'-氟聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-{5-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-{5-[(2-甲基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(2-乙基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-[5-(1H-吲哚-7-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-甲酮；2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(3'-氯聯苯-2-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-{5-[(2-溴苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；6-氟-2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3'-氟聯苯-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-苯基)甲酮；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(4'-甲基聯苯-2-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(3'-氯聯苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(4-氟萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-乙氧基苯基)羰基]5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-甲氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(聯苯-2-基羰基)-5-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(聯苯-2-基羰基)-5-(3,5-二甲基吡-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-甲基-3-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-甲基喹啉；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基-1,3-唑-4-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基異唑-4-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并唑；2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(4-氟萘-1-基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基乙基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)喹啉；2-甲基-3-[5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(6-甲基吡-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-碘-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；N,N-二甲基-4-{5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；4-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；4-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；2-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-氟-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；4-{5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺2-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；N,N,6-三甲基-2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-4-胺；N,N,4-三甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺；N,N-二甲基-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(3,6-二甲基吡-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲基-2-[1,2,3]***-2-基苯基)甲酮；2-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺；2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；(4-氯-2-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(6-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并唑； 2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(4H-[1,2,4]***-3-基)-苯基]甲酮；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并唑；2-{5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；.2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(3,6-二甲基吡-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[5-氯-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(6-甲基吡-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲氧基-2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；(2-氟-6-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；6-氯-2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{5-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉； 2-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯[3,4-c]吡咯；2-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并噻唑；2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-4-甲基喹啉；2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；2-{5-[(2,4-二甲氧苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲基-1,3-苯并噻唑；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-氟-1,3-苯并噻唑；2-(聯苯-2-基羰基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-(聯苯-2-基羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4-甲基喹啉； (2,4-二甲氧苯基)-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-甲氧苯基)甲酮；(2-吡啶-3-苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]甲酮；(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,4-二甲氧苯基)甲酮；(5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-聯苯-2-基甲酮；(2,4-二甲氧苯基)-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(2,4-二甲氧苯基)-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；聯苯-2-基-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；聯苯-2-基-[5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2,6-二甲氧苯基)甲酮；聯苯-2-基-[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(2,4-二甲氧苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮； (5-苯并唑-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,6-二甲氧苯基)甲酮；(4'-甲基-聯苯-2-基)-(5-喹啉-2-基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮；(5-喹啉-2-基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(4'-三氟甲基聯苯-2-基)甲酮；(4'-甲基聯苯-2-基)-[5-(4-苯基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4'-三氟甲基聯苯-2-基)甲酮；(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(5-喹啉-2-基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)甲酮；(3'-氯-聯苯-2-基)-[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(2-甲氧苯基)-[5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(2-甲氧苯基)-[5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲氧苯基)甲酮；2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯；-2-羰基]苯甲腈；啉-4-基-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(5-氟-2-嘧啶-2-苯基)-[5-(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮； [5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-1-苯基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,4]***-1-苯基)甲酮；[5-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基吡啶-2-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基吡啶-2-基)甲酮；[5-(6-甲基-2-丙基-嘧啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；[5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；[5-(6-甲基-吡-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；[5-(3,6-二甲基-吡-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-氟-2-嘧啶-2-苯基)甲酮；[5-(3,6-二甲基-吡-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(2H-[1,2,4]***-3-基)-苯基]甲酮；[5-(2-吡咯啶-1-基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-硝基-6-[1,2,3]***-2-苯基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-呋喃-2-苯基)甲酮； [5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)甲酮；2-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(5-氯-2-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2,5-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2,6-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； (5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮；；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲酮；(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(2-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(2-溴-3-氟苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(2-溴吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮；2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 6-[5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)酮；6-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-2-甲基嘧啶-4(3H)酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-甲基-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(5-硝基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯；2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸；(2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸；(4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基)甲酮； 2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N,N,6-三甲基嘧啶-4-羧醯胺；2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(三甲基苯基)甲酮；(2,3-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(2,3-二甲氧苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲基-2-[1,2,3]***-2-基吡啶-3-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；(2,6-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-甲腈； 2-[4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-醇；(2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)(5-(4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-第三丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-1,3,5-三-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-{[2-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；4-甲基-2-[5-{[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶；2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(9H-茀-4-基羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-[1,2,3]***-2-基-苯并[1,3]二唑-4-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]***-2-基萘-1-基)甲酮； [5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-[1,2,3]***-1-基吡啶-3-基)甲酮；(5-第三丁基-2-甲氧苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-[1,2,3]***-2-基萘-2-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-[1,2,3]***-2-基吡啶-2-基)甲酮；(2-溴-4,5-二甲氧苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二雜環庚三烯-6-基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲基-2-[1,2,3]***-1-基吡啶-3-基)-甲酮；(1-溴-萘-2-基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-甲氧基萘-2-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]***-2-基萘-1-基)甲酮；[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-甲氧基萘-2-基)甲酮；(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-1-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮； (4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]***-2-苯基)-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-丙氧基吡啶-2-基)甲酮；(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮；(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-(5-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉；2-[(2,6-二甲氧苯基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；(2,6-二甲氧苯基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(2,6-二甲氧苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基呋喃-2-基)甲酮；2-[(3-甲基呋喃-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；(3-甲基呋喃-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (3-甲基呋喃-2-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-([1,1'-聯苯]-2-基磺醯基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-((2-甲氧基苯基)磺醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-((2-甲氧基苯基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉；(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮； [2,3'-二吡啶]-2'-基(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(2-(3-氯吡啶-2-基)-3-氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮；2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； 2-[(3-丙氧基吡啶-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{4,6-雙[(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基}-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{4,6-雙[(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基}-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-{4,6-雙[(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基}-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-***-2-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-基]羰基}八氫吡咯并[3,4-c]吡咯；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(6,7-二氟喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；(5-(6-(二甲基胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮； (5-(6-(二甲基胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；(5-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮； (5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮；(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮；(3,6'-二甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)(5-(喹啉-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；與[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]***-2-基苯基)甲酮˙HCl˙1.65H2O。
  30. 一種用於治療由食慾激素(orexin)活性調控之疾病、失調或醫學狀態之醫藥組合物，包含：(a)有效量之至少一種選自式(I)化合物： 其中： R1 係選自由以下所組成之群組之一員：A)經或未經一或兩個Ra 成員取代且在鄰位經Rb 取代的苯基；Ra 係獨立選自以下所組成的群組：-H、鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基、及-NO2 ，其中兩相鄰之Ra 成員可結合以形成六員芳香環；Rb 係選自由以下所組成之群組之一員：a)鹵基、-C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基、-CF3 、-OCF3 或-CN；b)含有一個氧員或硫員的5員雜芳環；c)5-6員雜芳環，含有一至三個氮員，視情況含有一個氧員，經或未經鹵基、-C1-4 烷基取代；與d)經或未經鹵基、-CH3 或-CF3 取代的苯基；B)經一或兩個Rc 成員取代或未被取代的吡啶，並經Rd 取代，其中Rd 係位於R1 連接點的旁邊；Rc 為C1-4 烷基；Rd 係選自由以下所組成之群組之一員：a)5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群組：1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基、吡啶基、3-甲基吡啶-2-基；1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基及嘧啶-2-基；與b)-CF3 、-Br及-C1-4 烷氧基； C)5員雜芳環，選自由以下所組成之群組：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、唑、異唑基、噻吩-2-基及呋喃-2-基，各被經或未經-F取代的苯基所取代；與D)5-13員芳香環或雜芳環，選自由以下所組成之群組：3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基-萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基及萘-1-基；R2 係選自由以下所組成之群組之一員：A)含有兩個氮員之6員雜芳環，經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵基、-C1-4 烷基、-CD3 、-D、-C1-4 烷氧基、環丙基、嗎福啉-2-基、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-CH2 OH、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-CF3 、-CN、-OH、-NO2 、-N(C1-4 烷基)2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、及吡咯啶-1-基；B)經選自由鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基及-CF3 所組成的群組之一或多員取代的吡啶；C)9員雜芳環，選自由以下所組成的群組：苯并唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)酮、6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基、及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶；D)10員雜芳環，選自由以下所組成的群組：喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2- 基、3-(三氟甲基)喹啉、喹啉、4-甲基喹啉、及6-氟喹唑啉-2-基；與E)4-甲基-1,3,5-三-2-基；以及式(I)化合物在藥學上可接受的鹽類；與(b)至少一藥學上可接受的賦形劑。
  31. 一種醫藥組合物，包含至少一種有效量之申請專利範圍第29項之化合物與至少一藥學上可接受之賦形劑。
  32. 一種申請專利範圍第1項之化合物於製造藥劑上之用途，該藥劑用於治療患有或經診斷出由食慾激素活性調節之疾病、失調或醫學狀態之個體，其中該藥劑包含至少一有效量的式(I)化合物： 其中：R1 係選自由以下所組成之群組之一員：A)經或未經一或兩個Ra 成員取代且在鄰位經Rb 取代的苯基；Ra 係獨立選自由以下所組成之群組：-H、鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基及-NO2 ，其中兩相鄰之Ra 成員可結合以形成六員芳香環；Rb 係選自由以下所組成之群組之一員： a)鹵基、-C1-4 烷氧基、-C1-4 烷基、-CF3 、-OCF3 或-CN；b)含有一個氧員或硫員的5員雜芳環；c)5-6員雜芳環，含有一至三個氮員，視情況含有一個氧員，經或未經鹵基或-C1-4 烷基取代；與d)經或未經鹵基、-CH3 或-CF3 取代的苯基；B)經一或兩個Rc 成員取代或未被取代的吡啶，並經Rd 取代，其中Rd 係位於R1 連接點的旁邊；Rc 為C1-4 烷基；Rd 係選自由以下所組成之群組之一員：a)5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群組：1H-1,2,3-***-1-基、2H-1,2,3-***-2-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-二唑-5-基、吡啶基、3-甲基吡啶-2-基；1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基及嘧啶-2-基；與b)-CF3 、-Br及-C1-4 烷氧基；C)5員雜芳環，選自由以下所組成之群組：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、唑、異唑基、噻吩-2-基及呋喃-2-基，各個被經或未經-F取代的苯基所取代；與D)5-13員芳香環或雜芳環，選自由以下所組成之群組：3-甲基呋喃-2-基、9H-茀、喹啉、啉；3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-***-2-基 萘-1-基、2,3-二氫-1,4-苯并二-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基及萘-1-基；R2 係選自由以下所組成之群組之一員：A)含有兩個氮員之6員雜芳環，經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵基、-C1-4 烷基、-CD3 、-D、-C1-4 烷氧基、環丙基、嗎福啉-2-基、-CO2 C1-4 烷基、-CO2 H、-CH2 OH、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-CF3 、-CN、-OH、-NO2 、-N(C1-4 烷基)2 、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、及吡咯啶-1-基；B)經選自由以下所組成的群組之一員或多員所取代的吡啶：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-4 烷氧基及-CF3 ；C)9員雜芳環，選自由以下所組成的群組：苯并唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)酮、6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基及4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶；D)10員雜芳環，選自由以下所組成的群組：喹啉-2-基、3-甲基喹啉-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲基)喹啉、喹啉、4-甲基喹啉、及6-氟喹唑啉-2-基；與E)4-甲基-1,3,5-三-2-基；以及式(I)化合物在藥學上可接受的鹽類，與至少一藥學上可接受的賦形劑。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該疾病、失調或醫學狀態係選自由以下所組成之群組：睡醒週期失調、失眠、肢體不安症候群(restless legs syndrome)、時差、睡眠型態紊亂(disturbed sleep)、睡眠失調的繼發神經性疾病、躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神***症、痛症候群、肌纖維痛症、神經病性疼痛、緊張症、帕金森氏病症、妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)、焦慮、妄想、癡呆、超重或肥胖及有關超重或肥胖及之症狀、胰島素抗性、第二型糖尿病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難(breathlessness)、心搏過速、***症、睡眠呼吸中止症、背及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、剌激性腸症候群、腹瀉及胃食道回流。
  34. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該疾病、失調或醫學狀態為失眠。
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