JP2009508949A - 炎症治療のためのビアリール基置換複素環ｌｔａ４ｈ阻害剤 - Google Patents

炎症治療のためのビアリール基置換複素環ｌｔａ４ｈ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症性疾患及び障害の治療並びに予防（prevention）及び予防法（prophylaxis）のために有用なビアリール基置換複素環ＬＴＡ４Ｈ（ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ）阻害剤の化学属に関する。化合物は、下記一般式Ψを有する。

Description

発明の分野
本発明は、炎症性疾患及び障害の治療並びに予防（prevention）及び予防法（prophylaxis）のために有用なビアリール基置換複素環ＬＴＡ４Ｈ（ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ）阻害剤の化学属に関する。
発明の背景
ロイコトリエン経路の最終産物は、アラキドン酸に由来する強力な炎症性脂質メディエーターである。このメディエーターは、脂質酸化及び／又は前炎症作用を介して、潜在的に、アテローム性動脈硬化症の発症及びアテローム硬化斑の不安定化に寄与することができる。別途記載されているように、染色体１３ｑ１２上の遺伝子は、心筋梗塞（ＭＩ）において主要な役割を演ずることが確認されている［Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ１３１１，８ Ｆｅｂ ２００４］。この遺伝子（ＡＬＯＸ５ＡＰ）（以下、ＭＩ疾患遺伝子という）は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）（以下、ＦＬＡＰという）をコード化する核酸を含む。ＦＬＡＰ遺伝子中のＤＮＡ変異体は、心筋梗塞のリスクを１．８倍増加させ、脳卒中のリスクを１．７倍増加させる。ロイコトリエン経路は、ＦＬＡＰを介して、酵素ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）によりロイコトリエンＢ４産生をもたらす。ロイコトリエンＢ４は、動脈炎の最も強力なケモカインメディエーターの一つである。ＬＴＡ４Ｈをコード化する遺伝子中の特定のＤＮＡ変異体は、別途記載されているように、ＭＩ及び脳卒中のリスクをも高める［Ｈａｋｏｎａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２９３，２２４５−２２５６（２００５）］。ＭＩの前歴を有する諸個人は、その単離された好中球がイオノマイシンで刺激されるとき、より多くのロイコトリエンＢ４を産生する。ＬＴＢ４産生増加は、ＦＬＡＰ遺伝子中にリスク変異体を所持している、ＭＩの前歴を有する男性患者において特に顕著である［Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．］。ＦＬＡＰ又はＬＴＡ４Ｈに関連する特定の疾患及び病態（例えば、ＭＩ、急性冠症候群（ＡＣＳ）、脳卒中、アテローム性動脈硬化症）の治療（予防的（prophylactic）及び／又は治療的（therapeutic））は、ＬＴＡ４Ｈを阻害することにより達成することができる。ＬＴＡ４Ｈ阻害は、下記の方法に対して好都合である。すなわちＭＩ又はＭＩ感受性の治療方法；ＡＣＳ（例えば、不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）又はＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ））の治療方法；二次性ＭＩのリスクを減少させる方法；脳卒中（一過性脳虚血発作を含む）又は脳卒中感受性の治療方法；治療を必要とする患者（例えば、血管形成術、ステント、冠状動脈バイパスグラフト）の冠状動脈の血流を回復させる方法や、末梢閉塞性動脈疾患、重症下肢虚血（例えば、壊疽、潰瘍形成）、及び間欠性跛行を含む末梢血管疾患の治療を必要とする患者の下肢の血流を回復させる方法など、アテローム性動脈硬化症の治療方法；アテローム硬化性腎血管疾患の治療方法；腹部大動脈瘤の治療方法；及び／又はロイコトリエン合成を減少させる方法（例えばＭＩ治療のため）に対して好都合である。
米国特許出願公開第２００５００４３３７８号及び第２００５００４３３７９号明細書は、炎症及び炎症関連障害の治療においてロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤として有用な、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル化合物並びにその誘導体に関する。これらの開示が有用性に関するので、これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
発明の要約
本発明は、一般式Ψ：

を有するＬＴＡ４Ｈ酵素阻害を示す化合物に関する。
これらの化合物においては、
Ａｒは、
アリール基；
ヘテロアリール基；
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ホルミル基、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、シアノ基、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、置換されたヘテロアリール基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
からなる群から選択され；
Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ１、ＮＲ１ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１ａＲ１ｂ、ＯＣＲ１ａＲ１ｂ、ＣＲ１ａＲ１ｂＯ；ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１及びＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から、各出現ごとに別々に選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ及び低級アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって３〜６員環を形成することができ、前記環は場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含有することができ；
ＨｅｔＡｒは、環の炭素原子によりＱに結合したアリール又はヘテロアリール環基であり、さらにＱ及びＸは前記アリール又はヘテロアリール環基の隣接位置上に存在することができないことを特徴とし；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１−及びＳ（Ｏ）ｐから選択され；
Ｑ及びＸは、前記ベンゼン又はピリジン環基の隣接位置上に存在することができず；
ｐは、０、１又は２であり；
ｎは、１〜５から選択される整数であり；
ＨＥＴは、
４〜７員の飽和含窒素複素環基及び
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、Ｎ酸化物基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜７員の飽和含窒素複素環基
からなる群から選択され；及び
ＺＷが一緒になってＨであるか、又は
Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；
Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、置換されたヘテロシクリル基、スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏフルオロアルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；並びに
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される。
主要な亜属は、

である。
これらの化合物においては、Ｔ１及びＴ２は炭素原子であるか、又はＴ１及びＴ２のうちの１つは窒素原子であることができる。Ｔ１及びＴ２が炭素原子であるとき、ベンゼン環が形成される。Ｔ１及びＴ２のうちの１つが窒素原子であるとき、ピリジン環が形成され、ピリジンにおいて、Ｘは、Ｑに対してパラ位にある。
第２の観点において、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ酵素を治療的有効量の式Ψで表される化合物と接触させることを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法に関する。
第３の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の式Ψで表される化合物を含む医薬組成物に関する。
第４の観点において、本発明は、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼに関連する疾患、病態又は障害の治療及び予防（prevention）又は予防（prophylaxis）のための方法に関する。本方法は、治療的有効量の前記化合物を哺乳動物に投与することを含む。疾患又は病態は、アレルギー性、急性又は慢性の炎症に関係することができる。疾患は、例えば接触性及びアトピー性皮膚炎、関節炎、アレルギー性鼻炎、喘息又は自己免疫疾患、例えばクローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、及び強直性脊椎炎などであることができる。同様に、上に定義される化合物は、再発性の炎症性発作の予防（preventing）に使用することができる。本化合物は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤及び心筋梗塞の治療及び予防（preventing）にもやはり有用である。
腫瘍の増殖及び転移を抑制する本発明の化合物は、食道癌、脳腫瘍を含む癌の治療及び予防（prevention）において有用性を見出す。
発明の詳細な説明
本明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
本発明は、下記一般式Ψ：

で表される化合物に関する。
前述の親属及びその亜属の範囲内にある化合物のすべてが、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤として有用であるが、しかしすべての化合物が新規であるとは限らない。特に、一部の既知の種は、属Ψの範囲内に入るが、これらの種に対してこれまでＬＴＡ４Ｈ阻害の有用性が示唆されたことはない。化合物クレームから除外された化合物が本出願の発明者らに特許可能であることが審査の結果見出されるかもしれないし、また現在除外されていない付加的な種及び属が本出願の発明者らに特許可能ではないことが見出されるかもしれない。いずれの場合においても、出願人の請求項における種及び属の請求項の除外は、特許審査手続の所産と考えるべきであり、発明についての発明者らの概念又は記載を反映するものではない。本発明は、組成物の観点においては、公衆の所有する化合物以外の式Ψで表される全化合物である。特に、文献検索では、次の３つの亜属はクレームすることのできない化合物を包含することが指摘される：
（１）Ｑが−Ｏ−であるとき、ＨＥＴは（Ｓ）−ピロリジン、ｒａｃ−ピロリジン又はピペリジンであり、Ａｒはフェニル基又はハロ置換フェニル基であり、ＨｅｔＡｒはｐ−フェニレン基であり、及びＺ−Ｗの組み合わせはＨである；
（２）ＱがＮＲ１であるとき、ＨＥＴはチアゾリジンであり、Ａｒはフェニル基又は置換されたフェニル基であり、ＨｅｔＡｒはメタフェニレン基であり、及びＺＷの組み合わせはＨである；並びに
（３）Ｑが−Ｏ−であるとき、ＨＥＴはアゼチジンであり、Ａｒはフェニル基であり、ｎは１であり、ＨｅｔＡｒは２，５−置換ピリジンであり、及びＺ−Ｗの組み合わせはＨである。
属Ψは、Ｔ１／Ｔ２環基によって決まる以下の４つの亜属、すなわち２，５−ピリジニル基、リバース２，５−ピリジニル基、メタフェニレン基及びパラフェニレン基を包含する。
或る実施態様においては、本発明は、一般式：

を有するＬＴＡ４Ｈ酵素阻害剤として有用なビアリール複素環に関する。
いくつかの実施態様においては、Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ及びＮＲ１から選択される。
いくつかの実施態様においては、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ及びＮＲ１から選択される。
いくつかの実施態様においては、Ｔ１／Ｔ２環基は、パラフェニレン基である。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴは、ピロリジノン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、チアゾリジノン、オキサゾリジン及びオキサゾリジノン並びに置換されたピロリジノン、置換されたピロリジン、置換されたピペリジン、置換されたピペリジノン、置換されたピペラジン、置換されたモルホリン、置換されたチオモルホリン、置換されたチアゾリジン、置換されたチアゾリジノン、置換されたオキサゾリジン及び置換されたオキサゾリジノンからなる群から選択される。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴはピロリジンであり、及びＺ−Ｗの組合せは水素原子以外のものである。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴ−Ｚ−Ｗは、ピリジニルメチルピロリジン、オキサジアゾリルメチルピロリジン、カルボキシアルキルピロリジン及びアルコキシカルボニルアルキルピロリジンから選択される。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴ−Ｚ−Ｗはカルボキシアルキルピロリジンであり、以下に示す化学式：

（式中、ｑは、２〜６から選択される整数である）
を有する。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴは、非置換のピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン及びピペリジノンからなる群から選択される（すなわちＺ−ＷはＨである）。
他の実施態様においては、ＨＥＴ−Ｚ−Ｗはカルボキシアルキル（Ｓ）ピロリジンであり、以下に示す化学式：

（式中、ｑは、２〜６から選択される整数である）
を有する。
特定の実施態様においては、ＨＥＴは（Ｒ）ピロリジンであり、以下に示す化学式：

を有する。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴは（Ｒ）ピロリジンであり、及びＺＷはＨであり、以下に示す化学式：

を有する。
特定の実施態様においては、ＨＥＴは（Ｒ）ピロリジンであり、ＸはＣＨ２、Ｏ及びＮＲ１から選択される。特定の実施態様においては、ＨＥＴは（Ｒ）ピロリジンであり、ＸはＣＨ２又はＯであり、ｎは１であり、及びＡｒはフェニル基及び置換されたフェニル基から選択され、並びにＸはＣＨ２、Ｏ及びＮＲ１から選択される。更なる実施態様においては、ＸはＣＨ２又はＯであり、ｎは１であり、及びＡｒはパラ置換フェニル基である。他の実施態様においては、Ａｒはヘテロアリールフェニル基である。他の実施態様においては、Ａｒは、

（式中、波線は、Ｘへの結合点を示し、並びにＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、チエニル基、フラニル基、及びハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されたチエニル基又はフラニル基から選択される）
である。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴは（Ｓ）ピロリジンであり、以下に示す化学式：

（式中、Ｒ３はハロゲン原子、ＣＦ３、メチル基、メトキシ基、又はＣＦ３Ｏを表す。ＸはＯ又はＣＨ２であり、ｎは１又は２であり、ＺはＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり、及びＷはＣＯＯＨである）
を有する。
いくつかの実施態様においては、ＨＥＴは（Ｓ）ピロリジンであり、Ｑは酸素原子であり、及びＡｒは置換されたフェニル基であり、以下に示す化学式：

（式中、Ｒ３は、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の残基を表す）
を有する。
いくつかの実施態様においては、Ａｒは、ヘテロアリール基で置換されたフェニル基又はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基である。チエニル基及びフラニル基がヘテロアリール基の例である。
他の実施態様においては、Ｔ１／Ｔ２環基がピリジンであり、Ｑが酸素原子であるか、又はＴ１／Ｔ２環基がパラフェニレン基であり、Ｑが−ＮＲ１−若しくは−Ｓ（Ｏ）ｐ−であるかのいずれかである。例示的な属の諸式は、

である。
これらの化合物において、可変構造要素は、Ｑが−Ｏ−であり、且つＴ１／Ｔ２環基がｐ−フェニレン基である属に対して前記に記載されているものと同様であることができる。
もう一つの観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の少なくとも１つの前記の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応する。本方法は、治療的有効量の本発明の化合物を治療の必要な患者に投与することを含む。
本発明は、ＬＴＡ４Ｈ酵素を治療的有効量の式Ψで表される化合物と接触させることを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法を提供する。
ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法は、ＬＴＡ４Ｈ酵素を治療的有効量の式：

及び前記の任意のその亜属で表される化合物と接触させることを含む。例えば、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ酵素を治療的有効量の式：

で表される化合物と接触させることを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法にも関する。
更に、本発明は、哺乳動物に治療的有効量の式Ψで表される化合物又はその塩、水和物若しくはエステルを投与することを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ関連障害を阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は炎症に関連する。いくつかの実施態様においては、障害はアレルギー性炎症、急性炎症及び慢性炎症から選択される。
本発明はまた、哺乳動物に治療的有効量の式Ψで表される化合物及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤［例えばＭＫ−０５９１（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＡＹ−Ｘ１００５（Ｂａｙｅｒ）、及びＲ−（−）−２−［４−キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロペンチル酢酸］及び／又は治療的有効量の式Ψで表される化合物及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）アンタゴニスト［例えばＳＣ４１９３０（Ｓｅａｒｌｅ）、ＳＣ５３２２８（Ｓｅａｒｌｅ）、アコレート（ザフィルルカスト；Ｚｅｎｅｃａ）、シングレア（モンテルカスト；Ｍｅｒｃｋ）、アルテア（Ultair）（プランルカスト；Ｏｎｏ／Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、エチル［［４−［［３−［［４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］フェノキシ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］−（イミノ）メチル］カルバメート（アメルバント（amelubant）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、２−［３−［３−［（５−エチル−４’−フルオロ−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］安息香酸（エタロシブ（etalocib），Ｌｉｌｌｙ）及びＣＰ−１０５６９６（＋）−１−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−（４−フェニル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸，．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７３：１７６−１８４（１９９５）］を投与することを含む、炎症を治療する方法をも提供する。
上の式Ψで表される属の化合物は、ＬＴＡ４Ｈ酵素阻害剤である。そういうものとして本化合物は、前記のように炎症性疾患及び障害の治療及び予防（preventing）に有用性を有し、特に下記のような病態に対して有用性を有する。すなわち、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、又は乾癬のような病態であり、これらはそれぞれ疾患のある段階で過度の又は長期の炎症により特徴付けられる病態である。
最近の研究では、本化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤及び心筋梗塞の治療及び予防（preventing）に対しても有用であることが示されている。
本化合物は塩として提供することができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオンが薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩基に由来する塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸誘導体（例えばＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピペリジン−１−酢酸及びモルホリン−４−酢酸）、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるがこれに限定されるものではない。本化合物が塩基性残基を含有する場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、無機酸及び有機酸が挙げられる。例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
便宜上及び明確化のために、本明細書、実施例及び特許請求の範囲に用いる特定の用語を以下に記載する。
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基及びその組合せが挙げられる。例としては、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基、アダマンチル基、及びナフチルエチル基が挙げられる。
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
アルコキシアルキル基は、アルキル基を介して親構造に結合した３〜８原子の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組合せのエーテル基を指す。例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、及びエトキシプロピルなどが挙げられる。
アルコキシアリール基は、アリール基が親構造に結合している、アリール基に結合したアルコキシ置換基を指す。アリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合したアリール置換基を指す。置換されたアリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合した置換されたアリール置換基を指す。
アシル基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族並びにその組合せの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の複素芳香環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の複素芳香環系基；又は三環式１３若しくは１４員の芳香環系基、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の複素芳香環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン及びナフタレン、並びに本発明によればベンゾオキサラン（benzoxalane）及び１以上の環が芳香族であるがすべてが芳香族である必要があるわけではない残基が挙げられる。５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などがあげられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、例えばピリジニルメチル基、及びピリジニルエチル基などが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、モルホリノエチル基及びピロリジニルメチル基が挙げられる。
複素環基は、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化され得、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、複素環が芳香族である複素環基の下位集合であることが注意されるべきである。ヘテロシクリル残基の例としては更に、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジジニル基、２−オキソ−ピロリジニル基、２−オキソアゼピニル基、アゼピニル基、４−ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアモルホリニルスルホン基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。
酸素複素環基は、環に少なくとも１つの酸素原子を含有する複素環基である；それは更なる酸素原子、及び他のヘテロ原子を含有することができる。硫黄複素環基は、環に少なくとも１つの硫黄原子を含有する複素環基である；それは更なる硫黄原子、及び他のヘテロ原子を含有することができる。窒素複素環基は、環に少なくとも１つの窒素原子を含有する複素環基である；それは更なる窒素原子、及び他のヘテロ原子を含有することができる。
酸素ヘテロアリール基は、酸素複素環基の下位集合である；例としては、フラン及びオキサゾールが挙げられる。硫黄ヘテロアリール基は、硫黄複素環基の下位集合である；例としては、チオフェン及びチアジンが挙げられる。窒素ヘテロアリール基は、窒素複素環基の下位集合である；例としては、ピロール、ピリジン及びピラジンが挙げられる。
飽和含窒素複素環基は、窒素複素環基の下位集合である。飽和含窒素複素環基は、少なくとも１つの窒素原子を含有し、並びに更なる窒素原子、及び他のヘテロ原子を含有することができる。例としては、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基などは、各残基中の３個までのＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
用語「ハロゲン原子」及び「ハロ基」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を指す。
本発明の化合物が放射能標識された形で存在し得ること、すなわち本化合物が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含有する１以上の原子を含有し得ることは容認されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。前記放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化された、すなわち３Ｈ放射性同位体、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位体は、その調製容易性と検出能とのために特に好ましい。放射能標識された本発明の式Ψで表される化合物及びそのプロドラッグは一般に、当業者によく知られた方法により調製することができる。好都合には、そのような放射能標識された化合物は、放射能標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な放射能標識された試薬を使用して、実施例及び反応工程式に開示された方法を実施することにより調製することができる。
本明細書に使用されるように、そして当業者なら理解するように、「化合物」の詳述は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶及び包摂錯体を含むことを意味する。それはまた、結晶形態にある本化合物のすべての多形相をも含む。
用語「溶媒和物」は、固体状態にある式Ｉで表される化合物であって、そこでは適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は水和物と言われる。一般に、溶媒和物は化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。共結晶は、独特な結晶形を生じるように構成された２以上の別個の分子の組合せであり、その物理的特性がその純粋な構成物質の特性と異なるものである。医薬的共結晶は、最近、イトラコナゾール［Ｒｅｍｅｎａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，８４５６−８４５７（２００３）を参照のこと］及びフルオキセチンのような薬物の溶解性、製剤及び生体利用率を改善するために、重要な興味の対象になってきた。包摂錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈＥｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅ １７６−１７７に記載されている。最も一般的に用いられる包摂錯体は、シクロデキストリンとの包摂錯体であり、そして米国特許第５，３２４，７１８号及び第５，４７２，９５４号明細書に記載されているように、追加された添加剤及びポリマー（単数又は複数）を含む状態で又は含まない状態で、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ並びに’７１８及び’９５４特許の開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有することができ、それにより、鏡像体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じ得る。各キラル中心は、絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて光学分割することができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ化合物を指す。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで他に特に指定されない場合は、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置の表示は、便宜上にのみ選択され、明示的に述べない場合は、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、Ｅとして勝手に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は両者の任意の割合の混合物であり得る。同様に、すべての互変異性体が含まれることも意味する。
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間中、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害する反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
有機化学者により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」という表題の表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記のような一般的反応工程式に例示される方法により、又はその修正方法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手法を用いて、製造することができる。これらの反応においては、それ自体知られているがしかし本明細書に記述しない変形形態を使用することも可能である。例えば適切に置換されたベンゾイミダゾール環の場合には、出発物質は、市販品として入手可能であるか、実施例に記載されているようにして合成されるか、又は当業者によく知られている方法により得ることができる。
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、前臨床試験において有効な抗炎症剤であることが示されている。例えば、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤ＳＣ５７４６１の齧歯動物への経口投与により、生体外マウス血中及び生体内ラット腹膜におけるイオノホア誘導のＬＴＢ４産生を阻害する結果が得られた（Ｋａｃｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００（２），５８３−５８７）。更に、同じ阻害剤化合物による８週間の治療では、霊長類モデル動物の大腸炎症状が著しく改善された（Ｐｅｎｎｉｎｇ，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．７（３）：１６３−１７９）。霊長類動物に発症する自然発生的大腸炎は、ヒトＩＢＤに非常によく似ている。従って、当業者は、ＬＴＡ４Ｈモデルにおける肯定的な結果がヒトＩＢＤ及び他のヒト炎症性疾患における治療的有用性の予測となることを受け入れる。
炎症反応は、痛み、温度上昇、発赤、腫脹、若しくは機能低下、又はこれらの症状の２以上の組合せにより特徴付けられる。炎症、炎症性疾患又は炎症媒介疾患若しくは病態という諸用語は、急性炎症、アレルギー性炎症、及び慢性炎症を含むがこれに限定されるものではない。
自己免疫疾患は、慢性炎症と関連する。約７５の異なる自己免疫疾患が知られており、これらは２つの型、すなわち器官特異性（主として１つの器官に向けられる）及び非器官特異性（多器官に影響する）に分類することができる。
器官特異性自己免疫疾患の例は、膵臓に影響するインスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、甲状腺に影響する橋本甲状腺炎及びグレーブス病、胃に影響する悪性貧血、副腎に影響するクッシング病及びアジソン病、肝臓に影響する慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）並びに強直性脊椎炎である。
非器官特異性自己免疫疾患の例は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性狼瘡及び重症筋無力症である。
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、癌治療に有用である。ロイコトリエン合成は、食道癌、脳腫瘍、膵臓癌、結腸癌を含む様々な型の癌と関連することが示されている。
用語「治療又は予防（preventing）する方法」は、脂質障害に関連する症状及び／又は影響からの改善、予防又は軽減を意味する。本明細書で使用される用語「予防（preventing）」は、急性のエピソードを未然に防ぐか又は緩和するために、事前に薬物を投与することを指す。医術の当業者（そのために本方法クレームが向けられている）は、「予防する（prevent）」という用語が絶対的用語ではないことを認識している。医術において、その病態の可能性又は重症度を実質的に少なくするための薬物の予防的（prophylactic）投与を指すことは理解されるし、このことが出願人の特許請求の範囲において意図する意味である。本明細書で使用されるように、患者の「治療」に対する言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味している。本出願全体に渡って、様々な参考文献を引用する。これらの刊行物の開示全体が、あたかも本明細書に書かれているかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物を「投与すること」は、対象において化合物の有効レベルを与えるように、プロドラッグ形態（例えばエステル）を投与することを含む。用語「プロドラッグ」は、生体内でより活性となる化合物を指す。生体内での活性化は、化学的作用により又は酵素の媒介により起こり得る。胃腸管内の微生物叢も生体内での活性化に寄与し得る。プロドラッグとして使用される一般的エステルは、メチル、エチル及びオキサアルキルエステルである。例えば、適当な状況下では、

は、

のプロドラッグと見なすことができる。
様々な投与経路が可能であり、投与経路としては、治療される疾患又は病態に応じて、非経口（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下注射）、経口（例えば食事又は吸入による）、局所、鼻、直腸、又は持続放出ミクロ担体経由が挙げられるが必ずしもこれに限定されるものではない。経口、非経口及び静脈内投与が好ましい投与方法である。
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。ヒトは哺乳動物の群に含まれ、ヒトが好ましい対象であろう。
式Ψで表される化合物をそのままの化学物質として投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として与えるのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、１以上の薬学的担体及び場合により１以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよく医薬組成物の受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬内、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤が含まれる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、好都合には、単位投与形態で提供することができ、薬学の技術においてよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、式Ψで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要なら、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤（微粒化及びナノ粒子散剤を含む）若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
錠剤は、場合により１以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることができ、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。
医薬組成物は、「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む１以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。必要に応じて、開示される組成物の投薬錠剤は標準的な水性又は非水性手法によりコーティングすることができる。「薬学的に許容可能な担体」は、制御放出手段をも包含する。
本発明の組成物は更に、場合により、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料などを含むことができる。しかしながら、任意のそのような選択的成分は当然、製剤の安定性を保証するために、本発明の化合物と適合性がよいものでなければならない。成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．１μｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、又は個別単位で提供される他の投与形態は、便利には、そのような投与量で、又は例えば、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約５ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の同じ単位として、有効な量の本発明の化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療されるまさにその障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。投与頻度は、個々の化合物の薬力学及び投与形態の製剤に依存するものであり、当該技術分野でよく知られている方法により最適化され得る（例えば制御又は持続放出錠剤、腸溶コーティングなど）。
併用療法は、各々別々に製剤化して投与する２以上の薬剤を投与することにより、又は２以上の薬剤を単一製剤にして投与することにより達成することができる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含有する別の製剤と併せて投与することができる。併用療法において２以上の薬剤を同時に投与することができるが、一方で２以上の薬剤を同時に投与する必要はない。例えば、第１の薬剤（又は複数薬剤の組み合わせ）の投与は、第２の薬剤（又は複数薬剤の組み合わせ）の投与より数分前、数時間前、数日前、又は数週前に行なうことができる。従って、２以上の薬剤を、相互に数分以内に、又は相互に任意の時間数以内に、又は相互に任意の日数若しくは週数以内に投与することができる。ある場合には、更にもっと長い間隔でさえも可能である。
多くの場合、併用療法で使用する２以上の薬剤は同じ時に患者の体内にあることが望ましいのであるが、一方で２以上の薬剤が同じ時に患者の体内にある必要はない。併用療法はまた、併用して使用する１以上の薬剤の投与を２回以上含むこともできる。例えば、もし薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用して使用する場合、それらを順次に１回以上任意の組み合わせで、例えば、順序Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどで投与することができる。
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤として、式Ψで表される化合物は、とりわけ、炎症の治療及び予防（preventing）において有用性を有する。前記化合物及び組成物は、有利には、炎症性病態の治療及び予防（preventing）に有用な他の薬剤、及びアテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤及び心筋梗塞の治療及び予防（preventing）のために有用な他の薬剤との併用で使用することができる。そのような薬剤としては、ＦＬＡＰ阻害剤及びＬＴＢ４アンタゴニストが挙げられる。
一般に、本発明の化合物は、例えば下記のような一般的な諸反応工程式で説明される方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手法を使用して、製造することができる。















以下の具体的非限定的な実施例は、本発明についての例示的なものである。
実施例１
工程１
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−Ｂｏｃ−プロリノール（５００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）／ピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でトシルクロリド（５６５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、そのあと放置して室温まで温めた。混合物をその温度で８時間撹拌した。得られた懸濁液から溶媒を除去し、粗生成物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そのあと水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、表題生成物（８００ｍｇ，９１％）を濃厚油状物として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｎａ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｍ，９Ｈ），１．７９（ｍｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）；９９％．
工程２
（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ベンジルフェノール（１０３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で９５％ＮａＨ（１９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、工程１からのトシレート（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下し、反応を９５℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮し、水を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そのあと水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１５０ｍｇ，７３％）を固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｍ，９Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ）：ＨＰＬＣ（ＵＶ），９９．８％．
工程３
（Ｒ）−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）ピロリジン：
工程２からの生成物（４．５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、得られた混合物をその温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、濃厚油状物を得た。油状物をエーテルと共に摩砕して、白色固体（２．５ｇ）を得た。固体をトルエン（２０ｍＬ）で再結晶して、表題生成物（１．８ｇ，５３％）を結晶性固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）：ＨＰＬＣ（ＵＶ）；９７．４％．
実施例２
工程１
（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｓ−（−）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（２２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）／ピリジン（５６ｍＬ）溶液（０℃）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）／ピリジン（５６ｍＬ）溶液を５分間にわたり少しずつ添加した。その結果生じた淡黄色反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去した。粗製油状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に抽出し、それから順次に０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９ｇ，＞１００％）を黄色油状物として得た。
工程２
（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシジフェニルメタン（０．７７ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２２．５ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．２３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、そのあと工程１からのトシレート（１．５０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出し、それから順次に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ，＞１００％）を黄褐色油状物として得た。
工程３
（Ｓ）−２−（４−ベンジルフェノキシメチル）ピロリジン：
工程２からの生成物（２．９ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、灰色がかった白色固体を得た。固体をエーテルと共に摩砕して、実施例２（２．０ｇ，７４％）を白色固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３
工程１
４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル：
実施例２（１．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（０．７２ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮して、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機部分を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７３ｇ，４０％）を黄色油状物として得た。
工程２
４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸：
工程１からの生成物（０．１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（０．２９ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及び８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で６７時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣に水を添加した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを４に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．０９ｇ，７７％）を黄色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．９６−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．４（Ｍ−１）；ＬＣ（９７．６％）；ＨＰＬＣ（９６．６％）．
実施例４

２−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン：
実施例１（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２−ピコリルクロリド塩酸塩（０．１０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に抽出し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、そのあとブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０７ｇ，３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．７３−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．２（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）．
実施例５

３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン：
実施例４のための一般手順に従い、実施例１（０．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）を、３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．１０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物（０．０９ｇ，４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．７１−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．２（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）．
実施例６

４−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン：
実施例１（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、４−ピコリルクロリド塩酸塩（０．１３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。粗生成物をジクロロメタン中に抽出して、水で洗浄し、そのあとブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１１ｇ，４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．７０−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，４Ｈ），８．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．５（Ｍ＋１）；ＬＣ（９９．７％）；ＨＰＬＣ（９１．６％）
実施例７

３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：
実施例１（０．２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピオン酸メチル（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗製残渣を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０３ｇ，１３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）．
実施例８

４−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル：
実施例１（０．５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（０．２４ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加して、粗製残渣をジクロロメタン中に抽出した。有機部分を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１５ｇ，２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６６−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．４（Ｍ＋１）；ＬＣ（９０．６％）．
実施例９

３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸塩酸塩：
実施例７（０．０２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）及び８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣に水を添加した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを４に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ，６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．７（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）．
実施例１０

４−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸塩酸塩：
実施例９のための一般手順に従い、実施例８（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）／８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（０．０３ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物（９ｍｇ，８６％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．９５−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．７（Ｍ＋１）；ＬＣ（９９．７％）．
実施例１１
工程１
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（０．５４ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．２８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５４ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素でパージし、そのあとヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。茶色がかった緑色反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
工程２
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノール：
工程１からの生成物（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，５．２８ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、そのあと周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、これを冷水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）にゆっくり添加した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３５ｇ，７４％）を暗色油状物として得た。
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程２からの生成物（０．２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、次いで３５℃まで１５分間加熱した後、トシル中間体（０．３３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出し、それから水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２４ｇ，７０％）を黄色油状物として得た。
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程３からの生成物（０．２３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテルと共に摩砕し、減圧下に乾燥して、表題生成物（０．１２ｇ，６１％）を薄緑色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．５（Ｍ＋１）；ＬＣ（９８．４％）；ＨＰＬＣ（９９．７％）．
実施例１２
工程１
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモビフェニル（１．００ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．３５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８５ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素でパージし、そのあとヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ，１００％）を薄緑色固体として得た。
工程２
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノール：
工程１からの生成物（０．５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，５．４３ｍＬ，５．４３ｍｍｏｌ）を５〜１０分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、そのあと周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、これを冷水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）にゆっくり添加した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２４ｇ，４７％）を灰色がかった白色固体として得た。
工程３
（Ｒ）−２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程２からの生成物（０．２４ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、次いで３５℃まで１５分間加熱した後、トシル中間体（０．４ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を７５℃で６０時間撹拌した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４０ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
工程４
（Ｒ）−２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
実施例１１（工程４）のための一般手順に従い、工程３からの生成物（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理して、表題生成物（０．１１ｇ，６２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．７（Ｍ＋１）；ＬＣ（９８．９％）；元素分析（計算値）：Ｃ７２．３４，Ｈ６．３３，Ｎ３．６７；（実測値）：Ｃ７１．７２，Ｈ６．２９，Ｎ３．６６．
実施例１３
工程１
１−メトキシ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼン：
実施例１２（工程１）のための一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８５ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモクロロベンゼン（０．８２ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェノール（０．３５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、表題化合物（０．７６ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
工程２
４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール：
実施例１２（工程２）のための一般手順に従い、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，９．６６ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を、工程１からの生成物（０．７６ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１５ｍＬ）に添加して、表題化合物（０．３７ｇ，５２％）を薄緑色固体として得た。
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程２からの生成物（０．２５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０６ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、次いで３５℃まで１５分間加熱した後、トシル中間体（０．４９ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３７ｇ，８１％）を黄色油状物として得た。
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程３からの生成物（０．３６ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテルと共に摩砕し、減圧下に乾燥して、表題化合物（０．１９ｇ，７０％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．２（Ｍ＋１）；ＬＣ（９７．１％）；ＨＰＬＣ（９９．１％）；元素分析（計算値）：Ｃ６０．０１，Ｈ５．６３，Ｎ４．１２（実測値）：Ｃ５９．８１，Ｈ５．６３，Ｎ４．１１．
実施例１４
工程１
１−メトキシ−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン：
実施例１１（工程１）のための一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５９ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ヨードトルエン（０．８ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェノール（０．３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、表題化合物（０．９２ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
工程２
４−ｐ−トリルオキシ−フェノール：
実施例１２（工程２）のための一般手順に従い、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，７．７５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を、工程１からの生成物（０．７５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加して、表題化合物（０．２６ｇ，３６％）を黄色固体として得た。
工程３
（Ｒ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程２からの生成物（０．２５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０６ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、次いで３５℃まで１５分間加熱した後、トシル中間体（０．４７ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４２ｇ，８８％）を黄色固体として得た。
工程４
（Ｒ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン塩酸塩：
実施例１３（工程４）のための一般手順に従い、工程３からの生成物（０．３９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）で処理して、表題化合物（０．１２ｇ，６７％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．４（Ｍ＋１）；ＬＣ（９８．８％）；ＨＰＬＣ（９９．３％）．
実施例１５
工程１
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル：
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ヨードベンゾニトリル（０．４５８ｇ，２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．３７２ｇ，３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３０ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素でパージし、そのあとヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．５１ｇ，１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程２
４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル：
実施例１１（工程２）のための一般手順に従い、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，５．７３ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）を、工程１からの生成物（０．４３ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加して、表題化合物（０．３０ｇ，７４％）を灰色がかった白色固体として得た。
工程３
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１２（工程３）のための一般手順に従い、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びトシル中間体（０．４１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、工程２からの生成物（０．２ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加して、表題化合物（０．３０ｇ，８１％）を黄色油状物として得た。
工程４
４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩：
実施例１１（工程４）のための一般手順に従い、工程３からの生成物（０．３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理して、表題化合物（０．２１ｇ，８５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５．５（Ｍ＋１）；ＬＣ（９５．１％）．
実施例１６
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１２（工程３）のための一般手順に従い、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及びトシル中間体（０．５１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、４−［（４−トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール（０．３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加して、表題化合物（０．４１ｇ，７９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ，ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋１）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
実施例１１（工程４）のための一般手順に従い、工程１からの生成物（０．４１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理して、表題化合物（０．２２ｇ，７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．５（Ｍ＋１）；ＬＣ（９９．１％）；ＨＰＬＣ（９９．４％）．
実施例１７
工程１
１−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−エタノン：
４−アセチル−４−メトキシジフェニルエーテル（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、そのあと周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、これを冷水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）にゆっくり添加した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０ｍｇ，４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ２．５７（ｓ，３Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．９１−７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−アセチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程２からの生成物（０．１１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．０３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、４５分間撹拌した後、トシル中間体（０．２１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１３ｇ，６７％）を黄色油状物として得た。
工程３
１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン塩酸塩：
実施例１３（工程４）のための一般手順に従い、工程３からの生成物（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理して、表題化合物（０．０８ｇ，８０％）を黄褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．３（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）；ＨＰＬＣ（９８．９％）．
実施例１８
工程１
１−メトキシ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼン：
ジオキサン（１２５ｍＬ）中の１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１５ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（１１．７ｇ，９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．７９０ｇ，５．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素でパージし、そのあとヨウ化銅（Ｉ）（０．４３１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（１４．７６ｇ，１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
工程２
４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール：
工程１からの生成物（２．８６ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ溶液／ジクロロメタン，３０ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、そのあと周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、これを冷水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）にゆっくり添加した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２ｇ，７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４．８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．９２（ｍ，６Ｈ）．
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１２（工程３）のための一般手順に従い、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．４８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びトシル中間体（３．９０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール（２．００ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液に添加して、表題化合物（３．６ｇ，９８％）を白色固体として得た。
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン：
実施例１１（工程４）のための一般手順に従い、工程３からの生成物（３．６０ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）で処理して、表題化合物（２．５６ｇ，８４％）を白色固体として得た。
工程５
｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
工程４からの生成物（０．８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．４５ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ入れた。粗製残渣をジクロロメタン中に抽出した。有機部分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８３ｇ，７５％）を得た。
工程６
｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸塩酸塩：
工程５からの生成物（０．６０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ／ジオキサン（２８ｍＬ）の１：１混合物を添加した。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテルと共に摩砕し、減圧下に乾燥して、表題化合物（０．４９ｇ，５２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．４（Ｍ−１）；ＬＣ（９８．８％）．
実施例１９
工程１
３−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：
実施例１８（工程４）（０．８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピオン酸メチル（０．３２ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ入れた。粗製残渣をジクロロメタン中に抽出した。有機部分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７９ｇ，７７％）を得た。
工程２
３−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸塩酸塩：
実施例１８のための一般手順に従い、工程１からの生成物（０．６２ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ／ジオキサン（２８ｍＬ）の１：１混合物で処理して、表題化合物（０．４０ｇ，６８％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．５（Ｍ−１）；ＬＣ（９８．０％）．
実施例２０
工程１
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：
実施例１８（工程４）（０．８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（０．３５ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／ジクロロメタン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ入れた。粗製残渣をジクロロメタン中に抽出した。有機部分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６０ｇ，５７％）を得た。
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：
実施例１８のための一般手順に従い、工程１からの生成物（０．８０ｇ１．９９ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍＬ）の１：１混合物で処理して、表題化合物（０．２１ｇ，２６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．８２−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．５（Ｍ−１）；ＬＣ（９６．２％）；ＨＰＬＣ（９４．１％）．
実施例２１
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノール（２．２０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．７５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、９０分間撹拌した後、トシル中間体（３．９４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（９．４ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５５ｇ，８８％）を得た。
工程２
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程１からの生成物（３．５５ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテルと共に摩砕し、減圧下に乾燥して、表題生成物（２．００ｇ，６７％）を白色固体として得た。
工程３
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：
工程２からの生成物（１．５０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２３ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（０．６４ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２２ｇ，６９％）を黄色油状物として得た。
工程４
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：
工程３からの生成物（１．００ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（３．３０ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたピンク色溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗製油状物を水（２０ｍＬ）に溶解してから、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調整した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の遊離塩基を黄色がかった褐色油状物として得た。その結果生じた油状物に、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒をデカントした。残った灰色がかった白色固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中一晩摩砕した。スラリーを濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で４５℃で一晩乾燥して、表題化合物を白色固体（０．６１ｇ，５８％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７２−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．４（Ｍ＋１）；ＬＣ（１００．０％）；ＨＰＬＣ（９９．５％）；元素分析（計算値）Ｃ６２．２７，Ｈ６．４１，Ｎ３．３０（実測値）Ｃ６２．４６，Ｈ６．４７，Ｎ３．２６．
実施例２２
工程１
（４−クロロ−フェノキシ）メトキシベンゼン：
実施例１１（工程１）のための一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．５１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロヨードベンゼン（６．４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェノール（５．００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、表題化合物（８．２ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。
工程２
４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール：
工程１からの生成物（６．３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（７２ｍＬ）溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（７．６ｍＬ，８０．３ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度まで加温して、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却後、これを冷水／ジクロロメタンにゆっくり添加した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５０ｇ，７６％）を得た。
工程３
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（４−クロロ−フェノキシ）フェノール（４．００ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ／鉱油分散液（０．９６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で４５分間撹拌し、周囲温度まで加温し、９０分間撹拌した後、トシル中間体（７．２０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を５分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．３０ｇ，８６％）を灰色がかった白色固体として得た。
工程４
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程３からの生成物（６．３０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテルと共に摩砕し、減圧下に乾燥して、表題生成物（３．４７ｇ，６５％）を灰色がかった白色固体として得た。
工程５
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：
工程４からの生成物（３．４７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４６．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（１．４８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３０ｇ，６３％）を黄色油状物として得た。
工程６
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：
工程５からの生成物（２．２０ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（７．２３ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた紫色がかったピンク色溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗製油状物を水（４５ｍＬ）に溶解して、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調整した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。その結果生じた油状物に、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒をデカントした。残った白色固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で１時間摩砕した。スラリーを濾過し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で４５℃で４８時間乾燥して、表題化合物を白色固体（０．８４ｇ，３６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．８２−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ（９９．５％）；元素分析（計算値）Ｃ５９．１６，Ｈ５．９１，Ｎ３．２９（実測値）Ｃ５９．０７，Ｈ５．８８，Ｎ３．２１．
実施例２３
工程１
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−ブチルアミド：
周囲温度で６０時間撹拌後、ＴＬＣにより、出発物質及び所望化合物が示された。反応混合物をパル反応器に注ぎ入れて、１００℃で１６時間加熱した（９５〜１００ｐｓｉの大圧力形成が観察された）。アンモニアを除去するために、反応混合物を通して窒素をバブリングした。溶媒を真空中で除去した。粗製残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の遊離塩基を粘着性黄色固体として得た。この固体に２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。残渣をエーテルと共に摩砕して、表題化合物（０．５８ｇ）を黄褐色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．７８−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．４（Ｍ＋１）；ＬＣ（９４．３％）；ＨＰＬＣ（９３．８％）．
実施例２４

（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン：
４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノール（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。このあと上の反応物に（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加して、反応物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジンとして油状物を得、これを２０ｍｌのＤＣＭに溶解して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と室温で１時間処理した。反応物を真空中で蒸発させて、黄褐色油状物を得た。水を添加して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを１０に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得、これを、２〜５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４５ｇ，８６％）を淡黄褐色固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１）．
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５
工程１．
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸エチルエステル：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン（３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に取り入れ、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（１９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮乾固した。次いで化合物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（２１０ｍｇ，収率４６％）をＬＣＭＳにより確認した。ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）．
工程２：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸エチルエステル（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）／メタノール（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で３時間撹拌した。水を添加して、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを５に調整した。所望生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）．１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６
工程１．
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル．
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン酪酸エチルエステルの合成について記載した手順と同様の手順により、１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１２９ｍｇ，２９％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）．
工程２．
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸ナトリウム塩：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル（１２９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、そのあと１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２９，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固した。残渣をジエチルエチル及びヘキサンと共に撹拌した。上澄み液を除去して、表題化合物（８０ｍｇ，６３％）として白色固体を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ４０８（Ｍ−１）−．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ１＝４．０ＨｚＪ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２７
工程１：
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミド：
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例２２（０．５００ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．１９１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチル−モルホリン（０．４２ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、室温）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌した。３０分後、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２２５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に１８時間撹拌した。混合物を水溶液３０ｍＬに注ぎ入れて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空中で濃縮して、粗製混合物を得、これを、メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．２６０ｇ，２４％）を得た。
工程２：
４−（｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−プロピル｝−エチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミド塩酸塩：
工程２の生成物（０．２６０ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２０３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で約２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、所望生成物を赤色固体（０．１００ｇ，４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：□２．０１−２．４０６（ｍ，７Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０３（ＭＨ）-；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９０％．
実施例２８
工程１．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酢酸メチルエステル：
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩（３７２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り入れ、２−ブロモ−酢酸メチルエステル（１５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮乾固した。次いで化合物を、１〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（２７６ｍｇ，収率６７％）をＬＣＭＳにより確認した。ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）．
工程２．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酢酸ナトリウム塩：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸ナトリウム塩の合成について記載した手順と同様の手順により、（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（２７６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５０ｍｇ，８９％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ３９４（Ｍ−１）−．
１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．２，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２９
工程１．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジンの合成について記載した手順と同様の手順により、１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５１ｍｇ，５９％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）．
工程２．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸ナトリウム塩：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸ナトリウム塩の合成について記載した手順と同様の手順により、（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酢酸メチルエステル（２５１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２００ｍｇ，９０％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ４０８（Ｍ−１）−．１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３０
工程１．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸エチルエステル．
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジンの合成について記載した手順と同様の手順により、１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペラジン（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２６８ｍｇ，５９％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）．
工程２．
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸ナトリウム塩：
（Ｓ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝プロピオン酸ナトリウム塩の合成について記載した手順と同様の手順により、（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝酪酸エチルエステル（２６８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２４０ｍｇ，９１％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ４２２（Ｍ−１）−；１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３１

５−｛３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−［１，２，３］オキサジアゾール：
アセトアミドオキシム（０．４０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（油中６０％懸濁液０．２４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、室温で４Ａモレキュラーシーブス（０．６ｇ）存在下に添加して、混合物を５０℃で２０分間加熱した。４−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−ペノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステルを添加して、反応物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を濾過して、水とジクロロメタンに分配した。抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮乾固した。次いで粗製化合物を、１〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（３１０ｍｇ，収率５８％）をＬＣＭＳにより確認した。ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
実施例３２

５−｛３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−［１，２，３］オキサジアゾール：５−｛３−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピル｝−３−メチル−［１，２，３］オキサジアゾールの合成について記載した手順と同様の手順により、４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−ペノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．２１０ｍｇ，４０％）を製造した。ＭＳ；ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
実施例３３

４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オール：
４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（０．３７ｇ，１ｍｍｏｌ）／トルエン（２ｍＬ）溶液に、−６０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を−３０〜−２０℃で２時間撹拌し、そのあと１５％ＡｃＯＨを滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌し、形成された白色固体を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（０．２２ｇ，７９％）として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３４０．８（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ）．３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４
工程１：
３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：
（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２００ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り入れ、３−ブロモプロピオン酸メチル（１２１ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、放置して一晩反応させた。混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。次いで化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０：１シリカ比を用い１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製して、表題生成物（３２．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３５３．４７，実測値３５４．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
工程２：
３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ＨＣｌ塩：
３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３２．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ／ジオキサン（１：３，２ｍＬ）溶液に添加した。反応を６０℃で４時間行なった。混合物を濃縮乾固して、真空オーブン中５０℃で乾燥した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、乾燥して、表題生成物（１９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３９．４４（遊離アミン），実測値ｄ３４０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７１．８３７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．８８（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６
工程１：
［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２００ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り入れ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４１ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、放置して一晩反応させた。混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。次いで化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０：１シリカ比を用い０．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製して、表題生成物（１６１ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ３８１．５２，実測値３８１（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８８，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ）．
工程２：
［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸ＴＦＡ塩：
［（Ｓ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（１：３，４ｍＬ）の溶液に添加した。反応を室温で４時間行なった。混合物を濃縮乾固して、真空中で５０℃で乾燥した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕し、乾燥して、表題生成物（２４．１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率９４％）を得、これをＬＣＭＳにより確認した。ｍ／ｚ３２５．４１（遊離アミン），実測値３２５（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７
工程１
１−メトキシ−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン：
４−メトキシフェノール（１８ｇ，０．１４５ｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５０ｍＬ）中に取り入れた。４−ヨードトルエン（４７．４２ｇ，０．２１７ｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４．４９ｇ，０．２９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ（１．９７ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．９６６ｇ，０．００５ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を、窒素下に機械的に撹拌しながら、９０℃まで１２時間加熱した。反応物を濃縮乾固して、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル（４ｘ）で洗浄した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１シリカ比、酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して、表題生成物（２３．５０ｇ，０．１０９７ｍｏｌｅｓ，収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）．
工程２
４−ｐ−トリルオキシ−フェノール：
１−メトキシ−４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン（２３．５０ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り入れた。混合物を、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（８２．４３ｇ，０．３２９ｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、反応物に１０分間にわたり添加した。反応を、−７８℃で２時間保ち、次いで一晩放置して室温まで温めた。次いで反応を０℃まで冷却して、メタノールでクエンチした。混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン中に取り入れた。重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを〜８に調整した。混合物を分配し、水層をジクロロメタン（３ｘ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄して、濃縮乾固して、表題生成物（１８．２９ｇ，０．０９１ｍｏｌ，収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ２００，実測値１９９（Ｍ−Ｈ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
工程３
（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）を無水ピリジン（５１ｍＬ）中に取り入れた。反応を０℃まで冷却して、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．４２ｇ，０．０５５ｍｏｌ）／無水ピリジン（２５ｍＬ）を１０分間にわたり滴下した。反応を０℃で２時間行い、次いで一晩放置して室温まで温めた。混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取り入れて、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、表題生成物（１７．５５ｇ，０．０４９ｍｏｌ，収率９９％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３５５，実測値３５６（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）．
工程４
（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ｐ−トリルオキシ−フェノール（２ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に取り入れて、０℃まで冷却した。水素化ナトリウムの６０％分散液（０．５２ｇ，１３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少しずつ添加した。反応を０℃で４５分間保ち、次いで３５℃まで１５分間加熱した。（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に取り入れて、反応物に５分間にわたり滴下した。反応を７５℃まで１２時間加熱した。反応を窒素雰囲気下に水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して、表題生成物（３．０２ｇ，７．８８ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３８３，実測値３８４（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）．
工程５
（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシフェノキシメチル）−ピロリジンＨＣｌ：
（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に取り入れて、室温で１２時間反応させた。混合物を濃縮乾固して、表題生成物（２．３５ｇ，７．３５ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３２０，実測値２８４（Ｍ-３６ＨＣｌ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．９９−７．０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３７
工程１
４−［（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸エチルエステル：
（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシフェノキシメチル）−ピロリジンＨＣｌ（４００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に取り入れた。４−ブロモ酪酸エチル（２６９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと炭酸カリウム（３４６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で１２時間加熱した。次いで反応を室温まで冷却して、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で洗浄した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製して、表題生成物（３４８ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ，収率７０％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３９７，実測値３９８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）．
工程２
４−［（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸ＨＣｌ：
４−［（Ｓ）−２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−酪酸エチルエステル（３４８ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ及びジオキサン（１：１，３ｍＬ）の混合物中に取り入れた。反応を６０℃で５時間加熱した。反応物を真空下に濃縮乾固し、次いで真空オーブン中５０℃で１２時間乾燥した。表題生成物（３４６ｍｇ，０．８５３，収率９７％）。ＭＳ；ｍ／ｚ４０５．９２，実測値３７０（Ｍ−３５ＨＣｌ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８−１．８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．１０（２Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３８
工程１
２−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン：
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン（２００ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を、窒素フラッシングした２０ｍＬバイアル中の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り入れた。Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１９４ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、そのあと炭酸カリウム（３６４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封して、６０℃で２４時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で洗浄した。次いで合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮乾固した。次いで得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、４０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製した。精製からの重複部分を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比，１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、そのあと５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により再精製して、表題生成物（１９８ｍｇ，４０３ｍｍｏｌ，６１％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ４９１（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，４Ｈ）．
工程２
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルアミン
２−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１９７ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に取り入れて、ヒドラジン水和物（２５ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２４時間行なった。反応混合物を濾過して、真空下に濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０：１シリカ比、２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、２０％メタノール、１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンからなる洗浄液を用いた）により精製して、表題生成物（１０４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，７１％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３６１（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程３
Ｎ−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−アセトアミドＨＣｌ：
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルアミン（５０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に取り入れた。次いで無水酢酸（０．０１６ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。室温で２４時間、反応させておいた。次いで混合物を、重炭酸ナトリウム（水溶液）とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで洗浄した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。粗製化合物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０：１シリカ比、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、そのあと，１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製した。次いで純粋な生成物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中に取り入れて、室温に３時間放置した。混合物を真空下に濃縮乾固して、表題生成物（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４０４（遊離アミンのｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）
実施例３９
工程１
２−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン：
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン（２００ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を、窒素フラッシングした２０ｍＬバイアル中の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り入れた。Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１９４ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、そのあと炭酸カリウム（３６４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封して、６０℃で２４時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ）。次いで合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮乾固した。次いで得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、４０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製した。精製からの重複部分を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、そのあと５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により再精製して、表題生成物（１９８ｍｇ，４０３ｍｍｏｌ，６１％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ４９１（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，４Ｈ）．
工程２
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルアミン：
２−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１９７ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に取り入れて、ヒドラジン水和物（２５ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２４時間行なった。反応混合物を濾過して、真空下に濃縮乾固した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０：１シリカ比、２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、２０％メタノール、１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタンからなる洗浄液を用いた）により精製して、表題生成物（１０４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，７１％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３６１（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程３
Ｎ−（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−メタンスルホンアミドＨＣｌ：
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルアミン（５０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に取り入れた。反応を、−１０℃まで冷却して、スルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。反応を２４時間放置してゆっくり室温まで温めた。次いで混合物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで洗浄した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。粗製化合物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（４０：１シリカ比、２％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、及び１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した）により精製した。次いで純粋な生成物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中に取り入れて、室温で３時間反応させて置いた。混合物を真空下に濃縮乾固して、表題生成物（５．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，７．８％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４３９（遊離アミンのｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．２０５−４．３３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０
工程１
（３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−尿素
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルアミン（１９６ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中に取り入れて、シアン酸ナトリウム（４９ｍｇ，０．７６０ｍｇ）を添加した。反応を室温で２４時間行なった。混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。次いで得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０：１シリカ比、１％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離した）により精製して、表題生成物（１０１ｍｇ，４６％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
実施例４１
工程１
（Ｒ）−２−［（４−ベンジル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ベンジルアニリン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、０〜５℃でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（２３９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９３ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を、上の溶液に添加した。酢酸（６５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１ｍＬ）を、０〜５℃で５分間にわたり滴下した。反応混合物を０〜１０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３４０ｍｇ，８５％）を得た。
工程２
（４−ベンジル−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン：
工程１からの生成物（３４０ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を白色固体として得た（２６４ｍｇ，８４％）。固体を真空オーブン下に５０℃で１５時間乾燥した。ＭＳ；ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％：ＨＰＬＣ９８．８％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ，），８．９（ｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４２
工程１
（Ｒ）−２−［（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−フェノキシアニリン（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、０〜５℃でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（１１８ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、上の溶液に添加した。酢酸（３２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（１ｍＬ）を、０〜５℃５分間にわたり滴下した。反応混合物を０〜１０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１５５ｍｇ，７８％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）．
工程２
（４−フェノキシ−フェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミン：
工程１からの生成物（１５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を固体として得た（１３５ｍｇ，９４％）。固体を真空オーブン下に５０℃で１５時間乾燥した。ＭＳ；ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９．６％：元素分析：計算値 Ｃ５９．８３Ｈ６．５０Ｎ８．２１．実測値 Ｃ５９．６９Ｈ６．５５Ｎ７．９７．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．６６−３７４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４３
工程１
（Ｒ）−２−（４−フェノキシ−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−フェノキシベンゼン（２００ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（７３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２７２ｍｇ，７１％）を得た。
工程２
（Ｒ）−２−（４−フェノキシ−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン：
工程１からの生成物（２７２ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）／メタノール（３ｍＬ）に、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１２ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を固体として得た（１３５ｍｇ，９４％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），，７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ，），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；６．９６−７．０１（ｍ，４Ｈ）
実施例４４
工程１
（Ｒ）−２−（４−フェニルアミノ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−ヒドロキシジフェニルアミン（２００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２８９ｍｇ，７３％）を得た。
工程２
フェニル−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミン：
工程１からの生成物（１５５ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を固体として得た（１０４ｍｇ，７２％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）
実施例４５
工程１
（Ｒ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−フェノキシフェノール（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（７５ｍｇ，１．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８２ｍｇ，１．０７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２５６ｍｇ，６４％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）ＬＣＭＳ（ＵＶ）＞９０％．
工程２
（Ｒ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン：
工程１からの生成物（９１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を油状物として得た（６３ｍｇ，９５％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｄｄ，１ＨＪ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．２２−４．２６（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１（ｍ，１Ｈ，），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）
実施例４６
工程１
（Ｒ）−２−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシベンゾフェノン（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２１０ｍｇ，５４％）を得た。
工程２
フェニル−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン：工程１からの生成物（７０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を褐色固体として得た（５１ｍｇ，９９％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％：ＨＰＬＣ９８．３％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｄｄ，１ＨＪ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．３６−４．４０（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ，），７．６５−７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．７８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．４（ｓ，２Ｈ）
実施例４７
工程１
（Ｒ）−２−（４−フェニルアセチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（６５ｍｇ，１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１５０ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９４％．
工程２
２−フェニル−１−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エタノン：
工程１からの生成物（５１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を黄色固体として得た（４３ｍｇ，９９％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２７（ｄｄ，１ＨＪ１＝８，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．３３−４．３７（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ，），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，４Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．１（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）．
実施例４８
工程１
（Ｒ）−２−（４−ベンジルアミノ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（ベンジルアミノ）フェノール（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（４８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１６９ｍｇ，４４％）を得た。
工程２
ベンジル−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミン：
工程１からの生成物（１４８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）／メタノール（３ｍＬ）に、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を固体として得た（１２８ｍｇ，９３％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９７％：元素分析 計算値Ｃ６０．８５Ｈ６．８１Ｎ７．８８ 実測値Ｃ５７．２６Ｈ７．２１Ｎ７．２４．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２３（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，２ＨＪ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４８−７．４９（ｍ，２Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４９
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノール（２００ｍｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（７０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４８ｍｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２８０ｍｇ，７４％）を得た。
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン：
工程１からの生成物（２７１ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）／メタノール（３ｍＬ）に、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を固体として得た（２２８ｍｇ，９９％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９８％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１６（ｄｄ，１ＨＪ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．２１−４．２５（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０１４−７．０１６（ｍ，４Ｈ，），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）
実施例５０（ａ）（実施例５２以下の出発物質）
工程１
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）（３．６ｇ，４１．８４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を１０分間にわたり冷水（７５ｍＬ）に添加して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題生成物を無色油状物として得た（４．７２ｇ）。
工程２
（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノール塩酸塩：４Ｍ ＨＣｌ溶液／ジオキサン（３０ｍＬ）を、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１２ｇ，２３．７８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を塩酸塩として得た（３．４３ｇ，９５％）。
工程３
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１−オキシド：
無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノール塩酸塩（３．４３ｇ，２２．６３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．１ｇ，８８．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３３ｇ，７２．４２ｍｍｏｌ）の溶液（０〜５℃）に、塩化チオニル（３．２ｇ，２５．８６ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を４５分間にわたり添加した。反応混合物を、０〜５℃で４５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで分配して、水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、橙色液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により、表題生成物を無色透明液体として得た（１．３１ｇ，３６％）。
工程４
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド：
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１−オキシド（１．３１ｇ，８．１２５ｍｍｏｌ）／無水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１．９１ｇ，８．９３７５ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１７ｍｇ，０．０８１２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、それから室温で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を無色透明油状物として得た（１．１ｇ，７６％）。
実施例５０（ｂ）（実施例５０以下の出発物質）
工程１
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）（３．６ｇ，４１．８４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を１０分間にわたり冷水（７５ｍＬ）に添加して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題生成物を無色油状物として得た（４．６５ｇ．，９９％）。
工程２
（Ｒ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノール塩酸塩：
４Ｍ ＨＣｌ溶液／ジオキサン（３０ｍＬ）を、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を塩酸塩として得た。（３．４７ｇ）．
工程３
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１−オキシド：
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノール塩酸塩（３．４７ｇ，２２．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．１ｇ，８９．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．４１ｇ，７３．２５ｍｍｏｌ）の溶液（０〜５℃）に、塩化チオニル（３．２ｇ，２５．８６ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を４５分間にわたり添加した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで分配して、水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、橙色液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により、オキシドを無色透明液体として得た（１．０８ｇ，３０％）。
工程４
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド：
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１−オキシド（１．０９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）／無水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１．６ｇ，７．４３６ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１４ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、それから室温で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により精製して、表題生成物を無色透明油状物として得た（０．８９０ｇ，６９％）。
実施例５０
工程１
（Ｒ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェノール（１６０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２３７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の混合物（５０℃）を、１８時間加熱し、次いで６５℃で７時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を固体として得た（１２３ｍｇ，４５％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８４（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％：元素分析 計算値Ｃ６７．６０Ｈ６．９３Ｎ４．３８ 実測値Ｃ６１．２０Ｈ６．６７Ｎ４．７１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｄｄ，１ＨＪ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１７−４．２１（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，５Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ，）９．１９（ｓ，１Ｈ，）
実施例５１
工程１
（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシジフェニルメタン（１６０ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の混合物（５０℃）を、１８時間加熱し、次いで６５℃で７時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を固体として得た（５０ｍｇ，１８％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８２（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）８６％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０９（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１２−４．１６（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，７Ｈ），９．０−９．１５（ｍ，１Ｈ，）
実施例５２
工程１
（Ｓ）−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェノール（１６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２３７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を白色固体として得た（１１６ｍｇ，４２％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８４（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９３％ＨＰＬＣ９９．４％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３（ｄｄ，１ＨＪ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１７−４．２０（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，５Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ，）９．１３（ｓ，１Ｈ，）
実施例５３
工程１
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル：無水ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（３．９９ｇ，３２．１７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモビフェニル（５ｇ，２１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３．９８ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン．ＨＣｌ（０．８９８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシングした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．４０８ｇ，２．１４５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を窒素雰囲気下に９０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌｓ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題生成物７．８４ｇを得た。
工程２
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノール：
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル（３．２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、１５分間にわたり三臭化ホウ素（１Ｍ溶液／ジクロロメタン）（７．５２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、室温まで加温して、室温で１時間撹拌した。混合物を０〜５℃まで冷却した。冷水（１２５ｍＬ）を１０分間にわたり添加して、混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３７５ｍｇ，１２％）を得た。
工程３
（Ｓ）−２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１２５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノール（１４２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を固体として得た（５７ｍｇ，２０％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３６０（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９０％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．９（ｍ，６Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４６−３．５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１８−４．２２（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），７．０−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０８１（ｓ，３Ｈ）；７．３２−７．３（ｍ，１Ｈ，）７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，４Ｈ），９．０−９．１５（ｍ，２Ｈ）
実施例５４
工程１
（Ｒ）−２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１２５ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）、４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−フェノール（１４２ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、所望生成物を固体として得た（９７ｍｇ，３５％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３６０（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）８９％ＨＰＬＣ８１．５％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．９（ｍ，６Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｄｄ，１ＨＪ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１８−４．２１（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），７．０−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ，），７．６１−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．８８−８．９５（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０５（ｍ，１Ｈ）
実施例５５
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１２５ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノール（１３８ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、所望生成物を固体として得た（６８ｍｇ，２５％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３５２（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ，），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１９−４．２３（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），７．０６−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，２ＨＪ＝８．８Ｈｚ）；９．１１（ｓ，２Ｈ，）．
実施例５６

（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（８３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、所望生成物を白色固体として得た（２２ｍｇ，１３％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３１８（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％ＨＰＬＣ９９．５％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｄｄ，１ＨＪ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１７−４．２１（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，４Ｈ）；７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ，）９．１５５（ｓ，２Ｈ）
実施例５７

（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド（１２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノール（１１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１８時間加熱した。周囲の混合物のｐＨを、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応溶液のｐＨを、５Ｎ ＮａＯＨで１２〜１４に調整して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を固体として得た（９５ｍｇ，４０％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３０２（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９９％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１６−４．１９（ｄｄ，１ＨＪ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ）），６．９６−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）９．１５（ｓ，２Ｈ）．
実施例５８

３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩（２１８ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸メチル（１２８ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１８時間加熱した。混合物を水５ｍｌｓで希釈して、ジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（８ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４ａで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６２ｍｇ，２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４８−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９４（ｄｄ，１ＨＪ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ），４．０２−４．０６（ｄｄ，１ＨＪ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ），６．８６−６．９６（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ）
実施例５９
工程１
３−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸塩酸塩：
実施例５８からの生成物（２５ｍｇ，０．０６１２ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に、１２Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を添加して、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を固体として得た。油状物をジエチルエーテル（４ｍＬ）と共に摩砕して、表題生成物を白色固体として得た（１９ｍｇ，７３％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９０％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，２ＨＪ＝８．８Ｈｚ）
実施例６０

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩（２１８ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（１３９ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１８時間加熱した。混合物を水５ｍｌｓで希釈して、ジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（８ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（８７ｍｇ，３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９４（ｄｄ，１ＨＪ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ），４．０−４．０３（ｄｄ，１ＨＪ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ）６．８６−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ
実施例６１

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：
実施例６０からの生成物（３７ｍｇ，０．０８８５ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に、１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加して、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を固体として得た。油状物をジエチルエーテル（４ｍＬ）と共に摩砕して、生成物をクリーム色がかった赤色固体として得た（３９ｍｇ，９９％）。ＭＳ；ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９４％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）．
実施例６２
工程１
｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩（２１８ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１８時間加熱した。混合物を水５ｍｌｓで希釈して、ジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（８ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４ａで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１２５ｍｇ，４７％）を得た。
工程２
｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸塩酸塩：
工程１からの生成物（５５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に、１２Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を添加して、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を固体として得た。油状物をジエチルエーテル（４ｍＬ）と共に摩砕して、表題生成物を白色固体として得た（２７ｍｇ，５２％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３７４（Ｍ−Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９４％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３３（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６３
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−１−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル−ピペリジン：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩（２１８ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４７ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８７ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（６５ｍｇ，５１％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）：：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９３％．
工程２
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−１−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル−ピペリジン塩酸塩：
工程１からの生成物（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物を固体として得た（５６ｍｇ，８２％）。ＭＳ；ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）：ＬＣＭＳ（ＵＶ）９５％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５−２．０４（ｍ，６Ｈ），３．２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５（ｍ，１Ｈ，），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２ＨＪ＝９．２Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ）７．４（ｄ，２ＨＪ＝８．８Ｈｚ），９．９１（ｓ，１Ｈ）
実施例６４
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノール（３．０８ｇ，１４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（１．０５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，１４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．６６ｇ，３０％）を得た。
工程２
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程１からの生成物（１．６４ｇ，４．１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４５ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物（１．３８ｇ，９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−２．１５（ｍ，５Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｄｄ，１ＨＪ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．１８−４．２２（ｄｄ，１ＨＪ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例６５
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノール（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液（０〜５℃）に、０〜５℃で６０％ＮａＨ（０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０〜５℃で、室温で１５分間撹拌した。（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、０〜５℃で上の混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで９０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．５８ｇ，７８％）を得た。
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：
工程４からの生成物（１．５８ｇ，４ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題生成物（１．３７ｇ，９９％）を得た。
工程３
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩（１．３７ｇ，４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（９１６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１２ｇ，８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得た。混合物を水３０ｍＬで希釈して、酢酸エチル（１３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、粗製混合物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５７０ｍｇ，３５％）を得た。
工程４
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：
４：１メタノール：水（６ｍＬ）中の４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル（５７０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のスラリーを、５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ７にして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１ｘ８０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、表題生成物を白色固体として得た（４２４ｍｇ，７７％）。ＨＰＬＣ９９．２％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｄｄ，１ＨＪ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例６６
工程１：
（４−ヨードフェニル）−（４−メトキシフェニル）−メタノン：
ニトロベンゼン（４５ｍｌ）を氷−浴中で冷却し、塩化アルミニウム（１３．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ，１．１５当量）で少しずつ処理し、そのあと最高１０℃で、４−ヨード安息香酸クロリド（２５ｇ，９４ｍｍｏｌ，１．０７当量）／ニトロベンゼン（２５ｍｌ）で処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、そのあと温度が１０℃を超えないようにして、アニソール（９．５ｇ，８８ｍｍｏｌ，１当量）を滴下した。次いで溶液を、一晩放置して室温まで温めた。黄色懸濁液を氷−水（７５０ｍｌ）に注ぎ入れた。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、次いでジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、これをＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５０ｍｌ×２）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて、表題生成物（２６．７ｇ，９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；
工程２：
（４−ヨードフェニル）−（４−メトキシフェニル）−メタン：
（４−ヨードフェニル）−４−（メトキシフェニル−メタノン（２６．７ｇ，７９ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）懸濁液に、０℃で注射器によりトリエチルシラン（３０ｍｌ，１８７ｍｍｏｌ，２．３７当量）を滴下した。混合物を、一晩撹拌しながら放置して室温まで温めた。反応が完結した後（ＴＬＣ分析によるモニタリング）、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ×２）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ×２）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、シリル残基を含有する生成物４０ｇを得た。このようにして得られた生成物を、任意の更なる精製をせずに次の工程に送った。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：
４−（４−ヨードベンジル）−フェノール：
（４−ヨードフェニル）−（４−メトキシフェニル）−メタン（４０ｇ，）／ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液（−７８℃）に、反応混合物の温度を、−６５℃未満に保ちながら、注射器によりＢＢｒ３（１５８ｍｌ，１Ｍ溶液／ジクロロメタン）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温まで温めた。その時点で出発物質は消費された。混合物を氷−水（１Ｌ）に注ぎ入れた。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ×２）で洗浄し、そのあとブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて、粗生成物（３３．８ｇ）を得、これをヘキサンと共に摩砕した。固体を濾過して、ヘキサンで洗浄した。乾燥後、先の２工程にわたり、表題生成物を得た（２２．３ｇ，９１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
工程４：
４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノール：
４−（４−ヨードベンジル）−フェノール（１２．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（６．１５ｇ，４８ｍｍｏｌ，１．２当量）、１０ｗｔ．％パラジウム−炭（２．１２ｇ，２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、炭酸カリウム（１６．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ，３当量）の混合物に、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加した。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、そのあとこれを、アルゴン下に８５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、セライト（２０ｇ）のプラグを通して通過させて、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。有機層を減圧下に蒸発させて、残渣を得、これを水と共に摩砕した。こうして得られた固体を水で十分に洗浄した。風乾後、固体をヘキサン（５０ｍｌ×２）で洗浄して、所望生成物を灰色がかった白色固体として得た（１０．６ｇ，収率９９．５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）．７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
工程５：
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４３ｇ，５２ｍｍｏｌ，１当量）／ピリジン（５０ｍｌ）溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．５ｇ，５５ｍｍｏｌ，１．０６当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで氷−水（２５０ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、そのあと１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍｌ×４）及びＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて、所望生成物を無色油状物として得た（１８ｇ，収率１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８〜１．３９（ｍ，９Ｈ），１．６０〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；
工程６：
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］ピロリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノール（９ｇ，３３．８ｍｍｏｌ，１当量）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．６ｇ，３５．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％／鉱油，１．６２ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．２当量）を一度に添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。約１５％の４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノールが残った状態で（ＴＬＣ及び１ＨＮＭＲ分析による）、（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが消費されたので、１．２３ｇの追加量の（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加して、混合物を一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍｌ×３）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて、粗生成物を油状物として得た（１５ｇ）。これの１ＨＮＭＲは、１３％の出発物質４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノールの存在を示した。次いでこうして得られた粗生成物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍｌ）で一晩処理して、固体を得、これをＴＨＦ（３．５Ｌ）に懸濁して、室温で一晩撹拌した。固体を濾別して、エーテルで洗浄した。真空ライン上、６５℃で一晩乾燥後、所望生成物７ｇを灰色がかった白色固体として得た。母液（ＴＨＦ）を５００ｍｌまで減圧下に蒸発させ、懸濁液を濾過により集め、エーテルで洗浄して、生成物２．５ｇを得た。ｍ．ｐ．１８７．６〜１８８．３℃；ＬＣ−ＭＳ：純度９９％；ＨＰＬＣ：純度９９％；ｅｅ：９９％（キラルＨＰＬＣにより測定）；元素分析（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯＳ）：計算値（％）：Ｃ，６８．２９；Ｈ，６．５１；Ｎ，３．６２；Ｓ，８．２９．実測値（％）：Ｃ，６７．９７；Ｈ，６．３６；Ｎ，３．４９；Ｓ，８．３６．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９（Ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６７

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸フェニルスルホン酸塩：
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸５００ｍｇを、エーテル（１２０ｍｌ）に溶解した。前記溶液に、ベンゼンスルホン酸（２４０ｍｇ，１．２当量）／エーテル（４ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。エーテルを除去して約５０ｍｌとした。濾過により白色固体を集め、エーテルで洗浄し、真空ライン上、７０℃で週末にわたり乾燥して、表題生成物（５９５ｍｇ，６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０〜２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４ＨＺ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：９９％；ＭＳ？
実施例６８
工程１：
無水コハク酸−ｄ４：
コハク酸−ｄ４（１ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ（２００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、そのあとチオホスゲン（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，０．１５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで沈殿を濾別して、エーテルで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸発乾固して、残渣を得た。このようにして得た粗生成物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解して、更に精製することなく次の工程に送った。
工程２：
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸（ｄ４）：
上で製造した無水コハク酸−ｄ４／ＴＨＦ溶液に、０℃で（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］ピロリジンＨＣｌ塩（１．２ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，２．４当量）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を一晩放置して室温まで温めた。６Ｎ ＨＣｌ（過剰）を添加し、次いで、混合物を１時間撹拌し、そのあと酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥して、蒸発乾固した。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（１００：１〜２５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５３５ｍｇ，収率１４％）を得た。
工程３：
メチル４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチレート（ｄ４）：
メタノール（６ｍｌ）及びベンゼン（５ｍｌ）の混合物中の４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸（ｄ４）（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、撹拌しながらＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ／ヘキサン，３ｍｌ，６ｍｍｏｌ，３当量）を滴下した。出発酸が消費されて黄色の持続を示すまで、混合物を撹拌した。次いで揮発性物質を減圧下に除去した。こうして得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に送った。
工程４：
メチル４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−ブチレート（ｄ４）：
メチル４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチレート（ｄ４）（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）／ＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、ＢＨ３（１Ｍ／ＴＨＦ，２ｍｌ，２ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を一晩還流下に撹拌した。周囲温度まで冷却後、ＴＨＦを除去し、粗生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２００ｍｇ，収率４９％）を得た。
工程５：
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸（Ｄ４）：
メチル４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−ブチレート（Ｄ４）（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１当量）／メタノール（４ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，４当量）／水（１ｍｌ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去して、残渣に水を添加し、そのあとｐＨ＝４まで２Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して残渣（２１０ｍｇ）を得、これを溶離液としてジクロロメタン／メタノール（２０：１次いで１５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題生成物を得た（８６ｍｇ，収率４５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１〜２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２〜６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ），３９４（Ｍ＋１，１００），３９６（Ｍ＋１，３１）；ＬＣＭＳ（ＵＶ，ＥＳＩ），ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１），３９６（Ｍ＋１），純度９２％．
実施例６９

４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−ブチルアミド：
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸ＨＣｌ塩（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、ＰｙＢｒＯＰ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，３当量）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いる分取用ＴＬＣ（２回）により精製し、そのあと溶離液としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１２ｍｇ，５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＵＶ，ＥＳＩ），ｍ／ｚ４９３（Ｍ）；ＨＰＬＣ：９９％．
実施例７０

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸（９５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（６６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，８．９当量）を添加した。混合物をシェーカーで一晩振盪した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗製物質を、溶離液として酢酸エチルを用いてそのあとジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１３．５ｍｇ，１４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１〜２．６７（ｍ，８Ｈ），３．５７〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６〜４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５３〜４．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，４Ｈ），７．３７〜７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＵＶ，ＥＳＩ），４０７（Ｍ＋１），純度８７％．
実施例７１
工程１
（Ｓ）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−エタノール（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシジフェニルメタン（０．８８４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、０℃）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９２ｍｌ，４．８０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を周囲温度で約２０時間撹拌した。黄色透明溶液を真空中で濃縮した。粗製液体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色透明油状物として得た（１．２０ｇ，７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２
（Ｓ）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−ピペリジン塩酸塩：
工程１からの生成物（１．１８ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７．４５ｍＬ）溶液を、周囲温度で約３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃の真空オーブンで乾燥して、所望生成物を白色固体として得た（０．８９７ｇ，９１％）。１ＨＮＭＲ（（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）．
実施例７２
工程１
（＋／−）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−エタノール（１．５０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシジフェニルメタン（１．３３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、０℃）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７４ｍｌ，８．９９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を周囲温度で約２０時間撹拌した。反応物をヘキサンで希釈して、白色固体を濾過により除去した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ保護ピペリジンを白色固体として得た（０．９６５ｇ，３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２
（＋／−）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−ピペリジン塩酸塩：
工程１の生成物（０．９５１ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ）溶液を、周囲温度で約４０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃の真空オーブンで乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（０．７４１ｇ，９３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ；ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）．
実施例９
《手順Ａ》
工程１
ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１−オキシド：ジクロロメタン（９３ｍＬ）中のラセミ体２−ピペリジンメタノール（０．９００ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．３９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、塩化チオニル（０．６４２ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液を１３分間にわたり添加した。周囲温度で１．２時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏで分配して、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、橙色液体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色透明液体としてジアステレオマーの混合物であるオキシドを得た（１．１１ｇ，８８％）。
工程２
ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド：工程１の生成物（０．３００，１．８６ｍｍｏｌ）／無水アセトニトリル（４．６ｍＬ）溶液（０℃）に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（０．４３６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（３．９０ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（４．６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。水層を追加量のジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により精製して、表題生成物を無色透明油状物として得た（０．１６５ｇ，５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
《手順Ｂ》
工程１
ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシド：
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のラセミ体２−ピペリジンメタノール（０．５７６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の濁った溶液（窒素雰囲気下、−７８℃）に、塩化スルフリル（０．４１ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を添加して、反応物を、−７８℃〜周囲温度で約１８時間撹拌した。黄色透明溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、暗黄色油状物とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，エーテル）により精製して、表題生成物を黄色透明油状物として得た（０．３４２ｇ，３９％）。プロトンＮＭＲは、手順Ａ，工程２の所望生成物と同じであった。
実施例７３
工程１
（＋／−）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）メチル］−ピペリジン：
ＤＭＦ（３．３８ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．３００ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシジフェニルメタン（０．３１１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、４０℃）を、１８時間加熱し、次いで６０℃で３．５時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で周囲の混合物のｐＨを１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨで反応溶液のｐＨを１４に調整した後、白色沈殿を集め、真空オーブン中で乾燥して、白色固体（１．０３ｇ）を得た。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。固体及び油状物の両方についてのＴＬＣ分析では、ニンヒドリンにより呈色する同じ主要スポットが示された。固体及び油状物を合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を無色透明油状物として得た（０．１０６ｇ，２２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）．
工程２
（＋／−）−２−［（４−ベンジルフェノキシ）メチル］−ピペリジン塩酸塩：
工程１の生成物（０．０９０ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン混合物を、周囲温度で５分間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（０．０８４ｇ，８２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．８９（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２８２（ＭＨ）＋．
実施例７４

（＋／−）−２−［（４−フェノキシフェノキシ）メチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（３．３８ｍＬ）中の１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．４００ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェノール（０．３１５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、４０℃）を、１８時間加熱し、次いで６６℃で３．５時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で周囲の混合物のｐＨを１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨで反応溶液のｐＨを１４に調整して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物とした。油状物２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理して、表題生成物を白色固体として得た（０．２９５ｇ，５４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２８４（ＭＨ）＋．
実施例７５
工程１
５−ベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキサ−１−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン１−オキシド：
手順Ａ，工程１に従い、塩化チオニル（０．８０ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２９ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（１１６ｍＬ）中のラセミ体４−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルピペリジン（２．００ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．５９ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．９９ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加することにより、化合物を合成して、粗製黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題生成物をジアステレオマー混合物として得た（１．８２ｇ，７４％）。
工程２
５−ベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキサ−１−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン１，１−ジオキシド：
手順Ａ，工程２に従い、工程１の生成物（１．８０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４．６ｍＬ）、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）から、化合物を合成して、粗製褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題生成物を白色固体として得た（１．１５ｇ，６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），３．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．６，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ）．
工程３
１−ベンジル−３−（４−フェノキシメチル）−ピペラジン二塩酸塩：
ＤＭＦ（３．３８ｍＬ）中の工程２の生成物（０．６０６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェノール（０．３１５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、６０℃）を、６時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で周囲の混合物のｐＨを１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色半固体を得た。半固体を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテルと共に摩砕して、不純物を含んだ灰色がかった白色固体を得た。固体をＨ２Ｏで希釈し、５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、黄色油状物を得た。油状物を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテルと共に摩砕して、表題生成物を黄褐色固体として得た（０．２４９ｇ，３３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ３７５（ＭＨ）＋．
実施例７６

３−（４−フェノキシメチル）−ピペラジン二塩酸塩：
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（４−フェノキシメチル）−ピペラジン二塩酸塩（０．１９０，０．４２７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム付活性炭（１９ｍｇ）の混合物を、周囲温度で、６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色固体とした。固体を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテルと共に摩砕し、乾燥して、表題生成物を黄褐色固体として得た（７０ｍｇ，４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２８５（ＭＨ）＋．
実施例７７
工程１
（Ｓ）−２−［４−（−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
無水１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中の４−（チオフェン−３−イル）フェノール（０．１７６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−ヨードフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３４ｇ，０．８００ｍｍｏｌ，）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０１１２ｇ，０．８００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４７ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（ｌ）（０．００５７ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に２日間還流した。周囲の緑色がかった褐色混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色半固体とした。粗製固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｂｏｃを黄色透明油状物として得た（０．１０３ｇ，２８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１６Ｈ）．
工程２
（Ｓ）−２−［４−（−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
工程２の生成物（０．０９０ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）／２ＮＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）溶液を、密封したバイアル中、周囲温度で２時間撹拌して、白色混合物を得た。混合物を真空中で濃縮し、無水エーテルと共に摩砕し、真空中で濃縮して、所望生成物を黄褐色固体として得た（０．０５５ｇ，７１％）。：％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ３６６（ＭＨ）＋．
実施例７８
工程１
３−（４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−チオフェン：
トルエン／ＥｔＯＨ（１７．６／０．８ｍＬ）溶液中の１−（４−ヨードベンジル）−４−メトキシベンゼン（０．３００ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）、２ＮＮａＨＣＯ３水溶液（１．８５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、及び３−チオフェンボロン酸（０．２３７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の混合物（窒素雰囲気下、周囲温度）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０７ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流し、周囲温度まで冷却して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、シリカゲルベッドを通してＥｔＯＡｃ層を濾過した後、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（０．１２５ｇ，４８％）。：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
工程２
４−（４−チオフェン−３−イルベンジル）フェノール：
工程１の生成物（２．００ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（６４ｍＬ）溶液（窒素雰囲気下、−７８℃）に、１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン（２．０３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を３分間にわたり添加した。溶液を、−７８℃で１時間維持し、次いで周囲温度で２時間撹拌した。溶液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（１．１９ｇ，６３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）．
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．５８５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、工程２の生成物（０．８７９ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９１１ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下）を、６６℃で１８時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で周囲の混合物のｐＨを１に調整し、周囲温度で約２０時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨで反応溶液のｐＨを１２に調整した後、白色沈殿を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、白色固体（３．９０ｇ）を得た。固体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、遊離ピペリジンを白色固体として得た（０．３６８ｇ，３１％）。固体を、２ＭＨＣｌ／エーテル（１０ｍＬ）中、周囲温度で３時間撹拌した。白色固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、５０℃で真空オーブン中で乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（０．２９９ｇ，２３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ３６４（ＭＨ）＋．
実施例７９
工程１
３−（４−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−チオフェン：トルエン／ＥｔＯＨ（１７．６／０．８ｍＬ）溶液中の１−（４−ヨードベンジル）−４−メトキシベンゼン（０．３００ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）、２ＮＮａＨＣＯ３水溶液（１．８５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）、及び２−チオフェンボロン酸（０．２３７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の混合物（窒素雰囲気下、周囲温度）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０７ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１５，工程１の手順に従って、表題生成物を白色固体として得た（２．０６ｇ，７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
工程２
４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノール：工程１の生成物（０．５００ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液（窒素雰囲気下、−７８℃）に、５分間にわたり、三臭化ホウ素（０．５０６ｇ．５．３５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加した。実施例１５，工程２の手順に従って、表題生成物を白色固体として得た（０．３１３ｇ，６６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）．
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：
ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．９３５ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、工程２の生成物（１．３０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下）を、６６℃で１８時間加熱した。実施例１５，工程２の手順に従って、表題生成物を白色固体として得た（６７０ｇ，３４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ；ｍ／ｚ３６４（ＭＨ）＋．
実施例８０
工程１
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩（０．２４５ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．１０２ｍＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封して周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、白色固体とした。粗製固体を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色透明油状物として得た（０．１６８ｇ，５７％）。
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の工程１の生成物（０．１５０ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５３ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の２液相溶液を、周囲温度で４８時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌ溶液でｐＨを約６〜７に調整した。反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、黄色半固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を得た。油状物を２ＮＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで塩酸塩に変換して、表題生成物を灰色がかった白色固体として得た（０．０３０ｇ，２０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，７Ｈ）．１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ；ｍ／ｚ４５０（ＭＨ）＋．
実施例８１
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン：実施例１６，工程３の手順により、４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノール（０．９５１ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．７００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）から、所望ピペリジンを黄褐色固体として製造した（０．７４０ｇ，５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ）．
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：アセトニトリル（３，８ｍＬ）中の工程１の生成物（０．３００ｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．２０１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の混合物（窒素雰囲気下）を、５０℃で約１８時間加熱した。反応混合物に、追加の４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．２０１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃でもう２４時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空中で濃縮して、黄色透明油状物を得た。油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色透明油状物として得た（０．１８０ｇ，４１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）．．
工程３
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：工程２の生成物（０．１８３ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）／２ＭＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）溶液を、密封バイアル中、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、固体として、固体をＥｔ２Ｏと共に摩砕した。固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（０．１２１ｇ，６９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ４０３（Ｍ）＋．
実施例８３
工程１
（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（２３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）／乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液に、トシルクロリド（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍＬ）を、窒素下に０℃で、一滴ずつ１５分間にわたり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それから室温で１６時間撹拌した。ピリジンを除去して、残渣を水３ｍＬに懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを９に調整して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（９８ｍｇ，１８％）を得た。
工程２
（Ｓ）５−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩：工程１の生成物（６７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシジフェニルメタン（４６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下に８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。灰色がかった白色固体をＭｅＯＨ１ｍＬに溶解して、白色固体沈殿が析出するまで２Ｍ ＨＣｌ／エーテルを添加した。沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、表題化合物（１６．５ｍｇ，２３％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２８２．５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．１２−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ）；９０％．
実施例８４
工程１
（Ｒ）トルエン−４−スルホン酸５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル：Ｒ（−）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（６９０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）／乾燥ピリジン（８ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で、トシルクロリド（１１４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ２０分間にわたり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それから室温で１６時間撹拌した。ピリジンを除去して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を取り出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２５４ｍｇ，１６％）を得た。
工程２
（Ｒ）５−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−オン：工程１からの生成物（１３５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシジフェニルメタン（９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下に８０℃で４８時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。灰色がかった白色固体をＭｅＯＨ１ｍＬに溶解して、白色固体沈殿が析出するまで、２Ｍ ＨＣｌ／エーテルを添加した。沈殿を、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、表題化合物（２８ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２８２．５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２６（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ），７．１２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）；９９．７％．
実施例８５
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を、氷−水浴を用いて０℃まで冷却した。次いで、１Ｍ ＢＨ３（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液を、窒素下に３０分間にわたり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、それから室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これを精製することなく次の工程で使用した（９００ｍｇ，９７％）。
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、４−フェノキシフェニル（６５５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（９９７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、氷−水浴を用いて０℃まで冷却して、窒素でパージした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７７０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解して、窒素下に上の溶液に２０分間にわたり滴下した。次いで反応物を７０℃で１６時間加熱した。ＴＨＦを真空中で除去し、粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。生成物（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加して、得られた混合物をその温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、濃厚油状物を得た。油状物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、表題生成物（４５ｍｇ，５７％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３７６．７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．８７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）；９９％；元素分析：計算値Ｃ７６．７７Ｈ６．７１Ｎ３．７３．実測値Ｃ７６．６６Ｈ６．８１Ｎ３．９２．
実施例８６
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を、氷−水浴を用いて０℃まで冷却した。次いで、１Ｍ ＢＨ３（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液を、窒素下に３０分間にわたり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、それから室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これを精製することなく次の工程で使用した（９００ｍｇ，９７％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，４Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、４−フェノキシフェニル（６５５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（９９７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、氷−水浴を用いて０℃まで冷却して、窒素でパージした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７７０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解して、窒素下に上の溶液に２０分間にわたり滴下した。次いで反応物を７０℃で１６時間加熱した。ＴＨＦを真空中で除去し、粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
工程３
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−３−オール：工程２からの生成物（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／２．５ｍＬ）を、Ｈ２風船下に室温で３日間にわたり１０％Ｐｄ−炭（１４０ｍｇ）で処理した。次いで反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮した。
実施例８７
工程１
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン：４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１．４８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、３−ヨードピリジン（１．０３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（８ｍＬ）、炭酸カリウム（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ：水（３ｍＬ）の１：１混合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加温して、その温度で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷−水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、黄色固体とした。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を黄色固体として得た（１．２ｇ，９２％）。
工程２
４−ピリジン−３−イル−フェノール：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン（１．１５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／２５ｍＬ）を、Ｈ２風船下に室温で４８時間にわたり１０％Ｐｄ−炭（１．５ｇ）で処理した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、生成物（７００ｍｇ，９３％）を得た。
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２からの生成物（１１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１．５ｍＬ）及び炭酸セシウム（４３２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素で１５分間パージし、そのあとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（０．５ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物とした。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を黄色油状物として得た（１４２ｍｇ，４８％）。
工程４
３−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ピリジン塩酸塩：工程３からの生成物（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加して、得られた混合物をその温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテルと共に摩砕し、真空下に乾燥して、表題生成物（７９ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３４７．７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），９．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．６７（ｂｒ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ）；９７％．
実施例８８
工程１
（５−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサゾール：５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（２２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）及び炭酸セシウム（６５１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素で１５分間パージし、そのあとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１２．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物とした。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そのあとこれを室温で１時間４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテルと共に摩砕し、真空下に乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（２８０ｍｇ，７５％）。
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：（５−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサゾール（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、メチル−４−ブロモブチレート（８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（８１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージして、室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンを真空中で除去して、粗製混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を黄色油状物として得た（９５ｍｇ，５５％）。
工程３
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ）の４：１混合物中の工程２からの生成物（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１２４ｕＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解して、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを４〜５に調整した。次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（９．５ｍｇ，１１％）。ＭＳ；ｍ／ｚ４２３．８（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．０７−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ）；８６％．
実施例８９
工程１
（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（５６２ｍｇ，８．４４ｍｍｏｌ，６０％分散液／鉱油）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）スラリー（０℃）に、Ｎ２雰囲気下に３０分間にわたりｐ−ベンジルオキシフェノール（１．４１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで加温して、１時間撹拌し、そのあと（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間にわたり滴下した。その結果生じた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷−水上に注ぎ、沈殿した黄色固体を濾過により取り出し、水で洗浄して、減圧下に乾燥した。粗生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．２ｇ，４４％）を得た。
工程２
（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程１からの生成物（１．２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／２５ｍＬ）を、Ｈ２風船下に室温で１６時間にわたり１０％Ｐｄ−炭（１．０ｇ）で処理した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、減圧下に濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物（６４５ｍｇ，７０％）を得た。
工程３
５−｛４−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサゾール：５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（２２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）及び炭酸セシウム（６５１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を窒素で１５分間パージし、そのあとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１２．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、暗褐色がかった油状物を得た。粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そのあとこれを室温で１時間４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテルと共に摩砕し、真空下に乾燥して、生成物を白色固体として得た（３３６ｍｇ，９０％）。ＭＳ；ｍ／ｚ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７１−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ）；９９％．
実施例９０
工程１：
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（１ｇ，２４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を含有する２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でｐ−ベンジルオキシフェノール（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９５℃まで５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液５００ｍＬに注ぎ入れ、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、粗製物を得、これを更にエーテル−ヘキサンを用いる再結晶により精製して、表題生成物（５ｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＥＳＩ＋，計算値：３８３．４９ｍ／ｚ；．実測値：２８４．４，（Ｍ＋１−ｂｏｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１９（ｍ２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ）：
工程２：
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン塩化水素塩：工程１からの生成物（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を除去し、粗製物を、ＭｅＯＨ−エーテルを用いる再結晶により精製して、表題生成物（２７ｍｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９５％ＥＳＩ＋，計算値：２３８．４ｍ／ｚ；．実測値：２８４．４（Ｍ＋１）ｍ／ｚ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）：
実施例９１
工程１
（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（１０％ｗｔ，３ｇ）の懸濁液を含有する２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌した溶液をＨ２風船でフラッシングした。この処理を３回繰り返した。得られた溶液を、室温で水素雰囲気下に一晩撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、粗生成物を得、これを更にエーテル−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる再結晶により精製して、表題生成物（２．５，９０％）を得た。ＭＳ；ＡＰＣＩ＋，計算値：２９３．５；実測値ｍ／ｚ：２９４，２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．６９−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ２Ｈ），６．７１−６．７６（ｍ，４Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の工程１からの生成物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−ベンジルクロリド（１８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する２５ｍＬバイアルに、室温で乾燥Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で７日間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１３０ｍｇ，５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
工程３
（Ｒ）−２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩；工程２からの生成物（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を含有する２５ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（２Ｎ／エーテル，４ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で２４時間撹拌しておいた。エーテル（１０ｍＬ）を混合物に添加し、生じた固体を濾別して、粗製物を得、これを更にＭｅＯＨ−エーテルを用いる再結晶により精製して、表題生成物（１０４ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：３５２．３；実測値ｍ／ｚ３５２．３（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）：
実施例９２
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−ベンジルブロミド（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１００ｍｇ，収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４０１．４８；実測値：４０２．３４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（５５ｍｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：３０１．３６；実測値ｍ／ｚ：３０１．３（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）：
実施例９３
工程１
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロ−ベンジルブロミド（１４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１２０ｍｇ，収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４１９．５；実測値ｍ／ｚ：４２１．４（Ｍ＋２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（６５ｍｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％ＥＳＩ＋，計算値：３１９．５０；実測値ｍ／ｚ：３２０．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，２Ｈ）：
実施例９４
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−ベンジルブロミド（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１２０ｍｇ，収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４１７．９４；実測値ｍ／ｚ：４１８．２３（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（６０ｍｇ，収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％ＡＰＣＩ＋，計算値：３１７．８；実測値ｍ／ｚ：３１８．２（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４（ｓ，４Ｈ）：
実施例９５
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（１４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１３５ｍｇ，収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：＋４５１．４９；実測値ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（９０ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：３５１．３７；実測値ｍ／ｚ：３５２．２１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：実施例１０２
実施例９６
工程１
（Ｒ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（１４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１２０ｍｇ，収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４５１．４９；実測値ｍ／ｚ：４５２．２７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（８３ｍｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：３５１．３７；実測値ｍ／ｚ：３５２．２２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）：
実施例９７
工程１
（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−ベンジルブロミド（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１１０ｍｇ，収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４１３．５６；実測値ｍ／ｚ：４１４．２９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，５Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（６０ｍｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９１％ＡＰＣＩ＋，計算値：３１３．４；実測値ｍ／ｚ：３１４．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．６９−７．００（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例９８
工程１
（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）フェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９１の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−６−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（８０ｍｇ，収率４０％）を得た。
工程２
（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）フェノキシメチル］ピロリジン塩化水素塩：実施例９１の工程３の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）フェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（２０ｍｇ，収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ；７２％ＡＰＣＩ＋，計算値：３６１．８３；実測値ｍ／ｚ：３６２．０９（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．０７−６．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ）：
実施例９９
工程１
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水アセトン（１５ｍＬ）中の −（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、室温で２−クロロ−ベンゾオキサゾール（１５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を、室温で７２時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注いで、この溶液を０℃で１時間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（３００ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ；８８％ＡＰＣＩ＋，計算値：４１０．５０；実測値ｍ／ｚ：４１１．２８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
工程２
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：（Ｒ）−２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を除去して、表題生成物（２８ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；７５％ＥＳＩ＋，計算値：３１０．４；実測値ｍ／ｚ：３１１．４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１００
工程１
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９９の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−ベンゾチアゾール（１６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３０５ｍｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：４２６．５０；実測値ｍ／ｚ：４２７．２６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．１２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−塩化水素塩：実施例９９の工程２の手順の同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３０ｍｇ，収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ；８６％ＡＰＣＩ＋，計算値：３２６．４０；実測値ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例１０１
工程１
（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９９の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（１４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１７２ｍｇ，収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．１２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−塩化水素塩：実施例９９の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１１５ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％ＥＳＩ＋，計算値：３６０．８７；実測値ｍ／ｚ：３６１．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例１０２
工程１
（Ｒ）−２−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９９の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（１４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾチアゾール（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１８５ｍｇ，収率７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−塩化水素塩：実施例９９の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（６０ｍｇ，８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ；９２％ＥＳＩ＋，計算値：３５６．５；実測値ｍ／ｚ：３５７．７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）：
実施例１０３
工程１
２−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．ＮａＨ（１４０ｍｇ，６０％／鉱油，３．５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃で２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却して、この混合物に、０℃で（２−クロロメトキシ−エチル）トリメチル−シランを添加した。室温まで加温後、混合物を室温で１６時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液１００ｍＬ上に注いだ。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（６６０ｍｇ，８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．０３（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．９７（ｍ，２Ｈ），３．．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、室温で工程１からの生成物（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温まで７２時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注ぎ、この溶液を０℃で１時間撹拌しておいた。生じた固体をろ過して取り出し、空気中で乾燥して、表題生成物（２７５ｍｇ，５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．０３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．８２−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ，２Ｈ），３．７０−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
工程３
Ｒ）−２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２からの生成物（２２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ，過剰）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で２４時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液２０ｍＬ上に注いだ。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１０３ｍｇ，７０％）を得た。
工程４
２−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩化水素塩：工程３からの生成物（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（１５ｍｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ）；８７％，ＥＳＩ＋，計算値．３０９．４；実測値ｍ／ｚ３１０．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）：
実施例１０４
工程１
４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−フェノール：２−アミノ−ベンゼンチオール（１２５２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を含有した５０ｍＬ耐圧バイアルに、室温で４−（ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１５２２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、混合物を１５０℃まで加熱して、１５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬ上に注ぎ、次いでＨＣｌ水溶液（２Ｎ，２ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、アセトン−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる再結晶により精製して、表題生成物（１５００ｍｇ，６３％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＡＰＣＩ＋，計算値：２４１．３；実測値ｍ／ｚ：２４２．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４．３６（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−（４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（６０％／鉱油，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃で工程１からの生成物（２４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９５℃まで加熱して、９５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいて。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（３２０ｍｇ，７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）．
工程３
２−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−ベンゾチアゾール−塩化水素塩：工程２からの生成物（１７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らし、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（１２０ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％ＥＳＩ＋，計算値：３２４．５；実測値ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），
実施例１０５
工程１
（４−ブロモ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン：ニトロベンゼン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゾイルクロリド（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ-３（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメトキシ−ベンゼン（１．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１５０ｍＬ上に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シクロヘキサンからの再結晶により精製して、表題生成物（４．０ｇ，９１％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）．
工程２
４−メトキシ（４−ブロモ−ベンジル）−ベンゼン：工程１からの生成物（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルシラン（０．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液３０ｍＬ上に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝６〜７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．４５ｇ，８５％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
工程３
４−（４−ブロモ−ベンジル）−フェノール：工程２からの生成物（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ；１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体（２７０ｍｇ，６５％）として得た。ＬＣＭＳ；９０％，ＥＳＩ−，（計算値：２６３．１；実測値ｍ／ｚ：２６３．０，（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．８５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−ブロモ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（６０％／鉱油，３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃で工程３からの生成物（１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９０℃まで加熱して、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注いで、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（１５５ｍｇ，７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．．２８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），，４．０２−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
工程５
（Ｒ）−２−［４−（４−ブロモ−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：工程４からの生成物（１３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）／ジオキサン溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物を塩化水素塩として得た（８０ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ；９９％，ＥＳＩ＋，（計算値：３４６．３；実測値ｍ／ｚ：３４７．６，（Ｍ＋１），３４８．１，（Ｍ＋２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１０６
工程１
（４−ヨード−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン：ニトロベンゼン（２０ｍＬ）中の４−ヨード−ベンゾイルクロリド（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメトキシ−ベンゼン（１．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１５０ｍＬ上に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シクロヘキサンからの再結晶により精製して、表題生成物（４．８ｇ，８８％）を得た。ＭＳ；ＡＰＣＩ＋（計算値：３３８．１５；実測値ｍ／ｚ：３３９．３５，Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
工程２
４−メトキシ（４−ヨード−ベンジル）−ベンゼン：工程１からの生成物（４．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルシラン（４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝６〜７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（４．２ｇ，９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
工程３
４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノール：工程２からの生成物（４．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ；１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１５０ｍＬ上に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、アセトン−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により精製して、所望生成物（３．７ｇ，９２％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＥＳＩ−，計算値：３１０．２；実測値ｍ／ｚ：３０９．１，（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）．
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（６０％／鉱油，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃で工程３からの生成物（３１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９０℃まで加熱して、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注いで、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（２９０ｍｇ，５９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），，４．０２−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）：
工程５
（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩．５．工程４からの生成物（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）／ジオキサン溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（１５０ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭＳ；ＡＰＣＩ＋９９％，計算値：３９３．３；実測値ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１０７
工程１
（Ｒ）−２−［４−（２−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２０ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９８℃まで加熱して、９８℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（６８ｍｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４４９．６；実測値ｍ／ｚ：４４９．６，Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），，４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
工程２
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−塩化水素塩：工程１からの生成物（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジオキサン溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（４０ｍｇ，収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＡＰＣＩ＋，計算値：３４９．５；実測値：３４９．５，Ｍ）ｍ／ｚ；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），．７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１０８
工程１
（Ｒ）−２−［４−（３−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びフラン−３−ボロン酸（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（７０ｍｇ，収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ；８３％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４３３．６；実測値ｍ／ｚ：４３３．６，Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ）：
工程２
（Ｒ）−２−［４−（３−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（３−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３２ｍｇ，収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＡＰＣＩ＋，計算値：３３３．４；実測値ｍ／ｚ：３３３．４，（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）：
実施例１０９
工程１
（Ｒ）−２−［４−（２−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びフラン−２−ボロン酸（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（８０ｍｇ，収率８５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋，計算値：４３３．６，実測値ｍ／ｚ；４３４．６Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），，４．０２−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ，７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−［４−（２−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（２−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（５２ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＡＰＣＩ＋，計算値：３３３．４；．実測値ｍ／ｚ：３３３．４，Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１０
工程１
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１５０ｍｇ，収率７６％）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋，計算値：４６３．５，実測値ｍ／ｚ：３６４．５（Ｍ＋１−ｂｏｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．．２７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），，４．０４−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（７０ｍｇ，収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋（計算値：３６３．５；実測値ｍ／ｚ：３６４．５，Ｍ＋１）．；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１１
工程１
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（１３５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１５０ｍｇ，収率７０％）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋，計算値：４８３．９，実測値ｍ／ｚ：３８４．３Ｍ−ｂｏｃ）．；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），３．．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），，４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（８５ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９０％，ＡＰＣＩ＋計算値：３８３．９；実測値ｍ／ｚ：３８４．４，（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１２
工程１：
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（３−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２０ｍＬバイアルに、室温で４−ブロモ−酪酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で４８時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液３０ｍＬ上に注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１７５ｍｇ，７５％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋計算値：４４９．６；実測値ｍ／ｚ：４５０．６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６２−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩化水素塩：工程１からの生成物（１５５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）／ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン４ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃で水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で２４時間撹拌しておいた。溶媒を除去して、粗製物を得、これを、ＴＨＦ−エーテルからの再結晶により精製して、表題生成物（１２５ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４３５．６；実測値ｍ／ｚ：４３６．５，（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），．７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例１１３
工程１
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：実施例１１２の工程１の手順との同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（２−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１５０ｍｇ，収率７０％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ＋計算値：４３５．６；実測値ｍ／ｚ：４３５．６，（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６２−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩化水素塩．実施例１１２の工程２の手順と同じ手順に従い、４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステルを用いて、表題生成物（１４５ｍｇ，収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４３５．６；実測値ｍ／ｚ：４３６．５，Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
実施例１１４
工程１
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−フラン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：実施例１１２の工程１の手順と同じ手順に従い、（（Ｒ）−２−［４−（２−フラン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３５ｍｇ，収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６５−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−フラン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩化水素塩：実施例１１２の工程２の手順と同じ手順に従い、４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−フラン−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル（２０ｍｇ０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１８ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４１９．５；実測値ｍ／ｚ：４２０．４，（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ），．７．５−７．７２（ｍ，２Ｈ）：
実施例１１５
工程１
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：実施例１１２の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン塩化水素塩（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３０ｍｇ，収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６３−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４９（Ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩化水素塩：実施例１１２の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１８ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；８５％，ＥＳＩ＋，計算値：４４９．６；実測値ｍ／ｚ：４５０．４，Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１６
工程１
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：実施例１１２の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン塩化水素塩（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（３０ｍｇ，収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６３−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩化水素塩：実施例１１２の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１３ｍｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ；８５％，ＡＰＣＩ＋，計算値：４７０．０；実測値ｍ／ｚ：４７０．６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），．実施例１２４
実施例１１７
工程１
（Ｓ）−２−［４−（２−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（５２０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（７３０ｍｇ，収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），，４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
工程２
（Ｓ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（５１５ｍｇ，収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％，ＥＳＩ＋，計算値：３４９．５；実測値ｍ／ｚ：３５１．３，Ｍ＋２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），．７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１８
工程１
実施例１１２の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステル（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（５２０ｍｇ，収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．６２−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
実施例１１２の工程２の手順と同じ手順に従い、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｚ）−１−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ペント−２−エニルｌオキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステルを用いて、表題生成物（４５０ｍｇ，収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９５％，ＥＳＩ＋，計算値：４３５．６；．実測値ｍ／ｚ：４３６．６，Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１９

（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジンヨウ化物塩：実施例６６（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＩ（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で２時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、３０分間撹拌した。生じた固体を濾過し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気で乾燥して、表題生成物（８５ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＥＳＩ＋計算値：３７８．５．６，実測値ｍ／ｚ：３７９．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），．７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２０

（Ｒ）−１−メチル−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン：ＭｅＩ １ｍＬでなくてＭｅＩ ５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１１９の工程３の手順と同じ手順に従い、表題生成物（６５ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％，ＡＰＣＩ＋計算値：３６３．５，実測値：３６４．４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．５１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），．７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．６０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ）：
実施例１２１

（Ｓ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン：（Ｓ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（３５ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ；９５％，ＥＳＩ＋計算値：３９３．３，実測値：３９４．８．ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１２２
工程１：
（Ｓ）−２−［４−（３−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１０７の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（１２００ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１３００ｍｇ，７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），，４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）：
工程２
（Ｓ）−２−［４−（３−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例１０７の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（３−チオフェン−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（９８０ｍｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％，ＥＳＩ＋，計算値：３４９．５；．実測値ｍ／ｚ：３５０．４ｍ／ｚ；（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例１２３
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．５当量）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン（３１ｍｇ，１．５当量）の懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンでフラッシングした。混合物を放置して室温まで温めて、室温で４８時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１２０ｍｇ，５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，７Ｈ），４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ）：
工程２
４−｛４−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−モルホリン：（Ｓ）−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加して。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（７０ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９０％，ＥＳＩ＋計算値：３５２．５，実測値ｍ／ｚ：３５３．７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．７３−４．１２（ｍ，１０Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ）：
実施例１２４
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１２３の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１００ｍｇ，５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．９３（ｍ，７Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｓ）−２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩化水素塩：実施例１２３の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（４−アゼチジン−１−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（６０ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ；９３％，ＡＰＣＩ＋，計算値：３２２．５；実測値ｍ／ｚ：３２３．８，（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２５
工程１：
（Ｒ）−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２０ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９８℃まで加熱して、９８℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１００ｍｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），，４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）：
工程２：
４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−ピリジン塩化水素塩：（Ｒ）−２−［４−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（３５ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９７％，ＡＰＣＩ＋，計算値：３４４．５；実測値ｍ／ｚ：３４５．８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．０，Ｊ２＝４．０，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１２６
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１２５の工程１の手順と同じ手順に従い、ピリジン−４−ボロン酸（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１００ｍｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），，４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）：
工程２
３−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−ピリジン：実施例１２５の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題生成物（３５ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９０％，ＥＳＩ＋，計算値：３４４．５；実測値ｍ／ｚ：３４５．７，（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），．７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）：
実施例１２７
工程１
（４−ヨード−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン：（４−ヨード−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（１．７ｇ，５ｍｍｏｌ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ；１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、アセトン−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題生成物（１．４ｇ，８５％）を得、これをそのまま次の工程に使用した。
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンゾイル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（６０％／鉱油，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃で工程１からの生成物（３２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌しておき、次いで９５℃まで加熱して、９５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注いで、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（２８０ｍｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８２−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．．３０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
工程３
（４−ヨード−フェニル）−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン：工程２からの生成物（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（１６ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％ＥＳＩ＋計算値：４０７．３，実測値ｍ／ｚ：４０８．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０．（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）：
実施例１２８
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンゾイル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（１３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸カリウム（５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を室温で３０分間撹拌しておき、次いで９８℃まで加熱して、９８℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１３０ｍｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．．３０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，４Ｈ）：
工程２：
［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン，塩化水素塩：工程１からの生成物（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らし、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（３０ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ；９８％ＥＳＩ＋計算値：３６３．５，実測値ｍ／ｚ：３６４．７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．９１−２．３１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，７Ｈ）：
実施例１２９

［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノール：［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン，塩化水素塩（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃でＮａＢＨ４（８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温で１６時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液１５ｍＬに注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２０ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ；７５％ＥＳＩ＋計算値：３６５．５，実測値ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ＋２）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）；δ１．３９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），：
実施例１３０
工程１
４−チオフェン−３−イル−フェノール：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−フェノール（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（１２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を室温で３０分間撹拌しておき、次いで９８℃まで加熱して、９８℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；４．７０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
（Ｒ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＮａＨ（６０％／鉱油，５００ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を含有した２５０ｍＬフラスコに、０℃で４−ヨード−フェノール（２２００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。この反応混合物に、０℃で（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温め、室温で３０分間撹拌し、次いで９５℃まで加熱して、９５℃で１６時間撹拌した、室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液２０００ｍＬ上に注いで、この溶液を０℃で３０分間撹拌しておいた。生じた固体を濾別し、空気中で乾燥して、表題生成物（２４８０ｍｇ，６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６９．（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）：
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ジオキサン（４ｍＬ）中の工程１からの生成物（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び工程２からの生成物（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸セシウム（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン．ＨＣｌ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシングして、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して、反応混合物を９８℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（８０ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋計算値：４５１．６，実測値ｍ／ｚ：４５１．６（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．．２７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０５．（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）：
工程４
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−塩化水素塩７ａ．工程３からの生成物（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（１８ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋計算値：３５１．５，実測値ｍ／ｚ：３５１．５（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）：
実施例１３１
工程１
４−チオフェン−２−イル−フェノール：実施例…の工程１の手順と同じ手順に従い、４−ヨード−フェノール（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−ボロン酸（１２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１３０ｍｇ，７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；４．７３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
工程２
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ジオキサン（４ｍＬ）中の工程１からの生成物（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸セシウム（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン．ＨＣｌ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシングして、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して、反応混合物を９８℃で 間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（７０ｍｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ；１００％，ＡＰＣＩ＋計算値：４５１．６ｍ／ｚ，実測値：４５１．６ｍ／ｚ（Ｍ）．
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−塩化水素塩：工程３からの生成物（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（２０ｍｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ；９３％，ＡＰＣＩ＋計算値：３５１．５，実測値ｍ／ｚ：３５１．５（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）：
実施例１３２
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び５−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール（１７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸セシウム（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン．ＨＣｌ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシングして、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して、反応混合物を９８℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液５０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１４５ｍｇ，６５％）を得た。
工程２
５−｛４−［４（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−オキサゾール，塩化水素塩：工程１からの生成物（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，２ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を１ｍＬまで減らして、エーテル（１５ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空中で乾燥して、表題生成物（５８ｍｇ，８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ；９９％ＡＰＣＩ＋計算値：３３６．４，実測値ｍ／ｚ：３３６．４（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），．７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ）
実施例１３３
工程１：
（Ｒ）−２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１３３の工程１の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１４０ｍｇ，収率６０％）を得た。
工程２
１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，塩化水素塩：実施例１３３の工程２の手順と同じ手順に従い、（Ｒ）−２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題生成物（１００ｍｇ，収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＥＳＩ＋計算値：３３５．４，実測値ｍ／ｚ：３３６．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），．７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
実施例１３４
工程１：
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、塩化水素塩（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有した２０ｍＬバイアルに、室温で４−ブロモ−酪酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液２０ｍＬ上に注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（６０ｍｇ，６０％）を得た。
工程２：
４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：工程１からの生成物（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン２ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃で水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で２４時間撹拌しておいた。溶媒を除去して、粗製物を得、これを、ＴＨＦ−エーテルからの再結晶により精製して、表題生成物（２５ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ；９４％，ＥＳＩ−，計算値：４２１．５；実測値ｍ／ｚ：４２０．６（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．７４−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ），３．４５−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）：
実施例１３５

（Ｒ）−２−（４−フェネチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：(Ｒ）−２−（４−フェニルアセチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルシラン（０．２ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。混合物を氷−水溶液２０ｍＬ上に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝６〜７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２５ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣＭＳ；９９％，ＥＳＩ＋，計算値：２８１．４；．実測値ｍ／ｚ：２８２．６Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）；δ１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０７（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ）−７．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３６
工程１：
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：トルエン（２０ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−エタン（６．６ｇ，３５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した１００ｍＬ丸底フラスコに、室温でＮａＯＨ水溶液（５０％，２０ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌し、次いで氷−水溶液４５０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（３．５ｇ，７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：
（Ｒ）−２−｛４−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェノキシ］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（２９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び工程１からの生成物（３４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を含有した２５ｍＬ耐圧バイアルに、室温で炭酸セシウム（４５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン．ＨＣｌ（４０ｍｇ，０．０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシングして、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して、反応混合物を９８℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を氷−水溶液１００ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２６０ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ；９３％，ＥＳＩ＋計算値：４３４．５，実測値ｍ／ｚ：３３５．６（Ｍ＋１−ｂｏｃ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）
工程３
１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル塩化水素塩：工程２からの生成物（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）溶液を含有した２０ｍＬバイアルに、０℃でＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン，１ｍＬ）を添加した。混合物を放置して室温まで温めて、室温で１６時間撹拌しておいた。溶媒を０．５ｍＬまで減らして、エーテル（１０ｍＬ）をこのバイアルに添加した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、表題生成物（１７ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ；９０％，ＥＳＩ＋計算値：３３４．４，実測値ｍ／ｚ：３３５．７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３７（ｍ，４Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）
実施例１３７

１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルバルデヒド：（Ｒ）−２−｛４−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェノキシ］−フェノキシメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／無水トルエン（２ｍＬ）溶液を含有した２５ｍＬバイアルに、アルゴン雰囲気下に、−７８℃でＤＩＢＡＬ（０．５ｍＬ１Ｍ／ヘキサン））を添加した。反応混合物を放置して室温まで温めて、室温で０．５時間撹拌しておいた。℃まで冷却後、ＨＣｌ０．５ｍＬを混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（５０ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ；９５％，ＡＰＣＩ＋計算値：３５１．５，実測値ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）９．２２（ｓ，１Ｈ），
実施例１３８

１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）メタノール：生成物１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルバルデヒド５（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃でＮａＢＨ４（８ｍｇ，０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温で１６時間撹拌しておき、次いで氷−水溶液２０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２０ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ；８５％，ＥＳＩ＋計算値：３５３．５，実測値ｍ／ｚ：３５４．８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８２−０．８４（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）
実施例１３９

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−ブチルアミド：４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸ＨＣｌ塩（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）／ジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、ＰｙＢｒＯＰ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，３当量）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ１．２当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を氷−水溶液３０ｍＬ上に注いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（６８ｍｇ，２５％）；ＬＣＭＳ；９５％；ＡＰＣＩ＋，計算値４９３．０５，実測値ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）；δ１．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８９（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４０
工程１：
６−クロロ−ニコチノイルクロリド：６−クロロ−ニコチン酸（１．０ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１０ｍＬに溶解して、得られた混合物を３時間還流した。過剰塩化チオニルを減圧下に除去して、表題化合物（１．０ｇ，８９％）を得た。
工程２：
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン：工程１からの生成物（３２０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）／無水ベンゼン１０ｍＬ溶液に、ＡｌＣｌ３（６８３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１．５時間還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３４８ｍｇ，８８％）。
工程３：
（Ｒ）−２−（５−ベンゾイル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（Ｒ）Ｂｏｃ−プロリノール（６５３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ５ｍｌに、ＮａＨ（１６２ｍｇ，６０％分散液／油，４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌後、工程２からの生成物（４７０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ５ｍｌを５分間にわたり滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（３４３ｍｇ，４１．５％）を得た。
工程４：
フェニル−［６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン：工程３からの生成物（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌで処理して、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、エーテルと共に摩砕して、表題化合物を塩酸塩として得た（３５ｍｇ，４２％）。ＭＳ；ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）９９％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７８−２．２２（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），９．２（１ＮＨ，ｓ）
実施例１４１
工程１
（Ｒ）−２−［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４０，工程３からの生成物（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４（７．５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ１ｍｌを添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、エーテルを添加して、化合物を抽出し、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物（９０．１ｍｇ，９０．１％）を得た。
工程２：
（Ｒ）−２−（５−ベンジル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２からの生成物（３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）に、１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ，６：４）を添加して、Ｈ２（Ｈ２風船，大気圧）下に６時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過し、乾燥（dried down)して、表題化合物（１９ｍｇ，６６％）を得た。
工程３：
５−ベンジル−２−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩塩：工程２からの生成物（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル３ｍｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（８ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＞９０％１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５９−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９３（１ＮＨ，ｓ），９．４８（１ＮＨ，ｓ）
実施例１４２
工程１
（Ｓ）−２−（５−ベンゾイル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリノール（５００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（１２４ｍｇ，６０％分散液／油状物，３．１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５分間撹拌した。実施例１４０，工程２からの生成物（３６４ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、５分間にわたり滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（１８５ｍｇ，２９％）を得た。
工程２：
（Ｓ）−２−［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程１からの生成物（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４（７．５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ０．５ｍｌを添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を３Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、エーテル５ｍｌを添加して、化合物を抽出し、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物（７９ｍｇ，９０．１％）を得た。
工程３：
（Ｓ）−２−（５−ベンジル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２からの生成物（５０ｍｇ，０．１３ｍＭ）に、Ｐｄ／Ｃ １０％（４０ｍｇ，重量）／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ，６：４）を添加して、Ｈ２（Ｈ２風船，大気圧）下に６時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過し、乾燥（dried down）して、表題化合物（２９ｍｇ，８３％）を得た。
工程４
５−ベンジル−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン塩酸塩塩：工程３からの生成物（２５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）／ジエチルエーテルを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（２０ｍｇ，９７％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＞９０％１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５９−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９３（１ＮＨ，ｓ），９．４９（１ＮＨ，ｓ）．
実施例１４３
工程１：
３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン：無水ジオキサン（１５ｍｌ）中のｐ−ベンジルオキシフェノール（５５０ｍｇ，２．７５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７９５ｇ，５．５０９ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（８５０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の溶液（Ｎ２下）に、ジグリム（３８．４２ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ＣｕＩ（１９．３８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をシェーカー中８５℃で一晩保った。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（２００ｍｇ，１７％）を得た。
工程２：
４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェノール：工程１からの生成物（１３０ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ，０．０４６９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加し、Ｈ２を充填して、Ｈ２雰囲気下に一晩撹拌しておいた。セライトを通して反応混合物を濾過することによりＰｄ／Ｃを除去した。得られた溶液を濃縮して、表題化合物（９７ｍｇ，１００％）を得た。
工程３：
３−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリジン：工程２からの生成物（９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮａＨ（６０％分散液／油状物，４１．６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、−１０℃まで冷却して、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリノール（１８４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）／２．５ｍｌ無水ＤＭＦを５分間にわたり滴下した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｂｏｃ保護化合物（１２５ｍｇ，６５％）を得た。これに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン３ｍｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、エーテルと共に摩砕して、表題化合物（４０ｍｇ，４３％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２７１．２４（Ｍ＋Ｈ）９９％１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．７１−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１１（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ），８．９７（１ＮＨ，ｓ），９．５１（１ＮＨ，ｓ）．
実施例１４４
工程１
４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン：ｐ−ベンジルオキシフェノール（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（７８０ｍｇ，３．８０５ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（１５ｍｌ）、ジグリム（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３，工程１と同じ手順に従って、表題化合物（６００ｍｇ，５７％）を得た。
工程２：
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール：工程１からの生成物（３０６ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，０．０９０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３，工程２と同じ手順に従って、表題化合物（１６０ｍｇ，９５％）を得た。
工程３：
４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリジン：工程２からの生成物（１６０ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ、（６０％分散液／油状物，６４ｍｇ，１．６０７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリノール（３１７ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４３，工程３と同じ手順に従って、Ｂｏｃ保護化合物を得た。これに、４Ｎ ＨＣｌ／エーテル５ｍｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、エーテルと共に摩砕して、表題化合物（８０ｍｇ，３５％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２７１．２４（Ｍ＋Ｈ）９９％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７２−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．２６（ＮＨ，ｓ），９．７５（ＮＨ，ｓ）．
実施例１４５

３−｛（Ｒ）−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸：実施例１４４からの生成物（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、２０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥（dried down）して、遊離塩基を得た。ジクロロメタン（３ｍｌ）及びアクリル酸メチル（０．４ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥（dried down）して、油状物を得た。過剰４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（１５ｍｇ，２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）９９％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７９−２．２９（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ）４．３４−４．５１（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例１４６
工程１
２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール：チアゾール（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，１１ｍｌ，２７．３ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８Ｃで３０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１０．７ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌して、室温で１．５時間撹拌した。この溶液に、４−ブロモアニソール（１．６０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を添加した。反応混合物を６５℃まで１６時間加熱した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（２ｇ，６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９２（Ｍ＋１，１００）．
工程２
４−チアゾール−２−イル−フェノール：工程１の生成物（１．０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（２．００ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、−７８℃で１時間撹拌した。これを室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷−水に注ぎ入れた。生成物をフィルター上に集め、エーテルで洗浄して、表題生成物（０．８４ｇ，８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）１７６（Ｍ−１，１００）．
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジオキサン（２ｍｌ）中の工程２の生成物（０．１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、実施例１３０，工程２の生成物（０．３０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンＨＣｌ塩（０．２０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に１００℃で６０時間加熱した。固体を濾別して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１３０ｍｇ，６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程４
２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−チアゾールｅ塩酸塩塩：工程３の生成物（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物質をエーテルと共に摩砕して、表題生成物（６０ｍｇ，８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）８８％；ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋１，１００）．
実施例１４７

４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１４６からの生成物（０．３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（０．１７ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（粉末）（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを除去した後、残渣を塩化メチレンと水に分配して、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物質を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エステルを得た。ＴＨＦ／水（１：１，５ｍＬ）中のこのエステル及びＮａＯＨ（６２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、水溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで再結晶して、表題化合物（１２０ｍｇ，３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９３％．
実施例１４８
工程１
２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール：実施例１４６，工程１の手順を用いて、オキサゾール（０．７４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニソール（２．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．ｌ６ｇ，３３％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
工程２
４−オキサゾール−２−イル−フェノール：実施例１４６，工程２の手順を用いて、工程１の生成物（０．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）及び三臭化ホウ素（１Ｍ／塩化メチレン，１０．３ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．５２ｇ，９５％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１６２（Ｍ＋１，１００）；
工程３
（Ｒ）−２−［４−（４−オキサゾール−２−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４６，工程３の手順を用いて、工程２の生成物（０．１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，３０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程４
２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−オキサゾール塩酸塩塩：実施例１４６，工程４の手順を用いて、工程３の生成物（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．３５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ，５９％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）９１％，３３７（１００，Ｍ＋１）．
実施例１４９
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４６，工程１の手順を用いて、チアゾール（０．０７ｇ，０．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（９０ｍｇ，９９％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９−３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−１．８４（ｂｒ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ？
工程２
２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−チアゾール塩酸塩：実施例１４６，工程４の手順を用いて、工程１の生成物（０．０９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，８３％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）９９％，３５１（Ｍ＋１，１００）；ＨＰＬＣ９８．５％．
実施例１５０
工程１
（Ｓ）−２−［４−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４６，工程１の手順を用いて、チアゾール（０．２８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２００ｍｇ，８６％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９−３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−１．８４（ｂｒ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５１（Ｍ＋１，１００）．
工程２
２−｛４−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−チアゾール塩酸塩：実施例１４６，工程４の手順を用いて、工程１の生成物（０．０９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，８３％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）９３％，３５１（Ｍ＋１，１００）；ＨＰＬＣ９４％．
実施例１５１

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸塩酸塩：実施例１４７の手順を用いて、実施例１５０の生成物（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びブロモ酪酸メチル（０．０６２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（５６ｍｇ，４２％）を製造した１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．００（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ．．？
実施例１５２
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４６，工程１の手順を用いて、オキサゾール（６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−［４−（４−ヨード−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２０ｍｇ，２３％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９−３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−１．８４（ｂｒ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程２
２−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−オキサゾール：実施例１４６，工程４の手順を用いて、工程１の生成物（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１２ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１５ｍｇ，８０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）９０％，３３５（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５３
工程１
（Ｒ）−２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１４６，工程３の手順を用いて、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノール（０．７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１３０ｍｇ，８０％）を製造した。
工程２
１−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩：実施例１４６，工程４の手順を用いて、工程１の生成物（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ，８０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１５（ｂｒ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，２Ｈ），７．００（ｍ，８Ｈ），４．１２（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）９９％，３３７（１００，Ｍ＋１）．
実施例１５４
工程１
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：メチルエチルケトン中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（１．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。塩を濾別して、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ，８９％）を得た。
工程２
４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェノール：実施例１４６，工程２の手順を用いて、工程１の生成物（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２，２３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１．０ｇ，５３％）を製造した。
工程３
３−フェニル−１−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩：ＮａＨ（６０％／鉱油，３６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に、０℃で工程２の生成物（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。得られたスラリーを、０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、そのあと（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで順次に洗浄した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ−保護化合物を得、これをジオキサンに溶解した。この溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物質をエーテルと共に摩砕して、表題化合物（３６０ｍｇ，７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９０％；３６７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５５

１−｛（Ｒ）−２−［４−（３−フェニルピラゾール−イルメチル）フェノキシメチル］ピロリジン−１−イル｝酪酸塩酸塩：実施例１４７の手順を用いて、実施例１５４（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブチレート（０．１１ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，３０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９１％；３６７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５６
工程１
４−ベンジル−安息香酸エチルエステル：４−ベンジル−安息香酸（４．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（３．６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、酸塩化物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（５．７ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌し、エタノールを除去して、表題９（４．５ｇ，９８％）を得た。
工程２
（４−ベンジル−フェニル）−メタノール：工程１の生成物（１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そのあと１５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。固体を濾別して、濾液を濃縮した。残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ，７５％）を得た。
工程３
（Ｒ）−２−（４−ベンジル−フェノキシメチル）−ピロリジン塩酸塩：実施例１５４，工程３の手順を用いて、工程２の生成物（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２００ｍｇ，４０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｍ，９Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９８％；２８２（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５７

４−［（Ｒ）−２−（４−ベンジル−ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］酪酸塩酸塩：実施例１４７の手順を用いて、工程３の生成物（０．０４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブチレート（０．０３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，３０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｍ，９Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９４％；３６８（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５８
工程１
４−（４−ヨード−フェノキシ）−安息香酸：４−ヨードジフェニルエーテル（５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，４．７ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＣＯ２ガスを反応溶液中に１５分間バブリングした。室温まで加温した後、カルボン酸塩をフィルター上に集め、次いで酢酸エチル−水に懸濁した。これを４Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜１まで酸性化した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（３．７ｇ）（〜２５％の二塩基酸を含有する）を得た。
工程２
４−（４−ヨード−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル：実施例１５６，工程１の手順を用いて、工程１の生成物（３．７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．１ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２．１ｇ，５３％）を製造した。
工程３
４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−安息香酸エチルエステル；ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程２の生成物（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（０．２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。固体を濾別した後、濾液を濃縮乾固した。残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４ｇ，９１％）を得た。
工程４
［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−フェニル］−メタノール：実施例１５６，工程２の手順を用いて、工程３の生成物（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ４（８２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３００ｍｇ，９９％）を製造した。
工程５
（Ｒ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）ベンジルオキシメチル］ピロリジン塩酸塩：実施例１５４，工程３の手順を用いて、工程２の生成物（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（９０ｍｇ，６５％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝２０，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９０％；３６７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１５９
工程１
５−フェニル−チオフェン−２−カルバルデヒド：イソプロパノール／Ｈ２Ｏ（１：１，４０ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５６ｇ）の混合物を、５時間還流した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。イソプロパノールを除去した後、生成物をフィルター上に集め、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（１．９ｇ，８２％）を得た。
工程２
（４−メトキシ−フェニル）−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−メタノール：４−ブロモアニソール（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，１．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌を継続した。工程１の生成物（０．４８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。これを、−７８℃で３０分間撹拌した後、反応を放置して室温まで温めて、更に１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６ｇ，６８％）を得た。
工程３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−フェニル−チオフェン：工程２の生成物（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルシラン（２．４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷−水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５５ｇ，９８％）を得た。
工程４
４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノール：実施例１４６，工程２の手順を用いて、工程３の生成物（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４８０ｍｇ，９９％）を製造した。
工程５
（Ｒ）−２−［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩塩：実施例１５４，工程３の手順を用いて、工程４の生成物（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３５０ｍｇ，８０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９６％；３５１（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６０

４−｛（Ｒ）−２−［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：実施例１４７の手順を用いて、実施例１５９の生成物（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（８４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０ｍｇ，３６％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９０％；４３７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６１

（Ｓ）−２−［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン塩酸塩：実施例１４０，工程３の手順を用いて、実施例１５９，工程４の生成物（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１５０ｍｇ，５２％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９６％；３５１（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６２

４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：実施例１４７の手順を用いて、実施例１６１の生成物（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９５％；４３７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６３
工程１
５−フェニル−フラン−２−カルバルデヒド；実施例１５９，工程１の手順を用いて、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２．０ｇ，９５％）を製造した。
工程２
（４−メトキシ−フェニル）−（５−フェニル−フラン−２−イル）−メタノール：実施例１５９，工程２の手順を用いて、工程１の生成物及び４−ブロモアニソールから、表題化合物を製造した。
工程３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−フェニル−フラン：実施例１５９，工程３の手順を用いて、工程２の生成物（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２．３ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（９４０ｍｇ，９９％）を製造した。
工程４
４−（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−フェノール：実施例１５９，工程４の手順を用いて、工程３の生成物（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（０．８５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２８０ｍｇ，９９％）を製造した。
工程５
（Ｒ）−２−［４−（５−フェニル−フラン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン：実施例１５４，工程３の手順を用いて、工程４の生成物（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ，５０％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），，７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９１％；３３４（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６４

４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：実施例１４７の手順を用いて、実施例１５６（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２０ｍｇ，４５％）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），，７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８０％；４３７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１６５

（Ｓ）−２−［４−（４−クロロベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．７５０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロベンジル）フェノール（０．９２６ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下）を、７０℃で１８時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で、周囲の混合物のｐＨを１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨで反応溶液のｐＨを１２に調整した後、混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。生成物（０．２５２ｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）／２．０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を、周囲温度で約３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃真空オーブン中で１時間乾燥して、所望生成物を白色固体として得た（０．２５０ｇ，８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．４８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），１．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）８７％．
実施例１６６

（Ｒ）−２−［４−（４−クロロベンジル）−フェノキシメチル］−ピペリジン塩酸塩：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−オキサ−１−チア−７ａ−アザペルヒドロノインデン（０．７５０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロベンジル）フェノール（０．９２６ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下）を、７０℃で１８時間加熱した。２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で、周囲の混合物のｐＨを１に調整して、周囲温度で約２０時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨで、反応溶液のｐＨを１２に調整した後、混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、遊離アミンを暗黄色油状物として得た（０．２６３ｇ）。５％エタノール／ジクロロメタンを用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した、工程１の生成物（０．５００ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で約３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃真空オーブン中で１時間乾燥して、所望生成物を白色固体として得た（０．１５３ｇ，２８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．４８−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ）＋；ＬＣＭＳ（ＵＶ）９５％；元素分析：実測値（理論値）：Ｃ６３．８２（６４．７８），Ｈ６．４６（６．５８）Ｎ４．１３（３．９８）．
実施例１６７
工程１
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（Ｒ）−Ｂｏｃ−プロリノール（５００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）／ピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でトシルクロリド（５６５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、そのあとこれを放置して室温まで温めた。混合物をその温度で８時間撹拌した。得られた懸濁液から溶媒を除去し、粗生成物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ-３水溶液で洗浄し、そのあと水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、表題生成物（８００ｍｇ，９１％）を濃厚油状物として得た。ＭＳ；ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｎａ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｍ，９Ｈ），１．７９（ｍｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）；９９％．
工程２：
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｐ−ベンジルオキシフェノール（７．０５ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮａＨ（６０％分散液／油，１．７０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、−１０℃まで冷却して、（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．５ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を、５分間にわたり滴下した。混合物を９２℃で５時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎいれて、１時間撹拌した。その結果生じた混合物を濾過して、有機部分をエーテル中に抽出した。前記部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（１１．７ｇ，８６％）を得た。
工程３：
（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：工程２からの生成物（１２．０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．５ｇ）を含有した丸底フラスコに添加した。前記フラスコにＨ２を充填して、Ｈ２雰囲気下に一晩撹拌しておいた。セライトを通して反応混合物を濾過することにより、Ｐｄ／Ｃを除去した。得られた溶液を濃縮して、表題化合物（６．００ｇ，６５％）を得た。
工程４：
２−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリジン塩酸塩：Ｎ２下にある無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の工程３からの生成物（５８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（６１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）に、ジグリム（２７．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ＣｕＩ（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をシェーカー中に８５℃で一晩保った。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎいれ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（６８０ｍｇ，９２％）を得た。これに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン２５ｍＬを添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、エーテルと共に摩砕して、表題化合物（３６０ｍｇ，６０％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ２７１．２４（Ｍ＋Ｈ）９９％１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．７１−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１１（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ）８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ），８．９７（１ＮＨ，ｓ），９．５１（１ＮＨ，ｓ）．
実施例１６８

３−｛２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸：
実施例１６７からの生成物（１２５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、２０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥（dried down）して、遊離塩基を得た。ジクロロメタン（３ｍＬ）及びアクリル酸メチル（１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥（dried down）して、油状物を得た。４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを添加して、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物（６１ｍｇ，５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）９９％
実施例１６９
工程１
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸メチルエステル：実施例１２２（２４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に、４−ブロモ酪酸メチルエステル（１６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配方式）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２８ｍｇ，４５％）を得た。
工程２
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸ナトリウム塩：工程１からの生成物（１２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）／メタノール（５ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５８℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その結果生じた粉末をエーテルで洗浄して、表題化合物（８５ｍｇ，６８％）を得た。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ：４３６．９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１．５４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，１Ｈ）：
実施例１７０
工程１
５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルバルデヒド：実施例１５９，工程１の手順を用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）から、収率８２％（１．９ｇ）で表題化合物を製造した。
工程２
［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノール：実施例１５９，工程２の手順を用いて、工程１の生成物（０．５６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）から、収率６４％（０．６ｇ）で表題化合物を製造した。
工程３
２−ベンジル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン：実施例１５９，工程３の手順を用いて、工程２の生成物（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２．４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から、収率９９％（０．５５ｇ）で表題化合物を製造した。
工程４
４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−フェノール：実施例１５９，工程４の手順を用いて、工程３の生成物（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１．３４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）から、収率９９％（０．４８ｇ）で表題化合物を製造した。
工程５
（Ｒ）−２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン：実施例１５９，工程５の手順を用いて、工程４の生成物（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から、収率８５％（３６０ｍｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），，６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９５％；３５１（Ｍ＋１，１００）．
実施例１７１

４−｛（Ｒ）−２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：実施例１４７の手順を用いて、実施例１７０の生成物（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（８４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から、収率２５％（４０ｍｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９０％；４３７（Ｍ＋１，１００）．
実施例１７２

（Ｓ）−２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン：実施例１５９，工程５の手順を用いて、実施例１７０，工程４の生成物（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から、収率８５％（３６０ｍｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９９％；３５１（Ｍ＋１，１００）．元素分析
実施例１７３

４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−イル｝−酪酸：実施例１４７の手順を用いて、実施例１７２の生成物（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ酪酸メチル（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から、収率３０％（３０ｍｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ，３Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｂｒ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９２％；４３７（Ｍ＋１，１００）．元素分析
実施例１７４
工程１
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：ｐ−トルエンスルホニル−ヒドラジド（０．５６ｇ，３ｍｍｏｌ）／ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．３２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、５Ｎ ＮａＯＨ（６００μｌ，３ｍｍｏｌ）溶液を添加して、混合物を更に２０分間撹拌した。Ｎ−ビニルイミダゾール（１．４１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を真空中で除去して、残渣を１：１混合物水−酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製ピラゾール生成物を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の前記ピラゾール、４−メトキシフェニルボロン酸（０．９１ｇ，６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６１ｇ，６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（０．５４ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を水−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６０ｇ，８８％）を得た。
工程２
４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェノール：実施例１４６，工程２の手順を用いて、工程１の生成物（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１．５ｇ，６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を４２％（０．２ｇ）で製造した。
工程３
３−フェニル−１−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール：ＮａＨ（６０％／鉱油，２６ｍｇ，１．１−ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に、０℃で、工程２の生成物（０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、そのあと（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、次いで減圧下に濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル中に抽出して、水、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ−保護化合物を得、これをジオキサンに溶解した。この溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物質をエーテルと共に摩砕して、表題化合物（１８５ｍｇ，６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：９９％；３２０（Ｍ＋１，１００）．
実施例１７５
工程１
２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール：実施例１４６，工程１の手順を用いて、チアゾール（２．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニソール（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）から、収率６７％（２．０ｇ）で表題化合物を製造した。
工程２
５−ベンジル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール：実施例１４６，工程１の手順を用いて、工程１の生成物（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）から、収率５０％（０．７４ｇ）で表題化合物を製造した。
工程３
４−（５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−フェノール：実施例１４６，工程２の手順を用いて、工程２の生成物（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＢＢｒ３（１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２，４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）から、収率７９％（０．３ｇ）で表題化合物を製造した。？
工程４
５−ベンジル−２−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−チアゾール：実施例１４６，工程３の手順を用いて、工程３の生成物（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から、収率５０％（０．０６５ｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：８５％；３５１（Ｍ＋１，１００）．
実施例１７６

５−ベンジル−２−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−チアゾール：実施例１５４，工程３の手順を用いて、実施例１７５，工程３の生成物（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から、収率５０％（０．０６５ｇ）で表題化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．８７（ｂｒ，３Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｂｒ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：７５％．
実施例１７７
工程１
（Ｓ）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−エタノール（０．３００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、３−フェニルフェノール（０．２４５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．４１２ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下に０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を周囲温度で約２０時間撹拌した。黄色透明溶液を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ保護ピペリジンを無色透明油状物として得た（０．２０４ｇ，４１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程２
（Ｓ）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］−ピペリジン塩酸塩：工程１の生成物（０．１９０ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍＬ）溶液を、周囲温度で約４０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。
残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃真空オーブン中で乾燥して、表題生成物を白色固体として得た（０．１２３ｇ，７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）．
実施例１７８
工程１
（Ｓ）−２−［（３−フェノキシフェノキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−エタノール（０．３００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、３−フェノキシフェノール（０．２６８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．４１２ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液（窒素雰囲気下、０℃）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を周囲温度で約２０時間撹拌した。黄色透明溶液を真空中で濃縮して、黄色油状物とした。粗製油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ保護ピペリジンを黄色透明油状物として得た（０．２７４ｇ，５３％）。１ＨＮＭＲ（（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ３９７（ＭＨ）＋．
工程２
（Ｓ）−２−［（３−フェノキシフェノキシ）エチル］−ピペリジン塩酸塩：工程１からの生成物（０．２５０ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１．５７ｍＬ）溶液を、周囲温度で約１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエーテルと共に摩砕し、５５℃真空オーブン中で乾燥して、所望生成物を白色固体として得た（０．１８７ｇ，８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，Ｊ３＝０．８Ｈｚ），６．５７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ；ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）．
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤の効力を測定するためのアッセイ：
（１）精製した組み換え型ヒトＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する阻害活性を試験するインビトロアッセイ。ヒトＬＴＡ４ヒドロラーゼの完全長ｃＤＮＡクローン（ＮＭ＿０００８９５）は、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応により増幅して、組み換え技術を用いて、ｐＤＯＮＲ２０１により細菌性発現ベクターｐＤＥＳＴ１７に移入した（両プラスミドともＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手）。得られたコンストラクトを、大腸菌（Escherichia coli）ＢＬ２１−ＡＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に形質転換して、アラビノースを用いる化学的誘導により発現を誘導した。組み換え酵素は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ，Ｑｉａｇｅｎ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びアニオン交換クロマトグラフィー（ＭｏｎｏＱ ＨＲ１０／１０，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用する、ＦＰＬＣシステム上のクロマトグラフィー（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）により精製した。
本発明の化合物は、ＬＴＡ４ヒドロラーゼと阻害剤の結合を可能とするために、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸を含まないＢＳＡ，１０％ＤＭＳＯ，ｐＨ８．０）中で２００ｎＭの組み換え酵素を用いて、一連の希釈列において、室温で１０分間インキュベートした。ＬＴＡ４は、ＬＴＡ４メチルエステル（Ｂｉｏｍｏｌ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ，又はＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）のアルカリ加水分解により調製した。エステル１０μｇの溶液を、窒素流下に乾燥して、８０％のアセトン及び２０％の０．２５Ｍ ＮａＯＨの溶液６０μｌ中に再溶解した。室温で４０分間インキュベートした後、得られた約５００μＭトック（tock）のＬＴＡ４は、使用の前にわずか数日間だけ、−８０℃で保存した。
アッセイの直前に、ＬＴＡ４を、アッセイ緩衝液（ＤＭＳＯなし）中１０μＭの濃度まで希釈し、酵素反応を開始するために、反応混合物に添加して、最終濃度２μＭとした。室温で１２０秒間インキュベートした後、２容積の冷却したクエンチ緩衝液（１％酢酸を有するアセトニトリル及び２２５ｎＭＬＴＢ４−ｄ４（Ｂｉｏｍｏｌ）を含有する）を添加することにより反応を停止した。次いで試料を、一晩４℃に保って、タンパク質の沈殿を完了させて、１８００ｇで１５分間遠心分離した。生じたＬＴＢ４は、内部標準としてＬＴＢ４−ｄ４及び基準として外部ＬＴＢ４標準（Ｂｉｏｍｏｌ）を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。各阻害剤濃度において見いだされたＬＴＢ４の量に基づいて、用量反応曲線をデータに適合させて、ＩＣ５０値を計算した。
（２）カルシウムイオノホアで刺激した後のヒト全血において阻害活性を試験する生体外アッセイ。
ヒト血液を、ヘパリン含有バキュテーナーチューブ中に採取した。各試料について、血液２００μｌを予熱したプレート中に分注して、２０μｇ／ｍｌのインドメタシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１８８μｌを添加した。次いで一連の化合物希釈列（ＤＭＳＯ中）４μｌを添加し、そのあと緩やかに振盪しながら３７℃で１５分間インキュベートした。その後、２０μＭの最終濃度までイオノマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を添加することにより、血液試料を刺激した。３７℃で３０分間もう１度インキュベートした後、試料を、１８００ｇ及び４℃で５分間遠心分離した。上澄み液を取り出し、ＬＴＢ４濃度を、市販の酵素結合免疫吸着検定法（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を用い、製造業者の説明書に従って測定した。次いで、異なる濃度のヒドロラーゼ阻害剤について得られた結果を使用して、用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０値を計算した。
代表的化学種の試験結果を以下に示す。

Claims (40)

  1. 式：

    （式中、
    Ａｒは、
    アリール基；
    ヘテロアリール基；
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ホルミル基、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、シアノ基、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、置換されたヘテロアリール基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
    からなる群から選択され；
    Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ１、ＮＲ１ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１ａＲ１ｂ、ＯＣＲ１ａＲ１ｂ、ＣＲ１ａＲ１ｂＯ；ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１及びＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から、各出現ごとに別々に選択され；
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ及び低級アルキル基からなる群から選択され；
    Ｒ１ｂは、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって３〜６員環を形成することができ、前記環は場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含有することができ；
    ＨｅｔＡｒは、環の炭素原子を介してＱに結合したアリール又はヘテロアリール環基であり、さらにＱ及びＸは前記アリール又はヘテロアリール環基の隣接位置上に存在することができないことを特徴とし；
    Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１−及びＳ（Ｏ）ｐから選択され；
    Ｑ及びＸは、前記ベンゼン又はピリジン環基の隣接位置上に存在することができず；
    ｐは、０、１又は２であり；
    ｎは、１〜５から選択される整数であり；
    ＨＥＴは、
    ４〜７員の飽和含窒素複素環基及び
    ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、Ｎ酸化物基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜７員の飽和含窒素複素環基
    からなる群から選択され；及び
    ＺＷが一緒になってＨであるか、又は
    Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；
    Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、置換されたヘテロシクリル基、スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏフルオロアルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；並びに
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基からなる群から選択されるが；
    但し、
    （ａ）Ｑが−Ｏ−であり、ＨＥＴが（Ｓ）−ピロリジン、ｒａｃ−ピロリジン又はピペリジンであり、Ａｒがフェニル基又はハロ置換フェニル基であり、及びＨｅｔＡｒがｐ−フェニレン基であるときは、Ｚ−Ｗの組み合わせはＨではないものとし；
    （ｂ）ＱがＮＲ１であり、ＨＥＴがチアゾリジンであり、Ａｒがフェニル基又は置換されたフェニル基であり、及びＨｅｔＡｒがメタフェニレン基であるときは、ＺＷの組み合わせはＨではないものとし；並びに
    （ｃ）Ｑが−Ｏ−であり、ＨＥＴがアゼチジンであり、Ａｒがフェニル基であり、ｎが１であり、及びＨｅｔＡｒが２，５−置換ピリジンであるときは、Ｚ−Ｗの組み合わせはＨではないものとする）
    で表される化合物。
  2. 式：

    （式中、
    Ｔ１及びＴ２は炭素原子であり、ベンゼン環を形成するか、あるいは、ＸがＱに対してパラ位にあるときは、Ｔ１及びＴ２のうちの１つは窒素原子であることができ、ピリジン環を形成する）
    で表される請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔ１／Ｔ２環がピリジニル基である、式：

    で表される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｔ１／Ｔ２環がピリジニル基である、式：

    で表される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｔ１／Ｔ２環がパラ又はメタフェニレン基である、式：

    で表される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｑが−ＮＲ１−である、式：

    で表される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｑが−Ｓ（Ｏ）ｐ−である、式：

    で表される、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｑが−Ｏ−である、式：

    （式中、
    Ａｒは、
    アリール基；
    ヘテロアリール基；
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
    からなる群から選択され；
    Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から、各出現ごとに独立して選択され；
    ｎは、１〜５から選択される整数であり；
    ＨＥＴは、
    ４〜７員の飽和含窒素複素環基及び
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜７員の飽和含窒素複素環基
    からなる群から選択され；
    Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも２つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；
    Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキサミド基、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、及び置換されたヘテロシクリル基から選択される）
    で表される、請求項５に記載の化合物。
  9. Ｘが、ＣＨ２、Ｏ及びＮＲ１から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. ＨＥＴが、ピロリジノン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、チアゾリジノン、オキサゾリジン及びオキサゾリジノン並びに置換されたピロリジノン、置換されたピロリジン、置換されたピペリジン、置換されたピペリジノン、置換されたピペラジン、置換されたモルホリン、置換されたチオモルホリン、置換されたチアゾリジン、置換されたチアゾリジノン、置換されたオキサゾリジン及び置換されたオキサゾリジノンからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、ＣＦ３、メチル基、メトキシ基及びＣＦ３Ｏから選択される）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  12. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、Ｘは、Ｏ又はＣＨ２である）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  13. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、ｎは、１又は２である）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  14. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基である）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  15. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、Ｗは、ＣＯＯＨである）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  16. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、ＣＦ３、メチル基、メトキシ基、ＣＦ３Ｏから選択され；
    Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり；及び
    Ｗは、ＣＯＯＨである）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  17. ＨＥＴがピロリジンであり、Ｚ−Ｗの組み合わせがＨではない請求項１０に記載の化合物。
  18. ＨＥＴ−Ｚ−Ｗが、ピリジニルメチルピロリジン、オキサジアゾリルメチルピロリジン、カルボキシアルキルピロリジン、及びアルコキシカルボニルアルキルピロリジンからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. ＨＥＴ−Ｚ−Ｗがカルボキシアルキルピロリジンである、式：

    （式中、ｑは、２〜６から選択される整数である）
    で表される、請求項１８に記載の化合物。
  20. ＨＥＴ−Ｚ−Ｗがカルボキシアルキル（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、ｑは、２〜６から選択される整数である）
    で表される、請求項１８に記載の化合物。
  21. ＨＥＴが、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン及びピペリジノンからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  22. ＨＥＴが（Ｒ）ピロリジンである、式：

    （式中、
    Ａｒは、
    アリール基；
    ヘテロアリール基；
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ホルミル基、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、シアノ基、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、置換されたヘテロアリール基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
    ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、
    ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
    からなる群から選択され；
    Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｏ及びＣＨ２Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    ＺＷが一緒になってＨであるか、又は
    Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；
    Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキサミド基、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、置換されたヘテロシクリル基からなる群から選択される）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  23. ＺＷがＨである、式：

    で表される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｘが、ＣＨ２、Ｏ及びＮＲ１から選択される請求項２３に記載の化合物。
  25. ＸがＣＨ２又はＯであり、ｎが１であり、及びＡｒがパラ置換フェニル基である請求項２４に記載の化合物。
  26. Ａｒがヘテロアリールフェニル基である請求項２５に記載の化合物。
  27. ＨＥＴが（Ｓ）ピロリジンである、式：

    （式中、
    Ｒ３は、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基、及びハロゲン原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基で置換されたヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１〜３個の残基を表す）
    で表される、請求項８に記載の化合物。
  28. Ａｒが：

    （式中、波線は、Ｘへの結合点を示し、そして、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、チエニル基、フラニル基、及びハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されたチエニル基又はフラニル基から選択される）
    である請求項１〜１０又は１７〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 薬学的に許容可能な担体、及び請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物少なくとも１つの治療的有効量を含む医薬組成物。
  30. 薬学的に許容可能な担体、及び請求項２８に記載の化合物すくなくとも１つの治療的有効量を含む医薬組成物。
  31. 式：

    （式中、
    Ａｒは、
    アリール基；
    ヘテロアリール基；
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ホルミル基、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、シアノ基、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、置換されたフェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基、置換されたヘテロアリール基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルアルキル基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
    からなる群から選択され；
    Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ１、ＮＲ１ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１ａＲ１ｂ、ＯＣＲ１ａＲ１ｂ、ＣＲ１ａＲ１ｂＯ；ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１及びＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から、各出現ごとに別々に選択され；
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ及び低級アルキル基からなる群から選択され；
    Ｒ１ｂは、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって３〜６員環を形成することができ、前記環は場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含有することができ；
    Ｔ１及びＴ２は炭素原子であり、ベンゼン環を形成するか、又はＸがＱに対してパラ位にあるとき、Ｔ１及びＴ２のうちの１つは窒素原子であることができ、ピリジン環を形成し；
    Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ１−及びＳ（Ｏ）ｐから選択され；
    Ｑ及びＸは、前記ベンゼン又はピリジン環基の隣接位置上に存在することができず；
    ｐは、０、１又は２であり；
    ｎは、１〜５から選択される整数であり；
    ＨＥＴは、
    ４〜７員の飽和含窒素複素環基及び
    ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、Ｎ酸化物基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜７員の飽和含窒素複素環基
    からなる群から選択され；及び
    ＺＷが一緒になってＨであるか、又は
    Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも１つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；
    Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、置換されたヘテロシクリル基、スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏフルオロアルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；並びに
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、及びフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基からなる群から選択される）
    で表される化合物の治療的有効量と、ＬＴＡ４Ｈ酵素とを接触させることを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法。
  32. 式：

    （式中、
    Ａｒは、
    アリール基；
    ヘテロアリール基；
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基；並びに
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基；
    からなる群から選択され；
    Ｘは、直接結合、Ｏ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、Ｃ＝Ｏ及びＣＨ２Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ１は、Ｈ及び低級アルキル基からなる群から、各出現ごとに独立して選択され；
    ｎは、１〜５から選択される整数であり；
    ＨＥＴは、
    ４〜７員の飽和含窒素複素環基及び
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、フルオロ低級アルコキシ基、ホルミル基、シアノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基及びニトロ基からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜７員の飽和含窒素複素環基
    からなる群から選択され；
    ＺＷが一緒になってＨであるか、又は
    Ｚは、（ＣＨ２）１〜１０であり、式中、１又は２個の（ＣＨ２）は、場合により−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−により置き換えることができるが、但し、前記−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）−は、ＨＥＴへの結合点に存在せず、少なくとも２つの−（ＣＨ２）−により分離されるものであり；並びに
    Ｗは、アシル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキサミド基、アミノアシル基、−ＣＯＯアルキル、−ＣＨＯ、ヘテロシクリル基、置換されたアリール基、及び置換されたヘテロシクリル基からなる群から選択される）
    で表される化合物の治療的有効量と、ＬＴＡ４Ｈ酵素とを接触させることを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼを阻害する方法。
  33. 治療的有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ関連障害を治療する方法。
  34. 前記ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ関連障害が炎症である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記障害が、アレルギー性炎症、急性炎症及び慢性炎症から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び乾癬から選択される、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤及び心筋梗塞から選択される、請求項３３に記載の方法。
  38. 請求項２８に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ関連障害を治療する方法。
  39. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量、及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、炎症を治療する方法。
  40. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量、及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）アンタゴニストを哺乳動物に投与することを含む、炎症を治療する方法。
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