JP2001513501A - エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物 - Google Patents

エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物

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Abstract

(57)【要約】 式： 【化３６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数２〜６個のアシルまたはフェナシルであり；Ｘは−(ＣＨ2)1 〜 6であり；Ｙは存在しないか、または１,４−ピペラジニレン、ウレイド、Ｎ−(低級アルキル)ウレイド、Ｎ'−(低級アルキル)ウレイドまたはＮ,Ｎ'−(ジ低級アルキル)ウレイドから選ばれ；およびＺは１−,２−もしくは３−ピロリジニル、１−,２−もしくは３−[１−(低級アルキル)ピロリジニル]、１−,２−,３−もしくは４−ピペリジニル、１−,２−,３−もしくは４−[１−低級アルキル)ピペリジニル]、Ｎ,Ｎ−ジアルキル、１−アゼピニル、１−もしくは２−ナフチルアミノ、４−モルホリニル、ジメチル−４−モルホリニル、３−アザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル、ピロリジノン−１−イル、無置換フェニルまたは炭素数２〜４個のアシル、炭素数１〜４個のアルキル、ハロ、炭素数１〜４個のアルコキシで置換されたフェニルである。；（但し、Ｚが１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである場合、ｎは２または３でない）］で示される構造の置換ベンジルナフチレン化合物群は、乳癌の予防または治療に有効な選択的なエストロゲン受容体モジュレーターである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、薬理学的活性を有する有機化合物、該化合物を含む組成物、および
処置の医療的方法に関する。 特に、本発明はエストロゲン活性を有する１−[４−(置換アルコキシ)ベンジ ル]ナフタレン化合物の群、該化合物を含む医薬組成物、および乳癌もしくは子 宮癌の処置方法または抑制方法に関する。
【０００２】 （背景技術） エストロゲンは発情期を作り出すステロイド化合物に関する一般的用語である
。「エストロゲン群］とは、伝統的なステロイド、例えば１７β−エストラジオ
ールおよびエストロン（ヒトの主要なエストロゲン）、そしてまた様々な代謝物
（例、エストラトチオール、エストラジオールの硫酸塩およびグルクロニド、並
びにエストロン）を含む。また、ヒト医学に密接な関係があるものとしては、ス
テロイドの馬エストロゲン（例、エクイリン）が挙げられ、したがってそのもの
は製剤（例、プレマリン（登録商標））としてヒトに投与されている。また、「
抗エストロゲン薬」として公知の特定の化合物（例、タモキシフェン(tamoxifen
)、クロミフェン(clomiphene)およびナホキシデン(nafoxidene)）は、ある組織 において様々な程度のエストロゲン作動薬の性質を示し、一方それらは他の組織
において天然のエストロゲンおよびそれらの機能に拮抗するように作用する。 最近、これら「抗エストロゲン薬」は、異なる立体配座の状態でエストロゲン
受容体を動けなくする能力に基づいたエストロゲン作動性／拮抗性の程度や混ざ
り具合に依存して３個の異なるタイプに分類されている（D. P. マクドネル(McD
onnell)らによる分子内分泌学（Molecular Endocrinology), 9(6): 659-669 (19
95)を参照）。最も密接な関係があるものは、本発明の化合物が属しているタイ プＩＩの抗エストロゲン薬である。
【０００３】 生物学的に活性な分子としてのエストロゲンは、細胞内受容体と結合すること
によってその性質を働かせる。該受容体および結合リガンドが細胞の核に輸送さ
れた後、該複合体はＤＮＡ上の特定の認識部位に結合しおよび特定の遺伝子を発
現することによって、その効果を働かせる。受容体とのこの結合および調節につ
いては現時点では完全に理解されていない。しかしながら、そのことは分子にお
ける様々な程度の作動性および拮抗性にとって重大であるように思われる。従っ
て、いわゆる「抗エストロゲン薬」の特定のタイプはある組織において作動薬活
性を許容されるが、一方他の組織においては拮抗薬である。従って、用語「選択
的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）」は、これらの分子、特に
本発明の化合物が一員であるタイプＩＩの分子を記載するのに提案されている。 エストロゲンは長い間「女性の性ホルモン」として分類され、また多数の文献
がそのようなものとしての活性を記載している。しかしながら、近年、研究者に
より、エストロゲンが女性の生殖に関連する機能および性組織の機能以外の、他
の多くのホメオスタシス機能を有していることが示されている。実際、雄がエス
トロゲン受容体およびＤＮＡ認識部位を有すること、並びにエストロゲンおよび
多くの組織（例、心臓血管系に関与する組織）を産生する能力を有することが示
されている。生産的な面以外の、雄と雌の両方におけるエストロゲンの影響の正
確な本質については探究され始めたばかりであり、また現在はわずかに理解され
ているだけである。
【０００４】 ほとんどの女性が主に閉経期およびエストロゲン依存性癌に起因するエストロ
ゲンの最も顕著な影響を被っているために、大多数の文献に記載されたエストロ
ゲンの活性は女性における研究から導かれてきた。エストロゲンのレベルおよび
それによって引き起こされる機能に関係する臨床病理学は、２個の主要なタイプ
、すなわちエストロゲンの喪失もしくは不足に起因するタイプ、およびエストロ
ゲン感受性組織における存在するエストロゲンに対する異常な生理学的応答に起
因するタイプに分類可能である。ＳＥＲＭｓ、特にタイプＩＩのものは、エスト
ロゲンの喪失が病変学の原因である場合（主に、性に関連しない組織）にはエス
トロゲン作動薬であるという性質、および同時に内因性エストロゲンに対する異
常応答によって起こる病変学（性関連組織において）の拮抗薬であるという性質
を有する。 従って、タイプＩＩのＳＥＲＭｓは様々なエストロゲン依存性病理学状態を効
果的に処置する潜在能力を有する。この二つの効果は、本発明の分子の固有且つ
特異的な性質である。
【０００５】 （発明の要約） 第１の実施態様において、本発明は構造式１：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数２〜６個の
アシル、およびフェナシルから独立して選ばれる］ で示される選択的なエストロゲンをモジュレートする化合物またはそれらの医薬
的に許容し得る塩を提供する。 Ｘと示す基は、−(ＣＨ2)1 〜 6（ｎは１〜６の整数である）である。 Ｙは存在しないか、または１,４−ピペラジニレン、ウレイド、Ｎ−(低級アル
キル)ウレイド、Ｎ'−(低級アルキル)ウレイドもしくはＮ,Ｎ'−(低級アルキル)
ウレイドを含む群から選ばれる。 置換基Ｚは１−,２−もしくは３−ピロリジニル、１−,２−もしくは３−[１ −(低級アルキル)ピロリジニル]、１−,２−,３−もしくは４−ピペリジニル、 １−,２−,３−もしくは４−[１−(低級アルキル)ピペリジニル]、Ｎ,Ｎ−ジア ルキル（ここで、該アルキル基は独立して炭素数１〜４である）、１−アゼピニ
ル、１−もしくは２−ナフチルアミノ、４−モルホリニル、ジメチル−４−モル
ホリニル、３−アザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル、ピロリジノン−１− イル、無置換フェニルまたは炭素数２〜４個のアシル、炭素数１〜４個のアルキ
ル、ハロ、炭素数１〜４個のアルコキシで置換されたフェニルを含む群から選ば
れる。 但し、上記の定義の全ては、Ｚが１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
アゼピニル、４−モルホリニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチル
アミノである場合、ｎは２または３でないという条件はである。 第２の実施態様において、本発明は上記に定義の化合物の治療学的に有効な量
および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。 別の実施態様において、本発明は女性におけるエストロゲン依存性癌、特に乳
癌および子宮癌を処置または抑制する方法であって、該処置を必要とする女性に
上記に定義の化合物の有効量を投与することを含む。 （詳細な記載）
【０００６】 本明細書中および特許請求の範囲において使用する下記の用語は、そのものに
帰する意味を有する。
【０００７】 「炭素数１〜６個のアルキル」とは、メタン、エタンまたは炭素数３〜６個の
直鎖もしくは分枝炭化水素から１個の水素を除去することによって誘導される一
価のラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、
ｓｅｃ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル
、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルなどによって代 表される。 「アシル」とはカルボニル基を介して母体分子に結合した上記に定義のアルキ
ル基を示す。 「低級アルキル」とは、炭素数１〜４個を含む上記に定義のアルキルを意味す
る。 用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して母体分子に結合した上記に定義の
アルキル基を意味する。
【０００８】 用語「１,４−ピペラジニレン」とは、構造式：
【化４】 で示される二価のラジカルを意味し、および用語「ウレイド」とは構造式：
【化５】 で示される二価のラジカルを意味する。
【０００９】 本明細書中で使用する用語「Ｎ−(低級アルキル)ウレイド」とは、低級アルキ
ル基が上記構造式１中の「Ｘ」で示す基に最も近接の窒素に結合したウレイド基
、すなわち
【化６】 を意味し、および「Ｎ'−(低級アルキル)ウレイド」とは、低級アルキル基が上 記構造式１中の「Ｚ」で示す基に最も近接した窒素に結合したウレイド基、すな
わち
【化７】 を意味する。 本発明の範囲内であると意図する化合物としては、下記の代表例が挙げられる
が、これらに限定するものではない。
【００１０】 Ｙが存在せず、およびＺがアルキルまたはジアルキルである本発明の化合物と
しては、下記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルアミ
ノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチ ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−イソプロピ
ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ,Ｎ−ジイソ プロピルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ−ブチ ルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジ
ブチルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−メチ ルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−エチ ルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−ブチ リルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
ブチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１１】 Ｘはアルキレンであり、Ｙは存在せず、およびＺはピロリジニルである本発明
の化合物の例としては、下記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−１
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−２
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−３
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ン−２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ン−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ン−２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ン−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１２】 Ｙは存在せず、およびＺはピロリジノン−１−イルである本発明の化合物とし
ては以下のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジノン−
１−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ノン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ノン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ノン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１３】 Ｙは存在せず、およびＺはピペリジニルである本発明の化合物としては、下記
のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−１
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−２
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペ
リジン−２−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−３
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペ
リジン−３−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−４
−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−４−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−４−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１４】 Ｙは存在せず、およびＺはアゼピニルである本発明の化合物は下記のものが挙
げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−１−
イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−２−
イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−３−
イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−４−
イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(アゼピン −２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(アゼピン −３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(アゼピン −２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(アゼピン −３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１５】 Ｙは存在せず、およびＺは４−モルホリニルである本発明の化合物としては下
記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(モルホリン−４
−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(モルホリ ン−４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(５−(モルホリ ン−４−イル)ヘプトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(モルホリ ン−４−イル)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２,６−ジメチ ルモルホリン−４−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(２,６−ジ
メチルモルホリン−４−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(２,６−ジ
メチルモルホリン−４−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１６】 Ｙは存在せず、Ｚは１−または２−アミノナフチルである本発明の化合物とし
ては、下記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ナフタ−１−イ
ルアミノ)メトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ナフタ− １−イルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ナフタ− １−イルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ナフタ− １−イルアミノ)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ナフタ−２−イ
ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ナフタ− ２−イルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ナフタ− ２−イルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ナフタ− ２−イルアミノ)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１７】 Ｙは存在せず、およびＺは３−アザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルである 本発明の化合物としては下記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−アザスピロ
[５.５]ウンデカ−３−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１８】 Ｙは存在せず、およびＺは２,３,５,６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１
,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イルである本発明の化合物としては下記の ものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２,３,５,６− テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イル) メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(２,３,５,
６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
ル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(２,３,５,
６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
ル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、および ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(２,３,５,
６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
ル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００１９】 Ｙは１,４−ピペラジニレンであり、およびＺはフェニルまたは置換フェニル である本発明の化合物としては下記のものが挙げられる： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−フェニルピ
ペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−メチ ルフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−クロ ロフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−ヒド ロキシフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−メト キシフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−アセ チルフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
メチルフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
クロロフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
ヒドロキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
アセチルフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
メチルフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
クロロフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
ヒドロキシフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、お
よび ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
アセチルフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン。
【００２０】 Ｙはウレイドであり、およびＺはフェニルまたは置換フェニルである本発明の
化合物としては下記のものが挙げられる： Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレア
、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、および Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレ ア。
【００２１】 ＺはＮ−アルキルウレイドであり、およびＺはフェニルまたは置換フェニルで
ある本発明の化合物としては下記のものが挙げられる： Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル ウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア 、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア 、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ レア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ ア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフ ェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア
、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア
、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ
レア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ
ア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフ
ェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル ウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア 、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア 、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ レア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ ア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフ ェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア
、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア
、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ
レア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ
ア、および Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
)ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフ
ェニルウレア。
【００２２】 ＹはＮ'−アルキルウレイドであり、およびＺはフェニルまたは置換フェニル である本発明の化合物としては以下のものが挙げられる： Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル
ウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル
ウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレ ア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレ ア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニル ウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウ レア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチル フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレ
ア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレ
ア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニル
ウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウ
レア、および Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチル
フェニルウレア。
【００２３】 本発明の化合物を、商業的に入手可能であるかまたは化学文献において開示の
方法によって製造した出発物質を用いて、有機化学分野の実務者にとって公知の
標準方法によって製造する。 本発明において、該化合物は反応式Ｉに示す工程を用いた平行的組み合わせ合
成方法（parallel combinatorial synthesis）によって製造した。したがって、
下記に提示の各実施例において、各化合物の少量だけを薬理学的評価の目的のた
めに製造した。必要ならば、本明細書中で開示の各化合物を多量に、開示されて
いる組み合わせ合成方法に教示する反応および試薬を用いて製造可能であると、
有機化学分野の当業者によって理解されるであろう。
【００２４】 反応式１を参照して、該プロセスにおける出発物質、[３,４−ジヒドロ−６−
メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−１−ナフタレニル](４−ヒドロキシフ
ェニル)メタノン２を、ジョーンズ(Jones)らによるJ. Med. Chem., 35: 931−93
8 (1992)に開示の方法に従って製造する。化合物２をトリイソプロピルシリルオ
キシトリフレート（アルドリッチ社(Aldrich Chemical Co.)、ミルウォーキー、
ＷＩ、ＵＳＡ）と反応させることによって、化合物２における遊離のアルコール
官能基を化合物３のトリイソプロピルシリルオキシ残基に変換する。該反応は通
常、ジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベンジャーの存在下、ジクロロメ
タン中、E. J. コーリー(Corey)らによるTetrahedron Lett., 22: 3455 (1981) の方法によって行なう。次に、ノード(Node)らによるChem. Lett., 97 (1979)の
方法を用いて、３を塩化アルミニウムおよびエタンチールと反応させることによ
って、化合物３のメトキシ基を除去する。引き続いて、３を水素化アルミニウム
リチウムと反応させることにより、連結しているカルボニル基を還元し、付随し
て３のテトラヒドロナフチル環式を芳香族化し、酸処理の後、４のナフチル環式
を得る。
【００２５】 次に、化合物４をG.ストーク(Stork)らによるJ. Am. Chem. Soc., 99: 1275 (
1977) に開示の方法を用いて塩化メトキシメチル(ＭＯＭ−Ｃｌ）と反応させる 。本プロセスにより、異性体５ａおよび５ｂの混合物を産出し、これらのものを
分離することなく先に進む。
【００２６】 反応式１
【化８】 次に、トリイソプロピルシリルで保護した異性体の両方を樹脂骨格に結合させ
るために、異性体５ａおよび５ｂの混合物を樹脂の酸クロリド体と反応させる。
【００２７】 反応式１（続き）
【化９】 酸スカベンジャーであるアミン（例、トリエチルアミン）の存在下、該樹脂の
酸クロリド体を保護したアルコール混合物と反応させることによって、本プロセ
スを非プロトン有機溶媒（例、ジクロロメタン）中で行う。該反応は典型的に、
室温で８〜２４時間、混合物を静かに撹拌する（樹脂ベッドの機械的な切断を避
けるために）ことによって行なう。次いで、配合された樹脂６ａおよび６ｂをろ
過により集め、および遊離の未反応の基質を洗浄して除いた。 S. V. フリエ(Frye)によるTetrahedron lett., 27: 3223 (1986)の方法を用い
、該混合物６ａおよび６ｂをテトラヒドロフラン中、フッ化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムによる脱保護を行なって、トリイソプロピルシリル保護基を除去し
て、樹脂と結合した脱保護の異性体７ａおよび７ｂを得る。
【００２８】 次に、光延条件下（J. L. カストロ(Castro)らによるJ. Org. Chem., 59: 228
9-2291 (1994)を参照）、７ａおよび７ｂの遊離フェノール性官能基を商業的に 入手可能なＺＹＸ−ＯＨと反応させることによって、樹脂と結合した中間体７ａ および７ｂの混合物を該遊離水酸基位で誘導化する。樹脂と結合したフェノール
基質７ａおよび７ｂの混合物（３０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を、特定のアルコ ールのトルエン溶液（１Ｍ、０.４ｍＬ）と併せて９６−ウェルプレートの各ウ ェル中に入れることによる組み合わせ(combinatorial)化学手法により、これら カップリング反応を行なった。各ウェルにまた、構造式：
【化１０】 を有するベタインカップリング試薬の懸濁液（１Ｍ、０.４ｍＬ）を加えた。
【００２９】 次いで、該誘導化され、樹脂と結合した中間体８ａおよび８ｂを、ｎ−プロピ
ルアミンを用いて室温で約２４時間反応させることによって切断を行って、メト
キシメチルで保護した化合物の混合物９ａおよび９ｂを産出する。 最終目的物が構造１ａ（式中、Ｒ1およびＲ2は共に水素である）の６−ヒドロ
キシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタレンである場合、J. オイヤーバッ ハ(Auerbach)らによる J. Chem. Soc., Chem. Commun., 298 (1974)の方法に従 い、酸、典型的には塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ）の微量と反応させることによ
って、９ａおよび９ｂのメトキシメチル保護基を除去する。 Ｒ1と示す群が共に同一である構造の化合物１ｂは、エーテル形成または当該 分野で公知のエステル化反応によって、１ａから直接に製造可能である。
【００３０】 反応式２
【化１１】 反応式２を参照する通り、反応の最終目的物が構造１ｅの化合物（式中、Ｒ1 がアルキル、アルキルカルボニルもしくはフェニルカルボニルである）である場
合、化合物の混合物９ａおよび９ｂを最初に従来の手法（例、カラムクロマトグ
ラフィー）によって分離する。次いで、化合物９ａを塩基性条件下で反応させる
ことにより、目的のメトキシメチルで保護したエーテルもしくはエステル１ｃを
産出し、続いて該メトキシメチル保護基を切断して目的物１ｅを得る。
【００３１】 同様の様式で、最終目的物が構造１ｆ（式中、Ｒ2はアルキル、アルキルカル ボニルもしくはフェニルカルボニルである）である場合、化合物９ｂ（該異性体
から分離）を塩基性条件下で反応させて、目的のメトキシエチルで保護したエー
テルもしくはエステル１ｃを産出し、続いて該メトキシメチル保護基を切断して
目的物１ｆを得る。 特に、Ｒ1がアルキルであることを望む場合、化合物９を炭酸カリウムなどの 適当な塩基と反応させて、相当するフェノレート体を得、次いでこのものを典型
的なウイリアムソンのエーテル合成条件下塩化アルキルと反応させることによっ
て、該アルキルエーテル１ｂを得る。同様の様式で、Ｒ1がアルコキシカルボニ ルであることを望む場合、塩基で生成する９のフェノレート体をトリエチルアミ
ンなどの酸スカベンジャーの存在下、所望の酸クロリドと反応させて、１ｂを産
出する。最終目的物においてＲ1およびＲ2が同一である場合、該ジエーテルもし
くはジエステル体を化合物１ａから組み合わせ手法を用いて製造する（反応式１
を参照）。 最終目的物において、Ｒ1およびＲ2が異なり且つ水素以外である場合、中間体 １ａ もしくは１ｆの遊離の水酸基を従来の手法によって目的のエーテル、アシル
もしくはフェナシル基に変換する。
【００３２】 本発明の範囲内のある化合物は１個以上のキラル中心を所有し、したがって２
個以上のエナンチオマー体もしくはジアステレオマー体で存在可能である。本発
明は、該化合物の個々のエナンチオマーの全て、併せてラセミ混合物を含めたそ
れら混合物を意図する。 エナンチオマーのラセミ混合物を分割したエナンチオマーの酸と反応させるこ
とによって形成するジアステレオマーについて再結晶などの当該分野で公知の分
離法により、個々のエナンチオマーを得る。次いで、目的のエナンチオマーを塩
基と反応させることによって、ジアステレオマー塩から再生する。別法として、
「キラルカラム」（例、キラルな吸着剤で充填した商業的に入手可能なクロマト
グラフィーカラム）を用いた標準的なクロマトグラフィー分離技法により混合物
から個々のエナンチオマーを分離する。 Ｚ置換基が塩基性の窒素原子を有する本発明の化合物は、広範囲な有機酸およ
び無機酸と共に酸付加塩を形成可能であり、しばしば医薬製剤の分野で使用され
る医薬的に許容し得る塩を含む。本発明は、構造１の化合物の医薬的に許容し得
る酸付加塩が本発明の範囲内であると意図する。
【００３３】 用語「医薬的に許容し得る塩」とは、バージ(Berge)らによる J. Pharm. Sci. , 66(1):1-19 (1977)に記載のタイプの塩を示し、典型的な無機酸（例、塩酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など）を含む。有機
酸由来の塩（例、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸
、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸）をまた使用可能である。
【００３４】 該医薬的に許容し得る塩としては、例えば酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩
、ジニトロ安息香塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化水素塩
、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸 塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩酸塩、桂皮酸 塩、クエン酸塩、キ゛酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸 塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩
、マンデル酸塩、メシレート(mesylate)、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝
酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テトラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スル
ホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩など
が挙げられる。 本発明の化合物の好ましい塩は塩酸塩である。
【００３５】 医薬的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化合物を１当量（もしくはわずかに過
剰）の酸と反応させることによって典型的に形成する。該反応物を一般的に、相
互(mutual)溶媒（例、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールもしくは水性
アルコール）中で結合させる。該塩は通常、約１時間〜１０日以内で溶液から沈
降し、ろ過によって単離可能であり、または従来の手法により溶媒をストリップ
して除去可能である。 該医薬的に許容し得る塩はそれらが由来する化合物と比べて、一般的に増大し
た溶解度特性を有し、従ってしばしば液剤もしくは乳液剤で製剤化するのにより
扱いやすい。 患者へ投与する場合、本発明の化合物は製剤分野で周知の標準的な行為を用い
て、医薬製剤へと製剤する。本発明はまた、１以上の無毒性の医薬的に許容し得
る担体および／または賦形剤と共に製剤化される本発明の化合物を含む医薬的組
成物を提供する。
【００３６】 該製剤は固体もしくは液体形態で経口投与、非経口注入、または坐剤で直腸投
与もしくは膣内投与用に製剤化可能である。 本発明の医薬的組成物をヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、膣内、非経
口、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤もしくは滴剤）、頬側(bucally)または舌 下、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与可能である。用語「非経口投与
」とは本明細書中、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内(instrasternal)、 皮下もしくは関節内注射もしくは注入を意味する。
【００３７】 非経口用の本発明の医薬組成物は、減菌した水性もしくは非水性液剤、分散剤
、懸濁剤もしくは乳剤、そしてまた減菌した液剤もしくは懸濁剤中へと使用する
直前に再構築する減菌した粉末を含む。適当な減菌した水性もしくは非水性担体
、希釈剤、溶剤もしくはビヒクルの例としては、例えば水、生理食塩水、エタノ
ール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ(エチレン グリコール)など）、並びにそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油）およ び注入可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、コ
ーティング用物質（例、レシチン）の使用、分散剤および懸濁剤の場合には適当
な大きさの粒子の使用、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性が保た
れる。
【００３８】 非経口組成物はまた、アジュバンド（例、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤）を含んでもよい。微生物の作用の予防は、抗菌薬および抗真菌薬（例、パラ
ベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など）の添加によって確
実となる。等張化剤（例、糖、塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましいかも
しれない。注入可能な製剤の持続性の吸収は、吸収を遅延する薬物（例、モノス
テアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の添加によってもたらすことができる
。
【００３９】 ある場合、薬物の効果を持続するために、皮下注入もしくは筋肉内注入後、薬
物の吸収を遅延させないことが望ましい。このことは、液体懸濁剤または低水溶
性の結晶性もしくはアモルファス状物質の使用により、または油状のビヒクル中
に薬物を懸濁することによって達成可能である。低水溶性を有する薬物形を含有
する懸濁剤を皮下もしくは筋肉内注入する場合、薬物の吸収速度は溶解の速度に
依存する。
【００４０】 本発明の化合物の注入可能な「デポー」製剤を、生分解ポリマー（例、ポリ( 乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸およびグリコール酸の共重合体、ポリ(オルト
エステル)、ポリ(無水物)および当該分野に記載のこれらの物質）中に、マイク ロカプセル化した薬物のマトリックスを形成させることによって製造する。ポリ
マーに対する薬物の比および使用する特定のポリマーの特性によって、薬物の放
出速度は制御可能である。 注入可能な製剤は、例えば、微生物を保持するフィルターを用いたろ過によっ
て、または混合前に混合物成分の減菌によって、製造時または投与直前に減菌す
る（ジュアル・チャンバー・シリンジ・パッケージの例と同様に）。
【００４１】 経口投与用の固体服用形態としては、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤お
よび顆粒剤が挙げられる。該固体の服用形態においては、活性成分を少なくとも
１個の不活性な医薬的に許容し得る担体（例、クエン酸ナトリウム、またはリン
酸ジカルシウム）および／または（ａ）充填剤もしくは増量剤（例、デンプン、
ラクトース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、（ｂ）結着剤（例、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ(ビニルピロリドン)
、スクロースおよびアカシア）、（ｃ）保湿剤（例、グリセロール）、（ｄ）崩
壊剤（例、カンテン、炭酸カルシウム、パレイショデンプンもしくはタピオデン
プン）、（ｅ）解離遅延剤（例、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例、四級ア
ンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例、セチルアルコールおよびモノステアリ
ン酸グリセリン）、（ｈ）吸収剤（例、カオリンおよびベントナイト粘土）およ
び（ｉ）滑剤（例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、固体ポリ(エチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれら の混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、服用形態はまた緩衝
剤を含んでもよい。
【００４２】 同様のタイプの固体組成物はまた、賦形剤（例、ラクトースそしてまた高分子
量のポリ(エチレングリコール)）などを用いた軟質もしくは硬質ゼラチンカプセ
ル中の充填剤を含んでもよい。 固体服用形態（例、錠剤、ドラジェー、カプセル剤、丸剤および顆粒剤）をま
た、コーティング剤もしくは薬夾(shell)（例、腸溶コーティング剤）または医 薬製剤分野で公知の他のコーティング剤を用いて製造可能である。該コーティン
グ剤としては、不透明化剤(opacifying agent)または消化管の特定の部分で活性
成分を放出する薬剤（例えば、胃で活性成分を放出するための酸可溶コーティン
グ剤、または腸菅で活性成分を放出するための塩基可溶コーティング剤）を含ん
でもよい。
【００４３】 該活性成分はまた、持続放出性のコーティングにマイクロカプセル化可能であ
る該マイクロカプセルは、カプセル製剤の丸剤の一部を構成する。 本発明の化合物における経口投与用の液体服用形態としては、液剤、乳剤、懸
濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性構成成分に加えて、液
体製剤は、当該分野で通常使用する不活性な希釈剤（例、水もしくは他の医薬的
に許容し得る溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例、エタノール、イソプロパノー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（ 具体的には、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚(germ)油、オリーブ油、ヒ
マシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リ(エチレングリコール)、ソルビトールの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物
を含む。
【００４４】 不活性希釈剤に加えて、液体経口製剤はまたアジュバンド（例、湿潤剤、乳化
剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤）を含み得る。 活性成分に加えて、液体懸濁剤は、懸濁剤（例、エトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム (aluminum metahydroxide)、ベントナイト 粘土、カンテンおよびトラガント、およびそれらの混合物を含んでもよい。 １個以上の本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤（例、ココアバター、ポリ
エチレングリコール）または坐剤ワックス（室温で固体であるが、体温で液体で
あり、従って直腸もしくは膣腔中で活性成分を放出するために溶解する）と混合
することによって、直腸もしくは膣内投与用の組成物を製造する。該化合物を溶
解したワックス中に溶解し、所望の形に成形、固化させて最終的な坐剤とする。
【００４５】 本発明の化合物をまたリポソームの形態で投与可能である。当該分野で公知の
通り、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導する。リポソー
ム製剤は、水性媒体中に分散した単膜または多重膜の水和した液晶によって形成
される。リポソームを形成することのできる無毒で医薬的に許容可能であり、且
つ代謝可能な脂質を使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、１個
以上の本発明の活性化合物に加えて、安定剤、賦形剤、保存剤などを含んでもよ
い。脂質は、天然物または合成物のどちらであってもよいリン脂質およびホスフ
ァチジルコリン（レシチン）が好ましい。 リポソームを形成する方法としては、例えば、プレスコット(Prescott）編に よる細胞生物学における方法（Methods in Cell Biology)、ＸＩＶ刊、アカデミ
ックプレス、ニューヨーク、Ｎ.Ｙ.（１９７６）ｐ.３３および以下参照）中に 記載の通り、当該分野で公知である。 本発明の化合物の局所投与用服用形態としては、例えば散剤、スプレー剤、軟
膏剤、クリーム剤および吸入剤が挙げられる。活性成分を減菌条件下、適当な医
薬的に許容し得る担体、保存剤および緩衝剤、または必要時にプロペラントと混
合する。眼科用製剤、眼軟膏剤および眼科用液剤はまた本発明の範囲内であると
意図する。
【００４６】 所望の治療学的効果をもたらすのに効果的な化合物の量を投与するよう、本発
明の化合物の実際の薬量濃度を変化させる。ある患者にとって必要な用量は、処
置される容態、年齢、体重および患者の性、そしてまた患者の健康状態によって
変化する。しかしながら、患者を「用量滴定する(dose titrate)」、すなわち所
望の治療学的効果をもたらすのに必要な量以下であることがわかっている用量を
投与することから始め、所望の効果が達成されるまで徐々に該用量を増加させる
ことは、当該分野の技術範囲内である。 一般的に、エストロゲン関連障害の処置に関して、本発明の化合物を、１日当
り体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ間の薬用量濃度で投与する。所
望するならば、１日当りの薬用量を、投与の目的に応じて多くの回数の服用量、
例えば１日当り２〜４回の服用量に分けることが可能である。 下記の実施例は、該分野の当業者が本発明を実行することができるように提供
するものである。しかしながら、該実施例は本発明を単に例示するのみで、特許
請求の範囲に定義する範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００４７】 製造１カルボキシポリスチレン樹脂の酸クロリド体の製造 カルボキシポリスチレン樹脂（２０.０ｇ、ノババイオケム(Novabiochem)、ラ
・ジョーラ(La Jolla)、カリフォルニア、９２０３９）のベンゼン（２００ｍＬ
）懸濁液に、窒素雰囲気下、過剰のオキサリルクロリド（２０.０ｍＬ）を滴下 した。生成した混合物を７０℃まで２０時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し
た。更にベンゼン(１００ｍＬ)を該混合物に加え、このものを５分間撹拌し、生
成した樹脂を硬化させた。上清液をカニューレで除去した。本製法をベンゼン( ２００ｍＬ)を用いて５回繰り返した。最後にすすいだ後、一定量（１９.８ｇ) が得られるまで、生成した樹脂を減圧下３０℃で乾燥した。塩素分析により、該
樹脂が８.０９％のＣｌを含有し、この値は新たに配合した比である２.２９ｍｍ
ｏｌ／ｇに相当する。
【００４８】 製造２ 樹脂に結合したフェノール基質の混合物の製造
【化１２】 工程１ − ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−１−(４−トリイソ プロピルシリルオキシベンゾイル)−３,４−ジヒドロナフタレンの製造
【化１３】 ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンゾイ ル)−３,４−ジヒドロナフタレン（５.９ｇ、１５.２８ｍｍｏｌ）(ジョーンズ(
Jones)らによるJ. Med. Chem., 35: 931-938 (1992)に記載の通り製造）のジク ロロメタン(２００ｍＬ)溶液に、窒素雰囲気下、ジメチルアミノピリジン(１.８
７ｇ、１５.２８ｍｍｏｌ)およびトリイソプロピルトリフルオロメタンスルホネ
ート（「ＴＩＰＳトリフレート」、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ＷＩ）（
４.１ｍＬ、１５.２８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４８時間撹
拌し、その後炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで、反応液をクエンチした
。生成した混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を併せてブライン溶
液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空下で濃縮して濃厚黄色油状物の表
題化合物（８.０５ｇ、９７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）．δ値：１.０６(ｓ、９Ｈ)、１.１９
(ｍ、１Ｈ)、２.７９(ｍ、２Ｈ)、３.０１(ｔ、Ｊ＝７.７、７.８、２Ｈ)、３. ６９(ｓ、３Ｈ)、３.７９(ｓ、３Ｈ)、６.６１−６.７９(ｍ、６Ｈ)、６.９６( ｄ、Ｊ＝８.４９、１Ｈ)、７.１７(ｄ、Ｊ＝６.８、２Ｈ）および７.７３(ｄ、 Ｊ＝７.１３、２Ｈ)。
【００４９】工程２ − ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル )−１−(４−トリ イソプロピルシリルオキシベンジル)ナフタレンの製造
【化１４】 工程１の生成物（８.０５ｇ、１４.８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン(２００ ｍＬ)溶液に、窒素雰囲気下、エタンチオール(５.８ｍＬ、７８.８５ｍｍｏｌ) 、続いて無水塩化アルミニウム(８.４１ｇ、６３.０８ｍｍｏｌ)を加えた。生成
した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えることによって、該冷却した反応混合物を直ちにクエンチし
た。水を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。 有機相を併せてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、真空下で濃縮
して黄色固体の６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ト
リイソプロピルシリルオキシ)ベンゾイル]ナフタレン（７.２ｇ)を得た。 本物質を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(４００ｍＬ)中に溶解し、生成し
た混合物を０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、該冷却した溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（１.０Ｍ溶液、４２ｍＬ）（４２．０ｍｍｏｌ)を滴下し
た。本反応混合物を１.５時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えることによって、反応液をクエンチした。生成した混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、有機相を併せてブラインで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で濃縮した。固体の残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶かし、触媒量の塩
化水素ガスを該溶液に通気した。該溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。 本混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せてブラインで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥、真空下で濃縮して黄色発泡体の表題化合物（２.８ｇ、５.６
１ｍｍｏｌ、３８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）． δ値：１.０６(ｓ、９Ｈ)、１.１
９(ｍ、１Ｈ)、４.３１(ｓ、２Ｈ)、４.７１(ｓ、１Ｈ)、４.９９(ｓ、１Ｈ)、 ６.７２−６.８５(ｍ、６Ｈ)、７.０２(ｄｄ、Ｊ＝６.６、２.５、１Ｈ)、７.１
４(ｄ、Ｊ＝８.４、２Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝２.５、２Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝ ８.８、１Ｈ)、７.６５(ｄ、？Ｊ＝８.５、１Ｈ）および７.８３(ｄ、Ｊ＝９.１
、１Ｈ)。
【００５０】工程３ − ６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(４ −トリイソプロピルシリルオキシベンゾイル)ナフタレンおよび６−メトキシメ トキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１− (４−トリイソプロピルシリルオ キシベンゾイル)ナフタレン混合物の製造
【化１５】 工程２の生成物（２.８ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でアセトニトリ
ル（２００ｍＬ）中に溶解した。本混合物に、炭酸カリウム（０.７８ｇ、５.６
１ｍｍｏｌ）、触媒量の１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタ デカン（「１８−クラウン−６」エーテル、アルドリッチ社、ミルウォーキー、
ＷＩ、ＵＳＡ）および塩化メトキシメチル（０.４３ｍＬ、５.６１ｍｍｏｌ）（
アルドリッチ社、ミルウォーキー、ＷＩ、ＵＳＡ）を加えた。本混合物を室温で
２４時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウムを加えることによって、反応液
をクエンチした。 反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せてブライン溶液で抽出し
た。該有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成した油
状物をシリカフラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタンを用いて溶出
）を行なって、黄色発泡体である２個の生成物の混合物（１.３７ｇ、４５％） を得た。
【００５１】工程４ − 樹脂に結合した６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシメトキシフェ ニル)−１−(４−トリイソプロピルシリルオキシベンゾイル)ナフタレンおよび ６−メトキシメトキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(４−トリイソプ ロピルシリルオキシベンゾイル)ナフタレン混合物の製造
【化１６】 工程３由来の生成物の混合物（１.８８ｇ、３.４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２５ｍＬ）溶液に、窒素下トリエチルアミン（０.９７ｍＬ、６.９２ｍｍｏ
ｌ）および酸クロリド体である樹脂（１.５１ｇ、３.４６ｍｍｏｌ）（上記製造
１において記載の通り製造）を加えた。該混合物を室温で１９時間静かに撹拌し
た。この後、メタノール（２ｍＬ）を加えることによって、反応液をクエンチし
、生成した混合物を更に５分間室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過した
残渣を連続してジクロロメタン（１５０ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）およ
びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄して、１.１７ｍｍｏｌ／ｇの配合比を 有する配合された樹脂（２.９５ｇ）を得た。
【００５２】工程５ − 樹脂と結合した６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシメトキシフェ ニル)−１−(４−ヒドロキシベンジル) ナフタレンおよび６−メトキシメトキシ −２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ヒドロキシベンジル)ナフタレン混 合物の製造
【化１７】
【００５３】 製造３ ベタインカップリング試薬の製造
【化１８】 J. カストロ(Castro)らによる J. Org. Chem., 59: 2289-2291 (1994)の方法 の後、撹拌したトリフェニルホスフィン（８.７３ｇ、３３.２８ｍｍｏｌ）およ
び３,３−ジメチル−１,２,５−チアゾリジン−１,１−ジオキシド（５.０ｇ、 ３３.２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合液に、ジエチル アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（５.２５ｍＬ、３３.２８ｍｍｏｌ）を１
０分間かけて滴下した。生成した混合物を室温で３時間撹拌し、形成した白色沈
殿物をろ過して集め、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル
（２０ｍＬ×２）を用いて連続して洗浄した。該物質を高真空下、五酸化リン上
で乾燥して、表題ベタイン（１３.２ｇ、９６％）（ｍ.ｐ. １６９〜１７２℃ ）を得た。
【００５４】 実施例１〜１６の化合物の製造に関する一般法
【化１９】 工程１ 結合樹脂およびアルコール基質のカップリング反応 穴をあけ（drill)、フィルターフリットを備えた９６−ウェル中で、反応を行
なった。アルコール基質（１Ｍトルエン溶液の０.４ｍＬ、０.０４ｍｍｏｌ）、
配合された樹脂ベッド（３０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および０.４ｍｍｏｌ（１
Ｍジクロロメタン懸濁液、０.４ｍＬ）の混合物を各ウェルに入れた。 該プレートを封し、室温で１６８時間回転した。本時間の最後に、各ウェルを
フリットを通してろ過し、残渣をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランを用いて連続して洗浄
した。
【００５５】工程２ 誘導化したメトキシメチル保護中間体の該樹脂からの切断反応 各細胞に、ｎ―プロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２０％、０.８ｍ ｌ）を加えた。該プレートを封し、２４時間渦巻いた。各細胞の内容物を正常な
９６ウェル中にろ過して入れ、新規なプレート上のウェル中で各切断したメトキ
シメチル保護中間体を収集した。それぞれを移し、続いて１５％ジクロロメタン
のメタノール溶液を用いて該反応細胞をすすいだ。
【００５６】工程３ メトキシメチル保護の除去 工程２に記載の切断した中間体を含有する新規なプレートの各細胞に、ＨＣｌ
（４Ｍジオキサン溶液、３.２ｍｍｏｌ）を加えた。該プレートを封し、終夜渦 巻いた。本時間の最後に、溶媒および過剰のＨＣｌを真空下除去して、該プレー
トの各ウェル中に下記実施例の最終生成物を得た。 下記に例示する各化合物の少量を製造するのに、組み合わせ化学の標準法を使
用するが、必要ならば多量の該化合物を製造するのに、教示した反応および試薬
を使用することは、有機化学分野の実務者の技術範囲内である。
【００５７】 実施例１〜１６ 下記の実施例の各々は、上記に説明した方法によって製造する。各場合、表題
化合物の分子量はイオンスプレーマススペクトル分析法によって決定し、生物学
的活性は下記に記載のアッセイによって決定した。
【００５８】 実施例１
【化２０】 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−イル)メトキシベンジル]ナフタレン・塩酸塩 Ｃ29Ｈ29ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４３９（−ＨＣｌ） （実測値）：４４０ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝０.５ｎＭ
【００５９】 実施例２
【化２１】 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアミ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩 Ｃ28Ｈ29ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４５５（−ＨＣｌ） （実測値）：４５６ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝０.９ｎＭ
【００６０】 実施例３
【化２２】 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩 Ｃ31Ｈ35ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４６９（−ＨＣｌ） （実測値）：４６９ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２ｎＭ
【００６１】 実施例４ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペリジ
ン−２−イル)メトキシベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２３】 Ｃ29Ｈ29ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４５３（−ＨＣｌ） （実測値）：４５４ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２ｎＭ
【００６２】 実施例５ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペリジ
ン−３−イル)メトキシベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２４】 Ｃ30Ｈ31ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４５３（−ＨＣｌ） （実測値）：４５４ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２ｎＭ
【００６３】 実施例６ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ
−ブチルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２５】 Ｃ33Ｈ39ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４９７（−ＨＣｌ） （実測値）：４９８ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２ｎＭ
【００６４】 実施例７ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ
−ブチルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２６】 Ｃ34Ｈ41ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：５１１（−ＨＣｌ） （実測値）：５１２ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝４ｎＭ
【００６５】 実施例８ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−アセ
チルフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン・二塩酸塩
【化２７】 Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：５７２（−２ＨＣｌ） （実測値）：５７３ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝４ｎＭ
【００６６】 実施例９ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(３−(ナフタ−１− イルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２８】 Ｃ36Ｈ31ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：５２５（−ＨＣｌ） （実測値）：５２６ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝９ｎＭ
【００６７】 実施例１０ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ
−ブチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化２９】 Ｃ37Ｈ47ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：５２５ （実測値）：５２６ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝１０ｎＭ
【００６８】 実施例１１ Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル−メチ
ル)フェノキシ)エチル]−Ｎ'−５−クロロ−２−メチルフェニルウレア
【化３０】 Ｃ35Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ4 ＭＡＳＳ：（理論値）：５８０ （実測値）： ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝１０ｎＭ
【００６９】 実施例１２ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(２,３,５,６−
テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イル) エトキシ)ベンジル]ナフタレン
【化３１】 Ｃ32Ｈ30Ｎ4Ｏ5 ＭＡＳＳ：（理論値）：５５０ （実測値）：５４８ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２０ｎＭ
【００７０】 実施例１３ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(２,６−ジメチ
ルモルホリン−４−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化３２】 Ｃ31Ｈ33ＮＯ4・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：４８３（−ＨＣｌ） （実測値）：４８３ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝２０ｎＭ
【００７１】 実施例１４ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(３−(アザスピロ[５
.５]ウンデカ−４−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン・塩酸塩
【化３３】 Ｃ36Ｈ41ＮＯ3・ＨＣｌ ＭＡＳＳ：（理論値）：５３５（−ＨＣｌ） （実測値）：５３６ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝３０ｎＭ
【００７２】 実施例１５ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジノン −１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン
【化３４】 Ｃ29Ｈ27ＮＯ4 ＭＡＳＳ：（理論値）：４５３ （実測値）：４５４ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝４０ｎＭ
【００７３】 実施例１６ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジノン −１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン
【化３５】 Ｃ30Ｈ29ＮＯ4 ＭＡＳＳ：（理論値）：４６７ （実測値）：４６８ ＭＣＦ７細胞増殖の阻害：ＥＤ50＝３０ｎＭ
【００７４】本発明の化合物の生物学的活性 − ＭＣＦ−７増殖アッセイ ＭＣＦ−７細胞培養の阻害に関して上記に得られた、各実施例中で報告したデ
ータは、ＭＣＦ−７乳腺癌細胞の増殖を抑制する各化合物の能力を決定するアッ
セイにおいて得られた。 該アッセイにおいて、１０％(Ｖ／Ｖ)胎児のウシ血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グルタ
ミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ｛(Ｎ−[２−ヒ
ドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸]、１０ｍＭ｝、非必
須アミノ酸およびウシのインシュリン（１μｇ／ｍＬ）を補ったフェノールレッ
ドを含有しない最小必須培地（シグマ(Sigma)社、セントルイス、ＭＯ）（保存 培地）中で、これらの細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を維持する。アッセイの
１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、内部に貯蔵されたステロイドを涸渇するために
、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランでコーディングした炭素でスト
リップした胎児のウシ血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を補った維持培地に
交換した。細胞解離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２ｍＭ ＥＤＴＡを用い
て補ったＣａ++／Ｍｇ++を含有しないＨＢＳＳ（フェノールレッド無し））を用
いて、ＭＣＦ−７細胞を保存フラスコから除去した。アッセイ培地を用いて細胞
を２回洗浄し、８０,０００細胞／ｍＬに調節した。約１００ｍＬ（８,０００細
胞）を平底ミクロ培養ウェル（コスター(Costar)３５９６）に加え、５％ＣＯ2 で加湿したインキュベーター中３７℃で４８時間インキュベートし、移した後、
細胞の付着および平衡を行なった。連続希釈した薬物またはコントロールとして
のＤＭＳＯをアッセイ培地中で調剤し、５０ｍＬを３個のミクロ培地に移し、続
いて５０ｍＬのアッセイ培地を移し、２００ｍＬの最終量とした。５％ＣＯ2で 加湿したインキュベーター中３７℃で更に４８時間後、ミクロ培地にトリチウム
化したチミジン（１μＣｉ／ウェル）を４時間パルスした。−７０℃で２４時間
凍結することによって培養を停止し、続いて解凍し、スカトロン(Skatron)半自 動細胞収集機を用いてミクロ培養物を収集した。試料をワラックベータプレース
(Wallac Betaplace)βカウンターを用いた液体シンチレーションによって計数を
行なった。本アッセイにおける式Ｉの化合物の活性は、ホルモン依存性癌（具体
的には乳癌）を処置するのに潜在的に価値があることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/438 Ａ６１Ｋ 31/438 ４Ｃ２０６ 31/445 31/445 ４Ｈ００６ 31/495 31/495 31/522 31/522 31/535 31/535 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｃ 217/00 Ｃ０７Ｃ 217/00 275/30 275/30 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/27 207/27 Ｚ 211/22 211/22 221/20 221/20 223/04 223/04 265/30 265/30 295/08 295/08 Ｚ Ａ 473/08 473/08 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 アンドリュー・ローレンス・グレイスブル ック アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、バレー・メドー・ドライブ 11410番 (72)発明者 チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サー ド アメリカ合衆国46055インディアナ州マッ コーズビル、ハイランド・スプリングズ・ コート13100番 Ｆターム(参考） 4C034 CK03 4C054 AA02 BB01 CC02 DD01 DD04 DD12 EE01 EE04 EE12 FF01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 4C069 AA05 AB12 BB16 BC12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC08 BC21 BC27 BC31 BC50 BC73 CB07 MA01 MA04 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 FA23 FA31 HA30 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB28 BJ50 BN30 BP30 BU32

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は水素、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数２〜６個のアシルお
    よびフェナシルを含む群から独立して選ばれ； Ｘは−(ＣＨ2)n（ｎは１〜６の整数である）であり； Ｙは存在しないか、あるいは１,４−ピペラジニレン、ウレイド、Ｎ−(低級ア
    ルキル)ウレイド、Ｎ'−(低級アルキル)ウレイドおよびＮ,Ｎ'−(ジ低級アルキ ルウレイド) を含む群から選ばれ； Ｚは１−,２−もしくは３−ピロリジニル、１−,２−もしくは３−[１−(低級
    アルキル)ピロリジニル]、１−,２−,３−もしくは４−ピペリジニル、１−,２ −,３−もしくは４−[１−(低級アルキル)ピペリジニル]、Ｎ,Ｎ−ジアルキル（
    ここで、該アルキル基は独立して炭素数１〜４である）、１−アゼピニル、１−
    もしくは２−ナフチルアミド、４−モルホリニル、ジメチル−４−モルホリニル
    、３−アザスピロ[５.５]ウンデカン−３−イル、ピロリジノン−１−イル、置 換フェニル、並びに炭素数２〜４個のアシル、炭素数１〜４個のアルキル、ハロ
    および炭素数１〜４個のアルコキシから独立して選ばれる群の１個もしくは２個
    で置換されたフェニルからなる群から選ばれる。 （但し、Ｚが１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モル
    ホリニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである場合、ｎ
    は２または３でない）] で示される構造の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが存在しない、請求項１に記載の化合物またはそれらの医
    薬的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 ［式中、 ｎは１または４〜６の整数であり、並びにＺは１−ピロリジニル、１−ピペリ
    ジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、ジメチル−４−モルホリニルおよ
    びＮ,Ｎ−ジアルキル（ここで、アルキル基は独立して炭素数１〜４である）を 含む群から選ばれる］で示される構造を有する請求項２に記載の化合物またはそ
    れらの医薬的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルアミ
    ノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチ ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−イソプロピ
    ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ,Ｎ−ジイソ プロピルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジ
    イソプロピルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ−ブチ ルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(Ｎ,Ｎ−ジ
    ブチルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−メチ ルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
    メチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−エチ ルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
    エチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−イソ プロピルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
    イソプロピルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ−ブチ リルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(Ｎ,Ｎ−ジ
    ブチルアミノ)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−１
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−２
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジン−３
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ン−２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ン−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ン−２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ン−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ン−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−１
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−２
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペ
    リジン−２−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−３
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(Ｎ−メチルピペ
    リジン−３−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピペリジン−４
    −イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピペリジ ン−４−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピペリジ ン−４−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピペリジ ン−４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−１−
    イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−２−
    イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−３−
    イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(アゼピン−４−
    イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(アゼピン −２−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(アゼピン −３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(アゼピン −２−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(アゼピン −３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −２−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(アゼピン −４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(モルホリン−４
    −イル−メトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(モルホリ ン−４−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(５−(モルホリ ン−４−イル)ペントキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(６−(モルホリ ン−４−イル)ヘキソキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２,６−ジメチ ルモルホリン−４−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(２,６−ジ
    メチルモルホリン−４−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(２,６−ジ
    メチルモルホリン−４−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  9. 【請求項９】 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４ −(３−アザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(３−アザ スピロ[５.５]ウンデカ−３−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン からなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し
    得る塩。
  10. 【請求項１０】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ナフタ−１−イ
    ルアミノ)メトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ナフタ− １−イルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ナフタ− １−イルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ナフタ− １−イルアミノ)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ナフタ−２−イ
    ルアミノ)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ナフタ− ２−イルアミノ)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ナフタ− ２−イルアミノ)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ナフタ− ２−イルアミノ)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(ピロリジノン−
    １−イル)メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(ピロリジ ノン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(ピロリジ ノン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(ピロリジ ノン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 を有する請求項２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  12. 【請求項１２】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２,３,５,６− テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イル) メトキシベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(２,３,５,
    ６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
    ル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(２,３,５,
    ６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
    ル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、または ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(２,３,５,
    ６−テトラヒドロ−２,６−ジオキソ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−８−イ
    ル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  13. 【請求項１３】 Ｚが１,４−ピペラジニレンである、請求項１に記載の化 合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  14. 【請求項１４】 化合物名： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−フェニルピ
    ペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−フェ ニルピペラジン−１−イル)ブトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−メチ ルフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−クロ ロフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−ヒド ロキシフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−メト キシフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(４−(４−アセ チルフェニル)ピペラジン−１−イルメトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
    メチルフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
    クロロフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
    ヒドロキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
    メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(２−(４−(４−
    アセチルフェニル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
    メチルフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
    クロロフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、 ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
    ヒドロキシフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、
    ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４− メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン、ま
    たは ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−[４−(３−(４−(４−
    アセチルフェニル)ピペラジン−１−イル)プロポキシ)ベンジル]ナフタレン を有する請求項１４に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  15. 【請求項１５】 Ｙがウレイド、Ｎ−(低級アルキル)ウレイド、Ｎ'−(低級
    アルキル)ウレイドおよびＮ,Ｎ'−ジ(低級アルキル)ウレイドであって、化合物 名： Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレア
    、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニルウレ ア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル ウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア 、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア 、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ レア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ ア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフ ェニルウレア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
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    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ
    レア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ
    ア、 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
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    ェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
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    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
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    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフ
    タ−１−イルメチル)フェニルメチル]−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル ウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア 、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア 、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ レア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ ア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
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    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア
    、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア
    、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウ
    レア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレ
    ア、 Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
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    ェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル
    ウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウレア、 Ｎ−[４−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１−イル
    メチル)フェニルメチル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチルフェニル
    ウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレ ア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレ ア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニル ウレア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウ レア、 Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニル)エチル]−Ｎ'−メチル−Ｎ'−３−クロロ−２−メチル フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メチルフェニルウレ
    ア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−フェニルウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−クロロフェニルウレ
    ア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−ヒドロキシフェニル
    ウレア、 Ｎ−[４−(３−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフタ−１ −イルメチル)フェニルプロピル]−Ｎ'−エチル−Ｎ'−４−メトキシフェニルウ
    レア、または Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(２−(６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル
    )ナフタ−１−イルメチル)フェノキシ)エチル]−Ｎ'−５−クロロ−２−メチル フェニルウレア を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  16. 【請求項１６】 治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物をそれらの
    医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 女性における乳癌の予防または治療方法であって、患者に
    治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
JP2000506967A 1997-08-07 1998-08-04 エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物 Withdrawn JP2001513501A (ja)

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