KR20080050500A - 염증 치료를 위한 ｌｔａ4ｈ의 바이아릴 치환된헤테로사이클 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증 질환 및 장애의 치료 및 예방과 예방법에 유용한 LTA4H(류코트리엔 A4 가수분해효소)의 바이아릴 치환된 헤테로사이클 억제제라는 부류의 화학물질에 관한 것이다. 상기 화합물은 일반 화학식 1을 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112008027538311-PCT00528
LTA4H, 류코트리엔 A4 가수분해효소, 류코트리엔 B4, 5-리폭시게나제 활성화 단백질

Description

염증 치료를 위한 ＬＴＡ4Ｈ의 바이아릴 치환된 헤테로사이클 억제제{BIARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLE INHIBITORS OF LTA4H FOR TREATING INFLAMMATION}
본 발명은 염증성 질환 및 장애의 치료 및 예방에 유용한 LTA4H(류코트리엔 A4 가수분해효소)의 바이아릴 치환된 헤테로사이클 억제제인 화학물질에 관한 것이다.
류코트리엔 경로의 최종 생성물은 아라키돈산으로부터 유도된 강력한 염증성 지질 매개체이다. 이것은 지질 산화 및/또는 염증 활성화 효과를 통해 죽상경화증(粥狀硬化症)의 발병 및 죽상경화판의 불안정화에 잠재적으로 기여한다. 다른 문헌[Heladottir et al., Nature Genetics doi:10.1038/ng1311, 8 Feb 2004]에서 기재되어 있는 바와 같이, 크로모좀 13q12에 대한 한 유전자가 심근경색증(MI)에서 주요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 본원에서 'MI 질환 유전자'로 지칭되는 유전자(ALOX5AP)는, 본원에서 'FLAP'으로 지칭되는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)을 암호화하는 핵산으로 구성된다. FLAP 유전자 내의 DNA 변형체는 심근경색증의 위험을 1.8 배, 뇌졸중의 위험을 1.7 배까지 증가시킨다. FLAP을 통한 류코트리엔 경로는, 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H)라는 효소에 의해 류코트리엔 B4를 생성시킨다. 류코트리엔 B4는 동맥성 염증의 가장 강력한 케모카인 매개 체 중 하나이다. 또한, 유전자에서 LTA4H를 암호화하는 특정한 DNA 변형체는, 다른 문헌[Hakonarsson et al., J.Am.Med.Assoc. 293, 2245-2256(2005)]에 기재되어 있는 바와 같이 MI 및 뇌졸중의 위험을 상승시킨다. MI 이력이 있는 개체들은 이들의 유리된 호중구가 이오노마이신(ionomycin)으로 자극받은 경우에 더 많은 류코트리엔 B4를 생성시킨다. LTB4의 생성은 FLAP 유전자에서 위험한 변형체를 지니는 MI 이력이 있는 남성 환자에서 특히 현저히 증가한다(Helgadottir 등의 문헌 참조). FLAP 또는 LTA4H와 관련된 특정 질환 및 상태(예를 들어 MI, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 뇌졸중, 죽상경화증)의 치료(예방 및/또는 치료 요법)는 LTA4H를 억제함으로써 성취될 수 있다. LTA4H를 억제하는 것은, MI 또는 MI 민감성의 치료방법; ACS(예를 들어, 불안정협심증, 비-ST-상승 심근경색증(NSTEMI) 또는 ST-상승 심근경색증(STEMI))의 치료방법; 제 2 MI의 위험성 감소를 위한 치료방법; 뇌졸중(일과성허혈발작을 포함한) 또는 뇌졸중 민감성의 치료방법; 죽상경화증, 예컨대 관상동맥 내의 혈류를 복구하기 위한 치료(예를 들어, 혈관성형술, 부목, 관상동맥우회술)를 요하는 환자, 예컨대 하지 내의 혈류를 복구하기 위해 말초동맥폐색성질환(peripheral occlusive arterial disease), 중증하지허혈증(예를 들어, 괴저, 궤양화) 및 간헐성파행(間歇性跛行)을 포함하는 말초혈관질환의 치료를 요하는 환자의 치료방법; 죽상경화 신장혈관질환의 치료방법; 복부 대동맥류의 치료방법; 및/또는 류코트리엔 합성(예를 들어, MI의 치료)의 감소를 위한 치료 방법에 유리하다.
미국 특허출원공보 제2005/0043378호 및 제2005/0043379호는, 염증 및 이와 관련된 장애를 치료하는 데 류코트리엔 A4 가수분해효소(LTA4H) 억제제로서 유용한 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 1H-벤조이미다졸-2-일 화합물 및 이들의 유도체와 관련된다. 상기 문헌들은 본원에서 참고로 인용한다.
발명의 요약
본 발명은 LTA4H 효소를 억제하는, 하기 일반 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008027538311-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, 포르밀, 포르밀(C1-C4)알킬, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O, CH2C=O, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR1aR1bO, SO2NR1, NR1SO2, C(=O)NR1 및 NR1C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 경우 R1은 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고;
R1a는 H, OH 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a 및 R1b가 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 고리를 형성할 수 있고;
HetAr은 고리 탄소를 통해 Q에 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 추가적으로 Q 및 X가 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리 내에서 이웃하는 위치에 배치될 수 없는 것을 특징으로 하며;
Q는 -O-, -NR1- 및 S(O)p로부터 선택되고;
Q 및 X는 상기 벤젠 또는 피리딘 고리 내에서 이웃하는 위치에 배치될 수 없고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
HET는 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클; 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, N-옥시드, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZW는 함께 H로 되거나,
Z는 (CH2)1-10으로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-가 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 1개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, -C(O)NHR4, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 술폰아미드, -C(O)플루오로알킬, -C(O)CH2C(O)O알킬, -C(O)CH2C(O)O플루오로알킬, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH 및 -N(OH)C(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, (C1-C4)알킬 및 페닐(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화합물 중 주요한 하위 개념의 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112008027538311-PCT00002
상기 식에서, T1 및 T2는 탄소이거나 또는 T1 및 T2 중 하나는 질소일 수 있다. T1 및 T2가 탄소인 경우, 벤젠 고리가 형성된다. T1 및 T2 중 하나가 질소인 경우 피리딘 고리가 형성되고, 피리딘에서 X는 Q에 대하여 파라 위치에 있다.
두번째 태양에 있어서, 본 발명은, LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소의 억제 방법에 관한 것이다.
세번째 태양에 있어서, 본 발명은, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
네번째 태양에 있어서, 본 발명은, 류코트리엔 A4 가수분해효소와 관련된 질환, 상태 또는 장애의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 전술한 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 질환 또는 상태는 알레르기성, 급성, 만성 염증과 관련될 수 있다. 상기 질환은 예를 들어 접촉성 및 아토피성 피부염, 관절염, 알레르기성 비염, 천식 또는 자가면역 질환 예컨대 크론병(Crohn's disease), 건선, 궤양성 대장염, 염증성장질환, 다발경화증, 강직성 척추염 등이다. 유사하게, 앞서 정의된 화합물은 염증성 발병(inflammatory attack)의 재발을 예방하는 데에 사용될 수 있다. 또한 상기 화합물은 죽상경화증, 혈전증, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군, 안정협심증, 말초혈관질환, 중증하지허혈증, 간헐성파행, 복부 대동맥류 및 심근경색증의 치료 및 예방에 유용하다.
종양의 성장 및 전이를 억제하는 본 발명의 화합물은 식도암, 뇌암을 포함한 암의 치료 및 예방에 유용한 것임이 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
본원 명세서 전반에 걸쳐서 치환체는 모두에서 정의된 바와 같으며 그 정의가 유지된다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008027538311-PCT00003
위에서 기술한 상위 개념의 화합물 및 그의 하위 개념의 화합물에 속하는 모든 화합물은 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제로서 유용하지만, 이들 화합물이 모두 신규한 것은 아니다. 특히, 공지의 특정 종들은 이들이 LTA4H를 억제하는 유 용성을 갖는 것으로 제안되지는 않았지만 화학식 1의 화합물의 범주에 속한다. 본원의 특허청구범위에서 배제된 화합물이 본원의 발명자들에게 특허 허여될 수 있는 것으로 밝혀질 수 있으며; 현재 배제되지 않은 종 또는 부류가 본원의 발명자들에게 특허 허여될 수 없는 것으로 밝혀질 수도 있다. 어느 경우에도, 본원의 청구항에서 배제된 종 및 부류는 특허절차를 위한 것으로 고려되어야 하며 본 발명의 개념 또는 기재를 반영한 것은 아니다. 조성물의 태양에 있어서 본 발명은 공공의 소유에 속하는 것을 제외한 화학식 1의 모든 화합물에 관한 것이다. 특히, 문헌 조사에 의하면 하기의 3 가지 하위 개념의 화합물은 본원에 청구될 수 없는 화합물에 속하는 것으로 나타났다:
(1) Q가 -O-이고 HET가 (S)-피롤리딘, rac-피롤리딘 또는 피페리딘이며 Ar이 페닐 또는 할로겐 치환된 페닐이고 HetAr이 p-페닐렌이며 Z-W 조합은 H가 아닌 경우;
(2) Q가 NR1이고 HET가 티아졸리딘이며 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 HetAr이 파라-페닐렌이며 ZW 조합은 H가 아닌 경우;
(3) Q가 -O-이고 HET가 아제티딘이며 Ar이 페닐이고 n이 1이며 HetAr이 2,5-치환된 피리딘이고 Z-W 조합은 H가 아닌 경우.
화학식 1의 부류는 T1/T2 고리에 따라 하기 4 종의 하위 개념의 부류를 포함한다: 2,5-피리디닐, 역 2,5-피리디닐, 메타 페닐렌 및 파라 페닐렌:
Figure 112008027538311-PCT00004
Figure 112008027538311-PCT00005
Figure 112008027538311-PCT00006
Figure 112008027538311-PCT00007
하나의 양태에서, 본 발명은 LTA4H 효소 억제제로서 유용한 하기 화학식의 바이아릴 헤테로사이클에 관한 것이다.
Figure 112008027538311-PCT00008
몇 가지 양태에서, Q는 O, S(O)p 및 NR1로부터 선택된다:
Figure 112008027538311-PCT00009
몇 가지 양태에서, X는 CH2, O 및 NR1로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, T1/T2 고리는 파라 페닐렌이다:
Figure 112008027538311-PCT00010
몇 가지 양태에서, HET는 피롤리디논, 피롤리딘, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 옥사졸리딘, 옥사졸 리디논, 치환된 피롤리디논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 피페라진, 치환된 모르폴린, 치환된 티오모르폴린, 치환된 티아졸리딘, 치환된 티아졸리디논, 치환된 옥사졸리딘 및 치환된 옥사졸리디논으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, HET는 피롤리딘이고, Z-W 조합은 수소가 아니다.
몇 가지 양태에서, HET-Z-W는 피리디닐메틸피롤리딘, 옥사디아졸릴메틸피롤리딘, 카르복시알킬피롤리딘 및 알콕시카르보닐알킬피롤리딘으로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, HET-Z-W는 카르복시알킬 피롤리딘인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00011
상기 식에서, q는 2 내지 6으로부터 선택된 정수이다.
몇 가지 양태에서, HET는 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 및 피페리디논(즉, Z-W는 H)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, HET-Z-W는 카르복시알킬 (S) 피롤리딘인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00012
상기 식에서, q는 2 내지 6으로부터 선택된 정수이다.
특정 양태에서, HET는 (R) 피롤리딘인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00013
몇 가지 양태에서, HET는 (R) 피롤리딘이고 ZW는 H인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00014
특정 양태에서, HET는 (R) 피롤리딘이고, X는 CH2, O 및 NR1으로부터 선택된다. 특정 양태에서, HET는 (R) 피롤리딘이고, X는 CH2 또는 O이며, n은 1이고, Ar은 페닐 및 치환된 페닐이고, X는 CH2, O 및 NR1으로부터 선택된다. 추가적인 양태에서, X는 CH2 또는 O이고, n은 1이며, Ar은 파라-치환된 페닐이다. 다른 양태에 서, Ar은 헤테로아릴페닐이다. 다른 양태에서, Ar은 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00015
상기 식에서, 물결선은 X에 대한 부착점을 나타내고, R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 티에닐, 푸라닐 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시로 치환된 티에닐 또는 푸라닐로부터 선택된다.
몇 가지 양태에서, HET는 (S) 피롤리딘인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00016
상기 식에서, R3는 할로겐, CF3, 메틸, 메톡시 또는 CF3O를 나타낸다. X는 O 또는 CH2이고, n은 1 또는 2이고, Z는 C1-C4 알킬렌이고, W는 COOH이다.
몇 가지 양태에서, HET는 (S) 피롤리딘이고, Q는 산소이고, Ar은 치환된 페닐인 것으로, 하기 화학식을 가진다:
Figure 112008027538311-PCT00017
상기 식에서, R3는 벤질, 벤질옥시, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
몇 가지 양태에서, Ar은 헤테로아릴로 치환된 페닐이거나, 할로겐, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이다. 티에닐 및 퓨라닐은 헤테로아릴의 예이다.
다른 양태에서, T1/T2 고리가 어느 쪽이든 피리딘이고 Q가 산소이거나, T1/T2 고리가 파라 페닐렌이고 Q가 -NR1- 또는 -S(O)p-이다. 일반적인 화학식의 예는 하기와 같다:
Figure 112008027538311-PCT00018
Figure 112008027538311-PCT00019
상기 화합물에서, 변수는 Q가 -O-이고 T1/T2 고리가 p-페닐렌인 부류에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 1 종 이상의 전술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법은 조성물 및 제형에 필적한다. 상기 방법은 치료를 요하는 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은, LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소의 억제 방법을 제공한다.
류코트리엔 A4 가수분해효소를 억제하는 방법은, LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물 및 그의 전술한 하위 개념의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다:
Figure 112008027538311-PCT00020
예를 들어, 본 발명 또한 LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소의 억제 방법에 관한 것이다:
Figure 112008027538311-PCT00021
또한, 본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 에스테르를 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소 관련 장애의 억제 방법을 제공한다. 몇 가지 양태에서, 장애는 염증과 관련된다. 몇 가지 양태에서, 장애는 알레르기성 염증, 급성 염증 및 만성 염증으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 및 5-리폭시게나제 활성 단백질(FLAP)의 억제제[예를 들어, MK-0597(머크 사), BAY-X1005(바이에르 사) 및 R-(-)-2-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-사이클로펜틸 아세트산] 및/또는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 및 류코트리엔 B4(LTB4) 길항제[예를 들어, SC41930(서를 사), SC53228(서를 사), 어콜레이트(Accolate)[자피르루카스 트(zafirlukast); 제네카 사], 싱귤레어(Singulair)[몬테루카스트(montelukast); 머크 사], 울테어(Ultair)[프란루카스트(pranlukast); 오노/스미스-클라인 비캠 사], 에틸[[4-[[3-[[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]페녹시]메틸]벤질]옥시]페닐]-(이미노)메틸]카르바메이트[아멜루반트(amelubant); 뵈링거 인겔하임 사], 2-[3-[3-[(5-에틸-4'-플루오로-2-히드록시바이페닐-4-일)옥시]프로폭시]-2-프로필페녹시]벤조산[에탈로시브(etalocib), 릴리 사] 및 CP-105696 (+)-1-(3S,4R)-[3-(4-페닐-벤질)-4-히드록시-크로만-7-일]사이클로펜탄 카르복실산; 문헌(J. Pharmacol Exp Ther 273: 176-184(1995)) 참조]를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법을 제공한다.
상기 화학식 1에 의해 나타낸 부류의 화합물은 LTA4H 효소의 억제제이다. 그렇기 때문에, 이들은 염증성 질환 및 장애, 특히 예컨대 전술한 바와 같이 천식, 만성폐쇄폐질환(COPD), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성장질환(IBD; 크론병 및 궤양대장염을 포함함) 또는 건선과 같은 상태를 치료하고 예방하는 데에 유용성을 가지며, 이들은 질환의 몇 가지 단계에서 과도하거나 장기간의 염증으로 각각 특징지워진다.
최근의 연구로 상기 화합물은 또한 죽상경화증, 혈전증, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군, 안정협심증, 말초혈관질환, 중증하지허혈증, 간헐성파행, 복부 대동맥류 및 심근경색증의 치료 및 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 염으로 나타내어질 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는, 염의 반대이온이 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 및 염기로부터 유도된 경우 그 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 대한 약제학적으로 허용가능한 적절한 염기 부가염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 리신, N,N-디알킬 아미노산 유도체(예를 들어, N,N-디메틸글리신, 피페리딘-1-아세트산 및 모르폴린-4-아세트산), N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물이 염기 잔기를 포함할 경우, 본 발명의 화합물에 대한 약제학적으로 허용가능한 적절한 염기 부가염은 무기산 및 유기산을 포함한다. 예로서는, 아세테이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이술포네이트, 카르보네이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 브로마이드, 클로라이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말리에이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 나이트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트 등을 들 수 있다.
편리성 및 명료함을 위해, 본원 명세서, 실시예 및 특허청구범위에서 사용된 특정 용어를 여기에서 기술한다.
알킬은 직쇄형, 분지형 또는 환형 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하도록 의도된다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 바 람직한 알킬기는 C20 또는 그 미만의 것이다. 사이클로알킬은 알킬의 하위 군이고 탄소수 3 내지 8의 고리형 탄화수소기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐 등을 들 수 있다.
C1 내지 C20 탄화수소는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로서는 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 캄포릴, 아다만틸 및 나프틸에틸 등을 들 수 있다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모구조에 부착된 직쇄형, 분지형, 환형 배열된 탄소수 1 내지 8의 기 및 이들의 조합을 나타낸다. 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필록시, 사이클로헥실록시 등을 들 수 있다. 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 기를 지칭한다.
알콕시알킬은 알킬을 통해 모구조에 부착된 직쇄형, 분지형, 환형 배열된 탄소수 3 내지 8의 에테르 기 및 이들의 조합을 나타낸다. 예로서는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시프로필 등을 들 수 있다.
알콕시아릴은, 아릴에 부착된 알콕시 치환체를 나타내며, 상기 아릴은 모구조에 부착된다. 아릴알콕시는, 산소에 부착된 아릴 치환체를 나타내며, 상기 산소는 모구조에 부착된다. 치환된 아릴알콕시는, 산소에 부착된 치환된 아릴 치환체를 나타내며, 상기 산소는 모구조에 부착된다.
아실은 카르보닐 작용기를 통해 모구조에 부착된 포화, 불포화 및 방향족인 직쇄형, 분지형, 환형 배열된 탄소수 1 내지 8의 기 및 이들의 조합을 지칭한다. 아실 잔기에서 1 개 이상의 탄소는 모구조에 대한 부착점이 카르보닐에 존재하는 한 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다. 예로서는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 저급 아실은 탄소수 1 내지 4의 기를 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 이환식 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 계; 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 삼환식 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 계를 의미한다. 상기 방향족 6- 내지 14-원의 탄소환식 고리는 예를 들어 벤젠 및 나프탈렌 및 본 발명에 의해 하나 이상의 고리가 방향족이지만 모두 그러할 필요는 없는 벤즈옥살란 및 잔기를 포함한다. 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 잔기가 알킬을 통해 모구조에 부착된 치환체를 지칭한다. 예로서는 벤질, 펜에틸 등이 있다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통해 모구조에 부착된 치환체를 지칭한다. 예로서는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릴알킬은 헤테로사이클릴 잔기가 알킬을 통해 모구조에 부착된 치환체를 지칭한다. 예로서는 모르폴리노에틸 및 피롤리디닐메틸을 포함한다.
헤테로사이클은 1개 내지 3개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다. 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4원화될 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체일 경우 일반적으로 메틸렌디옥시페닐로서 지칭됨), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 퓨란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라히드로퓨란 등을 들 수 있다. 헤테로아릴은 헤테로사이클의 하위 군으로서 방향족 헤테로사이클임을 유의해야 한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 추가적으로 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐술폰, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라히드로퀴놀리닐을 들 수 있다.
산소 헤테로사이클은 고리에 1개 이상의 산소를 함유하는 헤테로사이클이고; 이는 다른 헤테로원자뿐 아니라 산소를 추가적으로 함유할 수 있다. 황 헤테로사이클은 고리에 1개 이상의 황을 함유하는 헤테로사이클이고; 이는 다른 헤테로원자뿐 아니라 황을 추가적으로 함유할 수 있다. 질소 헤테로사이클은 고리에 1개 이 상의 질소를 함유하는 헤테로사이클이고; 이는 다른 헤테로원자뿐 아니라 질소를 추가적으로 함유할 수 있다.
산소 헤테로아릴은 산소 헤테로사이클의 하위 군이며; 예로서 퓨란 및 옥사졸을 들 수 있다. 황 헤테로아릴은 황 헤테로사이클의 하위 군이며; 예로서 티오펜 및 티아진을 들 수 있다. 질소 헤테로아릴은 질소 헤테로사이클의 하위 군이며; 예로서 피롤, 피리딘 및 피라진을 들 수 있다.
포화된 질소함유 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클의 하위 군이다. 포화된 질소함유 헤테로사이클은 1개 이상의 질소를 함유하고 다른 헤테로원자뿐 아니라 질소를 추가적으로 함유할 수 있다. 예로서 피롤리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린을 들 수 있다.
치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 있어서 각 잔기의 3개 이하의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급알콕시, 카르복시, 카르보알콕시(알콕시카르보닐로도 언급됨), 카르복스아미도(알킬아미노카르보닐로도 언급됨), 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 술폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 치환된 것을 지칭한다.
"할로겐" 및 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 방사표지된 형태로 존재할 수 있는 것, 즉 상기 화합물이 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수 를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유하는 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위원소는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사성 동위원소는 이들의 제조 및 검출이 용이하여 특히 바람직하다. 본 발명의 화학식 1의 방사표지된 화합물은 일반적으로 당업계의 숙련자에게 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 편리하게는, 이러한 방사표지된 화합물은 용이하게 입수가능한 방사표지된 시약을 비-방사표지된 시약 대신 사용함으로써 실시예 및 반응식에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본원에서 사용되고 당업계의 숙련자에 의해 이해되는 "화합물"이라는 용어는 그 화합물의 염, 용매화물, 공-결정 및 포접(包接) 화합물을 포함하도록 의도된다. 이는 또한 결정질 형태인 화합물의 모든 동질이상을 포함한다.
"용매화물"이라는 용어는 적절한 용매의 분자가 결정 격자 내에서 혼합된 고체 상태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 지칭한다. 치료적 투여를 위한 적절한 용매는 투여된 투약량에서 생리학적으로 견뎌낼 수 있는 것이다. 치료적 투여를 위한 적절한 용매의 예로는 에탄올 및 물을 들 수 있다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 수화물로서 지칭된다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적당한 용매 내에서 용해하고, 용매화물을 냉각시키거나 반용매를 사용하여 분리함으로써 형성된다. 공-결정 은 배치된 2 이상의 별개의 분자가 결합하여, 물리적 특성이 순수 성분의 그것과는 다른 독특한 결정질 형태를 형성하는 것이다. 최근 약제학적 공-결정은 이트라코나졸(itraconazole) 및 플루옥세틴(fluoxetine)과 같은 약제의 용해도, 제형화 및 생체이용성의 개선 때문에 상당히 주목받고 있다[Remenar et al. J.Am.Chem.Soc. 125, 8456-8457 (2003) 참조]. 포접 화합물(inclusion complex)은 본원에서 참조로서 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) 1 권, 176-177 면]에 기술되어 있다. 가장 흔하게 사용되는 포접 화합물은 사이클로덱스트린을 포함하는 것이며, 천연 및 합성의 모든 사이클로덱스트린 복합체는 미국 특허 제5,324,718호 및 제5,472,954호에서 기재된 바와 같이 첨가된 첨가물 및 중합체의 유무에 관계없이 본 청구범위에 특히 포함된다. 레밍턴의 개시와 '718 및 '954 특허를 참조함으로써 본원에 인용한다.
본원에 기술된 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 거울상 이성질체, 부분입체이성체 및 기타 입체이성체를 유발시킬 수 있다. 각각의 키랄 중심은 순수 입체화학면에서 (R)- 또는 (S)-배위로서 정의될 수 있다. 본 발명은 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태뿐 아니라 가능한 모든 이성질체를 포함하도록 되어 있다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄제를 사용하여 제조되거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 접두사 "rac"는 라세미체를 나타낸다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭인 다른 중심을 함유할 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 양쪽의 기하학적 이성질체를 포함하는 것을 의도한다. 본원에서 언급된 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배위는 단지 편의를 위해서 선택된 것이고, 명시적으로 언급하지 않는 한 특정한 배위를 지정하는 것을 의도한 것은 아니다. 따라서 본원에서 E로서 자의적으로 묘사된 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E 또는 이 둘이 임의의 비율로 혼합된 혼합물일 수 있다. 마찬가지로, 모든 호변이성 형태가 포함되는 것이 또한 의도된다.
라세미체, 엠비스칼레미체(ambiscalemic) 및 스칼레미체(scalemic) 또는 본원에서 사용된 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 도면으로 표현한 것은 문헌[Maehr J.Chem.Ed. 62, 114-120(1985)]으로부터 가져온 것이다: 쐐기 모양의 실선 및 파선은 키랄 원소의 순수 배위를 표시하는 데 사용되고; 물결선 및 가느다란 단일선은, 결합이 발생될 수 있다는 어떠한 입체화학적 암시도 부정하는 것을 나타내며; 굵은 선 모양의 실선 및 파선은, 라세미 특성을 나타내지 않고 상대적인 배위를 지칭하는 기하학적 기술어이고; 쐐기 윤곽선 및 점선 또는 파선은 불확정적인 순수 배위의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 나타낸다.
"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 작용기와 관련된 용어는 본원의 도처에 나타난다. 이러한 용어는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있고 일련의 시약을 순차적으로 처리하는 것과 관련된 공정의 문맥에서 사용된다. 상기 문맥에서, 보호 기는, 보호하지 않으면 반응이 일어나지만 그 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 중에서 작용기를 차단하는데 사용되는 기를 지칭한다. 상기 보호 기는 상기 단계에서 반응을 방지하지만, 그 후에 본래의 작용기가 노출되도록 제거될 수 있다. 상기 제거 또는 "탈보호"는 작용기가 방해할 수 있는 반응 또는 반응들이 완료된 후 일어난다. 따라서, 본 발명의 공정에서와 같이 후속 시약이 명시되는 경우, 숙련자는 "보호 기"로서 적절한 기를 용이하게 계획할 수 있다. 그 목적에 대한 적합한 기는, 화학 분야의 표준 교과서 예컨대, 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]에서 논의된다.
유기 화학자에 의해 활용되는 약어에 대한 종합적인 목록은 [Journal of Organic Chemisty]의 각 볼륨의 첫 간행물에서 나타난다. "약어 표준 목록"이라 표제된 표에 전형적으로 표시된 목록은 본원에서 참조로서 인용한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 일반적인 반응식, 예를 들어 하기 반응식에 도시된 방법 또는 이를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 그 자체로 공지되었으나 본원에 언급되지 않은 변형을 활용하는 것도 역시 가능하다. 예를 들어 적절하게 치환된 벤즈이미다졸 고리 화합물의 경우에서 출발 물질은 실시예에 기술된 바와 같이 합성되어 상업적으로 입수가능하거나 당업계의 숙련자에게 익히 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
LTA4H 억제제는 전-임상 연구에서 효과적인 소염제임이 밝혀졌다. 예를 들어, LTA4H 억제제인 SC57461을 설치류에게 경구 투여한 결과, 생체 밖의 마우스 혈액 및 생체 내의 래트 복막의 이온운반체-유도된 LTB4 생성이 방해되었다(참조 : Kachur et al., 2002,J.Pharm.Exp.Ther.300(2), 583-587). 또한, 동일한 억제제 화합물로 8 주간 처리하여 영장류 모형 내의 대장염 증세를 상당히 개선시켰다(참 조: Penning, 2001, Curr.Pharm.Des. 7(3):163-179). 상기 동물에서 발병된 자연발생적인 대장염은 사람의 IBD와 매우 유사하다. 따라서 당업계의 숙련자는, LTA4H 모형에서의 긍정적 결과가 사람의 상기의 질환 및 다른 염증성 질환에 치료적 유용성의 전조가 됨을 인정한다.
염증성 반응은 통증, 체온 상승, 조홍(潮紅), 부기 또는 기능 약화 또는 이들 증상의 2 이상의 조합에 의해 특징지워진다. 염증, 염증성 질환 또는 염증이 개재된 질환 또는 상태라는 용어는 급성 염증, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함하나 여기에 제한되는 것은 아니다.
자가면역 질환은 만성 염증과 관련된다. 약 75 가지의 알려진 각기 다른 자가면역 장애는 두 가지 유형, 즉 기관-특이적(organ-specific)(주로 하나의 기관과 관련된) 및 비-기관-특이적(non-organ-specific)(다수 기관에 영향을 미치는) 장애로 분류될 수 있다.
기관-특이적 자가면역 장애의 예로는, 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병(유형 I), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병(Graves' disease), 위에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병(Cushing's disease) 및 애디슨병, 간에 영향을 미치는 만성활성간염; 다낭난소 증후군(PCOS), 소아 지방변증, 건선, 염증성장질환(IBD) 및 강직성척추염을 들 수 있다.
비-기관-특이적 자가면역 장애의 예로는, 류마티스 관절염, 다발경화증, 전신성 낭창(systemic lupus) 및 중증근무력증을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 암을 치료하는 데 유용하다. 류코트리엔 합성은 식도암, 뇌암, 췌장암, 결장암을 포함한 다른 유형의 암과 관련있음이 밝혀졌다.
"치료 또는 예방 방법"이라는 용어는 지질 장애와 관련된 증상 및/또는 효과로부터 향상, 예방 또는 경감하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "예방"이라는 용어는 약제를 사전에 투여하여 급성 에피소드(episode)를 막거나 완화시키는 것을 지칭한다. (본 방법 청구항과 관련되는) 의약분야의 보통의 숙력자는 "예방"이라는 용어가 절대적인 용어가 아니라는 것을 인지한다. 의약분야에서 이는 상태의 가능성 또는 중대함을 실질적으로 경감시키기 위해 약을 예방 투여하는 것을 지칭하는 것으로 이해되고, 출원인의 특허청구범위에서도 상기 의미로 의도된다. 본원에서 사용된, 환자의 "치료"가 지칭하는 것은 예방법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원의 전반에 걸쳐서, 다양한 참조문헌이 인용된다. 이들 문헌의 완전한 개시는 본원에 기재된 것처럼 참조함으로써 본원에 인용된다.
본 발명의 화합물을 "투여"하는 것은 대상에 효과적인 수준의 화합물을 제공하기 위해 전구약물 형태(예를 들어 에스테르)로 투여하는 것을 포함한다. "전구약물"이라는 용어는 생체 내에서 더 활성이 있도록 만들어진 화합물을 나타낸다. 생체 내에서의 활성은 화학 작용 또는 효소의 중개에 의해 발생될 수 있다. GI 관 내의 미소식물군 또한 생체 내에서의 활성에 기여할 수 있다. 전구약물로서 빈번히 사용되는 에스테르는 메틸, 에틸 및 옥사알킬 에스테르이다. 예를 들어, 적당한 환경하에서 화학식
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의 화합물은
화학식
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의 전구약물로 간주될 수 있다.
다양한 투여 경로가 치료받을 질환 또는 상태에 따라 비경구(예를 들어, 정맥 주사, 동맥 주사, 근육 주사, 피하 주사), 경구(예를 들어, 식이요법 또는 흡입), 국소, 비강, 직장 또는 서방성 마이크로담체를 통하는 것을 포함하는 것이 가능하나 필연적으로 제한되는 것은 아니다. 경구적, 비경구적 및 정맥 투여가 바람직한 투여 방식이다.
"포유류"라는 용어는 사전적 의미로 사용된다. 사람은 포유류 군에 속하고 바람직한 대상이다.
화학식 1의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 그것들을 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가적인 태양에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물을 이들의 하나 이상의 약제학적 담체 및 선택적으로는 하나 이상의 다른 치료학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분과 상용될 수 있다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며, 이의 수용체에 유해하지 않아야 한다.
상기 제형은 경구적, 비경구적(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내를 포함하는), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안구내를 포함하는) 투여를 위한 제형에 적합하다. 가장 적합한 경로는 수용체의 상태 및 장애에 따라 결정된다. 상기 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 나타낼 수 있고, 제약 기술분야에서 익히 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물("활성 성분")을, 하나 이상의 보조적인 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된(finely divided) 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 친밀하게 연합시키고, 만일 필요하다면, 생성물을 원하는 제형의 형태로 만듦으로써 상기 제형이 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위, 예컨대 각각 소정의 활성 성분량을 함유하는 캡슐, 교갑(膠匣; cachet) 또는 정제; 분말(미소화된 분말 및 나노입자화된 분말을 포함) 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 유-중-수 액체 에멀젼 또는 수-중-유 액체 에멀젼으로서 나타낼 수 있다. 또한 활성 성분은 환약, 연약 또는 반죽으로서 나타낼 수도 있다.
정제는 압축 또는 몰딩에 의해, 선택적으로는 하나 이상의 보조 성분을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 적당한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태로, 선택적으로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 활탁제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 몰 딩된 정제는, 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨, 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있으며 내부 활성 성분의 느린 방출(sustained release), 지연 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 "약제학적으로 허용가능한 비활성 담체"를 포함할 수 있고, 이러한 표현은 전분, 폴리올, 과립화제, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 비활성 부형제를 포함하는 것으로 의도된다. 원하는 경우, 개시된 조성물의 정제 용량은 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있고, "약제학적으로 허용가능한 담체" 또한 제어 방출 수단을 포함한다.
또한 본 발명의 조성물은 선택적으로 다른 치료학적 성분, 고화방지제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미료, 건조제, 가소제, 염료 등을 포함할 수 있다. 물론 이러한 선택적 성분 중 어떤 것이든 제형의 안정성을 담보하기 위해 본 발명의 화합물과 상용성이어야 한다. 성인의 용량 범위는 일반적으로 경구 투여시 하루에 0.1 ㎍ 내지 10 g이다. 정제 또는 별도의 단위로 제공되는 형태의 다른 유형은 상기 용량에서 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 함유하거나 또는 예를 들어 0.1 mg 내지 500 mg, 일반적으로는 5 mg 내지 200 mg을 함유하는 동일한 단위의 배율로서 함유한다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의가 결정한다. 그러나, 사용된 투약량은 환자의 나이 및 성별, 정확한 치료대상 장애 및 이의 중증도를 포함하는 다수의 요인에 좌우된다. 투여 빈도는, 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 최적화하여(예를 들어 조절되거나 장기간에 걸친 방출 정제, 장용 코팅 등) 개별 화합물 및 투약 형태 제형의 약력학에 따를 것이다.
조합 용법은, 각각 별개로 제형화되고 투여되는 2 종 이상의 제제를 투여하거나 단일한 제형에 2 종 이상의 제제를 투여함으로써 수행될 수 있다. 다른 조합 또한 조합 요법에 포함된다. 예를 들어, 2 종의 제제가 함께 제형화되고 제3의 제제를 함유하는 별개의 제형과 함께 투여될 수 있다. 조합 요법에서는 2 종 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있지만, 반드시 그렇게 될 필요는 없다. 예를 들어, 제1의 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 분 단위, 시간 단위, 일 단위 또는 주 단위 만큼 제2의 제제(또는 제제의 조합)의 투여에 선행될 수 있다. 따라서, 2 종 이상의 제제는 각각 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 이내에 투여될 수 있다. 일부의 경우에는 더 긴 간격도 가능하다.
많은 경우에서, 조합 요법으로 사용되는 2 종 이상의 제제가 환자의 체내에 동시에 존재하는 것이 바람직하지만, 그래야 할 필요는 없다. 또한 조합 요법은 조합으로 사용되는 1 종 이상의 제제를 2 회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제 X와 제제 Y가 조합으로 사용될 경우, 그것들을 조합으로 1 회 이상 순차적으로, 예컨대 X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 투여할 수 있다.
LTA4H 억제제로서, 화학식 1의 화합물은 특히 염증의 치료 및 예방에 있어 유용성을 갖는다. 화합물 및 조성물은 염증 상태를 치료 및 예방하는 데 유용하고 죽상경화증, 혈전증, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군, 안정협심증, 말초혈관질환, 중 증하지허혈증, 간헐성파행, 복부 대동맥류 및 심근경색증의 치료 및 예방을 위한 다른 약제와 조합하여 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 약제는 FLAP 억제제 및 LTB4 길항제를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 예를 들어 하기 반응식에 도시된 방법 또는 그것의 변형된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
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이하에는 한정되지 않는 특정한 실시예가 본 발명을 설명한다.
실시예 1
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단계 1
(R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 피리딘(1.5 mL) 중 (R)-Boc-프롤리놀(500 mg, 2.48 mmol)의 용액에 피리딘(1 mL) 중 토실 클로라이드(565 mg, 2.96 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 8 시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 용매를 생성된 현탁액으로부터 제거하고, 수성 1N HCl을 조질 생성물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 표제 생성물(800 mg, 91%)을 농후한 오일로서 수득하였다:
단계 2
(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(1 mL) 중 4-벤질페놀(103 mg, 0.56 mmol)의 용액에 95% NaH(19 mg, 0.75 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. DMF(2 mL) 중 단계 1로부터의 토실레이트(200 mg, 0.56 mmol) 용액을 반응 혼합물에 5 분 동안 적가(滴加)하고, 반응물을 95 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, 이어서 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 생성물(150 mg, 73%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00048
단계 3
(R)-2-(4-벤질페녹시메틸)피롤리딘: 디옥산(2 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(4.5 g, 2.48 mmol)의 용액에 디옥산(8 mL) 중 4M HCl을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 농후한 오일을 수득하였다. 오일을 에테르로 분쇄하여 백색 고체(2.5 g)를 수득하였다. 고체를 톨루엔(20 mL)으로 재결정화시켜서 표제 생성물(1.8 g, 53%)을 결정질 고체로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00049
실시예 2
Figure 112008027538311-PCT00050
단계 1
(S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 피리딘(56 mL) 중 S-(-)-1-Boc-2-피롤리딘 메탄올(22 g, 110 mmol)의 용액에 피리딘(56 mL) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드(22.9 g, 120 mmol)의 용액을 5 분 동안 분가(分加)하였다. 이후 담황색 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공 제거하였다. 조질 오일을 에틸 아세테이트(400 mL)로 추출한 다음, 0.5 M HCl(100 mL), 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(39 g, >100%)을 황색 오일로서 수득하였다;
단계 2
(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(22.5 mL) 중 4-히드록시디페닐메탄(0.77 g, 4.18 mmol)의 용액에 광유(鑛油) 중 NaH의 60% 분산물(0.23 g, 5.75 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, DMF(11 mL) 중 단계 1로부터의 토실레이트(1.50 g, 4.22 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(1.8 g, >100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다;
단계 3
(S)-2-(4-벤질페녹시메틸)피롤리딘: 단계 2로부터의 생성물(2.9 g, 7.89 mmol)의 용액에 디옥산(15 mL) 중 4 M HCl을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 실시예 2(2.0 g, 74%)를 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00051
실시예 3
Figure 112008027538311-PCT00052
단계 1
4-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르: DMF(23 mL) 중 실시예 2(1.5 g, 4.94 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트(1.4 g, 10.1 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(0.72 mL, 6.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기분획을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.73 g, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
4-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산: 단계 1로부터의 생성물(0.13 g, 0.35 mmol)의 용액에 2N NaOH(0.29 mL, 0.58 mmol) 및 80% MeOH/H2O(4 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50 ℃에서 67시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 건조시키고, 물을 잔기에 첨가하였다. 1N HCl 용액을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(0.09 g, 77%)을 황색 반고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00053
실시예 4
Figure 112008027538311-PCT00054
2-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘: DMF(5 mL) 중 실시예 1(0.20 g, 0.66 mmol)의 용액에 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 이후 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하고, 물(25 mL)로 세척하고, 염수(25 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 36%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00055
실시예 5
Figure 112008027538311-PCT00056
3-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘: 실시예 4를 위한 일반 공정에 따라, DMF(5 mL) 중 실시예 1(0.20 g, 0.66 mmol)을 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 mL, 1.72 mmol)으로 처리하여 표제 화합물(0.09 g, 46%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00057
실시예 6
Figure 112008027538311-PCT00058
4-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘: 디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 1(0.25 g, 0.82 mmol)의 용액에 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(0.13 g, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민(0.29 mL, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 45%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00059
실시예 7
Figure 112008027538311-PCT00060
3-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르: DMF(5 mL) 중 실시예 1(0.2 g, 0.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.16 mL, 1.14 mmol) 및 메틸 3-브로모프로피오네이트(0.07 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기분획을 물로 세척하고, 염수로 세척하고,무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.03 g, 13%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00061
실시예 8
Figure 112008027538311-PCT00062
4-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄(4.8 mL) 중 실시예 1(0.5 g, 1.65 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.46 mL, 3.30 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(0.24 mL, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 물(25 mL)과 디클로로메탄(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 조질 잔기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기분획을 물(25 mL)로 세척하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 24%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00063
실시예 9
Figure 112008027538311-PCT00064
3-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 하이드로클로라이드: 실시예 7(0.02 g, 0.05 mmol)의 용액에 2N NaOH(0.04 mL, 0.08 mmol) 및 80% MeOH/H2O(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50 ℃에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 물을 잔기에 첨가하였다. 1N HCl 용액을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(12 mg, 67%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00065
실시예 10
Figure 112008027538311-PCT00066
4-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 하이드로클로라이드: 실시예 9를 위한 일반 공정에 따라, 80% MeOH/H2O(0.4 mL) 중 실시예 8(11 mg, 0.03 mmol)의 용액을 2N NaOH(0.03 mL, 0.06 mmol)로 처리하여 표제 화합물(9 mg, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00067
실시예 11
Figure 112008027538311-PCT00068
단계 1
디옥산(10 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)요오드벤젠(0.54 mL, 3.45 mmol), 4-메톡 시페놀(0.28 g, 2.26 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.54 g, 4.73 mmol)의 용액에 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.03 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 베슬(vessel)을 질소로 퍼징한 후, Cu(I) 요오드화물(0.02 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 녹갈색 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물(0.8 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페놀: -78 ℃의 디클로로메탄(10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.5 g, 1.76 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 5.28 mL, 5.28 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 이후, 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 이것을 차가운 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 서서히 첨가하였다. 유기분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.35 g, 74%)을 거무스름한 오일로서 수득하였다.
단계 3
(R)-2-[4-(4-트리풀루오로메톡시-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃의 무수 DMF(6 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.2 g, 0.74 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.04 mg, 0.98 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 35 ℃로 15 분 동안 가열한 후, DMF(4 mL) 중 토실 중간체(0.33 g, 0.93 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 3으로부터의 생성물(0.23 g, 0.51 mmol)에 디옥산(5 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 생성물을 에테르로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜서 표제 생성물(0.12 g, 61%)을 담녹색 오일로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00069
실시예 12
Figure 112008027538311-PCT00070
단계 1
4-(4-메톡시-페녹시)-바이페닐: 디옥산(10 mL) 중 4-브로모바이페닐(1.00 g, 4.29 mmol), 4-메톡시페놀(0.35 g, 2.82 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.85 g, 5.68 mmol)의 용액에 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.04 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 베슬을 질소로 퍼징하고 Cu(I) 요오드화물(0.02 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물(1.00 g, 100%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2
4-(바이페닐-4-일옥시)-페놀: -78 ℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.5 g, 1.81 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 5.43 mL, 5.43 mmol)를 5-10 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 이를 차가운 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 서서히 첨가하였다. 유기분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰 다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
(R)-2-[4-(바이페닐-4-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(4 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.24 g, 0.91 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.05 g, 1.20 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 35 ℃로 15 분 동안 가열시킨 후, DMF(2 mL) 중 토실 중간체(0.4 g, 1.13 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 60 시간 동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.40 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
(R)-2-[4-(바이페닐-4-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 실시예 11(단계 4)을 위한 일반 공정에 따라, 단계 3으로부터의 생성물(0.2 g, 0.45 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 4M HCl로 처리하여 표제 화합물(0.11 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00071
실시예 13
Figure 112008027538311-PCT00072
단계 1
1-메톡시-4-(4-클로로페녹시)벤젠: 실시예 12(단계 1)를 위한 일반 공정에 따라, N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.04 g, 0.26 mmol), 세슘 카르보네이트(1.85 g, 5.68 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(0.02 g, 0.11 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 4-브로모클로로벤젠(0.82 g, 4.28 mmol) 및 4-메톡시페놀(0.35 g, 2.82 mmol)에 첨가하여 표제 화합물(0.76 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
4-(4-클로로-페녹시)-페놀: 실시예 12(단계 2)를 위한 일반 공정에 따라, 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 9.66 mL, 9.66 mmol)를 디클로로메탄(15 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.76 g, 3.22 mmol)에 첨가하여 표제 화합물(0.37 g, 52%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.
단계 3
(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(6 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.25 g, 1.13 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.06 g, 1.50 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 35 ℃로 15 분 동안 가열한 후, DMF(4 mL) 중 토실 중간체(0.49 g, 1.38 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 75 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.37 g, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 3으로부터의 생성물(0.36 g, 0.89 mmol)에 디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 생성물을 에테르로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물(0.19 g, 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00073
실시예 14
Figure 112008027538311-PCT00074
단계 1
1-메톡시-4-(4-메틸페녹시)벤젠: 실시예 11(단계 1)을 위한 일반 공정에 따라, N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.03 g, 0.22 mmol), 세슘 카르보네이트(1.59 g, 4.88 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(0.02 g, 0.09 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 4-요오드톨루엔(0.8 g, 3.67 mmol) 및 4-메톡시페놀(0.3 g, 2.42 mmol)의 용액에 첨가하여 표제 화합물(0.92 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
4-p-톨릴옥시-페놀: 실시예 12(단계 2)를 위한 일반 공정에 따라, 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 7.75 mL, 7.75 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.75 g, 3.50 mmol)에 첨가하여 표제 화합물(0.26 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
(R)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(6 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.25 g, 1.25 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.06 g, 1.43 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 15 분 동안 35 ℃로 가열한 후, DMF(4 mL) 중 토실 중간체(0.47 g, 1.32 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 75 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.42 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
(R)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드: 실시예 13(단계 4)을 위한 일반 공정에 따라, 단계 3으로부터의 생성물(0.39 g, 1.02 mmol)을 디옥산(6 mL) 중 4M HCl로 처리하여 표제 화합물(0.12 g, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00075
실시예 15
Figure 112008027538311-PCT00076
단계 1
4-(4-메톡시-페녹시)-벤조니트릴: 디옥산(4 mL) 중 4-요오드벤조니트릴(0.458 g, 2 mmol), 4-메톡시페놀(0.372 g, 3 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.30 g, 4 mmol)의 용액에 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.025 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 베슬을 질소로 퍼징한 후, Cu(I) 요오드화물(0.014 g, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(0.51 g, 100%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00077
단계 2
4-(4-히드록시-페녹시)-벤조니트릴: 실시예 11(단계 2)을 위한 일반 공정에 따라, 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 5.73 mL, 5.73 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.43 g, 1.91 mmol)에 첨가하여 표제 화합물(0.30 g, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
2-[4-(4-시아노-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 12(단계 3)를 위한 일반 공정에 따라, 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.05 g, 1.25 mmol) 및 토실 중간체(0.41 g, 1.15 mmol)를 무수 DMF(10 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.2 g, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하여 표제 화합물(0.30 g, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-벤조니트릴 하이드로클로라이드: 실시예 11(단계 4)을 위한 일반 공정에 따라, 단계 3으로부터의 생성물(0.3 g, 0.76 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 4M HCl으로 처리하여 표제 화합물(0.21 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00078
실시예 16
Figure 112008027538311-PCT00079
단계 1
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 12(단계 3)를 위한 일반 공정에 따라, 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.06 g, 1.58 mmol) 및 토실 중간체(0.51 g, 1.43 mmol)를 무수 DMF(10 mL) 중 4-[(4-트리플루오로메틸)페녹시]페놀(0.3 g, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하여 표제 화합물(0.41 g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS, m/z 437 (M+1).
단계 2
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 실시예 11(단계 4)을 위한 일반 공정에 따라, 단계 1로부터의 생성물(0.41 g, 0.94 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 4M HCl로 처리하여 표제 화합물(0.22 g, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00080
실시예 17
Figure 112008027538311-PCT00081
단계 1
1-[4-(4-히드록시-페녹시)-페닐]-에탄올: -78 ℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 4-아세틸-4-메톡시디페닐 에테르(0.5 g, 2.1 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 6.2 mL, 6.2 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 이를 차가운 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 서서히 첨가하였다. 유기분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공상태에서 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 45%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00082
단계 2
(R)-2-[4-(4-아세틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(3 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(0.11 g, 0.48 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.03 g, 0.65 mmol)을 5 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 45 분 동 안 교반한 후, DMF(2 mL) 중 토실 중간체(0.21 g, 0.59 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안을 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 67%)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 3
1-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-에탄온 하이드로클로라이드: 실시예 13(단계 4)을 위한 일반 공정에 따라, 단계 3으로부터의 생성물(0.13 g, 0.30 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 4M HCl로 처리하여 표제 화합물(0.08 g, 80%)을 황갈색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00083
실시예 18
Figure 112008027538311-PCT00084
단계 1
1-메톡시-4-(4-클로로페녹시)벤젠: 디옥산(125 mL) 중 1-클로로-4-요오드벤젠(15 g, 62.9 mmol), 4-메톡시페놀(11.7 g, 94 mmol) 및 세슘 카르보네이트(40.8 g, 126 mmol)의 용액에 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.790 g, 5.661 mmol)을 첨가하였다. 베슬을 질소로 퍼징한 후, Cu(I) 요오드화물(0.431 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(14.76 g, 100%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00085
단계 2
4-(4-클로로-페녹시)-페놀: -78 ℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(2.86 g, 12.18 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액, 30 mL, 30.5 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 차가운 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 서서히 첨가하였다. 유기분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2 g, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00086
단계 3
(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 12(단계 3)를 위한 일반 공정에 따라, 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.48 g, 12.0 mmol) 및 토실 중간체(3.90 g, 11.0 mmol)를 무수 DMF(38 mL) 중 4-(4-클로로-페녹시)-페놀(2.00 g, 9.06 mmol)의 용액에 첨가하여 표제 화합물(3.6 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘: 실시예 11(단계 4)를 위한 일반 공정에 따라, 단계 3으로부터의 생성물(3.60 g, 8.91 mmol)을 디옥산(6 mL) 중 4M HCl로 처리하여 표제 화합물(2.56 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르: 디클로로메탄(7.6 mL) 중 단계 4로부터의 생성물(0.8 g, 2.63 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.78 mL, 5.60 mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트(0.45 mL, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 부었다. 조질 잔기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기분획을 물(50 mL)로 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.83 g, 75%)을 수득하였다.
단계 6
{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-아세트산 하이드로클로라이드: 단계 5로부터의 생성물(0.60 g, 1.42 mmol)에 농축된 HCl/디옥산(28 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 생성물을 에테르로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜서 표제 화합물(0.49 g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00087
실시예 19
Figure 112008027538311-PCT00088
단계 1
3-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르: 디클로로메탄(7.6 mL) 중 실시예 18(단계 4)의 용액(0.8 g, 2.63 mmol)에 트 리에틸아민(0.78 mL, 5.60 mmol) 및 메틸 3-브로모프로피오네이트(0.32 mL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 부었다. 조질 잔기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기분획을 물(50 mL)로 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.97 g, 77%)을 수득하였다.
단계 2
3-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 실시예 18을 위한 일반 공정에 따라, 단계 1로부터의 생성물(0.62 g, 1.59 mmol)을 농축된 HCl/디옥산(28 mL)의 1:1 혼합물로 처리하여 표제 화합물(0.40 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00089
실시예 20
Figure 112008027538311-PCT00090
단계 1
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄(7.6 mL) 중 실시예 18(단계 4)의 용액(0.8 g, 2.63 mmol)에 트리에틸아민(0.78 mL, 5.60 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(0.35 mL, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/디클로로메탄(50 mL/50 mL)에 부었다. 조질 잔기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기분획을 물(50 mL)로 세척하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.60 g, 57%)을 수득하였다.
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: 실시예 18을 위한 일반 공정에 따라, 단계 1로부터의 생성물(0.80 g, 1.99 mmol)을 농축된 HCl/디옥산의 1:1 혼합물(36 mL)로 처리하여 표제 화합물(0.21 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00091
실시예 21
Figure 112008027538311-PCT00092
단계 1
(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(30 mL) 중 4-(4-클로로-벤질)-페놀(2.20 g, 10.1 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.75 g, 18.8 mmol)을 10 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 90 분 동안 교반한 후, DMF(9.4 mL) 중 토실 중간체(3.94 g, 11.1 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로바토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.55 g, 88%)을 수득하였다.
단계 2
(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 1로부터의 생성물(3.55 g, 8.83 mmol)에 디옥산(35 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 생성물을 에테르로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜서 표제 화합물(2.00 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(20 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(1.50 g, 4.43 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트(1.23 g, 8.90 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(0.64 mL, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기분획을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.22 g, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: MeOH(10 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(1.00 g, 2.49 mmol)의 용액에 2N NaOH(3.30 mL, 6.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 핑크색 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 오일을 물(20 mL)에 용해하고, 2N HCl 용액으로 pH를 7로 조절하였다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/디클로로메탄(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색이 감도는 갈색 오일로서 수득하였다. 이후 오일에 디에틸 에테르(20 mL) 중 2M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내었다. 잔존한 회백색 고체를 디에틸 에테르(30 mL)로 밤새 분쇄하였다. 슬러리를 여과하고, 디에틸 에테르(10 mL ×3)로 세척하고, 진공 밤새 45 ℃에서 건조시켜서 표제 화합물(0.61 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00093
실시예 22
Figure 112008027538311-PCT00094
단계 1
(4-클로로-페녹시)메톡시 벤젠: 실시예 11(단계 1)을 위한 일반 공정에 따라, N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.51 g, 3.65 mmol), 세슘 카르보네이트(26 g, 79.8 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(0.29 g, 1.52 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 4-클로로요오드벤젠(6.4 g, 26.8 mmol) 및 4-메톡시페놀(5.00 g, 40.3 mmol)의 용액에 첨가하여 표제 화합물(8.2 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
4-(4-클로로-페녹시)-페놀: -78 ℃에서 디클로로메탄(72 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(6.3 g, 26.8 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(7.6 mL, 80.3 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 차가운 물/디클로로메탄에 서서히 첨가하였다. 유기분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.50 g, 76%)을 수득하였다.
단계 3
(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(65 mL) 중 4-(4-클로로-페녹시)페놀(4.00 g, 18.1 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 분산물(0.96 g, 24.0 mmol)을 10 분 동안 분가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 90 분 동안 교반한 후, DMF(11 mL) 중 토실 중간체(7.20 g, 20.3 mmol)의 용액을 5 분 동안 분가하였다. 이후 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 합친 유기분획을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.30 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 3으로부터의 생성물(6.30 g, 15.6 mmol)에 디옥산(62 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 생성물을 에테르로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜서 표제 화합물(3.47 g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(46.0 mL) 중 단계 4로부터의 생성물(3.47 g, 10.2 mmol)의 용액에 칼륨 카 르보네이트(2.85 g, 20.6 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(1.48 mL, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기분획을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.30 g, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: MeOH(22 mL) 중 단계 5로부터의 생성물(2.20 g, 5.45 mmol)의 용액에 2N NaOH(7.23 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 보라색이 감도는 핑크색 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 오일을 물(45 mL)에 용해하고, 2N HCl 용액으로 pH를 7로 조절하였다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 MeOH/디클로로메탄(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 이후 오일에 디에틸 에테르(35 mL) 중 2M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내었다. 잔존한 백색 고체를 디에틸 에테르(50 mL) 내에 1 시간 동안 분쇄하였다. 슬 러리를 여과하고, 디에틸 에테르(25 mL ×3)로 세척하고, 진공 상태 45 ℃에서 48 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(0.84 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00095
실시예 23
Figure 112008027538311-PCT00096
단계 1
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티라미드: 주위 온도에서 60 시간 동안 교반한 후, 출발 물질과 원하는 화합물을 함께 TLC에 나타냈다. 반응 혼합물을 파(Parr) 반응기에 붓고, 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. (95-100 psi의 높은 압력 축적이 관찰되었다.) 질소가 반응 혼합물을 통해 끓어 올라 암모니아를 제거하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질 잔기를 MeOH/디클로로메탄(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 끈적이는 황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체에 에 테르(14 mL) 중 2N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 잔기를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(0.58 g)을 황갈색 분말로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00097
실시예 24
Figure 112008027538311-PCT00098
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘: DMF(13 mL) 중 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(1.25 g, 5.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH의 60%(5.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응물에 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.78 g, 5.0 mmol)의 소량을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 디에틸 에테르로 분리하였다. 유기분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 오일을 (S)-N-boc-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘으로서 수득하였고, 이를 20 mL의 DCM에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 처리하였다. 반응물을 진공 증발시켜서 황갈색 오일을 수득하였다. 물을 첨가하고, 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 pH를 10으로 조절하였다. 수성상(相)을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 오일을 수득하였고, 이를 2-5%의 헥산/EtOAc로 용출시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 86%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다: MS; m/z 338 (M+1).
Figure 112008027538311-PCT00099
실시예 25
Figure 112008027538311-PCT00100
단계 1.
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티릭 에틸 에스테르: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘(340 mg, 1 mmol)을 DMF(4 mL)에 수용하고, 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르(195 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(138 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열한 후, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 건조시켰다. 그후, 화합물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용출시켜서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(210 mg, 46% 수율)을 LCMS로 확인하였다; m/z 452 (M+1).
단계 2:
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티르산: 메탄올(4 mL) 중 (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티르산 에틸 에스테르(210 mg, 0.46 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.46 mL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 5로 조절하였다. 원하는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기분획을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 농축시켜서 표제 화합물(60 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00101
실시예 26
Figure 112008027538311-PCT00102
단계 1.
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 메틸 에스테르: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 부티르산 에틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(129 mg, 29%)을 1-(4-페녹시-페닐)-피페라진(337 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다: MS; m/z 424 (M+1).
단계 2.
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 나트륨염: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 메틸 에스테르(129 mg, 0.29 mmol)를 메탄올(4 mL)에 용해한 후, 1N NaOH 수용액(0.29, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공 증발시켜 건조시켰다. 잔기를 디에틸 에틸과 헥산으로 교반하였다. 상청액을 제거하여 백색 고체를 표제 화합물(80 mg, 63%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00103
실시예 27
Figure 112008027538311-PCT00104
단계 1:
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-N-(테트라히드로-피란-1-일옥시)-부티라미드: 실온에서 질소 분위기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 히드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(0.191 g, 1.41 mmol) 및 N-메틸-모르폴린(0.42 mL, 3.85 mmol) 중 실시예 22(0.500 g, 1.58 mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.295 g, 1.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 30 분 후, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.225 g, 1.92 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 분위기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(EtOAc)(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 농축시켜서 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 메탄올/디클로로메탄(DCM)(구배 시스템)을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(0.260 g, 24%)을 수득하였다.
단계 2:
4-({(S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-프로필}-에틸-아미노)-N-히드록시-부 티라미드 하이드로클로라이드: 디옥산(0.203 mL, 10.6 mmol) 중 4N HCl 내에 단계 2의 생성물(0.260 g, 0.532 mmol)의 용액에 주위 온도에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 디에틸 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물을 적색 고체(0.100 g, 43%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00105
실시예 28
Figure 112008027538311-PCT00106
단계 1.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}아세트산 메틸 에스테르: (R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드(372 mg, 1.0 mmol)를 DMF(5 mL)에 수용하고, 2-브로모-아세트산 메틸 에스테르(153 mg, 1.0 mmol)와 칼륨 카르보네이트(260 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시 켜 건조시켰다. 이후, 화합물을 디클로로메탄 중 1-3% 메탄올로 용출하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(276 mg, 67% 수율)을 LCMS로 확인하였다; m/z 410 (M+1).
단계 2.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}아세트산 나트륨염: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 나트륨염을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(250 mg, 89%)을 (R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}아세트산 메틸 에스테르(276 mg, 0.67 mmol)로부터 제조하였다; MS; m/z 394 (M-1)-.
Figure 112008027538311-PCT00107
실시예 29
Figure 112008027538311-PCT00108
단계 1.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 메 틸 에스테르: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(251 mg, 59%)을 1-(4-페녹시-페닐)-피페라진(373 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다: MS; m/z 424 (M+1).
단계 2.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 나트륨염: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 나트륨염을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(200 mg, 90%)을 (R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}아세트산 메틸 에스테르(251 mg, 0.51 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00109
실시예 30
Figure 112008027538311-PCT00110
단계 1.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티르산 에틸 에스테르: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(268 mg, 59%)을 1-(4-페녹시-페닐)-피페라진(373 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다: MS; m/z 452 (M+1).
단계 2.
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티르산 나트륨염: (S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}프로피온산 나트륨염을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(240 mg, 91%)을 (R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}부티르산 에틸 에스테르(268 mg, 0.59 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00111
실시예 31
Figure 112008027538311-PCT00112
5-{3-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-3-메틸-[1,2,3]옥사디아졸: THF(30 mL) 중 아세트아미드 옥심(0.40 g, 5.4 mmol)의 현탁액에 NaH(오일 속 60% 현탁액의 0.24 g, 6.0 mmol)를 실온에서 4A 분자 체(0.6 g)의 존재하에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 4-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르를 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 반응물을 여과하고, 물과 디클로로메탄 사이로 분리하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 건조시켰다. 이후, 조질 화합물을 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(310 mg, 58% 수율)을 LCMS로 확인하였다;
Figure 112008027538311-PCT00113
실시예 32
Figure 112008027538311-PCT00114
5-{3-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-3-메틸-[1,2,3]옥사디아졸: 5-{3-[(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-3-메틸-[1,2,3]옥사디아졸을 합성하기 위해 기재된 공정과 유사한 공정에 의해 표제 화합물(0.210 mg, 40%)을 4-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르(337 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다:
Figure 112008027538311-PCT00115
실시예 33
Figure 112008027538311-PCT00116
4-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부탄-1-올: 톨루엔(2 mL) 중 4-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 메틸 에스테르(0.37 g, 1 mmol)의 용액에 톨루엔(2 mL, 3 mmol) 중 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 -60 ℃에서 첨가하고, -30 내지 -20 ℃에서 2 시간 동안 반응물을 교반한 다음, 15% AcOH를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.22 g, 79%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00117
실시예 34
Figure 112008027538311-PCT00118
단계 1:
3-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르: (S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘(200 mg, 0.658 mmol)을 DMF(2 mL)에 수용하고, 메틸 3-브로모프로피오네이트(121 mg, 0.724 mmol)를 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(182 mg, 1.317 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고,무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 이후, 화합물을 플래시 크로마토그래피(30:1의 실리카 비율로 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(32.6 mg, 0.092 mmol, 14% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00119
단계 2
3-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 HCl염: 3-[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(32.6 mg, 0.092 mmol)를 디옥산 중 HCl(농축)의 용액(1:3, 2 mL)에 첨가하였다. 반응을 60 ℃에서 4 시간 동안 일으켰다. 혼합물을 농축시켜서 건조시키고, 50 ℃의 진공 건조시켰다. 잔기를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 건조시켜서 표제 생성물(19 mg, 0.056 mmol, 60% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00120
실시예 36
Figure 112008027538311-PCT00121
단계 1:
[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르: (S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘(200 mg, 0.658 mmol)을 DMF(2 mL)에 수용하고, t-부틸브로모아세테이트(141 mg, 0.724 mmol)를 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(182 mg, 1.317 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 이후 화합물을 플래시 크로마토그래피(40:1 실리카 비율로 디클로로메탄 중 0.5% 메탄올로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(161 mg, 0.423 mmol, 64% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00122
단계 2:
[(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-아세트산 TFA염: [(S)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르(30 mg, 0.079 mmol)를 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 용액(1:3, 4 mL)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 일으켰다. 혼합물을 농축시켜서 건조시키고, 진공 상태 50 ℃에서 건조시켰다. 잔기를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 건조시켜서 표제 생성물(24.1 mg, 0.074 mmol, 94% 수율)을 수득하였고, 이를 LCMS로 확인하였다:
Figure 112008027538311-PCT00123
실시예 37
Figure 112008027538311-PCT00124
단계 1
1-메톡시-4-(4-메틸페녹시)벤젠: 4-메톡시 페놀(18 g, 0.145 mol)을 무수 디옥산(250 mL)에 수용하였다. 4-요오드톨루엔(47.42 g, 0.217 mol), 세슘 카르보네이트(94.49 g, 0.29 mol), N,N-디메틸글리신 HCl(1.97 g, 0.014 mol) 및 구리 요오드화물(0.966 g, 0.005 mol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에서 90 ℃로 12 시간 동안 기계적으로 교반하면서 가열하였다. 반응물을 농축시켜서 건조시키고, 잔기를 물과 에틸 아세테이트 사이로 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(4×)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(10:1 실리카 비율, 헥산 중 3% 에틸 아세테이트로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(23.50 g, 0.1097 몰, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00125
단계 2
4-p-톨릴옥시-페놀: 1-메톡시-4-(4-메틸페녹시)벤젠(23.50 g, 0.110 mol)을 무수 디클로로메탄(100 mL)에 수용하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 디클로로메탄(100 mL) 중 보론 트리브로미드(82.43 g, 0.329 mol)를 반응물에 10 분 동안 적가하였다. 반응물을 -78 ℃로 2 시간 동안 유지한 다음, 실온으로 밤새 승온시켰다. 이후 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올로 진정시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔기를 디클로로메탄에 수용하였다. 나트륨 바이카르보네이트(수성)로 pH를 8까지로 조절하였다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3×)으로 세척하였다. 합친 유기층을 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, 농축시켜 건조시켜서 표제 생성물(18.29 g, 0.091 mol, 83% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00126
단계 3
(S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: (S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 g, 0.05 mol)를 무수 피리딘(51 mL)에 수용하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 무수 피리딘(25 mL) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드(10.42 g, 0.055 mol)를 10 분 동안 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 2 시간 동안 일으킨 후, 실온으로 밤새 승온시켰다. 혼합물을 농 축시켜서 건조시키고, 잔기를 에틸 아세테이트(200 mL)에 수용하고, 0.5N HCl(50 mL)로 세척하였다. 이후 에틸 아세테이트를 수성 나트륨 바이카르보네이트(100 mL), 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 건조시켜서 표제 생성물(17.55 g, 0.049 mL, 99% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00127
단계 4
(S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 4-p-톨릴옥시-페놀(2 g, 9.98 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(40 mL)에 수용하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 하이드라이드의 60% 분산물(0.52 g, 13 mmol)을 10 분 동안 분가하였다. 반응물을 45 분 동안 0 ℃로 유지한 후, 15 분 동안 35 ℃로 가열하였다. (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.26 g, 11.9 mmol)를 무수 디메틸포름아미드(20 mL)에 수용하고, 반응물에 5 분 동안 적가하였다. 반응물을 75 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 질소 분위기하에서 물로 진정시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(3.02 g, 7.88 mmol, 79% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00128
단계 5
(S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘 (S)-2-(4-p-톨릴옥시페녹시메틸)-피롤리딘 HCl: (S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.02 g, 7.88 mmol)를 디옥산(10 mL) 중 4M HCl에 수용하고, 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시켜서 표제 생성물(2.35 g, 7.35 mmol, 93% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00129
실시예 37
Figure 112008027538311-PCT00130
단계 1
4-[(S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 에틸 에스테르: (S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘 (S)-2-(4-p-톨릴옥시페녹시메틸)-피롤리딘 HCl(400 mg, 1.25 mmol)을 디메틸포름아미드(4 mL)에 수용하였다. 에틸-4-브로모부티레이트(269 mg, 1.38 mmol)를 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(346 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이로 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(348 mg, 0.875 mmol, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00131
단계 2
4-[(S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 HCl: 4-[(S)-2-(4-p-톨릴옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-부티르산 에틸 에스테르(348 mg, 0.875 mmol)를 농축 HCl과 디옥산의 혼합물(1:1, 3 mL)에 수용하였다. 반응물을 60 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에서 농축시켜서 건조시키고, 진공 오븐에서 50 ℃로 12 시간 동안 건조시켰다. 표제 생성물(346 mg, 0.853, 97% 수율)
Figure 112008027538311-PCT00132
실시예 38
Figure 112008027538311-PCT00133
단계 1
2-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-이소인돌-1,3-디온: (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘(200 mg, 0.658 mmol)을 질소로 씻어낸 20 mL 바이알 내의 무수 DMF(2 mL)에 수용하였다. N-(3-브로모프로필)프탈리미드(194 mg, 0.724 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(364 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트(3×)로 세척하였다. 이후 합친 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 건조시켰다. 이후 생성된 잔기를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 40% 메탄올로 용출됨)로 정제하였다. 정제로부터 중복된 부분을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 1% 메탄올 및 이후의 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출됨)로 재정제하여 표제 생성물(198 mg, 403 mmol, 61%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00134
단계 2
3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필아민: 2-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필])-이소인돌-1,3-디온(197 mg, 0.403 mmol)을 메탄올(2 mL)에 수용하고, 하이드라진 하이드레이트(25 mg, 0.504 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 일으켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 진공하에서 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(40:1 실리카 정량, 디클로로메탄 중 20% 메탄올, 1% 암모늄 하이드록시드로 구성된 세척액으로 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(104 mg, 0.287 mmol, 71%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00135
단계 3
N-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-아세트아미드 HCl: 3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필아민(50 mg, 0.139 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(26.9 mg, 0.208 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 수용하였다. 이후, 아세트 안하이드라이드(0.016 mL, 0.166 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 방치하였다. 이후, 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트(수성) 및 디클로로메탄 사이로 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(3×)으로 세척하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 조질 화합물을 플래시 실리카 크로마토그래피(40:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 이후 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출됨)로 정제하였다. 이후 순수 생성물을 디옥산 중 4M HCl에 수용하고, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 건조시켜서 표제 생성물(22 mg, 0.05 mmol, 36%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00136
실시예 39
Figure 112008027538311-PCT00137
단계 1
2-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-이소인돌-1,3-디온: (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘(200 mg, 0.658 mmol)을 질소 세척된 20 mL 바이알 내의 무수 DMF(2 mL)에 수용하였다. N-(3-브로모프로필)프탈리미드(194 mg, 0.724 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 칼륨 카르보네이트(364 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60 ℃에서 24 시간 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트(3×)로 세척하였다. 이후 합친 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 이후 생성된 잔기를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 40% 메탄올로 용출됨)로 정제하였다. 정제로부터 중 복된 것을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 1% 메탄올 및 이후의 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출됨)로 재정제하여 표제 생성물(198 mg, 403 mmol, 61%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00138
단계 2
3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필아민: 2-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-이소인돌-1,3-디온(197 mg, 0.403 mmol)을 메탄올(2 mL)에 수용하고, 하이드라진 하이드레이트(25 mg, 0.504 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 일으켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 진공하에서 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(40:1 실리카 정량, 디클로로메탄 중 20% 메탄올, 1% 암모늄 하이드록시드로 이루어진 세척액으로 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(104 mg, 0.287 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00139
단계 3
N-(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-메탄술폰아미드 HCl: 3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필아민(50 mg, 0.139 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(26.9 mg, 0.208 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 수용하였다. 반응물을 -10 ℃로 냉각시키고, 술포닐 클로라이드(0.013 mL, 0.166 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 24 시간 동안 서서히 승온시켰다. 이후 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트(수성)와 디클로로메탄 사이로 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(3×)으로 세척하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 조질 화합물을 플래시 실리카 크로마토그래피(40:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 2% 메탄올, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출됨)로 정제하였다. 이후 순수 생성물을 디옥산 중 4M HCl에 수용하고, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축시켜서 진공하에서 건조시켜 표제 생성물(5.2 mg, 0.01 mmol, 7.8%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00140
실시예 40
Figure 112008027538311-PCT00141
단계 1
(3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-유레아: 3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로필아민(196 mg, 0.543 mmol)을 아세트산(2 mL)에 수용하고, 나트륨 사이오네이트(49 mg, 0.760 mg)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 24 시간 동안 일으켰다. 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 진정시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 이후 생성된 잔기를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:1 실리카 비율, 디클로로메탄 중 1% 메탄올에서 디클로로메탄 중 10% 메탄올로의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물(101 mg, 46%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00142
실시예 41
Figure 112008027538311-PCT00143
단계 1
(R)-2-[(4-벤질-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디클로로에탄(1.5 mL) 중 4-벤질 아닐린(200 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 디클로로에탄(1.5 mL) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-D-프롤리날(239 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(393 mg, 1.85 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 디클로로에탄(1 mL) 중 아세트산(65 mg, 1.1 mmol)을 5 분 동안 0-5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0-10 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(340 mg, 85%)을 수득하였다.
단계 2
(4-벤질-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민: 단계 1로부터의 생성물(340 mg, 0.927 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 백색 고체(264 mg, 84%)로서 수득하였다. 상기 고체를 진공 오븐 하에서 50 ℃로 15 시간 동안 건조시켰다:
Figure 112008027538311-PCT00144
실시예 42
Figure 112008027538311-PCT00145
단계 1
(R)-2-[(4-페녹시-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디클로로에탄(1.5 mL) 중 4-페녹시 아닐린(100 mg, 0.54 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 디클로로에탄(1.5 mL) 중 N-(t-부톡시카르보닐)-D-프롤리날(118 mg, 0.594 mmol)의 용액을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(194 mg, 0.92 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 디클로로에탄(1 mL) 중 아세트산(32 mg, 0.54 mmol)을 5 분 동안 0-5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0-10 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출 하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(155 mg, 78%)을 수득하였다; MS; m/z 369 (M+H).
단계 2
(4-페녹시-페닐)-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아민: 단계 1로부터의 생성물(155 mg, 0.42 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 고체(135 mg, 94%)로서 수득하였다. 상기 고체를 진공 오븐 하에서 50 ℃로 15 시간 동안 건조시켰다:
Figure 112008027538311-PCT00146
실시예 43
Figure 112008027538311-PCT00147
단계 1
(R)-2-(4-페녹시-페닐설파닐메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 4-페녹시 벤젠티올(200 mg, 0.988 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(73 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(357 mg, 1 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 이후 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(272 mg, 71%)을 수득하였다.
단계 2
(R)-2-(4-페녹시-페닐설파닐메틸)-피롤리딘: 메탄올(3 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(272 mg, 0.705 mmol)에 디에틸 에테르(12 mL) 중 2M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 고체(135 mg, 94%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00148
실시예 44
Figure 112008027538311-PCT00149
단계 1
(R)-2-(4-페닐아미노-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 4-히드록시디페닐아민(200 mg, 1.08 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(80 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(387 mg, 1.09 mmol)를 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(289 mg, 73%)을 수득하였다.
단계 2
페닐-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아민: 단계 1로부터의 생성물(155 mg, 0.421 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 고체(104 mg, 72%)로 서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00150
실시예 45
Figure 112008027538311-PCT00151
단계 1
(R)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 4-페녹시페놀(200 mg, 1.07 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(75 mg, 1.875 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(382 mg, 1.074 mmol)를 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(256 mg, 64%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00152
단계 2
(R)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피롤리딘: 단계 1로부터의 생성물(91 mg, 0.246 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 오일(63 mg, 95%)으로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00153
실시예 46
Figure 112008027538311-PCT00154
단계 1
(R)-2-(4-벤조일-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 4-히드록시벤조페논(200 mg, 1 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(70 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃ 에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(358 mg, 1 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(210 mg, 54%)을 수득하였다.
단계 2
페닐-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-메탄온: 단계 1로부터의 생성물(70 mg, 0.183 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 갈색 고체(51 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00155
실시예 47
Figure 112008027538311-PCT00156
단계 1
(R)-2-(4-페닐아세틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 벤질 4-히드록시페닐케톤(200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(65 mg, 1.625 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(334 mg, 1 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(150 mg, 40%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00157
단계 2
2-페닐-1-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-에탄온: 단계 1로부터의 생성 물(51 mg, 0.129 mmol)에 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 황색 고체(43 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00158
실시예 48
Figure 112008027538311-PCT00159
단계 1
(R)-2-(4-벤질아미노-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF (3 mL) 중 4-(벤질아미노)페놀(200 mg, 1 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(48 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(356 mg, 1 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트 로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(169 mg, 44%)을 수득하였다.
단계 2
벤질-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아민: 메탄올(3 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(148 mg, 0.387 mmol)에 디에틸 에테르(6 mL) 중 1M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 고체(128 mg, 93%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00160
실시예 49
Figure 112008027538311-PCT00161
단계 1
(R)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스 테르: 0-5 ℃에서 DMF(3 mL) 중 4-(4-플루오로-페녹시)-페놀(200 mg, 0.979 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(70 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(2 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(348 mg, 0.979 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(280 mg, 74%)을 수득하였다.
단계 2
(R)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘: 메탄올(3 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(271 mg, 0.699 mmol)에 디에틸 에테르(15 mL) 중 1M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 고체(228 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00162
실시예 50(a) (하기 실시예 52를 위한 출발 물질)
Figure 112008027538311-PCT00163
단계 1
(S)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 무수 THF(32 mL) 중 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르(5 g, 21.8 mmol)의 용액에 15 분 동안 보란-테트라히드로퓨란 복합체(THF 중 1M 용액)(3.6 g, 41.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 분 동안 냉수(75 mL)에 첨가하고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2×150 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일(4.72 g)으로서 수득하였다.
단계 2
(S)-1-피페리딘-2-일-메탄올 하이드로클로라이드: 디옥산(30 mL) 중 4M HCl 용액을 (S)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.12 g, 23.78 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 하이드로클로라이드 염(3.43 g, 95%)으로서 수득하였다.
단계 3
(S)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1-옥시드: 0-5 ℃에서 무수 디클로로메탄(120 mL) 중 (S)-1-피페리딘-2-일-메탄올 하이드로클로라이드(3.43 g, 22.63 mmol), 이미다졸(6.1 g, 88,72 mmol) 및 트리에틸아민(7.33 g, 72.42 mmol)의 용액에 45 분 동안 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 티오닐 클로라이드(3.2 g, 25.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 물로 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% EtOAc)하여 표제 생성물을 투명한 무색 액체(1.31 g, 36%)로서 수득하였다.
단계 4
(S)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드: 무수 아세토니트릴(10 mL) 중 (S)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1-옥시드(1.31 g, 8.125 mmol)의 용액에 나트륨 (메타)페리오데이트(1.91 g, 8.9375 mmol)를 첨가한 다음, 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(17 mg, 0.08125 mmol)를 첨가하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(80 mL) 및 DCM(80 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 투명한 무색 오일(1.1 g, 76%)으로서 수득하였다.
실시예 50(b) (하기 실시예 50을 위한 출발 물질)
Figure 112008027538311-PCT00164
단계 1
(R)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 무수 THF(32 mL) 중 (R)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르(5 g, 21.8 mmol)의 용액에 15 분 동안 보란-테트라히드로퓨란 복합체(THF 중 1M 용액)(3.6 g, 41.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 분 동안 냉수(75 mL)에 첨가하고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2×150 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 생성물을 무색 오일(4.65 g, 99%)으로서 수득하였다.
단계 2
(R)-1-피페리딘-2-일-메탄올 하이드로클로라이드: 디옥산(30 mL) 중 4M HCl 용액을 (R)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.65 g, 21.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 하이드로클로라이드 염(3.47 g)으로서 수득하였다.
단계 3
(R)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1-옥시드: 0-5 ℃에서 무수 디클로로메탄(100 mL) 중 (R)-1-피페리딘-2-일-메탄올 하이드로클로라이드(3.47 g, 22.89 mmol), 이미다졸(6.1 g, 89.72 mmol) 및 트리에틸아민(7.41 g, 73.25 mmol)의 용액에 45 분 동안 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 티오닐 클로라이드(3.2 g, 25.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 물로 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% EtOAc)하여 옥시드를 투명한 무색 액체(1.08 g, 30%)로서 수득하였다.
단계 4
(R)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드: 무수 아세토니트릴(10 mL) 중 (R)-헥사히드로-[1,2,3] 옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1-옥시드(1.09 g, 6.76 mmol)의 용액에 나트륨 (메타)페리오데이트(1.6 g, 7.436 mmol)를 첨가한 다음, 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(14 mg, 0.0676 mmol)를 첨가하고, 이후 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(80 mL) 및 디클로로메탄(80 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 투명한 무색 오일(0.890 g, 69%)을 수 득하였다.
실시예 50
Figure 112008027538311-PCT00165
단계 1
(R)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피페리딘 하이드로클로라이드: 50 ℃에서 DMF(2 mL) 중 (R)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(198 mg, 1.12 mmol), 4-페녹시페놀(160 mg, 0.859 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(237 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 가열한 후, 65 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트(10 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 고체(123 mg, 45%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00166
실시예 51
Figure 112008027538311-PCT00167
단계 1
(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피페리딘 하이드로클로라이드: 50 ℃에서 DMF(2 mL) 중 (R)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(200 mg, 1.3 mmol), 4-히드록시디페닐 메탄(160 mg, 0.868 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(240 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 가열한 후, 65 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트(10 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 고체(50 mg, 18%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00168
실시예 52
Figure 112008027538311-PCT00169
단계 1
(S)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(198 mg, 1.12 mmol), 4-페녹시페놀(160 mg, 0.86 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(237 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 백색 고체(116 mg, 42%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00170
실시예 53
Figure 112008027538311-PCT00171
단계 1
4-(4-메톡시-페녹시)-바이페닐: 무수 디옥산(40 mL) 중 4-메톡시페놀(3.99 g, 32.17 mmol) 및 4-브로모바이페닐(5 g, 21.45 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(13.98 g, 42.9 mmol) 및 N,N-디메틸글리신.HCl(0.898 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 씻어내었다. 구리(I) 요오드화물(0.408 g, 2.145 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(250 mL)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc(150 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 생성물 7.84 g을 수득하였다.
단계 2
4-(바이페닐-4-일옥시)-페놀: -78 ℃에서 무수 디클로로메탄(60 mL) 중 4-(4-메톡 시-페녹시)-바이페닐(3.2 g, 11.6 mmol)의 용액에 15 분 동안 보론트리브로마이드(디클로로메탄 중 1M 용액)(7.52 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시켰다. 냉수(125 mL)를 10 분 동안 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(375 mg, 12%)을 수득하였다.
단계 3
(S)-2-[4-(바이페닐-4-일옥시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(125 mg, 0.70 mmol), 4-(바이페닐-4-일옥시)-페놀(142 mg, 0.54 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 고체(57 mg, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00172
실시예 54
Figure 112008027538311-PCT00173
단계 1
(R)-2-[4-(바이페닐-4-일옥시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (R)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(125 mg, 0.705 mmol), 4-(바이페닐-4-일옥시)-페놀(142 mg, 0.543 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 원하는 생성물을 고체(97 mg, 35%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00174
실시예 55
Figure 112008027538311-PCT00175
단계 1
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (R)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(125 mg, 0.705 mmol), 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(138 mg, 0.543 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 원하는 생성물을 고체(68 mg, 25%)로서 수득하였다:
실시예 56
Figure 112008027538311-PCT00177
(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(83 mg, 0.47 mmol), 4-(4-클로로-페녹시)-페놀(80 mg, 0.36 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(99 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 원하는 생성물을 백색 고체(22 mg, 13%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00178
실시예 57
Figure 112008027538311-PCT00179
(S)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(2.5 mL) 중 (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드(125 mg, 0.7 mmol), 4-(4-플루오로-페녹시)-페놀(110 mg, 0.54 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12-14로 조절하고, EtOAc(2×18 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 오일이 되도록 농축시켰다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 고체(95 mg, 40%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00180
실시예 58
Figure 112008027538311-PCT00181
3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르: 디클로로메탄(2.5 mL) 중 (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(218 mg, 0.615 mmol), 메틸 3-브로모프로피오네이트(128 mg, 0.769 mmol) 및 트리에틸아민(124 mg, 1.23 mmol)의 용액을 30 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고, 디클로로메탄(8 mL)으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(8 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물(62 mg, 25%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00182
실시예 59
Figure 112008027538311-PCT00183
단계 1
3-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산(1 mL) 중 실시예 58로부터의 생성물(25 mg, 0.0612 mmol)에 12N HCl(0.8 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르(4 mL)로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(19 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00184
실시예 60
Figure 112008027538311-PCT00185
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄(2.5 mL) 중 (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(218 mg, 0.615 mmol), 메틸 4-브로모부티레이트(139 mg, 0.769 mmol) 및 트리에틸아민(124 mg, 1.23 mmol)의 용액을 30 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고, 디클로로메탄(8 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(8 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(87 mg, 34%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00186
실시예 61
Figure 112008027538311-PCT00187
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산(1.5 mL) 중 실시예 60으로부터의 생성물(37 mg, 0.0885 mmol)에 12N HCl(1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르(4 mL)로 분쇄하여 생성물을 크림모양의 적색 고체(39 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00188
실시예 62
Figure 112008027538311-PCT00189
단계 1
{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르: 디클로로메탄(2.5 mL) 중 (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(218 mg, 0.615 mmol), t-부틸브로모아세테이트(150 mg, 0.769 mmol) 및 트리에틸아민(124 mg, 1.23 mmol)의 용액을 30 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고, 디클로로메탄(8 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(8 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(125 mg, 47%)을 수득하였다.
단계 2
{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-아세트산 하이드로클로라이드: 1,4-디옥산(2 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(55 mg, 0.127 mmol)에 12N HCl(1.7 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르(4 mL)로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(27 mg, 52%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00190
실시예 63
Figure 112008027538311-PCT00191
단계 1
(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-1-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸-피페리딘: DMF(2.5 mL) 중 (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(218 mg, 0.615 mmol), 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(47 mg, 0.393 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(87 mg, 0.629 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(65 mg, 51%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00192
단계 2
(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-1-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸-피페리딘 하이드로클로라이드: 단계 1로부터의 생성물(60 mg, 0.15 mmol)에 디에틸 에테르(6 mL) 중 2M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 고체(56 mg, 82%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00193
실시예 64
Figure 112008027538311-PCT00194
단계 1
(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(30 mL) 중 4-(4-클로로-벤질)-페놀(3.08 g, 14 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(1.05 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(20 mL) 중 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g, 14 mmol)를 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.66 g, 30%)을 수득 하였다.
단계 2
(S)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 1로부터의 생성물(1.64 g, 4.1 mmol)에 디옥산(45 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물(1.38 g, 99%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00195
실시예 65
Figure 112008027538311-PCT00196
단계 1
(R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0-5 ℃에서 DMF(15 mL) 중 4-(4-클로로-벤질)-페놀(1.1 g, 5 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 60% NaH(0.4 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. DMF(5 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)- 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.14 g, 6 mmol)를 0-5 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 90 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.58 g, 78%)을 수득하였다.
단계 2
(R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드: 단계 4로부터의 생성물(1.58 g, 4 mmol)에 디옥산(30 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 생성물(1.37 g, 99%)을 수득하였다.
단계 3
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(15 mL) 중 (R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드(1.37 g, 4 mmol), 메틸 4-브로모부티레이트(916 mg, 5 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.12 g, 8 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고, 에틸아세테이트(130 mL)로 추출하였다. 유기층을 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 재 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 조질 혼합물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(570 mg, 35%)을 수득하였다.
단계 4
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 4:1 메탄올:물(6 mL) 중 4-{(R)-2-[4-(4-클로로-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르(570 mg, 1.42 mmol)의 슬러리를 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, 2N HCl로 pH 7이 되게 하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(1×80 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 표제 생성물을 백색 고체(424 mg, 77%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00197
실시예 66
Figure 112008027538311-PCT00198
단계 1:
(4-요오드페닐)-(4-메톡시페닐)-메탄온: 니트로벤젠(45 mL)을 얼음-욕조에 냉각시키고, 알루미늄 클로라이드(13.5 g, 101 mmol, 1.15 당량)로 소량씩 처리한 다음, 최대 10 ℃에서 니트로벤젠(25 mL) 중 4-요오드벤조산 클로라이드(25 g, 94 mmol, 1.07 당량)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였고, 여기에 아니솔(9.5 g, 88 mmol, 1 당량)을 온도가 10 ℃를 초과하지 않는 적가하였다. 이후, 용액을 실온으로 밤새 승온시켰다. 황색 현탁액을 얼음-물(750 mL) 속에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄(2 L)에 용해하였고, 이를 NaHCO3(수성)(150 mL×2) 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 생성물(26.7 g, 90%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00199
단계 2:
(4-요오드페닐)-(4-메톡시페닐)-메탄: 트리플루오로아세트산(90 mL) 중 (4-요오드페닐)-4-(메톡시페닐-메탄온(26.7 g, 79 mmol)의 현탁액에 티리에틸실란(30 ml, 187 mmol, 2.37 당량)을 0 ℃에서 주사기에 의해 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 승온시키도록 하였다. 반응이 완료된 후(TLC 분석으로 모니터함), 휘발성 물질을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔기를 EtOAc(100 mL)에 용 해한 후, NaHCO3 수성(300 mL×2)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 6N HCl(50 mL×2)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 실릴 잔기를 포함하는 생성물 40 g을 수득하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가적인 정제없이 다음 단계로 전송하였다;
Figure 112008027538311-PCT00200
단계 3:
4-(4-요오드벤질)-페놀: -78 ℃에서 디클로로메탄(150 mL) 중 4-요오드페닐)-(4-메톡시페닐)-메탄(40 g)의 용액에 반응 혼합물의 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서 BBr3(158 mL, 디클로로메탄 중 1M 용액)을 주사기에 의해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 방치하여 출발 물질이 소모된 때에 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 얼음-물(1 L) 속에 부었다. 유기층을 분리하고, 유기층을 디클로로메탄(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 NaHCO3(200 mL×2)로 세척한 다음, 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜서 조질 생성물(33.8 g)을 수득하였고, 이를 헥산으로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 건조시킨 후, 표제 생성물을 마지막 두 단계에 걸쳐 수득하였다(22.3 g, 91%);
Figure 112008027538311-PCT00201
단계 4:
4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페놀: 4-(4-요오드벤질)-페놀(12.4 g, 40 mmol), 보론산(6.15 g, 48 mmol, 1.2 당량), 숯 상의 10 중량% 팔라듐(2.12 g, 2 mmol, 0.05 당량) 및 칼륨 카르보네이트(16.6 g, 120 mmol, 3 당량)의 혼합물에 이소프로필 알코올(200 mL) 및 물(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar으로 10 분 동안 거품을 일으킨 후, Ar하의 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트(20 g)의 플러그(plug)를 통해 통과시키고, EtOAc로 철저히 세척하였다. 유기물을 감압하에서 증발시켜서 잔기를 수득하였고, 이를 물로 분쇄하였다. 이로써 수득한 고체를 물로 철저히 세척하였다. 공기 중에서 건조시킨 후, 고체를 헥산(50 mL×2)으로 세척하여 원하는 생성물을 회백색 고체(10.6 g, 99.5% 수율)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00202
단계 5:
(R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 피리딘(50 mL) 중 (R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테 르(10.43 g, 52 mmol, 1 당량)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(10.5 g, 55 mmol, 1.06 당량)를 0 ℃에서 일부분 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그리고 이후, 얼음-물(250 mL) 속에 부었다. 혼합물을 EtOAc(50 mL×3)로 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 물(50 mL)로 세척한 다음, 1N HCl(75 mL×4) 및 수성 NaHCO3(75 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 원하는 생성물을 무색 오일(18 g, 100% 수율)으로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00203
단계 6
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]피롤리딘 염산염: DMF(80 mL) 중 4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페놀(9 g, 33.8 mmol, 1 당량) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(12.6 g, 35.5 mmol, 1.05 당량)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%, 1.62 g, 40 mmol, 1.2 당량)를 0 ℃에서 일부분 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 잔류한 4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페놀의 약 15%와 소모되었기 때문에(TLC 및 1H NMR 분석에 의해), 1.23 g의 추가적인 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.46 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 실 온으로 냉각한 후, 혼합물을 수성 NaHCO3(500 mL) 속에 부었다. 혼합물을 EtOAc(150 mL×3)로 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 물(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조질 생성물을 오일(15 g)으로서 수득하였고, 이의 1H NMR은 4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페놀의 출발시의 13%가 존재함을 나타내었다. 이후, 이렇게 수득한 조질 생성물을 디옥산(40 mL) 중 4N HCl로 밤새 처리하여 고체를 형성시켰고, 이를 THF(3.5 L) 중에 부유시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 진공 선상에서 밤새 65 ℃에서 건조시킨 후, 원하는 생성물 7 g을 회백색 고체로서 수득하였다. 모액(THF)을 감압하에서 500 mL가 되도록 증발시키고, 현탁액을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하여 생성물 2.5 g을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00204
실시예 67
Figure 112008027538311-PCT00205
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 페닐술폰산염: 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 500 mg을 에테르(120 mL)에 용해하였다. 용액에 에테르(4 mL) 중 벤젠술폰산(240 mg, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르를 제거하여 약 50 mL가 되게 하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 선상에서 주말 동안 70 ℃에서 건조시켜서 표제 생성물(595 mg, 63%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00206
실시예 68
Figure 112008027538311-PCT00207
단계 1:
숙신 안하이드라이드-d 4 : THF(200 mL) 중 숙신산-d4(1 g, 8.1 mmol, 1 당량)에 트리에틸아민(1.2 mL, 8.2 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음, 티포스젠(260 mg, 1.2 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 합친 유기 용액을 증발시켜 건조시켜서 잔기를 수득하였다. 이렇게 수득한 조질 생성물을 THF(30 mL)에 용해하고, 추가적인 정제없이 다음 단계로 전송하였다.
단계 2:
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부티르산(d4): 상기 제조된 THF 중 숙신 안하이드라이드-d4의 용액에 0 ℃에서 THF(20 mL) 중 (S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]피롤리딘 HCl염(1.2 g, 3.95 mmol, 2.4 당량)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 승온시켰다. 6N HCl(과량)을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 이후, 에틸 아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 증발시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올(100:1로부터 25:1까지)을 용리액 으로서 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(535 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
메틸 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부티레이트 (d4): 메탄올(6 mL) 및 벤젠(5 mL)의 혼합물 중 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부티르산 (d4)(500 mg, 1.2 mmol, 1 당량)의 용액에 TMSCHN2(헥산 중 2M, 3 mL, 6 mmol, 3 당량)를 교반하면서 적가하였다. 황색이 유지되는 한 출발 산이 소모될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 추가적인 정제없이 다음 단계로 전송하였다.
단계 4:
메틸 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티레이트 (d4): THF(14 mL) 중 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부티레이트 (d4)(500 mg, 1 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3(THF 중 1M, 2 mL, 2 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, THF를 제거하고, 조질 생성물을 디클로로메탄을 용리액으로서 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(200 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
단계 5:
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 (D4): 메탄올(4 mL) 중 메틸 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부티레이트 (D4)(200 mg, 0.49 mmol, 1 당량)의 용액에 물(1 mL) 중 NaOH(80 mg, 2 mmol, 4 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔기를 물에 첨가한 후, 2N HCl을 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 잔기(210 mg)를 수득하였고, 이를 디클로로메탄/메탄올(20:1 이후 15:1)을 용리액으로 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고체(86 mg, 45% 수율)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00208
실시예 69
Figure 112008027538311-PCT00209
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-N-[(R)-1-페닐에틸]- 부티라미드: 디클로로메탄(5 mL) 중 4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 HCl염(220 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 현탁액에 PyBrOP(280 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량), DIPEA(200 mg, 1.5 mmol, 3 당량) 및 (R)-1-페닐 에틸아민(80 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔기를 디클로로메탄/MeOH(15:1)을 이동상으로서 사용한 분취용 TLC로 정제(2회)한 다음, 디클로로메탄/MeOH(15:1)을 용리액으로서 사용한 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물(12 mg, 5%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00210
실시예 70
Figure 112008027538311-PCT00211
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-1-히드록시-피롤리딘-1-일}-부티르산: 디클로로메탄(5 mL) 중 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산(95 mg, 0.33 mmol, 1 당량)의 용액에 mCPBA(660 mg, 2.9 mmol, 8.9 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 진탕기에서 밤새 진탕하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 조질 물질을 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상 크로마토그 래피로 정제한 다음, 디클로로메탄/MeOH(15:1)을 용리액으로 사용하여 정제하여 표제 생성물(13.5 mg, 14%) 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00212
실시예 71
Figure 112008027538311-PCT00213
단계 1
(S)-2-[(4-벤질페녹시)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃의 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로퓨란(40 mL) 중 (S)-N-boc-피페리딘-2-에탄올(1.00 g, 4.36 mmol), 4-히드록시디페닐메탄(0.884 g, 4.79 mmol) 및 트리페닐포스파인(1.26 g, 4.80 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.92 mL, 4.80 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 진공 농축시켰다. 조질 액체를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 황색 오일(1.20 g, 70%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00214
단계 2
(S)-2-[(4-벤질페녹시)에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 디옥산(7.45 mL) 중 4N HCl 중 단계 1로부터의 생성물(1.18 g, 2.98 mmol)의 용액을 주위 온도에서 약 30 분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체(0.897 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00215
실시예 72
Figure 112008027538311-PCT00216
단계 1
(+/-)-2-[(4-벤질페녹시)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃의 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로퓨란(75 mL) 중 (+/-)-N-boc-피페리딘-2-에탄올(1.50 g, 6.54 mmol), 4-히드록시디페닐메탄(1.33 g, 7.20 mmol) 및 트리페닐포 스파인(2.36 g, 8.99 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.74 mL, 8.99 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산으로 희석시키고, 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 피페리딘을 백색 고체(0.965 g, 37%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00217
단계 2
(+/-)-2-[(4-벤질페녹시)에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 디옥산(6.0 mL) 중 4N HCl 중 단계 1의 생성물(0.951 g, 2.40 mmol)의 용액을 주위 온도에서 약 40 분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.741 g, 93%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00218
실시예 9
Figure 112008027538311-PCT00219
공정 A
단계 1
헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1-옥시드: 디클로로메탄(93 mL) 중 라세미 2-피페리딘메탄올(0.900 g, 7.81 mmol), 이미다졸(2.09 g, 31.2 mmol) 및 트리에틸아민(2.39 mL, 17.2 mmol)의 0 ℃ 용액에 디클로로메탄(23 mL) 중 티오닐 클로라이드(0.642 mL, 8.83 mmol)의 용액을 13 분 동안 첨가하였다. 주위 온도에서 1.2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산 중 40% EtOAc) 옥시드를 편좌우이성체의 혼합물인 투명 무색의 액체(1.11 g, 88%)로서 수득하였다.
단계 2
헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드: 무수 아세토니트릴(4.6 mL) 중 단계 1의 생성물(0.300, 1.86 mmol)의 0 ℃ 용액에 나트륨 (메타)페리오데이트(0.436 g, 2.04 mmol)를 첨가한 다음, 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(3.90 mg, 0.0186 mmol)를 첨가하고, 물(4.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시켰다. 수성층을 추가적인 디클로로메탄(2×10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 투명한 무색의 오일(0.165 g, 50%)으로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00220
공정 B
단계 1
헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드: 무수 디클로로메탄(30 mL) 중 라세미 2-피페리딘메탄올(0.576 g, 5.00 mmol) 및 트리에틸아민(1.42 mL, 10.0 mmol)의 질소 분위기하의 -78 ℃의 흐릿한 용액에 무수 디클로로메탄(30 mL) 중 설퓨릴 클로라이드(0.41 mL, 5.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 약 18 시간 동안 -78 ℃로부터 주위 온도에까지 교반하였다. 투명한 황색 용액을 1.0N HCl(2×25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 검은 황색 오일이 되도록 하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르)로 정제하여 표제 생성물을 투명한 황색 오일(0.342 g, 39%)을 수득하였다. 양 자 NMR은 공정 A, 단계 2의 원하는 생성물과 동일하였다.
실시예 73
Figure 112008027538311-PCT00221
단계 1
(+/-)-2-[(4-벤질페녹시)메틸]-피페리딘: DMF(3.38 mL) 중 1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.300 g, 1.69 mmol), 4-히드록시디페닐메탄(0.311 g, 1.69 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.467 g, 3.38 mmol)의 용액을 질소 분위기하의 40 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 60 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 14로 조절한 후, 백색 침전물을 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체(1.03 g)를 수득하였다. 수성 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 고체 및 오일 양쪽의 TLC 분석은 닌히드린에 의해 착색된 두드러진 부위를 동일하게 나타낸다. 고체 및 오일을 합치고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 투명한 무색의 오일(0.106 g, 22%)으로서 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00222
단계 2
(+/-)-2-[(4-벤질페녹시)메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 디옥산 중 4N HCl의 단계 1의 생성물(0.090 g, 0.320 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.084 g, 82%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00223
실시예 74
Figure 112008027538311-PCT00224
(+/-)-2-[(4-페녹시페녹시)메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(3.38 mL) 중 1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.400 g, 2.26 mmol), 4-페녹시페놀(0.315 g, 1.69 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.467 g, 3.38 mmol)의 용액을 질소 분위기하의 40 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 66 ℃에서 3.5 시간 동안 가열 하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 14로 조절하고, 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 오일이 되도록 하였다. 오일을 에테르 중 2M HCl로 처리하여 표제 생성물을 백색 고체(0.295 g, 54%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00225
실시예 75
Figure 112008027538311-PCT00226
단계 1
5-벤질-헥사히드로-2-옥사-1-티아-5,7a-디아자-인덴 1-옥시드: 상기 화합물을 디클로로메탄(29 mL) 중 티오닐 클로라이드(0.80 mL, 11.0 mmol)의 용액을 디클로로메탄(116 mL) 중 라세미 4-N-벤질-2-히드록시메틸피페리딘(2.00 g, 9.70 mmol), 이미다졸(2.59 g, 38.2 mmol) 및 트리에틸아민(2.99 mL, 21.4 mmol)의 용액에 첨가함으 로써 공정 A, 단계 1에 따라 합성하여 조질 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산 중 40% EtOAc) 표제 생성물을 편좌우이성체의 혼합물(1.82 g, 74%)로서 수득하였다.
단계 2
5-벤질-헥사히드로-2-옥사-1-티아-5,7a-디아자-인덴 1,1-디옥시드: 상기 화합물을 단계 1의 생성물(1.80 g, 7.13 mmol), 무수 아세토니트릴(4.6 mL), 나트륨 (메타)페리오데이트(1.67 g, 7.82 mmol), 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(15 mg, 0.072 mmol) 및 물(12 mL)로부터 공정 A, 단계 2에 따라 합성하여 조질 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산 중 40% EtOAc) 표제 생성물을 백색 고체(1.15 g, 60%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00227
단계 3
1-벤질-3-(4-페녹시메틸)-피페라진 디하이드로클로라이드: DMF(3.38 mL) 중 단계 2의 생성물(0.606 g, 2.26 mmol), 4-페녹시페놀(0.315 g, 1.69 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.467 g, 3.38 mmol)의 용액을 질소 분위기하의 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온 도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5N NaOH로 염기화하여 pH 12가 되게 하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 황색 반고체를 수득하였다. 반고체를 에테르 중 2.0M HCl로 분쇄하여 불순물이 섞인 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 물로 희석시키고, 5N NaOH로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 5% MeOH)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 분쇄하여 에테르 중 2.0M HCl 표제 생성물을 황갈색 고체(0.249 g, 33%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00228
실시예 76
Figure 112008027538311-PCT00229
3-(4-페녹시메틸)-피페라진 디하이드로클로라이드: 무수 MeOH(3 mL) 중 1-벤질-3-(4-페녹시메틸)-피페라진 디하이드로클로라이드(0.190, 0.427 mmol) 및 활성탄소상 팔라듐 하이드록시드(19 mg)의 혼합물을 주위 온도에서 60 psi로 24 시간 동안 수 소화하였다. 혼합물을 셀라이트 베드(bed)를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 황갈색 고체로 되게 하였다. 고체를 에테르 중 2.0M HCl로 분쇄하고, 표제 생성물을 황갈색 고체(70 mg, 46%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00230
실시예 77
Figure 112008027538311-PCT00231
단계 1
(S)-2-[4-(-티오펜-3-일-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 1,4-디옥산(3.6 mL) 중 4-(티오펜-3-일)페놀(0.176 g, 1.00 mmol), (S)-2-(4-요오드페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.334 g, 0.800 mmol), N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.0112 g, 0.800 mmol), 세슘 카르보네이트(0.547 g, 1.68 mmol) 및 구리(I) 요오드화물(0.0057 g, 0.030 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 2 일 동안 환류시켰다. 녹색이 감도는 갈색인 주변 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 물(2×25 mL)로 세척한 후, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 갈색 반고체로 되게 하였다. 조질 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 boc 보호된 아민을 투명한 황색 오일(0.103 g, 28%)으로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00232
단계 2
(S)-2-[4-(-티오펜-3-일-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: Et2O(3 mL, 6.0 mmol) 중 2N HCl 내의 단계 2의 생성물(0.090 g, 0.193 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 교반하여 백색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 무수 에테르로 분쇄하고, 진공 농축시켜 원하는 생성물을 황갈색 고체(0.055 g, 71%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00233
실시예 78
Figure 112008027538311-PCT00234
단계 1
3-(4-(4-메톡시-벤질)-페닐]-티오펜: 톨루엔/EtOH(17.6/0.8 mL)의 용액 중 1-(4-요오드벤질)-4-메톡시벤젠(0.300 g, 0.925 mmol), 2N 수성 NaHCO3 용액(1.85 mL, 3.7 mmol) 및 3-티오펜보론산(0.237 g, 1.85 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(0.107 g, 0.093 mmol)을 주위 온도의 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시켰다. EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, EtOAc를 실리카 겔 베드를 통해 여과한 후, 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 70% 헥산)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.125 g, 48%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00235
단계 2
4-(4-티오펜-3-일벤질)페놀: 디클로로메탄(64 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(2.00 g, 7.12 mmol)의 용액에 -78 ℃의 질소 분위기하에서 3 분 동안 디클로로메탄(20 mL) 중 디클로로메탄(2.03 mL, 21.5 mmol) 중 1.0 M 보론 트리브로마이드의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(1.19 g, 63%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00236
단계 3
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(23 mL) 중 (R)-1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.585 g, 3.30 mmol), 단계 2 중 생성물(0.879 g, 3.30 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.911 g, 6.59 mmol)의 용액을 66 ℃의 질소 분위기하에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12로 조절한 후, 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 백색 고체(3.90 g)를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5-10% MeOH)로 정제하여 유리 피페리딘을 백색 고체(0.368 g, 31%)로서 수득하였다. 고체를 주위 온도에서 3 시간 동안 에테르(10 mL) 중 2M HCl 내에서 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.299 g, 23%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00237
실시예 79
Figure 112008027538311-PCT00238
단계 1
3-(4-(4-메톡시-벤질)-페닐]-티오펜: 톨루엔/EtOH(17.6/0.8 mL)의 용액 중 1-(4-요오드벤질)-4-메톡시벤젠(0.300 g, 0.925 mmol), 2N 수성 NaHCO3 용액(1.85 mL, 3.7 mmol) 및 2-티오펜보론산(0.237 g, 1.85 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(0.107 g, 0.093 mmol)을 주위 온도의 질소 분위기하에서 첨가하였다. 실시예 15, 단계1의 공정을 수행하여 표제 생성물을 백색 고체(2.06 g, 79%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00239
단계 2
4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페놀: -78 ℃의 질소 분위기하에서 디클로로메탄(16 mL) 중 단계 1의 생성물(0.500 g, 1.78 mmol)의 용액에 디클로로메탄(5 mL) 중 보론 트리브로마이드(0.506 g, 5.35 mmol)의 용액을 5 분 동안 첨가하였다. 실시예 15, 단계 2의 공정을 수행하여 표제 생성물을 백색 고체(0.313 g, 66%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00240
단계 3
(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 질소 분위기하의 DMF(34 mL) 중 (R)-1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.935 g, 5.28 mmol), 단계 2 중 생성물(1.30 g, 4.88 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.35 g, 9.75 mmol)의 용액을 66 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실시예 15, 단계 2의 공정을 수행하여 표제 생성물을 백색 고체(670 g, 34%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00241
실시예 80
Figure 112008027538311-PCT00242
단계 1
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(4 mL) 중 (R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드(0.245 g, 0.613 mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(0.102 mL, 0.705 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(0.170 g, 1.23 mmol)의 혼합물을 밀봉상태로 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 물(40 mL)로 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하고, 유기층을 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, N2SO4로 건조시켰다. 여과액을 진공 농축시켜 백색 고체로 되게 하였다. 조질 고체를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 투명한 황색 오일(0.168 g, 57%)으로서 수득하였다.
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: 물(0.30 mL) 및 THF(2.5 mL) 중 단계 1의 생성물(0.150 g, 0.314 mmol) 및 LiOHㆍH2O(0.153 g, 3.65 mmol)의 2개의 액체 상 용액을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 1N HCl 용액으로 pH를 약 6-7로 조절하였다. EtOAc(3×10 mL)로 반응물을 추출한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과액을 진공 농축시켜 황색 반고체를 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O 중 2N HCl로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜서 표제 생성물을 회백색 고체(0.030 g, 20%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00243
실시예 81
Figure 112008027538311-PCT00244
단계 1
(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘: 원하는 피페리딘을 실시예 16, 단계 3의 공정에 의하여 4-(4-클로로-페녹시)-페놀(0.951 g, 4.31 mmol), 칼륨 카르보네이트(1.09 g, 7.90 mmol), (R)-1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.700 g, 3.95 mmol) 및 DMF(20 mL)로부터 황갈색 고체(0.740 g, 53%)로서 제조하였다:
Figure 112008027538311-PCT00245
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르: 질소 분위기하의 아세토니트릴(3.8 mL) 중 단계 1의 생성물(0.300 g, 0.944 mmol), tert-부틸 4-브로모부티레이트(0.275 g, 1.23 mmol) 및 나트륨 카르보네이트(0.201 g, 1.90 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 4-브로모부티레이트(0.150 g, 0.622 mmol) 및 나트륨 카르보네이트(0.201 g, 1.90 mmol)를 더 첨가하고, 추가로 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 세척하고 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 여과액을 진공 농축시켜 투명한 황색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 에스테르를 투명한 황갈색 오일(0.180 g, 41%)으로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00246
단계 3
4-{(R)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피페리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드: Et2O(3 mL, 6.00 mmol) 중 2M HCl 내의 단계 2의 생성물(0.183 g, 0.398 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밀봉된 바이알 내에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시켜 고체로 되게 하고, 고체를 Et2O로 분쇄하였다. 고체를 50 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.121 g, 69%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00247
실시예 83
Figure 112008027538311-PCT00248
단계 1
(S) 톨루엔-4-술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르: 건조된 피리딘(3 mL) 중 (S)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논(230 mg, 2 mmol)의 용액에 피리딘(2 mL) 중 토실 클로라이드(380 mg, 2 mmol)를 0 ℃에서 15 분 동안 질소하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 제거하고, 잔기를 3 mL의 물 중에 부유시켰다. 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH를 9로 조절하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(98 mg, 18%)을 수득하였다.
단계 2
(S) 5-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드염: 무수 DMF(0.5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(67 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DMF(0.5 mL) 및 분말 K2CO3(69 mg, 0.5 mmol)중 4-히드록시디페닐 메탄(46 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 질소하에서 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔기를 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 이를 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 회백색 고체를 수득하였다. 회백색 고체를 1 mL의 MeOH에 용해하고, 에테르 중 2M HCl을 백색 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물(16.5 mg, 23%)을 수득하였다:
실시예 84
Figure 112008027538311-PCT00250
단계 1
(R) 톨루엔-4-술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르: 건조된 피리딘(8 mL) 중 R(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논(690 mg, 6 mmol)의 용액에 토실 클로라이드(1140 mg, 6 mmol)를 0 ℃ 및 질소하에서 20 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 제거하고, 잔기를 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분리하였다. 유기층을 제거하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(254 mg, 16%)을 수득하였다.
단계 2
(R) 5-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘-2-온: 무수 DMF(1 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(135 mg, 0.5 mmol)의 용액에 DMF(1 mL) 중 4-히드록시디페닐 메탄(92 mg, 0.5 mmol) 및 분말 K2CO3(138 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 질소하에서 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔기를 EtOAc에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 이를 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 회백색 고체를 수득하였다. 회백색 고체를 1 mL의 MeOH에 용해하고, 에테르 중 2M HCl을 백색 고체 침전이 형성될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(28 mg, 20%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00251
실시예 85
Figure 112008027538311-PCT00252
단계 1
(2S,4R)-4-벤질옥시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: THF(5 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테 르(960 mg, 3 mmol)를 얼음-물 욕조를 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, THF 중 1M 용액의 BH3(6 mL, 6 mmol)를 질소하에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물, 염수, 포화 나트륨 바이카르보네이트로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 조질 생성물을 수득하였다. 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(900 mg, 97%).
단계 2
(2S,4R)-4-벤질옥시-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 THF(2 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(900 mg, 2.93 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중 4-페녹시페닐(655 mg, 3.52 mmol) 및 THF(1 mL) 중 트리페닐포스파인(997 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-물 욕조를 사용하여 0 ℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(770 mg, 3.8 mmol)를 3 mL의 THF에 용해하고, 상기 용액에 20 분 동안 질소하에서 적가하였다. 이후, 반응물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. THF를 진공 제거하고, 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 디옥산(1 mL) 중 생성물(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진 공 제거하여 농후한 오일을 수득하였다. 오일을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합치고, 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(2% MeOH/디클로로메탄)로 정제하여 표제 생성물(45 mg, 57%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00253
실시예 86
Figure 112008027538311-PCT00254
단계 1
(2S,4R)-4-벤질옥시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: THF(5 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르(960 mg, 3 mmol)를 얼음-물 욕조를 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, THF 중 BH3(6 mL, 6 mmol)의 1M 용액을 질소하에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가적으로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 물, 염수, 포화 나트륨 바이카르보네이트로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 조질 생성물을 수득하였다. 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(900 mg, 97%);
Figure 112008027538311-PCT00255
단계 2
(2S,4R)-4-히드록시-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 THF(2 mL) 중 (2S,4R)-4-벤질옥시-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(900 mg, 2.93 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중 4-페녹시페닐(655 mg, 3.52 mmol) 및 THF(1 mL) 중 트리페닐포스파인(997 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-물 욕조를 사용하여 0 ℃로 냉긱시키고, 질소로 퍼징하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(770 mg, 3.8 mmol)를 3 mL의 THF에 용해하고, 상기 용액에 20 분 동안 질소하에서 적가하였다. 이후, 반응물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. THF를 진공 제거하고 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3
(3R,5S)-5-(4-페녹시-페녹시메틸)-피롤리딘-3-올: EtOH/THF(1 mL/2.5 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(100 mg, 0.21 mmol)을 3 일 동안 실온에서 H2 기구(氣球)하에서 탄소상 10% Pd(140 mg)로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다.
실시예 87
Figure 112008027538311-PCT00256
단계 1
3-(4-벤질옥시-페닐)-피리딘: DME(10 mL) 중 4-벤질옥시페닐보론산(1.48 g, 6.5 mmol)의 용액에 DME(8 mL) 중 3-요오드 피리딘(1.03 g, 5.0 mmol), EtOH:물(3 mL)의 1:1 혼합물 중 칼륨 카르보네이트(2.0 g, 15 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(56 mg, 0.25 mmol) 및 DME(2 mL) 중 트리페닐 포스파인(202 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃까지 승온시키고, 그 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온에서으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-물(200 mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 황색 고체가 되도록 하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체(1.2 g, 92%)로서 수득하였다.
단계 2
4-피리딘-3-일-페놀: EtOH/THF(10 mL/25 mL) 중 3-(4-벤질옥시-페닐)-피리딘(1.15 g, 4.4 mmol)을 실온에서 H2 기구하에서 48 시간 동안 탄소상 10% Pd(1.5 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 생성물(700 mg, 93%)을 수득하였다.
단계 3
(R)-2-[4-(4-피리딘-3-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디옥산(2 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(114 mg, 0.66 mmol)의 용액에 디옥산(1.5 mL) 중 (R)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(403 mg, 1.0 mmol) 및 세슘 카르보네이트(432 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 베슬을 질소로 15 분 동안 퍼징한 후, 디옥산(0.5 mL) 중 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(9 mg, 0.06 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켜서 황색 오일이 되도록 하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일(142 mg, 48%)으로서 수득하였다.
단계 4
3-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-피리딘 하이드로클로라이드염: 디옥산(1 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 2 시간 동 안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔기를 에테르로 분쇄하고, 진공 하에서 건조하여 표제 생성물(79 mg, 95%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00257
실시예 88
Figure 112008027538311-PCT00258
단계 1
(5-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-옥사졸: 디옥산(2 mL) 중 5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸(224 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디옥산(2 mL) 중 (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(440 mg, 1.5 mmol) 및 세슘 카르보네이트(651 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 베슬을 질소로 15 분 동안 퍼징한 후, 디옥산(1 mL) 중 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(12.5 mg, 0.09 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축 시켜 황색 오일이 되도록 하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제한 후, 이를 실온에서 1 시간 동안 디옥산(5 mL) 중 4M HCl로 처리하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔기를 에테르로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(280 mg, 75%)로서 수득하였다.
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 무수 디클로로메탄(0.5 mL) 중 (5-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-옥사졸(150 mg, 0.4 mmol)의 용액에 디클로로메탄(0.5 mL) 중 메틸-4-브로모부티레이트(80 mg, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민(81 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 제거하고, 조질 혼합물을 EtOAc 및 물 사이로 분리하였다. EtOAc 층을 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일(95 mg, 55%)으로서 수득하였다.
단계 3
4-{(R)-2-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: MeOH/물의 4:1 혼합물 중 단계 2로부터의 생성물(90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaOH의 2M 용액(124 uL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔기를 물에 용해하고, 1M HCl 용액으로 pH를 4-5로 조절하였다. 이후, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물(9.5 mg, 11%)을 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00259
실시예 89
Figure 112008027538311-PCT00260
단계 1
(S)-2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 0 ℃에서 무수 DMF(5 mL) 중 NaH(562 mg, 8.44 mmol, 광유 중 60% 분산물)의 슬러리에 무수 DMF(5 mL) 중 p-벤질옥시 페놀(1.41 g, 7.0 mmol)을 30 분 동안 N2 분위기하에서 적가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, DMF(10 mL) 중 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.5 g, 7.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 적가하였다. 이후 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 침전된 황색 고체를 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 조질 생성물을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(1.2 g, 44%)을 수득하였다.
단계 2
(S)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: EtOH/THF(10 mL/25 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(1.2 g, 3.13 mmol)을 실온에서 H2 기구하에서 16 시간 동안 탄소상 10% Pd(1.0 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물(645 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 3
5-{4-[4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-옥사졸: 디옥산(2 mL) 중 5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸(224 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디옥산(2 mL) 중 (S)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(440 mg, 1.5 mmol) 및 세슘 카르보네이트(651 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 베슬을 질소로 15 분 동안 퍼징한 후, 디옥산(1 mL) 중 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(12.5 mg, 0.09 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 검은 갈색이 감도는 오일이 되도록 하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제한 후, 이를 디옥산(5 mL) 중 4M HCl로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔기를 에테르로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고체(336 mg, 90%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00261
실시예 90
Figure 112008027538311-PCT00262
단계 1:
(R)-2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(100 mL) 중 NaH(1 g, 24 mmol)의 현탁액을 함유하는 250 mL 둥근바닥 플라스크에 p-벤질옥시 페놀(4 g, 20 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.1 g, 20 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 95 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 500 mL 얼음-물 용액에 붓고, 이 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과하고, 공기를 통해 건조시켜 조질물을 제공하였고, 이를 추가적으로 에테르-헥산으로 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(5 g, 65%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00263
단계 2
(R)-2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-피롤리딘 염화수소염: 디옥산(0.5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(40 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 0 ℃에서 HCl(디옥산 2 mL 중 4N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질물을 MeOH-에테르로 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(27 mg, 90%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00264
실시예 91
Figure 112008027538311-PCT00265
단계 1
(R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: EtOH(70 mL) 및 THF(30 mL) 중 Pd-C(10 중량%, 3 g)의 현탁액을 함유하는 250 mL 둥근바닥 플라스크에 (R)-2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.5 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 교반된 용액을 H2 기구로 씻어 내렸다. 이러한 공정을 3 회 반복하였다. 생성된 용액을 실온에서 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, THF(30 mL), EtOH(25 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜서 조질 생성물을 제공하였고, 이를 추가적으로 에테르-EtOAc-헥산으로 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(2.5, 90%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00266
단계 2
(R)-2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 DMF(15 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(150 mg, 0.5 mmol) 및 2,4-디클로로-벤질 클로라이드(180 mg, 0.8 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 바이알에 건조된 Cs2CO3(150 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, 허용된 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(130 mg, 55%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00267
단계 3
(R)-2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: MeOH(2 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(120 mg, 0.26 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 바이알에 HCl(에테르 중 2N, 4 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 에테르(10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하여 조질물을 제공하였고, 이를 추가적으로 MeOH-에테르로 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(104 mg, 95%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00268
실시예 92
Figure 112008027538311-PCT00269
단계 1
(R)-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 4-플루오로-벤질 브로마이드(150 mg, 0.75 mmol)를 사용하여 표제 생성물(100 mg, 50% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00270
단계 2
(R)-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(80 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 표제 생성물(55 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00271
실시예 93
Figure 112008027538311-PCT00272
단계 1
(R)-2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 3,4-디플루오로-벤질 브로마이드(145 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(120 mg, 55% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00273
단계 2
(R)-2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(105 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 생성물(65 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00274
실시예 94
Figure 112008027538311-PCT00275
단계 1
(R)-2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 4-클로로-벤질 브로마이드(125 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(120 mg, 58% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00276
단계 2
(R)-2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(105 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 생성물(60 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00277
실시예 95
Figure 112008027538311-PCT00278
단계 1
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히 드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드(145 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(135 mg, 60% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00279
단계 2
(R)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(113 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 생성물(90 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00280
실시예 96
Figure 112008027538311-PCT00281
단계 1
(R)-2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드(145 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(120 mg, 55% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00282
단계 2
(R)-2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(113 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 생성물(83 mg, 80% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00283
실시예 97
Figure 112008027538311-PCT00284
단계 1
(R)-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 3-메톡시-벤질 브로마이드(120 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(110 mg, 53% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00285
단계 2
(R)-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단 계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(103 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 생성물(60 mg, 80% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00286
실시예 98
Figure 112008027538311-PCT00287
단계 1
(R)-2-[4-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 91의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol) 및 5-클로로-6-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔(125 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(80 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
단계 2
(R)-2-[4-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)페녹시메틸]피롤리딘 염화수소염: 실시예 91의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(6-클로로-벤조[1,3]디옥 솔-5-일메톡시)-페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(70 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 생성물(20 mg, 35% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00288
실시예 99
Figure 112008027538311-PCT00289
단계 1
(R)-2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 아세톤(15 mL) 중 -(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(293 mg, 1 mmol) 및 건조된 Cs2CO3(400 mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 2-클로로-벤조옥사졸(154 mg, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 붓고, 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(300 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00290
단계 2
(R)-2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 디옥산(0.5 mL) 중 (R)-2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 2 mL 중 4N)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켰고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 생성물(28 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00291
실시예 100
Figure 112008027538311-PCT00292
단계 1
(R)-2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에 스테르: 실시예 99의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(293 mg, 1 mmol) 및 2-클로로-벤조티아졸(169 mg, 1 mmol)를 사용하여 표제 생성물(305 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00293
단계 2
(R)-2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-염화수소염: 실시예 99의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.1 mmol)를 사용하여 표제 생성물(30 mg, 85% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00294
실시예 101
Figure 112008027538311-PCT00295
단계 1
(R)-2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 99의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(147 mg, 0.5 mmol) 및 2,6-디클로로-벤조티아졸(102 mg, 0.5 mmol)를 사용하여 표제 생성물(172 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00296
단계 2
R)-2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-염화수소염: 실시예 99의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 생성물(115 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00297
실시예 102
Figure 112008027538311-PCT00298
단계 1
(R)-2-[4-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 99의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(147 mg, 0.5 mmol) 및 2-클로로-6-메톡시-벤조티아졸(100 mg, 0.5 mmol)를 사용하여 표제 생성물(185 mg, 77% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00299
단계 2
(R)-2-[4-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-염화수소염: 실시예 99의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일옥 시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(91 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 표제 생성물(60 mg, 85% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00300
실시예 103
Figure 112008027538311-PCT00301
단계 1
2-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸: 무수 DMF(10 mL) 중 NaH(140 mg, 광유 중 60%, 3.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 2-클로로-1H-벤조이미다졸(460 mg, 3 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, (2-클로로메톡시-에틸)트리메틸-실란을 0 ℃에서 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하도록 하고, 100 mL 얼음-물 용액에 부었다. 이 용액을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 로 정제하여 표제 생성물(660 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00302
단계 2
(R)-2-{4-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일옥시]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 DMF(15 mL) 중 -(R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(293 mg, 1 mmol) 및 건조된 Cs2CO3(400 mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 단계 1로부터의 생성물(330 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 붓고, 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(275 mg, 50%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00303
단계 3
R)-2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: THF(8 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(220 mg, 0.4 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 테트라부틸암모니움 플루오르화물(2 mL, 과량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 20 mL 얼음-물 용액에 부었다. 이 용액을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(103 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 4
2-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸 염화수소염: 디옥산(1 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(21 mg, 0.05 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(15 mg, 90%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00304
실시예 104
Figure 112008027538311-PCT00305
단계 1
4-벤조티아졸-2-일메틸-페놀: 2-아미노-벤젠티올(1252 mg, 10 mmol)을 함유한 50 mL 내압(耐壓) 바이알(press resistant vial)에 4-(히드록시-페닐)-아세트산(1522 mg, 10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 150 ℃로 가열하고, 150 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL EtOAc에 부은 후, 수성 HCl(2N, 2×30 mL), 물(2×50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 아세톤-EtOAc-헥산으로 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(1500 mg, 63%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00306
단계 2
(R)-2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(10 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 60 mg, 1.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 단계 1로부터의 생성물(241 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼 합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(355 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 95 ℃로 가열하고, 95 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 표제 생성물(320 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00307
단계 3
2-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-벤조티아졸-염화수소염: 디옥산(1 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(170 mg, 0.4 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜서 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(120 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00308
실시예 105
Figure 112008027538311-PCT00309
단계 1
(4-브로모-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메탄온: 니트로벤젠(20 mL) 중 4-브로모-벤조일 클로라이드(3.3 g, 15 mmol) 및 AlCl3(2.6 g, 20 mmol)의 용액에 니트로벤젠(5 mL) 중 메톡시-벤젠(1.5 g, 14.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 mL 얼음-물 용액에 붓고, CH2Cl2(5×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 사이클로헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(4.0 g, 91%)을 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00310
단계 2
4-메톡시(4-브로모-벤질)-벤젠: TFA(1 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 트리에틸실란(0.5 mL, 25 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL 얼음-물 용액에 붓고, 수성 NaOH(2N)으로 중화하여 pH가 6-7이 되도록 한 후, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(5×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(0.45 g, 85%)을 고체로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00311
단계 3
4-(4-브로모-벤질)-페놀: CH2Cl2(150 mL)의 단계 2로부터의 생성물(0.4 g, 1.4 mmol)의 용액에 BBr3(5 mL, 40 mmol; CH2Cl2 중 1M)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, CH2Cl2(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(3 ×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(270 mg, 65%)로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00312
단계 4
(R)-2-[4-(4-브로모-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(5 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 30 mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 단계 3으로부터의 생성물(132 mg, 0.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(180 mg, 0.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 90 ℃로 가열하고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(155 mg, 71%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00313
단계 5
(R)-2-[4-(4-브로모-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 디옥산 중 단계 4로부터의 생성물(130 mg, 0.3 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물을 염화수소염(80 mg, 80%)으로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00314
실시예 106
Figure 112008027538311-PCT00315
단계 1
(4-요오드-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메탄온: 니트로벤젠(20 mL) 중 4-요오드-벤조일 클로라이드(5 g, 15 mmol) 및 AlCl3(2.6 g, 20 mmol)의 용액에 니트로벤젠(5 mL) 중 메톡시-벤젠(1.5 g, 14.5 mmol)의 용액을 서서히 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼 합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 mL 얼음-물 용액에 붓고, CH2Cl2(5×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 사이클로헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(4.8 g, 88%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00316
단계 2
4-메톡시(4-오도-벤질)-벤젠: TFA(15 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(4.7 g, 14 mmol)의 용액에 트리에틸실란(4 mL, 25 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 얼음-물에 붓고, 수성 NaOH(2N)으로 중화시켜 pH가 6-7이 되도록 한 후, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(4.2 g, 93%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00317
단계 3
4-(4-요오드-벤질)-페놀: CH2Cl2(150 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(4.2 g, 13 mmol)의 용액에 BBr3(40 mL, 40 mmol; CH2Cl2중 1M)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 mL 얼음-물 용액에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 아세톤-EtOAc-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 원하는 생성물(3.7 g, 92%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00318
단계 4
(R)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(10 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 60 mg, 1.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 단계 3으로부터의 생성물(310 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(355 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 90 ℃로 가열하고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(290 mg, 59%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00319
단계 5
(R)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염.5. 디옥산 중 단계 4로부터의 생성물(200 mg, 0.4 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(150 mg, 95%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00320
실시예 107
Figure 112008027538311-PCT00321
단계 1
(R)-2-[4-(2-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DME(5 mL) 중 (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol), 티오펜-2-보론산(52 mg, 0.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(10 mg, 0.05 mmol) 및 트리페닐 포스파인(30 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 함유하는 20 mL 내압 바이알에 칼륨 카르보네이트(100 mg, 0.7 mmol), 에탄올(0.05 mL) 및 물(0.05 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 98 ℃로 가열하고, 98 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 부은 후, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(68 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00322
단계 2
(R)-2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-염화수소염: 디옥산 중 단계 1로부터의 생성물(65 mg, 0.15 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 2 mL 중 4N)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜서 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(40 mg, 85% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00323
실시예 108
Figure 112008027538311-PCT00324
단계 1
(R)-2-[4-(3-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol) 및 퓨란-3-보론산(50 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 생성물(70 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00325
단계 2
(R)-2-[4-(3-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 107의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(3-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(65 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 생성물(32 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00326
실시예 109
Figure 112008027538311-PCT00327
단계 1
(R)-2-[4-(2-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol) 및 퓨란-2-보론산(50 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 표제 생성물(80 mg, 85% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00328
단계 2
(R)-2-[4-(2-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 107의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(2-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(65 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 생성물(52 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00329
실시예 110
Figure 112008027538311-PCT00330
단계 1
(R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4(200 mg, 0.4 mmol) 및 5-메틸티오펜-2-보론산(110 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 생성물(150 mg, 76% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00331
단계 2
(R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘 염화수소염: 실시예 107의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(90 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 표제 생성물(70 mg, 85% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00332
실시예 111
Figure 112008027538311-PCT00333
단계 1
(R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.4 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-보론산(135 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 생성물(150 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00334
단계 2
(R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘 염화수소염: 실시예 107의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질)-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 표제 생성물(85 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00335
실시예 112
Figure 112008027538311-PCT00336
단계 1:
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(10 mL) 중 (R)-2-[4-(3-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염(200 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3(180 mg, 2 mmol)의 현탁액을 함유하는 20 mL 바이알에 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(200 mg, 0.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하도록 한 후, 30 mL 얼음-물 용액에 붓고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(175 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00337
단계 2:
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 염화수소염: HCl(디옥산 4 mL 중 4N) 중 단계 1로부터의 생성물(155 mg, 0.35 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 물(0.5 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질물을 수득하였고, 이를 THF-에테르로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(125 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00338
실시예 113
Figure 112008027538311-PCT00339
단계 1
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 실시예 112의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(2-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염(200 mg, 0.6 mmol) 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(200 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 표제 생성물(150 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00340
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 염화수소염: 실시예 112의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, 4-{(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 생성물(145 mg, 88% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00341
실시예 114
Figure 112008027538311-PCT00342
단계 1
4-{(R)-2-[4-(4-퓨란-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 실시예 112의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, ((R)-2-[4-(2-퓨란-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염(40 mg, 0.1 mmol) 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 생성물(35 mg, 65% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00343
단계 2
4-{(R)-2-[4-(4-퓨란-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 염화수소염: 실시예 112의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, 4-{(R)-2-[4-(4-퓨란-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르(20 mg, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 생성물(18 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00344
실시예 115
Figure 112008027538311-PCT00345
단계 1
(R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 실시예 112의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘 염화수소염(40 mg, 0.1 mmol) 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 생성물(30 mg, 65% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00346
단계 2
(R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 염화수소염: 실시예 112의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-메틸-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르(20 mg, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 생성물(18 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00347
실시예 116
Figure 112008027538311-PCT00348
단계 1
(R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 실시예 112의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘 염화수소염(40 mg, 0.1 mmol) 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(30 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 생성물(30 mg, 65% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00349
단계 2
(R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 염화수소염: 실시예 112의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-{4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤질]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르(20 mg, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 생성물(13 mg, 80% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00350
실시예 117
Figure 112008027538311-PCT00351
단계 1
(S)-2-[4-(2-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 2 mmol) 및 티오펜-2-보론산(520 mg, 4 mmol)을 사용하여 표제 생성물(730 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00352
단계 2
(S)-2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-염화수소염: 실시예 107의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(2-티오펜-벤질]-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(720 mg, 1.6 mmol)를 사용하여 표제 생성물(515 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00353
실시예 118
Figure 112008027538311-PCT00354
단계 1
실시예 112의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(2-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염(500 mg, 1.3 mmol) 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(360 mg, 2 mmol)을 사용하여 표제 생성물(520 mg, 70% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00355
단계 2
실시예 112의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, 4-{(S)-2-[(Z)-1-프로프-2-엔-(E)-일리덴-5-(4-티오펜-2-일-페닐)-펜트-2-에닐옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 생성물(450 mg, 80% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00356
실시예 119
Figure 112008027538311-PCT00357
(R)-1,1-디메틸-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 요오드화물염: DMF(2 mL) 중 실시예 66(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 K2CO3(50 mg, 3.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 후, MeI(1 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물(2×30 mL)로 세척한 후, 공기로 건조시켜 표제 생성물(85 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00358
실시예 120
Figure 112008027538311-PCT00359
(R)-1-메틸-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘: 1 mL MeI 대신 50 mg(0.3 mmol) MeI를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 119의 단계 3에서와 동일한 공정을 따라 표제 생성물(65 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00360
실시예 121
Figure 112008027538311-PCT00361
(S)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘: 디옥산(1 mL) 중 (S)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(35 mg, 85%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00362
실시예 122
Figure 112008027538311-PCT00363
단계 1:
(S)-2-[4-(3-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 107의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2000 mg, 4 mmol) 및 티오펜-3-보론산(1200 mg, 8 mmol)을 사용하여 표제 생성물(1300 mg, 74% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00364
단계 2
(S)-2-[4-(3-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 107의 단계 2 에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(3-티오펜-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1300 mg, 3 mmol)를 사용하여 표제 생성물(980 mg, 90% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00365
실시예 123
Figure 112008027538311-PCT00366
단계 1
(S)-2-[4-(4-모르폴린-4-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 톨루엔(5 mL) 중 (S)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.5 mmol), 모르폴린(45 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.5 당량) 및 트리-tert-부틸-포스파인(31 mg, 1.5 당량)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 나트륨 tert-부톡시드(47 mg, 0.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 아르곤으로 플래시(flash)하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 부은 후, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(120 mg, 50%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00367
단계 2
4-{4-[4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-모르폴린: 디옥산(1 mL) 중 (S)-2-[4-(4-모르폴린-4-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜서 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(70 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00368
실시예 124
Figure 112008027538311-PCT00369
단계 1
(S)-2-[4-(4-아제티딘-1-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 123의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.5 mmol) 및 아제티딘(45 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 표제 생성물(100 mg, 50% 수율)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00370
단계 2
(S)-2-[4-(4-아제티딘-1-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘 염화수소염: 실시예 123의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (S)-2-[4-(4-아제티딘-1-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(85 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 표제 생성물(60 mg, 85%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00371
실시예 125
Figure 112008027538311-PCT00372
단계 1:
(R)-2-[4-(4-피리딘-4-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DME(5 mL) 중 (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.4 mmol), 피리딘-4-보론산(110 mg, 0.8 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(10 mg, 0.05 mmol) 및 트리페닐 포스파인(30 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 함유하는 20 mL 내압 바이알에 칼륨 카르보네이트(100 mg, 0.7 mmol), 에탄올(0.05 mL) 및 물(0.05 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 98 ℃로 가열하고, 98 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 붓고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조 질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(100 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00373
단계 2:
4-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-피리딘 염화수소염: 디옥산(1 mL) 중 (R)-2-[4-(4-피리딘-4-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(65 mg, 0.15 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 2 mL 중 4 N)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(35 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00374
실시예 126
Figure 112008027538311-PCT00375
단계 1
(R)-2-[4-(4-피리딘-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 125의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, 피리딘-4-보론산(110 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 표제 생성물(100 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00376
단계 2
3-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-피리딘: 실시예 125의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-피리딘-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 생성물(35 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00377
실시예 127
Figure 112008027538311-PCT00378
단계 1
(4-요오드-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온: (4-요오드-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메탄온(1.7 g, CH2Cl2(20 mL) 중 5 mmol)의 용액에 BBr3(15 mL, 15 mmol; CH2Cl2 중 1M)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 아세톤-EtOAc-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(1.4 g, 85%)을 수득하였고, 이는 다음 단계를 위해 바로 사용되었다.
단계 2
(R)-2-[4-(4-요오드-벤조일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(10 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 60 mg, 1.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 바이알에 단계 1로부터의 생성물(324 mg, 1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(400 mg, 1.1 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후 95 ℃로 가열하고, 95 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(280 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00379
단계 3
(4-요오드-페닐)-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-메탄온: 디옥산(1 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(25 mg, 0.05 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(16 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00380
실시예 128
Figure 112008027538311-PCT00381
단계 1
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤조일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DME(10 mL) 중 (R)-2-[4-(4-요오드-벤조일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.5 mmol), 티오펜-3-보론산(130 mg, 1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(20 mg, 0.1 mmol) 및 트리페닐 포스파인(60 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 칼륨 카르보네이트(500 mg, 3 mmol), 에탄올(1 mL) 및 물(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하도록 하고, 98 ℃로 가열하고, 98 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 붓고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(130 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00382
단계 2:
[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-(4-티오펜-3-일-페닐)-메탄온, 염화수소염: 디옥산(2 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(30 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00383
실시예 129
Figure 112008027538311-PCT00384
[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-(4-티오펜-3-일-페닐)-메탄올: EtOH(2 mL) 중 [4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-(4-티오펜-3-일-페닐)-메탄온, 염화수소염(15 mg, 0.04 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 바이알에 NaBH4(8 mg, 0.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 15 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(20 mg, 65%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00385
실시예 130
Figure 112008027538311-PCT00386
단계 1
4-티오펜-3-일-페놀: DME(10 mL) 중 4-요오드-페놀(220 mg, 1 mmol), 티오펜-3-보론산(128 mg, 1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(20 mg, 0.1 mmol) 및 트리페닐 포스 파인(60 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 칼륨 카르보네이트(400 mg, 2.5 mmol), 에탄올(0.25 mL) 및 물(0.25 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하도록 한 후, 98 ℃로 가열하고, 98 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 200 mL 얼음-물 용액에 붓고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(130 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00387
단계 2
(R)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF(50 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 500 mg, 12 mmol)의 현탁액을 함유하는 250 mL 플라스크에 4-요오드-페놀(2200 mg, 10 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3600 mg, 10 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후 95 ℃로 가열하고, 95 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2000 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하도록 하였다. 형성된 고체를 여과해 내고, 공 기를 통해 건조시켜서 표제 생성물(2480 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00388
단계 3
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 디옥산(4 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(44 mg, 0.25 mmol) 및 단계 2로부터의 생성물(130 mg, 0.33 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 세슘 카르보네이트(300 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디메틸글리신.HCl(25 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어 내리고, 구리(I) 요오드화물(14 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 98 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(80 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00389
단계 4
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-염화수소염 7a. 디옥산(1 mL) 중 단계 3로부터의 생성물(25 mg, 0.06 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(18 mg, 85%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00390
실시예 131
Figure 112008027538311-PCT00391
단계 1
4-티오펜-2-일-페놀: 실시예 ...의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, 4-요오드-페놀(220 mg, 1 mmol) 및 티오펜-2-보론산(128 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제 생성물(130 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00392
단계 2
(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 디옥산(4 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(44 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(130 mg, 0.33 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 세슘 카르보네이트(300 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디메틸글리신.HCl(25 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어 내리고, 구리(I) 요오드화물(14 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 98 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(70 mg, 60%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00393
단계 3
(R)-2-[4-(4-티오펜-2-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-염화수소염: 디옥산(1 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(25 mg, 0.06 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(20 mg, 90%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00394
실시예 132
Figure 112008027538311-PCT00395
단계 1
(R)-2-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 디옥산(4 mL) 중 (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(147 mg, 0.5 mmol) 및 5-(4-브로모-페닐)-옥사졸(170 mg, 0.75 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 세슘 카르보네이트(300 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디메틸글리신.HCl(25 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어 내리고, 구리(I) 요오드화물(14 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 98 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(145 mg, 65%)을 수득하였다;
단계 2
5-{4-[4((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-옥사졸, 염화수소염: 디옥산(2 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(75 mg, 0.15 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 1 mL가 되게 하고, 에테르(15 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공 건조시켜서 표제 생성물(58 mg, 80%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00396
실시예 133
Figure 112008027538311-PCT00397
단계 1:
(R)-2-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 133의 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(147 mg, 0.5 mmol) 및 1-(4-요오드-페닐)-1H-피라졸(203 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 표제 생성물(140 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 2
1-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-1H-피라졸, 염화수소염: 실시예 133의 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, (R)-2-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(135 mg, 0.26 mmol)를 사용하여 표제 생성물(100 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00398
실시예 134
Figure 112008027538311-PCT00399
단계 1:
4-{(R)-2-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: DMF(7 mL) 중 1-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-1H-피라졸, 염화수소염(80 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(80 mg, 1 mmol)의 현탁액을 함유하는 20 mL 바이알에 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(60 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하도록 한 후, 20 mL 얼음-물 용액에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(60 mg, 60%)을 수득하였다.
단계 2:
4-{(R)-2-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: HCl(디옥산 2 mL 중 4N) 중 단계 1로부터의 생성물(40 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 물(0.3 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질물을 수득하였 고, 이를 THF-에테르로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 생성물(25 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00400
실시예 135
Figure 112008027538311-PCT00401
(R)-2-(4-펜에틸-페녹시메틸)-피롤리딘: TFA(1.0 mL) 중 R)-2-(4-페닐아세틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸실란(0.2 mL, 0.9 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL 얼음-물 용액에 붓고, 수성 NaOH(2N)으로 중화시켜서 pH가 6-7이 되도록 한 후, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(25 mg, 82%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00402
실시예 136
Figure 112008027538311-PCT00403
단계 1:
1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카르보니트릴: 톨루엔(20 mL) 중 1,2-디브로모-에탄(6.6 g, 35 mmol) 및 4-브로모-페닐)-아세토니트릴(4.5 g, 25 mmol)의 용액을 함유하는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 수성 NaOH(50%, 20 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.6 g, 5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬히 교반한 후, 450 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×130 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(3.5 mg, 70%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00404
단계 2:
(R)-2-{4-[4-(1-시아노-사이클로프로필)-페녹시]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 디옥산(8 mL) 중 (R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2(293 mg, 1 mmol) 및 단계 1로부터의 생성물(340 mg, 1.5 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 내압 바이알에 세슘 카르보네이트(450 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸글리신.HCl(40 mg, 0.0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어 내리고, 구리(I) 요오드화물(20 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 98 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(260 mg, 75%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00405
단계 3
1-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-사이클로프로판카르보니트릴 염화수소염: 디옥산(1 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(30 mg, 0.07 mmol)의 용액을 함유한 20 mL 바이알에 HCl(디옥산 중 4N, 1 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 0.5 mL가 되게 하고, 에테르(10 mL)를 상기 바이알에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에서 건조시켜서 표제 생성물(17 mg, 85%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00406
실시예 137
Figure 112008027538311-PCT00407
1-{4-[4-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-사이클로프로판카르발데히드: 무수 톨루엔(2 mL) 중 (R)-2-{4-[4-(1-시아노-사이클로프로필)-페녹시]-페녹시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(110 mg, 0.25 mmol)의 용액을 함유한 25 mL 바이알에 DIBAL(0.5 mL 헥산 중 1M)을 -78 ℃의 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. ℃로 냉각시킨 후, 0.5 mL HCl을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(50 mg, 65%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00408
실시예 138
Figure 112008027538311-PCT00409
1-{4-[4-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-사이클로프로필)메탄올: EtOH(2 mL) 중 생성물 1-{4-[4-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-사이클로프로판카르발데히드 5(30 mg, 0.1 mmol)의 용액을 함유한 25 mL 바이알에 NaBH4(8 mg, 0.2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 20 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세 척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(20 mg, 65%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00410
실시예 139
Figure 112008027538311-PCT00411
4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-N-[(R)-1-페닐에틸]-부티라미드: 디클로로메탄(5 mL) 중 4-{(S)-2-[4-(4-클로로-페니옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 HCl염(220 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 현탁액에 PyBrOP(280 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량), DIPEA(200 mg, 1.5 mmol, 3 당량) 및 (R)-1-페닐 에틸아민(80 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL 얼음-물 용액에 붓고, 상기 용액을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2×30 mL) 및 염수(30 mL)로 세 척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(68 mg, 25%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00412
실시예 140
Figure 112008027538311-PCT00413
단계 1:
6-클로로-니코티노일 클로라이드: 6-클로로-니코틴산(1.0 g, 6.34 mmol)을 10 mL 티오닐 클로라이드에 용해하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(1.0 g, 89%)을 수득하였다.
단계 2:
(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메탄온: 10 mL 무수 벤젠 중 단계 1로부터의 생성물(320 mg, 1.82 mmol)의 용액에 AlCl3(683 mg, 5.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합 물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(348 mg, 88%).
단계 3:
(R)-2-(5-벤조일-피리딘-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 5 mL 무수 DMF 중 (R) boc-프롤리놀(653 mg, 3.25 mmol)에 NaH(162 mg, 오일 중 60% 분산물, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 5 mL 무수 DMF 중 단계 2로부터의 생성물(470 mg, 2.16 mmol)을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(343 mg, 41.5%)을 수득하였다.
단계 4:
페닐-[6-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온: 단계 3으로부터의 생성물(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 디옥산 중 5 mL의 4N HCl으로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드염(35 mg, 42%)으로서 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00414
실시예 141
Figure 112008027538311-PCT00415
단계 1
(R)-2-[5-(히드록시-페닐-메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 140, 단계 3으로부터의 생성물(100 mg, 0.26 mmol)을 EtOH 3 mL에 용해하고, 물 1 mL 중 NaBH4(7.5 mg, 0.196 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 3N NaOH(5 mL)로 진정시키고, 에테르를 첨가하여 화합물을 추출하였고, 이를 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 황색 오일(90.1 mg, 90.1%)을 수득하였다.
단계 2:
(R)-2-(5-벤질-피리딘-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 단계 2로부터의 생성물(30 mg, 0.078 mmol)에 10 mg Pd/C 10 중량% 및 MeOH/AcOH(1.5 mL, 6:4)를 첨가하고, H2하에서(H2 기구, 대기압(atm pr)) 6 시간 동안 교반하였다. 10% NaOH 5 mL를 첨가하여 반응을 진정시켰다. EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물(19 mg, 66%)을 수득하였다.
단계 3:
5-벤질-2-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘하이드로클로라이드염: 단계 2로부터의 생성물(10 mg, 0.027 mmol)에 디에틸 에테르 중 2N HCl 3 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(8 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00416
실시예 142
Figure 112008027538311-PCT00417
단계 1
(S)-2-(5-벤조일-피리딘-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 DMF(7 mL) 중 N-BOC-L-프롤리놀(500 mg, 3.25 mmol)의 용액에 NaH(124 mg, 오일 중 60% 분산물, 3.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 DMF(5 mL) 중 실시예 140, 단계 2로부터의 생성물(364 mg, 1.68 mmol)의 용액을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(185 mg, 29%)을 수득하였다.
단계 2:
(S)-2-[5-(히드록시-페닐-메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 단계 1로부터의 생성물(100 mg, 0.26 mmol)을 EtOH 2 mL에 용해하고, 물 0.5 mL 중 NaBH4(7.5 mg, 0.196 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 3N NaOH로 진정시키고, 에테르 5 mL를 첨가하여 화합물을 추출하였고, 이를 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 황색 오일(79 mg, 90.1%)을 수득하였다.
단계 3:
(S)-2-(5-벤질-피리딘-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 단계 2로부터의 생성물(50 mg, 0.13 mM)에 MeOH/AcOH(1.5 mL, 6:4) 중 Pd/C 10%(40 mg, 중량%)를 첨가하고, H2하에서(H2 기구, 대기압(atm pr)) 6 시간 동안 교반하였다. 10% NaOH(5 mL)를 첨가하여 반응을 진정시켰다. EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물(29 mg, 83%)을 수득하였다.
단계 4
5-벤질-2-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘 하이드로클로라이드염: 단계 3으로부터의 생성물(25 mg, 0.068 mmol)에 디에틸 에테르 중 2N HCl(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(20 mg, 97%)을 수%.
Figure 112008027538311-PCT00418
실시예 143
Figure 112008027538311-PCT00419
단계 1:
3-(4-벤질옥시-페녹시)-피리딘: 무수 디옥산(15 mL) 중 p-벤질옥시페놀(550 mg, 2.754 mmol), Cs2CO3(1.795 g, 5.509 mmol), 3-요오드 피리딘(850 mg, 4.14 mmol)의 용액에 디글리메(diglyme)(38.42 mg, 0.275 mmol)를 N2하에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, CuI(19.38 mg, 0.102 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 17%)을 수득하였다.
단계 2:
4-(피리딘-3-일옥시)-페놀: 단계 1로부터의 생성물(130 mg, 0.469 mmol)을 THF(1 mL), EtOH(2.5 mL), 10% Pd/C(110 mg, 0.0469 mmol)를 함유한 바이알에 첨가하고, H2로 충전하고, 방치하여 H2 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과함으로써 Pd/C를 제거하였다. 생성된 용액을 농축시켜서 표제 화합물(97 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 3:
3-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리딘: 단계 2로부터의 생성물(97 mg, 0.52 mmol)을 무수 DMF(2.5 mL) 중 NaH(오일 중 60% 분산물, 41.6 mg, 1.04 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, -10 ℃로 냉각시키고, 무수 DMF 2.5 mL 중 N-BOC-L-프롤리놀(184 mg, 0.52 mmol)을 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 화합물(125 mg, 65%)을 수득하였다. 이 물질에 디옥산 중 4N HCl 3 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(40 mg, 43%)을 수득하였다.
Figure 112008027538311-PCT00420
실시예 144
Figure 112008027538311-PCT00421
단계 1
4-(4-벤질옥시-페녹시)-피리딘: 실시예 143, 단계 1에서와 동일한 공정을 따라, p-벤질옥시페놀(500 mg, 2.5 mmol), Cs2CO3(1.58 g, 4.85 mmol), 4-요오드 피리딘(780 mg, 3.805 mmol), 무수 디옥산(15 ml), 디글리메(34 mg, 0.24 mmol), CuI(17 mg, 0.089 mmol)를 사용하여 표제 화합물(600 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 2:
4-(피리딘-4-일옥시)-페놀: 실시예 143, 단계 2에서와 동일한 공정을 따라, 단계 1로부터의 생성물(306 mg, 0.905 mmol), THF(3 mL), EtOH(9 mL), 10% Pd/C(300 mg, 0.0905 mmol)를 사용하여 표제 화합물(160 mg, 95%)을 수득하였다.
단계 3
4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리딘: 실시예 143, 단계 3에서와 동일한 공정을 따라, 단계 2로부터의 생성물(160 mg, 0.855 mmol), NaH(오일 중 60% 분산물, 64 mg, 1.607 mmol), 무수 DMF(2.5 mL), N-BOC-L-프롤리놀(317 mg, 0.893 mmol)를 사용하여 boc 보호된 화합물을 수득하였다. 여기에 에테르 중 5 mL의 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에테르로 분쇄하여 표제 생성물(80 mg, 35%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00422
실시예 145
Figure 112008027538311-PCT00423
3-{(R)-2-[4-(피리딘-4-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로피온산: 실시예 144로부터의 생성물(50 mg, 0.15 mmol)을 20% NaOH(5 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조시켜서 유리 염기를 수득하였다. 디클로로메탄(3 mL) 및 메틸 아크릴레이트(0.4 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시켜서 오일을 수득하였다. 디옥산 중 과량의 4.0M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물(15 mg, 23%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00424
실시예 146
Figure 112008027538311-PCT00425
단계 1
2-(4-메톡시-페닐)-티아졸: THF(75 mL) 중 티아졸(3.0 g, 16 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 11 mL, 27.3 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. ZnCl2(10.7 g, 78.3 mmol)을 -78 ℃에서 소량 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 4-브로모아니솔(1.60 g, 8.5 mmol) 및 테라키스(트리페닐포스파인)-팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과해 낸 후, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔기를 헥산 중 25% 에틸 아세테이트가 있는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2 g, 67%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00426
단계 2
4-티아졸-2-일-페놀: 메틸렌 클로라이드(25 mL) 중 단계 1의 생성물(1.0 g, 5.23 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(2.00 mL, 15.7 mmol)를 -78 ℃에서 서서히 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 생성물을 여과기로 수집하고, 에테르로 세척하여 표제 생성물(0.84 g, 84%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00427
단계 3
(R)-2-[4-(4-티아졸-2-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디옥산(2 mL) 중 단계 2의 생성물(0.1 g, 0.56 mmol), 실시예 130, 단계 2의 생성물(0.30 g, 0.73 mmol), N,N-디메틸글리신 HCl염(0.20 g, 1.46 mmol), 구리(I) 요오드화물(0.19 g, 1.01 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.28 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 질소하의 100 ℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과해 내고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔기를 25% EtOAc/헥산으로 용출된 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(130 mg, 69%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00428
단계 4
2-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-티아졸 하이드로클로라이드염: 디옥산(2 mL) 중 단계 3의 생성물(90 mg, 0.21 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl(0.5 mL, 2.1 mmol)에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조질 물질을 에테르로 분쇄하여 표제 생성물(60 mg, 83%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00429
실시예 147
Figure 112008027538311-PCT00430
4-{(R)-2-[4-(4-티아졸-2-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: DMF(5 mL) 중 실시예 146으로부터의 생성물(0.3 g, 0.77 mmol), 메틸 4-브로모부티레이 트(0.17 g, 0.93 mmol) 및 K2CO3(분말)(0.21 g, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. DMF를 제거한 후, 잔기를 메틸렌 클로라이드 및 물로 분리하고, 염수로 세척하였다. 합친 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 에스테르를 수득하였다. THF/물(1:1, 5 mL) 중 상기 에스테르 및 NaOH(62 mg, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 수성 용액을 10% HCl로 산화시켜서 pH가 2가 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 CH2Cl2/에테르로 재결정화하여 표제 화합물(120 mg, 33%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00431
실시예 148
Figure 112008027538311-PCT00432
단계 1
2-(4-메톡시-페닐)-옥사졸: 표제 화합물(0.16 g, 33%)을 실시예 146, 단계 1의 공 정을 사용하여 옥사졸(0.74 g, 10.7 mmol) 및 4-브로모아니솔(2.0 g, 10.7 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00433
단계 2
4-옥사졸-2-일-페놀: 표제 화합물(0.52 g, 95%)을 실시예 146, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(0.6 g, 3.4 mmol) 및 보론 트리브로마이드(메틸렌 클로라이드 중 1M, 10.3 mL, 10.3 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00434
단계 3
(R)-2-[4-(4-옥사졸-2-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물(60 mg, 30%)을 실시예 146, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 2의 생성물(0.1 g, 0.6 mmol) 및 (R)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.38 g, 0.9 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00435
단계 4
2-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-옥사졸 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(30 mg, 59%)을 실시예 146, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(60 mg, 0.14 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.35 mL, 1.4 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00436
실시예 149
Figure 112008027538311-PCT00437
단계 1
(R)-2-[4-(4-티아졸-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물(90 mg, 99%)을 실시예 146, 단계 1의 공정을 사용하여 티아졸(0.07 g, 0.8 mmol) 및 (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.1 g, 0.2 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00438
단계 2
2-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-티아졸 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(60 mg, 83%)을 실시예 146, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(0.09 g, 0.21 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.5 mL, 2.1 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00439
실시예 150
Figure 112008027538311-PCT00440
단계 1
(S)-2-[4-(4-티아졸-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물(200 mg, 86%)을 실시예 146, 단계 1의 공정을 사용하여 티아졸(0.28 g, 3.2 mmol) 및 (S)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.4 g, 0.8 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00441
단계 2
2-{4-[4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-티아졸 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(60 mg, 83%)을 실시예 146, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(0.09 g, 0.21 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.5 mL, 2.1 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00442
실시예 151
Figure 112008027538311-PCT00443
4-{(S)-2-[4-(4-티아졸-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(56 mg, 42%)을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 150의 생성물(0.1 g, 0.28 mmol) 및 메틸 브로모부티레이트(0.062 g, 0.34 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00444
실시예 152
Figure 112008027538311-PCT00445
단계 1
(R)-2-[4-(4-옥사졸-2-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물(20 mg, 23%)을 실시예 146, 단계 1의 공정을 사용하여 옥사졸(60 mg, 0.81 mmol) 및 (R)-2-[4-(4-요오드-벤질)-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.1 g, 0.2 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00446
단계 2
2-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-페닐}-옥사졸: 표제 화합물(15 mg, 80%)을 실시예 146, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(20 mg, 0.05 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.12 mL, 0.5 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00447
실시예 153
Figure 112008027538311-PCT00448
단계 1
(R)-2-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 표제 화합물(130 mg, 80%)을 실시예 146, 단계 3의 공정을 사용하여 4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페놀(0.7 g, 0.43 mmol) 및 (R)-2-(4-요오드-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.23 g, 0.56 mmol)로부터 제조하였다.
단계 2
1-{4-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-페닐}-1H-[1,2,4]트리아졸 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(80 mg, 80%)을 실시예 146, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(130 mg, 0.30 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl(0.75 mL, 3 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00449
실시예 154
Figure 112008027538311-PCT00450
단계 1
1-(4-메톡시-벤질)-3-페닐-1H-피라졸: 메틸 에틸 케톤 중 3-페닐-1H-피라졸(1.35 g, 9.36 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(1.5 g, 9.7 mmol) 및 K2CO3(3.3 g, 24.2 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 염을 여과해 내고, 용매를 진공 제거하였다. 잔기를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 89%)을 수득하였다.
단계 2
4-(3-페닐-피라졸-1-일메틸)-페놀: 표제 화합물(1.0 g, 53%)을 실시예 146, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(2.0 g, 7.6 mmol) 및 BBr3(CH2Cl2 중 1M, 23 mL, 23 mmol)로부터 제조하였다;
단계 3
3-페닐-1-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-벤질]-1H-피라졸 하이드로클로라이드염: DMF(3 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 36 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 DMF(1 mL) 중 단계 2의 생성물(0.3 g, 1.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.36 g, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합친 유기분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 화합물을 수득하였고, 이를 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 디옥산 중 4M HCl(0.5 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조질 물질을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(360 mg, 76%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00451
실시예 155
Figure 112008027538311-PCT00452
1-{(R)-2-[4-(3-페닐피라졸-일메틸)페녹시메틸]피롤리딘-1-일}부티르산 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(60 mg, 30%)을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 154의 생성물(0.15 g, 0.41 mmol) 및 4-브로모부티레이트(0.11 g, 0.49 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00453
실시예 156
Figure 112008027538311-PCT00454
단계 1
4-벤질-벤조산 에틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(11 mL) 중 4-벤질-벤조산(4.0 g, 18.8 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(3.6 g, 28.3 mmol)를 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 산염화물을 에탄올(20 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(5.7 g, 56.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 에탄올을 제거하여 표제 9(4.5 g, 98%)를 수득하였다.
단계 2
(4-벤질-페닐)-메탄올: THF(20 mL) 중 단계 1의 생성물(1 g, 4.2 mmol)의 용액에 LiAlH4(0.32 g, 8.3 mmol)를 분가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 진정시킨 다음, 수성 15% NaOH로 진정시켰다. 고체를 여과해 내고, 여과액을 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 75%)을 수득하였다.
단계 3
(R)-2-(4-벤질-페녹시메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(200 mg, 40%)을 실시예 154, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 2의 생성물(0.3 g, 1.5 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.65 g, 1.8 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00455
실시예 157
Figure 112008027538311-PCT00456
4-[(R)-2-(4-벤질-벤질옥시메틸)피롤리딘-1-일]부티르산 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(60 mg, 30%)을 실시예 147의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.04 g, 0.12 mmol) 및 4-브로모부티레이트(0.03 g, 0.15 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00457
실시예 158
Figure 112008027538311-PCT00458
단계 1
4-(4-요오드-페녹시)-벤조산: 4-요오드디페닐 에테르(5 g, 11.8 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 4.7 mL, 11.8 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 무수 CO2 가스로 반응 용액에 15 분 동안 거품이 일게 하였다. 실온으로 승온시킨 후, 카르복시염을 여과기로 수집하고, 에틸 아세테이트-물에 부 유시켰다. 이를 4N HCl로 산화시켜 pH를 1 이하가 되게 한 후, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물(3.7 g)을 수득하였고, 이는 이염기산의 25% 이하를 함유하였다.
단계 2
4-(4-요오드-페녹시)-벤조산 에틸 에스테르: 표제 화합물(2.1 g, 53%)을 실시예 156, 단계 1의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(3.7 g, 10.9 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(2.1 g, 16.3 mmol)로부터 제조하였다.
단계 3
4-(4-티오펜-3-일-페녹시)-벤조산 에틸 에스테르: EtOH(10 mL) 중 단계 2의 생성물(0.5 g, 1.4 mmol), 3-티오펜보론산(0.2 g, 1.4 mmol), K2CO3(1.1 g, 8.1 mmol) 및 (Ph3P)4Pd(0.08 g, 0.07 mmol)의 혼합물을 가열하여 24 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과해 낸 후, 여과액을 농축하여 건조시켰다. 잔기를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.4 g, 91%)을 수득하였다.
단계 4
[4-(4-티오펜-3-일-페녹시)-페닐]-메탄올: 표제 화합물(300 mg, 99%)을 실시예 156, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.35 g, 1.1 mmol) 및 LiAlH4(82 mg, 2.2 mmol)로부터 제조하였다.
단계 5
(R)-2-[4-(4-티오펜-3-일-페녹시)벤질옥시메틸]피롤리딘 하이드로클로라이드염: 표 제 화합물(90 mg, 65%)을 실시예 154, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 2의 생성물(0.1 g, 0.35 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.15 g, 0.42 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00459
실시예 159
Figure 112008027538311-PCT00460
단계 1
5-페닐-티오펜-2-카르발데히드: 이소프로판올/물(1:1, 40 mL) 중 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(2.0 g, 10.5 mmol), 페닐보론산(1.7 g, 11 mmol), K2CO3(8.7 g, 62.8 mmol) 및 10% Pd/C(0.56 g)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이소프로판올을 제거한 후, 생성물을 여과기로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.9 g, 82%)을 수득하였다.
단계 2
(4-메톡시-페닐)-(5-페닐-티오펜-2-일)-메탄올: THF 중 4-브로모아니솔(0.6 g, 3.2 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.5 mL, 3.5 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 단계 1의 생성물(0.48 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이를 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 승온시키고, 추가적으로 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 진정시키고, EtOAc으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔기를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 68%)을 수득하였다.
단계 3
2-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-티오펜: TFA(5 mL) 중 단계 2의 생성물(0.6 g, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸실란(2.4 g, 20.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔기를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 98%)을 수득하였다.
단계 4
4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페놀: 표제 화합물(480 mg, 99%)을 실시예 146, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.50 g, 1.8 mmol) 및 BBr3(1.3 g, 5.3 mmol)로부터 제조하였다.
단계 5
(R)-2-[4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클로라이드염: 표제 화합물(350 mg, 80%)을 실시예 154, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 4의 생성 물(0.3 g, 1.1 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.48 g, 1.4 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00461
실시예 160
Figure 112008027538311-PCT00462
4-{(R)-2-[4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 표제 화합물(60 mg, 36%)을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 159의 생성물(0.15 g, 0.39 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(84 mg, 0.47 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00463
실시예 161
Figure 112008027538311-PCT00464
(S)-2-[4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘 하이드로클롤라이드염: 표제 화합물(150 mg, 52%)을 실시예 140, 단계 3의 공정을 사용하여 실시예 159, 단계 4의 생성물(0.3 g, 1.1 mmol) 및 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.48 g, 1.4 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00465
실시예 162
Figure 112008027538311-PCT00466
4-{(S)-2-[4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 표제 화합물을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 161의 생성물(0.1 g, 0.26 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(56 mg, 0.31 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00467
실시예 163
Figure 112008027538311-PCT00468
단계 1
5-페닐-퓨란-2-카르발데히드: 표제 화합물(2.0 g, 95%)을 실시예 159, 단계 1의 공정을 사용하여 5-브로모-2-퓨랄데히드(2.0 g, 11.4 mmol) 및 페닐보론산(1.5 g, 12 mmol)로부터 제조하였다.
단계 2
(4-메톡시-페닐)-(5-페닐-퓨란-2-일)-메탄올: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물 및 4-브로모아니솔로부터 제조하였다.
단계 3
2-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-퓨란: 표제 화합물(940 mg, 99%)을 실시예 159, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 2의 생성물(1.0 g, 3.6 mmol) 및 트리에틸실란(2.3 g, 21.4 mmol)으로부터 제조하였다.
단계 4
4-(5-페닐-퓨란-2-일메틸)-페놀: 표제 화합물(280 mg, 99%)을 실시예 159, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.3 g, 1.1 mmol) 및 BBr3(0.85 g, 3.4 mmol)으로부터 제조하였다.
단계 5
(R)-2-[4-(5-페닐-퓨란-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘: 표제 화합물(80 mg, 50%)을 실시예 154, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 4의 생성물(0.1 g, 0.4 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.17 g, 0.48 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00469
실시예 164
Figure 112008027538311-PCT00470
4-{(S)-2-[4-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 표 제 화합물(20 mg, 45%)을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 156(40 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(24 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하였다;
Figure 112008027538311-PCT00471
실시예 165
Figure 112008027538311-PCT00472
(S)-2-[4-(4-클로로벤질)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(60 mL) 중 (R)-1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.750 g, 4.23 mmol), 4-(4-클로로벤질)페놀(0.926 g, 4.23 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.17 g, 8.46 mmol)의 용액을 70 ℃의 질소 분위기하에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액(30 mL)으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12로 조절한 후, 혼합물을 물(250 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×75 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르(2 mL) 중 2.0M HCl 내의 생성물(0.252 g, 0.798 mmol)의 용액을 주위 온도에서 약 30 분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃의 진공 오븐에서 1 시간 동안 건조시켜서 원하는 생성물을 백색 고체(0.250 g, 89%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00473
실시예 166
Figure 112008027538311-PCT00474
(R)-2-[4-(4-클로로벤질)-페녹시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: DMF(60 mL) 중 (S)-1,1-디옥소-2-옥사-1-티아-7a-아자퍼히드로노인덴(0.750 g, 4.23 mmol), 4-(4-클로로벤질)페놀(0.926 g, 4.23 mmol) 및 칼륨 카르보네이트(1.17 g, 8.46 mmol)의 용액을 70 ℃의 질소 분위기하에서 18 시간 동안 가열하였다. 수성 20% H2SO4 용액(30 mL)으로 주변 혼합물의 pH를 1로 조절하고, 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH로 반응 용액의 pH를 12로 조절한 후, 혼합물을 물(250 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×75 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키 고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5% MeOH)로 정제하여 유리 아민을 검은 황색 오일(0.263 g)으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중 5% 에탄올을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 단계 1의 생성물(0.500 g, 1.58 mmol)의 용액을 디에틸 에테르(2 mL) 중 2.0M HCl로 처리하고, 주위 온도에서 약 30 분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃의 진공 오븐에서 1 시간 동안 건조시켜서 원하는 생성물을 백색 고체(0.153 g, 28%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00475
실시예 167
Figure 112008027538311-PCT00476
단계 1
(R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 피리딘(1.5 mL) 중 (R)-boc-프롤리놀(500 mg, 2.48 mmol)의 용액에 피리딘(1 mL) 중 토실 클로라이드(565 mg, 2.96 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 그 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에서 용매를 제거하고, 수성 1N HCl을 조질 생성물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 표제 생성물(800 mg, 91%)을 농후한 오일로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00477
단계 2:
(R)-2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: p-벤질옥시페놀(7.05 g, 35.2 mmol)에 무수 DMF(70 mL) 중 NaH(오일 중 60% 분산물, 1.70 g, 42.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, -10 ℃로 냉각시키고, 무수 DMF(20 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(12.5 g, 35.2 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 혼합물을 92 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 여과하고, 유기분획을 에테르에 추출하였다. 상기 부분을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 생성물(11.7 g, 86%)을 수득하였다.
단계 3:
(R)-2-(4-히드록시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 단계 2로부터의 생성물(12.0 g, 31.3 mmol)을 THF(100 mL), EtOH(200 mL) 및 10% Pd/C(10.5 g)을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 H2로 충전하고, H2 분위기하에서 밤새 교반하도록 하였다. Pd/C를 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 제거하였다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물(6.00 g, 65%)을 수득하였다.
단계 4:
2-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리딘 하이드로클로라이드: 무수 디옥산(15 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(586 mg, 2.00 mmol), Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol), 2-요오드 피리딘(615 mg, 3.00 mmol)에 디글리메(27.9 mg, 0.20 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, CuI(14 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물(680 mg, 92%)을 수득하였다. 여기에 디옥산 중 25 mL의 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(360 mg, 60%)을 수득하였다
Figure 112008027538311-PCT00478
실시예 168
Figure 112008027538311-PCT00479
3-{2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-프로피온산: 실시예 167로부터의 생성물(125 mg, 0.37 mmol)을 20% NaOH(10 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조시켜서 유리 염기를 수득하였다. 디클로로메탄(3 mL) 및 메틸 아크릴레이트(1 mL, 7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시켜서 오일을 수득하였다. 디옥산 중 4.0M HCl을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(61 mg, 57%)을 수득하였다; LC/MS; m/z 343 (M+H) 99%
실시예 169
Figure 112008027538311-PCT00480
단계 1
4-{(S)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스테르: 무수 DMF(12 mL) 중 실시예 122(240 mg, 0.62 mmol)에 4-브로모부티르산 메틸 에스테르(160 mg, 0.88 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 조질 잔기를 에틸 아세테이트/헥산(구배 시스템)을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(128 mg, 45%)을 수득하였다.
단계 2
4-{(S)-2-[4-(4-티오펜-3-일-벤질)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산 나트륨염: 메탄올(5 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(128 mg, 0.29 mmol)에 1N NaOH(0.30 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 58 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 이후 분말을 에테르로 세척하여 표제 화합물(85 mg, 68%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00481
실시예 170
Figure 112008027538311-PCT00482
단계 1
5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르발데히드: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 1의 공정을 사용하여 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(2.0 g, 10.5 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산(1.6 g, 11 mmol)로부터 82% 수율(1.9 g)로 제조하였다.
단계 2
[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-일]-페닐-메탄올: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(0.56 g, 2.55 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.5 g, 3.2 mmol)로부터 64% 수율(0.6 g)로 제조하였다.
단계 3
2-벤질-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 2의 생성물(0.6 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸실란(2.4 g, 20.2 mmol)로부터 99% 수율(0.55 g)로 제조하였다.
단계 4
4-(5-벤질-티오펜-2-일)-페놀: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 4의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.5 g, 1.8 mmol) 및 BBr3(1.34 g, 5.4 mmol)로부터 99% 수율(0.48 g)로 제조하였다.
단계 5
(R)-2-[4-(5-벤질-티오펜-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 5의 공정을 사용하여 단계 4의 생성물(0.3 g, 1.1 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5 g, 1.4 mmol)로부터 85% 수율(360 mg)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00483
실시예 171
Figure 112008027538311-PCT00484
4-{(R)-2-[4-(5-벤질-티오펜-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 표제 화합물을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 170의 생성물(150 mg, 0.39 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(84 mg, 0.47 mmol)로부터 25% 수율(40 mg)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00485
실시예 172
Figure 112008027538311-PCT00486
(S)-2-[4-(5-벤질-티오펜-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘: 표제 화합물을 실시예 159, 단계 5의 공정을 사용하여 실시예 170, 단계 4의 생성물(0.3 g, 1.1 mmol) 및 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5 g, 1.4 mmol)로부터 85% 수율(360 mg)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00487
실시예 173
Figure 112008027538311-PCT00488
4-{(S)-2-[4-(5-벤질-티오펜-2-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-일}-부티르산: 표제 화합물을 실시예 147의 공정을 사용하여 실시예 172의 생성물(100 mg, 0.22 mmol) 및 메틸 4-브로모부티레이트(56 mg, 0.31 mmol)로부터 30% 수율(30 mg)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00489
실시예 174
Figure 112008027538311-PCT00490
단계 1
1-(4-메톡시-페닐)-3-페닐-1H-피라졸: MeCN(10 mL) 중 p-톨루엔술포닐 하이드라지드(0.56 g, 3 mmol)의 용액에 벤즈알데히드(0.32 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 5N NaOH(600 ㎕, 3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 20 분 동안 교반하였다. N-비닐이미다졸(1.41 g, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 잔기를 물-에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 조질 피라졸 생성물을 수득하였다.
CH2Cl2(25 mL) 중 상기 피라졸, 4-메톡시페닐보론산(0.91 g, 6 mmol), TEA(0.61 g, 6 mmol) 및 Cu(OAc)2(0.54 g, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였 다. 혼합물을 물-CH2Cl2(1:1)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.60 g, 88%)을 수득하였다.
단계 2
4-(3-페닐-피라졸-1-일)-페놀: 표제 화합물을 실시예 146, 단계 2의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(0.5 g, 2 mmol) 및 BBr3(1.5 g, 6 mmol)로부터 42% 수율(0.2 g)로 제조하였다.
단계 3
3-페닐-1-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-1H-피라졸: DMF(2 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 26 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 DMF(1 mL) 중 단계 2의 생성물(0.2 g, 0.85 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.32 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합친 유기분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 화합물을 수득하였고, 이를 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 디옥산 중 4M HCl(0.5 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조질 물질을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(185 mg, 69%)을 수득하였다;
Figure 112008027538311-PCT00491
실시예 175
Figure 112008027538311-PCT00492
단계 1
2-(4-메톡시-페닐)-티아졸: 표제 화합물을 실시예 146, 단계 1의 공정을 사용하여 티아졸(2.0 g, 24 mmol) 및 4-브로모아니솔(3.0 g, 16 mmol)로부터 67% 수율(2.0 g)로 제조하였다.
단계 2
5-벤질-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸: 표제 화합물을 실시예 146, 단계 1의 공정을 사용하여 단계 1의 생성물(1.0 g, 5.2 mmol) 및 벤질브로마이드(1.4 g, 7.8 mmol)로부터 50% 수율(0.74 g)로 제조하였다.
단계 3
4-(5-벤질-티아졸-2-일)-페놀: 표제 화합물을 실시예 146, 단계 2의 공정을 사용하 여 단계 2의 생성물(0.4 g, 1.4 mmol) 및 BBr3(CH2Cl2 중 1M, 4.3 mL, 4.3 mmol)로부터 79% 수율(0.3 g)로 제조하였다.
단계 4
5-벤질-2-[4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-티아졸: 표제 화합물을 실시예 146, 단계 3의 공정을 사용하여 단계 3의 생성물(0.1 g, 0.37 mmol) 및 (R)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.15 g, 0.41 mmol)로부터 50% 수율(0.065 g)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00493
실시예 176
Figure 112008027538311-PCT00494
5-벤질-2-[4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-티아졸: 표제 화합물을 실시예 154, 단계 3의 공정을 사용하여 실시예 175, 단계 3의 생성물(0.1 g, 0.37 mmol) 및 (S)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.15 g, 0.41 mmol)로부터 50% 수율(0.065 g)로 제조하였다.
Figure 112008027538311-PCT00495
실시예 177
Figure 112008027538311-PCT00496
단계 1
(S)-2-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 테트라히드로퓨란(12 mL) 중 (S)-N-boc-피페리딘-2-에탄올(0.300 g, 1.31 mmol), 3-페닐페놀(0.245 g, 1.44 mmol) 및 트리페닐포스파인(0.412 g, 1.57 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.30 mL, 1.57 mmol)를 0 ℃의 질소 분위기하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 진공 농축시켜 황색 오일이 되도록 하였다. 조질 오일을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 피페리딘을 투명한 무색 오일(0.204 g, 41%)으로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00497
단계 2
(S)-2-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 디옥산(1.25 mL) 중 4N HCl 내의 단계 1의 생성물(0.190 g, 0.498 mmol)의 용액을 주위 온도에서 약 40 분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 생성물을 백색 고체(0.123 g, 78%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00498
실시예 178
Figure 112008027538311-PCT00499
단계 1
(S)-2-[(3-페녹시페녹시)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 테트라히드로퓨란(12 mL) 중 (S)-N-boc-피페리딘-2-에탄올(0.300 g, 1.31 mmol), 3-페녹시페놀(0.268 g, 1.44 mmol) 및 트리페닐포스파인(0.412 g, 1.57 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.30 mL, 1.57 mmol)를 0 ℃의 질소 분위기하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 투명한 황색 용액을 진공 농축하여 황색 오일이 되도록 하였다. 조질 오일을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 boc 보호된 피페리딘을 투명한 황색 오 일(0.274 g, 53%)으로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00500
단계 2
(S)-2-[(3-페녹시페녹시)에틸]-피페리딘 하이드로클로라이드: 디옥산(1.57 mL) 중 4N HCl 내의 단계 1로부터의 생성물(0.250 g, 0.629 mmol)의 용액을 주위 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔기를 에테르로 분쇄하고, 55 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 원하는 생성물을 백색 고체(0.187 g, 89%)로서 수득하였다:
Figure 112008027538311-PCT00501
LTA4 가수분해효소 억제제의 효능을 측정하는 분석시험:
(1) 정제된 재조합체 사람 LTA4 가수분해효소에 대항한 억제활동도의 시험관 내 분석시험. 사람의 LTA4 가수분해효소의 전체 길이 cDNA 클론(NM_000895)을 오리진 테크놀로지 사(록크빌, MD)로부터 구입하였다. 상기 유전자를 중합효소 사슬 반응에 의해 증폭시키고, pDONR201를 통한 재조합에 의해 박테리아 발현 벡터 pDEST17로 전이하였다(양쪽 플라스미드는 인비트로겐 사(칼스배드, CA)로부터임). 생성된 구성체를 대장균 BL21-AI(인비트로겐 사)로 전이하고, 아라비노오스로 화학적으로 유도함으로써 발현을 유발하였다. 재조합 효소를, 고정된 금속 친화 크로마토그래피(Ni-NTA 슈퍼플로우, 콰이겐 사, 힐덴, 독일) 및 음이온교환 크로마토그래피(모노QHR 10/10, 아메르샴 바이오사이언스 사)를 사용하는 FPLC 시스템(아메르샴 바이오사이언스 사, 웁살라, 스웨덴)상의 크로마토그래피로 정제하였다.
본 발명의 화합물을 분석 완충액(트리스-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, 지방산 유리 BSA 5 mg/mL, 10% DMSO, pH 8.0) 내의 재조합 효소 200 nM로 희석된 일련의 희석물에서 실온에서 10 분 동안 항온처리하여 LTA4 가수분해효소와 억제제 사이를 결합시켰다. LTA4를 LTA4 메틸 에스테르(바이오몰 사, 플리머스 미팅, PA 또는 케이먼 케미칼 사, 안 아버, MI)를 알칼라인 가수분해함으로써 제조하였다. 에스테르 10 ㎍의 용액을 질소의 흐름하에서 건조시키고, 80% 아세톤과 20% NaOH 0.25M의 용액 60 ㎕에 재용해하였다. 실온에서 40 분 동안 항온처리한 후, 생성된 LTA4 약 500 μM을 사용전 수 일 동안만 -80 ℃에서 유지하였다.
분석 시험 바로 전에, LTA4를 희석시켜 분석 완충액(DMSO 제외) 내에서 10 μM의 농도로 하고, 반응 혼합물에 첨가하여 효소 반응을 개시시키기 위한 최종 농도인 2 μM이 되게 하였다. 실온에서 120 초 항온처리한 후, 1% 아세트 산 및 LTB4-d4(바이오몰 사) 225 nM이 포함된 아세토니트릴을 함유한, 냉각된 진정용 완충 액 2 부피를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 이후 표본을 밤새 4 ℃로 유지시켜 단백질 침전을 완료하고, 15 분 동안 1800 g으로 원심분리하였다. 형성된 LTB4는, LTB4-d4를 내부 표준으로 사용하고 외부 LTB4 표준(바이오몰 사)을 참조로서 사용하는 LC-MS/MS로 측정하였다. 각각의 억제제 농도에서 계측한 LTB4의 양에 기초하여, 용량-반응 곡선을 데이터에 맞추고, IC50 값을 계산하였다.
(2) 칼슘 이온담체로 자극된 후 사람 전혈(全血)에서의 억제활동도의 생체 밖 분석시험.
사람의 혈액을 헤파린을 함유한 진공채혈관에 수집하였다. 각 표본마다 200 ㎕의 혈액을 예열판에 분배하고, 20 ㎍/mL 인도메타신(시그마 사, 세인트 루이스, MO)을 함유하는 188 ㎕의 RPMI-1640 배지(인비트로겐 사)를 첨가하였다. 이후, 일련의 화합물 희석물질(DMSO 내의) 4 ㎕를 첨가한 다음, 부드럽게 진탕하면서 37 ℃에서 15 분 동안 항온처리하였다. 그 후, 이오노마이신(칼바이오켐 사)을 최종 농도 20 μM로 첨가하여 혈액 표본을 자극하였다. 37 ℃에서 30 분 동안 다시 항온처리한 후, 표본을 1800 g으로 4 ℃에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 취하고, 상업적으로 입수가능한 효소면역측정법(R&D 시스템 사, 미네아폴리스, MN)을 제조업자의 지시에 따라 사용하여 LTB4 농도를 측정하였다. 이후, 가수분해효소 억제제의 각각의 농도에 대해 수득한 결과를 용량-반응 곡선을 맞추는 데 사용하고, IC50 값을 계산하였다.
이하에 대표종에 대한 시험결과를 나타내었다.
Figure 112008027538311-PCT00502
Figure 112008027538311-PCT00503
Figure 112008027538311-PCT00504
Figure 112008027538311-PCT00505
※ 주: A ≤ 5 uM; B = 5-20 uM; C = 20-100 uM; ND = 측정되지 않음; Q = 화합물을 시험하여 억제제임을 확인했으나 IC50은 측정되지 않음.

Claims (40)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00506
    상기 식에서,
    Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, 포르밀, 포르밀(C1-C4)알킬, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O, CH2C=O, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR1aR1bO, SO2NR1, NR1SO2, C(=O)NR1 및 NR1C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우 R1은 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고;
    R1a는 H, OH 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b는 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a 및 R1b가 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 고리를 형성할 수 있고;
    HetAr은 고리 탄소를 통해 Q에 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 추가적으로 Q 및 X가 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리 내에서 이웃하는 위치에 배치될 수 없는 것을 특징으로 하며;
    Q는 -O-, -NR1- 및 S(O)p로부터 선택되고;
    Q 및 X는 상기 벤젠 또는 피리딘 고리 내에서 이웃하는 위치에 배치될 수 없고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    HET는 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클; 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, N-옥시드, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZW는 함께 H로 되거나,
    Z는 (CH2)1-10으로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-는 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 1개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
    W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, -C(O)NHR4, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 술폰아미드, -C(O)플루오로알킬, -C(O)CH2C(O)O알킬, -C(O)CH2C(O)O플루오로알킬, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH 및 -N(OH)C(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, (C1-C4)알킬 및 페닐(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    (a) Q가 -O-이고 HET가 (S)-피롤리딘, rac-피롤리딘 또는 피페리딘이며 Ar이 페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고 HetAr이 p-페닐렌인 경우, Z-W 조합은 H가 아니고;
    (b) Q가 NR1이고 HET가 티아졸리딘이며 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 HetAr이 메타-페닐렌인 경우, Z-W 조합은 H가 아니고;
    (c) Q가 -O-이고 HET가 아제티딘이며 Ar이 페닐이고 n이 1이며 HetAr이 2,5-치환된 피리딘인 경우, Z-W 조합은 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00507
    상기 식에서,
    T1 및 T2는 벤젠 고리를 형성하는 탄소이거나, 또는 X가 Q에 대해 파라 위치인 경우 T1 및 T2 중의 하나는 피리딘 고리를 형성하는 질소일 수 있다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    T1/T2 고리가 피리디닐인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00508
  4. 제 2 항에 있어서,
    T1/T2 고리가 피리디닐인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00509
  5. 제 2 항에 있어서,
    T1/T2 고리가 파라 또는 메타-페닐렌인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00510
  6. 제 5 항에 있어서,
    Q가 -NR1-인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00511
  7. 제 5 항에 있어서,
    Q가 -S(O)p-인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00512
  8. 제 5 항에 있어서,
    Q가 -O-인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00513
    상기 식에서,
    Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2O, C=O 및 CH2C=O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우 R1은 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    HET는 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 (CH2)1-10으로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-는 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 2개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
    W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, 카르복스아미도, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X가 CH2, O 및 NR1으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    HET가 피롤리디논, 피롤리딘, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 티아졸리디논, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 치환된 피롤리디논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 피페라진, 치환된 모르폴린, 치환된 티오모르폴린, 치환된 티아졸리딘, 치환된 티아졸리디논, 치환된 옥사졸리딘 및 치환된 옥사졸리디논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00514
    상기 식에서,
    R3는 할로겐, CF3, 메틸, 메톡시 및 CF3O로부터 선택된다.
  12. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00515
    상기 식에서,
    X는 O 또는 CH2이다.
  13. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00516
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이다.
  14. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00517
    상기 식에서,
    Z는 C1-C4 알킬렌이다.
  15. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00518
    상기 식에서,
    W는 COOH이다.
  16. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00519
    상기 식에서,
    R3는 할로겐, CF3, 메틸, 메톡시 및 CF3O로부터 선택되고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 C1-C4 알킬렌이고;
    W는 COOH이다.
  17. 제 10 항에 있어서,
    HET가 피롤리딘이고 Z-W 조합이 H가 아닌 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    HET-Z-W가 피리디닐메틸피롤리딘, 옥사디아졸릴메틸피롤리딘, 카르복시알킬피롤리딘 및 알콕시카르보닐알킬피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    HET-Z-W가 카르복시알킬피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00520
    상기 식에서,
    q는 2 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
  20. 제 18 항에 있어서,
    HET-Z-W가 카르복시알킬 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00521
    상기 식에서,
    q는 2 내지 6으로부터 선택되는 정수이다.
  21. 제 17 항에 있어서,
    HET가 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 및 피페리디논으로 이루어진 군으로부터 선 택되는 것인 화합물.
  22. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (R) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00522
    상기 식에서,
    Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, 포르밀, 포르밀(C1-C4)알킬, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 벤질, 벤질옥시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NH, NHCH2, CH=CH, C=O 및 CH2C=O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZW는 함께 H로 되거나,
    Z는 (CH2)1-10로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-가 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 1개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
    W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, 카르복스아미도, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    ZW가 H인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00523
  24. 제 23 항에 있어서,
    X가 CH2, O 및 NR1으로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    X가 CH2 또는 O이고 n이 1이며 Ar이 파라-치환된 페닐인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    Ar이 헤테로아릴페닐인 화합물.
  27. 제 8 항에 있어서,
    HET가 (S) 피롤리딘인 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00524
    상기 식에서,
    R3는 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴; 및 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 잔기를 나타낸다.
  28. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure 112008027538311-PCT00525
    상기 식에서,
    물결선은 X에 대한 부착점을 나타내고,
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 티에닐, 푸라닐; 및 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시로 치환된 티에닐 또는 푸라닐로부터 선택된다.
  29. 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따르는 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 치료학적 유효량의 제 28 항에 따르는 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소를 억제하는 방법:
    Figure 112008027538311-PCT00526
    상기 식에서,
    Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급 알킬, 플루오로저급알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, 포르밀, 포르밀(C1-C4)알킬, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O, CH2C=O, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR1aR1bO, SO2NR1, NR1SO2, C(=O)NR1 및 NR1C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우, R1은 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고;
    R1a는 H, OH 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b는 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a 및 R1b가 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 고리를 형성 할 수 있고;
    T1 및 T2는 벤젠 고리를 형성하는 탄소이거나, 또는 X가 Q에 대해 파라 위치인 경우 T1 및 T2 중의 하나는 피리딘 고리를 형성하는 질소일 수 있고;
    Q는 -O-, -NR1- 및 S(O)p로부터 선택되고;
    Q 및 X는 상기 벤젠 또는 피리딘 고리 내에서 이웃하는 위치에 배치될 수 없고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    HET는 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클; 및 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, N-옥시드, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZW는 함께 H로 되거나,
    Z는 (CH2)1-10으로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-가 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 1개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
    W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, -C(O)NHR4, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릴, 술폰아미드, -C(O)플루오로알킬, -C(O)CH2C(O)O알킬, -C(O)CH2C(O)O플루오로알킬, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH 및 -N(OH)C(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, (C1-C4)알킬 및 페닐(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  32. LTA4H 효소를 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소를 억제하는 방법:
    Figure 112008027538311-PCT00527
    상기 식에서,
    Ar은 아릴; 헤테로아릴; 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부 터 선택되고;
    X는 직접 결합, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2O, C=O 및 CH2C=O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 경우 R1은 H 및 저급알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 5로부터 선택된 정수이고;
    HET는 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클; 및 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 저급알콕시, 플루오로저급알킬, 플루오로저급알콕시, 포르밀, 시아노, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 헤테로아릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 4원 내지 7원의 포화 질소함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZW는 함께 H이거나,
    Z는 (CH2)1-10으로서, 여기서 1개 또는 2개의 (CH2)는 -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있으되, 상기 -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C=O(NH)-가 HET에 대한 부착점에 있지 않으며 2개 이상의 -(CH2)-에 의해 분리되고;
    W는 아실, 히드록실, 카르복실, 아미노, 카르복스아미도, 아미노아실, -COO알킬, -CHO, 헤테로사이클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소 관련 장애를 치료하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 류코트리엔 A4 가수분해효소 관련 장애가 염증인 방법.
  35. 제 33 항에 있어서,
    상기 장애가 알레르기성 염증, 급성 염증 및 만성 염증으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제 33 항에 있어서,
    상기 장애가 천식, 만성폐쇄폐질환(COPD), 류마티스관절염, 다발경화증, 염증성장질환(IBD) 및 건선으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제 33 항에 있어서,
    상기 장애가 죽상경화증, 혈전증, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome), 안정협심증, 말초혈관질환, 중증하지허혈증(critical leg ischemia), 간헐성파행, 복부 대동맥류 및 심근경색증으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제 28 항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 가수분해효소 관련 장애의 치료방법.
  39. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)의 억제제를 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료방법.
  40. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 류코트리엔 B4(LTB4) 길항제를 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료방법.
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