JP2014520885A - ロイコトリエンa4ヒドロラーゼの阻害剤としてのアリールピラゾールエーテル - Google Patents
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Abstract
Description
A1、A2およびA3は、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
L1は、−O−および−CH2−から選択されるリンカーであり、
L2は、存在しないか、または−(C1−C6)アルキレン−リンカーであり、ここで、前記−(C1−C6)アルキレン−リンカーは、−OH、ハロ、−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Dは、
(a)−(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリール、
(b)1個のOまたはS環原子、ならびに任意選択で、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む−(4〜11員)ヘテロシクロアルキル、
(c)1個のN環原子、ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む4〜8員の単環式複素環、
(d)1個のN環原子、ならびに任意選択で、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む6〜11員の縮合二環式、架橋型二環式、またはスピロ環式の複素環基、ならびに
(e)2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−4−イル、および2−オキソ−ピペリジン−5−イルから選択される基、から選択される環であり、ここで、
前記D環のそれぞれは、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記D環のそれぞれは、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよく、
各R2は、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記R2基の前記−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−OH、−CF3、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、および−CNから選択される1〜3個の基で独立に置換されていてもよい。
その最も広範な実施形態(実施形態1)において、本発明は、本発明の要約中で前に説明したように、式(I)の化合物およびその薬学上許容される塩に関する。
実施形態2:別の実施形態において、本発明は、実施形態1で説明したような式(I)の化合物(ここで、A1、A2およびA3は、それぞれCHである)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態3:別の実施形態において、本発明は、実施形態1で説明したような式(I)の化合物(ここで、A1およびA3は、それぞれCHであり、A2はNである)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態4:別の実施形態において、本発明は、実施形態1で説明したような式(I)の化合物(ここで、A1およびA2は、それぞれCHであり、A3はNである)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態5:別の実施形態において、本発明は、実施形態1で説明したような式(I)の化合物(ここで、A2およびA3は、それぞれCHであり、A1はNである)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態7:別の実施形態において、本発明は、実施形態1〜5のいずれかで説明したような式(I)の化合物(ここで、L1は−CH2−である)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態8:別の実施形態において、本発明は、実施形態1〜7のいずれかで説明したような式(I)の化合物(ここで、L2は存在しない)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態9:別の実施形態において、本発明は、実施形態1〜7のいずれかで説明したような式(I)の化合物(ここで、L2は−(C1−C6)アルキレン−リンカーであり、かつ前記−(C1−C6)アルキレン−リンカーは、−OH、ハロ、−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態10:別の実施形態において、本発明は、実施形態1〜8のいずれかで説明したような式(I)の化合物(ここで、L2は、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、かつ前記メチレン、エチレンおよびプロピレンのそれぞれはメチルで置換されていてもよい)またはその薬学上許容される塩に関する。
実施形態13:別の実施形態において、本発明は、実施形態1〜10のいずれかで説明したような式(I)の化合物(ここで、前記環Dは、1つのN環原子、ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む4〜8員単環式複素環であり、前記4〜8員単環式複素環は、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記4〜8員単環式複素環は、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい)またはその薬学上許容される塩に関する。
から選択され、前記D環のそれぞれは、1〜3個のR1基で置換されていてもよい)またはその薬学上許容される塩に関する。
(1−メチル−ピロリジン−2−オン−4−イル)メチル;
(ピロリジン−2−オン−3イル)オキシ;
(ピロリジン−2−オン−5−イル)メチルオキシ;
2−(ピロリジン−2−オン−1−イル)エチルオキシ;
3−(ピロリジン−2−オン−1−イル)プロピルオキシ;
(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ;
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルオキシ;
(ピペリジン−2−オン−5−イル)オキシ;
(1,3−オキサゾリジン−2−オン−4−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾリジン−2−オン−5−イル)メチルオキシ;
(モルホリン−3−イル)メチルオキシ;
(モルホリン−4−イル)エチルオキシ;
(1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ピラゾール−3−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−2−(2−フリル)−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
3−(1H−ピラゾール−1−イル)−エチルオキシ;
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−エチルオキシ;
3−(1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルプロピルオキシ;
(フラン−2−イル)メチルオキシ;
(フラン−3−イル)メチルオキシ;
(ジヒドロフラン−2(3H)−オン−3−イル)オキシ;
(ジヒドロフラン−2(3H)−オン−5−イル)メチルオキシ;
(ピリジン−3−イル)メチルオキシ;
(ピリジン−4−イル)メチルオキシ;
(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル)メチルオキシ;
2−(ピリジン−2−イル)エチルオキシ;
2−(ピリジン−3−イル)エチルオキシ;
2−(ピリジン−4−イル)−エチルオキシ;
(ピリミジン−2−イル)メチルオキシ;
(チエン−3−イル)メチルオキシ;
2−(チエン−2−イル)エチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ);
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルオキシ;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルオキシ;
(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチルオキシ;
(ピラジン−2−イル)メチルオキシ;
ベンジルオキシ;
(4−(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ;
(1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1,3−チアゾール−5−イル)メチルオキシ;
2−(1,3−チアゾール−5−イル)エチルオキシ;
(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メチルオキシ;
(イソオキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
2−(イソオキサゾール−4−イル)エチルオキシ;
(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾール−4−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルオキシ;
(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチルオキシ;
(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルオキシ;
(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル)オキシ;
2−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−エチルオキシ;
(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチルオキシ;
(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルオキシ;および
(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メチルオキシ
から選択される基を表す)またはその薬学上許容される塩に関する。
(4R)−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
(5S)−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
(5S)−5−[(4−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[(4−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)メチル]モルホリン;
4−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}エチル)モルホリン;
N−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン;
(5R)−5−{4−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
(4S)−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
5−(4−{4−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェノキシ}フェニル)−1H−ピラゾール;
1−メチル−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
5−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
4−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル]フェノキシ}エチル)モルホリン;
(4S)−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
1−メチル−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}エチル)ピロリジン−2−オン;
1−(3−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}プロピル)ピロリジン−2−オン;
(5R)−5−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル]フェノキシ}ピペリジン−2−オン。
3−[(4−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)メチル]モルホリン;
(4R)−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
(4R)−4−[(4−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
4−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル]フェノキシ}エチル)モルホリン;
4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
(4S)−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
(5S)−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
5−(4−{4−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェノキシ}フェニル)−1H−ピラゾール;
(5R)−5−{4−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
4−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}エチル)モルホリン;
(5S)−5−{4−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
5−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
(5R)−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
1−メチル−4−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピロリジン−2−オン;
(5R)−5−(4−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェノキシ)ピペリジン−2−オン;
(5R)−5−(4−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェノキシ)ピペリジン−2−オン;
1−(3−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}プロピル)ピロリジン−2−オン;
(5R)−5−({5−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−2−オン;
5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−5−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル]フェノキシ}ピペリジン−2−オン;
2−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピラジン;
5−(4−{4−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]フェノキシ}フェニル)−1H−ピラゾール;
1−(2−{4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}エチル)ピロリジン−2−オン;
5−(4−{4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]フェノキシ}フェニル)−1H−ピラゾール;
(5S)−5−({5−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−2−オン;
1−メチル−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール;
5−{4−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェノキシ]フェニル}−1H−ピラゾール;
5−{4−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェノキシ]フェニル}−1H−ピラゾール;
6−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
5−{4−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)フェノキシ]フェニル}−1H−ピラゾール;
2−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)ピリジン;
5−({4−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]フェノキシ}メチル)−1,3−オキサゾール。
特記しない限り、本明細書中のすべての用語は、本明細書中で使用される場合、当技術分野で公知であるようなそれらの通常的意味を有すると解されるものとする。その他のより具体的な定義は次の通りである。
用語「−(C1−C6)アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する分枝および非分枝のアルキルリンカーを指す。−(C1−C6)アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキサレンが含まれる。
用語「(C3−C6)シクロアルキルは、非芳香族の3〜6員単環式炭素環式基を指す。「(C3−C6)シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、特記しない限り、それが部分的または完全に水素化された誘導体であることを包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、テトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体を包含できる。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物のその他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
記号
本発明の化合物は、同位体で標識された形態も包含する。本発明の組合せ中の同位体で標識された形態の活性薬剤は、前記活性薬剤の1種または複数の原子が、前記原子の天然中で通常的に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子または原子群で置き換えられていること以外は、前記活性薬剤と同等である。容易に購入可能であり、かつ十分に確立された手順により本発明の組合せ中の活性薬剤中に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。1種または複数の上記同位体および/またはその他の原子のその他の同位体を含む本発明の組合せ中の活性薬剤、そのプロドラッグ、またはいずれかの薬学上許容される塩は、本発明の範囲に包含されると考えられる。
本発明の一部の化合物は、1種を超える互変異性形態で存在できる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、もっぱら、「化学的に安定」であると考えられ、当業者により認識されるような化合物である。例えば、「ダングリング(dangling)原子価」または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって想定される化合物ではない。
薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸は、それ自体は薬学上許容されないが、化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で採用されることもある。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)の塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)の塩、アンモニウム塩、およびN(C1−C4アルキル)4+の塩が挙げられる。
本発明の化合物は、下記のスキーム1および2に記載の方法により調製することができ、ここで、基A1〜A3、L1、L2およびDは、特記しない限り、式(I)の化合物について前に定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて変化する可能性がある。特記しない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件を容易に選択できる。具体的な手順は、合成例の部で提供される。
スキーム3
スキーム5
以下の例は、例示であり、特定の試薬または条件は、当業者に認識されるように、過度の実験を伴うことなしに、個々の化合物に対して必要とされるように変更することができる。出発原料および試薬は、市販されているか、あるいは化学文献および下記の合成例の部に記載の方法を利用して当業者により調製され得る。
一般的方法:特記しない限り、すべての反応は、不活性雰囲気(例えば、アルゴン、N2)下に、無水条件下で、室温(約25℃)で実行される。すべての化合物は、次の方法:1H−NMR、HPLC、HPLC−MS、および/または融点の中の少なくとも1つで特徴付けられる。
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
20×500mm Chiralpak AD−Hカラム、または20×500mm Chiralpak OD−Hカラムを使用し、0.1%のジエチルアミン(DEA)を含むイソプロパノール/ヘプタンのアイソクラティック混合物を用い、7.5mL/分で溶離するキラルHPLC、
20×250mm Chiralcel OD−Hカラムを使用し、イソプロパノール/ヘプタンのアイソクラティック混合物を用い、7.5mL/分で溶離するキラルHPLC、
3.0×25.0cm RegisPackカラムを使用し、MeOH、イソプロピルアミン(IPA)、および125バールの超臨界二酸化炭素のアイソクラティック混合物を用い、80mL/分で溶離する超臨界流体(SCF)キラルHPLC、および/または
C18セミ分取カラムを使用し、MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、またはMeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸のグラジエントで溶離する逆相HPLC。
報告するMSデータは、観測された[M+H]+に関するものである。臭素含有化合物の場合、[M+H]+は、いずれも、臭素同位体(すなわち79Brおよび81Br)の一方または双方について報告する。
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DME=ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
IPA=イソプロピルアルコール
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
5−{4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェノキシ]−フェニル}−1H−ピラゾール(例26)
(S)−5−{5−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピリジン−2−イルオキシ}−ピペリジン−2−オン(7)の調製
酵素がアルギニル−アミノメチルクマリン(Arg−AMC)のペプチド結合を開裂する能力を測定する酵素アッセイにおいて、化合物がヒトLTA4ヒドロラーゼと相互作用する能力を評価する。LTA4H酵素(最終濃度1nM)、Arg−AMC基質(最終濃度50μM)および化合物を、反応緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン)中、室温で1時間混合する。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光(励起波長380nm/発光波長460nm)を測定することによって評価する。
本発明の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)の効果的な阻害剤であり、それゆえロイコトリエンの産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用して、ロイコトリエン介在性の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を使用して、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性、および線維性の疾患、腎疾患、ならびにがんを治療する方法が提供される。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧、および敗血症をはじめとする心血管疾患、
喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹をはじめとするアレルギー性疾患、
喘息、特発性肺線維症、皮膚硬化症、アスベスト症における気道再形成をはじめとする線維性疾患、
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成をはじめとする肺症候群、
リウマチ様関節炎、骨関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患をはじめとする炎症性疾患、
固形腫瘍、白血病およびリンパ腫をはじめとするがん、ならびに
糸球体腎炎などの腎疾患、が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に1種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、心血管疾患の治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に1種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、心血管疾患の治療方法であって、該心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧、および敗血症から選択される、治療方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に1種または複数の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも1つの本発明の化合物を含む。また、本発明の化合物は、単独で、または本発明の化合物の安定性を高める補助薬、特定の実施形態ではそれらの化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする補助薬、高められた溶出または分散、高められた拮抗活性を提供する補助薬、補助的療法を提供する補助薬などと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それらだけで、または本発明による他の活性物質と共に、また任意選択で他の薬理学上活性な物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療的または薬学的有効量で投与されるが、診断またはその他の目的のために、より低い量で投与することもできる。
Claims (19)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩。
A1、A2およびA3は、それぞれ独立に、CHまたはNであり、
L1は、−O−および−CH2−から選択されるリンカーであり、
L2は、存在しないか、または−(C1−C6)アルキレン−リンカーであり、ここで、前記−(C1−C6)アルキレン−リンカーは、−OH、ハロ、−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Dは、
(a)−(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリール、
(b)1個のOまたはS環原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい−(4〜11員)ヘテロシクロアルキル、
(c)1個のN環原子、ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む4〜8員単環式複素環、
(d)1個のN環原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい6〜11員の縮合二環式、架橋型二環式、またはスピロ環式の複素環基、ならびに
(e)2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−4−イル、および2−オキソ−ピペリジン−5−イルから選択される基、
から選択される環であり、ここで、
前記D環のそれぞれは、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記D環のそれぞれは、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよく、
各R1は、ハロ、−OH、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、−N(R2)2、−N(R2)C(O)R2、−S(O)2R2、−N(R2)−S(O)2−R2、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記R1基の前記−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−OH、−CF3、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、および−CNから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
各R2は、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記R2基の前記−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(5〜11員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−OH、−CF3、−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、および−CNから選択される1〜3個の基で独立に置換されていてもよい。] - A1、A2およびA3が、それぞれCHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- A1およびA3がそれぞれCHであり、かつA2がNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- A1およびA2がそれぞれCHであり、かつA3がNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- A2およびA3がそれぞれCHであり、かつA1がNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- L1が−O−である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- L1が−CH2−である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- L2が存在しない、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- L2が−(C1−C6)アルキレン−リンカーであり、かつ前記−(C1−C6)アルキレン−リンカーが、−OH、ハロ、−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- L2が、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、かつ前記メチレン、エチレンおよびプロピレンのそれぞれが、メチルで置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 前記Dが、−(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから選択される環であり、前記−(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれが、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記−(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれが、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 前記環Dが、1つのOまたはS環原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい−(4〜11員)ヘテロシクロアルキルであり、前記−(4〜11員)ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記−(4〜11員)ヘテロシクロアルキルが、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 前記環Dが、1つのN環原子、ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含む4〜8員単環式複素環であり、前記4〜8員単環式複素環が、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記4〜8員単環式複素環が、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 前記環Dが、1つのN環原子を含み、N、OおよびSから選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよい6〜11員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基であり、前記6〜11員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基が、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記6〜11員の縮合二環式、架橋型二環式またはスピロ環式の複素環基が、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 前記環Dが、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−4−イル、および2−オキソ−ピペリジン−5−イルから選択され、前記2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−4−イル、および2−オキソ−ピペリジン−5−イルのそれぞれが、1〜3個のR1基で置換されていてもよく、かつ前記2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−4−イル、および2−オキソ−ピペリジン−5−イルのそれぞれが、可能なら、(=O)および(=S)から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。
- L2およびDが、一緒になって、
(1−メチル−ピロリジン−2−オン−4−イル)メチル;
(ピロリジン−2−オン−3イル)オキシ;
(ピロリジン−2−オン−5−イル)メチルオキシ;
2−(ピロリジン−2−オン−1−イル)エチルオキシ;
3−(ピロリジン−2−オン−1−イル)プロピルオキシ;
(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ;
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルオキシ;
(ピペリジン−2−オン−5−イル)オキシ;
(1,3−オキサゾリジン−2−オン−4−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾリジン−2−オン−5−イル)メチルオキシ;
(モルホリン−3−イル)メチルオキシ;
(モルホリン−4−イル)エチルオキシ;
1H−ピラゾール−5−イル;
(1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ピラゾール−3−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1−メチル−2−(2−フリル)−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ;
3−(1H−ピラゾール−1−イル)−エチルオキシ;
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−エチルオキシ;
3−(1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルプロピルオキシ;
(フラン−2−イル)メチルオキシ;
(フラン−3−イル)メチルオキシ;
(ジヒドロフラン−2(3H)−オン−3−イル)オキシ;
(ジヒドロフラン−2(3H)−オン−5−イル)メチルオキシ;
(ピリジン−3−イル)メチルオキシ;
(ピリジン−4−イル)メチルオキシ;
(2−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−5−イル)メチルオキシ;
1−(ピリジン2−イル)−エチルオキシ;
2−(ピリジン−2−イル)エチルオキシ;
2−(ピリジン−3−イル)エチルオキシ;
2−(ピリジン−4−イル)−エチルオキシ;
(ピリミジン−2−イル)メチルオキシ;
(チエン−3−イル)メチルオキシ;
2−(チエン−2−イル)エチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ);
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルオキシ;
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルオキシ;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチルオキシ;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルオキシ;
(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチルオキシ;
(ピラジン−2−イル)メチルオキシ;
ベンジルオキシ;
(4−(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ;
(1,3−チアゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1,3−チアゾール−5−イル)メチルオキシ;
2−(1,3−チアゾール−5−イル)エチルオキシ;
(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)メチルオキシ;
(イソオキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
2−(イソオキサゾール−4−イル)エチルオキシ;
(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾール−4−イル)メチルオキシ;
(1,3−オキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチルオキシ;
(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチルオキシ;
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチルオキシ;
2−((1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミノ)エチルオキシ;
(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル)メチルオキシ;
(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルオキシ;
(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル)オキシ;
2−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−エチルオキシ;
(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチルオキシ;
(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)メチルオキシ;および
(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メチルオキシ
から選択される基を表す、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 請求項1から17までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- それを必要とする患者に、請求項1から17までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、心血管疾患の治療方法。
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