BRPI0616187A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, e, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto - Google Patents

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Mark Gurney
Peng Yu
Louis Bedell
Bjorn Mamat
Lei Zhao
Rama K Mishra
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a um género químico de 5 inibidores heterocíclicos substituidos por biarila de LTA4H (leucotrieno A4 hidrolase) úteis para o tratamento e prevenção e profilaxia de doenças e distúrbios inflamatórios. Os compostos têm a fórmula geral <sym>.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMAQUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UM COMPOSTO."Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a um gênero químico deinibidores heterocíclicos substituídos por biarila de LTA4H (leucotrieno A4hidrolase) úteis para o tratamento e prevenção e profilaxia de doenças edistúrbios inflamatórios.
Fundamento da Invenção
Os produtos finais do caminho de leucotrieno são mediadores de lipídioinflamatório potentes derivados de ácido araquidônico. Eles podempotencialmente contribuir para o desenvolvimento da aterosclerose edesestabilização das placas ateroscleróticas através da oxidação de lipídeoe/ou efeitos pró inflamatórios. Como descrito em outro lugar, um gene nocromossoma 13ql2 foi identificado como desempenhando um papel principalna infartação miocárdica (MI), [Helgadottir et al., Nature Geneticsdoi:10.1038/ngl311, 8 de fevereiro de 2004]. Este gene (ALOX5AP), aquiem seguida aludido como um gene da doença MI, compreende ácido nucléicoque codifica a proteína ativadora da 5-Iipoxigenase (FLAP), aqui em seguidaaludido como FLAP. As variantes de DNA no gene FLAP aumentam o riscopara a infartação miocárdica em 1,8 vezes e para o acidente vascular cerebralem 1,7 vezes. O caminho do leucotrieno, através de FLAP, leva à produção deleucotrieno B4 pela enzima leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H). LeucotrienoB4 é um dos mediadores de quimiocina mais potentes da inflamação arterial.As variantes de DNA particulares no gene que codifica LTA4H tambémelevam o risco para MI e acidente vascular cerebral, como descrito em outrolugar [Hakonarsson et al., J. Am. Med. Assoc. 293, 2245-2256 (2005)].Indivíduos com uma historia anterior de MI produzem mais leucotrieno B4quando seus neutrófllos isolados são estimulados com ionomicina. Aprodução de LTB4 aumentada é particularmente acentuada em pacientesmasculinos com uma história anterior de MI que porta as variantes de risco nogene FLAP [Helgadottir et ai.]. O tratamento (profilático e/ou terapêutico) decertas doenças e condições (por exemplo, MI, síndrome coronária aguda(ACS), acidente vascular cerebral, aterosclerose) associadas com FLAP oucom LTA4H pode ser realizado pela inibição de LTA4H. A inibição deLTA4H é vantajosa quanto aos métodos de tratamento para MI oususcetibilidade ao MI; para o ACS (por exemplo, angina instável, infartaçãomiocárdica que não da elevação de ST (NSTEMI) ou infartação miocárdicacom elevação de ST (STEMI)); para o risco diminuído de um segundo MI;para o acidente vascular cerebral (incluindo o ataque isquêmico transitório) oususcetibilidade para o acidente vascular cerebral; para aterosclerose, tais comopara pacientes que requeiram tratamento (por exemplo, angioplastia, sondas,enxerto de desvio da artéria coronária) para restaurar o fluxo sangüíneo nasartérias coronárias, tais como pacientes que requerem tratamento para adoença vascular periférica incluindo a doença arterial oclusiva periférica,isquemia de membro crítica (por exemplo, gangrena, ulceração) e claudicaçãointermitente para restaurar o fluxo sangüíneo nos membros inferiores; para adoença reno-vascular aterosclerótica; para aneurisma aórtico abdominal; e/oupara diminuir a síntese de leucotrieno (por exemplo, para o tratamento de MI).
A Publicação do Pedido da Patente US N5 20050043378 e20050043379, diz respeito as compostos de benzooxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila e lH-benzoimidazol-2-ila e seus derivados úteis como inibidores deleucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) no tratamento da inflamação e distúrbiosassociados com a inflamação. Estas divulgações são incorporadas aqui porreferência visto que dizem respeito à utilidade.Sumário da Invenção
A presente invenção diz respeito a compostos que exibem ainibição da enzima LTA4H, tendo a fórmula geral Ψ
<formula>formula see original document page 4</formula>
Nestes compostos,
Ar é selecionado do grupo que consiste dearila;
heteroarila;
arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, hidróxi, hidróxi alquila (CrC4), formila, formila (CrC4) ciano,cianoalquila (CrC4), benzila, benzilóxi, fenila, fenila substituído, heteroarila,heterociclilalquila, heteroarila substituído e nitro; e
heteroarila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila,heterociclilalquila e nitro;
X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O,CH2C=O, CRlaRlb OCRlaRlb, CRlaRlbO; SO2NR1, NR1SO2, C(O)NR1 eNR1C(K));
R1 é selecionado separadamente em cada ocorrência do grupoque consiste de H e alquila inferior;
Rla é selecionado do grupo que consiste de H, OH e alquilainferior;
Rlb é selecionado do grupo que consiste de H e alquila inferior,ou Rla e Rlb quando juntos podem formar um anel de 3 a 6 membros, quepodem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S e N;
HetAr é um anel arila ou heteroarila ligado por intermédio deum carbono do anel a Q, em que ainda QeX não podem estar em posiçõesadjacentes no dito anel arila ou heteroarila;
Q é selecionado de -O-, -NR1- e S(O)p;
QEX não podem estar em posições adjacentes no dito anel debenzeno ou piridina;
ρ é zero, 1 ou 2;
η é um número inteiro selecionado de 1 a 5;HET é selecionado do grupo que consiste deheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado eheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquila inferior, acilainferior, alcóxi inferior, N-óxido, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior,formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; equando juntos ZW é H ou
Z é (CH2)mo, em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-não estejam no ponto de ligação a HET e são separados por pelo menos um -(CH2)-;
W é selecionado do grupo que consiste de acila, hidroxila,carboxila, amino, -C(O)NHR4, aminoacila, -COOalquila, -CHO, heterociclila,arila substituído, heterociclila substituído, sulfonamida, -C(0)fluoroalquila,-C(O)CH2C(O)Oalquila, -C(0)CH2C(0)Ofluoro-alquila, -SH, -C(O)NH (OH),-C(O)N(OH)R45 -N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; e
R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila (C1-C4) efenil alquila (C1-C4).
Um sub-gênero principal é
<formula>formula see original document page 6</formula>
Nestes compostos, TeT são carbono, ou um de T e Tpodem ser nitrogênio. Quando T1 e T2 são carbono, um anel de benzeno éformado. Quando um de T e T é nitrogênio, um anel de piridina é formado enas piridinas, X está na posição para em relação a Q.
Em um segundo aspecto, a invenção diz respeito a um métodopara inibir leucotrieno A4 hidrolase incluindo contactar a enzima LTA4Hcom uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula Ψ.
Em um terceiro aspecto, a invenção diz respeito a umcomposição farmacêutica que compreende um carregador farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula Ψ.
Em um quarto aspecto, a invenção diz respeito a métodos parao tratamento e prevenção ou profilaxia de um doença, condição ou distúrbioassociado com a leucotrieno A4 hidrolase. Os métodos compreendemadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto descrito acima. A doença ou a condição podem ser relacionadoscom inflamação alérgica, aguda ou crônica. A doença pode ser por exemplodermatite de contato e atópica, artrite, rinite alérgica, asma ou doençasautoimunes como Doença de Crohn, psoríase, colite ulcerativa, doença dointestino inflamatório, esclerose múltipla, espondilite ancilosante e outras.Similarmente, os compostos definidos acima podem ser usados na prevençãoda recorrência de ataques inflamatórios. Os compostos também são úteis paratratar e prevenir aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral, síndromecoronária aguda, angina estável, doença vascular periférica, isquemia daspernas crítica, claudicação intermitente, aneurisma aórtico abdominal einfartação miocárdica.
Os compostos da invenção, que inibem o crescimento detumor e a metástase encontram utilidade no tratamento e prevenção de câncer,incluindo câncer esofágico, câncer cerebral.
Descrição Detalhada da Invenção
Por todo este relatório descritivo os substituintes são definidosquando introduzidos e retêm suas definições.
A invenção diz respeito a compostos da fórmula geral Ψabaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Todos os compostos que caem dentro do gênero percursorprecedente e seus sub-gêneros são úteis como inibidores de leucotrieno A4hidrolase, mas nem todos os compostos são novos. Em particular, certasespécies conhecidas caem dentro do gênero Ψ, embora nenhuma utilidade nainibição de LTA4H tenha sido sugerida para esta espécie. Pode ser descobertona examinação que compostos que foram excluídos das reivindicações paracompostos são patentáveis para os inventores deste pedido; também pode serdescoberto que espécies e gêneros adicionais não presentemente excluídosnão são patentáveis para os inventores deste pedido. Em cada caso, a exclusãode espécies e gêneros nas reivindicações do requerente devem serconsiderados artefatos de prossecução de patente e não reflexivos do conceitodos inventores ou descrição de sua invenção. A invenção, em um aspecto decomposição, é todos os compostos da fórmula Ψ exceto aqueles que são deposse pública. Em particular, uma pesquisa da literatura indica que osseguintes três sub-gêneros abrangem compostos que não podem serreivindicados:
(1) quando Q é -O-, HET é (S)-pirrolidina, rac-pirrolidina oupiperidina, Ar é fenila ou halo-fenila substituído, HetAr é p-fenileno e acombinação Z-W é H;
(2) quando Q é NR1, HET é tiazolidina, Ar é fenila ou fenilasubstituído, HetAr é meta-fenileno e a combinação ZW é H; e
(3) quando Q é -O-, HET é azetidina, Ar é fenila, η é 1, HetAré uma piridina 2,5-substituído e a combinação Z-W é H.
O gênero Ψ abrange 4 sub-gêneros, dependendo do anel T /T :2,5-piridinila, 2,5-piridinila reversa, meta fenileno e para fenileno:<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito aheterociclos de biarila úteis como inibidores de enzima LTA4H, tendo afórmula geral:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em algumas formas de realização Q é selecionado de O, S(O)f
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
Em algumas formas de realização X é selecionado de CH2, O e
Em algumas formas de realização, o anel TVT2 é para fenileno:
Em algumas formas de realização HET é selecionado do grupoque consiste de pirrolidinona, pirrolidina, piperidina, piperidinona, piperazina,morfolino, tiomorfolino, tiazolidina, tiazolidinona, oxazolidina eoxazolidinona e pirrolidinona substituída, pirrolidina substituída, piperidinasubstituída, piperidinona substituída, piperazina substituída, morfolinosubstituído, tiomorfolino substituído, tiazolidina substituída, tiazolidinonasubstituída, oxazolidina substituída e oxazolidinona substituída.
Em algumas formas de realização HET é pirrolidina e acombinação Z-W é outra que não hidrogênio.
Em algumas formas de realização HET-Z-W é selecionado depiridinilmetilpirrolidina, oxadiazolilmetilpirrolidina, carboxialquil-pirrolidinae alcoxicarbonilalquilpirrolidina.
Em algumas formas de realização HET-Z-W é carboxialquilpirrolidina, tendo a fórmula química como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que q é um número inteiro selecionado de 2 a 6.
Em algumas formas de realização HET é selecionado do grupoque consiste de pirrolidina não substituída, pirrolidinona, piperidina epiperidinona (isto é, Z-W é H).
Em outra forma de realização HET-Z-W é carboxialquil (S)pirrolidina, tendo a fórmula química como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que q é um número inteiro selecionado de 2 a 6.
Em certas formas de realização HET é (R) pirrolidina tendo afórmula química como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em algumas formas de realização HET é (R) pirrolidina e ZWé H, tendo a fórmula química como mostrado abaixo:<formula>formula see original document page 12</formula>
Em certas formas de realização HET é (R) pirrolidina, X éselecionado de CH2, O e NR1. Em certas formas de realização HET é (R)pirrolidina X é CH2 ou O, η é 1 e Ar é selecionado de fenila e fenilasubstituído e X é selecionado de CH2j O e NR1. Em outras formas derealização X é CH2 ou O, η é 1 e Ar é para-fenila substituído. Em outra formade realização, Ar é heteroarilfenila. Em outra forma de realização, Ar é
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha ondulada indica o ponto de ligação a X e R2 éselecionado de hidrogênio, halogênio, trifluorometila, metila, metóxi, tienila,furanila e tienila ou furanila substituído com halogênio, trifluorometila, metilaou metóxi.
Em algumas formas de realização HET é (S) pirrolidina, tendoa fórmula química como mostrado abaixo:
Onde R3 representa halogênio, CF3, metila, metóxi, ou CF3O.X é O ou CH2, η é 1 ou 2, Z é alquileno C1-C4 e W é COOH.
Em algumas formas de realização HET é (S) pirrolidina, Q éoxigênio e Ar é fenila substituído, tendo a fórmula química como mostrado abaixo:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R3 representa um a três resíduos independentementeselecionados do grupo que consiste de benzila, benzilóxi, fenila e heteroarila.
Em algumas formas de realização Ar é fenila substituído comheteroarila ou heteroarila substituído com um substituinte selecionado dogrupo que consiste de halogênio, metila, metóxi e trifluorometóxi. Tienila efuranila são exemplos de heteroarila.
Em outra forma de realização, o anel T /T é piridina e Q éoxigênio ou o anel TVT2 é para fenileno e Q é -NR1- ou -S(O)p-. As fórmulasgenéricas exemplares são:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Nestes compostos, os variáveis podem ser como descritosacima para o gênero em que Q é -O- e o anel TVT2 é p-fenileno.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um carregador farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umcomposto como descrito acima.
Os métodos da invenção comparam as composições eformulações. Os métodos compreendem administrar a um paciente emnecessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de acordo com a invenção.
A presente invenção fornece um método para inibirleucotrieno A4 hidrolase que compreende contactar a enzima LTA4H comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com afórmula Ψ.
O método para inibir leucotrieno A4 hidrolase inclui contactara enzima LTA4H com uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula:<formula>formula see original document page 15</formula>
e qualquer um destes sub-gêneros como descrito acima. Porexemplo, a invenção também diz respeito a um método para inibir leucotrienoA4 hidrolase que compreende contactar a enzima LTA4H com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Além disso, a presente invenção fornece um método parainibir um distúrbio associado com a leucotrieno A4 hidrolase que compreendeadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto ou um sal, hidrato ou éster destes de acordo com a fórmula Ψ. Emalgumas formas de realização o distúrbio é associado com inflamação. Emalgumas formas de realização o distúrbio é selecionado de inflamaçãoalérgica, inflamação aguda e inflamação crônica.
A presente invenção também fornece um método para tratarinflamação que compreende administrar a um mamífero uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula Ψ e uminibidor da proteína ativadora de 5-lipoxigênioase (FLAP) por exemplo, MK-0591 (Merck), BAY-Xl005 (Bayer) e ácido R-(-)-2-[4-quinolin-2-il-metóxi)fenil]-2-ciclopentil acético] e/ou uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula Ψ e um antagonista de leucotrieno B4(LTB4) por exemplo, SC 41930 (Searle), SC 53228 (Searle), Accolate(zafirlukast; Zeneca), Singulair (montelukast; Merck), Ultair (pranlukast;Ono/Smith-Kline Beecham), [[4-[[3-[[4-[l-(4-hidroxifenil)-l-metiletil]fenóxi]metil]benzil]óxi]ferül]-(imino)metil]-carbamato de etila(amelubant; Boehringer Ingelheim), ácido 2-[3-3-[(5-etil-4'-fluoro-2-hidroxibifenil-4-il)óxi]propóxi]-2-propilfenóxi]benzóico (etalocib, Lilly) eCP-105696 ácido (+)-1 -(3 S,4R)-3-(4-fenil-benzil)-4-hidroxicroman-7-il]ciclopentano carboxílico,. J Pharmaeol Exp Ther 273: 176-184 (1995)].
Os compostos do gênero representados pela fórmula Ψ acimasão inibidores de enzima LTA4H. Como tais eles têm utilidade no tratamentoe prevenção das doenças e distúrbios inflamatórios, como descrito acima,particularmente para tais condições como asma, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doençasdo intestino inflamatório (IBD; incluindo doença de Crohn e coliteulcerativa), ou psoríase, que são cada uma caracterizadas pela inflamaçãoexcessiva ou prolongada em algum estágio da doença.
A pesquisa recente indica que os compostos também são úteispara tratar e prevenir aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral,síndrome coronária aguda, angina estável, doença vascular periférica,isquemia das pernas crítica, claudicação intermitente, aneurisma aórticoabdominal e infartação miocárdica.
Os compostos podem ser apresentados como sais. O termo "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se a sais cujo contra íon deriva de ácidose bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presenteinvenção incluem, mas não são limitados a, metais ácidos fabricados dealumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicosfabricados de lisina, Derivados do ácido Ν,Ν-dialquil amino (por exemplo,Ν,Ν-dimetilglicina, ácido piperidina-l-acético e ácido morfolino-4-acético),Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina,etilenodiamina, meglumina (N-metilglicamina) e procaína. Quando oscompostos contêm um resíduo básico, os sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presenteinvenção incluem ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os exemplosincluem acetato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bicarbonato,bissulfato, carbonato, canforsulfonato, citrato, etanossulfonato, fumarato,gliconato, glutamato, brometo, cloreto, isetionato, lactato, maleato, malato,mandelato, metanossulfonato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato,succinato, sulfato, tartarato, p-toluenossulfonato e outros.
Por conveniência e clareza certos termos usados no relatóriodescritivo, exemplos e reivindicações são aqui descritos.
Alquila é intencionado a incluir estrutura de hidrocarbonetolineares, ramificadas ou cíclicas e combinações destes. Alquila inferior refere-se aos grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos dos gruposalquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila eoutros. Grupos alquila preferidos são aqueles de C2o ou abaixo. Cicloalquila éum subconjunto de alquila e inclui grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3 a 8átomos de carbono. Os exemplos dos grupos cicloalquila incluem c-propila,c-butila, c-pentila, norbornila e outros.
Hidrocarboneto de Ci a C20 inclui alquila, cicloalquila,alquenila, alquinila, arila, arilalquila e combinações destes. Os exemplosincluem fenetila, cicloexilmetila, canforila, adamantila e naftiletila.
Alcóxi ou alcoxila referem-se aos grupos de 1 a 8 átomos decarbono de uma configuração reta, ramificada ou cíclica e combinações destesligados a estrutura precursora através do oxigênio. Os exemplos incluemmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi e outros.Alcóxi inferior refere-se aos grupos que contêm de um a quatro carbonos.
Alcoxialquila refere-se aos grupos éter de 3 a 8 átomos de umaconfiguração reta, ramificada ou cíclica e combinações destes ligados aestrutura precursora através de um alquila. Os exemplos incluemmetoximetila, metoxietila, etoxipropila e outros.
Alcoxiarila refere-se aos substituintes alcóxi ligados a umarila, em que o arila é ligado a estrutura precursora. Arilalcóxi refere-se aossubstituintes ligados a um oxigênio, em que o oxigênio é ligado a estruturaprecursora. Arilalcóxi substituído refere-se a um substituído aril sübstituinteligado a um oxigênio, em que o oxigênio é ligado a estrutura precursora.
Acila refere-se aos grupos de 1 a 8 átomos de carbono de umaconfiguração reta, ramificada ou cíclica, saturada, insaturada e aromática ecombinações destes, ligados a estrutura precursora através de umafuncionalidade carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo de acila podem sersubstituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto deligação ao percursor permaneça na carbonila. Os exemplos incluem acetila,benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila eoutros. Acila inferior refere-se aos grupos que contêm de um a quatrocarbonos.
Arila e heteroarila significam um anel aromático ouheteroaromático de 5 ou 6 membros que contêm de O a 3 heteroátomosselecionados de O, N, ou S; um sistema de anel aromático ou hetero-aromático, bicíclico de 9 ou 10 membros que contêm de 0 a 3 heteroátomosselecionados de O, N, ou S; ou um sistema de anel aromático ouheteroaromático, tricíclico de 13 ou 14 membros que contêm de 0 a 3heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Os anéis carbocíclicos, aromáticosde 6 a 14 membros incluem, por exemplo, benzeno e naftaleno e de acordocom a invenção benzoxalano e resíduos em que um ou mais anéis sãoaromáticos, mas nem todos necessitam ser. Os anéis heterocíclicos aromáticosde 5 a 10 membros incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno,benzopiranona, tiazol, fiirano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina,quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila refere-se a um substituinte em que um resíduo arilaé ligado a estrutura precursora através de alquila. Os exemplos são benzila,fenetila e outros. Heteroarilalquila refere-se a um substituinte em que umresíduo de heteroarila é ligado a estrutura precursora através de alquila. Osexemplos incluem, por exemplo, piridinilmetila, pirimidiniletila e outros.Heterociclilalquila refere-se a um substituinte em que um resíduo heterociclilaé ligado a estrutura precursora através de alquila. Os exemplos incluemmorfolinoetila e pirrolidinilmetila.
Heterociclo significa um cicloalquila ou resíduo arila em quede um a três carbonos são substituídos por um heteroátomo selecionado dogrupo que consiste de N, O e S. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofrepodem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode seropcionalmente quaternizado. Os exemplos dos heterociclos incluempirrolidina, pirazol, pirrol, indol, quinolina, isoquinolina,tetraidroisoquinolina, benzofurano, benzodioxano, benzodioxol(habitualmente aludido como metilenodioxifenila, quando ocorre como umsubstituinte), tetrazol, morfolino, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina,tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetraidrofurano e outros.Deve ser mencionado que heteroarila é um subconjunto de heterociclo em queo heterociclo é aromático. Os exemplos dos resíduos de heterociclilaadicionalmente incluem piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidinila, pirazolidinila,imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazinila, oxazolidinila,isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila,benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, tetraidrofurila,tetraidro-piranila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido,tiamorfolinilsulfona, oxadiazolila, triazolila e tetraidroquinolinila.
Um heterociclo oxigenado é um heterociclo que contém pelomenos um oxigênio no anel; o mesmo pode conter oxigênios adicionais, assimcomo outros heteroátomos. Um heterociclo sulfurado é um heterociclo quecontém pelo menos um enxofre no anel; o mesmo pode conter enxofresadicionais, assim como outros heteroátomos. Um heterociclo nitrogenado éum heterociclo que contém pelo menos um nitrogênio no anel; o mesmo podeconter nitrogênios adicionais, assim como outros heteroátomos.
Heteroarila oxigenada é um subconjunto de heterociclooxigenado; os exemplos incluem fiirano e oxazol. Heteroarila sulforada é umsubconjunto de enxofre heterociclo; os exemplos incluem tiofeno e tiazina. Aheteroarila nitrogenada é um subconjunto de heterociclo nitrogenado; osexemplos incluem pirrol, piridina e pirazina.
Um heterociclo nitrogenado saturado é um subconjunto deheterociclo nitrogenado. Heterociclo nitrogenado saturado contém pelo menosum nitrogênio e pode conter nitrogênios adicionais, assim como outroheteroátomos. Os exemplos incluem pirrolidina, pirazolidina, piperidina,morfolino e tiomorfolino.
Alquila, arila, cicloalquila, heterociclila etc. substituídosreferem-se a alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila em que até trêsátomos H em cada resíduo são substituídos com halogênio, haloalquila,hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi (também aludido comoalcoxicarbonila), carboxamida (também aludido como alquilamino-carbonila),ciano, carbonila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto,alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenila, benzila, heteroarila,fenóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi.
Os termos "halogênio" e "halo" referem-se a flúor, cloro,bromo ou iodo.
Será reconhecido que os compostos desta invenção podemexistir na forma radiorrotulada, isto é, os compostos podem conter um oumais átomos que contêm uma massa atômica ou número de massa diferentesda massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza.Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor e cloro incluem 2H5 3H,13C, 14C, 15N, 35S, 18Fe36Cl5 respectivamente. Os compostos que contêm estesradioisótopos e/ou outro radioisótopos de outros átomos estão dentro doescopo desta invenção. Tritiado, isto é, 3H e carbono-14, isto é„ 14C5radioisótopos são particularmente preferidos quanto a sua facilidade napreparação e detectabilidade. Os compostos radiorrotulados da fórmula Ψdesta invenção e pró-drogas dos mesmos podem ser no geral preparados pelosmétodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.Convenientemente, tais compostos radiorrotulados podem ser preparadosrealizando-se os procedimentos descritos nos Exemplos e Esquemas pelasubstituição de um reagente radiorrotulado facilmente disponível para umreagente não radiorrotulado.
Como aqui usado e como seria entendido pela pessoa dehabilidade na técnica, a recitação de "um composto" é intencionado a incluirsais, solvatos, co-cristais e complexos de inclusão deste composto. O mesmotambém inclui todos os compostos polimorfos na forma cristalina.
O termo "solvato" refere-se a um composto da fórmula I noestado sólido, em que moléculas de um solvente adequado são incorporadasno retículo cristalino. Um solvente adequado para a administração terapêuticaé fisiologicamente tolerada na dosagem administrada. Os exemplos dossolvente adequados para a administração terapêutica são etanol e água.Quando água é o solvente, o solvato é aludido como um hidrato. No geral, ossolvatos são formados pela dissolução do composto nos solvente apropriado eisolação do solvato pelo esfriamento ou usando um anti-solvente. O solvato étipicamente secado ou submetido a azeotropia sob condições ambientes. Osco-cristais são combinações de dois ou mais moléculas distintas dispostaspara criar uma única forma cristalina cujas propriedades físicas são diferentesdaquelas de seus constituintes puros. Os co-cristais farmacêuticos têm setornado recentemente de interesse considerável para melhorar a solubilidade,formulação e biodisponibilidade de medicamentos tais como itraconazol [verRemenar et al. J. Am. Chem. Soe. 125, 8456-8457 (2003)] e fluoxetina. Oscomplexos de inclusão são descrito em Remington: The Science and Practiceof Pharmacy 19* Ed. (1995) volume 1, página 176-177. Os complexos deinclusão mais habitualmente usados são aqueles com ciclodextrinas e todos oscomplexos de ciclodextrina, naturais e sintéticos, com ou sem aditivos epolímero(s) adicionados, como descrito nas Patentes US 5.324.718 e5.472.954, são especialmente abrangidos dentro das reivindicações. Asdivulgações de Remington e das patentes 5.324.718 e 5.472.954 sãoincorporadas aqui por referência.
Os compostos aqui descritos podem conter centrosassimétricos e podem assim dar origem aos enantiômeros, diastereômeros eoutras formas esteroisoméricas. Cada centro quiral pode ser definido, nostermos de esteroquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção éintencionada a incluir todos de tais isômeros possíveis, assim como, suasformas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros (R)- e (S)- opticamenteativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ouresolvidos usando técnicas convencionais. O prefixo "rac" refere-se a umracemato. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplasolefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e a menos de outromodo especificado, é intencionado que os compostos incluam tanto o isômerogeométrico E quanto o Ζ. A representação da configuração de qualquerligação dupla carbono-carbono que aparece aqui é selecionada apenas porconveniência e a menos que explicitamente estabelecido, não é intencionada adesignar uma configuração particular. Assim uma ligação dupla carbono-carbono representada arbitrariamente como E pode ser Ζ, E, ou uma misturados dois em qualquer proporção. Do mesmo modo, todas as formastautoméricas também são intencionadas a serem incluídas.
As representações gráficas de compostos racêmicos,ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros aqui usados sãotirados de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): as cunhas sólidas equebradas são usadas para denotar a configuração absoluta de um elementoquiral; linhas onduladas e linhas finas únicas indicam a negação de qualquerimplicação estereoquímica que a ligação que ela representa poderia gerar; aslinhas em negrito sólidas e quebradas são símbolos geométricos que indicama configuração relativa mostrada mas denotando caráter racêmico; e a cunhaesboçada e linhas pontilhadas e quebradas denotam compostosenantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.
As terminologias relacionadas com as funcionalidades"proteção", "desproteção" e "protegido" ocorrem por todo este pedido. Talterminologia é bem entendida pelas pessoas de habilidade na técnica e é usadano contexto de processos que envolvem tratamento seqüencial com uma sériede reagentes. Neste contexto, um grupo de proteção refere-se a um grupo, queé usado para mascarar uma funcionalidade durante uma etapa de processo emque a mesma de outro modo reagiria, mas em que a reação é indesejável. Ogrupo de proteção impede a reação nesta etapa, mas pode sersubseqüentemente removido para expor a funcionalidade original. A remoçãoou "desproteção" ocorrem depois da conclusão da reação ou reações em que afuncionalidade interferiria. Assim, quando uma seqüência de reagentes éespecificada, como é nos processos da invenção, a pessoa de habilidadecomum pode facilmente prever aqueles grupos que seriam adequados como"grupos de proteção". Os grupos adequados para este propósito são debatidosnos livros-texto padrão no campo da química, tal como Protective Groups inOrganic Synthesis por T. W. Greene [John Wiley & Sons, Nova Iorque,1991], que é incorporada aqui por referência.
Uma lista abrangente de abreviações utilizadas pela químicaorgânica aparece na primeira edição de cada volume do Journal of OrganicChemistry. A lista, que é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada"Lista Padrão de Abreviações", é incorporada aqui por referência.No geral, os compostos da presente invenção podem serpreparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação gerais como, porexemplo, descrito abaixo, ou pelas modificações destes, usando materiais departida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de sínteseconvencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes quesão por si só conhecidos, mas não são aqui mencionados. Os materiais departida, por exemplo no caso de compostos de anel de benzimidazoladequadamente substituídos, são comercialmente disponíveis, sintetizadoscomo descrito nos exemplos ou podem ser obtidos pelos métodos bemconhecidos pelas pessoas de habilidade na técnica.
Os inibidores LTA4H foram mostrados ser agentes anti-inflamatórios eficazes em estudos pré clínicos. Por exemplo, a administraçãooral de inibidores LTA4H SC57461 a roedores resultou na inibição daprodução de LTB4 induzida por ionóforo em sangue de camundongo ex vivo eem peritônio de rato in vivo (Kachur et ai., 2002, J. Pharm. Exp. Ther. 300(2),583-587). Além disso, oito semanas de tratamento com o mesmo compostoinibidor significantemente melhorou os sintomas de colite em um modelo deprimata (Penning, 2001, Curr. Pharm. Des. 7(3): 163-179). A coliteespontânea que se desenvolve nestes animais é muito similar a IBD humana.Portanto, as pessoas de habilidade na técnica aceitam que os resultadospositivos em modelos de LTA4H são preditivos da utilidade terapêutica nestae outras doenças inflamatórias humanas.
A resposta inflamatória é caracterizada pela dor, temperaturaelevada, vermelhidão, intumescimento, ou função reduzida, ou por umacombinação de dois ou mais destes sintomas. Os termos de inflamação,doenças inflamatórias ou doenças ou condições mediadas pela inflamaçãoincluem, mas não são limitadas a, inflamação aguda, inflamação alérgica einflamação crônica.
As doenças autoimunes são associadas com inflamaçãocrônica. Existem cerca de 75 distúrbios autoimunes diferentes conhecidos quepodem ser classificados em dois tipos, específico de órgão (direcionadaprincipalmente a um órgão) e não específico de órgão (afetando órgãosmúltiplos).
Os exemplos dos distúrbios autoimunes específico de órgãosão diabete dependente de insulina (tipo i) que afeta o pâncreas, tireoidite dehashimoto e doença de graves que afetam a glândula da tireóide, anemiaperniciosa, que afeta o estômago, doença de cushing e doença de addison, queafetam as glândulas supra renais, hepatite ativa crônica, que afeta o fígado;síndrome ovariana policística (pcos), doença celíaca, psoríase, doença dointestino inflamatório (ibd) e espondilite ancilosante.
Os exemplos dos distúrbios autoimunes não específicos deórgão são artrite reumatóide, esclerose múltipla, lupus sistêmico e miasteniagrave.
Além disso, os compostos, composições e métodos da presenteinvenção são úteis no tratamento de câncer. A síntese de leucotrieno foimostrada estar associada com diferentes tipos de câncer incluindo cânceresofágico, câncer cerebral, câncer pancreático, câncer colônico.
O termo "métodos de tratar ou prevenir" significa a melhora,prevenção ou alívio de sintomas e/ou efeitos associados com distúrbios delipídeo. O termo "prevenir" como aqui usado refere-se a administrar ummedicamento antecipadamente para prevenir ou enfraquecer um episódioagudo. A pessoa de habilidade comum na técnica médica (para a qual asreivindicações do presente método são direcionadas) reconhece que o termo"prevenir" não é um termo absoluto. Na técnica médica é entendido referir-seà administração profilática de um medicamento para diminuirsubstancialmente a probabilidade ou seriedade de uma condição e este é osentido intencionado nas reivindicações do requerente. Como aqui usado,referência a "tratamento" de um paciente é intencionado a incluir profilaxia.Por todo este pedido, várias referências são aludidas. As divulgações destaspublicações em suas totalidades são aqui incorporadas por referência como seaqui escritas.
"Administrar" o composto da invenção inclui administrarformas de pró-droga (por exemplo, ésteres) de modo a fornecer níveiseficazes do composto no paciente. O termo "pró-droga" refere-se a umcomposto que é feito mais ativo in vivo. A ativação in vivo pose realizar-sepela ação química ou através da intermediação de enzimas. Microflora notrato GI também pode contribuir para a ativação in vivo. Os ésteres comunsusados como pró-drogas são ésteres metílico, etílico e oxaalquílico. Porexemplo, sob circunstâncias apropriadas
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pode ser considerado uma pró-droga de
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Uma variedade de vias de administração são possíveisincluindo, mas não necessariamente limitadas a parenteral (por exemplo,injeção intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea), oral (porexemplo, dietético ou pela inalação), tópica, nasal, retal, ou por intermédio demicrocarregadores de liberação lenta dependendo da doença ou condição aserem tratadas. As administrações oral, parenteral e intravenosa são modospreferidos de administração.
O termo "mamífero" é usado no seu sentido de dicionário. Osseres humanos são incluídos no grupo de mamíferos e os seres humanosseriam pacientes preferidos.Embora possa ser possível para os compostos da fórmula Ψserem administrados como o produto químico bruto, é preferível apresentá-loscomo uma composição farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, apresente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende umcomposto da fórmula i, ou um sal ou solvato destes farmaceuticamenteaceitáveis, junto com um ou mais carregadores destes farmaceuticamenteaceitáveis e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s)carregador(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em)compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não deletério parao seu receptor.
As formulações incluem aquelas adequadas para aadministração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica,intramuscular, intravenosa e intraarticular), retal e tópica (incluindo dérmica,bucal, sublingual e intraocular). A via mais adequada pode depender dacondição e distúrbio do recipiente. As formulações podem serconvenientemente apresentadas em forma de dosagem única e podem serpreparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica dafarmácia. Todos os métodos incluem a etapa de levar em associação umcomposto da fórmula Ψ ou um sal ou solvato destes farmaceuticamenteaceitáveis ("ingrediente ativo") com o carregador, que constitui um ou maisingredientes suplementares. No geral, as formulações são preparadas levando-se uniforme e intimamente em associação o ingrediente ativo comcarregadores líquidos ou carregadores sólidos finamente divididos ou ambos edepois, se necessário, formando o produto na formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidades separadas taiscomo cápsulas, pílulas ou tabletes cada uma contendo uma quantidade prédeterminada do ingrediente ativo; como um pó (incluindo pós micronizados enanoparticulados) ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida deóleo em água ou um emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativotambém pode ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um tablete pode ser fabricado pela compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais ingredientes suplementares. Os tabletescomprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquinaadequada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um póou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante,diluente inerte, agente lubrificante, ativo na superfície ou dispersante. Ostabletes moldados podem ser fabricados pela moldagem em uma máquinaadequada de uma mistura do composto em pó umedecida com um diluentelíquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou riscados epodem ser formulados de modo a fornecer liberação prolongada, retardada oucontrolada do ingrediente ativo neles.
As composições farmacêuticas podem incluir um "carregadorinerte farmaceuticamente aceitável" e esta expressão é intencionada a incluirum ou mais excipientes inertes, que incluem amidos, polióis, agentes degranulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes,agentes desintegrantes e outros. Se desejado, as dosagens de tabletes dascomposições divulgadas podem ser revestidas pelas técnicas aquosas ou nãoaquosas padrão, "Carregador farmaceuticamente aceitável" também abrangemeios de liberação controlada.
As composições da presente invenção também podemopcionalmente incluir outros ingredientes terapêuticos, agentes anti-endurecimento, conservantes, agentes adoçantes, corantes, flavorizantes,dessecantes, plasticizantes, corantes e outros. Qualquer um de taisingredientes opcionais, naturalmente, devem ser compatíveis com o compostoda invenção para garantir a estabilidade da formulação. A faixa de dosagempara seres humanos adultos é no geral de 0,1 μg a 10 g/dia oralmente. Ostabletes ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades separadaspodem convenientemente conter uma quantidade de composto da invençãoque seja eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo,unidades que contêm 0,1 mg a 500 mg, usualmente em torno de 5 mg a 200mg. A quantidade precisa do composto administrada a um paciente será daresponsabilidade do médico atendente. Entretanto, a dose usada dependerá devários fatores, incluindo a idade e o sexo do paciente, o distúrbio preciso queé tratado e sua severidade. A freqüência de administração dependerá dasfarmacodinâmicas do composto individual e da formulação da forma dedosagem, que podem ser otimizadas pelos métodos bem conhecidos natécnica (por exemplo, tabletes de liberação controlada ou liberada,revestimento entérico etc.).
A terapia de combinação pode ser obtida pela administração dedois ou more agentes, cada um dos quais é formulado e administradoseparadamente, ou pela administração de dois ou mais agentes em uma únicaformulação. Outras combinações também são abrangidas pela terapia decombinação. Por exemplo, dois agentes podem ser formulados juntos eadministrados em conjunção com um formulação separada que contenha umterceiro agente. Embora os dois ou mais agentes na terapia de combinaçãopossam ser administrados simultaneamente, eles não precisam ser. Porexemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes)pode preceder a administração de um segundo agente (ou combinação deagentes) por minutos, horas, dias, ou semanas. Assim, os dois ou mais agentespodem ser administrados dentro de minutos um do outro ou dentro dequalquer número de horas um do outro ou dentro de qualquer número de diasou semanas um do outro. Em alguns casos intervalos ainda mais sãopossíveis.
Embora em muitos casos é desejável que os dois ou maisagentes usados em uma terapia de combinação estejam presente dentro docorpo do paciente ao mesmo tempo, isto não precisa ser assim. A terapia decombinação também pode incluir duas ou mais administrações de um ou maisdos agentes usada na combinação. Por exemplo, se o agente Xeo agente Ysão usados em uma combinação, pode-se administrá-los seqüencialmente emqualquer combinação uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem de X-Y-X,X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
Como os inibidores LTA4H, os compostos da fórmula Ψ têmutilidade no tratamento e prevenção inter alia da inflamação. Os compostos ecomposições podem ser usados vantajosamente em combinação com outrosagentes úteis no tratamento e prevenção de condições inflamatórias e paratratar e prevenir aterosclerose, trombose, acidente vascular cerebral, síndromecoronária aguda, angina estável, doença vascular periférica, isquemia daspernas crítica, claudicação intermitente, aneurisma aórtico abdominal einfartação miocárdica. Tais agentes incluem FLAP inibidores e antagonistas LTB4.
No geral, os compostos da presente invenção podem serpreparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação gerais como, porexemplo, descrito abaixo, ou pelas modificações destes, usando materiais departida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de sínteseconvencionais.Esquema I
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Rl = H, OCF3, Ph5 Cl, Me, CF3, F
X = C, O, CH2NH, CH3CO, CO, NH
Y - O, N, S
R2 = H, Me, Et
Ar = piridila, oxadiazol
n = 0, 1,2
ESQUEMA 1: (I) NAH/DMF OU K2C03/DMF, (II) HCL, ÉTER OU DIOXANO, (III)BR(CH2)NC02R2, ET3N, (IV) NAOH 2N OU HCL 2M, (V) ARCH2CL, ET3N, (VI)S0CL2, NH3/ME0HESQUEMA II
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X = BR, L; Rl = COMO DEFINIDO NO ESQUEMA I
ESQUEMA II: (I) (A) CUI5 CS2C03, N,N-DIMETILGLICINA, (B) BBR3, CH2CL2
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ESQUEMA III: (L) (A) NA(0AC)3, (B) HCL 2M
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema V
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Esquema V: (i) SOC12 (ii) benzeno, A1C13 (iii) 60 % de NaH, (iv) NaBH4/EtOH, (ν) H2,Pd/C, (vi) HCl 2 M éter
Esquema VI
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ESQUEMA VI: (I) (A) BH3.THF, (B) HCL 4 M, DIOXANO; (II) S0CL2, CH2CL2; (III)S02CL2, CH2CL2; (IV) NAI04, RUCL3; (V) K2C03, DMF; (VI) ARCH2CL, ET3N;(VII) BR(CH2)NC02R2; (VIII) NAOH 2N OU HCL 2 M; (IX) (A) S0CL2, (B)NH3/ME0H<formula>formula see original document page 34</formula>
ESQUEMA VII: (1) 150° C, (II) NAH, DMF5 (III) HCL, DIOXANOESQUEMA VIII
<formula>formula see original document page 34</formula>
ESQUEMA VIII: (I) NAH, SEMCI, DMF, (II) CSC03, DMF, (III) TBAF, THF, (IV)HCL, DIOXANOEsquema IX
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema IX: (1) NaH, DMF5 (II) H2, Pd/C, EtOH/THF, (III) HCl, dioxano, (IV) Cs2C03,DMF, (V) Cs2C03, acetona,<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema X: (I) A1C13, nitrobenzeno, (II) Et3SiH, TFA, (III) BBr3, CH2C12, (IV) NaH,DMF, (V) HCl, dioxano, (VI) ArB, Pd(OAc)2/PPh3/ CsC03, DME/EtOH/H2o, (VII)Br(CH2)nC02R, base, (VIII) NaOH ou HClEsquema XI
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema XI: (1) Pd2(dba)3/t-Bu3P, NaOtBu/tolueno, (II) HCl, dioxanoEsquema XII
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Esquema XII: (I) BBr3, CH2C12, (II) NaH, DMF, (III) Pd(OAc)s/PPh3/ CsC03,DME/Et0H/H20, (IV) HCl3 dioxano, (V) NaBH4, EtOHEsquema XIII
<formula>formula see original document page 38</formula>
ESQUEMA XIII: (I) PD(0AC)2/PPH3/K2C03, DME/ET0H/H20, (II) NAH, DMF, (III)CS2C03/(CH3)2NCH2, CUI/DIOXANO/98° C, (IV) HCL, DIOXANO
Esquema XIV
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Esquema XV
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Esquema XV: (I) Cs2C03/(CH3)2NCH2C02H, CuI/dioxano/98°C, (II) HCl, dioxano,(III) K2C03, DMFEsquema XVI
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Esquema XVI: (I) TBAB/NaOH (50 %), tolueno, (II) CS2C03/(CH3) 2NCH2C02H,CuI/dioxano/98°C, (III) HCl, dioxano, (IV) DIBAL, tolueno, (V) NaBH4/EtOH
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema XVII: i) (a) n-BuLi, THF, -78C; (b) ZnCl2, (c) ArBr, (Ph3P)4Pd, ta - 65C; (ii)BBr3, CH2Cl2, -78 - ta, 16 h;
Esquema XVIII
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i) (a) n-BuLi, THF, -78C; (b) ZnCl2, -78 - 65 C; (c) ArBr5 (Ph3P)4Pd, ta - 65C;(ii) HCl, dioxano; iii) bromoéster, K2CO3jDMF; (b) Na0H/H20/THF; (c) HClEsquema XIX
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Esquema XIX: (I) 4-MeOBnBr, K2C03, MEK5 (II) BBr3, CH2C12, (III) (a) NaH,DMF/HC1 em dioxano, tosilato de pirrolidina (b) HCl em dioxano, (IV) (a) K2C03, DMF,HCl, dioxano
Esquema XX
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Esquema XX: (i) (a) (COCl)2, EtOH5 Et3N, (II) LÍA1H4, THF, (III) NaH5 tosilato depirrolidina, DMF, (IV) K2C03, ácido de bromobutirila
Esquema XXI
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Esquema XXI: n-BuLi, -78°C, C02, (II) (COC1), EtOH, TEA, (III) ArB(OH)2, Ph3, (IV)LiAlH4xano, (V) NaH5 tosilato de pirrolidina, DMF<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema XXII: (I) ArB(OH)2, Pd/C, i-Pr0H/H20, refluxo, (II) ArBr, n-BuLi, -78°C,THF, (III) Et3SiII, TFA5 (IV) BBr3, (V) NaII, tosilato de pirrolidina, DMF, (VI) haleto dealquila, K2C03, DMF
Os seguintes exemplos não limitantes específicos são
ilustrativos da invenção.
EXEMPLO 1
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Etapa 1Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de (R)-Boc-prolinol (500 mg,2,48 mmol) em piridina (1,5 ml) foi adicionado cloreto de tosila (565 mg,2,96 mmol) em piridina (1 ml) a O0C e a mistura resultante foi agitada a 0°Cpor 20 minutos antes de deixar a mesma aquecer na temperatura ambiente. Amistura foi agitada por 8 horas nesta temperatura. O solvente foi removido dasuspensão resultante e HCl 1 N aq. foi adicionado ao produto bruto e extraídocom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado aq.seguida pela água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título (800mg, 91 %) como um óleo espesso: MS; m/z 378 (M + Na); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,38 (m, 9H), 1,79 (mm, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,44 (s, 3H),5 3,26 - 3,32 (m, 3H), 3,88 - 3,97 (m, 2H), 4,07 - 4,14 (m, 2H), 7,34 (br s, 2H),7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz); HPLC (ELSD); 99 %.
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-benzilfenol (103 mg, 0,56mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH a 95 % (19 mg, 0,75 mmol) a 0°Ce a mistura resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos. Uma solução detosilato (200 mg, 0,56 mmol) da Etapa 1 em DMF (2 ml) foi adicionada àmistura de reação às gotas em 5 minutos e a reação foi aquecida a 95°C porhoras. A mistura foi concentrada e água foi adicionada e extraída com15 EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq. seguida pelaágua e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e osolvente foi removido a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificadopela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título(150 mg, 73 %) como um sólido: MS; m/z 368 (M + H); 1H RMN (400 MHz,CDCl3); δ 1,46 (m, 9H), 1,84 - 2,03 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,73 - 3,93 (m,3H), 4,10 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 3H):HPLC (UV), 99,8 %.
Etapa 3
(R)-2-(4-Benzilfenoximetil)pirrolidina: A uma solução doproduto (4,5 g, 2,48 mmol) da Etapa 2 em dioxano (2 ml) foi adicionado HCl4 M em dioxano (8 ml) na temperatura ambiente e a mistura resultante foiagitada por 1 hora nesta temperatura. O solvente foi removido a vácuo paraobter um óleo espesso. O óleo foi triturado com éter para obter um sólidobranco (2,5 g). O sólido foi recristalizado com tolueno (20 ml) para obter oproduto do título (1,8 g, 53 %) como um sólido cristalino: MS; m/z 268 (M +H): 1H RMN (400 MHz5 DMSO-(I6); δ 1,73 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,98 (m,1H), 2,09 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,13 (dd, 1H, Jl= 7,2 Hz , J2 = 6,4 Hz ), 4,19 (dd, 1H, Jl = 8,8, J2 = 3,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J =6,8 Hz), 7,15 - 7,20 (m, 5H), 7,27 (m, 2H): HPLC (UV); 97,4 %.
EXEMPLO 2
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de S-(-)-l-Boc-2-pirrolidinametanol (22 g, 110 mmol) em piridina (56 ml) a O0C foi adicionada umasolução de cloreto de p-toluenossulfonila (22,9 g, 120 mmol) em piridina (56ml) às porções em 5 minutos. A mistura de reação amarela clara subseqüentefoi agitada a O0C por 2 horas e depois na temperatura ambiente durante anoite. A piridina foi removida a vácuo. O óleo bruto foi extraído em acetatode etila (400 ml) e seqüencialmente lavado com HCl 0,5 M (100 ml),NaHCO3 saturado aq. (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânicacombinada foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo paradar o composto do título (39 g, > 100 %) como um óleo amarelo;
Etapa 2
r
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-hidroxidifenilmetano (0,77 g,4,18 mmol) em DMF anidro (22,5 ml) a 0°C foi adicionada uma dispersão a60 % de NaH em óleo mineral (0,23 g, 5,75 mmol) às porções em 5 minutos.A pasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos antes que uma solução detosilato da etapa 1 (1,50 g, 4,22 mmol) em DMF (11 ml) fosse adicionada àsgotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 60°C durante a noite.A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e seqüencialmentelavado com água, NaHCOs saturado aq., água e salmoura. A camada orgânicacombinada foi secada Na2SC^ anidro, filtrada e concentrada a vácuo paraproduzir o composto do título (1,8 g, > 100 %) como um óleo castanho;
Etapa 3
(S)-2-(4-Benzilfenoximetil)pirrolidina: A uma solução doproduto da etapa 2 (2,9 g, 7,89 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano(15 ml) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante anoite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um sólidobranco amarelado. O sólido foi triturado com éter para produzir Exemplo 2(2,0 g, 74 %) como um sólido branco; MS; m/z 268 (Μ + H): 1H RMN (400MHz, DMSO-(I6); δ 1,73 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,09 (m, 1H),3,18 (m, 2H),-3,87_(m, 1H), 3,88 (s, 2Η), 4,13 (dd, 1H, Jl = 7,2 Hz , J2 = 6,4Hz ), 4,19 (dd, 1H, Jl = 8,8, J2 - 3,2 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,15 - 7,20(m, 5H), 7,27 (m, 2H).
EXEMPLO 3
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Etapa 1
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Ester metílico do ácido 4-[(S)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico:
A uma solução de Exemplo 2 (1,5 g, 4,94 mmol) em DMF (23ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,4 g, 10,1 mmol) e 4-bromobutirato de metila (0,72 ml, 6,26 mmol). A pasta fluida foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida e o produto bruto foi absorvido em acetato de etila. A porçãoorgânica foi lavada com água, lavada com salmoura, secada em Na2SO^filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica usando hexano/EtOAc (sistema degradiente) para dar o composto do título (0,73 g, 40 %) como um óleo
A uma solução do produto da etapa 1 (0,13 g, 0,35 mmol) foi adicionadoNaOH 2 N (0,29 ml, 0,58 mmol) e 80 % de Me0H/H20 (4 ml). A pasta fluidafoi agitada a 50°C por 67 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzidae água foi adicionada ao resíduo. O pH foi ajustado para 4 usando solução 1 Nde HCl. O produto bruto foi extraído com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas com salmoura,secadas em Na2SOU anidro e concentradas a vácuo para produzir o compostodo título (0,09 g, 77 %) como um semi-sólido amarelo . 1H RMN (400 MHz,CDCl3); δ 1,96 - 2,26 (m, 6H), 2,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,47 (m,1H), 3,67 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,85 (dd, Jl = 4,0 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 4,50(m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 - 7,19 (m, 5H), 7,25 - 7,28 (m, 2H);MS (m/z) 352,4 (Ml); LC (97,6 %); HPLC (96,6 %).
EXEMPLO 4
A uma solução de Exemplo 1 (0,20 g, 0,66 mmol) em DMF (5 ml) foiadicionado cloridreto de cloreto de 2-picolila (0,10 g, 0,61 mmol) etrietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol). A mistura subseqüente foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila (25 ml)amarelo.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Acido 4-[(S)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico:2-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -ilmetili-piridina:e lavado com água (25 ml) seguido pela salmoura (25 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em Na2SC^ anidro, filtradas econcentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto
do título (0,07 g, 36 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,73 - 1,80 (m, 3H),2,05 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,02 - 3,08 (m, 2H), 3,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H),3,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,25 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 4H), 7,25 - 7,27 (m,2H), 7,41 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,53 (m, 1H); MS (m/z) 359,2 (M + 1); LC(100,0%).
Seguindo o procedimento geral para o Exemplo 4, Exemplo 1 (0,20 g, 0,66mmol) em DMF (5 ml) foi tratado com cloridreto de cloreto de 3-picolila (0,10g, 0,61 mmol) e trietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol) para produzir o composto dotítulo (0,09 g, 46 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,71 - 1,78 (m, 3H), 2,04(m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,94 - 3,03 (m, 2H), 3,51 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,86 (m,1H), 3,92 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,30 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 8,48 (br s, 1H),8,56 (br s, 1H); MS (m/z) 359,2 (M + 1); LC (100,0 %).
A uma solução de Exemplo 1 (0,25 g, 0,82 mmol) em diclorometano (2 ml)
EXEMPLO 5
3-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -ilmetil]piridina:
EXEMPLO 6
4-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -ilmetil]- piridina:foi adicionado cloridreto de cloreto de 4-picolila (0,13 g, 0,79 mmol) etrietilamina (0,29 ml, 2,08 mmol). A mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi extraído emdiclorometano e lavado com água seguido pela salmoura. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em Na2SCU anidro, filtradas econcentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o compostodo título (0,11 g, 45 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,70 - 1,81 (m, 3H),2,03 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,94 3,03 (m, 2H), 3,49 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,86(m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,19 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,26 - 7,29 (m, 4H),8,51 (m, 2H); MS (m/z) 359,5 (M + 1); LC (99,7 %); HPLC (91,6 %)EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ester metílico do ácido 3-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-propiônico: A uma solução de Exemplo 1 (0,2 g, 0,66 mmol)em DMF (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,16 ml, 1,14 mmol) e 3-bromopropionato de metila (0,07 ml, 0,64 mmol). A pasta fluida foi agitadana temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo bruto foi extraído em acetato de etila. A porção orgânicafoi lavada com água, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtradae concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) paradar o composto do título (0,03 g, 13 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,68 -1,80 (m, 3H), 1,93 - 2,04 (m, 1H), 2,29 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 2,53 (t, J - 7,2Hz, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,66 (s,3H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 2H); MS (m/z) 354,2 (M +1); LC (100,0%).
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ester metílico do ácido 4-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico: A uma solução de Exemplo 1 (0,5 g, 1,65 mmol) emdiclorometano (4,8 ml) foram adicionados trietilamina (0,46 ml, 3,30 mmol) e4-bromobutirato de metila (0,24 ml, 1,90 mmol). A solução resultante foiagitada na temperatura ambiente por 16 horas. Água (25 ml) e diclorometano(25 ml) foram adicionados à mistura de reação e o resíduo bruto foi extraídoem diclorometano. A porção orgânica foi lavada com água (25 ml), lavadacom salmoura (25 ml), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto dotítulo (0,15 g, 24 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,66 - 1,86 (m, 5H), 1,96(m, 1H), 2,20 - 2,45 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,74(m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 2H); MS (m/z) 368,4 (M + 1); LC(90,6 %).
EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cloridreto do ácido 3-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-propiônico: A uma solução de Exemplo 7 (0,02 g, 0,05 mmol) foramadicionados NaOH 2 N (0,04 ml, 0,08 mmol) e 80 % de MeOHZH2O (0,5 ml).A pasta fluida foi agitada a 50°C por 24 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. O pH foi ajustado para 4usando solução 1 N de HCl. O produto bruto foi extraído com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas comsalmoura, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para produzir ocomposto do título (12 mg, 67 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,41 - 1,63(m, 2H), 1,92 - 2,22 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,90(s, 2H), 4,09 (dd, Jl = 4,0 Hz, J2 = 10,4 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,82 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,08 - 7,20 (m, 5H), 7,25 - 7,29 (m, 2H); MS (m/z) 340,7 (M +1); LC (100,0%).
l-il]butírico: Seguindo o procedimento geral para o Exemplo 9, uma soluçãodo Exemplo 8 (11 mg, 0,03 mmol) em 80 % de Me0H/H20 (0,4 ml) foitratado com NaOH 2 N (0,03 ml, 0,06 mmol) para produzir o composto dotítulo (9 mg, 86 %) como um óleo amarelo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ1,95 - 2,28 (m, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,42 - 3,65 (m, 3H), 3,91 (s,2H), 4,14 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 - 10,8 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 2H); MS(m/z) 354,7 (M + 1); LC (99,7%).
EXEMPLO 10
Cloridreto do ácido 4-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-
EXEMPLO 11Etapa 1
A uma solução de 4-(trifluorometóxi)iodobenzeno (0,54 ml,3,45 mmol), 4-metoxifenol (0,28 g, 2,26 mmol) e carbonato de césio (1,54 g,4,73 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado cloridreto de N,N-dimetilglicina (0,03 g, 0,22 mmol). O vaso foi purgado com nitrogênio antesque o iodeto de Cu(I) (0,02 g, 0,08 mmol) fosse adicionado. A mistura dereação verde amarronzada foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura dereação foi diluída com água e acetato de etila. A porção orgânica foi lavadacom salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para dar ocomposto do título (0,8 g, 100 %) como óleo marrom.
Etapa 2
4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-fenol: A uma solução do produtoda etapa 1 (0,5 g, 1,76 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78 0C foiadicionado tribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano, 5,28 ml,5,28 mmol) às gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a -78°Cpor 30 minutos seguida pela temperatura ambiente por 90 minutos. Depois deesfriar a mistura de reação a 0°C, a mesma foi lentamente adicionada à águafria/diclorometano (50 ml/50 ml). A porção orgânica foi lavada com água,salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto brutofoi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usandohexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título (0,35 g,74 %) como um óleo escuro.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 50</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto daetapa 2 (0,2 g, 0,74 mmol) em DMF anidro (6 ml) a 0°C foi adicionada umadispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,04 mg, 0,98 mmol) às porçõesem 5 minutos. Depois a pasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos,aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 35°C por 15minutos, uma solução do intermediário de tosila (0,33 g, 0,93 mmol) em DMF(4 ml) foi adicionada às gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foiagitada a 75°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo edepois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído emacetato de etila e lavado com água e salmoura. As porções orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usandohexano/EtOAc (sistema de gradiente) para produzir o composto do título(0,24 g, 70 %) como um óleo amarelo.
Etapa 4
metil]-pirrolidina: Ao produto da etapa 3 (0,23 g, 0,51 mmol) foi adicionadoHCl 4 M em dioxano (5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. O produto brutofoi triturado com éter e secada sob pressão reduzida para produzir o produtodo título (0,12 g, 61 %) como um óleo verde claro; 1H RMN (400 MHz,
DMSOd6) δ 1,74 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,89(m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (dd, Jl = 3,8 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 7,00 - 7,10(m, 6H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,32 (br s, 1H); MS (m/z) 354,5 (M + 1);LC (98,4 %); HPLC (99,7 %).
4-(4-Metóxi-fenóxi)-bifenila: A uma solução de 4-bromobifenila (1,00 g, 4,29 mmol), 4-metoxifenol (0,35 g, 2,82 mmol) ecarbonato de césio (1,85 g, 5,68 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionadocloridreto de N,N-dimetilglicina (0,04 g, 0,26 mmol). O vaso foi purgado comCloridreto de (R)-2-[4-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-fenóxi-
EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 19</formula>
Etapa 1nitrogênio antes que o iodeto de Cu(I) (0,02 g, 0,11 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foidiluída com água e acetato de etila. A porção orgânica foi lavada comsalmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para dar ocomposto do título (1,00 g, 100 %) como um sólido verde claro.
Etapa 2
4-(bifenil-4-ilóxi)-fenol: A uma solução do produto da etapa 1(0,5 g, 1,81 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78°C foi adicionadotribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano, 5,43 ml, 5,43 mmol) àsgotas em 5 a 10 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a -78°C por umahora seguida pela temperatura ambiente por 1 hora. Depois de esfriar amistura de reação até 0°C, a mesma foi lentamente adicionada à águafria/diclorometano (50 ml/50 ml). A porção orgânica foi lavada com água,salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto brutofoi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usandohexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título (0,24 g,47 %) como um sólido branco amarelado.
Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(bifenil-4-ilóxi)-fenóxi-metil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto da etapa 2 (0,24g, 0,91 mmol) em DMF anidro (4 ml) a 0°C foi adicionada uma dispersão a60 % de NaH em óleo mineral (0,05 g, 1,20 mmol) às porções em 5 minutos.Depois a pasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos, aquecida até atemperatura ambiente e depois aquecida a 35°C por 15 minutos, uma soluçãodo intermediário de tosila (0,4 g, 1,13 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionadaàs gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 75°C por 60horas. A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentrada sobpressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e lavadocom água e salmoura. As porções orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) paraproduzir o composto do título (0,40 g, 98 %) como um óleo amarelo.
Etapa 4
Cloridreto de (R)-2-[4-(Bifenil-4-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o procedimento geral por exemplo 11 (etapa 4), oproduto da etapa 3 (0,2 g, 0,45 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (5ml) para produzir o produto do título (0,11 g, 62 %) como um sólido branco;1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 1,75 (m, 1H), 1,88 - 2,02 (m, 2H), 2,12 (m,1H), 3,23 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,26 (dd, Jl = 3,8 Hz, J2 =10,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 - 7,11 (m, 4H), 7,34 (m, 1H),7,45 (m, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 4H); MS (m/z) 346,7 (M + 1); LC (98,9 %);Análise Elementar (Cale): C 72,34, H 6,33, N 3,67; (Encontrado): C 71,72, H6,29, N 3,66.
EXEMPLO 13
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1
l-Metóxi-4-(4-clorofenóxi)benzeno: Seguindo o procedimentogeral por exemplo 12 (etapa 1), cloridreto de N,N-dimetilglicina (0,04 g, 0,26mmol), carbonato de césio (1,85 g, 5,68 mmol) e iodeto de Cu(I) (0,02 g, 0,11mmol) foram adicionados a uma solução de 4-bromoclorobenzeno (0,82 g,4,28 mmol) e 4-metoxifenol (0,35 g, 2,82 mmol) em dioxano (10 ml) paraproduzir o composto do título (0,76 g, 100 %) como um óleo marrom.
Etapa 2
4-(4-cloro-fenóxi)-fenol: Seguindo o procedimento geral porexemplo 12 (etapa 2), tribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano,9,66 ml, 9,66 mmol) foi adicionado ao produto da etapa 1 (0,76 g, 3,22 mmol)em diclorometano (15 ml) para produzir o composto do título (0,37 g, 52 %)como um sólido verde claro.
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto da etapa 2(0,25 g, 1,13 mmol) em DMF anidro (6 ml) a 0°C foi adicionada umadispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,06 g, 1,50 mmol) às porções em5 minutos. Depois a pasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos, aquecidaaté a temperatura ambiente e depois aquecida a 350C por 15 minutos, umasolução do intermediário de tosila (0,49 g, 1,38 mmol) em DMF (4 ml) foiadicionada às gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 750Cpor 16 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentradasob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e lavadocom água e salmoura. As porções orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) paraproduzir o composto do título (0,37 g, 81 %) como um óleo amarelo.
Etapa 4
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina:
Ao produto da etapa 3 (0,36 g, 0,89 mmol) foi adicionado HCl4 M em dioxano (5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foitriturado com éter e secado sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo (0,19 g, 70 %) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 1,75 (m, 1H), 1,87 - 2,01 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H),3,89 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,24 (dd, Jl = 4,0 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 6,94 (d,J = 9,2 Hz, 2H), 7,05 (s, 4H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (m/z) 304,2 (M +1); LC (97,1%);
HPLC (99,1 %); Análise Elementar (Cale): C 60,01, H 5,63, N 4,12(Encontrado): C 59,81, H 5,63, N 4,11.
EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa 1
l-Metóxi-4-(4-metilfenóxi)benzeno: Seguindo o procedimentogeral por exemplo 11 (etapa 1), cloridreto de N,N-dimetilglicina (0,03 g, 0,22mmol), carbonato de césio (1,59 g, 4,88 mmol) e iodeto de Cu(I) (0,02 g, 0,09mmol) foram adicionados a uma solução de 4-iodotolueno (0,8 g, 3,67 mmol)e 4-metoxifenol (0,3 g, 2,42 mmol) em dioxano (10 ml) para produzir ocomposto do título (0,92 g, 100 %) como um óleo marrom.
Etapa 2
4-p-tolilóxi-fenol: Seguindo o procedimento geral por exemplo12 (etapa 2), tribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano, 7,75 ml,7,75 mmol) foi adicionado ao produto da etapa 1 (0,75 g, 3,50 mmol) emdiclorometano (10 ml) para produzir o composto do título foi obtido (0,26 g,36 %) como um sólido amarelo.
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto da etapa 2 (0,25 g, 1,25mmol) em DMF anidro (6 ml) a 0°C foi adicionada uma dispersão a 60 % deNaH em óleo mineral (0,06 g, 1,43 mmol) às porções em 5 minutos. Depois apasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos, aquecida até a temperaturaambiente e depois aquecida a 35°C por 15 minutos, uma solução dointermediário de tosila (0,47 g, 1,32 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada àsgotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 75°C por 16 horas.A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e lavado com água esalmoura. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SC^ anidroe concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para produzir ocomposto do título (0,42 g, 88 %) como um sólido amarelo.
Seguindo o procedimento geral por exemplo 13 (etapa 4), o produto da etapa3 (0,39 g, 1,02 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (6 ml) paraproduzir o composto do título (0,12 g, 67 %) como um sólido brancoamarelado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) 1,74 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,11(m, 1H), 2,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,22 (dd, Jl= 3,8 Hz5 J2 = 10,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 9,11 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H); MS (m/z) 284,4 (M + 1); LC(98,81%); HPLC (99,3 %).
EXEMPLO 15
iodobenzonitrila (0,458 g, 2 mmol), 4-metoxifenol (0,372 g, 3 mmol) ecarbonato de césio (1,30 g, 4 mmol) em dioxano (4 ml) foi adicionadocloridreto de N,N-dimetilglicina (0,025 g, 0,18 mmol). O vaso foi purgadocom nitrogênio antes que o iodeto de Cu(I) (0,014 g, 0,07 mmol) fosseadicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. Amistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. A porção orgânicafoi lavada com salmoura, secada em Na2S04 anidro e concentrada a vácuopara dar o composto do título (0,51 g, 100 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ3,83 (s, 3H), 6,92 - 7,02 (m, 6H), 7,56 - 7,58 (m, 2H).
Etapa 4
Cloridreto de (R)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidina:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1
4-(4-Metóxi-fenóxi)-benzonitrila: A uma solução de 4-Etapa 2
4-(4-Hidróxi-fenóxi)-benzonitrila: Seguindo o procedimentogeral por exemplo 11 (etapa 2), tribrometo de boro (solução 1,0 M emdiclorometano, 5,73 ml, 5,73 mmol) foi adicionado ao produto da etapa 1(0,43 g, 1,91 mmol) em diclorometano (10 ml) para produzir o composto dotítulo (0,30 g, 74 %) como um sólido branco amarelado.[000123] Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido 2-[4-(4-Ciano-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o procedimento geral porexemplo 12 (etapa 3), uma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,05 g,1,25 mmol) e o intermediário de tosila (0,41 g, 1,15 mmol) foram adicionadosa uma solução do produto da etapa 2 (0,2 g, 0,95 mmol) em DMF anidro (10ml) para produzir o composto do título (0,30 g, 81 %) como um óleo amarelo.
Etapa 4
Cloridreto de 4-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-benzonitrila: Seguindo o procedimento geral por exemplo 11 (etapa 4), oproduto da etapa 3 (0,3 g, 0,76 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (5ml) para produzir o composto do título (0,21 g, 85 %) como um sólidobranco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) 1,75 (m, 1H), 1,88 - 2,02 (m, 2H),2,12 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,27 (dd, Jl - 3,8 Hz,J2 = 10,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,82(d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,10 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H); MS (m/z) 295,5 (M + 1);LC (95,1 %).
EXEMPLO 16
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Trifluorometil-fenóxi)-fenoximetilj-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o procedimento geral para oexemplo 12 (etapa 3), uma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,06 g,1,58 mmol) e o intermediário de tosila (0,51 g, 1,43 mmol) foram adicionadosa uma solução de 4-[(4-trifluorometil)-fenóxi]fenol (0,3 g, 1,18 mmol) emDMF anidro (10 ml) para produzir o composto do título (0,41 g, 79 %) comoum óleo amarelo;MS, m/z 437 (M + 1).
Etapa 2
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenóxi-metil]-pirrolidina: Seguindo o procedimento geral por exemplo 11 (etapa 4), oproduto da etapa 1 (0,41 g, 0,94 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano(5 ml) para produzir o composto do título (0,22 g, 70 %); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6, δ 1,76 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,90 (m,1H), 4,17 (m, 1H), 4,26 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 - 10,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,16 (m,6H), 7,72 (d, J - 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 338,5 (M + 1); LC (99,1 %); HPLC(99,4 %).
EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1
l-[4-(4-Hidróxi-fenóxi)-fenil]-etanona: A uma solução de éter4-acetil-4-metoxidifenílico (0,5 g, 2,1 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78°C foi adicionado tribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano, 6,220 ml, 6,2 mmol) às gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a -78°C por uma hora seguida pela temperatura ambiente por uma hora. Depoisde esfriar a mistura de reação até 0°C, a mesma foi lentamente adicionada àágua fria/diclorometano (50 ml/50 ml). A porção orgânica foi lavada comágua, salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto25 bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usandohexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título (210 mg,45 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 2,57 (s, 3H), 6,86 - 6,88 (d, 2H, J = 8,0Hz), 6,93 - 6,98 (m, 4Η), 7,91 - 7,93 (d, 2H, J = 8,0 Hz),
Etapa 2
<formula>formula see original document page 59</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Acetil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto da etapa 2(0,11 g, 0,48 mmol) em DMF anidro (3 ml) a 0°C foi adicionada umadispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,03 g, 0,65 mmol) às porções em5 minutos. Depois a pasta fluida foi agitada a O0C por 45 minutos, aquecidaaté a temperatura ambiente e agitada por 45 minutos, uma solução dointermediário de tosila (0,21 g, 0,59 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada àsgotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 80°C por 16 horas.A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e lavado com água esalmoura. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidroe concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para produzir ocomposto do título (0,13 g, 67 %) como um óleo amarelo.
Etapa 3
Cloridreto de l-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-etanona: Seguindo o procedimento geral por exemplo 13 (etapa 4), o produto da etapa 3 (0,13 g, 0,30 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano(5 ml) para produzir o composto do título (0,08 g, 80 %) como um sólidocastanho;
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,93 (m, 1H), 2,09 - 2,19 (m, 2H), 2,29 (m,1H), 2,56 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,13 (t, J = 18,8 Hz, 1H), 4,35(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz,2H); MS (m/z) 312,3 (M + 1); LC (100,0 %); HPLC (98,9 %).EXEMPLO 18
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1
1-Metóxi-4-(4-clorofenóxi)benzeno A uma solução de 1-cloro-4-iodobenzeno (15 g, 62,9 mmol), 4-metoxifenol (11,7 g, 94 mmol) ecarbonato de césio (40,8 g, 126 mmol) em dioxano (125 ml) foi adicionadocloridreto de N,N-dimetilglicina (0,790 g, 5,661 mmol). O vaso foi purgadocom nitrogênio antes que o iodeto de Cu(I) (0,431 g, 2,3 mmol) fosseadicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. Amistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. A porção orgânicafoi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuopara dar o composto do título (14,76 g, 100 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3);δ 3,81 (s, 3H), 6,77 - 6,78 (m, 2H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 6,95 - 6,97 (m, 2H),7,23 - 7,26 (m, 2H).
Etapa 2
4-(4-Cloro-fenóxi)-fenol: A uma solução do produto da etapa1 (2,86 g, 12,18 mmol) em diclorometano (50 ml) a -78°C foi adicionadotribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano, 30 ml, 30,5 mmol) àsgotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a -78°C por uma horaseguida pela temperatura ambiente por uma hora. Depois de esfriar a misturade reação até 0°C, a mesma foi lentamente adicionada à águafria/diclorometano (50 ml/50 ml). A porção orgânica foi lavada com água,salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto brutofoi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usandohexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título (2 g, 75%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 4,8 (s, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 2H), 6,81 -6,92 (m, 6H).Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o procedimento geral porexemplo 12 (etapa 3), uma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,48 g,12,0 mmol) e o intermediário de tosila (3,90 g, 11,0 mmol) foram adicionadosa uma solução de 4-(4-Cloro-fenóxi)-fenol (2,00 g, 9,06 mmol) em DMFanidro (38 ml) para produzir o composto do título (3,6 g, 98 %) como umsólido branco.
Etapa 4
(R)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pinOlidina: Seguindo oprocedimento geral por exemplo 11 (etapa 4), o produto da etapa 3 (3,60 g,8,91 mmol) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (6 ml) para produzir ocomposto do título (2,56 g, 84 %) como um sólido branco.
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {(R)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-acético: A uma solução do produto da etapa 4(0,8 g, 2,63 mmol) em diclorometano (7,6 ml) foram adicionados trietilamina(0,78 ml, 5,60 mmol) e bromoacetato de t-butila (0,45 ml, 3,05 mmol). Asolução resultante foi agitada a 30°C durante a noite. A mistura de reação foivertida em água/diclorometano (50 ml/50 ml). O resíduo bruto foi extraído emdiclorometano. A porção orgânica foi lavada com água (50 ml), lavada comsalmoura (50 ml), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicausando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título(0,83 g, 75 %);
Etapa 6
Cloridreto do ácido {(R)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]~pirrolidin-l-il}-acético: Ao produto da etapa 5 (0,60 g, 1,42 mmol) foiadicionada uma mistura 1:1 de HCl concentrado/dioxano (28 ml). A soluçãoresultante foi agitada a 60°C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo. Oproduto bruto foi triturado com éter e secado sob pressão reduzida paraproduzir o composto do título (0,49 g, 52 %) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz3 DMSOd6); δ 1,83 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,24 (m, 1H),3,30 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,20 - 4,39 (m, 4H), 6,94 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 4H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H); MS (m/z) 360,4 (M-l);LC (98,8 %).
EXEMPLO 19
Etapa 1
Ester metiIico do ácido 3-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenóxi-metil]-pirrolidin-l-il}-propiônico: A uma solução de Exemplo 18 (etapa 4)(0,8 g, 2,63 mmol) em diclorometano (7,6 ml) foram adicionados trietilamina(0,78 ml, 5,60 mmol) e 3-bromopropionato de metila (0,32 ml, 2,93 mmol). Asolução resultante foi agitada a 30°C durante a noite. A mistura de reação foivertida em água/diclorometano (50 ml/50 ml). O resíduo bruto foi extraído emdiclorometano. A porção orgânica foi lavada com água (50 ml), lavada comsalmoura (50 ml), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicausando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título(0,79 g, 77 %).
Etapa 2
Cloridreto do ácido 3-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propiônico: Seguindo o procedimento geral por exemplo 18, oproduto da etapa 1 (0,62 g, 1,59 mmol) foi tratado com uma mistura 1:1 deHCl concentrado/dioxano (28 ml) para produzir o composto do título (0,40 g,68 %) como um sólido branco.1HRMN (400 MHz5 DMSOd6); δ 1,83 (m, 1Η), 2,00 (m, 2Η), 2,24 (m, 1Η),2,86 (m, 2Η), 3,18 (m, 1Η), 3,38 (m, 1Η), 3,63 (m, 2Η), 3,96 (m, 1Η), 4,28 -4,37 (m, 2Η), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2Η), 7,06 (s, 4H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H);MS (m/z) 374,5 (Ml); LC (98,0 %).
EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1
Ester meti Iico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírieo: A uma solução de Exemplo 18 (etapa 4)(0,8 g, 2,63 mmol) em diclorometano (7,6 ml) foram adicionados trietilamina(0,78 ml, 5,60 mmol) e 4-bromobutirato de metila (0,35 ml, 3,04 mmol). Asolução resultante foi agitada a 30°C durante a noite. A mistura de reação foivertida em água/diclorometano (50 ml/50 ml). O resíduo bruto foi extraído emdiclorometano. A porção orgânica foi lavada com água (50 ml), lavada comsalmoura (50 ml), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicausando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título(0,60 g, 57 %).
Etapa 2
Cloridreto do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: Seguindo o procedimento geral para o exemplo 18, oproduto da etapa 1 (0,80 g 1,99 mmol) foi tratado com uma mistura 1:1 deHCl concentrado/dioxano (36 ml) para produzir o composto do título (0,21 g,26 %) como um sólido branco. 1HRMN (400 MHz, DMSO-(I6); δ 1,82 - 2,03(m, 5H), 2,24 (m, 1H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,49 (m, 1H),3,64 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,28 - 4,34 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06(s, 4Η), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (m/z) 388,5 (Μ - 1); LC (96,2 %);HPLC (94,1 %).
EXEMPLO 21
fenoximetil]pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-(4-cloro-benzil)-fenol (2,20 g, 10,1 mmol) em DMF anidro (30 ml) a 0°C foi adicionada umadispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,75 g, 18,8 mmol) às porções emminutos. Depois a pasta fluida foi agitada a 0°C por 45 minutos, aquecida10 até a temperatura ambiente e agitada por 90 minutos, uma solução dointermediário de tosila (3,94 g, 11,1 mmol) em DMF (9,4 ml) foi adicionadoàs gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a 90°C durante anoite. A mistura de reação foi vertida em gelo e depois concentrada sobpressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato de etila e lavadocom água e salmoura. As porções orgânicas combinadas foram secadas emNa2SC^ anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) paraproduzir o composto do título (3,55 g, 88 %).
pirrolidina: Ao produto da etapa 1 (3,55 g, 8,83 mmol) foi adicionado HCl 4M em dioxano (35 ml). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. O produto brutofoi triturado com éter e secado sob pressão reduzida para produzir o produtodo título (2,00 g, 67 %) como um sólido branco.
Etapa 1
<formula>formula see original document page 64</formula>
Ester terc-butírico do ácido (S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-Cloro-benzil)-fenoximetil]-Etapa 3
Ester metílico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução do produto da etapa 2(1,50 g, 4,43 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados carbonato depotássio (1,23 g, 8,90 mmol) e 4- bromobutirato de metila (0,64 ml, 5,56mmol). A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. O resíduobruto foi extraído em acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com água,lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto dotítulo (1,22 g, 69 %) como um óleo amarelo.
Etapa 4
Cloridreto do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução do produto da etapa 3 (1,00 g, 2,49mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaOH 2 N (3,30 ml, 6,60 mmol). Asolução rosa resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi dissolvido em água (20 ml) eo pH foi ajustado a 7 com solução 2 N de HCl. O resíduo bruto foi extraídoem acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secada em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicausando MeOH/dicloro-metano (sistema de gradiente) para dar a base livre docomposto do título como um óleo marrom amarelado. Ao óleo subseqüentefoi adicionado HCl 2 M em éter dietílico (20 ml). A mistura resultante foiagitada na temperatura ambiente por 6 horas. Os solventes foram decantados.O sólido branco amarelado remanescente foi triturado em éter dietílico (30ml) durante a noite. A pasta fluida foi filtrada, lavada com éter dietílico (10ml X 3) e secada a vácuo a 45°C durante a noite para produzir o composto dotítulo como um sólido branco (0,61 g, 58 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,72 - 2,02 (m, 5H), 2,22 (m, 1H), 2,37(m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 2H),4,27 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,47 (br s, 1H), 12,33 (br s, 1H); MS(m/z) 388,4 (M + 1); LC (100,0 %); HPLC (99,5 %); Análise Elementar(Cale) C 62,27, H 6,41, N 3,30 (Encontrado) C 62,46, H 6,47, N 3,26.
EXEMPLO 22
Etapa 1
Benzeno de (4-cloro-fenóxi)metóxi: Seguindo o procedimentogeral para o exemplo 11 (etapa 1), cloridreto de N,N-dimetilglicina (0,51 g,3,65 mmol), carbonato de césio (26 g, 79,8 mmol) e iodeto de Cu(I) (0,29 g,1,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-cloroiodobenzeno (6,4 g,26,8 mmol) e 4-metoxifenol (5,00 g, 40,3 mmol) em dioxano (10 ml) para produzir o composto do título (8,2 g, 100 %) como um óleo marrom.
Etapa 2
4-(4-Cloro-fenóxi)-fenol: A uma solução do produto da etapa1 (6,3 g, 26,8 mmol) em diclorometano (72 ml) a -78°C foi adicionadotribrometo de boro (7,6 ml, 80,3 mmol) às gotas em 5 minutos. A misturasubseqüente foi agitada a -78°C por uma hora, aquecida até a temperaturaambiente e agitada por 1 hora. Depois de esfriar a mistura de reação até 0°C, amesma foi lentamente adicionada à água fria/diclorometano. A porçãoorgânica foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SC^ anidro econcentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica usando EtOAc/hexano (sistema de gradiente) paradar o composto do título (4,50 g, 76 %).
Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1-carboxílico: A uma solução de 4-(4-Cloro-fenóxi)fenol (4,00 g, 18,1 mmol) em DMF anidro (65 ml) a 0°C foiadicionada uma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,96 g, 24,0mmol) às porções em 10 minutos. Depois a pasta fluida foi agitada a 0°C por45 minutos, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 90 minutos,uma solução do intermediário de tosila (7,20 g, 20,3 mmol) em DMF (11 ml)foi adicionada às gotas em 5 minutos. A mistura subseqüente foi agitada a90°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo e depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído em acetato deetila e lavado com água e salmoura. As porções orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SQ4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia cintilante usando hexano/EtOAc (sistema degradiente) para produzir o composto do título (6,30 g, 86 %) como um sólidobranco amarelado.
Etapa 4
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Ao produto da etapa 3 (6,30 g, 15,6 mmol) foi adicionado HCl 4M em dioxano (62 ml). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. O produto brutofoi triturado com éter e secado sob pressão reduzida para produzir o produtodo título (3,47 g, 65 %) como um sólido branco amarelado.
Etapa 5
Ester metílico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução do produto da etapa 4(3,47 g, 10,2 mmol) em DMF (46,0 ml) foram adicionados carbonato depotássio (2,85 g, 20,6 mmol) e 4-bromobutirato de metila (1,48 ml, 12,9mmol). A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. O resíduobruto foi extraído em acetato de etila. A porção orgânica foi lavada com água,lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada avácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar o composto do título(2,30 g, 63 %) como um óleo amarelo.
Etapa 6
Cloridreto do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução do produto da etapa 5 (2,20 g, 5,45mmol) em MeOH (22 ml) foi adicionado NaOH 2 N (7,23 ml, 14,5 mmol). Asolução rosa purpúrea foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido a vácuo. O óleo bruto foi dissolvido em água (45 ml) eo pH foi ajustado para 7 com solução 2 N de HCl. O resíduo bruto foiextraído em acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicausando MeOH/diclorometano (sistema de gradiente) para dar a base livre docomposto do título como um óleo amarelo. Ao óleo subseqüente foiadicionado HCl 2 M em éter dietílico (35 ml). A mistura resultante foi agitadana temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram decantados. Osólido branco remanescente foi triturado em éter dietílico (50 ml) por 1 hora.A pasta fluida foi filtrada, lavada com éter dietílico (25 ml X 3) e secada avácuo a 45°C por 48 horas para produzir o composto do título como umsólido branco (0,84 g, 36 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,82 - 2,03 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 2,38 (t,J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,28- 4,37 (m, 2H), 6,94 (d, Jl = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz,2H), 10,55 (br s, 1H), 12,30 (br s, 1H);HPLC (99,5 %); Análise Elementar (Cale) C 59,16, H 5,91, N 3,29(Encontrado) C 59,07, H 5,88, N 3,21.
4- {(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -butiramida: Depois de agitar na temperatura ambiente por 60 horas, TLCmostrou o material de partida mais o composto desejado. A mistura de reaçãofoi vertida em um reator de Parr e aquecida a IOO0C por 16 horas, (umaformação de pressão grande de 95 a 100 psi (656 a 690 kPa) foi observado). Onitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação para remover aamônia. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica usando MeOH/diclorometano(sistema de gradiente) para dar a base livre do composto do título como umsólido amarelo, pegajoso. A este sólido foi adicionado HCl 2 N em éter (14ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Oresíduo foi triturado com éter para produzir o composto do título (0,58 g)como um pó castanho; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 1,78 - 2,05 (m, 5H),
2,23 (m, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,33(m, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,06 (s, 4H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45(br s, 1H) 10,6 (br s, 1H); MS (m/z) 391,4 (M + 1); LC (94,3 %); HPLC (93,8 %
EXEMPLO 23
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 1
EXEMPLO 24
<formula>formula see original document page 69</formula>(S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina Auma solução de 4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenol (1,25 g, 5,0 mmol) em DMF(13 ml) foram adicionados 60 % de NaH (5,0 mmol) a 0°C e a misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Esta foi seguidapela adição de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (1,78 g, 5,0 mmol) em uma reação à reação acima ea reação foi aquecida a 60°C por 16 horas. A mistura foi dividida entre água eéter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4anidro e concentrada a vácuo para obter um óleo como (S)-N-Boc-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-piirolidina, que foi dissolvido em 20 ml deDCM e tratado com ácido trifluoroacético (5 ml) na temperatura ambiente poruma hora. A reação foi evaporada a vácuo para dar um óleo castanho. Águafoi adicionada e pH foi ajustado para 10 com solução aquosa saturadaNa2GO3. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foilavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo paraobter um óleo, que foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 2a 5 % de hexano/EtOAc para produzir o composto do título (1,45 g, 86 %)como um sólido castanho claro: MS; m/z 338 (M + 1).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,92- 3,07 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,85 (dd, Jl = 6,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 3,92(dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 6H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa 1.
Éster etílico do ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il)butírico: (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina (340 mg, 1 mmol) foi absorvida em DMF (4 ml) eéster do ácido 4-bromo-butílico (195 mg, 1,0 mmol) foi adicionado, seguidopela carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol). A mistura foi aquecida a60°C durante a noite e depois diluída com água e extraída com EtOAc. Oorgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4 anidro econcentrado a vácuo até a secura. O composto foi depois purificado pelacromatografia cintilante, eluindo com 1 % de metanol em diclorometano. Oproduto (210 mg, 46 % de rendimento) foi confirmado pela LCMS; m/z 452(Μ + 1).
ETAPA 2:
Ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il}butírico: A uma solução de éster etílico do ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-il}butírico (210 mg, 0,46mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado NaOH 1 N (0,46 ml, 0,46 mmol) e amistura foi agitada a 60°C por três horas. Água foi adicionada e o pH foiajustado para 5 usando HCl 1 Ν. o produto desejado foi extraído com EtOAc.A porção orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4 anidro) econcentrada a vácuo para produzir o composto do título (60 mg, 30 %) comoum sólido branco: MS; m/z 424 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ1,52 - 1,72 (m, 5H), 1,77 - 1,94 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,77 (m,2H), 3,02 (m, 1H), 3,72 (dd, Jl = 7,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, Jl = 4,8Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,00 - 7,08 (m, 6H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
EXEMPLO 26
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1.
Ester metílico do ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-il}propiônico. O composto do título (129 mg, 29%) foi a partir de l-(4-Fenóxi-fenil)-piperazina (337 mg, 1 mmol) por umprocedimento similar como aquele descrito para a síntese de éster etílico doácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina butírico: MS;m/z 424 (Μ + 1).
Etapa 2.
Sal sódico do ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenóxi -metil]-pirrolidino-l-il) propiônico: Éster metílico do ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pinOlidino-l-il} propiônico (129 mg, 0,29mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml) seguido pela adição de soluçãoaquosa 1 N NaOH (0,29, 0,29 mmol). A solução de reação foi agitada a 60°Cpor 3 horas e depois evaporada a vácuo até a secura. O resíduo foi agitadocom dietil etila e hexano. O supernadante foi removido para dar um sólidobranco como o composto do título (80 mg, 63 %): MS; m/z 408 (M - 1)". 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,60 - 1,70 (m, 3H), 1,88-2,11 (m, 3H), 2,15(m, 1H), 2,46 (m, 1Ή), 2,74 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,72 (dd, Jl - 7,2 Hz, J2 =9,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, Jl = 4,0 Hz J2 = 9,2 Hz, 1H), 6,99 - 7,08 (m, 6H), 7,69(d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 27
Etapa 1:
4- {(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il]-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-butiramida: A solução do Exemplo 22 (0,500 g, 1,58mmol) em, hidrato de hidróxi-benzotriazol (0,191 g, 1,41 mmol) e N-Metil-Morfolino (0,42 ml, 3,85 mmol) em N,N-Dimetilformamida anidro (DMF) natemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionadocloridreto de l-[3-(Dimetilamino)propil}-3-etilcarbo-diimida (0,295 g, 1,54mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de30 minutos. Depois de 30 minutos, O-(Tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina(0,225 g, 1,92 mmol) foi adicionada à mistura de reação foi agitada por 18horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi vertida em 30 ml desolução aquosa e extraída com acetato de etila (EtOAc) (3 x 10 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml) esecadas em Na2SC^ anidro. A camada orgânica foi concentrada a vácuo paraobter a mistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gelde sílica, usando metanol/diclorometano (DCM) (sistema de gradiente), paraobter o produto (0,260 g, 24 %).
Etapa 2:
Cloridreto de 4-({(S)-l-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-propil}-etil-amino)-N-hidróxi-butiramida: A solução do produto (0,260 g,0,532 mmol) na etapa 2, em HCl 4 N em dioxano (0,203 ml, 10,6 mmol) foiagitada na temperatura ambiente for cerca de 2 horas e depois concentradas avácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o produtodesejado como um sólido vermelho (0,100 g, 43 %): 1H RMN (400 MHz,CD3OD): δ 2,01 - 2,406 (m, 7H), 3,24 - 3,28 (m, 3H), 3,56 - 3,79 (m, 2H),3,97 - 3,98 (m, 1H), 4,20 - 4,25 (m, 1H), 4,36 - 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H, J =8,8 Hz), 7,03 (dd, 4H, J = 9 Hz, J = 27,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz); MS:m/z 403 (MH); LCMS (UV) 90 %.
EXEMPLO 28
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1.
Ester metílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetilj-pirrolidino-1 -il} acético: Cloridreto de (R)-2-[4-(4-trifluoro-metil-fenóxi)-fenoximetil]pirrolidina (372 mg, 1,0 mmol) foi absorvido emDMF (5 ml) e éster metílico do ácido 2-bromo-acético (153 mg, 1,0 mmol) ecarbonato de potássio (260 mg, 2,0 mmol) foram adicionados. A mistura foiagitada na temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com água eextraída com éter dietílico. O orgânico combinado foi lavado com salmoura,secado em Na2SC^ anidro e concentrado a vácuo até a secura. O composto foidepois purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica, eluindo com1 a 3 % de metanol em diclorometano. O produto (276 mg, 67 % derendimento) foi confirmado pela LCMS; m/z 410 (M + 1).
Etapa 2.
Sal sódico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il} acético: O composto do título (250 mg, 89 %)foi preparado a partir de éster metílico do ácido (R)-2-[4-(4- trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-il) acético (276 mg, 0,67 mmol) por umprocedimento similar como aquele descrito para a síntese de sal sódico doácido (S)-2- [4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenóxi-metil] -pirrolidino-1 -il}propiônico; t MS; m/z 394 (M -1)".
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,59 - 1,68 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,51 (m,1H), 2,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 3,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H),3,71 (dd, Jl = 7,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 9,2, 1H),4,33 (m, 2H), 7,99 - 7,08 (m, 6H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 29
Etapa 1.
Ester metílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1-il} propiônico: O composto do título (251 mg, 59%) foi preparado a partir de l-(4-Fenóxi-fenil)-piperazina (373 mg, 1 mmol)por um procedimento similar como aquele descrito para a síntese de (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: MS; m/z 424 (M + 1).Etapa 2.
Sal sódico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il} propiônico: O composto do título (200 mg, 90%) foi preparado a partir de éster metiIico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetili-pirrolidino-l-il} acético (251 mg, 0,51 mmol) por umprocedimento similar como aquele descrito para a síntese de sal sódico doácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenóxi-metil]-pirrolidino-1 -il}
propiônico MS; m/z 408 (M - 1)". 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,60 -1,70 (m, 3H), 1,88 - 2,11 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,74 (m, 1H),3,00 (m, 2H), 3,72 (dd, Jl = 7,2 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, Jl = 4,0 Hz,J2 = 9,2 Hz, 1H), 6,99 - 7,08 (m, 6H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 30
<formula>formula see original document page 75</formula>
[000176] Etapa 1.
Ester etílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il} butírico. O composto do título (268 mg, 59 %)foi preparado a partir de l-(4-Fenóxi-fenil)-piperazina (373 mg, 1 mmol) porum procedimento similar como aquele descrito para a síntese de (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pinOlidina: MS; m/z 452 (M + 1).
Etapa 2.
Sal sódico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-il} butírico: O composto do título (240 mg, 91 %)foi preparado a partir de éster etílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -il} butírico (268 mg, 0,59 mmol por umprocedimento similar como aquele descrito para a síntese de sal sódico doácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenóxi-metil]-pirrolidino-1 -il}propiônico MS; m/z 422 (M-I)" ; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,52 -1,72 (m, 5Η), 1,77 - 1,94 (m, 3Η), 2,18 (m, 1Η), 2,28 (m, 1Η), 2,77 (m, 2Η),3,02 (m 1Η), 3,72 (dd, Jl = 7,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1Η), 3,93 (dd, Jl = 4,8 Hz, J2= 9,2 Hz, 1H), 7,00 - 7,08 (m, 6H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
metil[l,2,3]oxadiazol: A uma suspensão de acetamida oxima (0,40 g, 5,4mmol) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (0,24 g de uma suspensão emóleo a 60 %, 6,0 mmol) na temperatura ambiente na presença de peneirasmoleculares 4A (0,6 g) e a mistura foi aquecida a 50°C por 20 minutos. Éster10 metílico do ácido 4[(R)-2-(4-benzil-penoximetil)-pirrolidin-l-il]butírico foiadicionado e a reação foi agitada a 60°C por 2 horas. Depois de esfriar areação foi filtrada e dividida entre água e diclorometano. Os extratos foramlavados com salmoura, secados em Na2SO4 anidro e concentrados a vácuo atéa secura. O composto bruto foi depois purificado pela cromatografia
15 cintilante, eluindo com 1 a 5 % de metanol em diclorometano. O produto (310mg, 58 % de rendimento) foi confirmado pela LCMS; m/z 392 (M + 1); 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,62 - 1,79 (m, 3H), 1,92 - 2,03 (m, 3H), 2,23 (m,1H), 2,33 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,81 - 2,99 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,73 (dd,Jl = 6,4 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, Jl = 4,8 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3,9220 (s, 2H), 6,81 (dd, Jl = 2,0 Hz, J2 = 6,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16- 7,29 (m, 5H).
EXEMPLO 31
O-N
5
5 - { 3 - [(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -il] -propil} -3 -
EXEMPLO 32
O-N5 - {3- [(S)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -il]-propil} -3-metil[ 1,2,3]oxadiazol: O composto do título (0,210 mg, 40 %) foipreparado a partir de éster metílico do ácido 4-[(S)-2-(4-benzil-penoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico (337 mg, 1 mmol) por um5 procedimento similar como aquele descrito para a síntese de 5-{3-[(R)-2-(4-benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-propil}-3-metil-[l,2,3]oxadiazol:MS; m/z 392 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,62 - 1,79 (m, 3H),1,92 - 2,03 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,81 - 2,99(m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,73 (dd, Jl = 6,4 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 3,86 (dd,10 Jl = 4,8 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 6,81 (dd, Jl = 2,0 Hz, J2 = 6,8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 5H).
EXEMPLO 33
4- [(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin- í-il] -butan-1 -ol:A uma solução de éster metílico do ácido 4-[(S)-2-(4-benzil-fenóxi-15 metil)-pirrolidin-l-il]-butírico (0,37 g, 1 mmol ) em tolueno (2 ml) foiadicionado hidreto de diisobutilalumínio 1,5 M em tolueno (2 ml, 3mmol) a -60°C e depois a reação agitada de -30 a -20°C por 2 horasseguida pela adição de 15 % de AcOH às gotas. A reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos e o sólido branco formado foi20 filtrado e lavado com acetona. O filtrado foi concentrado a vácuo paraproduzir o composto do título como um sólido branco (0,22 g, 79 %); MS;m/z 340,8 (Μ + H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,61 - 2,26 (m, 8H),2,79 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,54 (m, 1H),3,68 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 -25 7,21 (m, 5H), 7,28 (m, 2H).EXEMPLO 34
<formula>formula see original document page 78</formula>
Ester metílico do ácido 3-[(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -il]-propiônico: (S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidina (200 mg,0,658 mmol) foi absorvida em DMF (2 ml) e 3-bromopropionato de metila(121 mg, 0,724 mmol) foi adicionado, seguido pelo carbonato de potássio(182 mg, 1,317 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e deixada reagirdurante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila(3 x). As camadas combinadas com acetato de etila foram lavadas comsalmoura, secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas até a secura. Ocomposto foi depois purificado pela cromatografia cintilante (eluído com 1 %de metanol em diclorometano com uma razão de sílica 30:1) para obter oproduto do título (32,6 mg, 0,092 mmol, 14 % de rendimento); LCMS; m/z353,47, encontrado 354,3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s,1H), 1,59 (s, 2H), 1,76 - 1,78 (m, 1H), 1,93 - 2,00 (m, 1H), 2,28 - 2,30 (m,1H), 2,52 - 2,55 (m, 2H), 2,67 - 2,74 (m, 1H), 2,84 - 2,91 (m, 1H), 3,11 - 3,15(m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,73 - 3,77 (m, 1H), 3,91 - 3,92 (m,2H), 6,81 - 6,84 (m, 2H), 7,07 - 7,09 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 5H).
Etapa 2:
Sal de HCl do ácido 3-[(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-propiônico: éster metílico do ácido 3-[(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]propiônico (32,6 mg, 0,092 mmol) foi adicionadoa uma solução de HCl (conc.) em dioxano (1:3, 2 ml). A foi conduzida a 60°Cpor 4 horas. A mistura foi concentrada até a secura e secada em uma estufa avácuo a 50°C. O resíduo foi triturado com éter dietílico e secado para fornecero produto do título (19 mg, 0,056 mmol, 60 % de rendimento); LCMS: m/z339,44 (amina livre), encontrado 340 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 1,837 (m, 1H), 1,93 - 1,96 (m, 1H), 1,99 - 2,04 (m, 1H), 2,20 - 2,25(m, 1H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 3,16 - 3,18 (m, 1H), 3,31 - 3,41 (m, 1H), 3,56 -5 3,88 (m, 6H), 4,25 - 4,32 (m , 2H), 6,90 - 6,92 (d, J = 8,4, 2H), 7,16-7,21 (m,5H), 7,26 - 7,29 (m, 2H), 10,34 (s, 1H).
EXEMPLO 36
Sal de TFA
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa 1:
Ester terc-butílicõ do ácido [(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -il]-acético: (S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidina (200 mg,0,658 mmol) foi absorvido em DMF (2 ml) e t-butilbromoacetato (141 mg,0,724 mmol) foi adicionado, seguido pelo carbonato de potássio (182 mg,1,317 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e deixada reagir durante a noite.A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x). Ascamadas combinadas com acetato de etila foram lavadas com salmoura,secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. O composto foidepois purificado pela cromatografia cintilante (eluído com 0,5 % de metanolem diclorometano com uma razão de sílica 40:1) para obter o produto dotítulo (161 mg, 0,423 mmol, 64 % de rendimento); LCMS; m/z 381,52,encontrado 381 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (s, 9H), 1,66 - 1,73(m, 2H), 1,79 - 1,85 (m, 2H), 1,99 - 2,06 (m, 1H), 2,63 - 2,69 (m, 1H), 3,18 -3,22 (m, 2H), 3,40 (d, J = 17,2, 1H), 3,59 (d, J = 16,8, 1H), 3,79 - 3,83 (m,1H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 6,82 (d, J - 8,88, 2H), 7,08 (d, J = 8,8, 2H), 7,15 -7,27 (m, 5H).Etapa 2:
Sal do TFA do ácido [(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-acético: Éster terc-butílico do ácido [(S)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-acético (30 mg, 0,079 mmol) foi adicionado a uma solução deácido trifluoroacético e diclorometano (1:3, 4 ml). A reação foi conduzida natemperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada até a secura esecada em uma estufa a vácuo a 50°C. O resíduo foi triturado com éterdietílico e secado para obter o produto do título (24,1 mg, 0,074 mmol, 94 %de rendimento) foi confirmado pela LCMS: m/z 325,41 (amina livre),encontrado 325 (M) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,78 - 1,83 (m, 1H),1,96 - 2,05 (m, 2H), 2,19 - 2,25 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,88 (s,2H), 3,98 (s, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 4H), 6,88 - 6,90 (d, J - 8,8, 2H), 7,17 - 7,21(m, 5H), 7,26 - 7,29 (m, 2H).
EXEMPLO 37
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa 1
l-metóxi-4-(4-metilfenóxi)benzeno: 4-metóxi fenol (18 g,0,145 mol) foi absorvido em dioxano anidro (250 ml). 4-iodotolueno (47,42 g,0,217 mol), carbonato de césio (94,49 g, 0,29 mol), Ν,Ν-dimetilglicina HCl(1,97 g, 0,014 mol) e iodeto de cobre (0,966 g, 0,005 mol) foram adicionadosà solução. A reação foi aquecida até 90°C por 12 horas sob nitrogênio, comagitação mecânica. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foidividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi lavado comacetato de etila (4 χ). O acetato de etila foi lavado com salmoura, secado emsulfato de sódio e concentrado até a secura. O produto bruto foi purificadopela cromatografia cintilante (razão de sílica 10:1, eluído com 3 % de acetatode etila em hexano) para obter o produto do título (23,50 g, 0,1097 moles, 76% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 2,26 (s, 3H), 3,73 (s,3Η), 6,82 (d, J = 8,8, 214), 6,94 (s, 4H), 7,14 (d, J = 8, 214).
Etapa 2
4-p-Tolilóxi-fenol: l-metóxi-4-(4-metilfenóxi)benzeno (23,50g, 0,110 mol) foi absorvido em diclorometano anidro (100 ml). A mistura foiesfriada até -78°C. Tribrometo de boro (82,43 g, 0,329 mol) emdiclorometano anidro (100 ml) foi adicionado à reação às gotas em 10minutos. A reação foi mantida a -78°C por 2 horas e foi depois deixadaaquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi depoisesfriada até 0°C e extinta com metanol. A mistura foi concentrada até a securae o resíduo absorvido em diclorometano. O pH foi ajustado a ~8 combicarbonato de sódio (aq). A mistura foi dividida e a camada aquosa foilavada com dicolorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água (2 x), salmoura (1 x) e concentradas até a secura para obtero produto do título (18,29 g, 0,091 mol, 83 % de rendimento); LCMS; m/z200, encontrado 199 (Μ - H). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,25 (s, 3H),6,74 - 6,85 (m, 6H), 7,10 - 7,13 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: Éster terc-butílico do ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (10 g, 0,05 mol) foi absorvido empiridina anidra (51 ml). A reação foi esfriada até 0°C e cloreto de p-toluenossulfonila (10,42 g, 0,055 mol) em piridina anidra (25 ml) foiadicionada às gotas em 10 minutos. A reação conduzida a 0°C por 2 horas edepois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi concentrada até a secura e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (200ml) e lavada com HCl 0,5 N (50 ml). O acetato de etila foi depois lavado combicarbonato de sódio aquoso (100 ml), salmoura, secado em sulfato de sódio econcentrado até a secura para obter o produto do título (17,55 g, 0,049 mol,99 % de rendimento); MS; m/z 355, encontrado 356 (Μ + H). 1H RMN (400MHz, DMSO-(I6) δ 1,28 (s, 9Η), 1,72 (s, 3Η), 1,90 (s, 1Η), 2,42 (s, 3Η), 3,14 -3,23 (m, 2Η), 3,84 (s, 1Η), 3,97 - 4,06 (m, 2Η), 7,49 (d, J = 8,0, 2Η), 7,78 (d,J = 8,0, 2Η).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico: 4-p-Tolilóxi-fenol (2 g, 9,98 mmol) foi absorvidoem dimetilformamida anidra (40 ml) e esfriado até 0°C. Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio (0,52 g, 13 mmol) foi adicionada às porções em 10minutos. A reação foi mantida a 0°C por 45 minutos e depois aquecida a 35°Cpor 15 minutos. Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (4,26 g, 11,9 mmol) foi absorvidoem dimetilformamida anidra (20 ml) e adicionado à reação às gotas em 5minutos. A reação foi aquecida a 75°C por 12 horas. A reação foi extinta comágua sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extraída com acetato de etila(3 χ). O acetato de etila foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódioe concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante (razão de sílica 20:1, eluído com 10 % de acetato de etila emhexano) para obter o produto do título (3,02 g, 7,88 mmol, 79 % derendimento); MS; m/z 383, encontrado 384 (M + H); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6) δ 1,40 (s, 9H), 1,80 (s, 1H), 1,89 - 1,92 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,27(s, 2H), 3,86 (s, 1H), 4,00 - 4,06 (m, 2H), 6,81 - 6,83 (m, 2H), 6,91 - 6,98 (m,4H), 7,13-7,15 (m, 2H).
Etapa 5
(S)-2-(4-p-Tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidina (S)-2-(4-p-toliloxifenoximetil)-pirrolidina HCl: Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-p-Tolilóxi-fenoximetil)- pirrolidino-1-carboxílico (3,02 g, 7,88 mmol) foiabsorvido em HCl 4 M em dioxano (10 ml) e reagido na temperaturaambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada até a secura para obter oproduto do título (2,35 g, 7,35 mmol, 93 % de rendimento); MS; m/z 320,encontrado 284 (Μ - 36 HCl); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,70 - 1,78(m, 1H), 1,87 - 1,94 (m ,1H), 1,96 - 2,01 (m, 1H), 2,08 - 2,14 (m, 1H), 2,27 (s,3H), 3,17 - 3,24 (m, 2H), 3,86 - 3,92 (m, 1H), 4,10 - 4,15 (m , 1H), 4,20 - 4,24(m, 1H), 6,82 - 6,84 (d, J = 8,0, 2H), 6,99 - 7,0 (m, 4H), 7,15 - 7,17 (d, J =8,0, 2H), 9,34 (s, 1H).
EXEMPLO 37
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ester etílico do ácido 4-[(S)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico: (S)-2-(4-p-Tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidina (S)-2-(4-p-Toliloxifenoximetil)-pirrolidina HCl (400 mg, 1,25 mmol), foi absorvidaem dimetilformamida (4 ml). Etil-4-bromobutirato (269 mg, 1,38 mmol) foiadicionado seguido pelo carbonato de potássio (346 mg, 2,5 mmol). A reaçãofoi aquecida a 60°C por 12 horas. A reação foi depois esfriada até atemperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A camadaaquosa foi lavada com acetato de etila (3 χ). O acetato de etila foi lavado comsalmoura, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado até a secura. Oproduto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (razão de sílica20:1, eluído com 5 % de metanol em diclorometano) para obter o produto dotítulo (348 mg, 0,875 mmol, 70 % de rendimento); MS; m/z 397, encontrado398 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 - 1,16 (m, 3H), 1,58 -1,71 (m, 5H), 1,89 - 1,94 (m, 1H), 2,15 - 2,36 (m, 7H), 2,76 - 2,85 (m, 2H),3,03 - 3,04 (m, 1H), 3,703,74 (m, 1H), 3,84 - 3,88 (m, 1H), 3,98 - 4,03 (m,2H), 6,82 (d, J = 8,4, 211), 6,92 (s, 4H), 7,14 (d, J = 8,6, 2H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido 4-[(S)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico HCl: Éster etílico do ácido 4-[(S)-2-(4-p-tolilóxi-fenoximetil)-pirrolidin-l-il]-butírico (348 mg, 0,875 mmol) foi absorvido em uma misturade HCl concentrado e Dioxano (1:1,3 ml). A reação foi aquecida a 60°C porhoras. A reação foi concentradas até a secura sob vácuo e depois em umaestufa a vácuo a 50°C por 12 horas. O produto do título(346 mg, 0,853, 97 % de rendimento) MS; m/z 405,92, encontrado 370 (M -35 HCl) ; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,78 - 1,8 (m, 2H), 1,90 - 2,05(m, 3H), 2,21 - 2,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,36 - 2,40 (m, 1H), 3,10 - 3,16 (m,2H), 3,47 - 3,49 (m, 1H), 3,61 - 3,70 (m, 1H), 3,86 - 3,10 (2H), 4,27 - 4,37(m, 2H), 6,83 - 6,49 (m ,2H), 6,96 - 7,04 (m, 4H), 7,14 - 7,17 (m, 2H), 10,55(s, 1H).
EXEMPLO 38
<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa 1
2-(3-{(S)-2- [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetili-pirrolidin-1 -11} -propil)-isoindol-1,3-diona: (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina(200 mg, 0,658 mmol) foi absorvida em DMF anidro (2 ml) em um frasco de20 ml fluxado com nitrogênio. N-(3-bromopropil)-ftalimida (194 mg, 0,724mmol) foi adicionada à mistura seguida pelo carbonato de potássio (364 mg,2,43 rnmol). A reação foi selada e aquecida a 60°C por 24 horas. A misturafoi depois esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etilae água. A camada orgânica foi lavada com acetato de etila (3 x). As camadascombinadas com acetato de etila foram depois lavadas com salmoura, secadasem sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduoresultante foi depois purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica(razão de sílica 20:1, eluído com 40 % de metanol em diclorometano). Asobreposição da purificação foi repurificada pela cromatografia cintilante emgel de sílica (razão de sílica 20:1, eluído com 1 % de metanol emdiclorometano seguida pela 5 % de metanol em diclorometano) para obter oproduto do título (198 mg, 403 mmol, 61 %); MS; m/z 491 (M); 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) 8 1,5 - 1,67 (m, 31 - 1), 1,75 - 1,82 (m, 2H), 1,86 -1,91 (m, 1H), 2,13 - 2,14 (m, 1H), 2,34 - 2,37 (m, 1H), 2,72 - 2,73 (m, 1H),2,89 - 2,94 (m, 1H), 3,02 - 3,06 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 3H), 3,88 - 3,91 (m,1H), 6,89 - 6,98 (m, 6H), 7,38 (d, J = 9,2, 2H), 7,82 - 7,85 (m, 4H).Etapa 2
3 - { (S)-2- [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il} -
propilamina 2-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propil)-isoindol-l,3-diona (197 mg, 0,403 mmol), foi absorvida em metanol(2 ml) e hidrato de hidrazina (25 mg, 0,504 mmol) foi adicionado. A reaçãoconduzida na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foifiltrada e concentrada até a secura sob vácuo. O produto bruto foi purificadopela cromatografia de sílica cintilante (razão de sílica, eluída com 20 % demetanol em diclorometano, com uma lavagem que consiste de 20 % demetanol, 1 % de hidróxido de amônio em diclorometano) para obter o produtodo título (104 mg, 0,287 mmol, 71 %); MS; m/z 361 (M); 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ 1,5 - 1,54 (m, 1H), 1,58 - 1,72 (m, 3H), 1,88 - 1,94 (m,1H), 2,14 - 2,19 (m, 1H), 2,29 - 2,36 (m, 1H), 2,50 - 2,52 (m, 1H), 2,57 - 2,77(m, 1H), 2,89 - 2,91 (m, 1H), 3,03 - 3,07 (m, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,73 - 3,76 (m,1H), 3,91 - 3,94 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 6,92 - 6,94 (m, 2H), 6,98 - 6,99 (m,4H), 7,37 - 7,39 (m, 2H).Etapa 3
N-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propil)-acetamida HCl: 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-propilamina (50 mg, 0,139 mmol) e Diisopropiletil amina (26,9 mg,0,208 mmol) foram absorvidos em diclorometano (2 ml). Anidrido acético(0,016 ml, 0,166 mmol) foi depois adicionado à mistura de reação. A reaçãofoi deixada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi depoisdividida entre bicarbonato de sódio (aq) e diclorometano. A camada aquosafoi lavada com diclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas até asecura. O composto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica cintilante(razão de sílica 40:1, eluído com 5 % de metanol em diclorometano, seguidapela 10 % de metanol em diclorometano). O produto puro foi depoisabsorvido em HCl 4 M em dioxano e deixado na temperatura ambiente por 3horas. A mistura foi concentrada até a secura sob vácuo para produzir oproduto do título (22 mg, 0,05 mmol, 36 %); LCMS; m/z 404 (Μ + 1 daamina livre); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,8 - 2,05 (m, 7H), 2,20 - 2,27(m, 1H), 3,07 - 3,18 (m, 3H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 3,54 - 3,57 (m, 1H), 4,28 -4,38 (m, 2H), 4,88 (s, 3H), 6,93 - 6,96 (m, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,39 - 7,41 (m,2H), 8,06 (m, 1H)
EXEMPLO 39
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa 1
2-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propil)-isoindol-1,3-diona: (S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidina(200 mg, 0,658 mmol) foi absorvida em DMF anidro (2 ml) um frasco de 20ml fluxado com nitrogênio. N-(3-Bromopropil)ftalimida (194 mg, 0,724mmol) foi adicionado à mistura seguida pelo carbonato de potássio (364 mg,2,43 mmol). A reação foi selada e aquecida a 60°C por 24 horas. A misturafoi depois esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etilae água. A camada orgânica foi lavada com acetato de etila (3 x). As camadas
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combinadas com acetato de etila foram depois lavadas com salmoura, secadasem sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas até a secura. O resíduoresultante foi depois purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica(razão de sílica 20:1, eluído com 40 % de metanol em diclorometano). Asobreposição da purificação foi repurificada pela cromatografia cintilante emgel de sílica (razão de sílica 20:1, eluído com 1 % de metanol emdiclorometano seguida pela 5 % de metanol em diclorometano) para obter oproduto do título (198 mg, 403 mmol, 61 %); MS; m/z 491 (M); 1H RMN(400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,5 - 1,67 (m, 3H), 1,75 - 1,82 (m, 2H), 1,86 - 1,91(m, 1H), 2,13 - 2,14 (m, 1H), 2,34 - 2,37 (m, 1H), 2,72 - 2,73 (m, 1H), 2,89 -2,94 (m, 1H), 3,02 - 3,06(m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 3H), 3,88 - 3,91 (m, 1H),6,89 - 6,98 (m, 6H), 7,38 (d, J = 9,2, 2H), 7,82 - 7,85 (m, 4H).
Etapa 2
3 - { (S)-2- [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -propilamina: 2-(3 - {(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -propil)-isoindol-l,3-diona (197 mg, 0,403 mmol), foi absorvida em metanol(2 ml) e hidrato de hidrazina (25 mg, 0,504 mmol) foi adicionada. A reaçãoconduzida na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foifiltrada e concentrada até a secura sob vácuo. O produto bruto foi purificadopela cromatografia de sílica cintilante (razão de sílica, eluído com 20 % demetanol em diclorometano, com uma lavagem que consiste de 20 % demetanol, 1 % de hidróxido de amônio em diclorometano.) para obter oproduto do título (104 mg, 0,287 mmol, 71 %). MS; m/z 361 (M); 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 1,5 - 1,54 (m, 1H), 1,58 - 1,72 (m, 3H), 1,88 - 1,94(m, 1H), 2,14 - 2,19 (m, 1H), 2,29 - 2,36 (m, 1H), 2,50 - 2,52 (m, 1H), 2,57 -2,77 (m, 1H), 2,89 - 2,91 (m, 1H), 3,03 - 3,07 (m, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,73 -3,76 (m, 1H), 3,91 - 3,94 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 6,92 - 6,94 (m, 2H), 6,98 -6,99 (m, 4H), 7,37 - 7,39 (m, 2H).Etapa 3
N-(3 - { (S)-2- [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il} -propil)-metanossulfonamida HCl: 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propilamina (50 mg, 0,139 mmol) e diisopropiletil amina(26,9 mg, 0,208 mmol) foram absorvidos em diclorometano (2 ml). A reaçãofoi esfriada a -10°C e o cloreto de sulfonila (0,013 ml, 0,166 mmol) foiadicionado às gotas em 5 minutos. A reação foi deixada aquecer lenta menteaté a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi depois dividida entrebicarbonato de sódio (aq) e diclorometano. A camada aquosa foi lavada comdiclorometano (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. Ocomposto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica cintilante (razão desílica 40:1, eluído com 2 % de metanol em diclorometano, 5 % de metanol emdiclorometano e 10 % de metanol em diclorometano). O produto puro foidepois absorvido em HCl 4 M em dioxano e deixado reagir na temperaturaambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada até a secura sob vácuo paraproduzir o produto do título (5,2 mg, 0,01 mmol, 7,8 %); LCMS; m/z 439 (mda amina livre); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,80 - 1,88 (m, 1H), 1,92 -1,97 (m, 3H), 2,02 - 2,10 (m, 1H), 2,20 - 2,27 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,05 -3,14 (m, 2H), 3,15 - 3,32 (m, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 2H), 3,64 - 3,72 (m, 1H),4,205 - 4,33 (m, 2H), 6,93 - 6,95 (m, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,39 - 7,41 (m, 2H).
EXEMPLO 40
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa 1
(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propil)-uréia 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-propilamina (196 mg, 0,543 mmol) foi absorvida em ácido acético (2 ml) ecianato de sódio (49 mg, 0,760 mg) foi adicionado. A reação foi conduzida natemperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi extinta com solução debicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila três vezes. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato desódio e concentradas até a secura. O resíduo resultante foi depois purificadopela cromatografia cintilante em gel de sílica (razão de sílica 20:1, eluído comum gradiente de 1 % de metanol em diclorometano a 10 % de metanol emdiclorometano) para obter o produto do título (101 mg, 46 %); LCMS; m/z405 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,51 - 1,66 (m, 3H), 1,68 -1,74 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,88 - 1,95 (m, 1H), 2,14 - 2,21 (m, 1H), 2,29 -2,35 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 1H), 3,03 - 3,08 (m, 3H), 3,72 -3,77 (m, 1H), 3,90 - 3,94 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8, 2H), 6,99 (s, 4H), 7,38 (d,J = 9,2, 2H), 7,77 (s, 1H).
EXEMPLO 41
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[(4-benzil-fenilamino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-benzil anilina (200 mg,1,1 mmol) em dicloroetano (1,5 ml) foi adicionada uma solução de N-(t-butoxicarbonil)-D-prolinal (239 mg, 1,2 mmol) em dicloroetano (1,5 ml) de 0a 5°C. Triacetoxiboroidreto de sódio (393 mg, 1,85 mmol) foi adicionado àsolução acima. Acido acético (65 mg, 1,1 mmol) em dicloroetano (1 ml) foiadicionado às gotas, em um período de 5 min a 0 a 50C. A mistura de reaçãofoi agitada a 0 - IO0C por 3 horas. A mistura foi diluída com NaHCO3 aqsaturado e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi secada emMgSO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta,que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter oproduto do título (340 mg, 85 %).
Etapa 2
(4-Benzil-fenil)-(R)-l-pinOlidin-2-ilmetil-amina: Ao produtoda etapa 1 (340 mg, 0,927 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6 ml)e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Osolvente foi removido a vácuo para obter o produto do título como um sólidobranco (264 mg, 84 %). O sólido foi secado sob estufa a vácuo a 50°C por 15h: MS; m/z 267 (M + H); LCMS (LTV) 99 %: HPLC 98,8 %. 1H RMN (400MHz, DMSOd6) 8 1,61 - 1,66 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,04 - 2,09 (m,1H), 3,13 - 3,18 (m, 2H), 3,30 - 3,37 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,62 - 3,67 (m,1H), 3,79 (s, 2H), 6,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,0 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 - 7,19(m, 3H), 7,24 - 7,28 (m, 2H,), 8,9(s, 1H), 9,4 (s, 1H).
EXEMPLO 42
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1 Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[(4-Fenóxi-fenilamino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-fenóxianilina (100 mg, 0,54 mmol) em dicloroetano (1,5 ml) foi adicionada um asolução de N-(t-butoxicarbonil)-D-prolina (118 mg, 0,594 mmol) emdicloroetano (1,5 ml) a 0-5 C. Triacetoxiboroidreto de sódio (194 mg, 0,92mmol) foi adicionado à solução acima. Ácido acético (32 mg, 0,54 mmol) emdicloroetano (1 ml) fosse adicionada às gotas, em um período de 5 minutos de0 a 5 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 a IO0C por 3 horas. A mistura foidiluída com NaHCOs saturado aq e extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi secada em MgS04 anidro e o solvente foi removido a vácuo paraobter a mistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gelde sílica para obter o produto do título (155 mg, 78 %); MS; m/z 369 (M +Η).
Etapa 2
(4-Fenóxi-fenil)-(R)-l-pirrolidin-2-ilmetil-amina: Ao produtoda etapa 1 (155 mg, 0,42 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6 ml) ea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Osolvente foi removido a vácuo para obter o produto como um sólido (135 mg,94 %). O sólido foi secado sob a estufa a vácuo a 50°C por 15 horas: MS; m/z269 (Μ + H): LCMS (UV) 99,6 %: Análise elementar: Calc C 59,83 H 6,50 N8,21. Encontrado C 59,69 H 6,55 N 7,97. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,64 - 1,70 (m, 1H), 1,88 - 1,98 (m, 2H), 2,07 - 2,12 (m, 1H), 3,16 - 3,20 (m,2H), 3,30 - 3,37 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,66 - 374 (m, 1H), 6,76 (d, 2H, J = 8,8Hz), 6,88 (t, 4H, J = 18 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 16 Hz), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 9,0(s, 1H), 9,4 (s, 1H).
EXEMPLO 43
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Fenóxi-fenilsulfanil-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-fenóxi benzenotiol (200mg, 0,988 mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % de NaH(73 mg, 1,83 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico(357 mg, 1 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado à mistura acima de 0 a 5°C.
A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depoisaquecida a 90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída comNaHCO3 saturado aq e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgSO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter a
mistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara obter o produto do título (272 mg, 71 %).Etapa 2
(R)-2-(4-Fenóxi-fenilsulfanilmetil)-pirrolidina: Ao produto daetapa 1 (272 mg, 0,705 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado HCl 2 M eméter dietílico (12 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtodo título como um sólido (135 mg, 94 %); MS; m/z 286 (M + H); LCMS(UV) 99 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,73 - 1,81 (m, 1H), 2,0 - 2,11(m, 2H), 2,21 - 2,27 (m, 1H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,26 - 3,36 (m, 2H), 3,61 -3,64 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 7,35 - 7,39 (m, 2H,), 7,15 (t, 1H, J =16 Hz); 6,96-7,01 (m, 4H)
EXEMPLO 44
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-fenilamino-fenóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-hidroxidifenil-amina (200 mg,
1.08 mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % de NaH (80mg, 2 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura
ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico doácido (R)-2-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (387 mg,
1.09 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado à mistura acima de 0 a 5°C. Amistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCO3 saturado
aq e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produtodo título (289 mg, 73 %).
Etapa 2
Fenil-[4-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-amina: Aoproduto da etapa 1 (155 mg, 0,421 mmol) foi adicionado HCl 4 M emdioxano (6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por2 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título comoum sólido (104 mg, 72 %); MS; m/z 268 (Μ + H): LCMS (UV) 99 %; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,23 -2,31 (m, 1H), 3,32 - 3,39 (m, 2H), 3,99 - 4,12 (m, 2H), 4,30 - 4,33 (m, 1H),6,92 - 7,01 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,26 (t,2H, J= 15,2 Hz)
EXEMPLO 45<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-fenóxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-fenoxifenol (200 mg, 1,07mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % de NaH (75 mg,1,875 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico doácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (382 mg,1,074 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado à mistura acima de 0 a 5°C. Amistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCO3 saturadoaq e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produtodo título (256 mg, 64 %); MS; m/z 370 (Μ + H) LCMS (UV) > 90 %.
Etapa 2
(R)-2-(4-Fenóxi-fenoximetil)-pirrolidina: Ao produto da etapa1 (91 mg, 0,246 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6 ml) e a misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foiremovido a vácuo para obter o produto como um óleo (63 mg, 95 %); MS;m/z 270 (Μ + H): LCMS (UV) 99 %; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,71- 1,78 (m, 1H), 1,89 - 2,0 (m, 2H), 2,1 - 2,15 (m, 1H), 3,16 - 3,24 (m, 2H),3,88 - 3,93 (m, 1H), 4,11 - 4,15 (dd, 1H J1 = 8,4 Hz, J2 = 10,8 Hz), 4,22 -4,26 (dd, 1H J1 = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz), 6,91 - 6,94 (m, 2H), 7,03 (s, 3H),7,06 - 7,1 (m, IH,), 7,34 - 7,38 (m, 2H)
EXEMPLO 46
Etapa 1
<formula>formula see original document page 94</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Benzoil-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-hidroxibenzofenona (200 mg, 1mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % de NaH (70 mg,1,75 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico doácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pinOlidino-l-carboxílico (358 mg, 1mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado à mistura acima de 0 a 5°C. A misturade reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 90°Cpor 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCOs saturado aq eextraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 anidro e osolvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificadapela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título(210 mg, 54%).
Etapa 2
Fenil-[4-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-metanona: Aoproduto da etapa 1 (70 mg, 0,183 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano(6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas.O solvente foi removido a vácuo para obter o produto como um sólidomarrom, (51 mg, 99 %): MS; m/z 282 (Μ + H): LCMS (UV) 99 %: HPLC98,3 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,72 - 1,81 (m, 1H), 1,89 - 2,00(m, 2H), 2,02 - 2,19 (m, 1H), 3,19 - 3,26 (m, 2H), 3,91 - 3,98 (m, 1H), 4,25-4,30 (dd, IH Jl = 8,4 Hz, J2= 10,8 Hz), 4,36 - 4,40 (dd, IH Jl = 3,6 Hz, J2 =8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,54 - 7,59 (m, 2H,), 7,65 - 7,71 (m, 3H);7,785 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 9,4 (s, 2H)
EXEMPLO 47
Etapa 1
(R)-2-(4-Fenilacetil-fenoximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Ester terc-butílico do ácido: A uma solução de benzil 4-hidroxifenilketone(200 mg, 0,94 mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % deNaH (65 mg, 1,625 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico(334 mg, 1 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado à mistura acima de 0 a 5°C.A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depoisaquecida a 90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída comsaturado aq NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgS(>4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter amistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara obter o produto do título (150 mg, 40 %): MS; m/z 396 (Μ + H): LCMS(UV) 94 %.
Etapa 2
2-Fenil-1 -[4((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-etanona: Aoproduto da etapa 1 (51 mg, 0,129 mmol) foi adicionado HCl 4 M em dioxano(6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas.O solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título como umsólido amarelo (43 mg, 99 %): MS; m/z 296 (Μ + H): LCMS (UV) 99 %. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,77 (m, 1H), 1,87 - 2,01 (m, 2H), 2,11 -2,15 (m, 1H), 3,21 - 3,23 (m, 2H), 3,91 - 3,93 (m, 1H), 4,22 - 4,27 (dd, IH Jl= S, Jl = 10,8 Hz), 4,33 - 4,37 (dd, IH Jl - 4 Hz, J2 = 10,8 Hz), 4,33 (s, 2H,),7,09 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,20 - 7,33 (m, 4H); 8,05 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 9,1 (s,1H), 9,6 (s, 1H).
EXEMPLO 48
fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-(benzil-amino)fenol (200 mg, 1 mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 50C foram adicionados60 % de NaH (48 mg, 1,2 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de ésterterc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonil-oximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (356 mg, 1 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada à mistura acimade 0 a 5°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Benzilamino-depois aquecida a 90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída comNaHCO3 saturado aq e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgSO4 anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter amistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara obter o produto do título (169 mg, 44 %).
Etapa 2
Benzil-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-amina: Aoproduto da etapa 1 (148 mg, 0,387 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionadoHCl 1 M em éter dietílico (6 ml) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo para obtero produto do título como um sólido (128 mg, 93 %); MS; m/z 283 (Μ + H):LCMS (UV) 97 %: Análise elementar Calc C 60,85 H 6,81 N 7,88Encontrado C 57,26 H 7,21 N 7,24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 -1,73 (m, 1H), 1,87 - 2,12 (m, 3H), 3,17 - 3,21 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 2H),4,19 - 4,23 (dd, IH Jl = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz), 4,11 - 4,16 (m, 1H), 4,44 (s,2H), 7,0 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,29 - 7,38 (m, 5H); 7,48 - 7,49 (m, 2H) 9,1 (s,1H), 9,8 (s, 1H).
EXEMPLO 49<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenol (200 mg, 0,979 mmol) em DMF (3 ml) de 0 a 50C foramadicionados 60 % de NaH (70 mg, 1,76 mmol) de 0 a 5°C. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Umasolução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonil-oximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (348 mg, 0,979 mmol) em DMF (2 ml) foiadicionado à mistura acima de 0 a 5°C. A mistura de reação foi aquecida até atemperatura ambiente e depois aquecida a 90°C por 15 horas. A mistura foiconcentrada, diluída com NaHCO3 saturado aq e extraída com acetato deetila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 anidro e o solvente foiremovido a vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título (280mg, 74 «/o).
Etapa 2
(R)-2-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenoximetili-pirrolidina: Aoproduto da etapa 1 (271 mg, 0,699 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionadoHCl 1 M em éter dietílico (15 ml) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 7 horas. O solvente foi removido a vácuo para obtero produto como um sólido (228 mg, 99 %): MS; m/z 288 (Μ + H): LCMS(UV) 98 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 1,70 - 1,76 (m, 1H), 1,89 - 1,99(m, 2H), 2,01 - 2,14 (m, 1H), 3,18 - 3,23 (m, 2H), 3,87 - 3,90 (m, 1H), 4,12 -4,16 (dd, IH Jl = 8,4 Hz, J2 = 10,8 Hz), 4,21 - 4,25 (dd, IH Jl= 4 Hz, J2 =10,8 Hz), 6,96 - 6,99 (m, 2H), 7,014 - 7,016 (m, 4H,), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 9,1(s, 1H), 9,7 (s, 1H)
EXEMPLO 50(a) (o material de partida para os exemplos 52et seq.)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 98</formula>
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-hidroximetil-piperidino-l-carboxílico:
A uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido (S)-piperidino-1,2-dicarboxílico (5 g, 21,8 mmol) em THF anidro (32 ml) de 0 a 5°C foiadicionado complexo de tetraidrofurano-borano (solução 1 M em THF) (3,6g, 41,84 mmol) em um período de 15 minutos. A mistura foi agitada de 0 a5°C por 2 horas e depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foiadicionada em um período de 10 minutos à água fria (75 ml) e extraída comEtOAc (300 ml). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 χ 150 ml).As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2S04 anidro econcentradas para obter o produto do título como um óleo incolor (4,72 g).
Etapa 2
Cloridreto de (S)-l-piperidin-2-il-metanol: Uma solução de 4M HCl em dioxano (30 ml) foi adicionada ao éster terc-butílico do ácido (S)-2-hidroximetil-piperidino-l-carboxílico (5,12 g, 23,78 mmol). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuopara produzir o produto do título como um sal de cloridreto (3,43 g, 95 %).
Etapa 3
(S)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1-óxido: A umasolução de cloridreto de (S)-l-piperidin-2-il-metanol (3,43 g, 22,63 mmol),imidazol (6,1 g, 88,72 mmol) e trietilamina (7,33 g, 72,42 mmol) emdiclorometano anidro (120 ml) de 0 a 5°C foi adicionada uma solução decloreto de tionila (3,2 g, 25,86 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) emum período de 45 minutos. A mistura de reação foi agitada de 0 a 50C por 45minutos, dividida com H2O e a camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada comH2O, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar um líquido laranja. Apurificação pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, EtOAc a 2% em diclorometano) produziu o produto do título como um líquido incolor,claro (1,31 g, 36 %).
Etapa 4
(S)-Hexaidro-[1,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido: Auma solução de (S)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-um]piridina 1-óxido(1,31 g> 8,125 mmol) em acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionado(meta)periodato de sódio (1,91 g, 8,9375 mmol), seguido pela cloreto derutênio(III) hidratado (17 mg, 0,08125 mmol) e depois H2O (10 ml). Amistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e na temperatura ambiente por20 minutos, depois diluída com NaHCOs saturado (30 ml) e EtOAc (100ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 ml) e DCM(80 ml). Acamada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada a vácuo epurificada pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, 2 % deEtOAc em DCM) para produzir o produto do título como um óleo incolor,claro (1,1 g, 76 %).
EXEMPLO 5O(B) (O MATERIAL DE PARTIDA PARA OSEXEMPLOS 50 ETSEQ.)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-hidroximetil-piperidino-l-carboxílico: A uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido (R)-piperidino-1,2-dicarboxílico (5 g, 21,8 mmol) em THF anidro (32 ml) de 0 a 5°C foiadicionado complexo de tetraidrofurano-borano (solução 1 M em THF) (3,6g, 41,84 mmol) em um período de 15 minutos. A mistura foi agitada de 0 a50C por 2 horas e depois na temperatura ambiente por 2 horas A mistura foiadicionada em um período de 10 minutos à água fria (75 ml) e extraídacom EtOAc (300 ml). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc(2 χ 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4anidro e concentrada para obter o produto do título como um óleo incolor(4,65 g, 99 %).
Etapa 2
Cloridreto de (R)-l-Piperidin-2-il-metanol: Uma solução de 4M HCl em dioxano (30 ml) foi adicionada ao éster terc-butílico do ácido (R)-2-hidroximetil-piperidino-l-carboxílico (4,65 g, 21,6 mmol). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuopara produzir o produto do título como um sal de cloridreto (3,47 g).
Etapa 3
(R)-Hexaidro-[1,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1-óxido: A umasolução de cloridreto de (R)-1-piperidin-2-il-metanol (3,47 g, 22,89 mmol),imidazol (6,1 g, 89,72 mmol) e trietilamina (7,41 g, 73,25 mmol) emdiclorometano anidro (100 ml) de 0 a 5°C foi adicionada uma solução decloreto de tionila (3,2 g, 25,86 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) emum período de 45 minutos. A mistura de reação foi agitada de 0 a 5°C por 45minutos, dividida com H2O e a camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada comH2O, secada em Na2S04 e concentrada a vácuo para dar um líquido laranja. Apurificação pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, EtOAc a 2% em diclorometano) produziu o óxido como um líquido incolor, claro (1,08 g, 30%).
Etapa 4
(R)- Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido:
A uma solução de (R)-Hexaidro-[1,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1-óxido(1,09 g, 6,76 mmol) em acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionado(meta)periodato de sódio (1,6 g, 7,436 mmol), seguido pelo cloreto derutênio(III) hidratado (14 mg, 0,0676 mmol), e depois H2O (10 ml). Amistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e na temperatura ambiente por20 minutos, depois diluída com NaHCOs saturado (30 ml) e EtOAc (100ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 ml) e diclorometano(80 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4,concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante(gel de sílica, EtOAc a 2 % em diclorometano) para produzir o produto dotítulo como um óleo incolor, claro (0,890 g, 69 %).EXEMPLO 50
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa 1
Cloridreto de (R)-2-(4-Fenóxi-fenoximetil)-piperidina: Umamistura de (R)- Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (198 mg,1,12 mmol), 4- fenoxifenol (160 mg, 0,859 mmol) e carbonato depotássio(237 mg, 1,72 mmol) em DMF(2 ml) a 50°C foram aquecidos por 18horas e depois a 65°C por 7 horas. O pH da mistura ambiente foi ajustado a 1com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperatura ambientepor cerca de 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12 a 14 comNaOH 5 N e extraída com EtOAc (20 ml). A camada aquosa foi re-extraídacom acetato de etila (10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas em Na2SO4 anidro e concentrada até um óleo. O óleo foi tratado comHCl 2 M em éter para dar o produto do título como um sólido (123 mg, 45%): MS; m/z 284 (MH)+; LCMS (UV) 99 %: Análise elementar Calc C 67,60H 6,93 N 4,38 Encontrado C 61,20 H 6,67 N 4,71; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,60 - 1,85 (m, 6H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 12 Hz),3,33 - 3,47 (m, 1H), 4,09 - 4,14 (dd, IH Jl - 7,2 Hz, J2 = 10,4 Hz), 4,17 -4,21 (dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 6,92 - 6,94 (m, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 5H);7,33 - 7,37 (m, 2H,) 9,19 (s, IH,)
EXEMPLO 51
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloridreto de (R)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-piperidina: Umamistura de (R)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (200 mg,1,13 mmol), 4-hidroxidifenil metano (160 mg, 0,868 mmol) e carbonato depotássio (240 mg, 1,74 mmol) em DMF (2 ml) a 50°C foram aquecidos por18 horas e depois a 65°C por 7 horas. O pH da mistura ambiente foi ajustadoa 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperaturaambiente por cerca de 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12a 14 com NaOH 5 N e extraída com EtOAc(20 ml). A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (10 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas até um óleo. O óleofoi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto do título como um sólido(50 mg, 18 %): MS; m/z 282 (MH)+; LCMS (UV) 86 %; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,54 - 1,92 (m, 6H), 2,83 - 2,92 (m, 1H), 3,24 (d, IH5 J = 12,4Hz), 3,37 - 3,43 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,04 - 4,09 (dd, IH Jl = 6,8 Hz, J2 =10,4 Hz), 4,12 - 4,16 (dd, IH Jl = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 6,92 - 6,94 (m, 2H),7,16 - 7,29 (m, 7H), 9,0 - 9,15 (m, IH,)mistura de (S)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (198 mg,1,12 mmol), 4-fenoxifenol (160 mg, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (237mg, 1,72 mmol) em DMF(2,5 ml) foram aquecidos por 18 horas a 65°C. OpH da mistura ambiente foi ajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % deH2SO4 e agitada na temperatura ambiente por cerca de 20 horas. O pH dasolução de reação foi ajustado de 12 a 14 com NaOH 5 N e extraída comEtOAc (2x18 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comágua (30 ml), secadas em Na2SO4 anidro e concentradas até um óleo. O óleo
EXEMPLO 52
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa 1
Cloridreto de (S)-2-(4-Fenóxi-fenoximetil)-piperidina: Umafoi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto do título como um sólidobranco (116 mg, 42 %): MS; m/z 284(MH)+; LCMS (UV) 93 % HPLC 99,4%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,5 - 1,88 (m, 6H), 2,90 - 2,95 (m, 1H),3,25 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,44 - 3,49 (m, 1H), 4,08 - 4,13 (dd, IH Jl = 7,2Hz, J2 = 10,4 Hz), 4,17 - 4,20 (dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 6,92 - 6,94(m, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 5H); 7,33 - 7,37 (m, 2H,) 9,13 (s, IH,)
Etapa 1
4-(4-Metóxi-fenóxi)-bifenila: A uma solução de 4-metoxifenol(3,99 g, 32,17 mmol) e 4-bromobifenila (5 g, 21,45 mmol) em dioxano anidro(40 ml) foram adicionados carbonato de césio (13,98 g, 42,9 mmol) e N5N-dimetilglicina HCl (0,898 g, 6,4 mmol). A mistura de reação foi fluxada comnitrogênio. Iodeto de cobre (I) (0,408 g, 2,145 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi agitada a 90°C por 18 horas sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc(250 ml). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (150 mis). As camadasorgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas paraobter o produto do título 7,84 g .
fenóxi)-bifenila (3,2 g, 11,6 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) a -78°Cfoi adicionado tribrometo de boro (solução 1 M em diclorometano) (7,52 g,30 mmol) em um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora, aquecida até a temperatura ambiente e agitada na25 temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi esfriada até 0 a 5°C. Água fria(125 ml) foi adicionada em um período de 10 minutos e extraída com
EXEMPLO 53diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. Amistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraobter o produto do título (375 mg, 12 %).
Etapa 3
Cloridreto de (S)-2-[4-(bifenil-4-ilóxi)-fenoximetil]-piperidina: Uma mistura de (S)-hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (125 mg, 0,70 mmol), 4-(bifenil-4-ilóxi)-fenol (142 mg, 0,54 mmol) ecarbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) em DMF (2,5 ml) foram aquecidospor 18 horas a 65°C. O pH da mistura ambiente foi ajustado a 1 com umasolução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperatura ambiente por cercade 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12 a 14 com NaOH 5N e extraída com EtOAc (2 χ 18 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas até um óleo. O óleofoi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto do título como um sólido(57 mg, 20 %): MS; m/z 360 (MH)+; LCMS (UV) 90 %; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,5 - 1,9 (m, 6H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 3,27 (d, 1H, J = 12 Hz),3,46 - 3,5 (m, 1H), 4,094,13 (dd, IH Jl = 6,8 Hz, J2 = 10,4 Hz), 4,18 - 4,22(dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 7,0 - 7,02 (m, 2H), 7,081 (s, 3H); 7,32 - 7,3(m, IH,) 7,43 - 7,47 (m, 3H), 7,61 - 7,67 (m, 4H), 9,0 - 9,15 (m, 2H)
EXEMPLO 54
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa 1
Cloridreto de (R)-2[4-(Bifenil-4-ilóxi)-fenoximetil]-piperidina:Uma mistura de (R)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido(125 mg, 0,705 mmol), 4-(Bifenil-4-ilóxi)-fenol (142 mg, 0,543 mmol) ecarbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) em DMF (2,5 ml) foram aquecidospor 18 horas a 65°C. O pH da mistura ambiente foi ajustado a 1 com umasolução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperatura ambiente por cercade 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12 a 14 com NaOH 5N e extraída com EtOAc (2 χ 18 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas até um óleo. O óleofoi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto desejado como um sólido
(97 mg, 35 %): MS; m/z 360 (MH)+; LCMS (UV) 89 % HPLC 81,5 %; 1HRMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 1,53 - 1,9 (m, 6H), 2,93 - 2,98 (m, 1H), 3,27(d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,47 - 3,50 (m, 1H), 4,07 - 4,11 (dd, IH Jl = 7,2 Hz, J2= 10,4 Hz), 4,18 - 4,21 (dd, IH Jl = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 7,0 - 7,08 (m,5H), 7,32 - 7,36 (m, 1H); 7,43 - 7,47 (m, 2H,), 7,61 - 7,66 (m, 4H), 8,88 -8,95 (m, 1H), 9,01 - 9,05 (m, 1H)piperidina: Uma mistura de (R)-hexaidro-[ 1,2,3Joxatiazol[3,4-a]-piridina 1,1-dióxido (125 mg, 0,705 mmol), 4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenol (138 mg,0,543 mmol) e carbonato de potássio(150 mg, 1,1 mmol) em DMF(2,5 ml)foram aquecidos por 18 horas a 65°C. O pH da mistura ambiente foi ajustadoa 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperaturaambiente por cerca de 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12a 14 com NaOH 5 N e extraída com EtOAc (2 χ 18 ml). As camadasorgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4 anidro e concentradas atéum óleo. O óleo foi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto desejadocomo um sólido (68 mg, 25 %): MS; m/z 352 (MH)+; LCMS (UV) 99 %; 1HRMN (400 MHz, DMSO-dé) δ 1,53 - 1,89 (m, 6H), 2,90 - 2,96 (m, 1H), 3,25 -3,28 (m, IH,), 3,47 - 3,50 (m, 1H), 4,11 - 4,15 (dd, IH Jl = 6,8 Hz, J2 = 10,4
EXEMPLO 55
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa 1
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-fenoximetil] -Hz), 4,19 - 4,23 (dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 7,06 - 7,15 (m, 6H), 7,71(d, 2H J = 8,8 Hz); 9,11 (s, 2H,).
EXEMPLO 56
<formula>formula see original document page 107</formula>
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina: Uma mistura de (S)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (83 mg, 0,47 mmol), 4-(4-cloro-fenóxi)-fenol (80 mg, 0,36 mmol) ecarbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol) em DMF (2,5 ml) foram aquecidospor 18 horas a 65°C. O pH da mistura ambiente foi ajustado a 1 com umasolução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperatura ambiente por cercade 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado a 12 a 14 com NaOH 5 Ne extraída com EtOAc (2x18 ml). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas em Na2SO4 anidro e concentradas até um óleo. O óleo foi tratado comHCl 2 M em éter para dar o produto desejado como um sólido branco (22 mg,13 %): MS; m/z 318 (MH)+; LCMS (UV) 99 % HPLC 99,5 %; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 1,50 - 1,88 (m, 6H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J =12,8 Hz), 3,42 - 3,47 (m, 1H), 4,09 - 4,13 (dd, IH Jl = 7,2 Hz, J2 = 10,4 Hz),4,17 - 4,21 (dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 6,93 - 6,96 (m, 2H), 7,06 - 7,08(m, 4H); 7,39 - 7,41 (m, 2H,) 9,155 (s, 2H)
EXEMPLO 57
<formula>formula see original document page 107</formula>
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina: Uma mistura de (S)-Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido (125 mg, 0,7 mmol), 4-(4-fluoro-fenóxi)-fenol (110 mg, 0,54 mmol) ecarbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) em DMF(2,5 ml) foram aquecidospor 18 horas a 65°C. O pH da mistura ambiente foi ajustado a 1 com umasolução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada na temperatura ambiente por cercade 20 horas. O pH da solução de reação foi ajustado de 12 a 14 com NaOH 5Ne extraída com EtOAc (2 χ 18 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas em Na2S04 anidro e concentradas até um óleo. O óleofoi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto do título como um sólido(95 mg, 40 %): MS; m/z 302 (MH)+; LCMS (UV) 99 %; 1H RMN (400 MHz,DMSO-dé) δ 1,52 - 1,85 (m, 6H), 2,90 - 2,95 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 12 Hz),3,42 - 3,47 (m, 1H), 4,08 - 4,12 (dd, IH Jl = 6,8 Hz, J2 = 10,4 Hz), 4,16 -4,19 (dd, IH Jl = 4 Hz, J2 = 10,8 Hz)), 6,96 - 7,06 (m, 5H), 7,17 - 7,22 (m,2H) 9,15 (s, 2H).
EXEMPLO 58
<formula>formula see original document page 108</formula>
Ester metílico do ácido 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-propiônico: Uma solução de cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0,615 mmol), 3-bromopropionato de metila (128 mg, 0,769 mmol) e trietilamina (124 mg,1,23 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foram aquecidos por 18 horas a 30°C.A mistura foi diluída com 5 ml of água e extraída com diclorometano (8 ml).A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (8 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em Na2S04 anidro e o solvente foiremovido a vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto (62 mg, 25 %):1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,48 - 1,77 (m, 6H), 2,22 - 2,36 (m, 1H), 2,52- 2,57 (m, 2H), 2,68 - 2,71 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 2H), 3,09 - 3,16 (m, 1H),3,66 (s, 3H), 3,91 - 3,94 (dd, IH Jl = 4,4 Hz, J2 = 10,0 Hz), 4,02 - 4,06 (dd,IH Jl = 5,2 Hz, J2 = 10,0 Hz), 6,86 - 6,96 (m, 5H), 7,23 - 7,26 (m, 3H)EXEMPLO 59
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa 1
Cloridreto do ácido 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-propiônico: Ao produto do Exemplo 58 (25 mg, 0,0612 mmol)em 1,4- dioxano (1 ml) foi adicionado HCl 12 N (0,8 ml) e a misturaresultante foi agitada a 55°C por 5 horas. O solvente foi removido a vácuopara obter o produto como um sólido. O óleo foi triturado com éter dietílico(4 ml) para obter o produto do título como um sólido branco. (19 mg, 73 %):10 MS; m/z 390 (Μ + H): LCMS (UV) 90 %; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ1,5 - 1,54 (m, 1H), 1,77 - 1,79 (m, 4H), 1,95 - l,98(m, 1H) 2,79 - 2,84 (m,2H), 3,05 - 3,1 (m, 1H), 3,37 - 3,47 (m, 3H), 3,64 - 3,69 (m, 1H), 4,27 - 4,29(m, 2H), 6,94 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,04 - 7,06 (m, 4H), 7,4(d, 2H J = 8,8 Hz)EXEMPLO 60
<formula>formula see original document page 109</formula>
Éster metílico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenóxi-metil]-piperidin-l-il}-butírico: Uma solução de cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0,615 mmol), 4-bromo-butirato de metila (139 mg, 0,769 mmol) e trietilamina (124 mg, 1,23 mmol)em diclorometano (2,5 ml) foram aquecidos por 18 horas a 30° C. A misturafoi diluída com 5 m/z de água e extraída com diclorometano (8 ml). A camadaaquosa foi re-extraída com acetato de etila (8 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas em Na2 S O4 anidro e o solvente foi removido avácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada pela cromatografiacintilante em gel de sílica para obter o produto do título (87 mg, 34 %): 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 - 1,86 (m, 6H), 2,11-2,12 (m, 1H), 2,21 -2,2 (m, 1H), 2,27 - 2,33 (m, 3H), 2,49 - 2,56 (m, 1H), 2,66 - 2,70 (m, 1H),2,74 - 2,81 (m, 1H), 2,86 - 2,91 (m, 1H) 3,64 (s, 3H), 3,91 - 3,94 (dd, IH Jl =4,4 Hz, J2 = 10 Hz), 4,0 - 4,03 (dd, IH Jl = 4,4 Hz, J2 = 10 Hz) 6,86 - 6,89(m, 4H), 6,94 - 6,96 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 2H); MS
EXEMPLO 61
piperidin-l-il}-butírico: Ao produto do Exemplo 60 (37 mg, 0,0885 mmol)em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado HCl 12 N (1 ml) e a mistura resultantefoi agitada a 550C por 5 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter oproduto como um sólido. O óleo foi triturado com éter dietílico (4 ml) paraobter o produto como um sólido vermelho cremoso. (39 mg, 99 %): MS; m/z404 (Μ + H): LCMS (UV) 94 %; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,54 -1,57 (m, 1H), 1,80 - 1,96 (m, 5H), 2,32 - 2,36 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 3H),3,37 - 3,41 (m, 3H), 3,60 - 3,64 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 6,94 (d, 2H, J =6,8 Hz), 7,06 (s, 4H), 7,4 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 10,15 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 110</formula>
Cloridreto do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenóxi-metil]-
EXEMPLO 62
<formula>formula see original document page 110</formula>Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido {(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidin-l-il}- acético: Uma solução de cloridreto (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0,615 mmol), bromoacetato det-butila (150 mg, 0,769 mmol) e trietilamina (124 mg, 1,23 mmol) emdiclorometano (2,5 ml) foram aquecidos por 18 horas a 30° C. A mistura foidiluída com 5 ml de água e extraída com diclorometano (8 ml). A camadaaquosa foi re-extraída com acetato de etila (8 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas em Na2SC^ anidro e o solvente foi removido avácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada pela cromatografiacintilante em gel de sílica para obter o produto do título (125 mg, 47 %).
Etapa 2
Cloridreto do ácido {(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-acético: Ao produto da etapa 1 (55 mg, 0,127 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado HCl 12 N (1,7 ml) e a mistura resultante foiagitada a 550C por 5 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter oproduto como um sólido. O óleo foi triturado com éter dietílico (4 ml) paraobter o produto do título como um sólido branco (27 mg, 52 %): MS; m/z 374(Μ - H): LCMS (UY) 94 %; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,49 - 1,54 (m,1H), 1,74 - l,83(m, 4H), 1,93 - l,96(m, 1H), 3,30 - 3,36 (m, 2H), 3,44 - 3,47(m, 1H), 3,82 - 3,84 (m, 1H), 4,02 - 4,06 (m, 1H), 4,17 - 4,20 (m, 2H), 4,29 -4,33 (dd, IH Jl = 6,8 Hz, J2 = 10,8 Hz), 6,93 - 6,95 (m, 2H) 6,95 - 6,98 (m,2H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 7,39 - 7,41(m, 2H).
EXEMPLO 63
<formula>formula see original document page 111</formula>(S)-2- [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil] -1 - [ 1,2,4] oxadiazol-5 -ilmetilpiperidina: Uma mistura de cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0,615 mmol), 3-(clorometil)-l,2,4-oxadiazol(47 mg, 0,393 mmol) e carbonato de potássio (87 mg, 0,629 mmol) em DMF(2,5 ml) foram aquecidos por 18 horas na temperatura ambiente. O solventefoi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título (65mg, 51 %): MS; m/z 400 (M + H):: LCMS (UV) 93 %.
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-l-[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetilpiperidina: Ao produto da etapa 1 (60 mg, 0,15mmol) foi adicionado HCl 2 M em éter dietílico (6 ml) e a mistura resultantefoi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. O solvente foi removido avácuo para obter o produto do título como um sólido (56 mg, 82 %): MS; m/z400 (Μ + H): LCMS (UV) 95 %; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,5 - 2,04(m, 6H), 3,2 - 3,25 (m, 1H), 3,43 - 3,5 (m, IH,), 3,63 - 3,68 (m, 1H), 4,4(s,2H), 4,73 (s, 2H), 6,94 (d, 2H J = 9,2 Hz), 7,06 (s, 4H) 7,4 (d, 2H J = 8,8 Hz),9,91 (s, 1H)
EXEMPLO 64
<formula>formula see original document page 112</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenóxi-metil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-(4-cloro-benzil)-fenol(3,08 g, 14 mmol) em DMF (30 ml) de 0 a 50C foram adicionados 60 % deNaH (1,05 g, 26 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico(5 g, 14 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionada à mistura acima de 0 a 5°C. Amistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a90°C por 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCOs saturadoaq e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em anidroMgSC>4 e o solvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produtodo título (1,66 g, 30 %).
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: Ao produto da etapa 1 (1,64 g, 4,1 mmol) foi adicionado HCl 4 Mem dioxano (45 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambientepor 5 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título(1,38 g, 99 %): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,67 - 2,15 (m, 5H), 3,17 -3,21 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,07 - 4,12 (dd, IH Jl = 8,4 Hz, J2 = 10,8 Hz),4,18 - 4,22 (dd, IH Jl = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,33 (d, 214, J = 8,8 Hz)
EXEMPLO 65
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenóximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de 4-(4-cloro-benzil)-fenol(1,1 g, 5 mmol) em DMF (15 ml) de 0 a 5°C foram adicionados 60 % de NaH(0,4 g, 10 mmol) de 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 15 minutos de 0 a 5°C. Uma solução de éster terc-butílico doácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (2,14 g, 6mmol) em DMF ( 5 ml) foi adicionada à mistura acima de 0 a 5°C. A misturade reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 90°Cpor 15 horas. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCOs saturado aq eextraída com acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSÜ4 anidro e osolvente foi removido a vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificadapela cromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título(1,58 g, 78%).
Etapa 2
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-Cloro-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: Ao produto da etapa 4 (1,58 g, 4 mmol) foi adicionado HCl 4 Mem dioxano (30 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambientepor 5 horas. O solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título(1,37 g, 99 %).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 114</formula>
Ester metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: Uma mistura de cloridreto (R)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina (1,37 g, 4 mmol), 4-bromobutirato demetila (916 mg, 5 mmol) e carbonato de potássio (1,12 g, 8 mmol) em DMF(15 ml) foram agitados por 60 horas na temperatura ambiente. O solvente foiremovido a vácuo para obter a mistura bruta. A mistura foi diluída com 30 mlde água e extraída com acetato de etila (130 ml). A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas em Na2SC^ anidro e o solvente foi removido a vácuo para obtera mistura bruta, que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel desílica para obter o produto do título (570 mg, 35 %).
Etapa 4
Ácido 4- { (R)-2- [4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il}-butírico: Uma pasta fluida de éster metílico do ácido 4- {(R)-2-[4-(4-cloro-benzil)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-butírico (570 mg, 1,42 mmol) emmetanol:água 4:1 (6 ml) foi agitada a 50°C por 18 horas. O solvente foiremovido a vácuo. A mistura foi diluída com água (25 ml), levando ao pH 7com HCl 2 N e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foire-extraída com acetato de etila (1 χ 80 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e o solvente foi removido avácuo para obter o produto do título como um sólido branco (424 mg, 77 %);
HPLC 99,2 %; 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 1,55 - 1,70 (m, 5H), 1,89 -1,94 (m,lH), 2,17 - 2,26 (m, 3H), 2,33 - 2,38 (m, 1H), 2,77 - 2,87 (m, 2H),3,02 - 3,07 (m, 1H), 3,70 - 3,74 (dd, IH Jl = 6,4 Hz, J2 = 10,8 Hz), 3,84 -3,88 (m, 1H), 3,856 (s, 2H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz),7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz)foi esfriado em um banho de água gelada e tratado às porções com cloreto dealumínio (13,5 g, 101 mmol, 1,15 eq.) e seguido pelo cloreto do ácido 4-iodobenzóico (25 g, 94 mmol, 1,07 eq.) em nitrobenzeno (25 ml) em ummáximo de 10°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos, onde quandoanisol (9,5 g, 88 mmol, 1 eq.) fosse adicionado às gotas de uma maneira talque a temperatura não exceda a 10°C. A solução foi depois deixada aqueceraté a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão amarela foi vertidaem água gelada (750 ml). O precipitado foi coletado pela filtração e lavadocom água e depois dissolvido em diclorometano (2 L), que foi lavado comNaHCO3 (aq.) (150 ml X 2), secado em MgSO4. A evaporação do solventesob pressão reduzida para fornecer o produto do título em (26,7 g, 90 %) ; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J =
EXEMPLO 66
Etapa 1:
(4-iodofenil)-(4-metoxifenil)-metanona: Nitrobenzeno (45 ml)8,0 Hz5 2Η), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
Etapa 2:
(4-iodofenil)-(4-metoxifenil)-metano: A uma suspensão de (4-iodofenil)-4-(metoxifenil)-metanona (26,7 g, 79 mmol) em ácidotrifluoroacético (90 ml) foi adicionado trietilsilano (30 ml, 187 mmol, 2,37eq.) às gotas por uma seringa a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente com agitação durante a noite. Depois a reação foicompleta (monitorada pela análise de TLC), o material volátil foi removidoem um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) edepois lavado com NaHCO3 aq. (300 ml X 2). As camadas aquosas foramextraídas com EtOAc (100 ml). Os combinados orgânicos foram lavados comHCl 6 N (50 ml X 2) e secados em MgSO4 anidro. A remoção do solvente deu40 g do produto, que contém resíduo de silila. O produto assim obtido foiavançado até a próxima etapa sem qualquer outra purificação; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,78 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Etapa 3:
4-(4-iodobenzil)-fenol: A uma solução de 4-iodofenil)-(4-metoxifenil)-metano (40 g,) em diclorometano (150 ml) a -78°C foiadicionado às gotas BBr3 (158 ml, solução 1 M em diclorometano) por umaseringa, mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo -65°C. Depois aadição foi completa, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperaturaambiente, tempo no qual o material de partida foi consumido. A mistura foivertida em água gelada (1 L). A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída com diclorometano (100 ml X 2). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com NaHCO3 (200 ml X 2) seguidas pelasalmoura (100 ml), secadas em MgSO4. A evaporação do solvente sobpressão reduzida deu o produto bruto (33,8 g), que foi triturado com hexano.O sólido foi filtrado e lavado com hexano. Depois da secagem, o produto dotítulo foi obtido (22,3 g, 91 %) nas últimas duas etapas ; 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 3,84 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
Etapa 4:
4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenol: A uma mistura de 4-(4-iodobenzil)-fenol (12,4 g, 40 mmol), ácido borônico (6,15 g, 48 mmol, 1,2eq.), paládio a 10 % em peso em carvão vegetal (2,12 g, 2 mmol, 0,05 eq.),carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol, 3 eq.) foi adicionado álcoolisopropílico (200 ml) e água (40 ml). A mistura foi borbulhada com Ar por 10minutos antes que ela fosse agitada a 85°C sob Ar durante a noite. Depois deesfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através deum tampão de celite (20 g) e completamente lavada com EtOAc. os orgânicosforam evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi trituradocom água. O sólido assim obtido foi completamente lavado com água. Depoisda secagem ao ar, o sólido foi lavado com hexano (50 ml X 2) para dar oproduto desejado como um sólido branco amarelado (10,6 g, 99,5 % derendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,76(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m,2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
Etapa 5:
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de éster terc-butílico do ácido(R)-2-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (10,43 g, 52 mmol, 1 eq.) empiridina (50 ml) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (10,5 g, 55mmol, 1,06 eq.) em uma reação a 0°C. A mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. E depois vertida em água gelada (250ml). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml X 3). As camadas de EtOAccombinadas foram lavadas com água (50 ml) seguidas pela HCl 1 N (75 ml X4) e NaHCO3 aq. (75 ml), secadas em MgSO^ A evaporação do solvente sobpressão reduzida deu o produto desejado como óleo incolor (18 g, 100 % derendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 - 1,39 (m, 9H), 1,60 - 1,90(m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 7,48 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
Etapa 6:
Sal do ácido clorídrico de (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]pirrolidina: A uma mistura de 4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenol (9 g,33,8 mmol, 1 eq.) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (12,6 g, 35,5 mmol, 1,05 eq.) emDMF (80 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % de óleo mineral, 1,62 g,40 mmol, 1,2 eq.) a 0°C em uma reação. A mistura foi agitada a 85°C durantea noite. Visto que o éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico foi consumido com cerca de 15 %de 4-(4-tiofen-3-ilbenzil)-fenol remanescente (pela TLC e análise de 1HRMN), mais 1,23 g de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,46 mmol, 0,1 eq.) foiadicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi vertida em NaHCO3 aq. (500 ml). Amistura foi extraída com EtOAc (150 ml X 3). As camadas de EtOAccombinadas foram lavadas com água (50 ml X 3), secadas em MgSÜ4 anidro.A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu o produto bruto comoóleo (15 g), a 1H RMN do qual indicou a existência de 13 % 4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenol de partida. Depois o produto bruto assim obtido foi tratado comHCl 4 N em dioxano (40 ml) durante a noite para formar um sólido, que foicolocado em suspensão em THF (3,5 L) e agitado na temperatura ambientedurante a noite. O sólido foi separado por filtração e lavado com éter. Depoisda secagem em uma linha de vácuo a 65°C durante a noite, 7 g do produtodesejado foi obtido como sólido branco amarelado. O líquido percursor (THF)foi evaporado sob pressão reduzida a 500 ml e a suspensão foi coletada pelafiltração e lavada com éter para dar 2,5 g do produto; p.f., 187,6 ~ 188,3°C;LC-MS: 99 % de pureza; HPLC: 99 % de pureza; ee: 99 %, determinado pelaHPLC quiral; Análise elementar (C22H25ClNOS): calculado (%): C, 68,29; H,6,51; N, 3,62; S, 8,29. Encontrado (%): C, 67,97; H, 6,36; N, 3,49; S, 8,36. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 1H), 1,90 (m 2H), 2,1 (m, 1H), 3,2(m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,89 (S, 2H), 4,08 (dd, J = 8,0 J2 = 10,4 Hz, 1H), 4,20(dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,62 (m,3H), 7,79 (d, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H).
EXEMPLO 67
<formula>formula see original document page 119</formula>
Sal do ácido fenilsulfônico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: 500 mg de ácido 4-{(S)-2- [4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]pirrolidin-1 -il} -butírico foi dissolvido
<formula>formula see original document page 119</formula>
em éter (120 ml). A solução foi adicionada às gotas a solução do ácidobenzenossulfônico (240 mg, 1,2 eq.) em éter (4 ml). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. Éter foi removido a cercade 50 ml. O sólido branco foi coletado pela filtração e lavado com éter esecado em uma linha de vácuo a 70°C durante o fim de semana parafornecer o produto do título (595 mg, 63 %); 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,80 - 2,05 (m, 5H), 2,25 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H),3,17 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,15 (t, J = 8,4HZ, 1H), 4,30 (dd, J = 3,2, 10,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06(s, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H). Pureza deHPLC: 99 %; MS?EXEMPLO 68
<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 1:
Anidrido succínico-d4: Ao ácido succínico-d4 (1 g, 8,1 mmol, 1eq.) em THF (200 ml) foi adicionada trietilamina (1,2 ml, 8,2 mmol, 1 eq.)
seguida pelo tifosgeno (260 mg, 1,2 mmol, 0,15 eq.). A mistura resultante foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois o precipitado foiseparado por filtração e lavado com éter. A solução orgânica combinada foievaporada até a secura para dar um resíduo. O produto bruto assim obtido foidissolvido em THF (30 ml) e avançado até a próxima etapa sem outrapurificação.
Etapa 2:
Ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-\
il}-4-oxo-butírico (d4): A solução de anidrido succínico-d4 em THFpreparado acima foi adicionada uma solução de sal de HCl (S)-2-[4-(4-cloro-15 fenóxi)-fenoximetil]pirrolidina (1,2 g, 3,95 mmol, 2,4 eq.) em THF (20 ml) a0°C. Depois a adição foi completa, a mistura de reação foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente durante a noite. HCl 6 N (excesso) foi adicionadoe então a mistura foi agitada por 1 hora antes extraída com acetato de etila (3X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas atéa secura. O produto bruto foi purificado pela a cromatografia em gel de sílicausando diclorometano e metanol (de 100:1 a 25:1) como eluente para dar oproduto do título (535 mg, 14 % de rendimento).
Etapa 3:
4- { (S)-2- [4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -A-oxobutirato de metila (d4): A uma solução de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-ferüóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butírico (d4) (500 mg, 1,2 mmol,1 eq.) em uma mistura de metanol (6 ml) e benzeno (5 ml) foi adicionado àsgotas TMSCHN2 (2 M em hexano, 3 ml, 6 mmol, 3 eq.) com agitação. Amistura foi agitada até que o ácido de partida fosse consumido pela indicaçãode uma cor amarela persistente). Depois material volátil foi removido sobpressão reduzida. O produto bruto assim obtido foi avançada até a etapaseguinte sem outra purificação.
Etapa 4:
4- { (S)-2- [4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -butirato de metila (d4): A uma solução de 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butirato de metila (d4) (500 mg, 1 mmol, 1eq.) em THF (14 ml) foi adicionado BH3 (1M em THF, 2 ml, 2 mmol, 2 eq.).A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, THF foi removido e o produto bruto foi purificado pelaa cromatografia em gel de sílica usando diclorometano como eluente para daro produto do título (200 mg, 49 % de rendimento).
Etapa 5:
Acido 4- { (S)-2- [4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il}-butírico (D4) A uma solução de 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]pinOlidin-l-il}-butirato de metila (D4) (200 mg, 0,49 mmol, 1eq.) em metanol (4 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (80 mg, 2mmol, 4 eq.) em água (1 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. O material volátil foi removido e ao resíduo foi adicionadaágua seguida pela HCl 2 N a pH = 4. A mistura foi extraída comdiclorometano (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem MgSO4 anidro. A remoção do solvente deu um resíduo (210 mg), que foipurificado pela a cromatografia em gel de sílica usandodiclorometano/metanol (20:1 depois 15:1) como eluente para dar o produto dotítulo como um sólido (86 mg, 45 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6) δ 1,81 ~ 2,20 (m, 4Η), 3,09 (m, 2Η), 3,37 (m, 1Η), 3,58 (m, 1Η),3,44 (m, 1Η), 4,17 ~ 4,26 (m, 2Η), 6,92 ~ 6,95 (m, 2Η), 7,06 (s, 4Η), 7,39 ~7,41 (m, 2H); MS (APCI), 394 (Μ + 1, 100), 396 (Μ + 1, 31); LCMS (UV,ESI), m/z 394 (Μ + 1), 396 (Μ + 1), 92 % de pureza.
[(R)-l-feniletil]-butiramida: A uma suspensão de sal de HCl do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]pirrolidin-1 -il} -butírico (220 mg, 0,5mmol, 1 eq.) em diclorometano (5 ml) foi adicionado PyBrOP (280 mg, 0,610 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (200 mg, 1,5 mmol, 3 eq.) e (R)-l-fenil etilamina (80mg, 0,6 mmol 1,2 eq.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durantea noite. O material volátil foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado pela TLC preparativa usando diclorometano/MeOH (15:1) comofase móvel (duas vezes) seguida por uma cromatografia de coluna em gel de
15 sílica usando diclorometano/MeOH (15:1) como eluente para dar o produtodesejado (12 mg, 5 %); LCMS (UV, ESI), m/z 493 (M); HPLC: 99 %.
r
Acido 4- {(S)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-1 -hidróxi-pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-20 fenióxi)-fenoximetil]pirrolidin-l-il}-butírico (95 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) emdiclorometano (5 ml) foi adicionado mCPBA (660 mg, 2,9 mmol, 8,9 eq.). A
5
EXEMPLO 69
4- {(R)-2- [4-(4-cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -N-
EXEMPLO 70mistura foi agitada em um agitador durante a noite. Material volátil foiremovido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado pelacromatografia em gel de sílica usando acetato de etila seguida peladiclorometano/MeOH (15:1) como eluente para dar o produto do título (13,5mg, 14 %); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,81 ~ 2,67 (m, 8H), 3,57 ~3,67 (m, 2H), 3,71 ~ 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,06 ~ 4,08 (m, 1H), 4,14 ~4,17 (m, 1H), 4,53 ~ 4,58 (dd, J 1= 8,0 Hz, J2 = 11,6 Hz, 1H), 6,92-6,97 (m,2H), 7,04 (s, 4H), 7,37 ~ 7,40 (m, 2H); LCMS (UV, ESI), 407 (M +1), 87 %de pureza.
EXEMPLO 71
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[(4-Benzilfenóxi)etil]-piperidina-l-carboxílico: A uma solução de (S)-N-Boc-piperidino-2-etanol(1,00 g, 4,36 mmol), 4-hidroxidifenilmetano (0,884 g, 4,79 mmol) etrifenilfosfina (1,26 g, 4,80 mmol) em tetraidrofurano anidro (40 ml) a 0°Csob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato dediisopropila (0,92 ml, 4,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. A solução, amarela clara foiconcentradas a vácuo. O líquido bruto foi purificada pela cromatografiacintilante em gel de sílica para obter o composto do título como um óleoamarelo, claro 1,20 g, 70 %): 1H RMN (400 MHz;CDCl3): δ 7,35 (m, 2H),7,17 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,46 (m, 1H),3,97 (m, 5H), 2,80 (br t, 1H, J = 13,2 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,60(m, 5H), 1,40 (m, 10H). MS; m/z 418 (M + Na)+.
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[(4-benzilfenóxi)etil]-piperidina: Umasolução do produto (1,18 g, 2,98 mmol) da etapa 1 em HCl 4 N em dioxano(7,45 ml) foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter e secado em umestufa a vácuo a 55°C para produzir o produto desejado como um sólidobranco (0,897 g, 91 %): 1H RMN ((400 MHz; DMSO-(I6): δ 8,98 (br s, 2H),5 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,06 (m, 2H), 3,87 (s,2H), 3,10 (m, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 5H).MS; m/z 296 (MHf).
EXEMPLO 72
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (+/-)-2-[(4-Benzilfenóxi)etil]-piperidina-l-carboxílico: A uma solução de (+/-)-N-Boc-piperidino-2-etanol(I,50 g, 6,54 mmol), 4-hidroxidifenilmetano (1,33 g, 7,20 mmol) etrifenilfosfina (2,36 g, 8,99 mmol) em tetraidrofurano anidro (75 ml) a O0Csob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato dediisopropila (1,74 ml, 8,99 mmol) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. A reação foi diluída com hexanoe o sólido branco foi removido pela filtração. O filtrado foi lavado com H2O,secado em MgSÜ4 anidro concentrado a vácuo e purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica para obter piridina protegida por Boccomo um sólido branco (0,965 g, 37 %): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,27(m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,46(m, 1H), 3,97 (m, 5H), 2,80 (br t, 1H, J = 12,8 Hz), 2,21 (m, 1H), 1,85 (m,1H), 1,58 (m, 5H), 1,40 (m, 10H). MS; m/z 418 (M + Na)+.
Etapa 2
Cloridreto de (+/-)-2-[(4-benzilfenóxi)etil]-piperidina: Umasolução do produto (0,951 g, 2,40 mmol) na etapa 1 em HCl 4 N em dioxano(6,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 40 minutos e depoisconcentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter e secado em uma estufaa vácuo a 55°C para produzir o produto do título como um sólido branco(0,741 g, 93 %): 1H RMN(400 MHz5 DMSOd6): δ 8,86 (br s, 2H), 7,27 (m,2H), 7,17 (m, 5H), 6,86 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 4,05 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,22(m, 2H), 2,86 (dt, 1H, Jl = 12,4 Hz, J2 = 2,8 Hz), 2,08 (m, 1H), 1,92 (m, 2H),1,58 (m, 5H); MS; m/z 296 (MH+).
EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa 1
Hexaidro- [1,2,3 ]oxatiazol [3,4-a]piridinal-óxido: A umasolução a 0°C de 2-piperidinametanol racêmico (0,900 g, 7,81 mmol),imidazol (2,09 g, 31,2 mmol) e trietilamina (2,39 ml, 17,2 mmol) emdiclorometano (93 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de tionila (0,642ml, 8,83 mmol) em diclorometano (23 ml) em um período de 13 minutos.
Depois de agitar na temperatura ambiente por 1,2 hora, a reação foi divididacom H2O e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 50 ml). Acamada orgânica combinada foi lavada com H2O depois salmoura, secada emNa2SO4 e concentrada a vácuo para dar um líquido laranja. A purificação pelacromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, EtOAc a 40 % em hexano)produziu o óxido como um líquido incolor, claro (1,11 g, 88 %) que é umamistura de diasteriômeros.
Etapa 2
Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido: A umasolução a 0°C do produto (0,300, 1,86 mmol) na etapa 1 em acetonitrilaanidra (4,6 ml) foi adicionado (meta)periodato de sódio (0,436 g, 2,04 mmol),seguido pelo cloreto de rutênio (III) hidratado (3,90 mg, 0,0186 mmol) edepois H2O (4,6 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos e natemperatura ambiente por 10 minutos, depois diluída com NaHCO3 saturado(20 ml) e diclorometano (20 ml). A camada aquosa foi extraída comdiclorometano adicional (2 χ 10 ml). A camada orgânica combinada foisecada em Na2SO4, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de5 coluna cintilante (gel de sílica, EtOAc a 2 % em diclorometano) para produziro produto do título como um óleo incolor, claro (0,165 g, 50 %); 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 4,58 (dd, Jl = 7,6 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, Jl =8,0 Hz, J2 = 9,8 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,95 -1,80 (m, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,29 (m, 2H).
Procedimento B
Etapa 1
Hexaidro-[l,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina 1,1-dióxido: A umasolução turva a -IS0C sob uma atmosfera de nitrogênio de 2-piperidinametanOl racêmico (0,576 g, 5,00 mmol) e trietilamina (1,42 ml, 10,0mmol) em diclorometano anidro (30 ml) foi adicionada uma solução decloreto de enxofre (0,41 ml, 5,06 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) e areação foi agitada em torno de 18 horas de -IS0C até a temperatura ambiente.A solução, amarela clara foi lavada com HCl 1,0 N (2x25 ml) e salmoura (25ml), secada em Na2SO4, concentrada a vácuo até um óleo amarelo escuro epurificada pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, éter) paraproduzir o produto do título como um óleo amarelo claro (0,342 g, 39 %). ARMN de próton foi idêntica ao produto desejado no procedimento A, etapa 2.
EXEMPLO 73
Etapa 1
(+/-)-2-[(4-Senzilfenóxi)metil]-piperidina: Uma solução del,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidronoindeno (0,300 g, 1,69 mmol), 4-hidroxidifenilmetano (0,311 g, 1,69 mmol) e carbonato de potássio (0,467 g,3,38 mmol) em DMF (3,38 ml) a 40°C sob uma atmosfera de nitrogênioforam aquecidos por 18 horas e depois a 60°C por 3,5 horas. O pH da misturaambiente foi ajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitadana temperatura ambiente por cerca de 20 horas. Depois o pH da solução dereação foi ajustado a 14 com NaOH 5 Ν, o precipitado branco foi coletado eem uma estufa a vácuo para dar um sólido branco (1,03 g). O filtrado aquosofoi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro econcentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. A análise de TLC tanto dosólido quanto do óleo mostrou a mesma mancha principal que foi tingida porNinhidrina. O sólido e óleo foram combinados e purificados pelacromatografia cintilante em gel de sílica para obter o produto do título comoum óleo incolor, claro (0,106 g, 22 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,27(m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,91(s, 2H), 3,85 (m, lH), 3,77 (m, IH), 3,10 (br d, IH, J = 12 Hz), 2,95 (m, 1H),2,68 (dt, 1H, J2 = 11,6 Hz, J2 = 2,8 Hz), 2,22 (br s, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,43(m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Etapa 2
Cloridreto de (+/-)-2-[(4-benzilfenóxi)metil]-piperidina: Umamistura do produto (0,090 g, 0,320 mmol) na etapa 1 em HCl 4 N em dioxanofoi agitada por 5 min na temperatura ambiente e depois diluída com éter. Oprecipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter e secado a vácuo paraproduzir o produto do título como um sólido branco (0,084 g, 82 %): 1H RMN(400 MHz, DMSO-Cl6): δ 9,15 (br s, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,93 (d,2H, J - 8,4 Hz), 4,11 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,23 (br d, 1H, J =12,8 Hz), 2,89 (br t, 1H, J - 10,8 Hz), 1,67 (m, 6H). MS; m/z 282 (MH)+.
EXEMPLO 74
<formula>formula see original document page 127</formula>
Cloridreto de (+/-)-2-[(4-fenoxifenóxi)metil]-piperidina: Umasolução de 1,1- dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidronoindeno (0,400 g, 2,26mmol), 4-fenoxifenol (0,315 g, 1,69 mmol) e carbonato de potássio (0,467 g,3,38 mmol) em DMF (3,38 ml) a 40°C sob uma atmosfera de nitrogênioforam aquecidos por 18 horas e depois a 66°C por 3,5 horas. O pH da mistura5 ambiente foi ajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitadana temperatura ambiente por cerca de 20 horas. O pH da solução de reação foiajustado a 14 com NaOH 5 N, diluído com H2O (20 ml) e extraída comEtOAc (3 χ 10 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 χ 10 ml),salmoura (10 ml), secada em Na2SÜ4 anidro e concentrada até um óleo. O
10 óleo foi tratado com HCl 2 M em éter para dar o produto do título como umsólido branco (0,295 g, 54 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6): δ 9,09 (br s,2H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (m, 5H), 6,93 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,46(br s, 1H), 3,26 (br d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,86 (m, 1H), 1,69 (m, 6H). MS; m/z284 (MH)+.
15 EXEMPLO 75
composto foi sintetizado de acordo com a Procedimento A, Etapa 1 pelaadição de uma solução de cloreto de tionila (0,80 ml, 11,0 mmol) em20 diclorometano (29 ml) a uma solução de 4-N-benzil-2-hidroximetilpiperidinaracêmica (2,00 g, 9,70 mmol), imidazol (2,59 g, 38,2 mmol) e trietilamina(2,99 ml, 21,4 mmol) em diclorometano (116 ml) para dar um óleo amarelobruto. Purificação pela cromatografia cintilante (gel de sílica, EtOAc a 40 %em hexano) deu o produto do título como uma mistura de diastereômero (1,82
Etapa 1
5-Benzil-Hexaidro-2-oxa-l-tia-5,7a-diaza-indeno 1-óxido: O
25 g, 74 %).Etapa 2
5-Benzil-Hexaidro-2-oxa-1 -tia-5,7a-diaza-indeno 1,1 -dióxidommol): O composto foi sintetizado de acordo com o Procedimento A, Etapa 2do produto (1,80 g, 7,13 mmol) na etapa 1, acetonitrila anidra (4,6 ml),5 (meta)periodato de sódio (1,67 g, 7,82 mmol), cloreto de rutênio(III)hidratado (15 mg, 0,072 e H2O (12 ml) para dar um óleo marrom bruto.Purificação pela cromatografia cintilante (gel de sílica, EtOAc a 40 % emhexano) deu o produto do título como um sólido branco (1,15 g, 60 %); 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (m, 5H), 4,52 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 6,410 Hz), 4,26 ( dd, 1H, Jl = 9,2 Hz, J2 = 8,0 Hz), 3,81 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J =13,2 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,44 (dt, 1H, Jl = 12,0 Hz, J2 = 3,2 Hz),3,12 (dt, 1H, Jl = 12,0 Hz, J2 = 3,2 Hz), 2,88 (dd, 1H, Jl = 11,2 Hz, J2 = 3,2Hz), 2,81 (dt, 1H, Jl - 11,6, J2 = 3,2 Hz), 2,46 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, Jl =11,2 Hz, J2 = 8,8 Hz).15 Etapa 3
Dicloridreto de l-Benzil-3-(4-fenoximetil)-piperazina: Umasolução do produto (0,606 g, 2,26 mmol) na etapa 2,4-fenoxifenol (0,315 g,1,69 mmol) e carbonato de potássio (0,467 g, 3,38 mmol) em DMF (3,38 ml)a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi aquecida por 6 horas. O pH da20 mistura ambiente foi ajustada a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 eagitada na temperatura ambiente por cerca de 20 horas. A mistura de reaçãofoi basificada ao pH 12 com NaOH 5 N, diluída com H2O e extraída comEtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com H2O depois salmoura,secada em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para dar um semi-sólido25 amarelo. O semi-sólido foi triturado com HCl 2,0 M em éter para dar umsólido branco amarelado impuro. O sólido foi diluído com H2O, basificadocom NaOH 5 N e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comH2O depois salmoura, secada em Na2SO4 anidro, concentrada a vácuo epurificada pela cromatografia cintilante (gel de sílica, de MeOH a 5 % emdiclorometano) para dar um óleo amarelo. O óleo foi triturado com HCl 2,0 Mem éter para produzir o produto do título como um castanho sólido (0,249 g,33 %): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,65 (br s, 2H), 7,52 (br s, 3H), 7,31(t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,06 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,52(s, 2H), 4,26 (m, 3H), 3,66 (m, 6H). MS; m/z 375 (MH)+.
EXEMPLO 76
<formula>formula see original document page 130</formula>
Dicloridreto de 3-(4-Fenoximetil)-piperazina: Uma mistura dedicloridreto de l-Benzil-3-(4-fenoximetil)-piperazina (0,190, 0,427 mmol) ehidróxido de paládio em carbono ativado (19 mg) em MeOH anidro (3 ml) foihidrogenado na temperatura ambiente a 60 psi (414 kPa) por 24 horas. Amistura foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado avácuo a um sólido castanho. O sólido foi triturado com HCl 2,0 M em éter esecado para dar o produto do título como um castanho sólido (70 mg, 46 %):1H RMN (400 MHz, CD3OD): 87,31 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J =9,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J - 8,0 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 3,6 Hz), 4,29(dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 5,6 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,56 (m, 3H).MS; m/z 285 (MH)+.
EXEMPLO 77
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(-Tiofen-3-il-fenóxi)-fenoximetil]-piperidino-l-carboxílico: Uma mistura de 4-(tiofen-3-il)fenol(0,176 g, 1,00 mmol), éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-iodofenoximetil)piperidino-l-carboxílico (0,334 g, 0,800 mmol), cloridreto deΝ,Ν-dimetilglicina (0,0112 g, 0,800 mmol), carbonato de césio (0,547 g, 1,68mmol) e iodeto de cobre (1) (0,0057 g, 0,030 mmol) em 1,4-dioxano anidro(3,6 ml) foi refluxado sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 dias. A misturamarrom esverdeada ambiente foi diluída com H2O (100 ml) e extraída comEtOAc (3 χ 25 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas comH2O (2 χ 25 ml) depois salmoura (25 ml), secadas em sulfato de sódio anidroe concentradas a vácuo a um semi sólido marrom. O sólido bruto foipurificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, EtOAc 15 %em hexano) para dar amina protegida por Boc como um óleo amarelo, claro(0,103 g, 28 %): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32(m, 3H), 6,96 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,02 (m, 3H),2,84 (t, 1H, J = 12,8 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,47 (m, 16H).
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[4-(-Tiofen-3-il-fenóxi)-fenoximetil]-piperidina: Uma solução do produto (0,090 g, 0,193 mmol) na etapa 2 em HCl2 N em Et2O (3 ml, 6,0 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 2horas em um frasco selado para dar uma mistura branca. A mistura foiconcentrada a vácuo, triturada com éter anidro e concentrada a vácuo para daro produto desejado como um castanho sólido (0,055 g, 71 %): %): 1H RMN(400 MHz, CD3OD): δ 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H),7,40 (dd, 1H, Jl = 4,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,03 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 9,2Hz), 4,23 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz), 4,05 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz, J2= 7,2 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,08 (t, 1H, J = 12,8 Hz), 2,02 (m, 3H), 1,70 (m, 3H).MS; m/z 366 (MH)+.
EXEMPLO 78Etapa 1
3-(4-(4-Metóxi-benzil)-fenil]-tiofeno: A uma mistura de l-(4-iodobenzil)-4-metoxibenzeno (0,300 g, 0,925 mmol), solução 2 N aquosa deNaHCOa (1,85 ml, 3,7 mmol) e ácido tiofenoborônico (0,237 g, 1,85 mmol)
em uma solução de tolueno/EtOH (17,6/0,8 ml) na temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio foi adicionado tetracis(trífenilfosfino)paládio(0)(0,107 g, 0,093 mmol). A mistura foi refluxada por 18 horas, esfriada até atemperatura ambiente e diluída com H2O (30 ml). Depois de extrair comEtOAc (3 χ 25 ml) e filtrar o EtOAc através de um leito de gel de sílica, acamada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml), secada em sulfato de sódioanidro, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de colunacintilante (70 % de hexano em diclorometano) para produzir o produto dotítulo como um sólido branco (0,125 g, 48 %) : 1H RMN (400 MHz, CDCl3):δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 2,4 Hz),7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz),3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Etapa 2
4-(4-Tiofen-3-ilbenzil)fenol: A Uma solução do produto (2,00g, 7,12 mmol) na etapa 1 em diclorometano (64 ml) a -78°C sob uma
atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de 1,0 M tribrometo deboro em diclorometano (2,03 ml, 21,5 mmol) em diclorometano (20 ml) emum período de 3 m. A solução foi mantida a -78°C por 1 hora e depois agitadana temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi vertida em água gelada(300 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura (100 ml), secada em sulfato de sódio anidro, concentrada avácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante (EtOAc 15 % emhexano) para dar o produto do título como um sólido branco (1,19 g, 63 %):1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,36(d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d,2Η, J = 8,8 Hz), 4,63 (br s, 1H), 3,92 (s, 2H).
Etapa 3
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-piperidina: Uma solução de (R)-l,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidronoindeno(0,585 g, 3,30 mmol), o produto (0,879 g, 3,30 mmol) na etapa 2 e carbonatode potássio (0,911 g, 6,59 mmol) em DMF (23 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foram aquecidos por 18 horas a 66°C. O pH da mistura ambientefoi ajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 e agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. Depois o pH da solução dereação foi ajustado a 12 com NaOH 5 Ν, o precipitado branco foi coletado,lavado com H2O e em uma estufa a vácuo para dar um sólido branco (3,90 g).O sólido foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (5 a 10% de MeOH em diclorometano) para dar a piperidina livre como um sólidobranco (0,368 g, 31 %). O sólido foi agitada em HGl 2 -M em éter (10 ml) natemperatura ambiente por 3 horas. O sólido branco foi coletado pela filtração,lavado com éter e secado a 5O0C em uma estufa a vácuo para dar o produto dotítulo como um sólido branco (0,299 g, 23 %): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
7,55 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,19 (dd,1H, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz), 4,01 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz, J2 = 7,2 Hz), 3,92(s, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,96 (m, 3H),1,69 (m, 3H). MS; m/z 364 (MH)+.
3-(4-(4-Metóxi-benzil)-fenil]-tiofeno: A uma mistura de l-(4-iodobenzil)-4-metoxibenzeno (0,300 g, 0,925 mmol), solução 2 N aquoso deNaHCO3 (1,85 ml, 3,7 mmol) e ácido tiofenoborônico (0,237 g, 1,85 mmol)
EXEMPLO 79
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa 1em uma solução de tolueno/EtOH (17,6/0,8 ml) na temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio(0)(0,107 g, 0,093 mmol). O procedimento no Exemplo 15, Etapa 1 foi seguidopara dar o produto do título como um sólido branco (2,06 g, 79 %): 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m,2H), 7,18 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,93(s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Etapa 2
4-(4-Tiofen-2-il-benzil)-fenol: A Uma solução do produto(0,500 g, 1,78 mmol) na etapa 1 em diclorometano (16 ml) a -78°C sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de tribrometo de boro(0,506 g,5,35 mmol) em diclorometano (5 ml) em um período de 5 m. Oprocedimento no Exemplo 15, Etapa 2 foi seguido para dar o produto do títulocomo um sólido branco (0,313 g, 66 %): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,53(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,76(d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60 ( s, 1H), 3,92 (s, 2H).
Etapa 3
Cloridreto de (R)-2-[4-(4-Tiofen-2-il-benzil)-fenoximetil]-piperidina: Uma solução de (R)-l,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidronoindeno (0,935 g, 5,28 mmol), o produto (1,30 g, 4,88 mmol)na etapa 2 e carbonato de potássio (1,35 g, 9,75 mmol) em DMF (34 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio foram aquecidos por 18 horas a 66°C. Oprocedimento no Exemplo 15, Etapa 2 foi seguido para dar o produto dotítulo como um sólido branco (670 g, 34 %): 1H RMN (400 MHz,CD3OD): δ 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 4,4 Hz)), 7,18 (m,4H), 6,50 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,19 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz,J2 = 3,6 Hz), 3,98 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz, J2 = 7,6 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,54(m, 1H), 3,42 (br d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,69(m, 3H); MS; m/z 364 (MH)+.EXEMPLO 80
<formula>formula see original document page 135</formula>
Etapa 1
Ester metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-butírico: Uma mistura de cloridreto de (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-benzil)-fenoximetilipiperidina (0,245 g, 0,613 mmol), bromobutirato de etila (0,102 ml, 0,705 mmol) e carbonato de potássio (0,170 g,1,23 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada selada na temperatura ambiente por18 horas e depois diluída com H2O (40 ml). A mistura aquosa foi extraídacom EtOAc (3 χ 20 ml) e a camada orgânica foi lavada com H2O (2x10 ml)e salmoura (10 ml) e secada em N2SO4. O filtrado foi concentrado a vácuo aum sólido branco. O sólido bruto foi purificado pela cromatografia cintilanteem gel de sílica para obter o produto do título como um óleo amarelo, claro(0,168 g, 57%).
Etapa 2
Cloridreto do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-Tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-butírico: Uma solução de duas fases líquidas doproduto (0,150 g, 0,314 mmol) na etapa 1 e LiOHH2O (0,153 g, 3,65 mmol)em H2O (0,30 ml) e THF (2,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 48horas e depois o pH foi ajustado em torno de 6 a 7 com a solução HCl 1 N.Depois de extrair a reação com EtOAc (3x10 ml), a fase orgânica foi secadaem Na2SO4. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar semi-sólido amareloque foi purificado pela cromatografia cintilante para dar um óleo amarelo. Oóleo foi convertido ao sal de cloridreto com HCl 2 N em Et2O para dar oproduto do título como um sólido branco amarelado (0,030 g, 20 %): 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,55 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,95(d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,42 (dd, 1H, Jl = 11,2 Hz, J2 = 2,8 Hz), 4,02 (dd, 1H, Jl- 11,2 Hz, J2 = 4,0 Hz), 3,62 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m,2H), 2,44 (m, 2H), 1,93 (m, 7H), l,67(m, 1H); MS; m/z 450 (MH)+.EXEMPLO 81
<formula>formula see original document page 136</formula>
piperidina desejada foi preparada pelo procedimento no Exemplo 16, Etapa 3de 4-(4-cloro-fenóxi)-fenol (0,951 g, 4,31 mmol), carbonato de potássio (1,09g, 7,90 mmol), (R)-l,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-aza-peridronoindeno (0,700 g,3,95 mmol) e DMF (20 ml) como um castanho sólido (0,740 g, 53 %): 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,94 (m, 2H), 6,87 (m,4H), 3,89 (m,lH), 3,79 (m, 1H), 3,13 (br d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,97 (m,lH),2,70 (dt, 1H, Jl = 12,0 Hz, J2 = 2,8 Hz), 2,12 (br s, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,66(m, 2H), 1,39 (m, 3H).
fenoximetil] -piperidin-1 -il} -butírico: A uma mistura do produto (0,300 g,0,944 mmol) na etapa 1, 4-bromobutirato de terc-butila (0,275 g, 1,23 mmol)e bicarbonato de sódio (0,201 g, 1,90 mmol) em acetonitrila (3,8 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foram aquecidos a 50°C em torno de 18 horas. Àmistura de reação foi adicionado mais 4-bromobutirato de terc-butila (0,150 g,0,622 mmol) e bicarbonato de sódio (0,201 g, 1,90 mmol) e foi aquecido pormais 24 horas a 50°C. A mistura foi diluída com H2O (60 ml) e extraída comEtOAc (3 χ 20 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 χ 20 ml) esalmoura (20 ml) e depois secada em Na2SO4. O filtrado foi concentrado avácuo para dar um óleo amarelo claro. O óleo foi purificada pelacromatografia cintilante para dar o éster terc-butílico como um óleo castanho
Ester terc-butílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-claro (0,180 g, 41 %): 1H RMN (CDCl3): δ 7,25 (m, 2H), 6,91 (m, 6H), 4,02(m,lH), 3,94 (m, 1H), 2,91 (dt,lH, J = 11,6 Hz, J = 4,0 Hz), 2,73 (m, 2H),2,54 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,21 (dt, 2H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 2,8 Hz), 1,78 (m,4H), 1,60 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (m,lH).
Etapa 3
Cloridreto do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenóxi-metil]-piperidin-l-il}-butírico: Uma solução do produto (0,183 g, 0,398mmol) na etapa 2 em HCl 2 M em Et2O (3 ml, 6,00 mmol) foi agitada natemperatura ambiente em um frasco selado por 18 horas. A solução foiconcentrada a vácuo a um sólido e o sólido foi triturado com Et2O. O sólidofoi secado em uma estufa a vácuo a 50°C para dar o produto do título comoum sólido branco (0,121 g, 69 %):lH RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,30 (d,2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,90 (d,2H, J = 9,2 Hz), 4,86 (br d,lH, J=IO Hz), 4,12 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,60(m, 2H), 3,31 (m,3H), 2,47 (br s, 2H), 1,98 (m, 7H), 1,70 (m, 1H). MS; m/z403 (M)+.
20 sulfônico: A Uma solução de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (230 mg, 2mmol) em piridina seca (3 ml) foi adicionado cloreto de tosila (380 mg, 2mmol) em piridina (2 ml) gota a gota por 15 minutos a 0°C e sob nitrogênio.A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas e na temperatura ambientepor 16 horas. A piridina foi removida e o resíduo foi colocado em suspensão25 em 3 ml de água. O pH foi ajustado até 9 com solução de NaHCO3 saturadaaq. o e produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com
EXEMPLO 83
<formula>formula see original document page 137</formula>salmoura, secada em MgSC>4 e concentrada para dar o composto do título (98mg, 18 %).
Etapa 2
Sal de cloridreto (S) 5-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-2-ona:A uma solução do produto (67 mg, 0,25 mmol) da etapa 1 em DMF anidro(0,5 ml) foi adicionado 4-hidroxidifenil metano (46 mg, 0,25 mmol) em DMF(0,5 ml) e K2CO3 em pó (69 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aquecidaa 80°C por 16 horas sob nitrogênio. DMF foi removido, resíduo foi dissolvidoem EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado aq., NaOH 1 N, água e salmoura.
Depois a mesma foi secada em MgS04 e concentrada para dar sólido brancoamarelado. O sólido branco amarelado foi dissolvido em 1 ml de MeOH eHCl 2 M em éter foi adicionado até que um sólido branco precipitou. Oprecipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuopara dar o composto do título (16,5 mg, 23 %): MS; m/z 282,5 (M + H); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,79 - 1,85 (m, 1H), 2,09 - 2,26 (m, 3H), 3,79- 3,91 (m, 5H), 6,85 (dd, 2H, Jl = 6,4 Hz , J2 = 2,4 Hz), 7,12 - 7,21 (m, 5H),7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,80 (s, 1H); HPLC (UV); 90 %.
EXEMPLO 84
<formula>formula see original document page 138</formula>
Etapa 1
Ester 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílco do ácido (R) tolueno-4-sulfônico: A Uma solução de R (-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (690 mg,6 mmol) em piridina seca (8 ml) foi adicionado cloreto de tosila (1140 mg, 6mmol) gota por gota em 20 minutos a O0C e sob nitrogênio. A mistura dereação foi agitada a O0C por 2 horas e na temperatura ambiente por 16 horas.
A piridina foi removida e resíduo foi dividido entre NaHCO3 saturado aq. eEtOAc. A camada orgânica foi removida, lavada com água, salmoura, secadaem MgSÜ4 e concentrada para dar o composto do título (254 mg, 16 %).
Etapa 2
(R) 5-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidin-2-ona: A Uma soluçãodo produto (135 mg, 0,5 mmol) da etapa 1 em DMF anidro (1 ml) foiadicionado 4-hidroxidifenil metano (92 mg, 0,5 mmol) em DMF (1 ml) eK2CO3 em pó (138 mg, 1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por48 horas sob nitrogênio. DMF foi removido, resíduo foi dissolvido em EtOAce lavado com NaHCO3 saturado aq., NaOH 1 N, água e salmoura. Depois amesma foi secada em MgSÜ4 e concentrada para dar o sólido brancoamarelado. O sólido branco amarelado foi dissolvido em 1 ml de MeOH eHCl 2 M em éter foi adicionado até que um sólido branco precipitou. Oprecipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuopara dar o composto do título (28 mg, 20 %): MS; m/z 282,5 (M + H); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,80 - 1,84 (m, 1H), 2,09 - 2,26 (m, 3H), 3,79- 3,91 (m, 5H), 6,85 (dd, 2H, Jl = 6,8 Hz , J2 - 2 Hz), 7,12 - 7,20 (m, 5H),7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,80 (s, 1H) HPLC (ELSD); 99,7 %.
EXEMPLO 85
Etapa 1
<formula>formula see original document page 139</formula>
Ester terc-butílico do ácido (28,4R)-4-Benzilóxi-2-hidróxi-metil-pirrolidino-l-carboxílico: Ester terc-butílico do ácido (2S,4R)-4-benzilóxi-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (960 mg, 3 mmol) em THF (5 ml) foiesfriado até O0C usando banho de água gelada. Depois solução 1 M de BH3 (6ml, 6 mmol) em THF foi adicionada sob nitrogênio em período de 30minutos. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e na temperatura ambientepor mais 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o produtofoi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom água, salmoura, bicarbonato de sódio saturado, secadas em MgS04anidro e concentradas para dar o produto bruto. A mesma foi usada na etapaseguinte sem purificação (900 mg, 97 %).
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido (28,4R)-4-Benzilóxi-2-(4-fenóxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A Uma solução de éster terc-butílicodo ácido (2S,4R)-4-benzilóxi-2-hidroximetilpirrolidino-1 -carboxílico (900mg, 2,93 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada 4-fenoxifenila (655 mg,3,52 mmol) em THF (2 ml) e trifenil fosfina (997 mg, 3,8 mmol) em THF (1ml). A mistura resultante foi esfriada até 0°C usando banho de água gelada epurgada com nitrogênio. Azodicarboxilato de diisopropila (770 mg, 3,8mmol) foi dissolvida em 3 ml de THF e adicionada à solução acima às gotasem um período de 20 minutos sob nitrogênio. A reação foi depois aquecida a70°C por 16 horas. O THF foi removido a vácuo e a mistura bruta foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc a 10%/hexanos) para obter o produto. A uma solução do produto (100 mg, 0,21mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 ml) natemperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 horas nestatemperatura. O solvente foi removido a vácuo para obter óleo espesso. O óleofoi neutralizado com solução de bicarbonato de sódio saturada e o produto foiextraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comNaOH 1 N, água, salmoura, secadas em MgS04 anidro e concentradas paradar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica (2 % de MeOH/diclorometano) para obter o produtodo título (45 mg, 57 %): MS; m/z 376,7 (M + H); 1H RMN (400 MHz5DMSO-d6); δ 1,57 - 1,64 (m, 1H), 1,96 - 2,02 (m, 1H), 2,87 - 2,90 (m, 1H),2,98 - 3,02 (m, 1H), 3,51 - 3,57 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 2H), 4,08 - 4,11 (m,1Η), 4,45 (s, 2Η), 6,90 - 6,98 (m, 6Η), 7,04 - 7,08 (m, 1Η), 7,26 - 7,36 (m,7Η), 7,61 - 7,66 (m, 4Η), 8,87 (s, 3H); HPLC (ELSD); 99 %; Análiseelementar: Calc C 76,77 H 6,71 N 3,73. Encontrado C 76,66 H 6,81 N 3,92.
metil-pirrolidino-l-carboxílico: Éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4R)-4-benzilóxi-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (960 mg, 3 mmol) em THF (5 ml) foiesfriado até 0°C usando banho de água gelada. Depois solução 1 M of BH3 (610 ml, 6 mmol) em THF foi adicionada sob nitrogênio em período de 30minutos. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e na temperatura ambientepor mais 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o produtofoi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadascom água, salmoura, bicarbonato de sódio saturado, secadas em MgSO415 anidro e concentradas para dar o produto bruto. A mesma foi usada na etapa
seguinte sem purificação (900 mg, 97 %); MS; m/z 286,2 (M + H);!H RMN(400 MHz, DMSOd6); δ 1,90 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,34 (m,1H), 4,12 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,46 (br s, 2H), 6,92 (d, J =6,8 Hz, 2H), 7,02 (s, 4H), 7,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,09 (br s,20 1H), 9,62 (br s, 3H);
fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de éster terc-butílicodo ácido (2S,4R)-4-benzilóxi-2-hidroximetilpirrolidino-l-carboxílico (90025 mg, 2,93 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada 4-fenoxifenila (655 mg,3,52 mmol) em THF (2 ml) e trifenil fosfina (997 mg, 3,8 mmol) em THF (1
EXEMPLO 86
5
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido 2S,4R)-4-hidróxi-2-(4-fenóxi-ml). A mistura resultante foi esfriada até O0C usando banho de água gelada epurgada com nitrogênio. Azodicarboxilato de diisopropila (770 mg, 3,8mmol) foi dissolvida em 3 ml de THF e adicionada à solução acima às gotasem um período de 20 minutos sob nitrogênio. A reação foi depois aquecida a5 70°C por 16 horas. O THF foi removido a vácuo e mistura bruta foi purificadapela cromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc a 10 %/Hexano) paraobter o produto.
Etapa 3
(3R,5S)-5-(4-fenóxi-fenoximetil)-pirrolidin-3-ol: O produto da10 etapa 2 (100 mg, 0,21 mmol) em EtOH/THF (1 ml/2,5 ml) foi tratado com Pda 10 % em carbono (140 mg) em período de 3 dias na temperatura ambientesob balão de H2. Depois a mistura de reação foi filtrada através da almofadade celite e concentrada.
benziloxifenilborônico (1,48 g, 6,5 mmol) em DME (10 ml) foi adicionada 3-iodo piridina (1,03 g, 5,0 mmol) em DME (8 ml), carbonato de potássio (2,0g, 15 mmol) em mistura 1:1 de EtOH:água (3 ml), acetato de paládio (II) (5620 mg, 0,25 mmol) e bifenil fosfina (202 mg, 1,0 mmol) em DME (2 ml). Amistura resultante foi aquecida até 90°C e agitada por 16 horas nestatemperatura. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura dereação foi vertida em água gelada (200 ml) e o produto foi extraído comEtOAc, lavado com salmoura, filtrado através da almofada de celite e25 concentrado a um sólido amarelo. A mistura bruta foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc a 20 %/Hexano) para obter o
EXEMPLO 87
15
Etapa 1
3-(4-Benzilóxi-fenil)-piridina: A uma solução de ácido 4-produto do título como sólido amarelo (1,2 g, 92 %).
Etapa 2
4-Piridin-3-il-fenola: 3-(4-Benzilóxi-fenil)-piridina (1,15 g, 4,4mmol) em EtOH/THF (10 ml/25 ml) foi tratado com Pd a 10 % em carbono(1,5 g) em período de 48 horas na temperatura ambiente sob balão de H2. Amistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para obter oproduto (700 mg, 93 %).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 143</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Piridin-3-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução do produto da etapa 2(114 mg, 0,66 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-iodo-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (403 mg, 1,0mmol) em dioxano (1,5 ml) e carbonato de césio (432 mg, 1,33 mmol). Ovaso foi purgado com nitrogênio por 15 minutos antes que cloridreto de N,N-dimetilglicina (9 mg, 0,06 mmol) em dioxano (0,5 ml) e iodeto de Cu(I) (4mg, 0,02 mmol) fossem adicionados. A mistura resultante foi agitada a 90°Cpor 48 horas. A mesma foi depois diluída com EtOAc e água, a camadaorgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada em MgSO4 anidro econcentrada a vácuo a um óleo amarelo. A mistura bruta foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc 15 %/Hexano) para obter oproduto do título como um óleo amarelo (142 mg, 48 %).
Etapa 4
Sal de cloridreto 3-{4-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-piridina: A uma solução do produto da etapa 3 (100 mg, 0,22 mmol)em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 ml) na temperaturaambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 horas nesta temperatura. Osolvente foi removido a vácuo, resíduo foi triturado com éter e secado sobvácuo para obter o produto do título (79 mg, 95 %): MS; m/z 347,7(M + H);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,72 - 1,77 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 2H),2,11 - 2,15 (m, 1Η), 3,21 - 3,24 (m, 2Η), 3,89 - 3,91 (m, 1Η), 4,15 - 4,19 (m,2Η), 7,05 - 7,13 (m, 6Η), 7,83 - 7,86 (m, 2Η), 7,94 (dd, 2Η, Jl = 5,2 Hz , J2 =8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,77 (dd, 1H, Jl = 5,2 Hz , J2 = 1,2 Hz), 9,13(d, 2H, J = 2 Hz), 9,67 (br, 3H); HPLC (UV); 97 %.
EXEMPLO 88
<formula>formula see original document page 144</formula>
Etapa 1
(5 - { 4- [4-(R-1 -Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi] -fenil} -oxazol: Auma solução de 5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol (224 mg, 1,0 mmol) em dioxano(2 ml) foi adicionado éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (440 mg, 1,5 mmol) em dioxano (2 ml)e carbonato de césio (651 mg, 2,0 mmol). O vaso foi purgado com nitrogêniopor 15 minutos antes que cloridreto de N,N-dimetilglicina (12,5 mg, 0,09mmol) em dioxano (1 ml) e iodeto de Cu(I) (6 mg, 0,03mm.ol) fossemadicionados. A mistura resultante foi agitada a 85°C por 16 horas. A mesmafoi depois diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada, lavadacom água, salmoura, secada em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo a umóleo amarelo. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante emgel de sílica (EtOAc a 10 %/Hexano) antes de tratá-la com HCl 4 M emdioxano (5 ml) na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido avácuo, resíduo foi triturado com éter e secado sob vácuo para dar o produtodo título como sólido branco (280 mg, 75 %).
Etapa 2
Ester metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-Oxazol-5-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução de (5-{4-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-oxazol (150 mg, 0,4 mmol) emdiclorometano anidro (0,5 ml) foi adicionado 4-bromobutirato de metila (80mg, 0,44 mmol) em diclorometano (0,5 ml) e trietilamina (81 mg, 0,8 mmol.A mistura resultante foi purgada com nitrogênio e agitada na temperaturaambiente por 16 horas diclorometano foi removido a vácuo e a mistura brutafoi dividida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi removida, lavadacom salmoura, secada em MgS04 anidro e concentrada. A mistura bruta foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica (EtOAc a 40%/Hexano) para obter o produto do título como um óleo amarelo (95 mg, 55%)-
Etapa 3
Ácido 4- {(R)-2-[4-(4-Oxazol-5-il-fenóxi)-fenoximetil]-
pirrolidin-l-il}-butírico: A uma solução do produto (90 mg, 0,21 mmol) daetapa 2 em mistura 4:1 de MeOH/água (2 ml) foi adicionada solução 2 M deNaOH (124 μΙ, 0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 16horas. O solvente foi removido a vácuo, resíduo foi dissolvido em água e pHfoi ajustado para 4 a 5 com solução 1 M de HCl. Depois o produto foiextraído com EtOAc, lavado com água, salmoura, secado em MgS O4 anidro econcentrado para dar o composto do título (9,5 mg, 11 %): MS; m/z 423,8 (M+ H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6); δ 1,20 - 1,30 (m, 2H), 1,82 - 2,25 (m,6H), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,17 (br, 2H), 3,75 (br, 1H), 4,21 - 4,27 (m, 2H),7,01 (dd, 2H, Jl = 6,8 Hz , J2 = 2,4 Hz), 7,07 - 7,08 (m, 4H), 7,59 (s, 1H),7,71 (dd, 2H, Jl = 6,8 Hz , J2 = 2,4 Hz), 8,41 (s, 1H); HPLC (UV); 86 %.EXEMPLO 89
<formula>formula see original document page 145</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(4-Benzilóxi-fenoximetil)-
pirrolidino-l-carboxílico: A uma pasta fluida de NaH (562 mg, 8,44 mmol,dispersão a 60 % em óleo mineral) em DMF anidro (5 ml) a 0°C foiadicionado p-benzilóxi fenol (1,41 g, 7,0 mmol) em DMF anidro (5 ml) àsgotas em 30 minutos sob atmosfera de N2. A pasta fluida foi agitada a 0°Cpor 30 minutos, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 horaantes que uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (2,5 g, 7,0 mmol) em DMF (10 ml)fosse adicionada às gotas em 30 minutos a O0C. A mistura subseqüente foiagitada a 85°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada,o sólido amarelo precipitado foi removido pela filtração, lavado com água esecado sob pressão reduzida. O produto bruto foi cristalizado a partir deéter/hexano para obter o composto do título (1,2 g, 44 %).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 146</formula>
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(4-Hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: O produto da etapa 1 (1,2 g, 3,13 mmol) emEtOH/THF (10 ml/25 ml) foi tratado com Pd a 10 % em carbono (1,0 g) emperíodo de 16 horas na temperatura ambiente sob balão de H2. A mistura dereação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Amistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica(EtOAc a 20 %/Hexano) para obter o produto do título (645 mg, 70 %).
Etapa 3
5-{4-[4-((S)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-oxazol: Auma solução de 5-(4-bromofenil)-l,3-oxazol (224 mg, 1,0 mmol) em dioxano(2 ml) foi adicionado éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (440 mg, 1,5 mmol) em dioxano (2 ml)e carbonato de césio (651 mg, 2,0 mmol). O vaso foi purgado com nitrogêniopor 15 minutos antes que cloridreto de N,N-dimetilglicina (12,5 mg, 0,09mmol) em dioxano (1 ml) e iodeto de Cu(I) (6 mg, 0,03 mmol) fossemadicionados. A mistura resultante foi agitada a 85°C por 16 horas. A mesmafoi depois diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada, lavadocom água, salmoura, secada em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo até umóleo marrom escuro. A mistura bruta foi purificada pela cromatografiacintilante em gel de sílica (EtOAc a 10 %/Hexano) antes de tratá-la com HCl4 M em dioxano (5 ml) na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foiremovido a vácuo, resíduo foi triturado com éter e secado sob vácuo para daro produto como sólido branco (336 mg, 90 %): MS; m/z 337,4 (M + H); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,71 - 2,15 (m, 4H), 3,18 - 3,25 (m, 2H), 3,88- 3,91 (m, 1H), 4,12 - 4,17 (m, 1H), 4,23 - 4,27 (m, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 6H),7,59 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H, Jl = 6,8 Hz , J2 = 2,4 Hz), 8,41 (s, 1H), 9,04 (br,1H), 9,6 (br, 1H); HPLC (LTV); 99 %.
EXEMPLO 90
pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de fundo redondo de 250 ml quecontém uma suspensão de NaH (1 g, 24 mmol) em DMF (100 ml) foiadicionado p-benzilóxi fenol ( 4 g, 20 mmol) a O0C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitar na temperatura ambiente por 30minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foi adicionado ésterterc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (7,1 g, 20 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30 minutose foi depois aquecida até 95°C por 5 horas. Depois de esfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi vertida em 500 ml de solução de águagelada e esta solução foi deixada agitar a 0°C por 30 minutos. O sólidoformado foi filtrado, secado através de ar para fornecer o bruto que foi aindapurificado pela recristalização com éter-hexano para produzir o produto dotítulo (5 g, 65 %); LCMS; 100 %, ESI+, Calculado: 383,49 m/z;. Encontrado:284,4, (M + 1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H),1,79 - 2,10
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 147</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Benzilóxi-fenoximetil)-(m, 4Η), 3,26 - 3,45 (m, 2Η), 3,66 - 3,91 (m, 1Η), 4,01 - 4,19 (m 2Η), 5,01 (s,2Η), 6,83 - 6,91 (m, 4Η), 7,28 - 7,44 (m, 5Η):
Etapa 2:
Sal de cloreto de hidrogênio de (R)-2-(4-Benzilóxi-fenoximetil)-pirrolidina: A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 1 (40 mg, 0,1 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionadoHCl (4 N em dioxano 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi removido e o bruto foi purificada pela recristalização com
10 MeOH-éter para produzir o produto do título ( 27 mg, 90 %); LCMS; 95 %ESI+, Calculado: 238,4 m/z;. Encontrado: 284,4 (M + 1) m/z; 1H RMN (400MHz, DMSO-(I6); δ 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m,1H), 3,20 (br, 2H), 3,87 (br, 1H), 4,05 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H),4,18 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 - 6,99 (m, 4H),7,30 - 7,44 (m, 5H):
EXEMPLO 91
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de fundo redondo de 250 ml quecontém uma suspensão de Pd-C (10 % em peso , 3 g) em EtOH (70 ml) eTHF (30 ml) foi adicionado éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-benziloxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,5 g, 9 mmol). A solução agitada foifluxada com um Balão de H2. Este processo foi repetido 3 vezes. A soluçãoresultante foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio25 durante a noite. A mistura de reação foi depois filtrada, lavada com THF (30ml), EtOH (25ml) e secada a vácuo para fornecer o produto bruto que foiainda purificado pela recristalização com éter-EtOAc-hexano para produzir oproduto do título, (2,5, 90 %); MS; APCI+, Calculado: 293,5; Encontrado m/z:294,2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 4H), 3,40 (br, 2H), 3,69 - 3,89 (m, 1H), 4,00 - 4,18 (m 2H), 6,71 - 6,76 (m, 4H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 149</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasolução do produto da etapa 1 (150 mg, 0,5 mmol) e cloreto de 2,4-dicloro-benzila (180 mg, 0,8 mmol) em DMF anidro (15 ml) foi adicionado Cs2CO3seco (150 mg, 0,75 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação queresultou foi deixada agitar na temperatura ambiente por 7 d. A mistura foivertida em 50 ml de solução de água gelada e extraída com EtOAc (3 χ 30 ml)deixada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml)e salmoura (30 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sobvácuo para obter o produto bruto que foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica para produzir o produto do título (130 mg, 55 %);1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,80 - 2,10 (m, 4H), 3,26 - 3,45(m, 2H), 3,69 - 3,91 (m, 1H), 4,01 - 4,18 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,84 - 6,90 (m,4H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
Etapa 3
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(2,4-Dicloro-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina; A um frasco de 25 ml que contém uma solução doproduto da etapa 2 (120 mg, 0,26 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado HCl(2 N em éter, 4 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 24 horas. O éter (10 ml) foiadicionado à mistura e o sólido que formou foi filtrado para fornecer o brutoque foi ainda purificado pela recristalização com MeOH-éter para produzir oproduto do título, (104 mg, 95 %); LCMS; 100 % APCI, Calculado: 352,3;Encontrado m/z 352,3 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,68 - 1,75 (m,1H), 1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,07 - 2,16 (m, 1H), 3,13 - 3,26 (m, 2H), 3,80 - 3,90(m, 1H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 4,18 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,09(s, 2H), 6,94 - 7,01 (m, 4H), 7,48 (dd, Jl = 8,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, 1H, J =2,0 Hz):
fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (150 mg, 0,5mmol) e 4-fluoro-benzil brometo (150 mg, 0,75 mmol) para produzir oproduto do título (100 mg, 50 % de rendimento); LCMS; 100 % APCI+,Calculado: 401,48; Encontrado: 402,34 m/z (M - H); 1H RMN (400 MHz,CDCl3); δ 1,47 (s, 9H),1,80 - 2,10 (m, 4H), 3,39 (br, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 1H),4,02 - 4,19 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H),7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 2H).
fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele daetapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenoximetili-pirrolidino-l-carboxílico (80 mg, 0,2 mmol)para produzir o produto do título (55 mg, 75 % de rendimento); LCMS; 100% APCI+, Calculado: 301,36; Encontrado m/z: 301,3 (M); 1H RMN (400MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m,1H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 1H), 4,03 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 8,4Hz, IH ), 4,17 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,91 - 6,98
EXEMPLO 92
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Fluoro-benzilóxi)-
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-Fluoro-benzilóxi)-(m, 4Η), 7,18 - 7,23 (m, 2Η), 7,46 - 7,49 (m, 2Η):
EXEMPLO 93
<formula>formula see original document page 151</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3,4-Difluoro-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (150 mg, 0,5mmol) e 3,4-difluoro-benzil brometo (145 mg, 0,6 mmol) para produzir oproduto do título, (120 mg, 55 % de rendimento); LCMS; 100 % APCI+,Calculado: 419,5; Encontrado m/z: 421,4 (M + 2); 1H RMN (400 MHz,
CDCl3); δ 1,47 (s, 9H),1,80 - 2,09 (m, 4H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,69-3,91(m, 1H), 4,02 - 4,18 (m 2H), 4,95 (s, 2H), 6,84 - 6,88 (m, 4H), 7,55 - 7,28 (m,3H).
benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico docarboxílico (105 mg, 0,25 mmol) para produzir o produto do título ( 65mg, 75 % de rendimento); LCMS; 98 % ESI+, Calculado: 319,50;Encontrado m/z: 320,5 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 -1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,00 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m, 1H), 3,18 - 3,24 (m,2H), 3,86 (br, 1H), 4,03 (dd, Jl = 10,8 Hz , J2 = 8,4 Hz, IH ), 4,18 (dd, Jl= 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 4H), 7,25 - 7,30(m, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H):
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(3,4-Difluoro-ácido
(R)-2-[4-(3,4-difluoro-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-EXEMPLO 94
<formula>formula see original document page 152</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetill-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (150 mg, 0,5mmol) e 4-cloro-benzil brometo (125 mg, 0,6 mmol) para produzir o produtodo título (120 mg, 58 % de rendimento); LCMS; 100 % APCI+, Calculado:417,94; Encontrado m/z: 418,23 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s,9H),1,80 - 2,09 (m, 4H), 3,28 - 3,43 (m, 2H), 3,69 - 3,91 (m, 1H), 4,02 - 4,18(m 2H), 4,97 (s, 2H), 6,86 (s, 4H), 7,35 (s, 4H).fenoximetili-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele daetapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]pirrolidino-l-carboxílico (105 mg, 0,25 mmol)para produzir o produto do título, ( 60 mg, 70 % de rendimento); LCMS; 99% APCI+, Calculado: 317,8; Encontrado m/z: 318,2 (M); 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6); δ 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m, 1H),3,20 (br, 2H), 3,86 (br, 1H), 4,05 (dd, Jl = 10,4 Hz , J2 = 8,0 Hz , 1H), 4,17(dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,91 - 6,98 (m, 4H), 7,39 -7,4 (s, 4H):
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-cloro-benzilóxi)-
EXEMPLO 95
<formula>formula see original document page 152</formula>Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1-carboxílico: Seguindo o mesmoprocedimento como aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l- carboxílico(150 mg, 0,5 mmol) e 4-trifluorometil-benzil brometo (145 mg, 0,6 mmol)para produzir o produto do título (135 mg, 60 % de rendimento); LCMS; 100% APCI+, Calculado: + 451,49; Encontrado m/z: 452,3 (M + 1); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,80 - 2,09 (m, 4H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,69 -3,91 (m, 1H), 4,02 - 4,18 (m 2H), 5,07 (s, 2H), 6,87 (s, 4H), 7,53 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio: (R)-2-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina. Seguindo o mesmo procedimento comoaquele da etapa 3 no Exemplo 91 com o use de éster terc-butílico do ácido(R)-2-[4-(4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico(113 mg, 0,25 mmol) para produzir o produto do título (90 mg, 90 % derendimento); LCMS; 100 % APCI+, Calculado: 351,37; Encontrado m/z:352,21 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,85 -2,02 (m, 2H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 3,14 - 3,40 (m, 2H), 3,81 - 3,89 (m, 1H),4,06 (dd, Jl - 10,4 Hz, J2 = 8,4 Hz , 1H), 4,17 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 - 3,6 Hz,1H), 5,18 (s, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J =8,4 Hz, 2H): EXEMPLO 102
EXEMPLO 96
<formula>formula see original document page 153</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmoprocedimento como aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l- carboxílico(150 mg, 0,5 mmol) e 3-trifluorometil-benzil brometo (145 mg, 0,6 mmol)para produzir o produto do título (120 mg, 55 % de rendimento); LCMS; 100% APCI+, Calculado: 451,49; Encontrado m/z: 452,27 (M + 1); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,80 - 2,09 (m, 4H), 3,26 - 3,44 (m, 2H), 3,69 -3,91 (m, 1H), 4,02 - 4,18 (m 2H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (s, 4H), 7,49 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 7,70 (s, 1H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento comoaquele da etapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido(R)-2-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetill-pinOlidino-1 - carboxílico(113 mg, 0,25 mmol) para produzir o produto do título (83 mg, 80 % derendimento); LCMS; 100 % APCI+, Calculado: 351,37; Encontrado m/z:352,22 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,66 - 1,75 (m, 1H), 1,84 -2.02 (m, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 1H), 3,14 - 3,24 (m, 2H), 3,81 - 3,89 (m, 1H),4.03 (dd, 1H, Jl = 10,4 Hz , J2 = 8,4 Hz ), 4,17 (dd, 1H, Jl = 10,4 Hz, J2 =3,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,93 - 7,01 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H):
EXEMPLO 97
<formula>formula see original document page 154</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3-Metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (150 mg, 0,5mmol) e 3-metóxi-benzil brometo (120 mg, 0,6 mmol) para produzir oproduto do título (110 mg, 53 % de rendimento); LCMS; 100 % APCI+,Calculado: 413,56; Encontrado m/z: 414,29 (M + 1); 1H IlMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H),1,80 - 2,09 (m, 4H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,69 - 3,91(m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,02 - 4,18 (em 2H), 4,99 (s, 2H), 6,82 - 6,90 (m, 5H),6,96 - 7,05 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H).fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele daetapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (103 mg, 0,25mmol) para produzir o produto do título (60 mg, 80 % de rendimento);
LCMS; 91 % APCI+, Calculado: 313,4; Encontrado m/z: 314,1 (M + 1); 1HRMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,06- 2,15 (m, 1H), 3,14 - 3,24 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,98 - 4,19 (m, 2H), 5,03 (s,2H), 6,69 - 7,00 (m, 7H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H):
[ 1,3]dioxo 1 -5-ilmetóxi)fenoximetil]pirrolidinal -carboxílico: Seguindo omesmo procedimento como aquele da etapa 2 no Exemplo 91 com o uso deéster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (150 mg, 0,5 mmol) e 5-cloro-6-clorometilbenzo[l,3]dioxol (12525 mg, 0,6 mmol) para produzir o produto do título (80 mg, 40 % de
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(3-Metóxi-benzilóxi)-
EXEMPLO 98
20
Etapa 1
r
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzo-rendimento).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(6-cloro-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetóxi)fenoximetil]pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 3 no Exemplo 91 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2- [4-(6-cloro-benzo [1,3] dioxo 1 -5 -ilmetóxi) fenoximetiljpirrolidino-1-carboxílico (70 mg, 0,15 mmol) para produzir o produto do título (20 mg,35 % de rendimento); LCMS; 72 % APCI+, Calculado: 361,83; Encontradom/z: 362,09 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6); δ 1,65 - 1,78 (m, 1H), 1,82- 2,02 (m, 2H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 3,14 - 3,24 (m, 2H), 3,78 - 3,91 (m, 3H),3,98 - 4,19 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,07 - 6,10 (m, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 2H),7,12-7,14 (m, 2H):
EXEMPLO 99
<formula>formula see original document page 156</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(benzooxazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão de Éster terc-butílico do ácido -(4-hidroxifenoximetil)-pirrolidino-1-carboxílico (293 mg, 1 mmol) e Cs2CO3 seco ( 400 mg, 1,2 mmol) emacetona anidra (15 ml) foi adicionado 2-clorobenzooxazol (154 mg, 1 mmol)na temperatura ambiente. A mistura de reação que resultou foi deixada agitarna temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi vertida em 100 ml desolução de água gelada e esta solução foi deixada agitar a 0°C por 1 hora. Osólido formado foi filtrado, secado através de ar para fornecer o produto dotítulo (300 mg, 75 %); LCMS; 88 % APCI+, Calculado: 410,50; Encontradom/z: 411,28 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,48 (s, 9H),1,78 - 2,01(m, 4H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,73 - 3,97 (m, 1H), 4,08 - 4,21 (m, 2H), 6,93 -7,02 (m, 2H), 7,18 - 7,33 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2Hz, 1Η)
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: A um frasco de 20 ml que contém uma solução deéster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi metil]-pirrolidino-l-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) em dioxano (0,5 ml) foiadicionado HCl (4 N em dioxano 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Aremoção do solvente produziu o produto do título ( 28 mg, 80 %); LCMS; 75% ESI+, Calculado: 310,4; Encontrado m/z: 311,4 (M + 1); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6); δ 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,85 - 2,03 (m, 2H), 2,06 - 2,13 (m,1H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 3,98 - 4,03 (m, 1H), 4,12 (dd,Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,69 - 6,72 (m, 2H), 6,78 - 6,83 (m, 2H), 7,05- 7,16 (m, 3II), 7,25 - 7,30 (m, 1H).
EXEMPLO 100
fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 1 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico doácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (293 mg, 1mmol) e 2-cloro-benzotiazol (169 mg, 1 mmol) para produzir o produto dotítulo (305 mg, 75 % de rendimento); LCMS; 100 % APCI+, Calculado:426,50; Encontrado m/z: 427,26 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6); δ
1.41 (s, 9H), 1,78 - 2,13 (m, 4H), 3,24 - 3,36 (m, 2H), 3,89 - 4,12 (m, 3H),25 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H),7.42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Etapa 1
<formula>formula see original document page 157</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele daetapa 2 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (40 mg, 0,1mmol) para produzir o produto do título (30 mg, 85 % de rendimento);LCMS; 86 % APCI+, Calculado: 326,40; Encontrado m/z: 327,2 (M + 1); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,89 - 2,05 (m, 2H), 2,09- 2,19 (m, 1H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 3,85 - 3,89 (m, 1H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,31 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz,1H):
EXEMPLO 101
<formula>formula see original document page 158</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmoprocedimento como aquele da etapa 1 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l- carboxílico((147 mg, 0,5 mmol) e 2,6-dicloro-benzotiazol (102 mg, 0,5 mmol) paraproduzir o produto do título (172 mg, 75 % de rendimento); 1H RMN (400MHz, DMSOd6); δ 1,41 (s, 9H), 1,75 - 2,04 (m, 4H), 3,24 - 3,35 (m, 2H),3,89 - 4,12 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,45(dd, Jl = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0Hz, 1H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio R)-2-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-: Seguindo o mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico do ácido(R)-2-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pinOlidino-1 - carboxílico(150 mg, 0,32 mmol) para produzir o produto do título, (115 mg, 90 % derendimento); LCMS; 98 % ESI+, Calculado: 360,87; Encontrado m/z: 361,3
(M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6); δ 1,73 - 1,80 (m, 1H), 1,89 - 2,05(m, 2H), 2,09 - 2,19 (m, 1H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 1H), 4,13 -4,18 (m, 1H), 4,31 (dd, Jl = 10,4 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 7,01 - 7,14 (m,2H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H):
ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmoprocedimento como aquele da etapa 1 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l- carboxílico
((147 mg, 0,5 mmol) e 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (100 mg, 0,5 mmol) paraproduzir o produto do título (185 mg, 77 % de rendimento); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,46 (s, 9H), 1,80 - 2,10 (m, 4H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,70 -
3.98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,01 - 4,20 (m, 2H), 6,72 - 6,82 (m, 4H), 6,92 -
6.99 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H). Etapa 2
ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aqueleda etapa 2 no Exemplo 99 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi-metil]pirrolidino-1 -carboxílico; (91
mg, 0,2 mmol) para produzir o produto do título, (60 mg, 85 % derendimento); LCMS; 92 % ESI+, Calculado: 356,5; Encontrado m/z: 357,7 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,82 - 2,04 (m,
EXEMPLO 102
<formula>formula see original document page 159</formula>
Etapa 1Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(6-metóxi-benzotiazol-2-2Η), 2,05 - 2,19 (m, 1Η), 3,12 - 3,28 (m, 2Η), 3,78 (s, 3Η), 3,79 - 4,32 (m,3Η), 6,68 - 6,73 (m, 2Η), 6,79 - 6,84 (m, 2Η), 7,09 - 7,12 (m, 1Η), 7,38 - 7,42(m, 1Η), 7,53 - 7,58 (m, 1Η):
EXEMPLO 103
<formula>formula see original document page 160</formula>
Etapa 1
2-Cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol. Aum frasco de 25 ml que contém uma suspensão de NaH (140 mg, 60 % deóleo mineral, 3,5 mmol) em DMF anidro (10 ml) foi adicionado 2-cloro-lH-benzoimidazol (460 mg, 3 mmol) a 0°C. A mistura de reação que resultou foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos foi depois esfriada até O0C e (2-Clorometóxi-etil)trimetil-silano foi adicionado a esta mistura a 0°C. Depois de aquecer até atemperatura ambiente, a mistura foi deixada agitar na temperatura ambientepor 16 horas e foi depois vertida em 100 ml de solução de água gelada. Estasolução foi extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (20 ml) e secadasem Na2SC>4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraproduzir o produto do título (660 mg, 80 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ0,03 (s, 9H), 0,89 - 0,97 (m, 2H), 3,56 - 3,64 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,26 -7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1H).
Etapa 2
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-{4[l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxilfenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílicoA um frasco de 25 ml que contém uma suspensão de éster terc-butílico doácido -(R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l- carboxílico (293 mg, 1mmol) e Cs2CO3 seco ( 400 mg, 1,2 mmol) em DMF anidro (15 ml) foiadicionado o produto da etapa 1 (330 mg, 1,2 mmol) na temperaturaambiente. A mistura de reação que resultou foi deixada agitar na temperaturaambiente por 72 horas. A mistura foi vertida em 100 ml de solução de águagelada e esta solução foi deixada agitar a 0°C por 1 hora. O sólido formadofoi filtrado, secado através de ar para fornecer o produto do título (275 mg, 50%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 0,03 (s, 1,50 - 1,57 (m, 5H), 1,82 - 2,14(m, 3H), 2,20 (s, 2H), 3,44 (br, 2H), 3,70 - 4,25 (m, 3H), 6,76 - 6,85 (m, 4H),6,99 - 7,03 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 2H).
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido R)-2-[4-(lH-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 20 ml quecontém uma solução do produto da etapa 2 (220 mg, 0,4 mmol) em THF (8ml) foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (2 ml, excesso) a 0°C. Amistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada natemperatura ambiente por 24 horas e foi depois vertida em 20 ml de soluçãode água gelada. Esta solução foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20ml) e secada em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter oproduto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara produzir o produto do título (103 mg, 70 %).
Etapa 4
Sal de cloreto de hidrogênio 2-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-lH-benzoimidazol: A um frasco de 20 ml que contém umasolução do produto da etapa 3 (21 mg, 0,05 mmol) em dioxano (1 ml) foiadicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto dotítulo (15 mg, 90 %); LCMS); 87 %, ESI+, Calculado. 309,4; Encontrado m/z310,5 (Μ + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó); 8 1,66 - 1,79 (m, 1Η), 1,84 -2,05 (m, 2H), 2,05 - 2,18 (m, 11 - 1), 3,17 - 3,28 (m, 2H), 3,974,07 (m, 1H),4,11 - 4,18 (m, 1H), 4,29 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 6,69 - 6,73 (m,1H), 6,80 - 6,83 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 3H), 7,33 - 7,38 (m, 314):
EXEMPLO 104
<formula>formula see original document page 162</formula>
Etapa 1
4-Benzotiazol-2-ilmetil-fenol: A um frasco resistente a pressãode 50 ml que conteve 2-amino-benzenotiol (1252 mg, 10 mmol) foiadicionado ácido 4-(hidroxifenil)-acético (1522 mg, 10 mmol) na temperaturaambiente. O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 150°C e agitada a150°C por 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a misturafoi vertida em 100 ml EtOAc e depois lavada com HCl aq. (2 N, 2 χ 30 ml),água (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml) e secada em Na2S04 anidro. O solventefoi removido a vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pela15 recristalização com acetona-EtOAc-hexano para produzir o produto do título(1500 mg, 63 %); LCMS; 100 % APCI+, Calculado: 241,3; Encontrado m/z:242,1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 4,36 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,8,2H), 7,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,34 (t, J = 8,0, 1H), 7,45 (t, J = 8,0, 1H), 7,80 (d, J= 8,0, 1H), 7,99 (d, J = 8,0, 1H).20 Etapa 2
r
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-benzotiazol-2-ilmetil-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão de NaH (60 % de óleo mineral, 60 mg, 1,5 mmol) em DMF (10 ml)foi adicionado o produto da etapa 1 (241 mg, 1 mmol) a 0°C. A mistura foi25 deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foiadicionado éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (355 mg, 1 mmol) a 0°C. A mistura resultante foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos e foi depois aquecida até 95°C e agitada a 95°C por16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertidaem 200 ml de solução de água gelada e esta solução foi deixada agitar a 0°Cpor 30 minutos. O sólido que formou foi filtrado, secado através de ar paraproduzir o produto do título (320 mg, 70 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ1,47 (s, 9H), 1,81 - 2,11 (m, 4H), 3,32 - 3,47 (m, 2H), 3,70 - 4,20 (m, 3H),4,37 (s, 2H), 6,84 - 6,97 (m, 4H), 7,33 (t, J - 7,6, 1H), 7,45 (t, J = 7,6, 1H),7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,98 (d, J = 8,4, 1H).
ilmetóxi)-benzil]-benzotiazol- : A um frasco de 20 ml que contém umasolução do produto da etapa 2 (170 mg, 0,4 mmol) em dioxano (1 ml) foiadicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto dotítulo, (120 mg, 80 %); LCMS; 98 % ESI+, Calculado: 324,5; Encontrado m/z:
326,1 (M + 2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,66 - 1,79 (m, 1H), 1,84 -2,05 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,82 - 3,97 (m, 1H),4,13 - 4,16 (m, 1H), 4,24 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H),6,98 (d, J - 8,4, 2H), 7,35 (d, J = 8,4, 2H), 7,39 (d, J = 7,6, 1H), 7,48 (t, J =7,2, 1H), 7,94 (d, J = 8,4, 1H), 8,01 (d, J = 8,0, 1H),
EXEMPLO 105
<formula>formula see original document page 163</formula>
Etapa 3
Sal de cloreto de hidrogênio 2-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-
ClH
[000407] Etapa 1
(4-Bromo-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona: A uma solução decloreto de 4-bromobenzoíla (3,3 g, 15 mmol) e AlCl3 (2,6 g, 20 mmol) emnitrobenzeno (20 ml) foi adicionada uma solução de metóxi-benzeno (1,5 g,14,5 mmol) em nitrobenzeno (5 ml) lentamente a 0°C. A mistura resultantefoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura foi vertida em 150 ml de solução de águagelada e extraída com CH2Cl2 (5 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 ml) e salmoura (50 ml) esecadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter oproduto bruto que foi purificado pela recristalização a partir de cicloexanopara produzir o produto do título (4,0 g, 91 %) como um sólido; 1H RMN(500 MHz, CDCl3); δ 3,90 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,5, 2H), 7,63 (d, J = 2,0, 4H),7,79 (d, J = 9,0, 2H).
Etapa 2
4-Metóxi(4-bromo-benzil)-benzeno: A uma solução doproduto da etapa 1 (0,5 g, 1,6 mmol) em TFA (1 ml) foi adicionadotrietilsilano (0,5 ml, 25 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por16 horas. A mistura foi vertida em 30 ml de solução de água neutralizadacom NaOH aq (2 N) ao pH = 6 a 7 e depois extraída com EtOAc (2 χ 20ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 χ 20ml) e salmoura (20 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foiremovido a vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto do título(0,45 g, 85 %) como um sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 3,78 (s,3H), 3,87 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,8, 2H), 7,04 (d, J = 8,8, 2H), 7,07 (d, J =8,8, 2H), 7,98 (d, J = 8,4, 2H).
Etapa 3
4-(4-Bromo-benzil)-fenol: A uma solução do produto da etapa2 (0,4 g, 1,4 mmol) da Etapa 2 em CH2Cl2 (150 ml) foi adicionado BBr3 (5ml, 40 mmol; 1 M em CH2Cl2) a -78°C. A mistura resultante foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 6horas. A mistura foi vertida em 50 ml de solução de água gelada e extraídacom CH2Cl2 (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (3 χ 20 ml) e salmoura (20 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. Osolvente foi removido a vácuo para obter o produto bruto que foi purificadopela cromatografia cintilante em gel de sílica para fornecer o produto do títulocomo um sólido branco (270 mg, 65 %); LCMS; 90 %, ESI, (Calculado:263,1; Encontrado m/z: 263,0, (M); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 3,85 (s,10 2H), 4,61 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4, 2H), 7,02 (d, J = 8,4, 2H), 7,03 (d, J = 8,8,2H), 7,39 (d, J = 8,4, 2H).
Etapa 4
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Bromo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l -carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão NaH (60 % de óleo mineral, 30 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 ml)foi adicionado o produto da etapa 3 (132 mg, 0,5 mmol) a 0°C. A mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foiadicionado éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (180 mg, 0,5 mmol) a 0°C. A mistura resultante foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos e foi depois aquecida a 90°C e agitada até por 90°Cpor 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foivertida em 100 ml de solução de água gelada e esta solução foi deixada agitara 0°C por 30 minutos. O sólido formado foi filtrado, secado através de ar paraproduzir o produto do título (155 mg, 71 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ1,47 (s, 9H), 1,79 - 2,18 (m, 4H), 3,28 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,92 (m, 1H),3,86 (s, 2H), 4,02 - 4,19 (m, 2H), 6,82 - 6,88 (m, 2H), 7,05 - 7,08 (m, 4H),7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H):Etapa 5
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-Bromo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 4 (130 mg, 0,3 mmol) em dioxano foi adicionado HCl (4 Nem dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foireduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco, o sólido resultantefoi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto do título como um sal decloreto de hidrogênio (80 mg, 80 %); LCMS; 99 %, ESI+, (Calculado: 346,3;
Encontrado m/z: 347,6, (M + 1), 348,1, (M + 2); 1M RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m, 1H),3,15 - 3,24 (m, 2H), 3,86 (s, 214), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 4,02 - 4,07 (m, 1), 4,21(dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,18 (m,4H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H):
EXEMPLO 106
<formula>formula see original document page 166</formula>
Etapa 1
(4-Iodo-fenil)-(4-metóxi-fenil)-metanona: A uma solução decloreto de 4-iodo-benzoíla (5 g, 15 mmol) e AlCl3 (2,6 g, 20 mmol) emnitrobenzeno (20 ml) foi adicionada uma solução de metóxi-benzeno (1,5 g,14,5 mmol) em nitrobenzeno (5 ml) lentamente a 0°C. A mistura resultantefoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura foi vertida em 150 ml de solução de águagelada e extraída com CH2CI2 (5 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 ml) e salmoura (50 ml) esecadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para fornecer oproduto bruto, que foi purificado pela recristalização a partir de cicloexanopara produzir o produto do título (4,8 g, 88 %); MS; APCI+ (Calculado:338,15; Encontrado m/z: 339,35, M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 3,89(s, 3H), 6,96 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,4, 2H), 7,79 (d, J = 9,2, 2H), 7,83(d, J = 8,4, 2H).
Etapa 2
4-Metóxi(4-odo-benzil)-benzeno: A uma solução do produtoda etapa 1 (4,7 g, 14 mmol) em TFA (15 ml) foi adicionado trietilsilano (4 ml,25 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foivertida em 200 ml de solução de água neutralizada com NaOH aq (2 N) ao pH=6a7e depois extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 ml) e salmoura (50 ml) esecadas em Na2S04 anidro. O solvente foi removido sob vácuo para obter o,produto bruto que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara produzir o produto do título (4,2 g, 93 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3);δ 3,78 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8, 2H), 6,92 (d, J = 8,4, 2H), 7,06(d, J = 8,8, 2H), 7,59 (d, J = 8,4, 2H).
Etapa 3
4-(4-Iodo-benzil)-fenol: A uma solução do produto da etapa 2(4,2 g, 13 mmol) em CH2Cl2 (150 ml) foi adicionado BBr3 (40 ml, 40 mmol;1 M em CH2Cl2) a -78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 6 horas. Amistura foi vertida em 150 ml de solução de água gelada e extraída comCH2Cl2 (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (2 χ 100 ml) e salmoura (50 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solventefoi removido sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pelarecristalização a partir de acetona- EtOAc-hexano para fornecer o produtodesejado (3,7 g, 92 %); LCMS; 99 %, ESI, Calculado: 310,2; Encontrado m/z:309,1, (M - 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 3,84 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 6,75(d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,4, 2H), 7,01 (d, J = 8,0, 2H), 7,59 (d, J = 8,4,2Η).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Iodo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão de NaH (60 % de óleo mineral, 60 mg, 1,5 mmol) em DMF (10 ml)foi o produto da etapa 3 (310 mg, 1 mmol) a 0°C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foi adicionado ésterterc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (355 mg, 1 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30 minutose foi depois aquecida até 90°C e agitada a 90°C por 16 horas. Depois deesfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 200 ml de soluçãode água gelada e esta solução foi deixada agitar a 0°C por 30 minutos. Osólido que formou foi filtrado, secado através de ar para produzir o produto dotítulo (290 mg, 59 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 914), 1,79 -2,08 (m, 4H), 3,26 - 3,46 (m, 2H), 3,70 - 3,93 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,02 -4,19 (m, 2H), 6,82 - 6,88 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H):
Etapa 5
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-Iodo-benzil)-fenoximetilj-pirrolidina. 5. A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 4 (200 mg, 0,4 mmol) em dioxano foi adicionado HCl (4 Nem dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foireduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. O sólido resultantefoi filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto do título (150 mg, 95%); LCMS; APCI+ 99 %, Calculado: 393,3; Encontrado m/z: 392,3 (M - 1);1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,77 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m, 2H),2,05 - 2,16 (m, 1Η), 3,14 - 3,23 (m, 2Η), 3,84 (s, 2Η), 3,83 - 3,89 (m, 1Η),4,07 - 4,11 (m, 1Η), 4,20 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 - 3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H):
fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 20ml que contém uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (100 mg, 0,2 mmol), ácidotiofeno-2-borônico (52 mg, 0,4 mmol), acetato de paládio (II) (10 mg, 0,05mmol) e trifenil fõsfinã (30 mg, 0,1 mmol) em DME (5 ml) foi adicionadocarbonato de potássio (100 mg, 0,7 mmol),etanol (0,05 ml) e água (0,05 ml)na temperatura ambiente. O tubo foi selado e a mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30 minutose foi depois aquecida a 98°C e agitada a 98°C por 16 horas. Depois de esfriaraté a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 200 ml de solução deágua gelada e depois extraída com EtOAc (3x30 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2x30 ml) e salmoura (20 ml) e secadasem Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraproduzir o produto desejado (68 mg, 75 % de rendimento); LCMS; 100 %,APCI+, Calculado:449,6; Encontrado m/z: 449,6, M); 1H RMN (400 MHz,CDCl3); δ 1,46 (s, 9H), 1,79 - 2,08 (m, 4H), 3,27 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,95(m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,03 - 4,18 (m, 2H), 6,91 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,09 -7,11 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 - 7,42(m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H):
EXEMPLO 107
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(2-tiofen-benzil)-Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-
fenoximetil]-pirrolidina-: A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 1 (65 mg, 0,15 mmol) em dioxano foi adicionado HCl (4 Nem dioxano 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foireduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. O sólido resultantefoi filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto do título (40 mg, 85 %de rendimento); LCMS; 99 %, APCI+, Calculado: 349,5; Encontrado: 349,5,M) m/z; 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6); δ 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,86 - 2,02(m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 3,16 - 3,23 (m, 2H), 3,83 - 3,91 (m, 1H), 3,90 (s,2H), 4,03 - 4,09 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,45 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, Jl = 5,2 Hz, J2 =1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H):
fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: O mesmo procedimento como aquele20 da etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (100 mg, 0,2 mmol) eácido furano-3-borônico (50 mg, 0,4 mmol) para produzir o produto do título(70 mg, 70 % de rendimento); LCMS; 83 %, APCI+, Calculado: 433,6;Encontrado m/z: 433,6, M); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,48 (s, 9H), 1,79
- 2,08 (m, 4H), 3,27 - 3,45 (m, 2H), 3,69 - 3,98 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,03 -4,20 (m, 2H), 6,66 - 6,67 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 2H), 7,01 - 7,15 (m, 2H),7,17 (d, J = 8,0 Hz, 214), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,68 -
EXEMPLO 108
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3-Furano-benzil)-7,69 (m, 1Η):
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(3-Furano-benzil)-fenoximetilj-pirrolidina: O mesmo procedimento como aquele da etapa 2 noExemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(3-furano-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol) paraproduzir o produto do título (32 mg, 70 % de rendimento); LCMS; 99 %,APCI+, Calculado: 333,4; Encontrado m/z: 333,4, (M); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (η, 1H),3,13 - 3,26 (m, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,05 - 4,10 (m, 1H),4,21 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,93 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m,4H), 7,52 (t, J = 4,0 Hz, 2H), ,7,61 - 7,63 (m, 1H), 7,71 - 7,72 (m, 1H), 8,11(s, 1H):
fenoximetilf-pirrolidino-l-carboxílico: O mesmo procedimento como aqueleda etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (100 mg, 0,2 mmol) eácido furano-2-borônico (50 mg, 0,4 mmol) para produzir o produto do título(80 mg, 85 % de rendimento); MS: APCI+, Calculado: 433,6, encontrado m/z;434,6 M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,46 (s, 9H), 1,80 - 2,08 (m,4H), 3,27 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 1H), 3,92 (s, 213), 4,02 - 4,19 (m,2H), 6,44 - 6,46 (m, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H),), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,45 (m, 1H, 7,58(d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 109
<formula>formula see original document page 171</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(2-Furano-benzil)-Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(2-Furano-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: O mesmo procedimento como aquele da etapa 2 noExemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(2-furano-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol) paraproduzir o produto do título (52 mg, 90 % de rendimento); LCMS; 99 %,APCI+, Calculado: 333,4;. Encontrado m/z: 333,4, M); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 1H),3,16 - 3,24 (m, 2H), 3,82 - 3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,05 - 4,10 (m, 1H),4,21 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,72 (m, 1H).
EXEMPLO 110
<formula>formula see original document page 172</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il) -
benzil]-fenoximetil}-pirrolidino-l-carboxílico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido(R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]pirrolidino-l-carboxílico 4 (200 mg, 0,4mmol), ácido 5-metiltiofeno-2-borônico (110 mg, 0,8 mmol) para produzir oproduto do título (150 mg, 76 % de rendimento); MS: ESI+, Calculado: 463,5,encontrado m/z: 364,5 (M + 1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,46 (s,9H), 1,80 - 2,06 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,27 - 3,45 (m, 2H), 3,70 - 3,92 (m,1H), 3,91 (s, 2H), 4,04 - 4,18 (m, 2H), 6,70 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 1,2 Hz,1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz,2H),), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}-pirrolidina: O mesmo procedimento como aquele daetapa 2 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)2-{4-[4-(5 -metil-tiofen-2-il)-benzil] -fenoximetil} -pirrolidino-1 -carboxílico (90 mg,0,2 mmol) para produzir o produto do título (70 mg, 85 % de rendimento);
LCMS; 100 %, APCI+(Calculado: 363,5; Encontrado m/z: 364,5, M + 1).; 1HRMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,67 - 1,75 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 2H), 2,06- 2,16 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,83 - 3,91 (m, 1H), 3,88 (s,2H), 4,04 - 4,08 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 - 3,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 4,0 Hz5 J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 5H), 7,47(d, J = 8,4 Hz, 2H).
benzil]-fenoximetil]-pirrolidino-1-carboxílico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido(R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (200 mg, 0,4mmol), ácido 5-clorotiofeno-2-borônico (135 mg, 0,8 mmol) para produzir oproduto do título (150 mg, 70 % de rendimento); MS: ESI+, Calculado: 483,9,encontrado m/z: 384,3 M-boc).; 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,46 (s, 9H),1,80 - 2,00 (m, 4H), 3,28 - 3,45 (m, 2H), 3,70 - 3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 2H),4.03 - 4,18 (m, 2H), 6,82 - 6,88 (m, 2H), 6,6 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J - 8,4 Hz, 2H),), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J =8.4 Hz, 2H).
Etapa 2
(R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}-pirrolidina sal de cloreto de hidrogênio: O mesmo procedimento como aquele
EXEMPLO 111
<formula>formula see original document page 173</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il) -da etapa 2 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-{4-4-(5-cloro-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil} -pirrolidino-1 - carboxílico (100mg, 0,2 mmol) para produzir o produto do título (85 mg, 90 % derendimento); LCMS; 90 %, APCI+ Calculado: 383,9; Encontrado m/z: 384,4,(M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6); δ 1,67 - 1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,02(m, 2H), 2,06 - 2,16 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 3,90 (s,2H), 4,03 - 4,08 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 112
Etapa 1:
Éster metiIico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butirico: A um frasco de 20 ml que contém umasuspensão de sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(3- tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina (200 mg, 0,6 mmol) e K2CO3 (180 mg, 2 mmol) emDMF (10 ml) foi adicionado éster metílico do ácido 4-bromo-butírico (200mg, 0,9 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar natemperatura ambiente por 48 horas e foi depois vertida em 30 ml de soluçãode água gelada e extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2x30 ml) e salmoura (20 ml) e secadasem Na2S04 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto que foi purificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraproduzir o produto desejado (175 mg, 75 %); MS: APCI+Calculado: 449,6;Encontrado m/z: 450,6 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 6 1,62 - 2,01(m, 5H), 2,19 - 2,49 (m, 4H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 1H), 3,64 (s,3 Η), 3,75 - 3,79 (m, 1Η), 3,88 - 3,93 (m, 2Η), 3,93 (s, 2Η), 6,83 (d, J = 8,4Hz, 2Η), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,0Hz, 2H),), 7,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H).Etapa 2:
Sal de cloreto de hidrogênio ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: A um frasco de 20 ml quecontém uma solução do produto da etapa 1 (155 mg, 0,35 mmol) em HCl (4 Nem dioxano 4 ml) foi adicionada água (0,5 ml) a 0°C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 2410 horas. O solvente foi removido para produzir o bruto que foi purificado pelarecristalização a partir de THF-éter para produzir o produto do título (125 mg,75 %); LCMS; 100 %, APCI+, Calculado: 435,6; Encontrado m/z: 436,5, (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,74 - 2,08 (m, 5H), 2,15 - 2,26 (m,LH), 2,31 - 2,40 (m, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 3,53 - 3,6315 (m, 1H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,15 - 4,19 (m, 1H), 4,27 (dd, Jl"=10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,23 (d, J - 8,4 Hz, 2H), ,7,51 (dd, Jl = 4,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,63(m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H):EXEMPLO 113
<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa 1
Éster metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento como aquele daetapa 1 no Exemplo 112 com o uso de sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(2-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina (200 mg, 0,6 mmol) e éster metílicodo ácido 4-bromo-butírico (200 mg, 0,9 mmol) para produzir o produto dotítulo (150 mg, 70 % de rendimento); MS: APCI+ Calculado: 435,6;Encontrado m/z: 435,6, (M); 1H RMN (400 CDCl3); δ 1,62 - 2,01 (m, 5H),2,20 - 2,48 (m, 4H), 2,79 - 2,92 (m, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 1H), 3,64 (s, 3H),3,72 - 3,76 (m, 1H), 3,88 - 3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz,5 2H), 7,05 - 7,07 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H),),7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico. O mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 112 com o uso de éster metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico paraproduzir o produto do título (145 mg, 88 % de rendimento); LCMS; 100 %,APCI+, Calculado: 435,6; Encontrado m/z: 436,5, M + 1); 1H RMN (400MHz, DMSO-dé); δ 1,74 - 2,09 (m, 5H), 2,16 - 2,27 (m, 1H), 2,31 - 2,40 (m,2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,53 - 3,65 (m, 1H), 3,83 - 3,95(m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,27 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,45 (m, 1H), 7,51 (dd, Jl = 5,2 Hz, J2 =1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
EXEMPLO 114
<formula>formula see original document page 176</formula>
Etapa 1
Éster metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-furano-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento como aquele daetapa 1 no Exemplo 112 com o uso de sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(2-furano-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina (40 mg, 0,1 mmol) e éster metílicodo ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0,15 mmol) para produzir o produto dotítulo (35 mg, 65 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,65 -2,05 (m, 5H), 2,19 - 2,48 (m, 4H), 2,80 - 2,91 (m, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 1H),3,64 (s, 3H), 3,72 - 3,75 (m, 1H), 3,86 - 3,92 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,82 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44 (J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio ácido 4-{(R)-2-[4-(4-furano-2-il-benzil)-fenoximetil]-pinOlidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 112 com o uso de éster metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-furano-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -butírico (20 mg0,04 mmol) para produzir o produto do título (18 mg, 90 % de rendimento);LCMS; 98 %, APCI+, Calculado: 419,5; Encontrado m/z: 420,4, (M + 1); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,74 - 2,27 (m, 6H), 2,33 - 2,38 (m, 2H), 3,05- 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,65 (m, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,10 -4,20 (m, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 6,56 - 6,59 (m, 1H), 6,89 - 6,98 (m, 3H),7,14 - 7,27 (m, 5H), ,7,5 - 7,72 (m, 2H):
EXEMPLO 115
<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa 1
Éster metílico do ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 1 no Exemplo 112 com o uso de sal de cloreto de hidrogênio(R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}-pirrolidina (40 mg, 0,1mmol) e éster metílico do ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0,15 mmol) paraproduzir o produto do título (30 mg, 65 % de rendimento); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,63 - 2,03 (m, 5Η), 2,19 - 2,48 (m, 4Η), 2,49 (S, 3Η), 2,79 -2.91 (m, 2Η), 3,10 - 3,19 (m, 1Η), 3,64 (s, 3Η), 3,70 - 3,77 (m, 1Η), 3,85 -3.92 (m, 2Η), 3,91 (s, 2Η), 6,70 (dd, J = 7,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1Η), 6,82 (d, J =8,8 Hz, 2Η), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1Η), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,45 (J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-benzil]fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimentocomo aquele da etapa 2 no Exemplo 112 com o uso de éster metílico do ácido(R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}pn-olidin-l-il}-butírico(20 mg, 0,04 mmol) para produzir o produto do título, (18 mg, 90 % derendimento); LCMS; 85 %, ESI+, Calculado: 449,6; Encontrado m/z: 450,4,M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,74 - 2,09 (m, 5H), 2,13 - 2,26(m, 1Η), 2,31 - 2,39 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,05 - 3,19 (m, 2H), 3,38 - 3,49 (m,1H), 3,53 - 3,64 (m, 1H), 3,86 - 3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,09 - 4,17 (m,1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6,79 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 214).
EXEMPLO 116
<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa 1
Éster metílico do ácido (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-benzil]-fenoximetil}-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 1 no Exemplo 112 com o uso de sal de cloreto de hidrogênio(R)-2- {4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-benzil} -fenoximetil} -pirrolidina (40 mg, 0,1mmol) e éster metílico do ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0,15 mmol) paraproduzir o produto do título (30 mg, 65 % de rendimento); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,63 - 2,03 (m, 5Η), 2,19 - 2,48 (m, 4Η), 2,79 - 2,91 (m, 2Η),3,10 - 3,18 (m, 1Η), 3,64 (s, 3Η), 3,72 - 3,77 (m, 1Η), 3,86 - 3,92 (m, 2Η),3,91 (s, 2Η), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1Η), 7,01 (d, J = 3,6Hz, 1H), 7,09 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (J = 8,4 Hz,2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-benzil]fenoximetil}-pirrolidin-l-il}-butírico: O mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 112 com o uso de éster metílico do ácido (R)- 2-{4-[4-(5 -cloro-tiofen-2-il)-benzili-fenoximetil} - pirrolidin-l-il}-butírico (20mg, 0,04 mmol) para produzir o produto do título, (13 mg, 80 % derendimento); LCMS; 85 %, APCI+, Calculado: 470,0; Encontrado m/z: 470,6(M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,74 - 2,09 (m, 5H), 2,16 - 2,27(m, 2,31 - 2,39 (m, 2Η), 3,05 - 3,19 (m, 2H), 3,38 - 3,50 (m, 1H), 3,53 - 3,65(m, 1H), 3,83 - 3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,15 - 4,20 (m, 1H), 4,26 (dd, Jl =10,4 Hz, J2 = 3,2 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 4,0 Hz,1H),7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 4,0 Hz,1H), 7,51 (d, J - 8,4 Hz, 2H), EXEMPLO 124
EXEMPLO 117
<formula>formula see original document page 179</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(2-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: O mesmo procedimento como aqueleda etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]pirrolidino-l-carboxílico (100 mg, 2 mmol), ácidotiofeno-2-borônico (520 mg, 4 mmol) para produzir o produto do título (730mg, 75 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,46 (s, 9H), 1,79 -2,08 (m, 4H), 3,27 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,03 -4,18 (m, 2Η), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,11 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz,2H):
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (S)-2[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidina-: O mesmo procedimento como aquele da etapa 2 noExemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(2-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (720 mg, 1,6 mmol) paraproduzir o produto do título (515 mg, 90 % de rendimento); LCMS; 98 %,10 ESI+, Calculado: 349,5; Encontrado m/z: 351,3, M + 2); 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6); δ 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 1H),3,16 - 3,23 (m, 2H), 3,83 - 3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,03 - 4,09 (m, 1H),4,21 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 - 3,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 - 7,13(m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (dd, Jl = 3,615 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, Jl = 5,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 2H).
EXEMPLO 118
<formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa 1
O mesmo procedimento como aquele da etapa 1 no Exemplo112 com o uso de sal de cloreto de hidrogênio (S)-2-[4-(2- tiofen-benzil)-fenoximetilj-pirrolidina (500 mg, 1,3 mmol) e éster metílico do ácido 4-bromo-butírico (360 mg, 2 mmol) para produzir o produto do título (520 mg,70 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,62 - 2,01 (m, 5H),2,20 - 2,48 (m, 4H), 2,79 - 2,92 (m, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 1H), 3,64 (s, 3H),3,72 - 3,76 (m, 1H), 3,88 - 3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz,1802Η), 7,05 - 7,07 (m, 1Η), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H),),7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,52 (d, 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2
O mesmo procedimento como aquele da etapa 2 no Exemplo112 com o uso de éster metílico do ácido 4-{(S)-2-[(Z)-l-prop-2-en-(E)-ilideno-5-(4-tiofen-2-il-fenil)-pent-2-eniloximetil]-pirroHdin]-il}-butírico paraproduzir o produto do título (450 mg, 80 % de rendimento); LCMS; 95 %,ESI+, Calculado: 435,6;. Encontrado m/z: 436,6, M + 1); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,74 - 2,09 (m, 5H), 2,16 - 2,27 (m, 1H), 2,31 - 2,40 (m, 2H),3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,53 - 3,65 (m, 1H), 3,83 - 3,95 (m,1H), 3,90 (s, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6Hz), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,23(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, Jl = 3,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, Jl = 5,2Hz, J2 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EXEMPLO 119
<formula>formula see original document page 181</formula>
Sal de iodo (R)-l,l-Dimetil-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: A uma solução de Exemplo 66 (100 mg, 0,25 mmol)em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (50 mg, 3,5 mmol) e depois MeI (1 ml,10 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi vertidaem 50 ml de solução de água gelada e agitada por 30 minutos. O sólido queformou foi filtrado, lavado com água (2 χ 30 ml) e depois secado em ar parafornecer o produto do título) (85 mg, 75 %); LCMS; 99 %, ESI+ Calculado:378,5,6, encontrado m/z: 379,5 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ1,94 - 2,12 (m, 3H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,55 -3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 4,25 - 4,40 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 2Η), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), ,7,51 (dd, Jl= 5,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,63 (m, 3H), 7,80 (dd, Jl = 2,8 Hz, J2 =1,2 Hz, 1H).
EXEMPLO 120
<formula>formula see original document page 182</formula>
(R)-1 -Metil-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele da etapa 3 noExemplo 119 com a exceção usar 50 mg (0,3 mmol) MeI ao invés de 1 ml deMeI para produzir o produto do título ( 65 mg, 70 %); LCMS; 98 %, APCI+Calculado: 363,5, encontrado: 364,4 m/z (M + 1); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,51 - 1,70 (m, 3H), 1,88 - 1,99 (m, 1H), 2,13 - 2,20 (m, 1H),2,34 (s, 3H), 2,34 - 2,55 (m, 1H), 2,91 - 2,96 (m, 1H), 3,74 - 3,79 (m, 1H),3,88 (s, 2H), 3,90 - 3,94 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), ,7,51 (dd, 1H, Jl = 5,2 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,60 -7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 1,2 Hz):
EXEMPLO 121
(S)-2-[4-(4-Iodo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: A um frascode 20 ml que contém uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-iodo-fenoximetil)-pirrolidino-1-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) em dioxano (1ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16horas. O solvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a estefrasco. O sólido resultante foi filtrado e secado sob vácuo para produzir oproduto do título (35 mg, 85 %); LCMS; 95 %, ESI+ Calculado: 393,3,encontrado: 394,8. m/z (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 1H RMN(400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,77 (m, 1Η), 1,86 - 2,04 (m, 2H), 2,05 - 2,16(m, 1H), 3,14 - 3,23 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,83 - 3,89 (m, 1H), 4,07 - 4,11 (m,1H), 4,20 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,01(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H):
EXEMPLO 122
<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa 1:
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(3-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 1 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico doácido (S)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico (2000mg, 4 mmol), ácido tiofeno-3-borônico (1200 mg, 8 mmol) para produzir oproduto do título, (1300 mg, 74 %); 1HRMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s,9H), 1,79 - 2,08 (m, 4H), 3,26 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 1H), 3,93 (s,2H), 4,03 - 4,18 (m, 2H), 6,82 - 6,88 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19(d, J = 8,0 Hz5 2H), 7,35 - 7,41 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 214):
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (S)-2-[4-(3-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento como aquele daetapa 2 no Exemplo 107 com o uso de éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(3-tiofen-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (1300 mg, 3 mmol) paraproduzir o produto do título, (980 mg, 90 %); LCMS; 98 %, ESI+, Calculado:349,5;. Encontrado m/z: 350,4 m/z; (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6);δ 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 2,07 - 2,16 (m, 1H), 3,15 - 3,24(m, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,04 - 4,09 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl =10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, Jl = 4,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, IH,), 7,60 - 7,63(m, 314), 7,79 (dd, Jl = 2,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H):EXEMPLO 123
<formula>formula see original document page 184</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-iodo-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (250 mg, 0,5 mmol), morfolino (45 mg, 0,5 mmol),Pd2(dba)3 (15 mg, 0,5 eq) e tri-terc-butilfosfmo (31 mg, 1,5 eq) em tolueno (5ml) foi adicionado terc-butóxido de sódio (47 mg, 0,5 mmol) a 0°C eesguichado com argônio. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foivertida em 100 ml de solução de água gelada e depois extraída com EtOAc (3χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas fõrãm lavadas com água (2 χ 30ml), salmoura (20 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removidosob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica para produzir o produto do título (120 mg, 50 %);1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,79 - 2,08 (m, 4H), 3,08 - 3,13(m, 4H), 3,26 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 7H), 4,03 - 4,18 (m, 2H), 6,84(d, J = 8,8 Hz5 4H), 7,05 - 7,11 (m, 4H):
Etapa 2
4- {4- [4-((S)-1 -Pirrolidin-2-ilinetóxi)-benzil] -fenil} -morfolino:A um frasco de 20 ml que contém uma solução de éster terc-butílico do ácido(S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico (100mg, 0,2 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml)a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada natemperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi reduzido a 1 ml e éter (15ml) foi adicionado a este frasco, o sólido resultante foi filtrado e secado sobvácuo para produzir o produto do título (70 mg, 80 %); LCMS; 90 %, ESI+Calculado: 352,5, encontrado m/z: 353,7 (M + 1); 1H RMN (400 MHz,DMSOd6); δ 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,04 - 2,14 (m, 1H),3,05 - 3,24 (m, 4H), 3,73 - 4,12 (m, 10H), 4,19 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,6 Hz,1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hzj 2H), 7,20 (m, 6H):
EXEMPLO 124
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-Azetidin-l-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 1 no Exemplo 123 com o uso de éster terc-butílico doácido (S)-2-(4-iodo-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (250 mg, 0,5mmol) e azetidina (45 mg, 0,5 mmol) para produzir o produto do título, (100mg, 50 %); 1II RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,46 (s, 9H), 1,79 - 2,08 (m, 4Η),2.,29 - 2,37 (m, 2H), 3,27 - 3,43 (m, 2H), 3,68 - 3,93 (m, 7H), 4,04 - 4,20 (m,2H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,06 (d, J - 7,6 Hz, 2H).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio (S)-2-[4-(4-Azetidin-l-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidina: Seguindo o mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 123 com o uso de éster terc-butílico doácido (S)-2-[4-(4-azetidin-l-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (85 mg, 0,2 mmol) para produzir o produto do título, (60 mg,85 %); LCMS; 93 %, APCI+, Calculado: 322,5; Encontrado m/z: 323,8,(M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,84 -2,14 (m, 4H), 3,15 - 3,28 (m, 4H), 3,72 - 3,78 (m, 2H), 3,82 - 3,91 (m,1H), 3,85 (s, 2H), 4,08 - 4,12 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,6Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 - 7,25 (m,4H).EXEMPLO 125
<formula>formula see original document page 186</formula>
Etapa 1:
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-piridin-4-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 20ml que contém uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (200 mg, 0,4 mmol), ácidopiridino-4-borônico (110 mg, 0,8 mmol), acetato de paládio (II) (10 mg, 0,05mmol) e trifenil fosfina (30 mg, 0,1 mmol) em DME (5 ml) foi adicionadocarbonato de potássio (100 mg, 0,7 mmol), etanol (0,05 ml) e água (0,05 ml)na temperatura ambiente. O tubo foi selado e a mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30 minutose foi depois aquecida até 98°C e agitada a 98°C por 16 horas. Depois esfriadaaté a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 200 ml de solução deágua gelada e depois extraída com EtOAc (3x30 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (20 ml) e secadasem Na2S04 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraproduzir o produto do título (100 mg, 60 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ1,47 (s, 9H), 1,79 - 2,08 (m, 4H), 3,27 - 3,44 (m, 2H), 3,70 - 3,96 (m, 1H),3,97 (s, 2H)„ 4,04 - 4,20 (m, 2H), 6,82 - 6,86 (m, 214), 7,11 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz,2H), 8,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H):
Etapa 2:
Sal de cloreto de hidrogênio 4-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-fenil}-piridina: A um frasco de 20 ml que contém umasolução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Piridin-4- il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol) em dioxano (1 ml)foi adicionado HCl (4 N em dioxano 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16horas. O solvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a estefrasco, o sólido resultante foi filtrado e secado vácuo para produzir o produtodo título (35 mg, 80 %); LCMS; 97 %, APCI+, Calculado: 344,5; Encontradom/z: 345,8 (M + 1); 1H RMN (500 MHz, DMSOd6); δ 1,66 - 1,76 (m, 1H),1,84 - 2,02 (m, 2H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,87 (br, 1H),4,00 (s, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 1H), 4,21 (dd, Jl = 11,0, J2 = 4,0, 1H), 6,93 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J =8,5 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H):
EXEMPLO 126
<formula>formula see original document page 187</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-piridin-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 1 no Exemplo 125 com o uso do ácido piridino-4-borônico (110 mg, 0,8 mmol) para produzir o produto do título (100 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,79 - 2,08 (m, 4H), 3,28 -3,46 (m, 2H), 3,70 - 3,97 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,04 - 4,20 (m, 2H), 6,82 -6,90 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 - 7,37(m, 1H), 7,42 - 7,59 (m, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 1H), 8,57(dd, Jl = 4,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H):
Etapa 2
3 - { 4- [4-((R)-1 -Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-fenil} -piridina:Seguindo o mesmo procedimento como aquele da etapa 2 no Exemplo 125com o uso de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-piridin-3-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico para produzir o produto do título (35mg, 80 %); LCMS; 90 %, ESI+, Calculado: 344,5; Encontrado m/z: 345,7, (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-C16); δ 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,84 - 2,02 (m,2H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,96 (s, 21), 4,07- 4,12 (m, 1H), 4,19 - 4,23 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), ,7,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,75 - 7,83 (m,1H), 8,42 - 8,49 (m, 1H), 8,69 - 8,74 (m, 1H), 9,05 (s, 1H):
EXEMPLO 127
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa 1
(4-Iodo-fenil)-(4-hidróxi-fenil)-metanona: A uma solução de(4-iodofenil)-(4-metóxi-fenil)-metanonã (1,7 g, 5 mmol em CH2Cl2 (20 ml)foi adicionado BBr3 (15 ml, 15 mmol; 1 M em CH2Cl2) a -78°C. A misturaresultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada natemperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi vertida em 50 ml de soluçãode água gelada e extraída com CH2Cl2 (3 χ 30 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (20 ml) e secadasem Na2S04 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto que foi purificado pela recristalização a partir de acetona- EtOAc-hexano para fornecer o produto do título (1,4 g, 85 %) que foi diretamenteusado para a etapa seguinte.
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Iodo-benzoil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 25 ml que contém umasuspensão de NaH (60 % de óleo mineral, 60 mg, 1,5 mmol) em DMF (10 ml)foi adicionado o produto da etapa 1 (324 mg, 1 mmol) a 0°C. A mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foiadicionado éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (400 mg, 1,1 mmol) a 0°C. A mistura resultante foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 30 minutos e foi depois aquecida até 950C e agitada a 950C por16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertidaem 100 ml de solução de água gelada e esta solução foi deixada agitar a 0°Cpor 30 minutos. O sólido que formou foi filtrado, secado através de ar paraproduzir o produto do título (280 mg, 60 %); 1H RMN (400 MHz5 CDCl3); δ1,47 (s, 9H), 1,82 - 2,11 (m, 4H), 3,30 - 3,48 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 1H),
4.07 - 4,30 (m, 2H), 6,96 - 7,25 (m, 213), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H):
Etapa 3
(4-Iodo-fenil)-[4-((R)-1 -pirrolidin-2-ilinetóxi)-fenil]-metanona: A um frasco de 20 ml que contém uma solução do produto daetapa 2 (25 mg, 0,05 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl (4 N emdioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foireduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. O sólido resultantefoi filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto do título (16 mg, 80%); LCMS; 100 % ESI+ Calculado: 407,3, encontrado m/z: 408,5 (M + 1); 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6); δ 1,71 - 1,80 (m, 1H), 1,82 - 2,06 (m, 2H), 2,10- 2,20, (m, 1H), 3,16 - 3,30 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 4,23 - 4,27 (m, 1H),4,38 (dd, Jl = 10,0 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J =7,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H):
EXEMPLO 128
<formula>formula see original document page 189</formula>Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzoil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 25ml que contém uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-lodo-benzoil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (250 mg, 0,5 mmol),ácido tiofeno-3-borônico (130 mg, 1 mmol), acetato de paládio (II) (20 mg,0,1 mmol) e trifenil fosfina (60 mg, 0,25 mmol) em DME (10 ml) foiadicionado carbonato de potássio (500 mg, 3 mmol),etanol (1 ml) e água (1ml) na temperatura ambiente. O tubo foi selado e a mistura foi deixada agitarna temperatura ambiente por 30 minutos e foi depois aquecida até 98°C eagitada a 98°C por 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, amistura foi vertida em 200 ml de solução de água gelada e depois extraídacom EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (2 χ 30 ml) e salmoura (20 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. Osolvente foi removido a vácuo para obter o produto bruto que foi purificadopela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto dotítulo, (130 mg, 60 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,48 (s, 9H), 1,81 -2,10 (m, 4H), 3,30 - 3,48 (m, 2H), 3,87 - 4,10 (m, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 2H),6,98 - 7. (m, 2H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,80 - 7,84 (m, 4H):
Etapa 2:
Sal de cloreto de hidrogênio [4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-(4-tiofen-3-il-fenil)-metanona: A um frasco de 20 ml que contém umasolução do produto da etapa 1 (50 mg, 0,1 mmol) em dioxano (2 ml) foiadicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto dotítulo (30 mg, 80 %); LCMS; 98 % ESI+ Calculado: 363,5, encontrado m/z:364,7 (Μ + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,91 - 2,31 (m, 4Η), 3,26 -3,40 (m, 2Η), 4,05 - 4,10 (m, 1Η), 4,20 - 4,25 (m, 1Η), 4,46 (dd, Jl = 10,8 Hz,J2 = 3,6 Hz, 1Η), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 2Η), 7,53 - 7,57 (m, 2Η), 7,78 - 7,87 (m,7Η):
[4-((R)-1 -Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil] -(4-tiofen-3 -il-fenil)-metanol: A umfrasco de 25 ml que contém uma solução de sal de cloreto de hidrogênio [4-((R)-1 -Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-(4-tiofen-3-il-fenil)-metanona, (15 mg,0,04 mmol) em EtOH (2 ml) foi adicionado NaBH4 (8 mg, 0,2 mmol) a 0°C.A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitadana temperatura ambiente por 16 horas foi depois vertida em 15 ml de soluçãode água gelada e esta solução foi extraída com EtOAc (3 χ 10 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 xlO ml), salmoura(10 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob vácuo paraobter o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gelde sílica para produzir o produto do título (20 mg, 65 %); LCMS; 75 % EST+Calculado: 365,5, encontrado m/z: 367,1 (M + 2); 1H RMN (400 MHz,
CD3OD-d4); 6 1,39 - 2,05 (m, 4H), 2,90 - 3,05 (m, 3H), 3,45 - 3,55 (m, 1H),3,88 - 3,92 (m, 1H), 4,00 (dd, Jl = 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H),6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,7,56 - 7,59 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H),:
EXEMPLO 129
<formula>formula see original document page 191</formula>
EXEMPLO 130
<formula>formula see original document page 191</formula>Etapa 1
4-Tiofen-3-il-fenol: A um frasco resistente a pressão de 25 mlque contém uma suspensão de 4-iodo-fenol (220 mg, 1 mmol), ácido tiofeno-3-borônico (128 mg, 1 mmol), acetato de paládio (II) (20 mg, 0,1 mmol) etrifenil fosfina (60 mg, 0,25 mmol) em DME (10 ml) foi adicionado carbonatode potássio (400 mg, 2,5 mmol), etanol (0,25 ml) e água (0,25 ml) natemperatura ambiente. O tubo foi selado e a mistura foi deixada agitar natemperatura ambiente por 30 minutos e foi depois aquecida até 98°C e agitadaa 98°C por 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a misturafoi vertida em 200 ml de solução de água gelada e depois extraída com EtOAc(3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ30 ml) e salmoura (20 ml), e secada em Na2SC^ anidro. O solvente foiremovido a vácuo para obter o produto bruto que foi purificada pelacromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto do título(130 mg, 70 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 4,70 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,31 - 7,3 (m, 3H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Iodo-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco de 250 ml que contém uma suspensãode NaH (60 % de óleo mineral, 500 mg, 12 mmol) em DMF (50 ml) foiadicionado 4-iodo-fenol (2200 mg, 10 mmol), a 0°C. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30minutos depois esfriada até 0°C. A esta mistura de reação foi adicionado ésterterc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidinal-carboxílico (3600 mg, 10 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 30minutos e foi depois aquecida até 95°C e agitada a 95°C por 16 horas. Depoisde esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 2000 ml desolução de água gelada e esta solução foi deixada agitar a 0°C por 30 minutos.O sólido que formou foi filtrado, secado através de ar para produzir o produtodo título (2480 mg, 60 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (s, 9H), 1,81 -2,07 (m, 4H), 3,27 - 3,48 (m, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 1H), 4,00 - 4,19 (m, 2H),6,66 - 6,69, (m, 2H), 7,53 (d, J 8,4 Hz, 2H):
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 25ml que contém uma solução do produto da etapa 1 (44 mg, 0,25 mmol) e oproduto da etapa 2 (130 mg, 0,33 mmol) em dioxano anidro (4 ml) foramadicionados carbonato de césio (300 mg, 1,5 mmol) e N,N-dimetilglicina.HCl(25 mg, 0,66 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi fluxadacom argônio e iodeto de cobre (I) (14 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. Ofrasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a 98°C por 72 horas.Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 50 mlde solução de água gelada e esta solução foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml),salmoura (20 ml) e secada em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido avácuo para obter o produto bruto que foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica para produzir o produto do título (80 mg, 70 %);LCMS; 100 %, APCI+ Calculado: 451,6, encontrado m/z: 451,6 (M); 1HRMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,48 (s, 9H), 1,81 - 2,09 (m, 4H), 3,27 - 3,48 (m,2H), 3,70 - 3,97 (m, 1H), 4,02 - 4,21 (m, 2H), 6,88 - 7,05, (m, 6H), 7,32 - 7,38(m, 3H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H):
Etapa 4
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-7a. A um frasco de 20 ml que contém uma soluçãodo produto da etapa 3 (25 mg, 0,06 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionadoHCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto dotítulo (18 mg, 85 %); LCMS; 100 %, APCI+ Calculado: 351,5, encontradom/z: 351,5 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,77 (m, 1H), 1,86 -2,04 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 3,90 (br, 1H), 4,09 -4,13 (m, 1H), 4,23 - 4,27 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,4, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 4H),7,51 (d, J = 4,4, 1H), 7,60 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4, 2H),7,78 (s, 1H):
EXEMPLO 131
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa 1
4-Tiofen-2-il-fenol: O mesmo procedimento como aquele da
etapa 1 no Exemplo com o uso de 4-iodo-fenol (220 mg, 1 mmol) e ácidotiofeno-2-borônico (128 mg, 1 mmol) para produzir o produto do título, (130mg, 70 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 4,73 (s, 1H), 6,85 (d, J = 6,8 Hz,2H), 7,05 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H)
Etapa 2
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 25ml que contém uma solução do produto da etapa 1 (44 mg, 0,25 mmol) e ésterterc-butílico do ácido (R)-2-(4-iodo-fenoximetil)- pirrolidino-l-carboxílico(130 mg, 0,33 mmol) em dioxano anidro (4 ml) foram adicionados carbonatode césio (300 mg, 1,5 mmol) e N,N-dimetilglicina.HCl (25 mg, 0,66 mmol)na temperatura ambiente. A mistura de reação foi fluxada com argônio eiodeto de cobre (I) (14 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e amistura de reação foi agitada a 98°C por Depois de esfriar até a temperaturaambiente, a mistura foi vertida em 50 ml de solução de água gelada e estasolução foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 x20 ml), salmoura (20 ml) e secadasem Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter o produtobruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica paraproduzir o produto do título (70 mg, 60 %); LCMS; 100 %, APCI+ Calculado:451,6 m/z, encontrado: 451,6 m/z (M).
Etapa 3
Sal de cloreto de hidrogênio (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-: A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 3 (25 mg, 0,06 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl(4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto dotítulo (20 mg, 90 %); LCMS; 93 %, APCI+ Calculado: 351,5, encontrado m/z:351,5 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,78 (m, 1H), 1,84 - 2,04(m, 2H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 3,90 (br, IH),'4,09 - 4,15(m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,4, 1H), 6,96 (d, J = 8,4, 2H), 7,02- 7,12 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,51 (d, J = 4,8, 1H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H):
EXEMPLO 132
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Oxazol-5-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente a pressão de 25ml que contém uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (147 mg, 0,5 mmol) e 5-(4-bromo-fenil)-oxazol (170 mg, 0,75 mmol) em dioxano anidro (4 ml) foramadicionados carbonato de césio (300 mg, 1,5 mmol) e N,Ndimetilglicina.HCI(25 mg, 0,66 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi fluxadacom argônio e iodeto de cobre (I) (14 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. Ofrasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a 98°C por 72 horas.Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 50 mlde solução de água gelada e esta solução foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml),salmoura (20 ml) e secadas em anidro Na2SO4. O solvente foi removido avácuo para obter o produto bruto que foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica para produzir o produto do título (145 mg, 65 %).
ilmetóxi)-fenóxi]-fenil} -oxazol,: A um frasco de 20 ml que contém umasolução do produto da etapa 1(75 mg, 0,15 mmol) em dioxano (2 ml) foiadicionado HCl (4 N em dioxano, 2 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Osolvente foi reduzido a 1 ml e éter (15 ml) foi adicionado a este frasco. Osólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para produzir o produto dotítulo (58 mg, 80 % de rendimento); LCMS; 99 % APCI+ Calculado: 336,4,encontrado m/z: 336,4 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 1,66 - 1,79 (m,1H), 1,84 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 3,17 - 3,28 (m, 2H), 3,77 - 3,97(m, 1H), 4,11 - 4,18 (m, 1H), 4,25 (dd, Jl = 10,4 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 6,69 -6,83 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,41(s, 2H)
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Pirazol-l-il-fenóxi)-fenoximetilj-pirrolidino-1 -carboxílico: Seguindo o mesmo procedimentocomo aquele da etapa 1 no Exemplo 133 com o uso de éster terc-butílico do
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio 5-{4-[4((R)-l-Pirrolidin-2-
EXEMPLO 133
<formula>formula see original document page 196</formula>
Etapa 1:ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoxim.etil)-pirrolidino-l-carboxílico (147 mg, 0,5mmol) e l-(4-iodo-fenil)-lH-pirazol (203 mg, 0,75 mmol) para produzir oproduto do título (140 mg, 60 % de rendimento).
Etapa 2
Sal de cloreto de hidrogênio l-{4-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-lH-pirazol,: Seguindo o mesmo procedimento comoaquele da etapa 2 no Exemplo 133 com o uso de éster terc-butílico do ácido(R)-2- {4-(4-pirazol-1 -il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidinal -carboxílico (135mg, 0,26 mmol) para produzir o produto do título (100 mg, 70 % derendimento); LCMS; 99 %, ESI+ Calculado: 335,4, encontrado m/z: 336,5 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,68 - 1,79 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m,2H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 3,16 - 3,27 (m, 2H), 3,84 - 3,96 (m, 1H), 4,11 - 4,16(m, 1H), 4,25 (dd, Jl = 10,8 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,03 - 7,10(m, 6H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H)
EXEMPLO 134
<formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa 1:
Ester metílico do ácido 4-{(R)-2-[4-(4-Pirazol-l-il-fenóxi)-fenoximetil]pinOlidin-l-il}-butírico: A um frasco de 20 ml que contém umasuspensão de sal de cloreto de hidrogênio l-{4-[4-((R)-1- pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-lH-pirazol, (80 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (80 mg, 1mmol) em DMF (7 ml) foi adicionado éster metílico do ácido 4-bromo-butírico (60 mg, 0,3 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi deixadaagitar na temperatura ambiente por 48 horas e foi depois vertida em 20 ml desolução de água gelada e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20ml) e secada em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obter oproduto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílicapara produzir o produto do título (60 mg, 60 %).
Etapa 2:
Ácido 4- { (R)-2-[4-(4-Pirazol-1 -il-fenóxi)-fenoximetil] -pirrolidin-l-il]-butírico: A um frasco de 20 ml que contém uma solução doproduto da etapa 1 (40 mg, 0,1 mmol) em HCl (4 N em dioxano 2 ml) foiadicionada água (0,3 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Osolvente foi removido para produzir o bruto, que foi purificado pelarecristalização a partir de THF-éter para produzir o produto do título (25 mg,75 %); LCMS; 94 %, ESI, Calculado: 421,5; Encontrado m/z: 420,6 (M - 1);1H RMN (400 MHz, DMSOd6); δ 1,74 - 2,09 (m, 5H), 2,16 - 2,25 (m, 1H),2,31 - 2,40 (m, 2Ή) , 3 ,0 3 (br, 2H), 3,45 - 3,80 (m, 3H), 4,16 - 4,20 (m, 1H),4,20 - 4,23 (m, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,04 - 7,06 (m, 5H),7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,42 (d, J - 2,4 Hz, 1H):
EXEMPLO 135
<formula>formula see original document page 198</formula>
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Fenetil-fenoximetil)-pirrolidina: A uma solução de R)-2-(4-fenilacetil-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (40 mg, 0,16 mmol) em TFA (1,0 ml) foi adicionado trietilsilano(0,2 ml, 0,9 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Amistura foi vertida em 20 ml de solução de água neutralizada com NaOH aq(2 N) ao pH = 6 a 7 e depois extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido a vácuo para obtero produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica para produzir o produto do título (25 mg, 82 %); LCMS; 99 %, ESI+,Calculado: 281,4;. Encontrado m/z: 282,6 M + 1); 1H RMN (400 MHz,CDCl3,); δ 1,54 - 1,61 (m, 1H), 1,74 - 1,84 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 1H), 2,84- 3,07 (m, 6H), 3,49 - 3,52 (m, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,20 (m,3H)-7,34 (m, 2H).
EXEMPLO 136
<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa 1:
l-(4-Bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrila: A um frasco defundo redondo de 100 ml que contém uma solução de 1,2-dibromo-etano (6,6g, 35 mmol) e 4-bromofenil)-acetonitrila (4,5 g, 25 mmol) em tolueno (20 ml)foram adicionados NaOH aq (50 %, 20 ml) e brometo de tetrabutilamônio(1,6 g, 5 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foivigorosamente agitada na temperatura ambiente por 24 horas foi depoisvertida em 450 ml de solução de água gelada e esta solução foi extraída comEtOAc (3 χ 130 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (2 xl50 ml), salmoura (150 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. O solventefoi removido sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto desejado (3,5g, 70 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,36 - 1,40 (m, 2H), 1,73 - 1,76 (m,2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Etapa 2:
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-{4-[4-(l-ciano-ciclopropil)-fenóxi]-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: A um frasco resistente apressão de 25 ml que contém uma solução de éster terc-butílico do ácido(R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico 2 (293 mg, 1 mmol)e o produto da etapa 1 (340 mg, 1,5 mmol) em dioxano anidro (8 ml) foramadicionados carbonato de césio (450 mg, 2,5 mmol) e N,N-dimetilglicina.HCl (40 mg, 0,0,24 mmol) na temperatura ambiente. Amistura de reação foi fluxada com argônio e iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,1mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a98°C por 72 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foivertida em 100 ml de solução de água gelada e esta solução foi extraída comEtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua (2 x30 ml), salmoura (30 ml) e secada em Na2SO4 anidro. O solventefoi removido sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto do título,(260 mg, 75 %); LCMS; 93 %, ESI+ Calculado: 434,5, encontrado m/z:335,6 (M + 1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,33 - 1,39 (m, 2H), 1,47(s, 9M), 1,66 - 1,68 (m, 2H), 1,81 - 2,10 (m, 4H), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 3,75 -4,21 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,91 - 6,94 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 2H)
Etapa 3
Sal de cloreto de hidrogênio l-{4-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-ciclopropanocarbonitrila: A um frasco de 20 ml quecontém uma solução do produto da etapa 2 (30 mg, 0,07 mmol) em dioxano(1 ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano, 1 ml) a 0°C. A mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperaturaambiente por 16 horas. O solvente foi reduzido até 0,5 ml e éter (10 ml) foiadicionado a este frasco. O sólido resultante foi filtrado e secado sob vácuopara produzir o produto do título, (17 mg, 85 %); LCMS; 90 %, ESI+Calculado: 334,4, encontrado m/z: 335,7 (M + 1); 1H RMN. (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,41 - 1,44 (m, 2H), 1,64 - 1,68 (m, 3H), 1,86 - 1,95 (m, 1H),2,05 - 2,37 (m, 4H), 3,98 - 4,15 (m, 2H), 4,30 - 4,35 (m, 1H), 6,90 - 6,93 (m,2H), 6,98 - 7,04 (m, 4H), 7,29 - 7,36 (m, 2H)EXEMPLO 137
<formula>formula see original document page 201</formula>
1 - (4-[4-((R)-1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-
ciclopropanocarbaldeído: A um frasco de 25 ml que contém uma solução deéster terc-butílico do ácido (R)-2-{4-[4-(l-ciano-ciclopropil)-fenóxi] -fenoximetil}-pirrolidino-l-carboxílico 3 (110 mg, 0,25 mmol) em toluenoanidro (2 ml) foi adicionado DIBAL (0,5 ml 1 M em hexano)) a -78°C sobatmosfera de argônio. A mistura de reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Depoisesfriada até °C, 0,5 ml de HCl foi adicionado à mistura, a mistura foi agitadapor 10 minutos e foi depois neutralizada com a adição da solução sat.NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml), salmoura (30 ml)e secadas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob vácuo para obter oproduto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica
para produzir o produto do título, (50 mg, 65 %); LCMS; 95 %, APCI+Calculado: 351,5, encontrado m/z: 353,1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz,CDCl3); δ 1,36 - 1,39 (m, 2H), 1,54 - 1,56 (m, 2H), 1,70 - 2,10 (m, 4H), 2,26 -2,33 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,602,70 (m, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,85 - 3,99(m, 2H), 6,88 - 6,93 (m, 4H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 2H) 9,22 (s,1H),
EXEMPLO 138
<formula>formula see original document page 201</formula>
1 - (4-[4-((R)-1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-ciclopropil)metanol : A um frasco de 25 ml que contém uma solução doproduto 1 - { 4- [4-((R)-1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil} -ciclo-propanocarbaldeído 5 (30 mg, 0,1 mmol) em EtOH (2 ml) foi adicionadoNaBH4 (8 mg, 0,2 ml) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 16 horas foidepois vertida em 20 ml de solução de água gelada e esta solução foi extraídacom EtOAc (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água (2 xlO ml), salmoura (10 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. Osolvente foi removido sob vácuo para obter o produto bruto que foi purificadopela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir o produto dotítulo, (20 mg, 65 %); LCMS; 85 %, ESI+ Calculado: 353,5, encontrado m/z:354,8 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 0,82 - 0,84 (m, 4H), 1,25 -1,26 (m, 1H), 1,65 - 2,10 (m, 4H), 2,26 - 2,31 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60 -2,67 (m, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,84 - 3,99 (m, 2H), 6,86 -6,90 (m, 4H), 6,94 - 6,97 (m, 2H), 7,27 - 7,30 (m, 2H)
EXEMPLO 139
<formula>formula see original document page 202</formula>
4-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-N-[(R)-l-feniletil]-butiramida: A uma suspensão de sal de HCl ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenióxi)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico (220 mg, 0,5 mmol,1 eq.) em diclorometano (5 ml) foi adicionado PyBrOP (280 mg, 0,6 mmol,1,2 eq.), DIPEA (200 mg, 1,5 mmol, 3 eq.) e (R)-l-fenil etilamina (80 mg, 0,6mmol 1,2 eq.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Amistura foi vertida em 30 ml de solução de água gelada e esta solução foiextraída com EtOAc (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água (2 χ 30 ml), salmoura (30 ml) e secadas em Na2SO4 anidro.
O solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto que foipurificada pela cromatografia cintilante em gel de sílica para produzir oproduto (68 mg, 25 %); LCMS; 95 %; APCI+, Calculado 493,05, Encontradom/z 493,2 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 1,47 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,52- 2,01 (m, 6H), 2,21 - 2,59 (m, 4H), 2,79 - 2,98 (m, 2H), 3,12 - 3,23 (m, 1H),3,68 - 3,89 (m, 2H), 5,10 - 5,17 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J =9,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 5H), 7,29 (d, J = 4,4 Hz,
Etapa 1:
Cloreto de 6-cloro-nicotinoíla: ácido 6-cloro-nicotínico (1,0 g,6,34 mmol) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de tionila e a misturaresultante foi refluxada por 3 horas. O excesso de cloreto de tionila foiremovido sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,0 g, 89 %).
Etapa 2:
(6-Cloro-piridin-3-il)-fenil-metanona A uma solução doproduto da etapa 1 (320 mg, 1,82 mmol) em 10 ml de benzeno anidro foiadicionado AlCl3 (683 mg, 5,12 mmol) e a mistura de reação foi refluxada por1,5 hora. A mistura foi esfriada e vertida em EtOAc e água e a camadaorgânica foi secada em MgSÜ4 anidro e o solvente foi removido a vácuo paraobter o composto do título como um sólido amarelo claro. (348 mg, 88 %).
Etapa 3:
iloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: Ao (R) Boc-prolinol (653 mg, 3,25mmol) em 5 ml de DMF anidro foi adicionado NaH (162 mg, dispersão a 60% em óleo, 4,05 mmol). Depois a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 40 minutos, o produto da etapa 2 (470 mg, 2,16 mmol) em 5 ml de DMFanidro foi adicionado às gotas em 5 minutos A mistura foi agitada na
2H).
EXEMPLO 140
<formula>formula see original document page 203</formula>
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(5-benzoil-piridin-2-temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi vertida em EtOAc e água, acamada orgânica secada em anidro MgSO4 e concentradas. A cromatografiacintilante em gel de sílica usando EtOAc/ Hexano deu o composto do título(343 mg, 41,5 %).
Etapa 4:
Fenil-[6-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-piridin-3-il]-metanona:A uma solução do produto da etapa 3 (100 mg, 0,26 mmol) foi tratado com 5ml de HCl 4 N em dioxano e agitada por 2 horas. O solvente foi removido avácuo, triturado com éter para dar o composto do título como o sal decloridreto (35 mg, 42 %) MS; m/z 283 (Μ + H) 99 %; 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 1,78 - 2,22 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,45 - 4,65 (2H,m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (2H, m), 7,69 - 7,76 (3H, m), 8,14 (1H, dd,J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz), 8,56 (1H, dd, Jl - 0,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 9,2 (1NH,s)
EXEMPLO 141
<formula>formula see original document page 204</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[5-(hidróxi-fenil-metil)-piridin-2-iloximetil]-pinOlidino-l-carboxílico: O produto do Exemplo 140,etapa 3 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 3 ml de EtOH e NaBH4 (7,5mg, 0,196 mmol) em 1 ml de H2O foi adicionado e a mistura agitada natemperatura ambiente por 2 horas A mistura foi depois extinta com NaOH3N (5 ml) e éter foi adicionado ao extrato do composto, que foi secado emMgSO4 anidro e concentrado para dar um óleo amarelo (90,1 mg, 90,1 %)
Etapa 2:
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(5-Senzil-piridin-2-ilóxi-metil)-pirrolidino-1 -carboxílico: Ao produto da etapa 2 (30 mg, 0,078 mmol)foram adicionados 10 mg de Pd/C a 10 % em peso, MeOH/AcOH (1,5 ml,6:4) e agitados sob H2 (balão de H2, na pressão atmosférica) por 6 horas. 5 mlde NaOH a 10 % foram adicionados para extinguir a reação. EtOAc foiadicionado e a mistura foi filtrada e secado para dar o composto do título (19
piridina: Ao produto da etapa 2 (10 mg, 0,027 mmol) foram adicionados 3 ml deHCl 2 N em éter dietílico. A mistura resultante foi agitada na temperatura
ambiente por 2 horas. O solvente foi removido para dar o composto do título (8mg, 96 %). MS; m/z 269 (Μ + H) > 90 % 1H RMN (DMSO-dô, 400 MHz) δ 1,59- 2,12 (4H, m), 3,21 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,31 (1H, m), 4,46 (1H, dd, Jl = 4,0Hz, J2 = 11,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 - 7,31 (5H, m), 7,57 (1H, dd, Jl =2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,93 (1NH, s), 9,48 (1NH, s)
EXEMPLO 142
iloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: A uma solução de N-BOC-L-prolinol(500 mg, 3,25 mmol) em DMF anidro (7 ml) foi adicionado NaH (124 mg,
dispersão a 60 % em óleo, 3,1 mmol) e agitado por 15 minutos na temperaturaambiente. Uma solução do produto do Exemplo 140, etapa 2 (364 mg, 1,68mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionada às gotas em 5 minutos A misturafoi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi vertida emEtOAc e água, a camada orgânica secada em MgS04 e concentrada.
Cromatografia cintilante em gel de sílica usando EtOAc/hexanos deu ocomposto do título (185 mg, 29 %).
5 mg, 66 %).
Etapa 3:
Sal de cloridreto de 5-Benzil-2-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-
Etapa 1
<formula>formula see original document page 205</formula>
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-(5-Benzoil-piridin-2-Etapa 2:
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[5-(Hidróxi-fenil-metil)-piridin-2-iloximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: O produto da etapa 1 (100 mg,0,26 mmol) foi dissolvido em 2 ml de EtOH e NaBH4 (7,5 mg, 0,196 mmol)em 0,5 ml de H2O foi adicionada e a mistura agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A mistura foi depois extinta com NaOH 3 N e 5 ml de éter foramadicionados para extrair o composto, que foi secado em MgSO4 e concentradopara dar um óleo amarelo (79 mg, 90,1 %).
ETAPA 3:
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-(5-Benzil-piridin-2-
iloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico: Ao produto da etapa 2 (50 mg, 0,13mM) foi adicionado Pd/C a 10 % (40 mg, em peso) em MeOH/AcOH (l,5ml,6:4) e agitado sob H2 (balão de H2, pressão atmosférica) por 6 horas. NaOH a10 % (5 ml) foi adicionado para extinguir a reação. EtOAc foi adicionado e amistura foi filtrada e secado para dar o composto do título (29 mg, 83 %).
Etapa 4
Sal de cloridreto de 5-Benzil-2-((S)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-piridina: Ao produto da etapa 3 (25 mg, 0,068 mmol) foi adicionado HCl 2 N(3 ml) em éter dietílico. A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi removido para dar o composto do título(20 mg, 97 %). MS; m/z 269 (Μ + H) > 90 % 1H RMN. (DMSO-d6, 400MHz) δ 1,59 - 2,12 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,34( 1H, d, J = 8,0Hz), 4,48 (1H, dd, Jl = 4,0 Hz, J2 = 11,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 -7,30 (5H, m), 7,58 (1H, dd, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,425 Hz), 8,93 (1NH, s), 9,49 (1NH, s).
EXEMPLO 143
<formula>formula see original document page 206</formula>Etapa 1:
3-(4-Benzilóxi-fenóxi)-piridina: A uma solução de p-benziloxifenol (550 mg, 2,754 mmol), Cs2CO3 (1,795 g, 5,509 mmol), 3- iodopiridina (850 mg, 4,14 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sob N2 foiadicionado diglime (38,42 mg,0,275 mmol). Depois de agitar por 10 minutos,CuI (19,38 mg, 0,102 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi mantidaem um agitador a 85°C durante a noite. A mistura foi vertida em EtOAc eágua, a camada orgânica foi secada em Na2S04 e concentrada. Acromatografia em gel de sílica usando EtOAc/Hexano deu o composto do título (200 mg, 17%).
Etapa 2:
4-(Piridin-3-ilóxi)-fenol: O produto da etapa 1 (130 mg, 0,469mmol) foi adicionado a um frasco que contém THF (1 ml), EtOH (2,5 ml),Pd/C a 10 % (110 mg, 0,0469 mmol), carregado com H2 e deixada agitar sobatmosfera de H2 durante a noite. O Pd/C foi removido pela fütração damistura de reação através de Celite. A solução resultante foi concentrada paradar o composto do título (97 mg, 100 %).
Etapa 3:
3-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-piridina: O produtoda etapa 2 (97 mg, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução de NaH,(dispersão a 60 % em óleo, 41,6 mg, 1,04 mmol) em DMF anidro (2,5 ml) a0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos, depoisesfriada a -IO0C e N-BOC-L-Prolinol (184 mg, 0,52 mmol) em 2,5 ml DMFanidro foi adicionado às gotas em 5 minutos. A mistura foi agitada a 90°Cdurante a noite. A mistura foi vertida em EtOAc e água, a camada orgânicasecada em MgSO4 anidro e concentrada. Cromatografia cintilante em gel desílica usando EtOAc/Hexano deu o composto protegido por boc (125 mg, 65%). A este foram adicionados 3 ml de HCl 4 N em dioxano. A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foiremovido e triturado com éter para dar o composto do título (40 mg, 43 %)MS; m/z 271,24 (Μ + H) 99 % 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 1,71 - 2,15(4H, m), 3,21 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,11 - 4,27 (2H, m), 6,96 - 7,11 (6H, m),7,83 (1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz) 8,11(1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 5,6Hz), 8,97 (1NH, s), 9,51 (1NH, s).
EXEMPLO 144
<formula>formula see original document page 208</formula>
Etapa 1
4-(4-Benzilóxi-fenóxi)-piridina: O mesmo procedimento doExemplo 143, etapa 1 foi seguido usando p-benziloxifenol (500 mg, 2,5mmol), Cs2CO3 (1,58 g, 4,85 mmol), 4-iodo piridina (780 mg, 3,805 mmol),dioxano anidro (15 ml), diglime (34 mg, 0,24 mmol), CuI (17 mg, 0,089mmol) para dar o composto do título (600 mg, 57 %).
Etapa 2:
4-(Piridin-4-ilóxi)-fenol: O mesmo procedimento do Exemplo143, etapa 2 foi seguido usando o produto da etapa 1 (306 mg, 0,905 mmol),THF (3 ml), EtOH (9ml), Pd/C a 10 % (300 mg, 0,0905 mmol) para dar ocomposto do título (160 mg, 95 %).
Etapa 3:
4-[4-((R)-1-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-piridina: O mesmoprocedimento do Exemplo 143, etapa 3 foi seguido usando o produto da etapa2 (160 mg, 0,855 mmol), NaH, (dispersão a 60 % em óleo, 64 mg, 1,607mmol), DMF anidro (2,5 ml) N-BOC-L-prolinol (317 mg, 0,893 mmol) paradar o composto protegido por Boc. A este foram adicionados 5 ml de HCl 4 Nem éter. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.O solvente foi removido e triturado com éter para dar o composto do título(80 mg, 35 %); MS; m/z 271,24 (Μ + H) 99 %; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 1,72 - 2,16 (4Η, m), 3,22 (2Η, m), 3,91 (1Η, m), 4,21 - 4,32 (2Η, m),7,17 (2Η, d, J = 9,6 Hz), 7,32 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2Η, d, J = 6,8 Hz),8,79 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,26 (NH, s), 9,75 (NH,s).
EXEMPLO 145
<formula>formula see original document page 209</formula>
Ácido 3 - { (R)-2- [4-(Piridin-4-ilóxi)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il}-propiônico: O produto do Exemplo 144 (50 mg, 0,15 mmol) foi tratadocom NaOH 20 % (5 ml) e extraído com EtOAc, secado em Na2SO4 e secadopara dar a base livre. O diclorometano (3 ml) e acrilato de metila (0,4 ml, 2,8mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi secada para dar um óleo. HCl 4,0 Mem dioxano no excesso foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noitena temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo para dar ocomposto do título. (15 mg, 23 %); LC/MS; m/z 343 (Μ + H) 99 % ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,79 - 2,29 (4H, m), 2,89 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,56- 3,71 (3H, m), 3,97 (1H, m) 4,34 - 4,51 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,33 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,80 (2H, d, J = 7,2 Hz)
EXEMPLO 146
Etapa 1
2-(4-Metóxi-fenil)-tiazol: A uma solução de tiazol (3,0 g, 1620 mmol) em THF (75 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 11 ml, 27,3mmol) a -78°C às gotas e agitada a -78 C por 30 minutos. ZnCl2 (10,7 g, 78,3mmol) foi adicionado a -78°C em porções. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 1,5 hora. A esta soluçãofoi adicionado 4-bromoanisol (1,60 g, 8,5 mmol) e teracis(trifenilfosfino)-paládio (0). A mistura de reação foi aquecida a 65°C por 16 horas. Depois ocatalisador separado por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. Oresíduo foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica com 25 %de acetato de etila em hexano para produzir o produto do título (2 g, 67 %);1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 3,2 Hz,1H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H); MS(ESI+) 192 (M + 1, 100).
Etapa 2
4-Tiazol-2-il-fenol: A uma solução do produto da etapa 1 (1,0" g, 5,23 mmol) em cloreto de metileno (25 ml) foi lentamente adicionadotribrometo de boro (2,00 ml, 15,7 mmol) a -78°C e agitada a -78°C por 1hora. Depois a mesma foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, amistura de reação foi vertida em água gelada. O produto foi coletado em umfiltro, lavado com éter para produzir o produto do título (0,84 g, 84 %); 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz5 2H),7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (EST-) 176 (Μ - 1,100).
Etapa 3
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-tiazol-2-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: Uma mistura do produto da etapa 2(0,1 g, 0,56 mmol), do produto do Exemplo 130, etapa 2 (0,30 g, 0,73 mmol),sal de HCl N,N-dimetilglicina (0,20 g, 1,46 mmol), iodeto de cobre(I) (0,19 g,1,01 mmol) e carbonato de césio (0,28 g, 0,85 mmol) em dioxano (2 ml) foiaquecida 100°C por 60 horas sob nitrogênio. Os sólidos foram separados porfiltração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 25 % deEtOAc/hexanos para produzir o produto do título (130 mg, 69 %); 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1Η), 7,30(d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (brd, J = 8 Hz, 2H), 4,10 (br, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,40 (br, 2H), 2,03 - 1,80 (m,4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 4
Sal de cloridreto 2-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-fenil}-tiazol: Uma solução do produto da etapa 3 (90 mg, 0,21 mmol) emdioxano (2 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,5 ml, 2,1 mmol) eagitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois o solvente foi removido,o material bruto foi triturado com éter para produzir o produto do título (60mg, 83 %); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d,J =3,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 4H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz,2H), 4,22 (dd, J = 10,4, 3,2, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,38 (m, 2H),2,28 (m, 1H), 2,14(m, 2H), 1,92 (m, 1H); LC/MS (ESI+) 88 %; m/z: 353 (M+ 1, 100).
EXEMPLO 147
<formula>formula see original document page 211</formula>
Acido 4-{(R)-2-[4-(4-Tiazol-2-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il}-butírico: Uma mistura do produto do Exemplo 146 (0,3 g,0,77 mmol), 4-bromobutirato de metila (0,17 g, 0,93 mmol) e K2CO3 (pó)(0,21 g, 1,54 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por18 horas. Depois o DMF foi removido, o resíduo foi dividido com cloreto decloreto e água, lavado com salmoura. As fases orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SO4 anidro e concentradas. O material bruto foi purificada poruma a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 10 % emhexano para fornecer o éster. Uma solução deste éster e NaOH (62 mg, 1,54mmol) em THF/água (1:1, 5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 16horas. Depois que o THF foi removido, a solução aquosa foi acidificada comHCl 10 % ao pH = 2, extraída com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O material bruto foirecristalizado com CH2Cl2/éter para produzir o composto do título (120 mg,33 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ 7,90 (d, J = 8,8 Hz5 2H), 7,82 (d, J =3,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H),4,22 (m, 1H), 3,78 - 3,5 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,35 - 2,05 (m,6H); LC/MS (ESI+) m/z: 93 %.
EXEMPLO 148
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa 1
2-(4-Metóxi-fenil)-Oxazol: O composto do título (0,16 g, 33%) foi preparado a partir de oxazol (0,74 g, 10,7 mmol) e 4-bromoanisol (2,0g, 10,7 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 1; 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 8,0 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d,J = 0,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 2
4-Oxazol-2-il-fenol: O composto do título (0,52 g, 95 %) foipreparado a partir do produto da etapa 1 (0,6 g, 3,4 mmol) e tribrometo deboro (1 M em cloreto de metileno, 10,3 ml, 10,3 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 146, etapa 2 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ8,1 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H),MS (APCI+) 162 (Μ + 1, 100);
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Oxazol-2-il-fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico: O composto do título (60 mg, 30 %)foi preparado a partir do produto da etapa 2 (0,1 g, 0,6 mmol) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Iodo-fenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,38 g,0,9 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 3 ; 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 8,8 Hz5 2H), 7,67 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,92 (m,6H), 4,13 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,07 - 1,78 (m, 4H), 1,48 (s,9H).
Etapa 4
Sal de cloridreto 2-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-fenil}-oxazol: O composto do título (30 mg, 59 %) foi preparado a partir doproduto da etapa 3 (60 mg, 0,14 mmol) e HCl 4 M em dioxano (0,35 ml, 1,4mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 4 ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,08 (s,4H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 3,36 (m, 2H),2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), LC/MS (ESI+) 91 %, 337 (100, M+ 1)·
EXEMPLO 149
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-tiazol-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico: O composto do título (90 mg, 99 %)foi preparado a partir de tiazol (0,07 g, 0,8 mmol) e éster terc-butílico doácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (0,1 g,0,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 1; 1H RMN (400Hz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (br d, J =7,2 Hz, 2H), 4,10 (br, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,9 - 3,75 (br, 2H), 3,40 (br, 2H),2,03 - 1,84 (br, 4H), 1,46 (s, 9H) ; MS?Etapa 2
Sal de cloridreto 2-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-fenil}-tiazol: O composto do título (60 mg, 83 %) foi preparado a partir doproduto da etapa 1 (0,09 g, 0,21 mmol) e HCl 4 M em dioxano (0,5 ml, 2,1mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 4 ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,42 (br, 1H), 8,96 (br, 1H), 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,86(d, J = 8,4 Hz5 2H), 7,75 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,08(m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 2H),1,63 (m, 1H); LC/MS (APCI+) 99 %, 351 (M + 1, 100); HPLC 98,5 %.
EXEMPLO 150
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-[4-(4-tiazol-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico: O composto do título (200 mg, 86 %)foi preparado a partir de tiazol (0,28 g, 3,2 mmol) e éster terc-butílico doácido (S)-2-[4-(4-iodo-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-l-carboxílico (0,4 g,0,8 mmol) usando o procedimento do Exemplo 46, etapa 1 ; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (br d, J =7,2 Hz, 2H), 4,10 (br, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,9 - 3,75 (br, 2H), 3,40 (br, 2H),2,03 - 1,84 (br, 4H), 1,46 (s, 9H); MS (ESI+) 451 (M + 1, 100).
Etapa 2
Sal de cloridreto de 2-{4-[4-((S)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-fenil}-tiazol: O composto do título (60 mg, 83 %) foi preparado a25 partir do produto da etapa 1(0,09 g, 0,21 mmol) e HCl 4 M em dioxano (0,5ml, 2,1 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 4; 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 4 Hz, 1Η), 7,98 (d, J = 3,6 Hz5 1H), 7,90(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H),4,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); LC/MS(APCI+) 93 %, 351 (M + 1, 100); HPLC 94 % .
EXEMPLO 151
<formula>formula see original document page 215</formula>
Sal de cloridreto do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-Tiazol-2-il-benzil)-fenoximetil] -pirrolidin-1 -il} -butírico: O composto do título (56 mg, 42 %) foipreparado a partir do produto do Exemplo 150 (0,1 g, 0,28 mmol) ebromobutirato de metila (0,062 g, 0,34 mmol) usando o procedimento doExemplo 147; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ-8-,0-7 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98(d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H),3,95 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,50 - 2,00 (m, 6H); MS..?
EXEMPLO 152
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-Oxazol-2-il-benzil)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico: O composto do título (20 mg, 23 %)foi preparado a partir de oxazol (60 mg, 0,81 mmol) e éster terc-butílico doácido (R)-2-[4-(4-iodo-benzil)-fenoximetili-pirrolidino-l- carboxílico (0,1 g,0,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 1 ; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (m,2H), 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (br d, J = 7,2 Hz,2Η), 4,10 (br, 2Η), 3,96 (s, 2H), 3,9 - 3,75 (br, 2H), 3,40 (br, 2H), 2,03 - 1,84(br, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2
2- { 4- [4-((R)-1 -Pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil] -fenil} -oxazol: Ocomposto do título (15 mg, 80 %) foi preparado a partir do produto da etapa 1(20 mg, 0,05 mmol) e HCl 4 M em dioxano (0,12 ml, 0,5 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 146, etapa 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,0(s, 1H), 7,93 (d, J = 38,4 Hz, 2H), 7,34 (d, s, J = 8,4 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,10 (m,1H), 4,32 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H),2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); LC/MS (APCI+) 90 %, 335 (M + 1, 100).EXEMPLO 153
fenóxi)-fenoximetil]-pirrolidino-1 -carboxílico: O composto do título (130 mg,80 %) foi preparado a partir de 4-[l,2,4]triazol-l-il-fenol (0,7 g, 0,43 mmol) eéster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-iodofenoximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,23 g, 0,56 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146,etapa 3.
<formula>formula see original document page 216</formula>
Etapa 2
fenóxi]-fenil} -1H-[ 1,2,4]triazol: O composto do título (80 mg, 80 %) foipreparado a partir de do produto da etapa 1 (130 mg, 0,30 mmol) e HCl 4 Mem dioxano (0,75 ml, 3 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa
4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,15 (br, 1H), 9,80 (br, 1H), 7,82 (br, 2H),7,00 (m, 8H), 4,12 (br, 2H), 4,01 (br, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,18 - 1,96 (m, 4H);
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[4-(4-[l,2,4]Triazol-l-il-
Sal de cloridreto de l-{4-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-LC/MS (ESI+) 99 %, 337 (100, M + 1).
EXEMPLO 154
<formula>formula see original document page 217</formula>
[000554] Etapa 1
1-(4-Metóxi-benzil)-3 -fenil-1 H-pirazol: Uma mistura de 3-fenil-lH-pirazol (1,35 g, 9,36 mmol), cloreto de 4-metoxibenzila (1,5 g, 9,7mmol) e K2CO3 (3,3 g, 24,2 mmol) em metil etil cetona foi refluxado por 24horas. Os sais foram separados por filtração, e o solvente foi removido avácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílicapara produzir o composto do título (2,2 g, 89 %).
Etapa 2
4-(3-Fenil-pirazol-l-ilmetil)-fenol: O composto do título (1,0g, 53 %) foi preparado a partir do produto da etapa 1 (2,0 g, 7,6 mmol) e BBr3(1 M em CH2Cl2, 23 ml, 23 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146,etapa 2.
Etapa 3
Sal de cloridreto de 3-Fenil-l-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-benzil]-lH-pirazol: A uma mistura de NaH (60 % de óleo mineral, 36 mg,1,65 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada uma solução do produto da etapa2 (0,3 g, 1,2 mmol) em DMF (1 ml) a 0°C. A pasta fluida foi agitada a O0Cpor 30 minutos e na temperatura ambiente por 30 minutos antes que umasolução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (0,36 g, 1,5 mmol) em DMF (1 ml) fosseadicionado. A mistura foi agitada a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foivertida em gelo e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo brutofoi extraído em acetato de etila e seqüencialmente lavado com água, NaHCO3saturado aq., água e salmoura. As porções orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetatode etila a 10 % em hexano para produzir o composto protegido por Boc, quefoi dissolvido em dioxano. A esta solução foi adicionado HCl 4 M emdioxano (0,5 ml, 2,2 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 4 horas.
Depois o solvente foi removido, o material bruto foi triturado com éter paraproduzir o composto do título (360 mg, 76 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ7,88 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,08 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m,1H), 3,41 (m, 2H), 2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z: 90 %; 367 (M +1, 100).
EXEMPLO 155
<formula>formula see original document page 218</formula>
Sal do cloridreto do ácido l-{(R)-2-[4-(3-fenilpirazol-ilmetil)fenoximetil]pirrolidin-1 -il}butírico: O composto do título (60 mg, 30%) foi preparado a partir do Exemplo 154 (0,15 g, 0,41 mmol) e 4-bromobutirato (0,11 g, 0,49 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H),6,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,84 (m, 1H),3,57 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+)m/z: 91 %; 367 (M + 1, 100).
EXEMPLO 156
<formula>formula see original document page 218</formula>
Etapa 1
Ester etílico do ácido 4-Benzil-benzóico: A uma solução deácido 4-benzil-benzóico (4,0 g, 18,8 mmol) em cloreto de metileno (11 ml)foi adicionado cloreto de oxalila (3,6 g, 28,3 mmol) na temperatura ambientee agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois o solvente foiremovido, o cloreto ácido foi dissolvido em etanol (20 ml) e trietilamina (5,7g, 56,5 mmol) foi adicionada. A reação resultante foi agitada na temperaturaambiente por 16 horas e o etanol foi removido para obter o título e 9 (4,5 g, 98 %)
Etapa 2
(4-Benzil-fenil)-metanol: A uma solução do produto da etapa 1(1 g, 4,2 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado LÍAIH4 (0,32 g, 8,3 mmol)em porções e agitado na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foiextinta com água seguida por NaOH aquosa a 15 %. Os sólidos foramseparados por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificadopela cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir o composto dotítulo (0,6 g, 75 %).
Etapa 3
Sal de cloridreto (R)-2-(4-Benzil-fenoximetil)-pirrolidina: Ocomposto do título (200 mg, 40 %) foi preparado a partir do produto da etapa2 (0,3 g, 1,5 mmol) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,65 g, 1,8 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 154, etapa 3 ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,23(m, 9H), 4,56 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,26 (m, 2H),2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z: 98 %; 282 (M + 1, 100).
EXEMPLO 157
<formula>formula see original document page 219</formula>
Sal do cloridreto do ácido 4-[(R)-2-(4-Benzil-benzilóxi-metil)pirrolidin-l-il]butírico: O composto do título (60 mg, 30 %) foipreparado a partir do produto da etapa 3 (0,04 g, 0,12 mmol) e 4-bromobutirato (0,03 g, 0,15 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147 ;1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (m, 9H), 4,56 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,31(m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,78 - 3,60 (m, 5H), 2,39 (t, J - 6,8 Hz,2H), 2,25 - 1,98 (m, 6H); LC/MS (ESI+) m/z: 94 %; 368 (M + 1, 100).
EXEMPLO 158
<formula>formula see original document page 220</formula>
Etapa 1
Ácido 4-(4-iodo-fenóxi)-benzóico: A uma solução de éter 4-iododifenílico (5 g, 11,8 mmol) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 4,7ml, 11,8 mmol) a -78°C e agitado a -78°C por 30 minutos. Gás CO2 anidro foiborbulhado na solução de reação por 15 minutos. Depois aquecida até atemperatura ambiente, o sal carboxílico foi coletado em um filtro e foi depoiscolocado em suspensão em acetato de etila-água. Depois o mesmo foiacidificado com HCl 4 N ao pH a ~1, a camada orgânica foi separada, secadaem Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título (3,7 g), quecontém ~25 % do diácido.
Etapa 2
Éster etílico do ácido 4-(4-iodo-fenóxi)-benzóico: O compostodo título (2,1 g, 53 %) foi preparado a partir do produto da etapa 1 (3,7 g, 10,9mmol) e cloreto de oxalila (2,1 g, 16,3 mmol) usando o procedimento doExemplo 156, etapa 1.
Etapa 3
Ester etílico do ácido 4-(4-tiofen-3-il-fenóxi)-benzóico; Umamistura do produto da etapa 2 (0,5 g, 1,4 mmol), ácido 3-tiofen- borônico (0,2g, 1,4 mmol), K2CO3 (1,1 g, 8,1 mmol) e (Ph3P)4Pd (0,08 g, 0,07 mmol) emEtOH (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Depois os sólidos foramseparados por filtração, o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir ocomposto do título (0,4 g, 91 %).
Etapa 4
[4-(4-Tiofen-3-il-fenóxi)-fenil]-metanol: O composto do título(300 mg, 99 %) foi preparado a partir do produto da etapa 3 (0,35 g, 1,1mmol) e LiAlH4 (82 mg, 2,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo 156,etapa 2.
Etapa 5
Sal de cloridreto (R)-2-[4-(4-Tiofen-3-il-fenóxi)benzilóxi-metil]pirrolidina: O composto do título (90 mg, 65 %) foi preparado a partirdo produto da etapa 2 (0,1 g, 0,35 mmol) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (0,15 g, 0,42 mmol)usando o procedimento do Exemplo 154, etapa 3; 1H RMN (400 MHz,CD3OD) δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H),6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 20, 12 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m,1H), 3,70 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z: 90%; 367 (Μ + 1, 100).
EXEMPLO 159
<formula>formula see original document page 221</formula>
Etapa 1
5-Fenil-tiofeno-2-carbaldeído: Uma mistura de 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (2,0 g, 10,5 mmol), ácido fenil borônico (1,7 g, 11mmol), K2CO3 (8,7 g, 62,8 mmol) e Pd/C a 10 % (0,56 g) emisopropanol/H20 (1:1, 40 ml) foi refluxado por 5 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada através de uma almofada de Celite. Depois o isopropanol foiremovido, o produto foi coletado em um filtro, lavado com hexano e secado avácuo para produzir o composto do título (1,9 g, 82 %).[000571] Etapa 2
(4-Metóxi-fenil)-(5-fenil-tiofen-2-il)-metanol: A uma soluçãode 4- bromoanisol (0,6 g, 3,2 mmol) em THF foi adicionado n-BuLi (2,5Mem hexano, 1,5 ml, 3,5 mmol) a -78°C e continuou a agitar por 30 minutos. Oproduto da etapa 1 (0,48 g, 2,6 mmol) foi adicionado. Depois que o mesmofoi agitado a -78°C por 30 minutos, a reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada por um adicional de 1 hora. A reação foiextinta com água, extraída com EtOAc5 lavada com salmoura e secada emNa2SO4. Depois o solvente foi removido, o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica para produzir o composto do título(0,6 g, 68 %).
Etapa 3
2-(4-Metóxi-benzil)-5-fenil-tiofeno: A uma solução do produtoda etapa 2 (0,6 g, 2,0 mmol) em TFA (5 ml) foi adicionado trietilsilano (2,4 g,20,2 mmol) a 0°C e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A misturade reação foi vertida em água gelada, extraída com EtOAc, lavada comsalmoura e secada em Na2SO4. Depois o solvente foi removido, o resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir ocomposto do título (0,55 g, 98 %).
Etapa 4
4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenol: O composto do título (480mg, 99 %) foi preparado a partir do produto da etapa 3 (0,50 g, 1,8 mmol) eBBr3 (1,3 g, 5,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 2.
Etapa 5
Sal de cloridreto de (R)-2-[4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidina: O composto do título (350 mg, 80 %) foi preparado apartir do produto da etapa 4 (0,3 g, 1,1 mmol) e éster terc-butílico do ácido(R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,48 g, 1,4mmol) usando o procedimento do Exemplo 154, etapa 3 ; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 5H), 7,08 (d, J = 4Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 7,2,3,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,11 (m,2H), 1,98 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z: 96 %; 351 (M + 1, 100).EXEMPLO 160
<formula>formula see original document page 223</formula>
Ácido 4-{(R)-2-[4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -butírico: O composto do título (60 mg, 36 %) foi preparado apartir do produto do Exemplo 159 (0,15 g, 0,39 mmol) e 4-bromobutirato demetila (84 mg, 0,47 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147; 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,24(m, 3H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J - 3,6 Hz,1H), 4,36 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,00 (m, 1H),3,71 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 2,19 - 1,98 (m,4H), LC/MS (ESI+) m/z: 90 %; 437 (M + 1, 100).
EXEMPLO 161
<formula>formula see original document page 223</formula>
Sal de cloridreto de (S)-2-[4-(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidina: O composto do título (150 mg, 52 %) foi preparado apartir do produto do Exemplo 159, etapa 4 (0,3 g, 1,1 mmol) e éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico(0,48 g, 1,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo 140, etapa 3; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 2H),7,24 (m, 3Η), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1Η), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J =3,6 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,35(m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z: 96 %;351 (Μ + 1, 100).
EXEMPLO 162
<formula>formula see original document page 224</formula>
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidin-l-iljbutírico: O composto do título foi preparado a partir doproduto do Exemplo 161 (0,1 g, 0,26 mmol) e 4-bromobutirato de metila (56mg, 0,31 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147 ; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H),7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H),4,36 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,20 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,71 (br, 1H), 3,05(br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,19 - 1,98 (m, 9H); LC/MS (ESI+) m/z: 95 %; 437(Μ + 1,100).
EXEMPLO 163
<formula>formula see original document page 224</formula>
Etapa 1
5-Fenil-furano-2-carbaldeído; O composto do título (2,0 g, 95%) foi preparado a partir de 5-bromo-2-furaldeído (2,0 g, 11,4 mmol) e ácidofenilborônico (1,5 g, 12 mmol) usando o procedimento do Exemplo 159, etapa 1.
Etapa 2
(4-Metóxi-fenil)-(5-fenil-furano-2-il)-metanol: O composto dotítulo foi preparado a partir do produto da etapa 1 e 4-bromoanisol usando oprocedimento do Exemplo 159, etapa 2 .
mg, 99 %) foi preparado a partir do produto da etapa 2 (1,0 g, 3,6 mmol) etrietilsilano (2,3 g, 21,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo 159, etapa3.
mg, 99 %) foi preparado a partir do produto da etapa 3 (0,3 g, 1,1 mmol) eBBr3 (0,85 g, 3,4 mmol) usando o procedimento do Exemplo 159, etapa 4.
composto do título (80 mg, 50 %) foi preparado a partir do produto da etapa 4(0,1 g, 0,4 mmol) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,17 g, 0,48 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 154, etapa 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,58(d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63(d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H),4,08 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,25 (m,1H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z: 91 %; 334 (M + 1,100).
Etapa 3
2-(4-Metóxi-benzil)-5-fenil-furano: O composto do título (940
Etapa 4
4-(5-Fenil-furano-2-ilmetil)-fenol: O composto do título (280
Etapa 5
(R)-2-[4-(5-Fenil-furano-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidina: O
EXEMPLO 164
<formula>formula see original document page 225</formula>
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il}-butírico: O composto do título (20 mg, 45 %) foi preparado apartir do Exemplo 156 (40 mg, 0,11 mmol) e 4-bromo-butirato de metila (24mg, 0,13 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz,2H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,2, 3,6Hz, 1H), 4,08 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,71 (br, 3H),3,05 (br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,19 - 1,98 (m, 6H); LC/MS (ESI+) m/z: 80 %;437 (M + 1, 100).
EXEMPLO 165
<formula>formula see original document page 226</formula>
Cloridreto de (S)-2-[4-(4-clorobenzil)-fenoximetil]-piperidina:
Uma solução de (R)-l,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidro-noindeno (0,750 g,4,23 mmol), 4-(4-clorobexzil)fenol (0,926 g, 4,23 mmol) e carbonato depotássio (1,17 g, 8,46 mmol) em DMF (60 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foi aquecida por 18 horas a 70°C. O pH da mistura ambiente foiajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 (30 ml) e agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. Depois o pH da solução dereação foi ajustado a 12 com NaOH 5 N, a mistura foi diluída com H2O (250ml) e extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). A camada orgânica foi lavada comH2O (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml), secada em magnésio sulfate econcentrada a vácuo para dar um óleo marrom. Uma solução do produto(0,252 g, 0,798 mmol) em HCl 2,0 M em éter dietílico (2 ml) foi agitada natemperatura ambiente for cerca de 30 minutos e depois concentrada a vácuo.
O resíduo foi triturado com éter e secado em uma estufa a vácua a 55°C poruma hora para produzir o produto desejado como um sólido branco (0,250 g,89 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 1,48 - 1,68 (m, 3H), 1,76 (t, 2H, J =14,8 Hz), 1,85 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,24 (d, 1H, J =12,4 Hz), 3,43 (s, 1Η), 3,88 (s, 2Η), 4,08 (dd, Η, J = 6,8 Hz, J = 10,4 Hz),4,15 (dd, 1Η, J - 4,4 Hz, J = 10,4 Hz), 6,94 (d, 2Η, J = 8,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,8), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); MS: m/z 316 (MH)+;LCMS (UV) 87 % .
Uma solução de (S)-l,l-dioxo-2-oxa-l-tia-7a-azaperidronoindeno (0,750 g,4,23 mmol), 4-(4- clorobexzil)fenol (0,926 g, 4,23 mmol) e carbonato depotássio (1,17 g, 8,46 mmol) em DMF (60 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foi aquecida por 18 horas a 70°C. O pH da mistura ambiente foiajustado a 1 com uma solução aquosa a 20 % de H2SO4 (30 ml) e agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. Depois o pH da solução dereação foi ajustado a 12 com NaOH 5 N, a mistura foi diluída com H2O (250ml) e extraída com EtOAc (3 χ 75 ml). A camada orgânica foi lavada comH2O (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml), secada em sulfato de magnésio anidro,concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante (deMeOH a 5 % em diclorometano) para dar a amina livre como um óleoamarelo escuro (0,263 g). Uma solução do produto (0,500 g, 1,58 mmol) naetapa 1 através da purificação pela cromatografia cintilante em gel de sílica,usando 5 % de etanol em diclorometano foi tratada com HCl 2,0 M em éterdietílico (2 ml) e agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter e secado em umaestufa a vácua a 55°C por uma hora para produzir o produto desejado como
um sólido branco (0,153 g, 28 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 1,48 - 1,66(m, 3H), 1,77 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 1,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,9 (d, 1H, J =10,2 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,44 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,07 (dd, 1H, J= 7,2 Hz, J - 10,4 Hz), 4,15 (dd, 1H, J4,0 Hz, J = 10,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J =
EXEMPLO 166
<formula>formula see original document page 227</formula>
Cloridreto (R)-2-[4-(4-clorobenzil)-fenoximetil]-piperidina:8,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4Hz); MS: m/z 316 (MH)+; LCMS (UV) 95 %; Análise Elementar: Encontrado(Teórico): C 63,82 (64,78), H 6,46 (6,58) N 4,13 (3,98).
EXEMPLO 167
<formula>formula see original document page 228</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-1 -carboxíIico: A uma solução de (R)-Boc-prolinol (500 mg, 2,48mmol) em piridina (1,5 ml) foi adicionado cloreto de tosila (565 mg, 2,96mmol) em piridina (1 ml) a O0C e a mistura resultante foi agitada a O0C por 20minutos antes de deixar a mesma aquecer na temperatura ambiente. A misturafoi agitada por 8 horas nesta temperatura. O solvente foi removido dasuspensão resultante e HCl 1 N aq. foi adicionado ao produto bruto e extraídocom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq.seguida pela água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4anidro e o solvente foi removido a vácuo para obter o produto do título (800mg, 91 %) como um óleo espesso: MS; m/z 378 (M + Na); 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 1,38 (m, 9H), 1,79 (mm, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,44 (s, 3H),3,26 - 3,32 (m, 3H), 3,88 - 3,97 (m, 2H), 4,07 - 4,14 (m, 2H), 7,34 (br s, 2H),7,77 (d, 2H, J= 8,0 Hz); HPLC (ELSD); 99 %.
Etapa 2:
Ester terc-butílico do ácido (R)-2-(4-Senzilóxi-fenoximetil)-pirrolidino-1-carboxílico: Ao p-benziloxifenol (7,05 g, 35,2 mmol) foiadicionado a uma solução de NaH (dispersão a 60 % em óleo, 1,70 g, 42,2mmol) em DMF anidro (70 ml) a 0°C. A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos, depois esfriada a -IO0C e éster terc-butílico doácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-1-carboxílico (12,5 g,35,2 mmol) em DMF anidro (20 ml) foi adicionada às gotas em 5 minutos. Amistura foi agitada a 92 0C por 5 horas e depois na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e agitada poruma hora. A mistura subseqüente foi filtrada e a porção orgânica foi extraídaem éter. A porção foi secada em MgSO4 anidro e concentrada para produzir oproduto (11,7 g, 86 %).
Etapa 3:
Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4-hidróxi-fenoximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico: O produto da etapa 2 (12,0 g, 31,3 mmol) foiadicionado a um frasco de fundo redondo que contém THF (100 ml), MOH(200 ml) e Pd/C a 10 % (10,5 g). O frasco foi carregado com H2 e deixadaagitar sob atmosfera de H2 durante a noite. O Pd/C foi removido pela filtraçãoda mistura de reação através de Celite. A solução resultante foi concentradapara dar o composto do título. (6,00 g, 65 %).
Etapa 4:
Cloridreto de 2-[4-((R)-l-Pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenóxi]-piridina: Ao produto da etapa 3 (586 mg, 2,00 mmol), Cs2CO3 (1,30 g, 4,00mmol), 2-iodo piridina(615 mg, 3,00 mmol) em dioxano anidro (15 ml) sobN2 foi adicionado diglime (27,9 mg, 0,20 mmol). Depois de agitar por 10minutos, CuI (14 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foimantida em um agitador a 85°C durante a noite. A mistura foi vertida emEtOAc e água, a camada orgânica secada em Na2SO4 e concentrada. Acromatografia em gel de sílica usando EtOAc/Hexano deu o composto dotítulo (680 mg, 92 %). A este foi adicionado 25 ml of HCl 4 N em dioxano. Amistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido e triturado com éter para dar o composto do título (360mg, 60 %) MS; m/z 271,24 (Μ + H) 99 % 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ1,71 - 2,15 (4H, m), 3,21 (2H, m), 3,91 (1H, m), 4,11 - 4,27 (2H, m), 6,96 -7,11 (6H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz) 8,11 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 5,6Hz), 8,97 (1ΝΗ, s), 9,51 (1ΝΗ, s).
EXEMPLO 168
<formula>formula see original document page 230</formula>
Ácido 3-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} -propiônico: O produto do Exemplo 167 (125 mg, 0,37 mmol) foi tratado comNaOH a 20 % (10 ml) e extraído com EtOAc, secado em Na2SO4 e secadopara dar a base livre. O diclorometano (3 ml) e acrilato de metila (1 ml, 7mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi secada para dar óleo. HCl 4,0 M emdioxano foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. O solvente foi evaporado para dar o composto do título (61 mg, 57%); LC/MS; m/z 343 (Μ + H) 99 %EXEMPLO 169
<formula>formula see original document page 230</formula>
Etapa 1
Éster metílico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetilj-pirrolidin-1 -il} -butírico: Ao Exemplo 122 (240 mg, 0,62 mmol)em DMF anidro (12 ml) foi adicionado éster metílico do ácido 4-bromobutírico (160 mg, 0,88 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol). Amistura subseqüente foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica usando acetato de etila/hexano(sistema de gradiente) para produzir o composto do título (128 mg, 45 %).Etapa 2
Sal sódico do ácido 4-{(S)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzil)-fenoximetilj-pirrolidin-1 -il)-butírico: Ao produto da etapa 1 (128 mg, 0,29mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado NaOH 1 N (0,30 ml). A soluçãoresultante foi agitada a 58°C por 5,5 horas. A mistura de reação foiconcentrado a vácuo. O pó subseqüente foi lavado com éter para produzir ocomposto do título (85 mg, 68 %); LCMS; m/z: 436,9 (M + 1); 1H RMN (400MHz, DMSOd6); δ 1,54 - 1,68 (m, 5H), 1,82 - 1,90 (m, 3H), 2,15 - 2,26 (m,2H), 2,70 - 2,74 (m, 2H), 3,00 - 3,02 (m, 1H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 3,87 - 3,90(m, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,51 (dd, Jl = 5,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,62 (m, 3H), 7,78 - 7,79(m, 1H):
EXEMPLO 170
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa 1
5-(4-Metóxi-fenil)-tiofeno-2-carbaldeído: O composto dotítulo foi preparado a partir de 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (2,0 g, 10,5mmol) e ácido (4-metoxifenil) borônico (1,6 g, 11 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 159, etapa 1 com 82 % de rendimento (1,9 g).
Etapa 2
[5-(4-Metóxi-fenil)-tiofen-2-il]-fenil-metanol: O composto dotítulo foi preparado a partir do produto da etapa 1 (0,56 g, 2,55 mmol) ebrometo de benzila (0,5 g, 3,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo159, etapa 2 com 64 % de rendimento (0,6 g).
Etapa 3
2-Benzil-5-(4-metóxi-fenil)-tiofeno: O composto do título foipreparado a partir do produto da etapa 2 (0,6 g, 2,0 mmol) e trietilsilano (2,4g, 20,2 mmol) usando o procedimento do Exemplo 159, etapa 3 com 99 % derendimento (0,55 g).
Etapa 4
4-(5-Benzil-tiofen-2-il)-fenol: O composto do título foipreparado a partir do produto da etapa 3 (0,5 g, 1,8 mmol) e BBr3 (1,34 g, 5,4mmol) usando o procedimento do Exemplo 159, etapa 4 com 99 % derendimento (0,48 g).
Etapa 5
(R)-2-[4-(5-Benzil-tiofen-2-il)-fenoximetil]-pirrolidina. Ocomposto do título foi preparado a partir do produto da etapa 4 (0,3 g, 1,1mmol) e Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-1 -carboxílico (0,5 g, 1,4 mmol) usando o procedimento doExemplo 159, etapa 5 com 85 % de rendimento (360 mg). 1H RMN (CD3OD)δ 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,18 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,96 ("d,·J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 7,2,3,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,26 (m,1H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), LC/MS (ESI+) m/z: 95 %; 351 (M + 1, 100).
EXEMPLO 171
<formula>formula see original document page 232</formula>
Ácido 4-{(R)-2-[4-(5-Benzil-tiofen-2-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-butírico: O composto do título foi preparado a partir doproduto do Exemplo 170 (150 mg, 0,39 mmol) e 4-bromobutirato de metila(84 mg, 0,47 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147 com 25 % derendimento (40 mg). 1H RMN (CD3OD) 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 - 7,20(m, 5H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz,1H), 4,38 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,01 (m, 1H),3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 -\1,98 (m, 4Η), LC/MS (ESI+) m/z: 90 %; 437 (M + 1, 100).EXEMPLO 172
<formula>formula see original document page 233</formula>
(S)-2-[4-(5-Benzil-tiofen-2-il)-fenoximetil]pirrolidina: Ocomposto do título foi preparado a partir do produto do Exemplo 170, etapa 4(0,3 g, 1,1 mmol) e éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,5 g, 1,4 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 159, etapa 5 com 85 % de rendimento (360 mg).1H RMN (CD3OD) 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 5H),7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77(d, J = 3,6 Hz, 1H),4,58 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,26 (m,lH), 2,10 (m,2H), l,90 (m, ÍH), LC/MS (ESI+) m/z: 99 %; 351 (Μ+ 1, 100).Análise elementar
EXEMPLO 173
<formula>formula see original document page 233</formula>
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-benzil-tiofen-2-il)-fenoximetil]-
pirrolidin-1 -il} -butírico: O composto do título foi preparado a partir doproduto do Exemplo 172 (100 mg, 0,22 mmol) e 4-bromobutirato de metila(56 mg, 0,31 mmol) usando o procedimento do Exemplo 147 com 30 % derendimento (30 mg). 1H RMN (CD3OD) 7,44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 - 7,20(m, 5H), 7,01 (br d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,99 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,73 (br d, J =3,6 Hz, 1H), 4,70 (br, 1H), 4,20 (br, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,97 (br, 1H), 3,59 (br,3H), 3,00 (br, 2H), 2,45 (br, 2H), 2,19 - 1,98 (br, 4H), LC/MS (ESI+) m/z: 92%; 437 (M + 1, 100). Análise elementarEXEMPLO 174
Etapa 1
1-(4-Metóxi-fenil)-3Tfenil-ΙΗ-pirazol. A uma solução de p-toluenossulfonilidrazida (0,56 g, 3 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionadobenzaldeido (0,32 g, 3 mmol). Depois a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 3 horas, uma solução de NaOH 5 N (600 μl, 3 mmol) foiadicionada e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. N-Vinilimidazol (1,41g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 48 horas. Osvoláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma mistura1:1 de água-acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada emNa2SOi e concentrada para produzir o produto de pirazol bruto.
Uma mistura do pirazol acima, ácido 4-metoxifenilborônico(0,91 g, 6 mmol), TEA (0,61 g, 6 mmol) e Cu(OAc)2 (0,54 g, 3 mmol) emCH2Cl2 (25 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A misturafoi diluída com água CH2Cl2 (1:1). A camada orgânica foi separada, secadaem Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica para produzir o composto do título (0,60 g, 88 %).
Etapa 2
4-(3-Fenil-pirazol-l-il)-fenol. O composto do título foipreparado a partir do produto da etapa 1 (0,5 g, 2 mmol) e BBr3 (1,5 g, 6mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 2 com 42 % (0,2 g).
Etapa 3
3 -Fenil-1 - [4-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil} -1 H-pirazol Auma mistura de NaH (60 % de óleo mineral, 26 mg, 1,1- mmol) em DMF (2ml) foi adicionada uma solução do produto da etapa 2 (0,2 g, 0,85 mmol) emDMF (1 ml) a 0°C. A pasta fluida foi agitada a 0°C por 30 minutos e natemperatura ambiente por 30 minutos antes que uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico(0,32 g, 0,89 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a80°C por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo e depoisconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído acetato de etilae seqüencialmente lavado com água, NaHCO3 saturado aq., água e salmoura.As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas econcentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia decoluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 10 % em hexano paraproduzir o composto protegido por Boc, que foi dissolvido em dioxano. Aesta solução foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,5 ml, 2,2 mmol) e agitadana temperatura ambiente por 4 horas. Depois o solvente foi removido, omaterial bruto foi triturado com éter para produzir o composto do título (185
mg, 69 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J -2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H),7,08 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,34 (m, 1H),4,01 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z: 99 %;320 (Μ + 1, 100).
Etapa 1
<formula>formula see original document page 235</formula>
2-(4-Metóxi-fenil)-tiazol: O composto do título foi preparado apartir de tiazol (2,0 g, 24 mmol) e 4-bromoanisol (3,0 g, 16 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 146, etapa 1 com 67 % de rendimento (2,0 g).
Etapa 2
5-Benzil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol. O composto do título foipreparado a partir do produto da etapa 1 (1,0 g, 5,2 mmol) e brometo debenzila (1,4 g, 7,8 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 1com 50 % de rendimento (0,74 g).
EXEMPLO 175Etapa 3
4-(5-Benzil-tiazol-2-il)-fenol. O composto do título foipreparado a partir do produto da etapa 2 (0,4 g, 1,4 mmol) e BBr3 (1 M emCH2Cl2, 4,3 ml, 4,3 mmol) usando o procedimento do Exemplo 146, etapa 2com 79 % de rendimento (0,3 g).
Etapa 4
5-Benzil-2-[4-((R)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-tiazol. Ocomposto do título foi preparado a partir do produto da etapa 3 (0,1 g, 0,37mmol) e éster terc-butílico do ácido (R)-2-(tolueno-4-sulfonilóxi-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,15 g, 0,41 mmol) usando o procedimento doExemplo 146, etapa 3 com 50 % de rendimento (0,065 g). 1H RMN (400MHz, CD3OD) 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24(m, 1H), 4,08 (m, ÍH), 3,36 (m, 2H), 2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z:85 %; 351 (Μ+ 1, 100).
EXEMPLO 176
<formula>formula see original document page 236</formula>
5-Benzil-2-[4-((S)-l-pirrolidin-2-ilmetóxi)-fenil]-tiazol: Ocomposto do título foi preparado a partir do produto do Exemplo 175,etapa 3 (0,1 g, 0,37 mmol) e éster terc-butílico do ácido (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,15 g, 0,41 mmol) usando oprocedimento do Exemplo 154, etapa 3 com 50 % de rendimento (0,065g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,87 (br, 3H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (br,2H), 4,76 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 1H),3,36 (m, 2H), 2,25 - 1,98 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z: 75 %.EXEMPLO 177
<formula>formula see original document page 237</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido (S)-2-[(4-trifluorometoxifenóxi)-etil]-piperidina-l-carboxílico: A uma solução de (S)-N-Boc-piperidino-2-etanol (0,300 g, 1,31 mmol), 3-fenilfenol (0,245 g, 1,44 mmol) etrifenilfosfma (0,412 g, 1,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 ml) a 0°Csob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato dediisopropila (0,30 ml, 1,57 mmol) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por cerca de 20 horas. A solução, amarela clara foiconcentrada a vácuo a um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de siIica para obter piridina protegida por Boccomo um óleo incolor, claro (0,204 g, 41 %): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,86(m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,01 (m, 3H), 2,83 (br t, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,90 (m,1H), 1,63 (m, 5H), 1,40 (m, 10H). MS; m/z 404 (M + Na+).
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[(4-trifluorometoxifenóxi)etil]-piperidina:Uma solução do produto (0,190 g, 0,498 mmol) na etapa 1 em HCl 4 N emdioxano(l,25 ml) foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 40minutos e depois concentrada em vácuo). O resíduo foi triturado com éter esecado em uma estufa a vácuo a 5 5 0C para produzir o produto do título comoum sólido branco (0,123 g, 78 %): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 9,00 (brs, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,20 (m, 2H),3,24 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H, J - 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,18 (m, 1H), 1,98 (m,2H), 1,61 (m, 5H). MS; m/z 282 (MH+).EXEMPLO 178
<formula>formula see original document page 238</formula>
Etapa 1
Ester terc-butílico do ácido (S)-2-[(3-Fenoxifenóxi)etil]-piperidina-l-carboxílico: A uma solução de (S)-N-Boc-piperidino-2-etanol(0,300 g, 1,31 mmol), 3-fenoxifenol (0,268 g, 1,44 mmol) e trifenilfosfina(0,412 g, 1,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 ml) a 0°C sob umaatmosfera de nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,30ml, 1,57 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente porcerca de 20 horas. A solução, amarela clara foi concentrada a vácuo a um óleoamarelo. O óleo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica para obter piridina protegida por Boc como um óleo amarelo, claro(0,274 g, 53 %): 1H RMN ((400 MHz; CDCl3): δ 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H),7,09 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,59 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,46 (m,1H), 3,95 (m, 3H), 2,78 (brt, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,61 (m, 5H),1,38 (m, 10H). MS; m/z 397 (MH)+.
Etapa 2
Cloridreto de (S)-2-[(3-Fenoxifenóxi)etil]-piperidina: Umasolução do produto (0,250 g, 0,629 mmol) da etapa 1 em HCl 4 N emdioxano(l,57 ml) foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 1 hora edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter e secado em umaestufa a vácuo a 55°C para produzir o produto desejado como um sólidobranco (0,187 g, 89 %): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 8,98 (br s, 2H),7,40 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (tt, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,2 Hz),7,02 (m, 2H), 6,73 (ddd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 0,8 Hz), 6,57 (m,2H), 4,09 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,85 (td, 1H, Jl = 12 Hz, J2 = 2,8 Hz), 2,13(m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,59 (m, 5H). MS; m/z 298 (AlH+).
Ensaios para determinar a potência de inibidores de LTA4hidrólise:
(1) Ensaio in vitro que testa a atividade inibidora contra aLTA4 hidrolase humana recombinante purificada. Um clone de cDNA detamanho natural da LTA4 hidrolase humana (NM_000895) foi adquirido daOriGene Technologies (Rockville, MD). O gene foi amplificado pela reaçãoda polimerase de cadeia e transferido por intermédio de pDC)NR201 no vetorde expressão bacteriana pDEST17 pela recombinação (ambos os plasmídeosda Invitrogen, Carlsbad, CA). A construção resultante foi transformada naEscherichia coli BL21-AI (Invitrogen) e a expressão foi induzida pelaindução química com arabinose. A enzima recombinante foi purificada pelacromatografia em um sistema de FPLC (Amersham Biosciences, Uppsala,Suécia) usando a cromatografia de afinidade metálica imobilizada (Ni-NTASuperflow, Qiagen, Hilden, Alemanha) e a cromatografia de troca aniônica(MonoQ HR 10/10, Amersham Biosciences).
Os compostos da invenção foram incubados em uma série dediluições com 200 nM de enzima recombinante em tampão de ensaio (100mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 5 mg/ml de BSA isento de ácido graxo,10 % de DMSO5 pH 8,0) por 10 min na temperatura ambiente para permitir aligação entre a LTA4 hidrolase e os inibidores. A LTA4 foi preparada pelahidrólise alcalina de éster metílico de LTA4 (Biomol, Plymouth Meeting, PA,ou Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI). Uma solução de 10 μg do éster foisecada sob uma corrente de nitrogênio e redissolvido em 60 μΐ de umasolução de 80 % de acetona e 20 % de NaOH 0,25 M. Depois da incubaçãopor 40 minutos na temperatura ambiente o estoque de aproximadamente 500μΜ resultante de LTA4 foi mantido a -80°C por não mais do que uns poucosdias antes do uso.
Imediatamente antes do ensaio, LTA4 foi diluído a umaconcentração de 10 μΜ em tampão de ensaio (sem DMSO) e adicionado àmistura de reação a uma concentração final de 2 μΜ para iniciar a reação daenzima. Depois da incubação por 120 s na temperatura ambiente, a reação foiinterrompida pela adição de 2 volumes de tampão de extinção gelado, quecontém acetonitrila com 1 % de ácido acético e 225 nM de LTB4-d4 (Biomol).As amostras foram depois mantidas a 4°C durante a noite para completar aprecipitação da proteína e centrifugados por 15 minutos a 1800 g. O LTB4formado foi medido pela LC-MS/MS usando LTB4-d4 como um padrãointerno e um padrão de LTB4 externo (Biomol) como referência. Com basenas quantidades de LTB4 encontradas em cada concentração de inibidor, umacurva de dose-resposta foi adaptada para os dados e um valor de IC5o foicalculado.
(2) Ensaio ex vivo que testa a atividade inibidora em sangueintegral humano depois da estimulação com ionóforo cálcico.
O sangue humano foi coletado em tubos de Vacutainercontendo heparina. Para cada amostra, 200 μl de sangue foram dispensadosem uma placa pré-aquecida e 188 μl de meio RPMI-1640 (Invitrogen) quecontém 20 μg/ml de Indometacina (Sigma, St. Louis, MO) foram adicionados.Depois 4 μl de uma série de diluições de composto (em DMSO) foramadicionados, seguidos por uma incubação de 15 minutos a 37°C com agitaçãosuave. Depois que as amostras de sangue foram estimuladas pela adição delonomicina (Calbiochem) a uma concentração final de 20 μΜ. Depois de umaoutra incubação a 37°C por 30 minutos, as amostras foram centrifugadas por5 minutos a 1800g e 4°C. Os sobrenadantes foram absorvidos e asconcentrações de LTB4 foram determinadas usando um ensaioimunossorvente ligado à enzima comercialmente disponível (R&D Systems,Minneapolis, MN) de acordo com as instruções do fabricante. Os resultadosobtidos para concentrações diferentes de inibidor de hidrolase foram depoisusados para ajustar uma curva de dose-resposta e calcular um valor de IC50.
Os resultados de teste de espécies representativas são mostrados abaixo.<table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table>

Claims (41)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:<formula>formula see original document page 243</formula>em queAr é selecionado do grupo que consiste dearila;heteroarila;arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, ãlcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, hidróxi, hidróxi alquila (CrC4), formila, formil alquila (CrC4),ciano, cianoalquila (CrC4), benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila,heterociclilalquila, heteroarila substituído, e nitro; eheteroarila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi e nitro;X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO5 S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O,CH2C=O, CRlaRlb, OCRlaRlb, CRlaRlbO; SO2NR1, NR1SO2, C(O)NR1 eNR1C(O);R1 é selecionado separadamente em cada ocorrência do grupoRla é selecionado do grupo que consiste de H, OH e alquilaque consiste de H e alquila inferior;inferior;Rlb é selecionado do grupo que consiste de H e alquila inferior,ou Rla e Rlb quando juntos podem formar um anel de 3 a 6 membros, quepodem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S e N;HetAr é um anel arila ou heteroarila ligado por intermédio deum carbono do anel a Q, em que ainda Q e X não pode estar em posiçõesadjacentes no dito anel arila ou heteroarila;Q é selecionado de -O-, -NR1- e S(O)p;ρ é zero, 1 ou 2;η é um número inteiro selecionado de 1 a 5;HET é selecionado do grupo que consiste deheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado eheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquila inferior, acilainferior, alcóxi inferior, N-óxido, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior,formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; equando juntos ZW é H ouZ é (CH2) μ o, em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos por -O-, -NR1-, SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -NR1-, -SO-, S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)- não estejam no ponto de ligação a HET e são separados por pelomenos um -(CH2)-;W é selecionado do grupo que consiste de acila, hidroxila,carboxila, amino, -C(O)NHR4, aminoacila, -COOalquila, -CHO, heterociclila,arila substituído, heterociclila substituído, sulfonamida, -C(O)Auoroalquila, -C(O)CH2C(O)Oalquila, -C(O)CH2C(O)Ofluoroalquila, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; eR4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila (CrC4) efenil alquila (CrC4); com a condição de que;(a) quando Q é -O-, HET é (S)-pirrolidina, rac-pirrolidina oupiperidina, Ar é fenila ou halo-fenila substituído e HetAr é p-fenileno, então acombinação Z-W é outro que não H;(b) quando Q é NR1, HET é tiazolidina, Ar é fenila ou fenilasubstituído e HetAr é meta-fenileno, então a combinação ZW é outra que não H; e(c) quando Q é -O-, HET é azetidina, Ar é fenila, η é 1 e HetAré uma piridina 2,5-substituída, então a combinação Z-W é outra que não H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é da fórmula:<formula>formula see original document page 245</formula>em queT1 e T2 são carbono, que forma um anel de benzeno, ou,quando X está na posição para em relação a Q, um de T1 e T2 podem sernitrogênio, que forma um anel de piridina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o anel Τ1/Τ2 é piridinila da fórmula:<formula>formula see original document page 245</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o anel TVT2 é piridinila da fórmula:<formula>formula see original document page 246</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o anel TVT2 é para ou meta fenileno da fórmula:<formula>formula see original document page 246</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que Q é-NR1-da fórmula:<formula>formula see original document page 246</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que Q é -S(O)p- da fórmula:<formula>formula see original document page 246</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que Q é -O- da fórmula:<formula>formula see original document page 247</formula>em queAr é selecionado do grupo que consiste de arila;heteroarila;arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; eheteroarila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, fenila, heteroarila e nitro;X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO, S(O2)5 NR1, CH2, CF2, CH2O, C=O e CH2C=O;R1 é selecionado independentemente em cada ocorrência dogrupo que consiste de H e alquila inferior;η é um número inteiro selecionado de 1 a 5;HET é selecionado do grupo que consiste deheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado eheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halogênio, alquila inferior, acila inferior, alcóxi inferior,fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi,fenila, heteroarila e nitro;Z é (CH2)mo; em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos com -O-, -NR1-, -SO, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -NR-, -S0-, -S(O)2-, C(=0)- ou -C=O(NH)- não estejam no ponto de ligação a HET e sejam separados por pelomenos dois -(CH2)-;W é selecionado de acila, hidroxila, carboxila, amino,carboxamido, aminoacila, COOalquila, -CHO, heterociclila, arila substituídoe heterociclila substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que X é selecionado de CH2, O e NR1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que HET é selecionado do grupo que consiste de pirrolidinona,pirrolidina, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, tiomorfolina,tiazolidina, tiazolidinona, oxazolidina e oxazolidinona e pirrolidinonasubstituída, pirrolidina substituída, piperidina substituída, piperidinonasubstituída, piperazina substituída, morfolina substituída, tiomorfolinasubstituída, tiazolidina substituída, tiazolidinona substituída, oxazolidinasubstituída e oxazolidinona substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula:<formula>formula see original document page 248</formula>em queR3 é selecionado de halogênio, CF3, metila, metóxi e CF3O.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula<formula>formula see original document page 249</formula>em que X é O ou CH2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula<formula>formula see original document page 249</formula>em que η é 1 ou 2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula<formula>formula see original document page 249</formula>em que Z é alquileno C1-C4.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula<formula>formula see original document page 249</formula>em que W é COOH.
16. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula<formula>formula see original document page 250</formula>em queR3 é selecionado de halogênio, CF3, metila, metóxi, CF3O; X éO ou CH2;η é 1 ou 2;Z é alquileno C1-C4 e;WéCOOH.
17. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que HET é pirrolidina e a combinação Z-W é outra que não H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que HET-Z-W é selecionado do grupo que consiste depiridinilmetilpirrolidina, oxadiazolilmetilpirrolidina, carboxialquilpirrolidina ealcoxicarbonilalquilpirrolidina.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que HET-Z-W é carboxialquilpirrolidina, da fórmula:<formula>formula see original document page 250</formula>em que q é um número inteiro selecionado de 2 a 6.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que HET-Z-W é carboxialquil (S) pirrolidina, da fórmula:<formula>formula see original document page 251</formula>em que q é um número inteiro selecionado de 2 a 6.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que HET é selecionado do grupo que consiste de pirrolidina,pirrolidinona, piperidina e piperidinona.
22. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado<formula>formula see original document page 251</formula>em queAr é selecionado do grupo que consiste dearila;heteroarila;arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, hidróxi, hidróxi alquila (CrC4), formila, formil alquila (CrC4),ciano, cianoalquila (CrC4), benzila, benzilóxi, fenila, fenila substituído,heteroarila, heterociclilalquila, heteroarila substituído e nitro; eheteroarila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila(C1-C4), alcóxi (C1-C4), benzila, benzilóxi, fenila;X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO, S(O2), NR15 CH2, CF2, CH2CH2, CH2NH, NHCH2, CH=CH, C=O eCH2C=O;quando juntos ZW é H ouZ é (CH2)m0; em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos com -O-, -NR1-, SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -NR1-, -SO-, S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)- não estejam no ponto de ligação a HET e são separados por pelomenos um -(CH2)-; eW é selecionado do grupo que consiste de acila, hidroxila,carboxila, amino, carboxamido, aminoacila, -COOalquila, -CHO,heterociclila, arila substituído, heterociclila substituído.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que ZW é H, da fórmula:<formula>formula see original document page 252</formula>
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que X é selecionado de CH2j O e NR1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que X é CH2 ou O, η é 1 e Ar é fenila para-substituído.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que Ar é heteroarilfenila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que HET é (S) pirrolidina, da fórmula:<formula>formula see original document page 253</formula>em queR3 representa um a três resíduos independentementeselecionados do grupo que consiste de benzila, benzilóxi, fenila,heteroarila e heteroarila substituído com halogênio, metila, metóxi outrifluorometóxi.
28. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10 ou 17 a 26, caracterizado pelo fato de que Ar é<formula>formula see original document page 253</formula>em que a linha ondulada indica o ponto de ligação a X e Ré selecionado de hidrogênio, halogênio, trifluorometila, metila, metóxi,tienila, furanila e tienila ou furanila substituído com halogênio,trifluorometila, metila ou metóxi.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 27.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto comodefinido em reivindicação 28.
31. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula:<formula>formula see original document page 254</formula>em queAr é selecionado do grupo que consiste dearila;heteroarila;arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, hidróxi, hidróxi alquila (CrC4), formila, formil alquila (CrC4),ciano, cianoalquila (CrC4), benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila,heterociclilalquila, heteroarila substituído e nitro; eheteroarila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi e nitro;X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O,CH2C=O, CRlaRlb OCRlaRlb, CRlaRlbO; SO2NR1, NR1SO2, C(O)NR1 eNR1C(K));R1 é selecionado separadamente em cada ocorrência do grupoque consiste de H e alquila inferior;Rla é selecionado do grupo que consiste de H, OH e alquilainferior;Rlb é selecionado do grupo que consiste de H e alquila inferior,ou Rla e Rlb quando juntos podem formar um anel de 3 a 6 membros, quepodem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S e N;T1 e T2 são carbono, que formam um anel de benzeno, ou,quando X está na posição para em relação a Q, um de T e T pode sernitrogênio, que forma um anel de piridina;Q é selecionado de -O-, -NR1- e S(O)p;QeX não pode estar em posições adjacentes no dito anel debenzeno ou piridina;ρ é zero, 1 ou 2;η é um número inteiro selecionado de 1 a 5;HET é selecionado do grupo que consiste deheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado eheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquila inferior, acilainferior, alcóxi inferior, N-óxido, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior,formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; equando juntos ZW é H ouZ é (CH2)mo, em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)- ou -C=O(NH)- não estejam no ponto de ligação a HET e sejam separados por pelomenos um -(CH2)-;W é selecionado do grupo que consiste de acila, hidroxila,carboxila, amino, -C(O)NHR4, aminoacila, -COOalquila, -CHO, heterociclila,arila substituído, heterociclila substituído, sulfonamida, -C(O)Auoroalquila, -C(O)CH2C(O)Oalquila, -C(O)CH2C(O)Ofluoroalquila, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; eR4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila (CrC4) efenil alquila (CrC4),caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para inibir leucotrieno A4 hidrolase.
32. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula:<formula>formula see original document page 256</formula>em queAr é selecionado do grupo que consiste dearila;heteroarila;arila substituído com um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquilainferior, acila inferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxiinferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; eheteroarila substituído com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, acilainferior, alcóxi inferior, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior, formila,ciano e nitro;X é selecionado do grupo que consiste de ligação direta, O,SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2O, C=O e CH2C=O;R1 é selecionado independentemente em cada ocorrência dogrupo que consiste de H e alquila inferior;n é um número inteiro selecionado de 1 a 5;HET é selecionado do grupo que consiste deheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado eheterociclo nitrogenado de 4 a 7 membros saturado substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste de halogênio, alquila inferior, acila inferior, alcóxi inferior,fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi,fenila, heteroarila e nitro;quando juntos ZW é H ouZ é (CH2)mo; em que um ou dois (CH2) podem seropcionalmente substituídos por -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=0)- ou -C=O(NH)-, contanto que os ditos -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)- ou -C=O(NH)- não estejam no ponto de ligação a HET e são separados por pelomenos dois -(CH2)-; eW é selecionado de acila, hidroxila, carboxila, amino,carboxamido, aminoacila, -COOalquila, -CHO, heterociclila, arila substituídoe heterociclila substituído,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para inibir leucotrieno A4 hidrolase.
33. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 27,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento paratratar um distúrbio associado com a leucotrieno A4 hidrolase em ummamífero.
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio associado com a leucotrieno A4 hidrolase é ainflamação.
35. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é selecionado de inflamação alérgica, inflamaçãoaguda e inflamação crônica.
36. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é selecionado de asma, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças dointestino inflamatório (IBD) e psoríase.
37. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é selecionado de aterosclerose, trombose, acidentevascular cerebral, síndrome coronária aguda, angina estável, doença vascularperiférica, isquemia das pernas crítica, claudicação intermitente, aneurismaaórtico abdominal e infartação miocárdica.
38. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 28, caracterizado pelo fato de serpara a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio associado coma leucotrieno A4 hidrolase em um mamífero.
39. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 27 e uminibidor da proteína ativadora de 5-Iipoxigenase (FLAP), caracterizado pelofato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar inflamação.
40. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 27 e umantagonista de leucotrieno B4 (LTB4), caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para tratar inflamação.
41. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de:<formula>formula see original document page 259</formula>
BRPI0616187-1A 2005-09-21 2006-06-23 composto, composiÇço farmacÊutica, e, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto BRPI0616187A2 (pt)

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