JP2001514654A - Ｌｔａ▲下４▼ヒドロラーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｌｔａ▲下４▼ヒドロラーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、乾癬、潰瘍性大腸炎、IBD、喘息など、LTB4の生成による炎症性疾患の治療に有用な、構造Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Zを有する化合物、並びに医薬品として受け入れ可能なその塩及び立体異性体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 LTA4 ヒドロラーゼ阻害剤 発明の分野 本発明は、一般に抗炎症化合物及びその医薬品組成物に関し、より詳しくは、 ロイコトリエンA 4 ヒドロラーゼを阻害することのできる抗炎症化合物及び組成物 に関する。 発明の背景 LTA 4 ヒドロラーゼは、LTB 4 の生成に至る生合成経路において不可欠な酵素であ る。LTB 4 は炎症促進性の化合物である。R．Lewisら（N．Engl．J．Med．323，64 5-655[1990]）は、LTB 4 が、他の作動薬による誘発に対して炎症細胞の走化性、 凝集性、脱顆粒性、付着性及びプライミングを誘発する強力な顆粒細胞作動薬で あることを証明した。LTB4の受容体への結合様式は、２種類の別個の結合サイト による立体特異的な結合である〔A．Linら（Prostaglandins 28，837-849[1984] ）〕。高親和性サイト[4-5x10 -10 M]が走化性及び化学運動性を仲介する。これに 対して、低親和性サイト[0.6-5x10 -7 M]は、顆粒の分泌及び酸化的破裂を促進す る。 このLTB4受容体は、親和性を調節して信号を変換するGTP結合タンパク質と結 合する〔T．Schepersら（J．Biol．Chem．267，159-165[1992]）〕。多くの疾患 において、LTB4の濃度が増加していることが報告されている。最も著しい例とし て、LTB4濃度の高まりと、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD )の病態並びに乾癬との間に相関関係が存在することが報告されている〔P.Sharo nら(Gastroent 86，453-460);K．Lauritsenら（Gastroent 95，11-17[1989];S． Brainら(Br．J．Pharm．83，313-317[1984]）。病気の進行に関与すると思われ るLTB4のその他の性質としては、粘液分泌の促進、チトキン生成の促進、並びに プロスタグランジン及びシステイニル・ロイコトリエンなど他の炎症性仲介物質 との相乗作用により、炎症の進行を増幅する性質がある。 B．Samuelssonら（J．Biol．Chem．264，19469-19472[1989]）は、アラキド ン酸からのLTB4の生合成には、２種類の酵素、即ち5-リポオキシジェナーゼ[5-L O]及びLTA4ヒドロキナーゼが関与することを示している。5-LOはアラキドン酸を 5-HPETEへ、さらにLTA4へと変化させる。LTA4は不安定なアリル・エポキシド中 間体で、LTA4ヒドロラーゼにより酵素的に加水分解され、ジヒドロキシ酸LTB4に 変化する。 LTA4ヒドロラーゼは、マウスの肝臓サイトソル・エポキシド・ヒドロラーゼに おける厳密な基質要件、生成物生成[5(S)，12(R)対5(S)，6(R)]、並びにサイト ソル・エポキシド・ヒドロラーゼ阻害剤による阻害を欠いていることから、サイ トソル・エポキシド・ヒドロラーゼ及びミクロソーム・エポキシド・ヒドロラー ゼとは異なることが分かっている。LTA4ヒドロラーゼは、哺乳類組織の至る所に 、5-LOを発現しない細胞においても、その分布が認められる。このことは、LTA4 の経細胞代謝が重要な役割を演じていることを示唆している。ベスタチン及びカ プトプリルなどの疑似ペプチド化合物もLTA4ヒドロラーゼ阻害作用を示すことが 示されているが、これらの化合物は、細胞の中へ浸透できる「小型有機化合物」 としての要件を満たすことはできない。 従って、望ましくは低濃度においてむしろin vivoで経***性を示す低分子のL TB4生合成阻害物質を提供することができれば、大きなメリットがあろう。 発明の概要 本出願者らは、下記構造を有する化合物、並びに医薬品として許容可能な当該 化合物の塩及び立体異性体が、LTA4ヒドロラーゼ阻害活性を有することを発見し た。 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z ここに、Ar1は、下記からなる群から選ばれたアリール部分である。 Ar2は、フェニル、一、二ジ及び三置換フェニルからなる群から選ばれたアリ ール部分であり、ここに置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキ シ、NH2、NO2、及びOHからなる群から選ばれ、Qは下記からなる群から選ばれる 。 （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii） -CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合； n=1，2又は3； Zは であり、 ここに、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立に、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ア リル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６の整数であり、 R4はH、CO2R5、CONH2又はCOOH、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 詳細な説明 本発明の態様の一つにおいて、本発明は下記の構造を有する化合物並びに医薬 品として許容可能なその塩及び立体異性体を包含する。ここに、Ar1、Q、Ar2、Z 及びnは、上記に定義した通りである。 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z 好ましくは、本発明の化合物は、下記の構造を有する。 本発明の化合物は、いくつかの態様において、カルボン酸又はエステル部分を 含むことができる。当技術に対して通常の程度に精通した者であれば、下記に述 べる事柄は、容易に理解することができるものと考えられる。 エステル部分を含む本発明の化合物は、生体内で、特に経口投与した場合、対 応するカルボン酸型に容易に変換される。本発明におけるこのエステル含有化合 物は、従って、そのカルボン酸型のプロドラッグである。 もう一つの側面において、本発明は、薬理学的有効量の一つ又は二つ以上の上 記定義による化合物並びに医薬品として許容可能な担体を含む医薬品組成物を包 含する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、薬理学的有効量の１種類又は２種 類以上の上記定義による化合物を哺乳動物に投与することから成る、LTB4の媒介 で炎症を起こした哺乳動物の治療方法を含む。 「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ ル、ヘキシル、並びにこれらの分枝鎖異性体など、１乃至６個の炭素原子を有す る直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。「低級アルコキシ」という用語は 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、並び にこれらの分枝鎖異性体など、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状 のアルコキシ基を意味する。本発明で使用する「環状アルキル」という用語は、 ５乃至20個の炭素原子を有し、二環及び三環などの多環構造を含む非芳香族アル キル環状構造を意味する。本発明で使用する「アリル」という用語は、1-プロペ ニル基、即ち-CH2-CH2=CH2を意味する。「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は 、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。 上記に定義した化合物のクラス又はサブクラスには、上記化合物のジアステレ オ異性体、鏡像異性体及び互変異性体など、上記化合物の異性体が含まれる。こ れら化合物の医薬品として許容可能な塩、並びにこれら異性体及び互変異性体の 医薬品として許容可能な塩も含まれる。 本発明の開示構造において、環中の結合を横切って引いた結合は、この環状構 造の中のいずれの原子にも結合が生じ得ることを示している。 「医薬品として許容可能な塩」という表現には、その化学構造又は薬理学的性 質を大きく変化させること無く、本発明の化合物から形成できる塩も含める意図 がある。このような塩としては、無機及び有機の陽イオン或いは酸付加塩がある 。これには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、アルキルアン モニウム、第４級アンモニウム、トリエタノールアミン、リシンの塩酸塩、臭化 水素酸塩、その他当該技術分野において通常の技量を有する者に良く知られてい る塩類が含まれるが、これらに限定されるものではない。これら塩類は、上記に 定義した化合物を希望する塩基又は酸で中和する従来の方法で調製される。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤又はシ ロップのような経口投与の形で験体に投与し、或いは吸入のためのエアロゾルの 形で験体に吸入させることができる。同様に、医薬品技術分野において通常の技 量を有する者に知られている投与形態を使用して、静脈注射、皮下注射又は筋肉 注射により投与することもできる。一般に、好ましい投与方法は経口投与である 。治療は、有効且つ無毒量の本化合物を使用して行われる。本化合物を使用する 投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状、改善すべき病状の程度 、投与経路など、種々の要因に基づいて選ばれる。通常の技量を有する医師なら 誰でも、１種類又は２種類以上の上記定義による化合物について、病気の予防、 治療又は進行を止めるために必要な化合物の有効量である「医薬品として有効な 量」を決め、これを処方することは容易である。本発明による化合物をアレルギ ー性又は過敏性の反応を示す患者又は炎症を示す験体に投与する場合、その一般 的な投与量は、0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日の範囲、好ましくは約0.5mg/kg/ 日から約50mg/kg/日の範囲である。この化合物は、乾癬などの増殖性皮膚疾患を 治療するために、経皮投与又は局所投与することもできる。１日当たりの投与量 は、１度に投与しても、或いは何回（例えば１日３−４回）かに分けて同量ずつ を投与してもよい。「験体」は、通常哺乳動物であり、特にヒトの患者である。 本発明で使用している「LTA4ヒドロラーゼ阻害剤」という言葉は、反応液の全 容量100μl中25μMの基質（LTA4）存在下に、10μg/mlのLTA4ヒドロラーゼ酵素 （比活性600nモルLTB4/分/mg酵素）を用いたin vitroアッセイにおいて、1mM未 満のIC50値を示すことのできる化合物を意味している。 本発明の医薬品組成物及び方法において、少なくとも一つの上記定義の活性化 合物、又は医薬品として許容可能なその塩は、通常、目的とする投与形体に関し て適切に選び、且つ従来の医薬品慣行に矛盾しない適切な医薬品用の希釈剤、添 加剤又は担体（これらを一括して「担体物質」と呼ぶ）との混合物として投与さ れる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口用の錠剤、カプセル、エリキシル剤 、シロップとして投与することができる。錠剤又はカプセルを経口投与する場合 、活性医薬品成分は、ラクトース、デンプン、蔗糖、セルロース、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトールなど、無毒 経口医薬品用として許容可能な不活性担体と組み合わされることができる。液状 で経口投与する場合は、活性医薬品成分は、エタノールなど、無毒経口医薬品用 として許容可能な不活性担体と組み合わされることができる。さらに、それが希 望され又はその必要がある場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤 をこの混合物に添加することもできる。適切なバインダーとして、デンプン、ゼ ラチン、天然の糖、コーン甘味料、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン 酸ナトリウム、カルボキシメチルセルローズ、ポリエチレングリコール及びワッ クスなどがある。これらの剤形で使用する滑沢剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリ ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メ チルセルロース、寒天、ベントナイト、グアールガムなどがあるが、これらに限 定されるものではない。 LTA4ヒドラーゼ阻害剤としての活性のために、上記定義の化合物は、哺乳動物 においてLTB4の生成により仲介される乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ク ローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節炎 、喘息などの炎症症状を治療する上で有用である。同様に、上記定義の化合物は 、炎症発作再発の予防にも使用することができる。通常の技量を有する医師又は 獣医なら、験体が炎症症状を示しているかどうかを容易に判断することができる 。 好ましい効用として、潰瘍性大腸炎の治療がある。 本発明の化合物として、下記のものがある。 α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピペリジンメタンイミン一塩酸 塩； α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩； エチル1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジンカ ルボキシレート一塩酸塩； エチル3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン； α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1. 3.7]デカン-2-イ ル)エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド 本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、従来通り、下記いずれか の反応様式により調製される。上記定義の化合物を調製するために使用すること ができる方法を、その出発原料、中間体、反応条件を含めて、下記反応様式に示 す。本反応様式に使用する用語の定義は下記の通りである。 NMMO N-メチルモルフィリン-N-オキサイド Me メチル基 SitBuMe2 t-ブチルジメチルシリル基 nBuLi n-ブチルリチウム THF テトラヒドロフラン Et2O ジエチルエーテル EtOH エチルアルコール Pd/C 炭素担持パラジウム TFA トリフルオロ酢酸 Et3SiH トリエチルシラン TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム DMF ジメチルホルムアミド Bu4NBr 臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム TsCl 塩化トシル又は塩化p-トルエンスルホニル TsO トシル酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩 MeOHメチルアルコール AcOH 酢酸 Bn ベンジル基 DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート Ph3P トリフェニルホスフィン MCPBA メタクロロ過安息香酸 LAH 水素化アルミニウムリチウム TsOH トシル酸又はp-トルエンスルホン酸 LDA リチウム・ジイソプロピルアミド DSC カルボン酸二スクシニル nBuOH n-ブチルアルコール TFAA 無水トリフルオロ酢酸 Me3SnN3 アジ化トリメチル錫 TMS トリメチルシリル基 Ac2O 無水酢酸 Ac 酢酸塩 EtOAc 酢酸エチル Hep ヘプタン反応様式 １ a) nBuLi，THF，-78℃;Ar1CHO b) Ar1Li又はAr1MgBr，Et2O，-78℃ c) EtOH，NaBH4 d) EtOH，４% Pd/C，H2又はCH2Cl2，TFA，Et3SiH e1) BBr3，CH2Cl2，-78℃ e2) THF，TBAF 反応様式１に、下記構造を有する化合物の製造方法を示す。 反応様式１は、出発原料として使用できる２種類の関連前駆体化合物（１、２） を示している。化合物１は、p-ブロモフェノールのアルキル化又はシリル化誘導 体である。好都合な出発原料１は、1-ブロモ4-メトキシベンゼン（即ち、Rはメ チル基）であり、出発原料として便利な物質である。他方、化合物１は、p-ブロ モフェノールを塩化t-ブチルジフェニルシリル又はその他のシリル化剤でシリル 化することにより、容易に得ることができる。いずれの場合にも、化合物１は、 -78℃のような低温でt-ブチルリチウムと、THFなどのエーテル溶媒中で反応させ 、アリールアルデヒド(Ar1CHO)で急冷して、化合物３を生成させることができる 。同様にして、p-メトキシベンズアルデヒド又はp-ヒドロキシベンズアルデヒド のシリル化誘導体である化合物2から出発する方法も使うことができる。化合物 ２は、アリールリチウム(Ar1Li)又は臭化アリールマグネシウム(Ar1MgBr)と反応 させて、化合物３を生成させることができる。いずれのルートを取るにしても、 化合物３を、例えば炭素に担持させた白金上で、又はトリエチルシランで水素化 することにより還元し、化合物４を得る。化合物４は、THF中でTBAFを使用（脱 シリル化）し、又は-78℃で塩化メチレン中においてBBr3を使用（脱アルキル化 ）し、容易に保護を外して、化合物５（4-ヒドロキシジフェニルメタン）を生成 させることができる。反応様式 ２ g) HCl/EtOH，0℃ h) EtOH 反応様式２は、下記一般式を有する化合物の調製方法を示している。 ここに、Z及びnは、前に定義した通りである。 4-ヒドロキシジフェニルメタンを、ハロゲン化アルキルニトリル（化合物６） と、例えばメチルエチルケトンなどの溶媒中で、例えばK2CO3など塩基の存在下 で反応させ、80℃で18時間溶媒を還流させ，化合物７を得ることができる。エタ ノール中で乾燥塩化水素を化合物７に加えるとイミド化物（化合物８）を得るこ とができる。化合物８をアンモニア或いは第１級アミン又は第２級アミンとエタ ノール中で反応させ、アミジン（化合物９）を得ることができる。化合物８は化 合物10、12、14及び16とも反応させることができ、対応する化合物11、13、15及 び17を得ることができる。ここに、R1、R2、R4、n及びmは、前記の通りである。 例 １ 4-ヒドロキシジフェニルメタン（20g、0.11モル）のメチルエチルケトン（100 mL）溶液を攪拌し、その中へクロロアセトニトリル（8.3g、0.11モル）及び炭酸 カリウム（50g、0.36モル）を添加した。この混合物を80℃で18時間還流させた 。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に添加し、エーテルで２回抽出した。抽出 有機層を合わせ、5%NaOH、水及びブラインで４回洗浄し、（Na2SO4で）乾燥し、 真空中で濃縮し、褐色油状の標題化合物（23.5g）を得た。得られ た生成物の特性を、次の段階で完全分析した（例２）。 例 ２ 例１の化合物（23.5g、0.1モル）のクロロホルム（60mL）溶液を攪拌し、これ に無水アルコール（5g、0.11モル）を添加した。反応フラスコを氷浴に漬け、こ の溶液を冷却した。必要量のHCl（4g、0.11モル）が吸収されるまで、反応混合 物の中へ塩化水素ガスを導入して流した。このフラスコを固くシールし、冷蔵庫 の中で一晩保存した。白色固体を濾過し、これをエーテルで数回洗浄した。 これを次にエタノール／エーテルの混合溶液から再結晶化し、白色結晶として標 題化合物（15g）を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C17H20NO2Cl+0.3H2Oとして計算した結果 C:65.61 H:6.67 N:4.50 分析結果 C:65.63 H:6.41 N:4.47 例 ３ α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩 例２の化合物（1g、3.3mモル）のエタノール（5mL）溶液に、ピロリジン（306 mg、4.3mモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を 除去し、固体をエタノール／エーテルの混合溶媒から再結晶化し、白色結晶とし て標題化合物（520mg）を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C19H23N2OCl+0.3H2Oとして計算した結果 C:67.87 H:7.07 N:8.33 分析結果 C:67.91 H:6.93 N:8.27 例 ４ α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピペリジンメタンイミン一塩酸 塩 この化合物は、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用し、例３の方法で調製 し、白色結晶として標題の化合物を得た。この生成物は、下記の性質を有してい た。 C20H25N2OClとして計算した結果 C:69.65 H:7.31 N:8.12 分析結果 C:69.29 H:7.12 N:7.93 例 ５ エチル1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジンカ ルボキシレート一塩酸塩 この化合物は、ピロリジンの代わりにエチル・イソニペコテートを使用し、例 ３の方法で調製し白色結晶として、標題の化合物を得た。この生成物は、下記の 性質を有していた。 C23H29N2O3Clとして計算した結果 C:66.26 H:7.01 N:6.72 分析結果 C:65.86 H:6.98 N:6.63 例 ６ エチル3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩化水素塩 例２の化合物（0.5g、1.6mモル）のエタノール（5mL）溶液に、ベータアラニ ン・エチルエステルの塩化水素塩（307mg、2.0mモル）及びトリエチルアミン（2 02mg、2mモル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶 媒を除去した。残渣をエタノールに溶解し、白色の固体が生成するまでエーテル を添加した。この混合物を濾過し、濾液を予備のシリカゲル・プレートを用いて CHCl3/EtOH/NH4OH(84/15/1)で溶出し、濃縮精製し、白色結晶として標題化合物( 30mg)を得た。この生成物は、下記の性質を有していた。 C20H25N2O3Cl+0.9H2Oとして計算した結果 C:61.11 H:6.87 N:7.13 分析結果 C:61.04 H:6.38 N:7.27 例 ７ 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール 例２の化合物(0.5g、1.6mモル)のエタノール(5mL)溶液を攪拌し、これにエチ レンジアミン(1mL)を添加した。この混合物をアルゴン下で８時間還流させ、次 に室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解した。白色 の沈殿が生じるまでエーテルを添加し、白色沈殿を濾過し、濾液を予備のシリカ ゲル・プレートを使用し、CHCl3/EtOH/NH4OH(84/15/1)で溶出して濃縮精製し、 白色固体状の標題化合物（180mg）を得た。この生成物は、下記の性質を有して いた。 C17H18N2O+0.5H2Oとして計算した結果 C:74.16 H:6.95 N:10.17 分析結果 C:74.01 H:6.69 N:10.10 例 ８ 例７の化合物（70mg、0.26mモル）のCH2Cl2（2mL）溶液に、アクリル酸メチル （27mg、0.31mモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で 溶媒を除去し、残渣を予備のシリカゲル・プレートを用い、CHCl3/EtOH/NH4OH（ 90/10/0.5）で溶出精製し、黄色油状物質（15mg）として標題化合物を得た。こ の生成物は下記の性質を有していた。 C21H24N2O3+1.1H2Oとして計算した結果 C:67.76 H:7.09 N:7.53 分析結果 C:67.75 H:6.96 N:7.50 例 ９ 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジンカルボキ シアミド 例２の化合物（305mg、1mモル）のエタノール（3mL）及びメタノール（3mL） 溶液を攪拌し、この溶液にイソニペコタミド（128mg、1mモル）を添加した。こ の混合物をアルゴン下で一晩還流させた。次に、この反応混合物を室温に冷却し 、減圧下で溶媒を除去した。残渣を1-N NaOHに溶解し、CH2Cl2で３回抽出した。 有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空で 濃縮した。得られた固体をメタノール／エーテルから再結晶化し、白色結晶（80 mg）として標題化合物を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C21H25N3O2+0.3H2Oとした計算値 C:70.68 N:7.23 N:11.78 分析値 C:70.82 N:6.60 N:11.82 例 １０ 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン 例２の化合物（305mg、1mモル）のエタノール（3mL）溶液に，NH3の9%エタノ ール(0.3mL)溶液を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿を含 むこの混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を1-N NaOHに溶解し、CH2Cl2で３ 回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾 過し、真空で濃縮した。得られた白色の固体をエーテルとともに粉末化し、純粋 な標題化合物を得た。この化合物は下記の性質を有していた。 C15H16N2O+0.1H2Oとした計算値 C:74.42 H:6.74 N:11.57 分析値 C:74.51 H:6.67 N:11.49 例 １１ 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1. 3.7]デカン-2-イ ル)エタンイミドアミド一水和物 例２の化合物（458mg、1.5ｍモル）のエタノール（10mL）溶液に2-アダマンタ ンアミン塩化水素塩（281mg、1.5mモル）及びトリエチルアミン（152mg、1.5mモ ル）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣 をシリカゲル上でCHCl3/EtOH/NH4OH(92/7/0.5)で溶出してクロマトグラフ展開し 、黄色固体（320mg）として標題化合物を得た。この生成物は下記の性質を有し ていた。 C25H30N2O+1H2Oとした計算値 C:76.50 H:8.22 N:7.14 分析値 C:76.43 H:7.90 N:7.11 例 １２ N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミン 例１の化合物（1g、4.5mモル）のエタノール（20mL）溶液を攪拌し、この溶液 にヒドロキシルアミン塩化水素塩（312mg、4.5mモル）及びトリエチルアミン（4 54mg、4.5mモル）を添加し、この混合物を４時間還流させた。この混合物を室温 に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水に溶解し、エーテルで３回抽出し た。有機層を合わせ、これを乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空中で濃縮した。残 渣をシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル（4/1）で溶出してクロマトグラフ 展開し、黄色結晶（0.5g）として標題化合物を得た。この生成物は下記の性質を 有していた。 C15H16N2O2とした計算値 C:70.29 H:6.29 N:10.93 分析値 C:70.51 H:6.30 N:10.81 例 １３ 例２の化合物（0.5g、1.6mモル）のエタノール（5mL）溶液を攪拌し、この溶 液に1,2-ジアミノシクロヘキサン（182g、1.6mモル）を添加し、混合物を５時間 還流させた。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を予備 のシリカゲル・プレートを使用し、CHCl3/EtOH/NH4OH(90/10/1)で溶出させて精 製し、黄色油状物質（100mg）として標題化合物を得た。この生成物は下記の性 質を有していた。 C21H24N2O+0.9H2Oとした計算値 C:74.92 H:7.72 N:8.32 分析値 C:74.82 H:7.77 N:8.24 例 １４ 例１に記した方法を使用したが、クロルアセトニトリルの代わりに4-ブロモブ チロニトリルを使用した点が異なっていた。その結果、黄色油状物質として標題 化合物を得た。この生成物は、次の段階（例15）で完全分析を行った。 例 １５ 例１の化合物の代わりに例14の化合物を使用して、例２に記した方法を実施し 、白色結晶として標題化合物を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C19H24NO2Clとした計算値 C:68.36 H:7.25 N:4.20 分析値 C:68.43 H:6.90 N:4.10 例 １６ α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩 例２の化合物の代わりに例15の化合物を使用し、例３に記した方法を実施して 標題化合物の白色結晶を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C22H29N2OClとした計算値 C:70.85 H:7.84 N:7.51 分析値 C:70.59 H:7.90 N:7.61 例 １７ 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール 例15の化合物（0.5g、1.5mモル）のエタノール（5mL）溶液を撹拌し、この溶 液にエチレンジアミン（1mL）を添加した。この混合物をアルゴン下で８時間還 流させた。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を5%-K2C O3に溶解し、CH2Cl2で３回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し 、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を予備のシリカゲル・プレ ートを用い、2%NH4OH/MeOHで溶出して精製し、黄色固体状物質（50mg）として標 題化合物を得た。この生成物は下記の性質を有していた。 C19H22N2O+0.4H2Oとした計算値 C:75.67 H:7.62 N:9.29 分析値 C:75.68 H:7.58 N:9.20 LTA ヒドロラーゼ法 下記の表に、本発明によるLTAヒドロラーゼ阻害剤の薬理学的活性に関するデ ータを示す。３種類の異なる分析方法、即ち、（１）生体外LTAヒドロラーゼ酵 素分析、（２）カルシウム・イオノフォア刺激を使用するヒト全血分析、及び（ ３）カルシウム・イオノフォア刺激を使用するネズミ生体外分析の中、１種類又 は２種類以上の分析を実施して、LTAヒドロラーゼ阻害剤活性のレベルを測定し た。 組換え型ヒトLTAヒドロラーゼ分析によるLTAヒドロラーゼ阻害剤活性の測定方法 本発明による化合物に関して、組換え型ヒトLTAヒドロラーゼ（rhLTAH）に対 するLTAヒドロラーゼ阻害剤活性を試験した。組換え型ヒトLTAヒドロラーゼコー ド化ベクターを調製して使用し、J．Gierseら（Protein Expression and Purifi cation 4，358-366[1993]）が報告したのと本質的に同一の方法により、rhLTAH を発現させた。これを簡単に説明すれば下記の通りである。即ち、遺伝子ヌクレ オチド配列が既知のLTAヒドロラーゼ遺伝子のコーディング領域において、その5 '末端及び3'末端の補体から始まるヌクレオチド配列に基づく１対のオリゴ ヌクレオチドプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応を行わせてLTAヒドロラ ーゼコード化DNAを増幅した。（C．Funkら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 84，6 677-6681[1987]を参照のこと）。λgt11ヒト胎盤cDNAライブラリ（Clonetech社[ Palo Alto，CA]）から、核酸の鋳型を得た。LTAヒドロラーゼコード化領域の長 さは、約1.9kbであった。増幅した1.9kb DNAを単離し、ゲノムのバキュロウィル ス、Autographa Californica社の核ポリデロシス・ウィルス(AcNPC)DNAヘクロー ニングし、このバキュロウィルスの発現ベクターを、リン酸カルシウム共沈殿法 （M．Summersら，Tex．Agric．Exp．Stn．Bull．1555,1-57[1987]参照）を使い 、Spodoptera frugiperda Sf-9細胞に移入した。本質的にJ．Gierseら（前述） が述べたのと同じ方法により、移入したSf-9細胞から組換えLTA4ヒドロラーゼ酵 素を精製した。 本発明による化合物の１つ又は２つ以上の所定量を、分析用緩衝液（0.1-Mリ ン酸カリウム、５mg/mLの脂肪酸を含まないBSA、10%-DMSO、pH7.4）の中で、250 ngの組換えhLTA4Hと共に、室温で10分間インキュベートし、もし結合するとすれ ば酸素と阻害剤を結合させた。酵素原液は、1mg/mLのLTA4ヒドロラーゼ、50mMの Tris（pH8.0）、150mMのNaCl、2.5mMのベータ・メルカプトエタノール、50%グリ セロールで構成されていた。 この酵素の比活性は約650nモル/分/mgであった。LTA4（即ち基質）は、LTA4の メチルエステル（Biomol社[Plymouth Meeting，PA]）を原料とし、室温で18時間 、これを30モル等量のLiOHで処理して調製した。この遊離酸型のLTA4基質は、使 用するまで-80℃で凍結保存した。LTA4（遊離酸）を融解し、分析用緩衝液（DMS O不在）で350ng/mlの濃度まで希釈し、25μl(8ng)のLTA4基質をこの反応混合物 に添加した（時刻ゼロにおける反応混合物の全容量＝200μl）。各反応は室温で 10分間行った。この反応を、25μlの反応混合物を、DMSOを加えない分析用緩衝 液500μlで希釈することにより停止させた。市販の酵素免疫測定キッド(Caymen Chemical Col.[Ann Arbor，MI]により、メーカーの説明書通りの方法を使用して 希釈サンプル中のLTA4を定量し、陰性対照（即ち、阻害剤を添加しないことを除 き、本質的に同一条件）中に生成したLTA4の量と比較した。得られたデータから 、通常の方法でIC50値を計算した。 ヒトの血液をカルシウム・イオノフォアで刺激し、LTB4及びトロンボキサンを生 成させ、LTB4ヒドロラーゼ阻害剤活性を求める方法 ヘパリンを入れたバキュテーナ・チューブの中にヒトの血液を採取し、RPMI-1 640培地で１：４に希釈し、この希釈血液200μlを、96穴のミクロタイター・プ レートの各穴に添加した。試験を行うロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤の各 化合物について、１つ又は２つ以上の濃度の溶液を調製（DMSOで希釈）し、その ２μlを希釈全血に添加し、これを緩やかに混合した。 湿度調節したインキュベータ中で、37℃で15分間インキュベートした後、カル シウム・イオノフォアA13187（Sigma Chemical Co．[St．Louis，MO]）を、最終 濃度20mcg/mlになるまで添加し、同じ条件でさらに10分間インキュベートし、LT B4を生成させた。遠心分離（833g、４℃で10分間）して反応を停止させ、市販の 酵素免疫測定キッド（Caymen Chemical Cop．[Ann Arbor，MI]）により、メーカ ーの説明書に従って、上澄液中のLTB4及びトロンボキサンを分析した。阻害剤を 添加しない場合の本質的に同一の分析結果と比較してLTB4生成の阻害量を求め、 この値から、各試験化合物のIC50値を求めた。 カルシウム・イオノフォア刺激マウス血液を使用する、エキソビボにおけるLTB4 及びトロンボキサンの生成量から、LTB4ヒドロラーゼ阻害剤活性を求める方法 本発明のロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤化合物を、2%のDMSO及び1%のTw een 80を含むリン酸塩緩衝生理食塩水で、所定濃度まで希釈した。これらの化合 物を胃管で非近交成熟雄マウス（体重約20−30gm）に経口投与（投与量10mg/kg 体重）した。（投与量50mg/kg体重の化合物もあったが、この場合には、下表に おいて＊の記号を付けた。）本発明によるLTA4阻害剤化合物を投与してから60分 後に、眼窩後方洞から血液を（ヘパリンを入れた試験管に）採取した。ヘパリン を加えた血液をミクロタイター・プレートの各穴に、等容量のRPMI-1640培地と ともに添加し、カルシウム・イオノフォアA23187を最終濃度20mcg/mlになるまで 添加した。この混合物を37℃で10分間、調湿インキュベータの中でインキュベー トした。遠心分離（833g、４℃で10分間）して反応を停止させた。 上澄液を市販の酵素免疫測定キッド（Caymen Chemical Co．[Ann Arbor，MI] ）により、メーカーの説明書に従って、LTB4及びトロンボキサン量を求めた。 胃管で経口投与した液に阻害剤が入っていないことを除き、他は全く同一の条件 で処理したマウスと結果を比較することにより、これら阻害剤の阻害率（%）を 求めた。LTA4 ヒドロラーゼ阻害剤活性 "−"の箇所は分析を行わなかった。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年４月１３日（１９９９．４．１３） 【補正内容】 請求の範囲 1. 下記の構造を有し Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体であって、LTA4ヒドロラーゼ阻害剤活 性を有する化合物： ここに、Ar1は下記からなる群から選ばれたアリール部分である： Ar2は、フェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれたアリール 部分で、その置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH2、N O2及びOHからなる群から選ばれ； Qは下記からなる群から選ばれ： （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2-CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合、 nは1、2、又は3であり、 Zは であり、 ここに、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、ここに、pは１から６までの整数 であり、 R4はH、CO2R5、CONH2、又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 ここでR7、R8およびR9はそれぞれH、Cl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級ア ルコキシ、NH2、NO2およびOHのいずれか一つであり、 mは１又は２である。 4. R2が(CH2)mCO2R5である請求項２の化合物。 5. nが１であり、mが２である請求項４の化合物。 6. R1及びR2が、それぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状アルキルである 請求項２の化合物。 7. R3が水素又はヒドロキシルである請求項５の化合物。 8. 下記の構造を有する請求項２の化合物： 9. R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである請求 項８の化合物： 10．下記の構造を有する請求項２の化合物： 11．R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである請求 項10の化合物。 エチル-3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-2-イル )エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド。 17．構造 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z を有する化合物、医薬品として許容可能なその塩及び立体異性体、並びに医薬品 として許容可能な担体を含む医薬品組成物：ここに Ar1は次の構造からなる群から選ばれるアリール部分である：Ar2はフェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれるアリール部 分であり、ここでその置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ 、NH2、NO2及びOHからなる群から選ばれ、 Qは次の構造からなる群から選ばれ； （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合； nは１、２又は３であり、 Zは であり、 ここに R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６までの整数であり、 R4はH、CO2R5、CONH2、又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 ここでR7、R8およびR9はそれぞれH、Cl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級ア ルコキシ、NH2、NO2およびOHであり、 mは１又は２である。 18．当該化合物が次の構造を有する請求項17の医薬品組成物： ここで、nは１、２又は３であり、 Zは 22．化合物においてR1及びR2がそれぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状ア ルキルである、請求項21の医薬品組成物。 23．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルである、請求項22の医薬品組成 物。 24．当該化合物が次の構造を有する請求項17の医薬品組成物： 25．化合物においてR4がH又はCO2R2であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項24の医薬品組成物。 26．当該化合物の構造が である、請求項17の医薬品組成物。 27．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項26の医薬品組成物。 α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩； エチル-1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジン カルボキシレート一塩酸塩； エチル-3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン； α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-2-イル )エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド。 33．構造 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z を有する化合物、医薬品として許容可能なその塩及び立体異性体、並びに医薬品 として許容可能な担体の治癒有効量を、治療が必要な哺乳動物に投与することを 含む、LTB4媒介炎症性疾患の治療方法であって、 ここに、 Ar1は以下からなる群から選ばれるアリール部分であり；Ar2は、フェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれるアリール 部分であり、当該置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH2 、NO2及びOHからなる群から選ばれ； Qは下記からなる群から選ばれ： （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合； nは１、２又は３であり、 Zは下記のものであり、 ここに R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６までの整数であり； R4はHNCO2R5、CONH2、又はCOOH； R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり； ここでR7、R8およびR9はそれぞれH、Cl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級ア ルコキシ、NH2、NO2およびOHであり； mは１又は２である、上記方法。 34．当該化合物が次の構造を有する請求項33の治療方法： ここに nは１、２又は３であり、 Zは下記の構造を有し： 38．化合物においてR1及びR2が、それぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状 アルキルである、請求項34の治療方法。 39．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルである、請求項38の治療方法。 40．当該化合物が下記の構造を有する請求項34の治療方法： 41．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項40の治療方法。 42．当該化合物が下記の構造を有する、請求項34の治療方法： 43．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項42の治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/06 11/06 17/06 17/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 259/14 Ｃ０７Ｃ 259/14 Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 233/10 233/10 233/18 233/18 235/12 235/12 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラッセル，マーク，エイ. アメリカ合衆国，イリノイ，ガーニー，ク ロス ロード 475

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 下記の構造を有し Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体であって、LTA4ヒドロラーゼ阻害剤活 性を有する化合物： ここに、Ar1は下記からなる群から選ばれたアリール部分である： Ar2は、フェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれたアリール 部分で、その置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH2、N O2及びOHでからなる群から選ばれ； Qは下記のグループから選ばれ： （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2-CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合、 nは1、2、又は3であり、 Zは であり、 ここに、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、ここに、pは１から６までの整数 であり、 R4はH、CO2R5、CONH2、又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 2. 下記の構造を有する請求項１の化合物：並びにその薬学的に許容可能な塩及び立体異性体であり、ここでｎは１、２又は ３であり、 Ｚは次のものであり； ここで R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、 pは１から６までの整数であり、 R4はH、CO2R5、CONH2又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 3. 下記の構造を有する請求項２の化合物。 4. R2が(CH2)mCO2R5である請求項２の化合物。 5. nが１であり、mが２である請求項４の化合物。 6. R1及びR2が、それぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状アルキルである 請求項２の化合物。 7. R3が水素又はヒドロキシルである請求項５の化合物。 8. 下記の構造を有する請求項２の化合物。 9. R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである請求 項８の化合物。 10．下記の構造を有する請求項２の化合物。 11．R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである請求 項10の化合物。 12．下記の構造を有する請求項２の化合物。 13．R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである請求 項12の化合物。 14．下記の構造を有する請求項２の化合物。 15．R3が水素又はヒドロキシルであり、R4がH、CONH2又はCO2R5であり、R5が 水素、低級アルキル又はベンジルである請求項14の化合物。 16．下記からなる群から選ばれる請求項２の化合物： α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピペリジンメタンイミン一塩酸 塩； α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩； エチル-1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジン カルボキシレート一塩酸塩； エチル-3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン； α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-2-イル )エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド。 17．構造 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z を有する化合物、医薬品として許容可能なその塩及び立体異性体、並びに医薬品 として許容可能な担体を含む医薬品組成物：ここに Ar1は次の構造からなる群から選ばれるアリール部分である： Ar2はフェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれるアリール部 分であり、ここでその置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ 、NH2、NO2及びOHからなる群から選ばれ； Qは次の構造からなる群から選ばれ； （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合； nは１、２又は３であり、 Zは であり、 ここに R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６までの整数であり、 R4はH、CO2R5、CONH2、又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 18．当該化合物が次の構造を有する請求項17の医薬品組成物：ここで、nは１、２又は３であり、 Zは であり、 ここに R1、R2及びR3がそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、 pが１から６までの整数であり、 R4はH、CO2R5、CONH2又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 19．当該化合物の構造が である請求項17の医薬品組成物。 20．R2の構造が(CH2)mCO2R5である請求項19の医薬品組成物。 21．nが１であり、mが２である請求項20の医薬品組成物。 22．化合物においてR1及びR2がそれぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状ア ルキルである、請求項21の医薬品組成物。 23．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルである、請求項22の医薬品組成 物。 24.当該化合物の構造が である請求項17の医薬品組成物。 25．化合物においてR4がH又はCO2R2であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項24の医薬品組成物。 26．当該化合物の構造が である、請求項17の医薬品組成物。 27．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項26の医薬品組成物。 28．当該化合物の構造が である、請求項17の医薬品組成物。 29．R4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである、請 求項28の医薬品組成物。 30．当該化合物の構造が である、請求項17の医薬品組成物。 31．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルであり、R4がH、CONH2又はCO2R5 であり、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである、請求項30の医薬品組成 物。 32．当該化合物が下記からなる群から選ばれる、請求項17の医薬品組成物： α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピペリジンメタンイミン一塩酸 塩； α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩； エチル-1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジン カルボキシレート一塩酸塩； エチル-3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン； α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-2-イル )エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド。 33．構造 Ar1-Q-Ar2-O-(CH2)n-Z を有する化合物、医薬品として許容可能なその塩及び立体異性体、並びに医薬品 として許容可能な担体の治癒有効量を、治療が必要な哺乳動物に投与することを 含む、LTB4媒介炎症性疾患の治療方法であって、 ここに、 Ar1は以下からなる群から選ばれるアリール部分であり：Ar2は、フェニル、一、二及び三置換フェニルからなる群から選ばれるアリール 部分であり、当該置換基はCl、Br、F、CF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH2 、NO2及びOHからなる群から選ばれ； Qは下記からなる群から選ばれる： （ｉ） -O- （ii） -CH2- （iii） -OCH2- （iv） -CH2O- （ｖ） -NH- （vi） -NHCH2- （vii） -CH2NH- （viii）-CF2- （ix） -CH=CH- （ｘ） -CH2CH2- 及び （xi） 炭素−炭素一重結合； nは１、２又は３であり、 Zは下記のものであり、 ここに R1、R2及びR3はそれぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ ル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６までの整数であり； R4はH、CO2R5、CONH2、又はCOOH； R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり； mは１又は２である、上記方法。 34．当該化合物が次の構造を有する請求項33の治療方法： ここに nは１、２又は３であり、 Zは下記の構造を有し：ここに R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、ア リル、環状アルキル又は(CH2)p-CO2R5であり、pは１から６までの整数であり 、 R4は、H、CO2R5、CONH2又はCOOHであり、 R5はH、低級アルキル、低級アルコキシ、アリル又はベンジルであり、 mは１又は２である。 35．当該化合物が次の構造を有する、請求項34の治療方法： 36．化合物においてR2が(CH2)mCO2R5である、請求項35の治療方法。 37．化合物においてnが１でmが２である、請求項36の治療方法。 38．化合物においてR1及びR2が、それぞれ独立に水素、低級アルキル又は環状 アルキルである、請求項34の治療方法。 39．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルである、請求項38の治療方法。 40．当該化合物が下記の構造を有する請求項34の治療方法： 41．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項40の治療方法。 42．当該化合物が下記の構造を有する、請求項34の治療方法： 43．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項42の治療方法。 44．当該化合物が下記の構造を有する請求項34の治療方法： 45．化合物においてR4がH又はCO2R5であり、R5が水素、低級アルキル又はベン ジルである、請求項44の治療方法。 46．当該化合物が下記の構造を有する請求項34の治療方法： 47．化合物においてR3が水素又はヒドロキシルであり、R4がH又はCO2R5であり 、R5が水素、低級アルキル又はベンジルである、請求項46の治療方法。 48．当該化合物が、下記からなる群から選ばれた、請求項34の治療方法： α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピペリジンメタンイミン一塩酸 塩； α-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1-ピロリジンメタンイミン一塩酸 塩； エチル-1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジン カルボキシレート一塩酸塩； エチル-3-[[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル]アミノ]プロパ ノエート一塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]メチル]-1H-イミダゾール； 1-[1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エチル-4-ピペリジンカルボキ シアミド； 1-イミノ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンアミン； α-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1-ピペリジンメタンイミン一 塩酸塩； 4,5-ジヒドロ-2-[3-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H-イミダゾー ル； 3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-[[4-(フェニルメチル)フェノキシ]プロピル]-1H -ベンズイミダゾール； 2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-2-イル )エタンイミジン一水和物； N'-ヒドロキシ-2-[4-(フェニルメチル)フェノキシ]エタンイミドアミド。
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