KR102266696B1 - 주의력 및 인지 장애, 및 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매 치료용 신규 치료제 - Google Patents

주의력 및 인지 장애, 및 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매 치료용 신규 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주의력 및/또는 인지 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 본 발명의 유용한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 본 발명의 유용한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

Description

주의력 및 인지 장애, 및 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매 치료용 신규 치료제 {NOVEL TREATMENTS FOR ATTENTION AND COGNITIVE DISORDERS, AND FOR DEMENTIA ASSOCIATED WITH A NEURODEGENERATIVE DISORDER}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 10월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/896,173호에 대한 우선권을 주장하고, 이는 그 전문이 참고로 삽입된다.
발명의 배경
G-단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)의 패밀리는 기능적이고 구조적인 관점에서 가장 중요한 단백질 종류 중 하나이다. 인간 유전체는 GPCR를 코딩하는 약 950개의 유전자를 포함하고 있으며, 그 중 약 450개의 유전자들은 치료 표적으로 연루되어 있다. GPCR에 대한 리간드 결합은 다양한 수용체 입체구조(conformation)를 유발하고 상이한 리간드들은 별개의 수용체 입체구조들을 안정화할 수 있다(Kenakin & Miller, 2010, Pharmacol. Rev. 62(2):265-304). 기능적 선택성의 개념은 별개의 수용체 입체구조들이 별개의 신호전달 단백질들을 구성하여 다른 신호전달 경로보다 하나의 신호전달 경로를 우선적으로 활성화시킨다는 가설에 기초하고 있다(Mailman, 2007, Trends Pharmacol. Sci. 28(8):390-396). 아고니스트-유도된 수용체 입체구조들은 또한, 신호전달 경로들을 선택하는 것 외에, 수용체 신호전달 특성에 잠재적으로 영향을 끼칠 수 있다.
GPCR 중에서도, 도파민 수용체들의 서브패밀리는 생물학자와 약리학자들의 관심을 끌고 있다. 중추신경계에서, 도파민 수용체들은 운동, 인지, 감정 및 신경내분비 분비의 조절에서 폭넓게 발현되고 관련되어 있다. 말초 시스템에서, 도파민 수용체들은 신장, 맥관 및 뇌하수체에서 더 두드러지게 존재하며, 상기 기관들에서 도파민 수용체들은 주로 나트륨 항상성, 혈관 긴장도, 및 호르몬 분비에 영향을 끼친다. 다른 신호전달 케스케이드들에 비해 하나의 신호전달 케스케이드를 우선적으로 활성화시키는 기능적으로-선택적인 리간드들의 수 많은 예시들이 있는 반면, 수용체 신호 전달 특성들을 바꾸는 기능적으로-선택적인 리간드들은 드물고 도파민 수용체들에 대해 기술되어 있지 않다.
신경전달물질 도파민은 포유류에서 도파민 수용체의 5개의 주요 서브타입을 통해 매우 다양한 생리학적이고 행동적인 기능들을 조절한다. 상기 서브타입들은 대략적으로 약리학 및 기능에 기초하여 "D1-유사" 및 "D2-유사" 도파민 수용체들로 분류된다. D1-유사 수용체들은 D1 및 D5 수용체들로 구성되며, D2-유사 수용체들은 D2, D3 및 D4 수용체들로 구성된다.
D3 수용체는 주로 백일해균(pertussis) 독소-감수성 Gα-단백질(Gi/Go)에 결합한다(Ahlgren-Beckendorf & Levant, 2004, J. Recept. Signal Transduct. Res. 24(3):117-130). 다른 세포주로 형질감염될 때, D3 수용체는 아데니닐 고리화효소 Ⅴ 이소형에 결합하고(Robinson & Caron, 1997, Mol. Pharmacol. 52:508-514) 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제의 인산화반응을 포함한 신호전달 이벤트들을 개시한다(Cussac et al., 1999, Mol. Pharmacol. 56(5):1025-103). D2 및 D3 도파민 수용체들은 또한 칼륨 및 나트륨 채널 기능을 조절한다(Seabrook et al., 1994, Br. J. Pharmacol. 111:391-393; Werner et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49:656-661). 형질감염된 D3 수용체들은 천연적으로 발현된 G-단백질 연결 내향 정류 칼륨(G-protein coupled inward rectifier potassium, GIRK) 채널들 및 전압 의존성 P/Q 타입 칼슘 채널들에 단단하게 결합하고, ArT-20 신경내분비 세포주에서의 특발적 활동 포텐셜의 촉발과 분비 활성을 억제한다(Kuzhikandathil & Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707; Kuzhikandathil & Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115;697-706; Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402). D3 수용체는 추가로 ArT-20 세포들에서 천연적으로 발현되는 아데닐릴 고리화효소 Ⅴ(Kuzhikandathil & Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884), MAP 키나제 (Westrich & Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta-MCR 1773:1747-1758) 및 이온 채널(Kuzhikandathil & Oxford, 1999, J.Neurosci. 19(5):1698-1707; Kuzhikandathil & Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706; Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402; Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell Neurosci. 26:144-155)에 결합한다.
도파민 수용체들은 파킨스병, 정신 분열병, 약물 중독, 우울증, 양극성 장애, 주의력 결핍-과잉행동 증후군, 투렛 증후군, 헌팅턴병 및 편두통과 같은 다양한 신경학 및 정신 의학 장애 치료를 위한 타겟이다.
노르아드레날린 또는 4-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]벤젠-1,2-디올로도 알려진 노르에피네프린은 호르몬 또는 신경전달물질의 역할을 하는 카테콜아민(catecholamine)이다. 노르에피네프린은, 민첩성에 가장 책임이 있는 4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올로 공지된 화학적으로 유사한 호르몬인 도파민과는 대조적으로, 집중력에 가장 큰 책임이 있는 호르몬 및 신경전달물질이다. 노르에피네프린을 생산하거나 이에 의해 영향을 받는 신체의 부분들은 노르아드레날린 작동성으로 기술된다.
노르에피네프린은 심장의 수축 속도를 증가시키는 교감신경세포로부터 분비되는 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다. 스트레스 호르몬으로서, 노르에피네프린은 편도체와 같은 뇌의 부분들에 영향을 끼치며, 상기 부분들에서 주의력 및 반응이 조절된다. 에피네프린(아드레날린 또는 (R)-4-(1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올로도 공지됨)과 마찬가지로, 노르에피네프린은 직접적으로 심박수를 증가시키고, 에너지 저장소로부터 글루코오스의 분비를 촉발시키며, 골격근으로의 혈액 흐름을 증가시키는 투쟁-도피 반응(fight-or-flight)의 기저를 이룬다. 노르에피네프린은 뇌의 산소 공급을 증가시키고, 또한 뇌에서 청반(locus coeruleus)으로부터 확산 방출될 때 신경 염증을 억제할 수 있다. 약물로서, 노르에피네프린은 α-아드레날린 수용체 활성화를 통해 혈관긴장도(혈관평활근의 긴장도)를 증가시킴으로써 혈압을 증가시킨다.
노르에피네프린은 잠재적으로 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 우울증 및 저혈압에 유익한 효과를 가지나, 다른 카테콜아민들과 마찬가지로 노르에피네프린은 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하지 못하므로 임상에서 사용될 수 없다. 다만, 전전두엽피질(prefrontal cortex, PFC)에서 노르에피네프린 운반체를 억제하는 약물, 예를 들어 메틸페니데이트(MPH, 메틸 페닐(피페리딘-2-일)아세테이트로도 공지됨)는 뇌 조직에서 노르에피네프린의 세포외 농도를 증가시키고 지속적 주의력 과제에서 쥐의 수행을 증가시킨다.
암페타민과 같은 비-노르에피네프린 약물들은 뇌 활동 수준을 자극하는데 사용된다. 주의력 결핍/과잉행동 증후군(ADHD)를 가진 사람들을 위해, 암페타민(ADDERALL® 또는 DESOXYN®)과 같은 정신자극성 약물들은 노르에피네프린 뿐만 아니라 도파민의 수준을 증가시키기 위해 처방된다. 메틸페니데이트(도파민 재흡수 억제제인 RITALIN® 또는 CONCERTA®) 및 아토목세틴(선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제인 STRATTERA® 또는 (3R)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로판-1-아민)은 전전두엽피질에서 노르에피네프린 및 도파민을 동일하게 증가시킬 뿐만 아니라, 뇌의 다른 곳에서 (메틸페니데이트의 경우) 도파민 및 (아토목세틴의 경우) 노르에피네프린을 증가시킨다. 현재 항우울제로 승인된 다른 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)들은 또한 ADHD의 치료를 위해 인가되지 않은 의약품(off-label)로 사용된다. MPH와 같이 ADHD를 치료하는 데에 사용되는 몇몇의 의약품들은 학생들과 청소년들의 성적을 향상시키기 위한 각성제로서 불법적으로 사용되어 왔다.
청반 세포로부터의 노르에피네프린은 "정맥류"에서 국소적으로 분산되어 신경전달물질 역할 외에도, 신경 세포, 교세포, 및 신피질(neocortex) 및 해마의 혈관 근처의 미세환경에서 내생의 항염증 물질을 제공한다. 약 70% 이하의 노르에피네프린 방출(projecting) 세포들이 알츠하이머병에서 소실된다. 노르에피네프린은 사이토카인의 Aβ-유도된 생성 및 Aβ 식세포작용을 억제하도록 마우스 미세아교세포를 자극하며, 이러한 소실은 알츠하이머병을 야기하는데 역할을 할 수 있음을 시사한다. 현재 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매를 치료하는데 사용할 수 있는 의약품은 존재하지 않는다.
당해 분야에서는 주의력 장애 또는 인지 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법에 대한 기술이 필요하다. 또한, 당해 분야에서는 신경 퇴행성 질병과 관련된 치매의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법에 대한 기술이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구들을 실현한다.
본 발명은 주의력 장애 또는 인지 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 신경 퇴행성 질병과 관련된 치매의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에 이를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 하기 화학식 1의 화합물;
하기 화학식 2의 화합물;
2,7-디아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(Z)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N'-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판이미드아미드; 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112016051381919-pct00001
화학식 1에서:
R1, R2 및 R3는 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 치환된 아릴-(C1- 3)알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 및 치환된 아릴-(C1- 3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한,
n은 2, 3, 4 또는 5이다;
Figure 112016051381919-pct00002
화학식 2에서:
R1 및 R2는 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 치환된 아릴-(C1- 3)알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 및 치환된 아릴-(C1- 3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한,
m은 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, 주의력 또는 인지 장애는 ADD 또는 ADHD를 포함한다. 다른 구현예에서, 화합물의 투약은 대상자의 인지적 유연성을 향상시킨다. 또 다른 구현예에서, 화합물의 투약은 대상자의 지속적 주의력을 향상시킨다.
일부 구현예에서, 신경 퇴행성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 전파성 해면양뇌증(transmissible spongiform encephalopathy), 반복되는 외상성 뇌 상해로 인한 만성외상성뇌병증(chronic traumatic encephalopathy, CTE), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 1의 R1, R2 및 R3는 수소, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 화학식 1의 R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 1의 n은 2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 2의 m은 1이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나 이상의 화합물은 2-아미노-4-(2-클로로페닐)부탄-1-올; 2-(3-아미노헥실)페놀; 4-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-부탄; 4-(2-플루오로페닐)부탄-2-아민; 4-(2-브로모페닐)부탄-2-아민; 4-(2-요오도페닐)부탄-2-아민; 4-(2-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(3-아미노부틸)페놀; 3-(3,4-디에톡시페닐)프로판-1-아민; 4-(4-클로로페닐)부탄-2-아민; 4-(4-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민; 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민; 1-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민; 2,7-디아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리드[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; (Z)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N'-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판이미드아미드; 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 또한 조성물은 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로암페타민-암페타민, 리스덱스암페타민(lisdexamfetamine), ADHD 의약품, 항우울제, 클로니딘, 구안파신, 및 이들의 염 또는 용해물로 이루어진 군에서 적어도 하나 이상의 약물을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 본 발명의 일부 구현예들을 도면에 도시한다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 구현예들의 정확한 배치 및 설명에 한정되지 않는다.
도 1은 SK609(4-(2-클로로페닐)-부탄-2-아민 또는 이의 염으로도 알려짐)의 다양한 모노아민 신경전달물질의 방출에 대한 영향을 비히클에 대한 백분율로 측정하여 도시한 그래프이다. hSERT에 대한 IC50 값은 35.85μM, hDAT에 대해서는 8.5μM, hNET에 대해서는 290 nM 이었다.
도 2는 본원에 기재된 지속적 주의력 과제 동물 연구의 실험 구성의 개략도이다.
도 3은 본원에 기재된 지속적 주의력 과제 장치를 도시하는 일 세트의 사진이다. 조작적 조건 형성 용기는 표시등, 레버 및 물 보상 메커니즘과 함께 나와 있다. 조작적 용기는 공기-순환되고 방음된 캐비닛에 포함된다.
도 4는 지속적 주의력 과제에서 SK609의 다양한 복용량(2, 4, 8, 10 및 20 mg/kg, 1 ml/kg중량에서)에 따른 각성 지수(vigilance index, VI)를 도시한 그래프이다. 전형적인 반전된-U 모양의 결과가 SK-609 처리로 관찰되었다; 8 mg/kg의 피크 용량은 프로조신(prozosin)으로의 전처리에 의해 완전히 소멸되었고 D2-유사 안타고니스트 라클로프라이드(raclopride)에 의해 중간 정도로 소멸되었다. SK609의 피크 용량 수행은 MPH의 수행과 유사했다.
도 5는 SK609의 용량에 따른 함수로서, 생략 %(omission %)를 도시한 막대 그래프이다. 고용량에서 SK609의 IP 투여는 코호트에 대한 생략 %를 증가시켰다.
도 6은 프라조신(IP, 0.25 mg/kg)의 투여가 래트(n=6, *p=0.07)에서 SK609 (IP, 4.0 mg/kg) 투여 효과를 차단했다는 발견을 도시하는 막대 그래프이다. 프라조신은 MPH 투여와도 유사한 차단 효과를 가졌다.
도 7은 본 발명의 화합물을 시험하는데 사용되는 십자형 미로를 도시한 것이다.
도 8은 각성 지수(VI) 점수 실험에서 SK609 및 MPH에 대한 라클로프라이드의 영향을 도시한 막대 그래프이다.
도 9는 태세 변환(set-shifting) 과제에서 SK609 및 라클로프라이드의 영향을 도시한 막대 그래프이다.
도 10a 및 10b로 구성된 도 10은 십자형 미로 과제에서 SK609의 영향을 나타낸다. 도 10a는 기준에 도달하기까지의 시도 횟수를 도시한 것이고, 도 10b는 식염수 또는 SK609 투여 시 전체적인 수행 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 비제한적으로 주의력 결핍 장애(ADD) 또는 주의력 결핍-과잉행동 증후군(ADHD)와 같은 주의력 및/또는 인지 장애를 치료 또는 예방하는 데에 유용한 화합물의 예상치 못한 확인과 관련된다. 본 발명은 또한 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매를 치료 또는 예방하는 데에 유용한 화합물의 예상치 못한 확인과 관련된다.
일부 구현예에서, 신경 퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 전파성 해면양뇌증(TSE), 및 근위축성 측삭경화증(ALS)로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 선택적 D3 수용체 아고니스트 및 선택적 노르에피네프린 운반체(NET) 억제제이다. 다른 구현예에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 도파민 운반체 또는 세로토닌 운반체의 선택적 활성제가 아니다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 도파민 운반체 또는 세로토닌 운반체의 선택적 억제제가 아니다. 임의의 이론에 제한을 두지 않고, 선택적 D3 수용체 아고니스트 및 선택적 노르에피네프린 운반체 억제제인 화합물은 NET을 차단하고, 세포외 노르에피네프린을 증가시키며, 지속적 주의력 과제에서 수행 능력을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 인지적 유연성을 향상시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 지속적 주의력를 향상시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 인지적 유연성 및 지속적 주의력을 향상시킨다. 임의의 이론에 제한을 두지 않고, 이러한 향상은 구체적으로 표적 도파민 D3 수용체 및 NET을 통해 매개된다. 일부 구현예에서, 지속적 주의력에서의 이러한 향상은 D3 수용체 안타고니스트 및 α1 아드레날린 작동성 수용체 안타고니스트의 사용에 의해 차단될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물에 의한 표적 물림(target engagement)을 시사한다.
본원에서 입증되는 바와 같이, D3 수용체의 비전형 선택적 아고니스트인 SK609는 일단의 모노아민 신경전달물질 운반체 및 다른 G-단백질 연결 수용체에 대하여 특징지어지며, 이들 연구들은 SK609의 비전형 프로파일에 상당히 기여하는 새로운 다중약리학적 영향을 밝혀냈다. SK609는, 고선택적 D3 아고니스트 활성 외에, 선택적 NET 길항작용을 보였다. 추가로, SK609는 도파민 운반체(DAT) 또는 세로토닌 운반체(SERT)에 대해 어떠한 효과가 없고, 암페타민 화합물로 보여지는 바와 같은 자극 효과를 생성하지 않는 것 같다.
본원에 기재된 결과는, SK609가 지속적 주의력 과제에서 8 mg/kg에서의 피크 효과와 함께 용량 의존적으로 스프라그-둘리(Sprague-Dawley) 수컷 래트의 수행 능력을 증가시켰음을 입증한다. SK609-유도된 수행능 변화는 반전된-U 곡선을 따랐으며, 이는 MPH에 대해 이미 주목된 것과 동일한 용량-반응 관계이다. 또한, 도파민 D2-유사 수용체 안타고니스트 라클로프라이드는 완전한 억제를 나타내는 반면, α1 아드레날린 작동성 수용체 안타고니스트 프라조신으로의 전처리는 SK609 및 MPH의 주의-증강 효과를 완전히 반전시켰으므로, 이러한 화합물과 PFC-관련 인지 과제의 작용에서 노르에피네프린 및 도파민 작동성의 변화에 대한 역할을 시사한다.
정의
본원에서 사용되는 다음의 용어들 각각은 이 절에서 그와 관련된 의미를 갖는다.
특별히 다르게 언급한 바 없으면, 여기에서 전체적으로 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전체적으로, 여기에서 사용되는 명명법 및 동물 생리학, 약리학, 유기화학, 및 펩타이드 화학의 실험 과정들은 해당 분야에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것이다.
본원에서 사용되는 관사 "단수(a 및 an)"는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 1 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 한 예로서 "요소"는 하나의 요소 또는 1 이상의 요소를 의미한다.
본원에서 사용되는 "약(about)"이라는 표현은 당업자에 의해 이해될 수 있으며, 그것이 사용되는 문장에서 어느 정도까지 변화될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아토목세틴(atomoxetine)"은 (3R)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로판-1-아민, 또는 이의 염 또는 용해물을 지칭한다.
용어 "용기(container)"는 약학적 조성물을 받치기 위한 임의의 용기를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용기는 약학적 조성물을 포함하는 포장재(packaging)이다. 다른 구현예에서, 용기는 약학적 조성물을 포함하는 포장재가 아니며, 다시 말하면, 용기는 포장되거나 포장되지 않은 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 사용을 위한 설명을 포함하는 박스 또는 바이알(vial)과 같은 용기이다. 또한, 포장 기술은 해당 분야에서 잘 알려져있다. 약학적 조성물의 사용을 위한 설명은 약학적 조성물을 포함하는 포장재에 포함되어 있을 수 있으며, 그러한 설명은 포장된 물건에 대한 증가된 기능적 관계를 형성하는 것으로 이해될 수 있다. 그러나, 상기 설명은 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 환자에서 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 억제하는 기능을 수행하는 능력이 있다는 설명을 포함할 수 있는 것으로 이해될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "DAT"는 도파민 운반체(dopamine transporter)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "L-DOPA"는 L-3,4-디히드록시페닐알라닌으로 알려진 레보도파(levodopa), 또는 이의 염 또는 용해물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량", "약학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 약제의 희망하는 생물학적 결과를 제공하는 독성이 없으나 충분한 양을 지칭한다. 그것은 질병의 신호, 증상 또는 원인의 제거 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 희망하는 변화일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 치료적 양은 일상적인 실시를 이용하는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "ES609" 또는 "ES0609"는 4-(2-클로로페닐)-부탄-2-아민, 또는 이의 염 또는 염화물을 지칭한다.
여기에서 사용되는 용어로서 "설명서"는 본 발명의 화합물의 유용성을 전달하는 데 사용될 수 있는 출판물, 기록, 도표, 또는 다른 표현 매체를 포함한다. 몇몇 예에서, 설명서는 여기에서 나열되는 다양한 질병 또는 장애를 완화 또는 치료 효과에 도움이 되는 키트의 부분일 수 있다. 경우에 따라서는, 또는 교대로, 설명서는 포유류의 세포나 조직의 질병 또는 장애를 완화하는 하나 이상의 방법을 기술할 수 있다. 설명서 키트는, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 용기에 부착되거나, 상기 화합물을 포함하는 용기와 함께 운반된다. 그 대신에, 설명서는 수령인이 설명서와 화합물을 협력하여 사용할 의도로 용기로부터 분리되어 운반될 수 있다. 예를 들어, 설명서는 키트의 사용을 위한 것이거나; 화합물의 사용을 위한 설명; 또는 화합물 제제의 사용을 위한 설명이다.
본원에서 사용되는 용어 "MPH"는 메틸페니데이트(methylphenidate) 또는 메틸페닐(피페리딘-2-일)아세테이트(methylphenyl(piperidin-2-yl)acetate), 또는 이의 염 또는 용해물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "NET"은 노르에피네프린 운반체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자", "대상체" 또는 "피험체"는 인간 또는 비인간 포유류를 지칭한다. 비인간 포유류는, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 해양 포유류와 같은, 가축 및 애완동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자, 대상체 또는 피험체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "PFC"는 전전두엽피질(prefrontal cortex)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리펩타이드"는 자연적으로 일어난 구조적인 변이형, 및 펩타이드 결합을 통해 합성된 비-자연적으로 일어난 이의 유사형과 관련된, 아미노 잔기로 구성된 중합체를 지칭한다. 합성 폴리펩타이드는, 예를 들어, 자동화된 폴리펩타이드 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 여기에서 사용되는 용어, "펩타이드"는 전형적으로 짧은 폴리펩타이드를 지칭한다. 전통적인 표기법은 본 폴리펩타이드 서열을 여기에서 기재하는 데에 사용된다: 폴리펩타이드 서열의 좌측 끝은 아미노-말단이고, 폴리펩타이드 서열의 우측 끝은 카복시-말단이다.
본원에서 사용되는 아미노산은 하기에서 나타낸 바와 같이 이의 전체 이름, 이에 해당하는 3 문자 코드, 또는 이에 해당하는 1-문자 코드로 기재된다: 아스파르트산, Asp, D; 글루탐산, Glu, E; 리신, Lys, K; 아르기닌, Arg, R; 히스티딘, His, H; 티로신, Tyr, Y; 시스테인, Cys, C; 아스파라긴, Asn, N; 글루타민, Gln, Q; 세린, Ser, S; 트레오닌, Thr, T; 글리신, Gly, G; 알라닌, Ala, A; 발린, Val, V; 류신, Leu, L; 이소류신, Ile, I; 메티오닌, Met, M; 프롤린, Pro, P; 페닐알라닌, Phe, F; 트립토판, Trp, W.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 담체 또는 희석액과 같은, 물질을 지칭하며, 이는 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 소멸시키지 않고, 상대적으로 비독성이며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 그것이 포함된 조성물의 임의의 요소와 유해한 방법으로 상호 작용을 하는 것 없이 대상체에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 구 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는, 무기산, 유기산, 용매화합물, 수화물, 또는 이의 클라스레이트(clathrate)를 포함하는 비독성 산으로부터 준비된 투여되는 화합물의 염을 지칭한다. 그렇기는 하지만 약학적으로 허용되지 않는 염은 고결정화도와 같은 성질을 지니며, 예를 들어 본 발명의 방법에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 과정의 유틸리티와 같은, 본 발명의 실시에서 유틸리티를 갖는다. 염은 본 발명의 임의의 화합물의 관점에서 산 또는 염기의 일부 또는 1 이상의 당량을 포함한다.
적절한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 준비될 수 있다. 무기산의 예시는 황산염, 황산 수소염, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산(인산수소 및 이인산수소를 포함하는)을 포함한다. 유기산은 유기산의 지방족, 고리지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로 고리족, 카르복시기, 및 술폰기 계로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시 벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예를 들어, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염기 부가염은, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염과 같은 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 포함하는 금속염 및 전이 금속 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기가 추가된 염은 또한 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에타놀아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 만들어진 유기염을 포함한다. 이러한 염 모두는 예를 들어, 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 대응하는 화합물로부터 준비될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 환자에게 화합물의 투여를 가능하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술은 해당 분야에 존재하는 정맥 내, 경구, 에어졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에서 유용한 화합물을 환자 내에서 또는 환자에게 그것의 의도된 기능을 수행할 수 있게 수송 또는 운반하는 데에 포함되는 액체 또는 고체 필터, 안정제, 분산제, 현탄제, 희석제, 부형제, 농조화제, 용제 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체를 의미한다. 대체로, 그러한 구조는 신체의 일 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 수송 또는 운반되어진다. 각 담체는 본 발명의 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있는 의미에서 "허용되어" 져야만 하지만, 환자에 손상을 주면 안된다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용하는 물질의 몇몇 예시들은: 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; 분말화된 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩 기름, 면실유, 사플라워유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 맨니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 계면활성제; 알긴산; 발열 물질이 없는 물; 등장액; 링거액; 에틸 알코올; 인산 완충액; 및 기타 약학적 제제에 사용되는 비독성의 상용 물질을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 임의의 및 모든 코팅제, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제, 및 본 발명의 유용한 화합물의 활성에 대응하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 유사체를 포함한다. 보충 활성 화합물은 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명의 유용한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약학적 조성물에 포함 가능한 다른 추가적인 성분은 해당 분야에서 알려지고, 예를 들면 본 명세서에서 참조한 Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA) 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "프라조신"은 2-[4-(푸로일)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 만일 병에 걸리지 않았다면 질병 또는 장애의 발현이 없는 것을, 또는 만일 이미 질병 또는 장애가 발현되었다면 장애 또는 질병의 진전이 더이상 없는 것을 의미한다. 또한 장애 또는 질병과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 것의 능력으로 본다.
본원에서 사용되는 용어 "라클로프라이드"는 3,5-디클로로-N-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}2-히드록시-6-메톡시벤즈아민, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "SERT"는 세로토닌 운반체를 의미한다.
본원에서 사용되는 D3 수용체에 적용되는 용어 "SRT 특성" 또는 "느린 반응 종료(slow response termination)"은 아고니스트의 제거 후에, D3 수용체의 신호전달 기능이 종료되는 데에 걸리는 시간이 증가하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 D3 수용체에 적용되는 용어 "저항성(tolerance property)"은 도파민을 포함하는 종래의 아고니스트에 의해 자극이 반복될 때 수용체 신호전달 기능의 점진적인 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 제제, 즉, 본 발명의 유용한 화합물(단독으로 또는 다른 약학적 제제와 함께)의 환자에게로의 도포 또는 투여, 또는 질병이나 장애, 질병이나 장애의 증상, 또는 질병이나 장애에 걸릴 가능성을 치유, 치료, 경감, 완화, 변화, 처리, 개선, 향상 또는 영향을 끼칠 목적으로 질병이나 장애, 질병이나 장애의 증상, 또는 질병이나 장애에 걸릴 가능성을 갖고 있는 환자의 분리된 조직 또는 세포주에 치료적 제제를 도포 또는 투여하는 것(예를 들어, 진단 또는 체외 투여를 위한 것)으로 정의된다. 그러한 치료는 특히 약물유전체학 분야로부터 얻어진 지식에 기초하여, 변경되거나 수정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "VI"는 각성 지수를 지칭한다.
본 개시 전체에, 본 발명의 다양한 양태는 다양한 형식으로 제공될 수 있다. 다양한 형식의 기재는 오직 편의성 및 간결성을 위한 것으로 이해되어야만 하며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 이해되어서는 안된다. 따라서, 범위에 대한 기재는 해당 범위에 속하는 각각의 수치 뿐만 아니라 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위 범위를 가지는 것으로 고려되어야만 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.1, 5.3, 5.5, 및 6과 같은 해당 범위에 속하는 각각의 수치 뿐만 아니라 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위 범위를 가지는 것으로 고려되어야만 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
화합물
본 발명의 유용한 화합물은 유기 합성 분야에서 잘 알려진 기술을 이용하여 합성될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 유용한 화합물은 선택적 D3 수용체 아고니스트 및 선택적 노르에피네프린 운반체(NET) 안타고니스트이다. 다른 측면에서, 본 발명에 유용한 화합물은 도파민 운반체 또는 세로토닌 운반체의 아고니스트가 아니다. 또 다른 측면에서, 본 발명에 유용한 화합물은 도파민 운반체 또는 세로토닌 운반체의 안타고니스트가 아니다.
다른 측면에서, 본 발명의 유용한 화합물은 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 가진다:
화학식 1
Figure 112016051381919-pct00003
상기 화학식 1에서:
R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 치환된 아릴-(C1- 3)알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 및 치환된 아릴-(C1- 3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한,
n은 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 및 알킬-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 시아노, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 메틸, 에틸 또는 다른 저급 알킬로 이루어진 군 또는 아릴 군으로부터 독립적으로 또는 조합하여 선택된다.
일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 다른 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, n은 2이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R4 및 R5는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 히드록시메틸, 1-히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일 또는 2-히드록시-프로프-2-일이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 유용한 화합물은
2-아미노-4-(2-클로로페닐)부탄-1-올
Figure 112016051381919-pct00004
;
2-(3-아미노헥실)페놀
Figure 112016051381919-pct00005
;
4-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-부탄 (또한 4-(2-클로로페닐)-N-메틸부탄-2-아민으로 알려짐)
Figure 112016051381919-pct00006
;
4-(2-플루오로페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00007
;
4-(2-브로모페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00008
;
4-(2-요오도페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00009
;
4-(2-메톡시페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00010
;
2-(3-아미노부틸)페놀
Figure 112016051381919-pct00011
;
3-(3,4-디에톡시페닐)프로판-1-아민
Figure 112016051381919-pct00012
;
4-(4-클로로페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00013
;
4-(4-메톡시페닐)부탄-2-아민
Figure 112016051381919-pct00014
;
이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 유용한 화합물은 화학식 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 가진다:
화학식 2
Figure 112016051381919-pct00015
화학식 2에서:
R1 및 R2는 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 치환된 아릴-(C1- 3)알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C1- 3)알킬, 및 치환된 아릴-(C1- 3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또한,
m은 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 수소, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, 카복시, 알킬카복시, 포르밀, 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 및 헤테로아릴-카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 수소, 시아노, 히드록실, 할로, 및 알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 수소, C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 유용한 화합물은
2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민
Figure 112016051381919-pct00016
;
1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민
Figure 112016051381919-pct00017
;
1-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민
Figure 112016051381919-pct00018
;
이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 유용한 화합물은 :
2,7-디아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
Figure 112016051381919-pct00019
,
(Z)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N'-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판이미드아미드
Figure 112016051381919-pct00020
,
이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방법
한 측면에서, 본 발명은 주의력 장애 또는 인지 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 주의력 장애 또는 인지 장애는 ADD 또는 ADHD를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 신경 퇴행성 장애와 관련된 치매의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 신경 퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 전파성 해면양뇌증(TSE), 반복되는 외상성 뇌 상해로 인한 만성외상성뇌병증(CTE), 및 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 본 발명의 적어도 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 인지적 유연성을 향상시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 인지적 유연성을 향상시키지 않는다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 지속적 주의력을 향상시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 지속적 주의력를 향상시키지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 유용한 화합물은 2-아미노-4-(2-클로로페닐)부탄-1-올; 2-(3-아미노헥실)페놀; 4-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-부탄 (또한 4-(2-클로로페닐)-N-메틸부탄-2-아민으로 알려짐); 4-(2-플루오로페닐)부탄-2-아민; 4-(2-브로모페닐)부탄-2-아민; 4-(2-요오도페닐)부탄-2-아민; 4-(2-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(3-아미노부틸)페놀; 3-(3,4-디에톡시페닐)프로판-1-아민; 4-(4-클로로페닐)부탄-2-아민; 4-(4-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄아민; 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민; 1-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민; 2,7-디아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; (Z)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N'-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로판이미드아미드; 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 본 발명에서 고려되는 질병 또는 장애를 치료하는 데에 유용한 하나 이상의 추가적인 화합물과 조합하여 본 발명의 방법에서 이용되도록 의도된다. 이러한 추가적인 화합물은 본 발명의 화합물 또는 예를 들어, 본 발명에서 고려되는 질병 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 또는 감소하는 것으로 알려진, 상업적으로 이용되는 화합물을 포함할 수 있다.
비제한적인 실시예들에서, 본 발명의 화합물은 다음의 하나 이상의 약과 조상하여 이용될 수 있다: 메틸페니데이트(CONCERTA®, METADATE®, 및 RITALIN®), 덱스트로암페타민(DEXEDRINE®), 덱스트로암페타민-암페타민(ADDERALL XR®), 리스덱스암페타민(VYVANSE®), 아토목세틴(STRATTERA®)과 같은 ADHD 치료약, 부프로피온(WELLBUTRIN®) 및 데시프라민(NORPRAMIN®)과 같은 항우울제, 클로니딘(CATAPRES®), 구안파신(INTUNIV®, TENEX®), 이의 염 또는 용매물 및 이의 혼합물.
시너지 효과는, 예를 들어, Sigmoid-Emax 방정식 (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Parmacokinet. 6: 429-453), Loewe additivity의 방정식 (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114; 313-326) 및 median-effect 방정식 (Chou & Talaly, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)의 예시와 같은 적절한 방법을 이용하여 계산될 수 있다. 상기 서술된 각 방정식은 약제 조합의 효과를 평가하는 데에 도움이 되는 해당(corresponding) 그래프를 생성하는 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 기재된 방정식과 관련된 해당(corresponding) 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수(combination index) 곡선이다.
투여/용량/제제
투여용법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 끼칠 수 있다. 치료적 제제는 장애 또는 질병의 발병 전 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 시차제 용량 뿐만 아니라 수개의 분할 용량이 매일 또는 연속적으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량이 계속적으로 주입되거나(infused) 볼루스 주사될 수 있다. 또한, 치료적 제제의 용량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 부분적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
바람직하게는 포유류인, 더욱더 바람직하게는 인간인, 환자에게 본 발명에 유용한 조성물을 투여하는 것은, 투여 용량을 환자의 질병 또는 장애를 치료하는 데에 효과적인 기간 동안, 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 치료적 효과를 달성하는 데에 필요한 치료적 화합물의 유효량은 환자의 질병 또는 장애의 상태와 같은 요소들에 따라 다양할 수 있다; 나이, 성별, 및 환자의 몸무게; 및 환자의 질병 또는 장애를 치료하는 치료적 화합물의 능력. 용량 용법은 최적의 치료적 반응을 제공할 수 있도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 분할 용량은 매일 투여될 수 있거나 상기 분할 용량은 치료적 상황의 긴급성에 의해 지시된 바에 비례하여 감소될 수 있다. 본 발명의 치료적 화합물의 유효량 범위에 대한 비제한적인 예시들은 1일당 체중 kg당 약 1 내지 5,000 mg이다. 당업자는 관련 요소를 연구하고 과도한 실험 없이 치료적 화합물의 유효량에 관하여 결정할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 유효성분의 실제 용량 레벨은 환자에게 독성을 일으키지 않고, 특정 환자에게 양호한 치료적 반응을 달성하는 데에 효과적인 유효성분의 양, 구성 성분, 및 투여방법을 얻기 위해 다양해질 수 있다.
특히, 선택된 용량 레벨은 사용되는 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 방출 정도, 치료 기간, 화합물과 조합되는 데에 사용되는 기타 약제, 화합물 또는 물질들, 치료받는 환자의 나이, 성별, 몸무게, 상태, 일반 건강 및 이전의 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 요소와 같은 것들을 포함하는 많은 요소들에 의존할 수 있다.
해당 분야의 일반적 기술을 가지고 있는, 예를 들어 내과의사 또는 수의사와 같은, 의학 박사는 소정의 약학적 조성물의 유효량을 손쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는 양호한 치료적 효과를 달성하기 위해 약학적 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 요구되는 것보다 낮은 레벨에서 시작하여 바람직한 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 화합물을 조제하는 것이 유리하다. 여기에서 사용되는 단위 투여 형태는 치료받는 환자에게 단일 투여하기에 적당한 물리적 별개 단위를 지칭한다; 소정의 약학적 부형제와 관련된 양호한 치료적 효과를 만들기 위해 계산된 치료적 화합물의 미리 결정된 양을 포함하는 각각의 단위. 본 발명의 단위 투여 형태는 (a) 치료적 화합물의 독특한 성질 및 달성하고자 하는 특정 치료적 효과, 및 (b) 환자의 질병 또는 장애를 치료하는 치료적 화합물을 조제/제제하는 분야에 내재된 한계에 의해 규정되고 직접적으로 의존한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 유용한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 이용하여 제제화된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 유용한 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체의 치료적 유효량을 포함한다.
담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 등등), 이의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는, 용제 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제를 사용하거나, 분산제의 경우 소정의 입자 크기를 유지하고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 반응의 예방은 다양한 항생제 및 항균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 등등에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우에, 가능하면 조성물에 등장화제(isotonic agent), 예를 들어 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사성 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 유용한 조성물은 1일 또는 그 이상 1 내지 5회 범위의 용량으로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 유용한 조성물은 1일마다, 2일마다, 3일마다 1회에서 1주에 1회, 및 2주에 1회를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 범위의 용량으로 환자에게 투여된다. 본 발명의 유용한 조성물의 다양한 조합의 투여 주기는 나이, 치료되는 질병 또는 장애, 성별, 전체 건강, 및 기타 요소들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 많은 요소들에 의존하여 개인별로 달라질 수 있음이 당업자에게 자명할 수 있다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 용량 용법에 제한되어 이해되어서는 안되며 임의의 환자에게 투여되는 정확한 용량 및 조성물은 환자에 관한 모든 다른 요소들을 고려하는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
투여용 화합물은 약 1 μg 내지 약 10,000 mg, 약 20 μg 내지 약 9,500 mg, 약 40 μg 내지 약 9,000 mg, 약 75 μg 내지 약 8,500 mg, 약 150 μg 내지 약 7,500 mg, 약 200 μg 내지 약 7,000 mg, 약 3050 μg 내지 약 6,000 mg, 약 500 μg 내지 약 5,000 mg, 약 750 μg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 75 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 및 이들 사이의 어느 하나 및 전체 또는 일부의 증분의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 구현예에서, 여기서 기술된 조성물에서 쓰이는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 여기서 기술된 두번째 화합물(즉, 질병 또는 장애를 치료하기 위해 사용되는 약제)은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이들 사이의 어느 하나 및 전체 또는 일부의 증분의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 단독으로 또는 2차 약학적 제제와 조합된 치료적 유효량을 담은 용기; 및 환자의 질병 또는 장애의 1 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 감소하는 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약학적 조성물에 관한 것이다.
제제는 전통적인 첨가제, 경구, 비경구, 코, 정맥 내, 피하, 장관, 또는 기술자에게 알려진 임의의 다른 적절한 투여 방법에 적절한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질와 함께 혼화제에 사용될 수 있다. 약학적 제제는 살균될 수 있고 소정의 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 버퍼에 영향을 끼치는 염, 착색 물질, 향료 및/또는 방향제 및 기타 등등에 혼합될 수 있다. 그것들은 또한 소정의 다른 활성제, 예를 들어 진통제에 혼합될 수 있다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 입, 코, 직장, 질내, 비경구, 구강, 혀 밑 또는 국부를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어, 경피, 점막(예로, 혀 밑, 혀, 볼 점막을 통해, 요도를 통해, 질(예로, 질을 통해 및 질을 향하여), 비강 내 및 경직장), 방광 내, 폐 내, 십이지장 내, 위 내, 척추강 내, 피하, 근육 내, 피내, 동맥 내, 정맥 내, 기관지 내, 흡힙, 및 국부 투여와 같은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다.
적절한 조성물 및 용량 형태는, 예를 들어, 태블릿, 캡슐, 캐플렛, 환제, 젤라틴캡슐, 정제, 분산제, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 파우더, 펠릿, 점착성 물질(magmas), 로젠지(lozenges), 크림, 페이스트, 반창고, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입을 위한 건조 파우더 또는 에어로졸화된 제제, 방광 내 투여를 위한 조성물 및 제제 및 기타 등등을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 제제 및 조성물은 여기서 기술된 특정 제제 및 조성물에 제한되어서는 안되는 것으로 이해되어야만 한다.
경구 투여
경구 도포를 위해, 태블릿, 드라제(dragee), 액체, 드롭(drop), 좌약, 또는 탭슐, 캐플렛 및 젤라틴 캡슐이 특히 적합하다. 경구용 조성물은 해당 분야에서 알려진 임의의 방법에 따라 조제될 수 있고 그러한 조성물은 태블릿의 제조에 적합한 비활성, 비독성 약학적 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 약제를 포함할 수 있다. 그러한 첨가제는, 예를 들어 락토오스와 같은 비활성 희석액; 옥수수 전분과 같은 과립화되고 산산조각 난 약제; 전분과 같은 결합 약제; 및 마그네슘 스테아레트와 같은 윤활제를 포함한다. 태블릿은 우아함을 위해 또는 활성화 성분의 방출을 지연시키기 위해 알려진 기술에 의해 코팅되지 않거나 코팅되어질 수 있다. 경구용 제제는 또한 활성화 성분이 비활성 희석액과 섞인 단단한 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 결합 약제(예로, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(예로, 옥수수전분, 락토오스, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(예로, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 또는 실리카); 분해제(예로, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycollate); 또는 습윤제(예로, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate))과 같은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 전통적인 방법에 의해 조제된 태블릿 또는 캡슐 형태일 수 있다. 바람직하게는, 태블릿은 적합한 방법 및 Colorcon, West Point, Pa.로부터 이용 가능한 OPADRYTM 필름 코팅 시스템(예로, OPADRYTM OY Type, OYC Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type 및 OPADRYTM White, 32K18400)과 같은 코팅 물질을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제는 용액, 시럽 또는 서스펜션 형태일 수 있다. 액상제는 서스펜딩제(예로, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소첨가 식용 지방); 유화제(예로, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 부형제(예로, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예로, 메틸 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 전통적인 방법으로 조제될 수 있다.
과립화 기술은 시작 분말 또는 활성 성분의 특정 물질을 변형하기 위한 약학적 기술 분야에서 잘 알려져있다. 파우더는 전형적으로 "과립"으로 지칭되는 더 큰 영구 자유-유동적인 덩어리 또는 과립에 접합 물질과 함께 혼합된다. 예를 들어, 용매-사용 "습한" 과립화 과정은 일반적으로 용매가 증발된 것으로부터 습윤한 과립화된 덩어리의 제형화를 야기하는 조건 하에서 파우더가 접합 물질에 결합되고 물 또는 유기 용매로 촉촉하게 되는 특징이 있다.
용융 과립화는 일반적으로 가루 또는 다른 물질들의 과립화를 촉진하기 위해, 반드시 물 또는 다른 액체 용매를 첨가하지 않고, 실온에서 고체 또는 반-고체인 물질(즉, 상대적으로 낮은 연화점 또는 녹는점 범위를 갖음)의 사용하는 것을 포함한다. 저융점 고체는, 녹는점 범위 내의 온도까지 열이 가해질 때, 결합 또는 과립 배지로써 기능을 하며 액화된다. 액화된 고체는 그것과 접촉하고 있는 가루 물질의 표면 위로 그 자체를 분산하며, 냉각 시, 초기 물이 함께 결합된 고체 과립 덩어리를 형성한다. 그 다음에 용융 과립화의 결과는 태블릿 프레스(tablet press)로 제공되거나 경구 투여 형태를 조제하기 위해 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산제 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성제(즉, 약제)의 분해 정도 및 생체이용률을 증가시킨다.
미국 특허 번호 5,169,645는 유동 특성이 증강된 직접적으로 압축 가능한 왁스-포함 과립을 개시한다. 과립은 왁스가 유동성 증강 첨가제와 용융된 상태에서 혼합되어진 후, 혼합물을 냉각 및 과립화할 때 수득된다. 일부 구현예에서, 왁스 및 첨가제의 용융 배합물 중 오직 왁스 그 자체만 용웅되며, 다른 경우에는 왁스(들) 및 첨가제 모두 용융될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 지연된 방출을 제공하는 층, 및 질병 또는 장애의 치료를 위한 약의 즉각적인 방출을 제공하는 추가의 층을 함유하는 다중-층 정제를 포함한다. 왁스/pH-감수성 폴리머 혼합물을 사용하는 경우, 활성 성분이 포착되어(entrapped) 지연 방출을 보장하는 위 불용성 조성물이 수득될 수 있다.
비경구 투여
비경구 투여를 위해, 화합물은 예를 들어, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사 또는 수액과 같은 주사 또는 수액을 위해, 또는 볼루스 투여 및/또는 연속 주입의 투여를 위해 조제될 수 있다. 경우에 따라 서스펜딩, 안정제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형화 제제를 포함하는 유성 또는 수성 비히클에서의 서스펜션, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 제형은 미국 특허 번호 6,340,475, 6,488,962, 6,451,808, 5,972,389, 5,582,837, 및 5,007,790에서 기술된 제형을 포함한다. 또한 본 발명의 추가적인 제형은 미국 특허 출원번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820에서 기술된 제형을 포함한다. 또한 본 발명의 추가적인 제형은 PCT 출원번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에서 기술된 제형을 포함한다.
방출조절제 및 약물 전달 시스템
일부 구현예에서, 본 발명의 제제는, 조절제, 예를 들어, 지속적 방출, 지연된 방출 및 박동성 방출 조절제뿐만 아니라, 단기간, 빠른-오프셋 제제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 지속적 방출은 통상적으로 연장된 기간 동안 약제의 점진적 방출을 제공하고, 비록 필수적이지는 않지만, 연장된 기간 동안 약제의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 야기할 수 있는 약제를 지칭하기 위해 사용된다. 상기 기간은 한 달 또는 그 이상만큼 길 수 있으며 볼루스 형태에서 투여되는 약제의 동일한 양은 더 오랜 기간 방출되어야만 한다.
지속적 방출을 위해, 화합물은 화합물에 지속적 방출 성질을 제공하는 데에 적합한 폴리머 또는 소수성 물질로 제조될 수 있다. 보통, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 마이크로입자의 형태로, 예를 들어, 주사제 또는 주입에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 환자에게, 단독으로 또는 또 다른 약학적 제제와 함께 조합하여, 지속적 방출 제제를 사용하면서 투여될 수 있다.
용어 지연된 방출은 약제 투여 뒤에 일부 지연 후 약제의 초기 방출을 제공하는 약제를 지칭하는 전통적인 감각에서 사용되고 그 물질은, 비록 필수적이지는 않더라도, 약 10 분 내지 12 시간의 지연을 포함한다.
용어 박동성 방출은 약제 투여 후에 약제의 펄스 플라즈마 프로필을 제공하는 방식으로 약제의 방출을 제공하는 약제를 지칭하는 전통적인 감각에서 사용된다.
용어 즉각적인 방출은 약제 투여 후에 즉시 약제의 방출을 제공하는 약제를 지칭하는 전통적인 감각에서 사용된다.
본원에서 사용되는, 단기간은 약제 투여 후 약제 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 이들의 어느 하나 및 전체 또는 일부의 증분까지 및 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본원에서 사용되는, 빠른-오프셋은 약제 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 이들의 어느 하나 및 전체 또는 일부의 증분까지 및 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
복용량
화합물의 치료적 유효량은 환자의 나이, 성별 및 몸무게, 환자의 현재 질병 및 환자의 치료되는 파킨슨병의 진행에 의존할 수 있다. 당업자는 이들 및 다른 요소들에 의존하여 적절한 복용량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 복용량은 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg/일, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg/일, 예를 들어 약 1 mg 내지 약 500 mg/일, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 250 mg/일의 범위일 수 있다. 복욕량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 또는 그 이상의 단일 복용 또는 다중 복용으로 투여될 수 있다. 다중 복용이 사용될 때, 각 복용량은 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, 하루에 1 mg 복용은 복용 사이에 약 12 시간 간격인 2회 0.5 mg 복용으로 투여될 수 있다.
하루에 복용되는 화합물의 양은, 비제한적으로, 매일, 하루 걸러, 2 일마다, 3 일마다, 4 일마다, 또는 5 일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 하루 걸러 투여될 때, 5 mg/일이 월요일에 시작되고, 제1의 후속적 5 mg/일이 수요일, 제2의 후속적 5 mg/일이 금요일 등등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 단위 제형으로 제조될 수 있다. 용어 "단위 제형"은 치료 중인 환자에게 단일 투여하기에 적합한, 소정의 치료적 효과를 생산하도록 계산된, 경우에 따라서는 적합한 약학적 담체와 관련된 활성 물질의 미리 결정된 양을 포함하는 각 단위를 갖는 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 단위 제형은 단일 일일량 또는 다수의 일일량 중 하나(예를 들어, 하루에 약 1 내지 4 또는 그 이상의 횟수)일 수 있다. 다수 일일량이 사용될 때, 단위 제형은 각각의 복용량과 같거나 다를 수 있다.
당업자는 반복 실험 없이, 특정 과정에 상응하는 수많은 균등물, 본원에서 기재된 구현예, 청구항 및 예시의 사용을 인식하거나 확인할 수 있다. 그러한 균등물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨지며 본원에서 첨부된 청구항에 의해 포함된다. 예를 들어, 용매, 촉매, 압력, 예로서 질소 대기 같은 대기 상태, 및 환원/산화 시약과 같은 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 반응 조건들을 기술 분야에서 인정된 대안으로 반복 실험 없이 변경하는 것이 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 이해될 수 있다.
본원에서 제공되는 수치 및 범위에 포함되는 모든 수치 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 게다가, 범위의 상한 또는 하한뿐만 아니라 이러한 범위에 속하는 모든 수치들은 또한, 본 출원에 의해 고려된다.
또한 다음의 예시들은 본 발명의 측면들을 도해한다. 그러나, 다음의 예시들이 본원에서 설명하는 바와 같이 본 발명의 교시 또는 개시를 제한하는 것은 아니다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예를 참고하여 기술된다. 이러한 실시예들은 설명의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이러한 실시예들에 제한되지 않으나, 여기서 제공되는 교시의 결과들로서 증명되는 모든 변경들을 상당히 포함한다.
실시예 1 : 자극 및 비자극 시험.
SK609 이 처리된 래트의 각성 지수(VI)는 다음의 프로토콜을 이용하여 평가된다. 사실상, 물을 제한한 8 마리의 스프라그-둘리 수컷 래트는 지속적 주의력의 조작적 과제의 훈련을 받았다(McGaughy & Sarter, 1995, Psychopharm. 117:340-357). 신호 및 비신호 조건 모두에 대한 반응에서, 물 보상은 정답을 위해 정적 강화물로서 주어졌다. 래트는 첫번째로 지레 누르기 행동을 형성하기 위해 연속적으로 접근함으로써 훈련을 받았다. 피험체는 그런 다음 1,000 msec 빛 자극 참기로 시간으로 지속적 주의력 과제상의 수행 기준까지 훈련 받았고, 그런 다음 15 msec 자극 지속 시간으로 옮겨졌다.
성과는 래트의 계산된 VI에 기초하여 결정된다:
VI = (h-f)/[2*(h+f)-(h+f)2], 여기서
h (상대적 히트) = #히트 / (#히트 + #미스), 및
f (상대적 미스) = #오경보 / (#오경보 + #바른 기각).
VI가 1인 것은 완벽한 각성을 나타낸다; VI가 0.35인 것은 가능성 있는 각성 이상을 나타낸다; 및 VI가 -1인 것은 각성이 아님을 나타낸다.
시험은 무작위적으로 나타나진 신호 및 비-신호 시험의 45분의 시간동안 일어났다. 성과 판정 기준은 래트가 3일 연속으로 매일 59% 이상의 신호 및 비신호 시험, 0.35 이상의 VI 값 및 25% 미만의 생략을 달성하는 것을 요구했다. 일단 피험체가 기준선에서 안정화되면, 상기 피험체의 반응은 더이상 무작위로 고려되지 않는다.
SK609는 상기 과제를 시작하기 15분 전에 복용량을 다양화하여 복강 내(IP)로 투여되었다. 프라조신은 상기 과제를 시작하기 30분 전에, 그리고 SK609는 15분 전에 복강 내로 투여되었다. 데이터는 평균 기준선과 다른 VI 점수로 나타내었다(도 4-6).
도 4-5에 도시된 바와 같이, SK609는 8 mg/kg의 용량에서 생략을 증가시키는 것 없이, 지속적 주의력를 증강시켰다. 그러나, 그 이상의 용량은 생략을 증가시켰다. 도 6에 도시된 바와 같이, α1 아드레날린작동성 수용체 안타고니스트 파라조신은 MPH의 그것의 반전과 유사하게, 지속적 주의력의 증강을 반전시켰다.
종합적으로, 이러한 결과들은 노르에피네프린 시스템이 지속적 주의력에 중요함을 나타낸다. 일부 구현예에서, SK609의 효과는 추가적인 도파민 및 노르에피네프린 안타고니스트의 사용뿐만 아니라 복용량의 반복을 통해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 AD 및 PD에 대해 설치류 모델에서 시험될 수 있다. 본 발명의 화합물은 설치류에서의 자가 투여 및, 약물 남용에 대해 가장 많이 시험되는 패러다임 중 하나인, 조건부 장소 선호(conditional place preference) 테스트에 대해 시험될 수 있다. 건강한 동물 및 신경성 장애를 가진 동물들에서의 태세 변환 과제, 5-선택 연속적 반응 시간 과제, 방사상 미로 및 물 미로와 같은 추가적인 인지 모델도 사용될 수 있다.
실시예 2: 전전두엽피질 (PFC) 매개 과제.
카테콜아민, 특히 노르에피네프린 및 도파민은, 인지 기능을 강하게 바꾼다. 본원에서 입증된 바와 같이, 인지적 유연성의 설치류 모델에서, SK609는 태세 변환 과제에서 약물 효과를 보이지 않으나, 십자형 미로에서 성과를 향상시켰다. D2/D3-유사 수용체 안타고니스트 라클로프라이드의 사용은 여전히 인지 수행을 억제하는 능력을 입증하였다. 이러한 결과들을 메틸페니데이트에 관한 이전의 연구(Berridge, et al., 2012, Biol. Psych. 71(5):567-73)와 비교할 때, SK609는 MPH와 십자형 미로에서는 유사하지만, 태세 변환에서는 유사하지 않은 결과를 보였다.
종합적으로, 우리의 결과는 지속적 주의력 및 작업 기억에 관한 PFC-매개 과제는 다양한 메커니즘에 의해 매개될 수 있음을 나타낸다. 지속적 주의력은 노르에피네프린 및 도파민에 의해 매개되는 것으로 보인다.
방법
(a) 지속적 주의력
조작적 조건 형성 챔버는 하우스 광 (2.8W), 자극 광 (2.8W), 한 쌍의 인입식 레버 및 물 보상 장치를 포함한다. 물을 제한한 8 마리의 스프라그-둘리 수컷 래트는 지속적 주의력의 조작적 과제 훈련을 받았다. 신호 및 비신호 조건 모두의 반응에서, 물 보상은 긍정적 강화 인자로서 정답 시에 주어졌다.
래트들은 첫번째로 레버 누르기 행동을 달성하는 연속적 접근으로 훈련을 받았다. 그 후에, 래트는 수행 기준까지 훈련을 받았다. 수행 기준은 쥐가 59% 이상의 신호 및 비신호 시도, 0.35 이상의 VI 값, 3일 연속 하루당 25% 미만의 생략을 달성하는 것을 요구했다.
MPH (2.0 mg/kg) 또는 SK609 (4.0 mg/kg : 어린 코호트에게 이 복용량은 그보다 더 나이든 동물에서의 8.0 mg/kg 복용량에 상응하는 것으로 밝혀졌다)는 과제 수행 15분 전에 다양한 용량으로 투여됐다(IP). 프라조신 (0.25 mg/kg) 및 라클로프라이드 (0.05 mg/kg)가 실험 30분 전에 투여(IP)된 뒤에 과제 수행 15분 전 SK609 (4.0 mg/kg) 또는 MPH (2.0 mg/kg)가 투여됐다. 성과는 쥐의 계산된 각성 지수(VI)에 기초하여 계산되었다. 데이터는 평균 기준선으로부터 다양한 VI 점수를 나타냈다.
(b) 태세 변환
음식을 제한한 16 마리의 스프라그-둘리 수컷 래트는 병들 중 하나 안에 숨겨진 음식 보상을 되찾아오기 위해 한 쌍의 작은 세라믹 병들을 식별하는 것을 훈련 받았다. 한 쌍의 병은 세 가지 가능한 관점에 따라 다르다: 냄새, 파는 매체, 병 외부 표면을 덮는 물질.
단순 식별 (Simple discriminations, SD)은 한 가지 관점에서 다른 것과 차이가 있는 병들 간에 만들어진다. 복합 식별 (Compound Discriminations, CD)은 두 가지 관점에서 차이가 있는 병들 사이간에 만들어진다. 관점 사이의 변환 (Intra-dimensional Shifts, IDS)은 이전에 시험된 관점에서 만들어지는 변화들이다. 관점 밖의 변환 (Extra-Dimensional Shifts, EDS)은 이전에 시험되지 않은 관점에서 만들어지는 변화들이다.
동물들은 음식 보상을 예상하는 관점에 주의를 기울임으로써 주의력 있는 세트를 형성하는 능력에 대해 테스트를 받았다. 동물들은 그런 다음 이전의 핵심 자극에 반응하려는 욕구를 억누르는 반면 오직 새로운 핵심 관점에 반응함으로써 IDS, EDS, 또는 반전을 만드는 능력에 대해 테스트를 받았다.
0.9 % 식염수 (1 mg/kg), 라클로프라이드 (0.05 mg/kg) 또는 SK609 (4 mg/kg)은 실험 30분 전에 투여(IP)된 뒤 과제 시작 15분 전에 0.9 % 식염수 (1 mg/kg)가 투여된다. 동물들은 5번 연속 시도의 수행 기준까지 테스트를 받았다.
(c) 십자형 미로:
십자형 미로 과제를 위한 실험적 디자인은 Stefani et al, 2003, Behav. neurosci. 117(4)728-37 (Fig. 7)로부터 적용되었다. 음식을 제한한 10 마리의 스프라그-둘리 수컷 래트는 미로의 팔(arm)이 색깔(붉은색 vs 푸른색) 또는 감촉(부드러움 vs 딱딱함)에 따라 다른 십자형 미로에 순응되었다. 음식 보상은 팔의 끝에 위치한 음식 우물에 놓여졌다.
래트는 하나의 음식 보상을 한 가지 관점의 하나의 특징과 연관시킴으로써 심적 갖춤새(mental set)을 형성하는 것을 훈련 받았다. 래트는 그런 다음 대안 관점의 하나의 특징에 기초하여 음식 보상을 예상하는 능력을 테스트를 받았다.
0.9 % 식염수 (1 mg/kg), 라클로프라이드 (0.05 mg/kg) 또는 SK609 (4 mg/kg)은 실험 30 분 전에 투여(IP)된 뒤, 과제 시작 15 분 전에 0.9 % 식염수 (1 mg/kg)가 투여된다. 동물들은 8번 연속 시도의 수행 기준까지 테스트를 받았다.
실험의 결과는 이제 설명된다.
지속적 주의력:
도 4는 SK609의 용량-의존적 반응을 나타낸 것이며, 이는 8 mg/kg에서의 피크 용량과 함께, 반전된-U 용량 반응 관계를 보여준다.
도 6은 SK609 및 MPH (양성 대조군으로서)에 대한 프라조신의 영향을 나타낸 것이다. IP 프라조신 (0.25 mg/kg)은 래트 (n=8) 에서 MPH (2.0 mg/kg)의 IP 투여의 영향을 차단한다.
도 8은 SK609 및 MPH (양성 대조군으로서)에 대한 라클로프라이드의 영향을 나타낸 것이다. IP 라클로프라이드 (0.5 mg/kg)는 래트 (n=7) 에서 SK609 (4.0 mg/kg)의 IP 투여의 영향을 차단한다.
태세 변환 과제:
지속적 주의력에서 인지 능력을 향상시키는 D3 아고니스트 및 NET 억제제인 SK609는, 태세 변환 과제를 사용하는 인지적 유연성에서 카테콜아민의 역할을 시험하는 데에 사용되었다. SK609 (4.0 mg/kg)의 IP 투여를 받은 래트(n=4)는 관점 밖의 변환(EDS), 관점 사이의 변환(IDS), 또는 복합 식별(CD)에서 식염수(n=4)dgk 유의미하게 차이를 보이지 않았다(도 9). 추가적으로, D2/D3 안타고니스트 라클로프라이드 (0.05 mg/kg)의 IP 주사를 맞은 래트(n=8)는 대조군에 비해 성능 장애를 나타냈다(p-value = 0.04).
십자형 미로:
태세 변환에서 보여지는 효과는 인지적 유연성을 또한 시험하는 과제의 대안책인, 십자형 미로에서 테스트를 받았다. 이 과제에서, SK609 (4.0 mg/kg)의 IP 투여는 식염수(n=2)에 비해 수행 능력을 향상시켰다(p-value = 0.027)(도 10a). 수행 능력은 총 80 회의 시도 전체 중 8 회 시도 증가에서 분석되었다. SK609는 식염수보다 수행 능력이 더 빨라지도록 향상시키고, 향상된 것을 유지시켰다(p-value = 0.008)(도 10b).
종합적으로, 본 발명의 결과는 지속적 주의력는 도파민 및 노르에피네프린 모두에 의해 매개됨을 나타냈다. SK609-증강된 수행 능력은 D2/D3 안타고니스트 라클로프라이드로 전처리됨으로써 반전되었으며, 이는 PFC-매개 인지에서 DA의 역할을 암시한다. SK609-증강된 수행 능력은 α 아드레날린작동성 수용체 안타고니스트 프라조신으로 전처리됨으로써 반전되었으나, 생략의 증가 또한 관찰되었다. 인지적 유연성의 모델에서, SK609는 태세 변환 과제에서 수행 능력을 증강시키지 않았으나, 십자형 미로에서 상당한 향상을 보여주었다.
상이한 분자 메커니즘은 인지적 유연성 및 지속적 주의력를 조절할 수 있다. 지속적 주의력을 조절하는 메커니즘은 노르에피네프린 및 도파민 모두를 연루시킨다.
여기서 인용된 각각 및 모든 특허, 특허 출원, 및 공개문헌의 개시 내용은 그들의 전체에서 참고문헌으로 여기에서 인용되었다.
본 발명은 특정 구현예를 참조하여 개시되지는 않았으나, 본 발명의 다른 구현예 및 변경들은 본 발명의 진정한 취지 및 범위에서 벗어남이 없이 다른 당업자에 의해 고안될 수 있음은 분명하다. 첨부된 청구항은 모든 구현예 및 동일한 변이들을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 주의력 결핍 장애(ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이의 혼합물 중 적어도 한 성분의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112021008934562-pct00021

    상기 식에서:
    R1, R2 및 R3는 수소, 시아노, 히드록실, 할로겐, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 및 적어도 하나의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2이다.
  2. 인지적 유연성의 향상이 필요한 대상체에서 인지적 유연성을 향상하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이의 혼합물 중 적어도 한 성분의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112021008934562-pct00036

    상기 식에서:
    R1, R2 및 R3는 수소, 시아노, 히드록실, 할로겐, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 및 적어도 하나의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2이다.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물의 투여는 대상체의 지속적 주의력을 향상시키는 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3는 수소, 할로겐, 알콕시, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일 및 2-히드록시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 한 성분은 2-아미노-4-(2-클로로페닐)부탄-1-올; 2-(3-아미노헥실)페놀; 4-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-부탄; 4-(2-클로로페닐)-부탄-2-아민; 4-(2-플루오로페닐)부탄-2-아민; 4-(2-브로모페닐)부탄-2-아민; 4-(2-요오도페닐)부탄-2-아민; 4-(2-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(3-아미노부틸)페놀; 3-(3,4-디에톡시페닐)프로판-1-아민; 4-(4-클로로페닐)부탄-2-아민; 4-(4-메톡시페닐)부탄-2-아민; 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로암페타민-암페타민, 리스덱스암페타민, ADHD 치료약, 항우울제, 클로니딘, 구안파신, 및 이의 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 약을 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 약학 조성물.
  12. 신경 퇴행성 질병과 관련된 치매의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 신경 퇴행성 질병은 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병, 전파성 해면양뇌증(TSE), 반복되는 외상성 뇌 상해로 인한 만성외상성뇌병증(CTE), 근위축성 측삭경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하며,
    상기 조성물은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이의 혼합물 중 적어도 한 성분의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure 112021008934562-pct00023

    상기 식에서:
    R1, R2 및 R3는 수소, 시아노, 히드록실, 할로겐, 알콕시, 니트로, C1-6 알킬, 및 카복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 및 적어도 하나의 히드록실기로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 2이다.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, R1, R2 및 R3는 수소, 할로겐, 알콕시, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, R5는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  16. 제12항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일 및 2-히드록시-프로프-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 제12항에 있어서, 상기 적어도 한 성분은 2-아미노-4-(2-클로로페닐)부탄-1-올; 2-(3-아미노헥실)페놀; 4-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-부탄 (또한 4-(2-클로로페닐)-N-메틸부탄-2-아민으로 알려짐); 4-(2-클로로페닐)-부탄-2-아민; 4-(2-플루오로페닐)부탄-2-아민; 4-(2-브로모페닐)부탄-2-아민; 4-(2-요오도페닐)부탄-2-아민; 4-(2-메톡시페닐)부탄-2-아민; 2-(3-아미노부틸)페놀; 3-(3,4-디에톡시페닐)프로판-1-아민; 4-(4-클로로페닐)부탄-2-아민; 4-(4-메톡시페닐)부탄-2-아민; 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로암페타민-암페타민, 리스덱스암페타민, ADHD 치료약, 항우울제, 클로니딘, 구안파신, 및 이의 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 약을 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 약학 조성물.
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