JP2006525278A - グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、哺乳動物グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の新規の生理学的基質、QCの新しいエフェクター、そのようなエフェクターのスクリーニング方法、及びQC活性の調整によって治療可能な病態の治療のための、そのようなエフェクター、及びそのようなエフェクターを含む医薬組成物を提供する。さらに、好ましい組成物は、QC、及びDP IV活性の調整によって治療可能な病態の治療、又は緩和のために、DP IV、又はDP IV様酵素のインヒビターを含む。
Description
本発明は、アンモニアの遊離下における、N末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オクソ-プロリン、pGlu*)への分子内環化反応、及び水の遊離下における、N末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化反応を触媒する、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)に関するものである。
本発明は、哺乳動物QCを金属酵素として同定し、哺乳動物における新規の生理学的基質、及びQC活性の調整によって治療可能な病態の治療のための、QCのエフェクターの使用、及びQCのエフェクターを含む医薬組成物を提供する。さらに、金属相互作用が、QCインヒビターの開発に有用なアプローチであることが示される。
好ましい実施態様において、本発明は、QC、及び/又はDP IV活性の調整によって治療可能な病態の治療、又は緩和のために、DP IV、又はDP IV様酵素のインヒビターを組合せるQC活性のエフェクターの使用を提供する。
また、QC活性のエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法を提供する。
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアの遊離を伴う、N末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化反応を触媒する。QCは、1963年にMesserが熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)のラテックスからはじめて精製された(Messer, Mの論文、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、類似の酵素活性が、動物脳下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H. 及びSpiess, J.の論文1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。該哺乳動物QCにおいて、QCによる pGluへのGln の転換は、TRH 及びGnRHの前駆体に見ることができる(Busby, W. H. J.らの論文1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H. 及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。その上、QCの初期局在実験によって、ウシ脳下垂体における触媒の推定的産物との同一場所での局在が明らかになり、さらに、ペプチドホルモン合成における示唆された機能が裏付けられた(Bockers, T. M.らの論文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。これに対し、植物QCの生理学的機能は、明らかでない。パパイヤ由来の該酵素の場合、病原微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。近年、配列比較によって、他の植物からの推定上QCが同定された(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。これらの酵素の生理学的機能は、依然として明らかとなっていない。
本発明は、哺乳動物QCの新規生理学的基質、Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]ガストリン、[Gln1]ニューロテンシン、[Gln1]FPP、[Gln1]CCL 2、[Gln1]CCL 7、[Gln1]CCL 8、[Gln1]CCL 16、[Gln1]CCL 18、[Gln1]フラクタルカイン、[Gln1]オレキシンA、[Gln3]グルカゴン3-29、及び[Gln5]サブスタンスP5-11、及びQC活性の調節によって治療可能な病態の治療のための、QCエフェクターの使用、及びQCエフェクターを含む医薬組成物を提供する。
さらに、哺乳動物へのQC活性のエフェクターの投与により、骨髄性前駆細胞増殖を抑制することが可能である。
さらに、QCインヒビターの投与は、男性生殖能力の抑制をもたらすことができる。
本発明は、任意に慣用の担体、及び/又は賦形剤と共に少なくとも1種のQCのエフェクターを含むか;又は任意に慣用の担体、及び/又は賦形剤と共に少なくとも1種のQCのエフェクターを、少なくとも1種のDP IVインヒビターと共に含む、非経口、経腸、又は経口投与に用いる医薬組成物を提供する。
また、QCエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法を提供する。
本明細書中で言及し、かつ使用したペプチドは、下記の配列を有する。
Aβ1-42:
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala
Aβ1-40:
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Aβ3-42:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala
Aβ3-40:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Aβ1-11a:
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Aβ3-11a:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Aβ3-21a:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Gln3-Aβ3-40:
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Gln3-Aβ3-21a:
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Gln3-Aβ1-11a:
Asp-Ala-Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Gln3-Aβ3-11a:
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
本発明は、a)インビボQC活性の調整によって治療可能な、哺乳動物の疾患の治療、及び/又は、b)QC活性の調整によって引き起こされる、pGlu含有ペプチドの活性に基づく生理的プロセスの調整のための、グルタミニルシクラーゼ(QC)のエフェクターを提供する。
さらに、本発明は哺乳動物におけるグルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)、及び/又はQC様酵素の阻害に用いる化合物を提供し、かつQC活性に関わる病態の治療のための、QC活性のインヒビターの使用を提供する。
a)副反応として、QCはごく低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
b)APP、又はその後に形成されるアミロイドβ-ペプチドのグルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、触媒する、
c)グルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、該アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、QCは、グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
d)アミロイドβ-タンパク質をコードするAPP遺伝子において、3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及び該N末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への該環化反応を触媒する、
e)グルタミンは、未知の酵素活性の異常により、APPの未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、該アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCは、N末端グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に見い出される。その中で、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への突然変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、スイスプロットP05067に相当)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス突然変異として記載されている。
3、11、及び22位にピログルタミン酸を有するβ-アミロイドペプチドは、A β1-40/42/43に比べて、細胞毒性、及び疎水性がより高いことが記載されている(Saido T.C.の論文、2000 Medical Hypotheses 54(3):427-429)。
これらのイソアスパラチル残基は、該アミロイドβ-ペプチドにアミノペプチダーゼ分解に対する耐性を与え、かつその結果として、核化老人斑は多量のisoAsp1アミロイドベータペプチドを含んでおり、それはN末端における低下した代謝回転を示唆する。
本発明の第三の実施態様において、DP IV活性のインヒビター、及びQCのインヒビターとの組み合わせを、アルツハイマー病、及びダウン症の治療のために使用することができる。
a)DP IV、及び/又は DP IV様酵素はAβ1-40/42を切断し、H-Asp-Ala-OHを含むジペプチド、及びAβ3-40/42が放出される、
b)副反応として、QCは低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
c)グルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
d)グルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
e)アミロイドβ-タンパク質をコードするAPP遺伝子において、Aβの3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及びN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
f)グルタミンは、未知の酵素活性の異常により未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。
a)DP IV、及び/又はDP IV様酵素は、Aβ1-40/42のAβ3-40/42への転換を阻害する。
b)それにより、グルタミン酸のN末端露出を妨げ、酵素による、又は化学触媒によるグルタミンへの転換はなく、続いてピログルタミン酸産生することは不可能である。
c)さらに、QCのインヒビターは、残基が改質されたAβ3-40/42分子、及びAPP遺伝子の突然変異により産生されたAβ3-40/42分子からのピログルタミン酸形成を阻害する。
本発明の範囲内で、DP IV、又はDP IV様酵素、及びQCとの類似の組合せ効果は、さらにグルカゴン、CCケモカイン、及びサブスタンスPのような、ペプチドホルモンで示された。
さらに、LC/MS実験により、サブスタンスPからLys-Pro、及びArg-Proの2種のジペプチドのN末端DP IV触媒による除去後、残存[Gln5]サブスタンスP5-11は、QCにより[pGlu5]サブスタンスP5-11へ転換されることを証明した。
2-メチルカルボニル-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩、2-メチル)カルボニル-1-N-[(L)-バリニル-(L)-プロリル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩、
-[(アセチル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-{[(2,6-ジクロロベンジル)チオメチル]カルボニル}-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン、
2-[ベンゾイ-ルオキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[グリシル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-[([1,3]-チアゾールチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、
2-[(ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、
2-[(-ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-グリシル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、及び
2-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩である。これらの化合物は、国際公開第03/033524号に開示されている。
1-シクロペンチル-3-メチル-1-オクソ-2-ペンタンアミウムクロライド、
1-シクロペンチル-3-メチル-1-オクソ-2-ブタンアミウムクロライド、
1-シクロペンチル-3,3-ジメチル-1-オクソ-2-ブタンアミウムクロライド、
1-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-1-オクソ-2-ブタンアミウムクロライド、
3-(シクロペンチルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウムクロライド、
N-(2-シクロペンチル-2-オクソエチル)シクロヘキサンアミウムクロライド、及び
その医薬として許容し得るその塩がある。
アミノ酸 一文字表記 三文字表記
アラニン A Ala
アルギニン R Arg
アスパラギン N Asn
アスパラギン酸 D Asp
システイン C Cys
グルタミン Q Gln
グルタミン酸 E Glu
グリシン G Gly
ヒスチジン H His
イソロイシン I Ile
ロイシン L Leu
リシン K Lys
メチオニン M Met
フェニルアラニン F Phe
プロリン P Pro
セリン S Ser
トレオニン T Thr
トリプトファン W Trp
チロシン Y Tyr
バリン V Val
本明細書中で使用する用語“EC活性”とは、QCによるN末端グルタミン酸残基の、ピログルタミン酸(pGlu*)への分子間環化と定義する。それについては、スキーム3を参照されたい。
本明細書中で使用する用語“金属依存性酵素”とは、その触媒機能を果たすために結合した金属イオンとの結合を必要とする、かつ/又は、触媒活性の構造を形成するために結合した金属イオンを必要とする酵素と定義する。
第六の実施態様において、本発明は、不活性型[Gln1]のガストリンの活性型[pGlu1]ガストリンへの転換率を低下させることによる、哺乳動物におけるピロリ菌を伴う、又は伴なわない十二指腸潰瘍、及び胃癌の治療のために、QCの活性低下エフェクターの使用を提供する。
第十二の実施態様において、本発明は、摂食障害、及び睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害の治療に用いる薬剤の製造のための、QCのエフェクターの使用を提供する。
当初、哺乳動物QCの阻害は、1,10-フェナントロリン、及び還元型 6-メチルプテリンでのみ検出された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)。EDTAはQCを阻害せず、故にQCは金属依存性酵素ではないと結論された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536, Bateman, R.C.J.らの論文、2001 Biochemistry 40, 11246-11250、Booth, R.E.らの論文、2004 BMC Biology 2)。しかしながら、本発明では、1,10-フェナントロリン、ジピコリン酸、8-ヒドロキシ-キノリン、及び他のキレーターによるQCの阻害特性(図18、19)、及び遷移金属イオンによるQCの再活性化(図20)によって明らかであるように、ヒトQC、及び他の動物QCが金属依存性酵素であることを示した。最後に、該金属依存性を他の金属依存性酵素との配列比較をまとめ、ヒトQCにも、キレートするアミノ酸残基が保存されていることを示した(図21)。化合物の、金属イオン結合部位との相互作用は、QC活性を低下、又は阻害する一般的な方法である。
このように、本発明は、QCの活性低下エフェクターとして、イミダゾール誘導体、及びヒスチジン、及びその誘導体、及びその特性を阻害型、及び有効性の面から提供する。構造、及びKi値を、表3、及び4に示す。その結果は、実施例7に詳しく記載した。
本発明のもう一つの好ましい実施態様は、QCのエフェクターのスクリーニング方法を含む。
a)前記の化合物とQCとを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCの基質を加えること;
c)該基質の転換をモニターすること、又は任意に該残存QC活性を測定すること;及び
d)QCの該基質転換、及び/又は、酵素活性の変化を計算し、QCの活性調整フェクターを同定することである。
a)前記の化合物とQCとを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCにより転換可能な、QCの基質を加えること;
c)該基質の転換をモニターすること、又は任意に該残存QC活性を測定すること;及び
d)QCの該基質転換、及び/又は酵素活性の変化を計算し、QCの活性調整エフェクターを同定することである。
前記スクリーニング方法で選定された薬剤は、少なくとも1種のQC基質の転換を低下させる(負のエフェクター、インヒビター)、又は、少なくとも1種のQC基質の転換を増加させる(正のエフェクター、アクチベーター)ことにより機能することが可能である。
本発明の化合物は、酸付加塩、特に医薬として許容し得る酸付加塩へ転換することができる。
該発明の化合物の該塩は、無機、又は有機の形態とし得る。
本発明の該化合物が少なくとも1種の不斉中心を持つ場合は、それ相応に光学異性体が存在し得る。該化合物が2種以上の不斉中心を持つ場合は、さらにジアステレオマーが存在し得る。その異性体、及び混合物のすべては、本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。さらに、該化合物の結晶性形態は多形体として存在し得て、それらはさらに、本発明に含まれる対象である。該化合物によっては、水(すなわち、水和物)、又は慣用の有機溶媒との溶媒和化合物を形成し得る。
また、その塩を含む該化合物は、水和物の形態で調達することが可能であるか、或いはその結晶化に用いる他の溶媒を含む。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、又はその塩を、任意に、少なくとも1種の医薬として許容し得る担体、及び/又は溶媒と組合せて含有する医薬組成物、すなわち、薬剤に関するものである。
本発明の記載に従って投与されるQC活性のエフェクターは、インヒビター、又はインヒビター、基質、擬似基質、QC発現のインヒビター、哺乳動物のQCタンパク質濃度を低下させる酵素の結合タンパク質、又は抗体と組合せて、医薬上投与できる製剤、又は製剤複合物の形で用いられる。本発明の該化合物により、患者、及び疾患個々に治療を調節することが可能になり、特に、個々の不耐性、アレルギー、及び副作用を回避することが可能である。
本発明の好ましい治療方法は、哺乳動物のQC酵素活性の調整を介した病態の予防、又は治療に用いる新規のアプローチを示す。それは、有利に単純で、商業的適用の余地があり、特に、哺乳動物、及び特にヒト医薬において、例えば、表1、及び2に記載された、生理活性QC基質のアンバランスに基づく疾患の治療における使用に適している。
その内生安定性、及びその生体利用効率に依存して、該化合物は、所望する血糖グルコース値の正常化を達成するために、1日に1回、又は複数回投与することが可能である。例えば、ヒトにおけるそのような用量域は、1日あたり約0.01 mgから250.0 mgの範囲で、好ましくは、体重キログラムあたり化合物約0.01 mgから100 mgの範囲であり得る。
さらに、哺乳動物へのQCインヒビターの投与は、***細胞機能の喪失、したがって男性生殖能力の抑制を可能にし得る。従って、本発明は、男性生殖能力の調整、及びコントロールに用いる方法、及び男性用避妊薬剤の製造のための、QCの活性低下エフェクターの使用を提供する。
さらに、QC活性のエフェクターを哺乳動物への投与することにより、骨髄性前駆細胞増殖の抑制を可能にし得る。
例えば、該調剤形態は、有効成分を溶媒、及び/又は担体と共に、任意に乳化剤、及び/又は分散剤の使用と共に供与され、有利に製造することができ、例えば、水が希釈剤として使用される場合は、有機溶媒は、任意に補助溶剤として使用することが可能である。
しかしながら、実験動物、及び患者の体重、又は投与経路の種類だげでなく、動物の種類、又は薬剤に対する個々の反応、又は投与が行われる間隔などによって、該記載量から外れることが不可欠である場合もあり得る。したがって、上記記載の最低量より少ない使用で十分な場合もある一方、記載の上限を超過しなければならない場合もある。比較的大量に投与される場合は、該投与量を一日に複数回の投薬に分割することが望ましいかもしれない。ヒト薬剤の投与には、同様の投与許容度を提供する。その場合、上記の所見が同様に適用される。
1.カプセル剤当り、本発明の化合物100 mgを含有するカプセル剤
およそ10,000カプセル剤に対して、下記組成の溶液を調製する:
本発明の化合物 1.0 kg
グリセロール 0.5 kg
ポリエチレングリコール 3.0 kg
水 5.0 kg
該溶液は、本質的に公知の方法で、軟ゼラチンカプセルに封入する。該カプセルは、咀嚼、及び嚥下に適している。
下記の量は錠剤100,000粒の製造に関するものである:
細かく粉砕した本発明の化合物 10.0 kg
グルコース 4.35 kg
ラクトース 4.35 kg
澱粉 4.50 kg
細かく粉砕したセルロース 4.50 kg
ポリビニルピロリドン 2.0 kg
ポリソルベート 0.1 kg
及び水 約5.0 kg
有利には、本明細書中で定義された医薬組成物は、少なくとも1種のQC活性のエフェクター、及び少なくとも1種のDP IVインヒビターを含有する。そのような医薬組成物は、特にアルツハイマー病、及びダウン症の治療に有用である。
(宿主株、及び培地)
ヒトQCの発現に使用される酵母(Pichia pastoris)X33株(AOX1、AOX2)を、製造会社の取扱説明書(Invitrogen社)に従って、培養し、形質転換し、かつ解析した。酵母(P.pastoris)が必要とする培地、例えば、緩衝化したグリセロール(BMGY)複合体、又はメタノール(BMMY)複合体培地、及び、発酵基礎塩培地は、製造会社の推奨にしたがって調製した。
すべてのクローニング手順は、標準的分子生物学的技法を適用して行なった。酵母における発現のために、ベクターpPICZαB(Invitrogen社)を使用した。pQE-31ベクター(Qiagen社)を使用し、ヒトQCを大腸菌において発現させた。第38番目のコドンより始まる成熟型QCのcDNAと、6xヒスチジン標識をコードするプラスミドとを、読み枠内で融合した。pQCyc-1、及びpQCyc-2プライマー(表1)を使用し、増幅、かつサブクローニングの後、該フラグメントを、SphI及び、HindIIIの制限酵素切断部位を用いて、発現ベクターに挿入した。
プラスミドDNAは、大腸菌JM109内で増幅され、製造会社(Qiagen社)の推奨に従って精製した。使用した発現プラスミドpPICZαBにおいては、3つの直線化に用いる制限酵素切断部位が提供される。SacI、及びBstXIは、該QCcDNAの内部で切断するため、PmeIを選択し、直線化した。20〜30μgのプラスミドDNAをPmeIで切断し、エタノールにより沈澱させ、滅菌脱イオン水に溶かした。その後、10μgのDNAを、製造会社(BioRad社)の取扱説明書に従って、電気穿孔法による酵母(P.pastoris)コンピテント細胞の形質転換に使用した。選択は、150μg/ml Zeocinを含むプレートにおいて行なった。直線化されたプラスミドを使用した一回の形質転換実験から、数百の形質転換体を得た。
QCの発現は、5 l(リットル)のリアクター(Biostat B,B.Braun biotech社)において、基本的に"酵母Pichia発酵操作ガイドライン(Pichia fermentation process guidelines)"(Invitrogen社)に記載されているように行なった。簡潔に述べると、酵母細胞は、微量の塩を添加し、かつグリセロールを唯一の炭素源とする、発酵基礎塩培地(pH 5.5)において培養した。約24時間の初期バッチ段階、及びその後の約5時間のフェドバッチ(fed-batch)段階の間、酵母細胞塊が蓄積された。細胞湿重量が200 g/lに達した時点で、約60時間の全発酵時間に三段階の栄養添加プロフィールを適用し、メタノールを用いたQC発現の誘導を行なった。その後、細胞を、6000x g、4℃における15分間の遠心によって、QC含有上清から除いた。そのpHは、NaOHの添加により、6.8に調整し、その結果生じた懸濁溶液は、再び、37000x g、4℃において、40分間遠心した。遠心後も液の濁りが継続した場合は、セルロース膜(孔径0.45μm)を用いた、さらなる濾過工程を適用した。
最初に、His標識QCは、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)によって精製した。典型的な精製においては、1000 mlの培養上清を、750 mMのNaClを含む、50 mMのリン酸緩衝液(pH 6.8)で平衡化したNi2+結合キレーティングセファロースFFカラム(Chelating Sepharose FF column)(1.6 cm x 20 cm、Pharmacia社)に、流速5 ml/分でかけた。10カラム容量の平衡化緩衝液、及び5カラム容量の5 mMヒスチジンを含む平衡化緩衝液で洗浄した後、150 mM NaCl、及び100 mMヒスチジンを含む50 mMリン酸緩衝液(pH6.8)へ変更することによって、結合したタンパク質を溶出した。その結果生じた溶出液を、20 mMのビス-トリス/HCl緩衝液(pH 6.8)に対し、4℃において一晩透析した。その後さらに、該QCは、透析緩衝液によって平衡化されたMono Q6カラム(BioRad社)における陰イオン交換クロマトグラフィーにより、精製した。QC含有画分は、流速5 ml/分で、Mono Q6カラムへかけた。その後、該Mono Q6カラムを、100 mMのNaClを含む平衡化緩衝液で洗浄した。溶出は、240 mM、及び360 mMのNaClを含む平衡化緩衝液を、各々、30カラム容量、又は5カラム容量もたらす、2通りの濃度勾配によって行なった。6 mlずつの画分を集め、各画分のタンパク質の純度を、SDS-PAGEにより解析した。均質のQC含有画分を集め、限外濾過により濃縮した。長期保存(-20℃)のため、グルセロールを最終濃度50%まで加えた。タンパク質は、Bradford、又は、Gill、及びvon Hippelの方法に従い、定量した(Bradford, M. M.の論文、1976 Anal Biochem 72, 248-254;Gill, S.C.、及びvon Hippel, P.H.の論文、1989 Anal Biochem 182, 319-326)。
QCをコードするコンストラクトで、M15細胞(Qiagen社)を形質転換し、選択的LB寒天プレートにおいて、37℃で培養した。タンパク質の発現は、1%グルコース、及び1%のエタノールを含むLB培地において、室温にて行なった。菌培養液が、OD600約0.8に達したとき、0.1 mMのIPTGにより、発現を一晩誘導した。一回の凍結溶融のサイクルの後、300 mMのNaCl、及び2mMのヒスチジンを含む、50 mMのリン酸緩衝液、pH 8.0中の、2.5 mg/mlリゾチーム溶液の添加により、4℃にて、約30分間、細胞を溶解した。該溶液は、37000x g、4℃、30分間の遠心分離によって、不純物を除去し、その後、ガラスフリットを用いた濾過(DNAの分離)、及び粗い沈殿物、及び細かい沈殿物用のセルロース・フィルターを用いた、さらなる2段階の濾過工程を行なった。その上清(約500 ml)は、Ni2+アフィニティーカラム(1.6 x 20 cm)に、流速毎分1 mlでかけた。QCの溶出は、150 mMの塩化ナトリム、及び100 mMのヒスチジンを含む50 mMリン酸緩衝液によって行なった。QC含有画分は、限外濾過により濃縮した。
パパイヤラテックス由来QCは、BioCAD 700E(Perseptive Biosystems、Wiesbaden社、ドイツ)を用いて、以前に報告された方法(Zerhouni, S.らの論文、1989 Biochim Biophys Acta 138, 275-290)の修正版で調製した。50 gのラテックスを水に溶解し、その中に記載されているように遠心した。プロテアーゼの不活化は、S-メチルメタンチオスルフォネートによって行い、その結果得られた粗抽出液を、透析した。透析後、上清全体は、100 mMの酢酸ナトリウム緩衝液、pH 5.0で平衡化したSPセファロースファーストフロウ(Fast Flow)カラム(21 x内径2.5 cm)にかけた(流速3 ml/分)。溶出は、流速2 ml/分で、酢酸ナトリム緩衝液の濃度を上げていく3工程において行なった。第一工程は、0.5カラム容量の、0.1 Mから0.5 Mへの酢酸ナトリム緩衝液濃度の直線勾配による溶出であった。第二工程は、4カラム容量の、0.5 Mから0.68 Mへの酢酸ナトリム緩衝液濃度の直線勾配による溶出であった。そして、最終溶出工程の間は、1カラム容量の、0.85 Mの緩衝液を用いた。最も高い酵素活性を含む画分(6 ml)を溜めた。濃縮と、0.02 Mトリス/HCl緩衝液(pH 8.0)への緩衝液交換は、限外濾過(アミコン(Amicon);透過分子量10 kDaの膜を使用)により行なった。
(蛍光測定法)
すべての測定は、30℃で、マイクロプレート用のバイオアッセイリーダーHTS-7000プラス(BioAssay Reader HTS-7000Plus)(Perkin Elmer社)で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定的に評価した。試料は、20 mM EDTAを含む0.2 Mトリス/HCl溶液(pH 8.0)中の0.2 mM蛍光基質、0.25 Uピログルタミニルアミノペプチダーゼ(Unizyme, Horsholm社、Denmark)、及び適切に希釈されたQCの分注液を、最終容量250μlに調整した。励起/発光波長は、320/410 nmであった。測定反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、測定条件下のβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1ユニットは、記載された条件下で、1分当たりH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの産生を触媒するQCの量として定義した。
第二の蛍光測定法において、QCの活性は、H-Gln-AMCを基質に用いて決定した。反応は、ノボスター(NOVOStar)マイクロプレートリーダー(BMG labtechnologies社)を用い、30℃で行った。試料は、5 mMのEDTAを含む0.05 Mトリス/HCl溶液(pH 8.0)中の多様な濃度の該蛍光基質、0.1 Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適切に希釈されたQCの分注液を、最終容量を250μlに調整した。励起/発光波長は、380/460 nmであった。測定反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、測定条件下の7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。速度論的データは、グラフィト(GraFit)ソフトウェアを用いて査定した。
この新規測定法を使い、ほとんどのQC基質の速度論的パラメータを決定した。QC活性は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼを補助酵素として使用した、以前の非連続測定法(Bateman, R. C. J.の論文、1989 J Neurosci Methods 30, 23-28)を適応させることにより得られた、連続法を使って、分光光学的に分析した。最終容量250μl中の試料は、各QC基質、0.3 mMの NADH、14 mMのα-ケトグルタル酸、及び30 U/mlのグルタミン酸デヒドロゲナーゼから成った。測定反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始し、340 nmでの吸光度の減少を8〜15分間モニターすることにより遂行した。産物産生の典型的経時変化を、図1に示す。
初期の速度を測定し、測定条件下のアンモニアの標準曲線から、該酵素活性を決定した。全試料は、30℃でスペクトラフルオープラス(SPECTRAFluor Plus)、又はサンライズ(Sunrise)(両者ともTECAN社)マイクロプレートリーダーを用い、測定した。速度論的データは、グラフィト(GraFit)ソフトウェアを用いて査定した。
インヒビター試験において、試料組成は、推定上のインヒビター化合物を添加加した以外は、前記のものと同様であった。短時間QC阻害試験では、試料は4 mMの各インヒビターを含み、かつ1 KMの基質濃度であった。阻害の詳細な研究、及びKi値の決定においては、最初に、インヒビターの補助酵素における影響を調べた。どの場合も、どちらかの酵素に対する影響は検出されず、従って、信頼性のあるQC阻害測定を可能にした。阻害定数は、グラフィト(GraFit)ソフトウェアを用いて、該時間経過の曲線を競合阻害の一般式に当てはめることにより決定した。
ヒューレットパッカード(Hewlett-Packard)G2025 LD-TOFシステムをリニア飛行時間型分析計と共に用いて、マトリックス支援イオン化−飛行時間型質量分析を行なった。機器には、337 nm窒素レーザー、加速電位源(5)、及び1.0 mの飛行管を装着した。検出器操作は、陽イオンモードで、かつシグナルはパーソナルコンピューターに接続したレクロイ9350 Mデジタルストレージオシロスコープ(LeCroy 9350M digital storage oscilloscope)で記録、及びフィルターをかけた。試料(5μl)は、同量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液には、1 mlアセトニトリル/0.1% TFA水溶液(1/1、v/v)に、30 mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)、及び44 mgのクエン酸水素二アンモニウム(Fluka社)を溶解して調製したDHAP/DAHCを用いた。少量(≒1μl)のマトリックス−検体混合物は、プローブ先端に移動させ、かつ速やかに真空管(Hewlett-Packard G2024A 試料調製付属品)の中で蒸発させ、急速、かつ均一な試料結晶化を確実にした。
ヒト、及びパパイヤQCの触媒作用のpH依存性を、一次反応条件下で研究し、それ故に特異性定数kcat/KMにおけるプロトン濃度の影響を示した。この目的のために、ピログルタミルアミノペプチダーゼを補助酵素、及びGln-βNAを器質として使用した、結合酵素測定(the coupled enzymatic assay)を使用した。ピログルタミルアミノペプチダーゼは、pH 5.5〜8.5で活性を有し、かつ安定であることが示された(Tsuru, D.らの論文、1978 J Biochem(Tokyo)84, 467-476)。それ故に、該測定によって、このpH範囲内でQC触媒の研究が可能になった。得られた速度プロファイルは、図2に示されるように、典型的ベル型曲線に適合した。ヒトQCは、至適pHがおよそ7.8〜8.0の、大変狭いpH依存性を有する。該速度は、より塩基性のpHで、降下する傾向があった。これは、pH 8.5まで活性の降下を示さなかった(図2、差し込み図)、パパイヤQCで見られた速度プロファイルと対照的である。しかしながら、両酵素は、pH 8で至適特異性を示した。意外にも、曲線の査定により、ヒト、及びパパイヤの酸性範囲でのpKa値は、各々7.17±0.02、及び7.15±0.02と、同一であることが明らかになった。
グルタミニルシクラーゼの安定性は、該植物、及び動物酵素をpH 4〜10間の異なるpH値において、30℃で30分間インキュベートすることにより調べた。その後、QC活性は、標準的条件下で調べた。その結果を、図3に示す。
パパイヤラテックス由来の該QCは、酸性、又は塩基性の範囲での顕著な不安定性への傾向はなく、研究したpH範囲内で安定であった。その一方、ヒトQCは、7〜8.5間のpH範囲内で同程度に安定であった。従って、pH 8のあたりの領域が、植物、及びヒトQCの活性、及び安定性にとって至適で、かつ該QCの基質特異性の比較を行うのに適しているようである。
(分光学的測定)
実施例2に記載したように、連続分光学的測定を行った。従って、QCの活性は、α-ケトグルタル酸からのグルタミン酸の産生のための、アンモニアの遊離、及びその後のNADH/H+の消費に起因する340 nmでの吸光度の減少に反映する。図1に示すように、リニアプログレス曲線をモニターしたところ、測定した活性、及びQC濃度の間には、直線関係があった。さらに、ここ(表1)に示す連続測定を使用し、得られたH-Gln-Gln-OHの速度パラメータは、断続法を使用して得られたものとよく一致した(KM=175±18μM、kcat=21.3±0.6 s-1)。その上、表1に示したパパイヤQCによる、基質H-Gln-Ala-OH、H-Gln-Glu-OH、H-Gln-Gln-OH、H-Gln-OtBu、及びH-Gln-NH2の転換速度パラメータは、pH 8.8、及び37℃の条件で、直接法を使用して決定されたものとよく一致した(Gololobov, M. Y.らの論文、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。それ故、新規連続アッセイ法が、信用できる結果を提供することは明らかである。
先に記載した該新規連続アッセイ法を使用し、約30種の化合物をパパイヤ(C. papaya)、及びヒト由来QCの潜在基質として調べた。結果を、表5に示した。特異性の比較により、ほぼ全部の短いペプチドがパパイヤQCにより、該ヒト酵素に比べてより効果的に転換されることが示された。興味深いことに、他のトリペプチドと比較したH-Gln-Tyr-Ala-OH、H-Gln-Phe-Ala-NH2、及びH-Gln-Trp-Ala-NH2の特異性、又はジペプチド基質と比較した発色基質H-Gln-AMC、H-Gln-βNA、及びH-Gln-Tyr-OHの反応性により示されるように、両酵素において、2位に疎水性の残基を有する基質が、最も有効な基質である。パパイヤQCにおいて、この知見は、その特異性が2位のアミノ酸残基の大きさに相関関係があるという初期の結果と一致する(Gololobov, M. Y.らの論文、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。植物、及び動物QCの特異性における唯一顕著な相違点は、H-Gln-OtBuにおいて観察された。エステルはパパイヤQCにより、ジペプチド基質と同様の特異性で転換されるのに対し、ヒトQCでは、ほぼ一桁遅く転換された。
様々なジペプチド、及びトリペプチドに加えて、パパイヤ、及びヒトQCによる転換により、多くのオリゴペプチドを調べた(図5)。興味深いことに、テトラペプチドグループにおけるヒト、及びパパイヤQCにおける特異性の相違点は、ジペプチ、及びトリペプチドで観察されたほど大きくなかった。これにより、3位及び4位のアミノ酸でも、速度論的挙動に影響することが示唆された。しかしながら、H-Gln-Xaa-Tyr-Phe-NH2の構造のテトラペプチドグループにおいて著しく減少したkcat/KM値を示す、2位のアミノ酸がプロリンのペプチドは例外である(表5)。その特異性の低下は、ヒトQCにおいてより顕著であり、パパイヤQCと比較して該kcat/KM値においてほぼ8倍の相違をもたらした。
また、ヒトQCが、N末端にGlnを含有し、かつC末端Ala残基が増加する同族基質において、より選択的であるこを見い出した(表6)。ヒトQCの選択性が、基質の鎖長が伸張するにつれ増加したのに対し、パパイヤQCにはそのような傾向はなかった。また、ヒトQCがSer残基を配列に含有するペプチドに対して、より低い特異性であったので、側鎖の性質が重要であるように考えられる(表6)。
イオン強度は、基質特異性の影響に関して調べたもう1つのパラメータであった。その目的において、様々な基質の環化反応における速度パラメータを、0.5 M KClの存在、又は非存在下で決定した(表7)。驚いたことに、パパイヤラテックス由来QC、及びヒトQCにおいて、荷電されていない基幹をもつ基質の選択性は、塩の付加により有意に変化しなかったが、ヒトQCのH-Gln-Ala-OH、及びH-Gln-Glu-OHにおける特異性定数は、KClの添加により低下した。各々の速度パラメータにより示唆されるように、この効果は、上昇したKM、及びごくわずかに減少したkcat値に起因した。パパイヤQCの場合は、どちらのパラメータにおいても効果は検出されなかった。負に荷電されたH-Gln-Glu-Asp-Leu-NH2において、パラメータの変化が見い出されなかったことから、該効果は、そのように負に荷電された基質に起因しないように考えられる。塩付加の興味深い効果は、正に荷電されたH-Gln-Arg-Gly-Ile-NH2、及びH-Gln-Lys-Arg-Leu-NH2において見い出された。植物、及びヒトQCの場合、触媒反応における正の効果は、主に、より小さいKM値、及びわずかに高い代謝回転数に起因すると決定した。
既に、初期の研究において、QCによる[Gln1]-TRH、及び[Gln1]-GnRHの転換は、ウシ、及びブタ脳下垂体由来QCにおいて示された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H.、及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。既に調べられたこれらの脳下垂体ホルモンに加え、ヒトQCの3つの潜在基質、すなわち[Gln1]ガストリン、[Gln1]ニューロテンシン、及び[Gln1]FPPを合成し、調べた。それらの速度パラメータは表1に示した。興味深いことに、グルタミニルペプチドは、その大きさに依存して特異性定数の上昇を伴いながら、各々のピログルタミルペプチドへ転換される。すなわち、17アミノ酸の最も大きいペプチドガストリン前駆体が最初で、続いて、ニューロテンシン前駆体、GnRH前駆体、TRH前駆体、及びFPP前駆体である。これらの知見は、合成ペプチドを用いて得られたデータに一致する。
また、驚いたことに、長い基質ほど、該植物酵素による高い選択性で転換され、それは、より短いオリゴペプチドにおける知見と部分的に対照的である。おそらく、活性部位からはるかに離れた、基質、及び酵素間の二次的結合相互作用が存在する。
さらに、該QCの該特異性、及び該選択性を調べるために、改質N末端グルタミニル残基、及び2位に改質アミノ酸を含むペプチドを合成した。これらのペプチドの転換は、MALDI-TOF質量分析法を用いて、定性的に調べた(実施例3も参照)。グルタミニル残基、又はその類似体のそれぞれの環化反応に起因して、該基質と該触媒反応生成物の質量差を検出する。また、基質モル当たり、1モルのアンモニア遊離の場合は、分光学的定量法を用いて定量的に分析した。
N末端において、ペプチド、及び部分イソペプチド結合でリシル残基に結合している2グルタミニル残基含有する、N末端分鎖ペプチドは、ヒト(図5)、及びパパイヤQC(図示せず)により明らかに同一の方法で転換された。一貫した基質転換で示唆される(図5)ように、両グルタミニル残基は、個別の残基に対する検出可能な優先はなく、ピログルタミン酸へ転換された。従って、QCの、異なった結合をしたグルタミニル残基における選択性は、根本的に相違しない。
唯一、メチル化されたグルタミニル残基は、パパイヤQCにより、ピログルタミル残基に転換された(図6)。さらに、該ヒトQCの該ペプチドによる阻害は検出されなかったので、該メチル化された残基はヒトQCにより認識されないことが示唆された。
これらの化合物はどちらも、パパイヤ、及びヒトQCによって転換されなかった。これらの蛍光発生基質は、ピログルタミルアミノペプチダーゼを補助酵素として使用しながら、蛍光分析学的に分析した。しかしながら、O-メチル化グルタミン酸残基は、非酵素的触媒環化反応する傾向があるトリス、及びトリシン緩衝液両者において顕著な不安定性を示した。さらに、両QCのH-Gln-AMCを基質とする活性は、H-Glu(OMe)-Phe-Lys-Arg-Leu-Ala-NH2、又はH-Glu-Phe-Lys-Arg-Leu-Ala-NH2の長鎖ペプチドにより阻害されなかったことは、グルタミン酸、又は誘導体が両QC型により認識されないことを示唆する。さらに、該結果はグルタミン酸残基の負電荷のみが、該ペプチドの該活性部位からの反発力の原因でないことを意味する。
分子内部分イソペプチド結合を含有するH-Gln-cyclo(Nε-Lys-Arg-Pro-Ala-Gly-Phe)の転換を定量的に分析し、ヒト、及びパパイヤQCにおけるKM値が各々240±14μM、及び133±5μMであることを明らかにした。ヒトQC(22.8±0.6 s-1)と比較して、パパイヤQC(49.4±0.6 s-1)による転換におけるより高い代謝回転数に起因して、該植物QCは、ヒトQCのおよそ4倍高いkcat/KM値372±9 mM-1min-1を示した。従って、パパイヤQCの場合、特異性定数はH-Gln-Ala-Ala-Ser-Ala-Ala-NH2のような同様の大きさをもつ基質と比べてごくわずかに小さい。しかしながら、ヒトQCのkcat/KM値は、95±3 mM-1s-1で、同様の大きさの基質に比べておよそ一桁小さいことを見い出した(表5)。
N末端β-ホモグルタミニル残基は、ヒト、及びパパイヤQCにより、各々五員ラクタム環へ転換された。アンモニアの付随遊離を、先に記載したように、分光学的、及びMALDI-tof分析法により分析した。QCを除いたり、又は沸騰した場合、アンモニアの遊離が検出されなかったことから、該環化反応の特異的な触媒反応であることが示唆された。興味深いことに、パパイヤ(C. papaya)(KM=3.1±0.3 mM、kcat=4.0±0.4 s-1)、及びヒト(KM=2.5±0.2 mM、kcat=3.5±0.1 s-1)由来該QCは、各々1.4±0.1、及び1.3±0.1 mM-1s-1とほぼ同一のkcat/KMで、該ペプチドの転換を触媒する。従って、β-グルタミン残基の環化反応は、N末端にグルタミニル残基を含有する同様の大きさのペプチドに比べて、およそ1000倍低下した効率で触媒される。これは、基質のα-炭素の構造が、QC型による基質認識において重要であるが、必須ではないことを示す。基質である必須条件は、環化反応しやすい距離と角度の、γ-アミド基、及びプロトン化されていないN末端アミノ基であり、N末端グルタミニル、及びγ-ホモ-グルタミニル残基は必須条件を満たしている。
(オリゴペプチド)
ペプチドを、既に記載されたように、ペプチド合成機(ラボーテックSP650(Labortec SP650)、Bachem社、スイス)を使用し、0.5 mmolスケールで半自動的に合成した(Schilling, S.らの論文、2002 Biochemistry 41, 10849-10857)。長鎖ペプチドは、記載されたように、自動化シンフォニーペプチド合成機(Symphony peptide synthesizer)(Rainin Instrument社)を使用し、25μmolスケールで合成した(Manhart, S.らの論文、2003 Biochemistry 42, 3081-3088)。すべてのペプチド結合において、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU;Novabiochem社)/塩基(ジイソプロピルエチルアミン、又はN-メチル- モルホリン;Merck社)を使用する、改質した固相ペプチド合成のFmocプロトコルを採用し、又は困難な結合の場合は、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3,-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアンモニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド(4,5)(HATU;Applied Biosystems社)/ジイソプロピルエチルアミンを活性化剤として使用した。カクテルを含むトリフルオロ酢酸(TFA;Merck社)によるレジンからの開裂の後、粗ペプチドは無酸性溶媒の分取用HPLCにより精製し、N末端グルタミンのさらなる環化反応を回避した。250-21ルナ(Luna)RP18カラム(Phenomenex社)におけるアセトニトリル(Merck社)水溶液リニアグラジエント(40分間を通して、5〜40%、又は65%アセトニトリル)で分取HPLCを行った。ペプチド精度と同定を裏付けるために、分析用HPLC、及びESI-MSを使用した。
直鎖前駆体ペプチド(Fmoc-Glu-Ser-Pro-Thr-Ala-NH2)は、標準的Fmoc方法(Schilling, S.らの論文、2002 Biochemistry 41, 10849-10857)に従って、リンクアミド(Rink amide)MBHAリジン(Novabiochem社)において合成した。Fmoc保護ペプチドのレジンからの開裂後、該ペプチドを、ジエチルエーテル(Merck)で沈殿させ、濾過し、かつ乾燥させた。ジクロロメタン(DCM、Merck社)中で、該前駆体のγ-カルボン酸基(0.3等量)を結合させるのに、HMBA-AM レジン(1.16 mmol/g、Novabiochem社)を使用した。結合剤として、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC、Serva社)(4等量)、及びジメチルアミノピリジン(DMAP、Aldrich社)(0.1等量)を使用した。12時間後、レジンを、濾過し、DCMで洗い、反応を繰り返した。20%ピペリジンDMF溶液(5分間、3回)を用いたN末端Fmoc基の脱保護後、該ペプチドリジンを、5%ヒドラジン溶液(20 ml/g)で1.5時間処理した。該レジンを、濾過し、ジメチルホルムアミド(DMF、Roth社、ドイツ)、及びTFAで洗った。蒸発後、該粗ペプチドをエーテルで沈殿し、76%の収率を得た。
直鎖ペプチドを、標準的Fmoc/tBu方法に従って、Fmoc-Lys(Fmoc)-OHを最後から2番目のアミノ酸結合として使用して、リンクアミド(Rink amide)MBHAレジン(Novabiochem社)において合成した(Schilling, S.らの論文、2002 Biochemistry 41, 10849-10857)。20%ピペリジン(Merck社)DMF溶液で、レジンの2つのアミノ保護基を脱保護後、4等量のFmoc-Gln(Trt)-OHを結合させた。標準的開裂法で、95%の収率を得た。
Fmoc-Gln(NMe)-OHを、Fmoc-MI-AM(Novabiochem社)レジンに充填したFmoc-Glu-OtBuから開始して合成した。DCMで膨潤後、該レジン(0.5 g)をDMFで洗い、20%ピペリジン(Merck社)DMF溶液で脱保護した。該レジンを5 ml DMF中に入れ、5等量Fmoc-Glu-OtBu、5等量HATU、及び10等量DIPEAを次いで加え、6時間振とうした。濾過、及び洗浄後、生成物を標準的TFA開裂条件に従って、開裂した。該H-Gln(NMe)-Phe-Lys-Ala-Glu-NH2ペプチドは、記載されたように合成した(Schilling, S.らの論文、2002 Biochemistry 41, 10849-10857)。Fmoc-Gln(NMe)-OHは、HATU/DIPEAと一晩結合させた。標準的開裂法で、78%の収率を得た。
Boc保護ジペプチドを、クロロ炭酸イソブチル(Merck社)を使用して、標準的無水物混合法で合成した。C末端メチルエステルBoc-Gln-Tyr-OMe、及びBoc-Gln-Val-OMeを、1 N NaOHジオキサン溶液により鹸化した。Boc保護ペプチドは、HCl/ジオキサン溶液により、10分間脱保護した。蒸発後、残基を様々な溶媒で結晶化させ、固体化合物の60〜70%の収率を得た。
直鎖前駆体Boc-Gln(Trt)-Lys-Arg(Pmc)-Ala-Gly-Phe-OHを、酸感受性2-クロロトリチルリジンにおいて合成した。結合を、Fmoc-Lys(Mtt)-OHを用いたFmoc/tBu方法の標準的プロトコルを用いて行った。3%TFA DCM 溶液(10回、5分)で開裂後、該溶液は、10%ピリジン(Merck社)メタノール溶液(MeOH;Merck社)で中和し、DCM、及びMeOHで3回洗い、5%の容量に蒸発させ、粗ペプチドは氷冷水で沈殿させた。その後、該粗シペプチドは、DCC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt;Aldrich社)活性化を利用して、環化した。該粗ペプチドは、乾燥ジクロロメタン溶液(0.2 mmol/50 ml)に、溶解し、0.2 mmolのN-メチルモルホリン、及び0.4 mmolの1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。この溶液を、0℃において、250 mlの0.4 mmolジシクロヘキシルカルボジイミドのジクロロメタン溶液へ滴下した。該反応は、室温で、一晩撹拌して完了した。N,N'-ジシクロヘキシル尿素の濾過後、溶媒は、蒸発により除いた。残留物は、エチルアセテートに溶解し、1規定HCl、NaHCO3飽和溶液、及び水で洗った。該溶液は、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥するまで蒸発させた。
(イミダゾール誘導体)
五員環の異なった位置に置換基をもつイミダゾール、及びベンズイミダゾール誘導体を、QCのインヒビターとして調べた(表3)。構造式の数は、イミダゾール環を示す。該方法は、実施例2に示す。
イミダゾール環の構造上同等の4、又は5位のいずれか、又は両位置に置換基をもつ化合物は、ヒトQCの阻害において有効性の減少を示した。しかしながら、最も効力のある阻害化合物の1種であることが証明されたN-ω-アセチル化ヒスタミンは、唯一の例外である。イミダゾールと比べて5-ヒドロキシメチル-4-メチル-イミダゾールが同様の阻害定数を示したように、これらの位置の小さい置換基は、結合にほとんど効果がなかった。これらの位置についた大きく、かつ巨大な基は、酵素による化合物の結合を低下、又は消失した。他の調べた置換基の中には、イミダゾール環の電子密度を低下できる負の誘導、又はメソメリー効果を及ぼすことが知られているものもあり、また、それはより低い結合定数の原因となる。また、L-ヒスチジン、及びヒスチジンアミドのKi値の相違は、結合における荷電の若干の影響を示唆する。既に、荷電した基質の静電反発力の証拠は、該基質特異性の研究において示され、例えば、グルタミンアミドは、ヒトQCにより容易に生成物に転換されたが、遊離グルタミンにおける基質としての反応性は観察されなかった。
調べたすべての誘導体は、イミダゾールのように、より弱くQCを阻害した。プロトンより大きいすべての置換は、適切なQC結合を妨げる。唯一2-メチル-ベンズイミダゾールのメチル基に起因して、該阻害定数は、およそ一桁の程度低下する。ベンズイミダゾール、及び2-アミノ-ベンズイミダゾールにおけるKi値の比較により、ごく同様の関係が示された。さらに、その結果により、影響が電子論的改質に関連しないことが示唆された。
ヒトQCの阻害を調べたイミダゾール誘導体の中で、イミダゾールと比べて向上したKi値を持つほとんどの化合物は、1窒素原子において改質が見られた。また、これらの化合物には、最も有効なQCインヒビターの1種、1-ベンジルイミダゾールが含まれた。興味深いことに、1-ベンゾイルイミダゾール、及びフェニルイミダゾールにおいて見られるように、この構造のごくわずかな改質が、阻害特性の消失を起こし、実験条件下では不活性であった。また、この場合において、該観察された変化は、フェニル基の負のメソメリー効果に起因するイミダゾール環の低下した電子密度よって引き起こされるだけでないように思われ、それは、正の誘導効果を示す、巨大なトリメチルシリル基もまた、他の残基に比べて結合の低下を示したからである。興味深いことに、1-アミノプロピル-イミダゾールは、この族においてさほど有効性がない化合物の1種であった。立体的に同様の化合物1-メチルイミダゾール、及び1-ビニルイミダゾールにおいては、活性部位への結合の向上が見られたので、この化合物の該低有効性は、該塩基アミノ基によって引き起こされる。従って、正に荷電されたアミノ基が、該低Ki値の原因となり、その結果はN-ω-アセチル化ヒスタミン(表3)、及びヒスタミン(表4)により裏付けられる。
4(5)位に、又は両位置に置環基を含有するイミダゾール誘導体は、該酵素の結合において限られた有効性をもつことを示した。該特異的置換基の効果を、L-ヒスタミン、及びヒスタミンの生物分解の2中間体3-メチル-4-ヒスタミン、及び3-メチル-5-ヒスタミン(表4)の阻害定数と比較することにより特定した。L-ヒスタミンは、そのアセチル化対応物に比べて、およそ一桁小さいKi値を示した。3-メチル-4-ヒスタミンの場合において、一窒素のメチル化は、有効性をかなり向上させた。しかしながら、3-メチル-5-ヒスタミンをもたらすメチル化は、阻害活性の完全な消失を引き起こした。従って、該観察された効果は、主に、塩基窒素に隣接した炭素の誘導体化に起因した、結合の立体障害により引き起こされるように考えられる。おそらく、該塩基窒素は、該酵素の結合において、重要な役割を果たす。
Aβ3-40/42のN末端の配列で、その3位にグルタミン酸残基の代わりにグルタミンを含有する短鎖ペプチド2種、[Gln3]-Aβ1-11(配列:DAQFRHDSGYE)、及び[Gln3]Aβ3-11を用いて、測定を行った。2種のペプチドのDP IVによる開裂、及びQCによるN末端グルタミン残基の環化反応を、MALDI-TOF質量分析で調べた。測定は、連続触媒反応測定用の両酵素においてと同様、精製DP IV(ブタ腎臓)、又は粗ブタ脳下垂体ホモジネートをQC源として用いて行った。
1.DPIVにより触媒された[Gln3]Aβ1-11aから[Gln3]Aβ3-11aの産生、及びDP IVインヒビター、Val-ピロリジド(Val-Pyrr)によるその抑制
DPIV、又はDPIV様活性は、[Gln3]Aβ3-11a産生下における、[Gln3]Aβ1-11aの開裂をする(図7)。その3位の残基は、この開裂により露出し、それゆえ他の酵素、例えば、QCによる改質のために、利用されやすくなる。予想どおり、触媒作用は、Val-Pyrrにより完全に抑制することが可能である(表8)。
ブタ脳下垂体ホモジネートに存在するQCは、[Gln3]Aβ3-11aの[pGlu3]Aβ3-11aへの転換を触媒する(図9)。[pGlu3]Aβ3-11aの産生は、1,10-フェナントロリンの添加により阻害された(図10)。
粗ブタ脳下垂体ホモジネートにブタ腎臓由来DP IVを付加して測定した、[Gln3]Aβ1-11aから[pGlu3]Aβ3-11aの産生は、DP IV、及びQCによる連続触媒反応後、起こる(図11)。QCインヒビター1,10-フェナントロリン(図12)、又はDP IVインヒビターVal-Pyrrを添加したとき(図13)は、[pGlu3]Aβ3-11aは産生されなかった。[pGlu3]Aβ3-11aのわずかな出現は、アミノペプチダーゼの開裂、次いでグルタミン残基の環化反応に起因し、また、[Gln3]Aβ2-11aの産生により示唆された。
DPIV触媒作用に依存しない[pGlu3]Aβ3-11aに起因して、[Gln3]Aβ1-11aの分解を、DP IVを添加しない粗脳下垂体ホモジネートにおいて調べた(図14)。4項におけるデータから予想されるように、[pGlu3]Aβ3-11aの産生が観察された。また、該データは、[Gln3]Aβ1-11aの分解はアミノペプチダーゼによって触媒され、[pGlu3]Aβ3-11aを生じ得ることを示す。それ故、該結果は、ピログルタミル産生は、この組織におけるN末端ペプチド分解の指標であることを示し、さらに斑形成におけるQCの役割を支持した。
調べた全ての[Gln3]Aβ誘導ペプチドは、ヒトQCにより、対応するピログルタミル型へ効率よく転換された(表8)。水溶液における[Gln3]Aβ3-21a、及び[Gln3]Aβ3-40の難溶解性のため、該決定は、1% DMSOの存在下で行った。しかしながら、[Gln3]Aβ3-11aでは、良好な溶解性により、DMSO存在、及び非存在下におけるQC触媒作用の代謝回転の動態解析が可能であった(表8)。まとめると、鎖長8、18、及び37アミノ酸の、QC基質としてのAβ-ペプチドの研究(表8参照)により、基質の鎖長が伸張するにつれヒトQC活性が上昇するという観察を裏付けた。従って、その特異性定数を考慮に入れると、Gln1-ガストリン、Gln1-ニューロテンシン、Gln1-GnRHは、QC基質の中でも最良である。同様に、これまで調べた最長のQC基質である[Gln3]Aβ3-40、及びグルカゴンは、1% DMSO存在下においても、高二次速度定数(各々449 mM-1s-1、及び526 mM-1s-1)を示した(表8)。
興味深いことに、調べたアミロイドペプチドにおける該転換の該速度パラメータが、鎖長の伸張につれて劇的に変化しなかったことは、QC触媒おけるAβのC末端のごく軽度の影響を示唆した。従って、より良溶解性、及び実験処理によって、Aβの小断片、[Gln3]Aβ1-11a、[Gln3]Aβ3-11a、及びAβ3-11aを用いて、これらのペプチドN末端アミノペプチダーゼプロセズに関するさらなる研究を行った。
QC存在下でのAβ3-11a、及びAβ3-21aのインキュベートにより、以前の研究と対照的に、グルタミン酸含有ペプチドがQCの基質になる得ることが示された(図15C、及びD)。QC触媒による[pGlu3]Aβ3-11a、及び[pGlu3]Aβ3-21aの産生を、各々pH 5.2、及び6.5で調べた。QCの添加による活性の開始前に、QCインヒビター、ベンズイミダゾールを該溶液に添加した場合は、[pGlu3]Aβ3-11a、又は[pGlu3]Aβ3-21aを生じる基質転換は抑制された(図15E、F)。QCを添加前に煮沸した場合は、pGluペプチドの産生はごく僅かであった(図15A、及びB)。
パパイヤQCは、ミカエリスメンテン速度論に従い、2 mM(基質溶解性により限定された)までの濃度範囲においてGlu-βNAを転換した(図16)。pH 6.1〜8.5の間で調べた、QC触媒のGlu-βNAの転換における基質濃度に対する代謝回転の図を検討することにより、このGlu基質における、KM、及びkcatの両パラメータが、pHに依存することが示された(図16)。これは、以前に記載されたQC触媒のグルタミン環化反応とは対照的であり、その反応においては、該既定のpH範囲ではKMの変化のみが観察された(Gololobov, M. Y.、Song, I.、Wang, W.、及びBateman, R. C.の論文、(1994)Arch Biochem Biophys 309, 300-307)。
続いて、Glu、及びGln環化反応中のプロトン濃度の影響を検討するために、低一次速度条件下(すなわち、KM値をはるかに下回る基質濃度)における、Glu-βNA、及びGln-βNAの環化反応のpH依存性を調べた(図17)。pH 6.0で至適pHを示したグルタミン酸の該環化反応に対し、グルタミンの環化反応は、pH 8.0で至適pHを示す。各々の至適pHにおける該特異性定数は、およそ80,000倍異なる一方、pH 6.0付近でのECに対するQCの活性は8,000倍だけである。
pH 6.0において4週間調べた、Gln-βNAから非酵素的pGluの産生により、一次速度定数を1.2*10-7 s-1と示された。しかしながら、同期間においてGlu-βNAからpGlu-βNAは産生されなかったことから、代謝回転の律速速度定数は1.0*10-9 s-1と推定できた。
ヒトQC(0.1-0.5 mg、1 mg/ml)の分注液を、3000倍超過の5 mM 1,10-フェナントロリン、又は5 mMジピコリン酸含有0.05 Mビス-トリス/HCl溶液(pH 6.8)溶液に対して一晩透析して、失活させた。続いて、試料を1 mM EDTA含有0.05 Mビス-トリス/HCl溶液(pH 6.8)に対する透析(3回、2000倍超過)により、失活物質を注意深く除去した。再活性実験は0.025 Mビス-トリス(pH 6.8)においてZn++、Mn++、Ni++、Ca++、K+、及びCo++イオンを1.0、0.5、0.25 mMの濃度で用いて、室温で15分間行なった。QC活性測定は、2 mM EDTA含有0.05 M トリス/HCl溶液(pH 8.0)で行い、緩衝溶液中に存在する微量の金属イオンにより急速な再活性化を防いだ。
該タンパク質を0.5 mM EDTA 存在下で0.5 mM ZnSO4と10分間インキュベートすることにより、ジピコリン酸、又は1,10-フェナントロリンのいずれかによる不活性化後のQC活性の、ほぼ完全な再活性化が実現された(図20)。同様に、再活性化にCo++、及びMn++を用いて、QCの部分再活性化を得た。0.25 mM Zn++存在下ですら、本来の活性の25%までの再活性化が可能だった。Ni++、Ca++、又はK+イオンを利用すると再活性化は観察されなかった。同様に、完全な活性型QCと、これらのイオンとのインキュベートは、該酵素活性に影響しなかった。
(図面の簡単な説明)
本発明のこれらおよび他の態様のさらなる理解は、以下の図を参照することより、得られるであろう。
Claims (47)
- a)インビボQC活性の調整によって治療可能な、哺乳動物の疾患の治療、及び/又は、b)QC活性の調整によって引き起こされる、pGlu含有ペプチドの作用に基づく生理的プロセスの調整、に用いる薬剤製造のための、グルタミニルシクラーゼ(QC)のエフェクターの使用。
- Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]ガストリン(17及び34)、[Gln1]ニューロテンシン、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL 2、[Gln1]CCL 7、[Gln1]CCL 8、[Gln1]CCL 16、[Gln1]CCL 18、[Gln1]ELA、[Gln1]フラクタルカイン、[Gln1]オレキシンA、[Gln3]グルカゴン3-29、及び[Gln5]サブスタンスP 5-11から選択される、少なくとも1種のQC基質における、N末端のグルタミン酸、又はグルタミン残基の、ピログルタミン酸残基への転換の改質のための、請求項1記載の使用。
- アルツハイマー病、及びダウン症の治療のための、請求項1記載の使用。
- 男性生殖能力の調節、及び/又は、コントロールのための、請求項1記載の使用。
- ピロリ菌(ヘリコバクターピロリ)感染を伴う、又は、伴わない、潰瘍性疾患及び胃癌、病原性精神病的状態、統合失調病、不妊症、新生組織形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アステローム性動脈硬化、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害から、選択される疾患治療のための、請求項1記載の使用。
- 胃腸管細胞増殖、好ましくは、胃粘膜細胞及び上皮細胞の増殖、急性の酸分泌の刺激促進のため、及び、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌クロム親和性様細胞の分化のための、請求項1記載の使用。
- 骨髄性前駆細胞増殖の抑制のための、請求項1記載の使用。
- ハンチントン病、及びケネディ病から選択される疾患の治療のための、請求項1記載の使用。
- QCの該エフェクターを、DP IV、又はDP IV様酵素のインヒビター、及び/又は、アミノぺプチダーゼインヒビターと共に投与する、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
- DP IV様酵素のH-isoAsp-Ala-OH生成活性を阻害するような、請求項9記載の使用。
- DP IV様酵素がDP IIである、請求項9、又は10記載の使用。
- 少なくとも1種のQCのエフェクターを、任意に、慣用の担体、及び/又は賦形剤と共に含有することを特徴とする、非経口、経腸、又は経口投与に用いる医薬組成物。
- 少なくとも1種のQCのエフェクターを、少なくとも1種のDP IV、又はDP IV様酵素、及び/又は少なくとも1種のアミノぺプチダーゼインヒビターと共に、任意に、慣用の担体、及び/又は賦形剤と共に含有することを特徴とする、非経口、経腸、又は経口投与に用いる医薬組成物。
- QC、及び/又は、DP IV、及びDP IV様酵素、及び/又はアミノぺプチダーゼの酵素活性のインビボ調整のための、請求項12、又は13記載の医薬組成物の使用。
- DP IV様酵素のH-isoAsp-Ala-OH生成活性を阻害する、請求項14記載の使用。
- DP IV様酵素がDP IIである、請求項14、又は15記載の使用。
- Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]ガストリン(17及び34)、[Gln1]ニューロテンシン、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL 2、[Gln1]CCL 7、[Gln1]CCL 8、[Gln1]CCL 16、[Gln1]CCL 18、[Gln1]ELA、[Gln1]フラクタルカイン、[Gln1]オレキシンAから、選択される、少なくとも1種のQC基質における、N末端のグルタミン酸、又はグルタミン残基の、ピログルタミル(5-オクソ-プロリル)残基への転換の改質のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の使用。
- アルツハイマー病、及びダウン症の治療のための、請求項14〜16記載のいずれか1項記載の使用。
- QCエフェクター投与による男性生殖能力の調整のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の使用。
- ピロリ菌(ヘリコバクターピロリ)感染を伴う、又は、伴わない、潰瘍性疾患及び胃癌、病原性精神病的状態、統合失調病、不妊症、新生組織形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アステローム性動脈硬化、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害からなる群から選択される、疾患治療のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の使用。
- 胃腸管細胞増殖、好ましくは、胃粘膜細胞及び上皮細胞の増殖、急性の酸分泌の刺激促進のため、及び、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌クロム親和性様細胞の分化のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の使用。
- 骨髄性前駆細胞増殖の抑制のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の使用。
- 下記工程を含む、QCのエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法であって:
a)前記の化合物QCを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCの基質を加えること;
c)該基質の転換をモニターすること、又は任意に該残留QC活性を測定すること;及び
d)該基質転換、及び/又は、QCの酵素活性の変化を計算し、QC活性調節エフェクターを同定することを含む、前記方法。 - 下記工程を含む、QCの金属イオン結合活性部位と、直接、又は間接的に相互作用するエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法であって:
a)前記の化合物QCを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCの基質を加えること;
c)該基質の転換をモニターすること、又は任意に該残留QC活性を測定すること;及び
d)QCの該基質転換、及び/又は、酵素活性の変化を計算し、QC活性調節エフェクターを同定することを含む、前記方法。 - 請求項23、又は24のスクリーニング方法で同定された、QCのエフェクター。
- 前記哺乳動物に、少なくとも1種のグルタミニルシクラーゼ(QC)の治療上有効量を投与することによって、グルタミン、又はグルタミン酸ペプチドのQC活性を調整することを含む、
a)インビボQC活性の調整によって、及び/又は
b)QC活性の調整によって引き起こされる、pGlu含有ペプチドの作用に基づく生理的プロセスの調整によって、治療可能な、哺乳動物の疾患の治療方法。 - 前記QC活性が、Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]ガストリン(17及び34)、[Gln1]ニューロテンシン、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL 2、[Gln1]CCL 7、[Gln1]CCL 8、[Gln1]CCL 16、[Gln1]CCL 18、[Gln1]ELA、[Gln1]フラクタルカイン、[Gln1]オレキシンA、[Gln3]グルカゴン3-29、及び[Gln5]サブスタンスP 5-11から選択される、少なくとも1種のQC基質における、N末端のグルタミン酸、又はグルタミン残基の、ピログルタミン酸残基への転換の改質をもたらす、請求項26記載の方法。
- アルツハイマー病、及びダウン症の治療のための、請求項26記載の方法。
- 前記QC活性の調整が、男性生殖能力の調節、及び/又は、コントロールを含む、請求項26記載の方法。
- 前記疾患が、ピロリ菌(ヘリコバクターピロリ)感染を伴う、又は、伴わない、潰瘍性疾患及び胃癌、病原性精神病的状態、統合失調病、不妊症、新生組織形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アステローム性動脈硬化、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
- 前記治療が、胃腸管細胞増殖、好ましくは、胃粘膜細胞及び上皮細胞の増殖、急性の酸分泌の刺激促進、及び、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌クロム親和性様細胞の分化をもたらす、請求項26記載の方法。
- 前記治療が、骨髄性前駆細胞増殖の抑制をもたらす、請求項26記載の使用。
- QCの該エフェクターを、DP IV、又はDP IV様酵素のインヒビター、及び/又はアミノぺプチダーゼインヒビターと共に投与する、請求項26〜32のいずれか1項記載の方法。
- DP IV様酵素のH-isoAsp-Ala-OH生成活性を阻害する、請求項33記載の方法。
- DP IV様酵素がDP IIである、請求項34記載の治療方法。
- 少なくとも1種のQCのエフェクターを、任意に、治療上許容し得る担体、及び/又は賦形剤と共に含む、非経口、経腸、又は経口投与に用いる医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種のDP IV、又はDP IV様酵素、及び/又は、少なくとも1種のアミノぺプチダーゼインヒビターを含む、請求項36記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物に請求項36、又は37記載の医薬組成物を投与することを含む、
a)インビボQC活性の調整によって、及び/又は、
b)QC活性、及び/又はDP IV及びDP IV様酵素、及び/又はインビボアミノペプチダーゼ活性の調整によって引き起こされる、pGlu含有ペプチドの作用に基づく生理的プロセスの調整によって、治療可能な哺乳動物の疾患の治療方法。 - 前記基質が、Aβ3-40/42、[Gln3]Aβ3-40/42、[Glu11]Aβ11-40/42、[Gln11]Aβ11-40/42、[Gln1]ガストリン(17及び34)、[Gln1]ニューロテンシン、[Gln1]FPP、[Gln1]TRH、[Gln1]GnRH、[Gln1]CCL 2、[Gln1]CCL 7、[Gln1]CCL 8、[Gln1]CCL 16、[Gln1]CCL 18、[Gln1]ELA、[Gln1]フラクタルカイン、[Gln1]オレキシンA、からなる群から選択される、少なくとも1種のQC基質における、N末端のグルタミン酸、又はグルタミン残基の、ピログルタミル(5-オクソ-プロリル)残基への転換の改質のための、請求項38記載の方法。
- アルツハイマー病、及びダウン症の治療のための、請求項38記載の方法。
- 男性生殖能力を調節する、請求項38記載の方法。
- ピロリ菌(ヘリコバクターピロリ)感染を伴う、又は、伴わない、潰瘍性疾患及び胃癌、病原性精神病的状態、統合失調病、不妊症、新生組織形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アステローム性動脈硬化、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害からなる群から選択される、疾患治療のための、請求項38記載の方法。
- 胃腸管細胞増殖の刺激促進のため、胃粘膜細胞及び上皮細胞の増殖、急性の酸分泌の刺激促進のため、及び、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌クロム親和性様細胞の分化の刺激促進のための、請求項38記載の方法。
- 骨髄性前駆細胞増殖の抑制のための、請求項38記載の方法。
- 下記工程を含む、QCのエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法であって:
a)前記化合物とQCとを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCの基質を加えること;
c)該基質の転換をモニターすること、又は任意に該残留QC活性を測定すること;及び
d)QCの該基質転換、及び/又は、酵素活性の変化を計算し、QC活性調節エフェクターを同定することを含む、前記方法。 - 下記工程を含む、QCの金属イオン結合活性部位と、直接、又は間接的に相互作用するエフェクターの同定、及び選定のためのスクリーニング方法であって:
a)前記化合物とQCとを、それらの間で結合が可能な条件下で接触させること;
b)QCによって転換され得る、QCの基質を加えること;
c)該基質の該転換をモニターすること、又は任意に該残留QC活性を測定すること;及び
d)QCの該基質転換、及び/又は、酵素活性の変化を計算し、QC活性調節エフェクターを同定することを含む、前記方法。 - 請求項45、又は46のスクリーニング方法で同定される、該QCエフェクター。
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