JP2006524254A

JP2006524254A - Ａｋｔ活性の阻害剤

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Publication number: JP2006524254A
Application number: JP2006513159A
Authority: JP
Inventors: ビロドー，マーク・テイー; ウー，ジカイ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2004-04-20
Publication date: 2006-10-26
Also published as: AU2004233827A1; US20060205765A1; EP1620095A2; EP1620095A4; WO2004096130A2; US7638530B2; AU2004233827B2; CA2522430A1; WO2004096130A3; CN1809351A

Abstract

本発明は、Ａｋｔ、セリン／トレオニン蛋白キナーゼの活性を阻害する置換ピリジン部分に縮合した５員複素環を含有する化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する化学療法組成物および本発明の化合物の投与を含む、癌を治療する方法に関する。

Description

本発明は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔ（ＰＫＢとしても知られているが、以後「Ａｋｔ」と呼ぶ）の１つ以上のアイソフォーム活性阻害剤である置換ピリジン類に縮合した５員複素環を含有する化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む製薬組成物および癌の治療において該化合物を用いる方法に関する。

アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生および変性ニューロン疾患、循環器疾患および癌などの種々の疾患の病因において本質的な役割を演じている。最近の研究により、プログラムされた細胞死の調節または実行に関与する種々のプロ−アポトーシスおよび抗−アポトーシス遺伝子産物が同定されている。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘ_Ｌなどの抗−アポトーシス遺伝子発現は、種々の刺激により誘導されたアポトーシス細胞死を阻害する。一方、ＢａｘまたはＢａｄなどのプロ−アポトーシス遺伝子発現は、プログラムされた細胞死をもたらす（Ａｄａｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３２２〜１３２６ページ（１９９８））。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含む、カスパーゼ−１関連蛋白分解酵素により媒介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３１２〜１３１６ページ（１９９８））。

ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死亡の調節に重要であると思われる（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：１５９５〜１６０６ページ（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、８８：４３５〜４３７ページ（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ３８５：５４４〜５４８ページ（１９９７）；ＨｅｍｍｉｎｇｓＳｃｉｅｎｃｅ、２７５：６２８〜６３０ページ（１９９７）；Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５：６６１〜６６５ページ（１９９７））。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することによって種々の条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ１９９７年）。活性化ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生をもたらし、次に、プレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同体（ＰＨ）−ドメインを含有するセリン／トレオニン蛋白キナーゼＡｋｔと結合して、その活性を促進する（Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、８１：７２７〜７３６ページ（１９９５）；ＨｅｍｍｉｎｇｓＳｃｉｅｎｃｅ、２７７：５３４ページ（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１０：２６２〜２６７ページ（１９９８）、Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯＪ．１５：６５４１〜６５５１ページ（１９９６））。ＰＩ３Ｋまたは顕性不活性なＡｋｔ変異体の特異的阻害剤は、これらの成長因子またはサイトカイン類の生存促進活性を消滅させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）は、上流キナーゼ類によるＡｋｔの活性化をブロックすることが、以前に開示されている。さらに、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ変異体の導入により、細胞が通常はアポトーシス細胞死を受ける条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｄｕｄｅｋら、１９９７年）。

第２のメッセンジャー調節セリン／トレオニン蛋白キナーゼのＡｋｔサブファミリーの３つのメンバーが同定されており、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、およびＡｋｔ３／ＰＫＢγと呼ばれている（以後、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」および「Ａｋｔ３」と呼ぶ）。これらアイソフォームは、特に触媒ドメインをコードする領域において相同性である。Ａｋｔ類は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応答するリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化して、ＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている、第２のメッセンジャーであるホスファチジル−イノシトール３，４，５−トリホスフェートおよびホスファチジル−イノシトール３，４−ジホスフェートを生成する。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、上流キナーゼ類によるＡｋｔの調節部位のリン酸化が生じる３’−リン酸化ホスホイノシチド類による膜への酵素の動員を提案している（Ｂ．Ａ．ＨｅｍｍｉｎｇｓＳｃｉｅｎｃｅ、２７５：６２８〜６３０ページ（１９９７）；Ｂ．Ａ．ＨｅｍｍｉｎｇｓＳｃｉｅｎｃｅ、２７６：５３４ページ（１９９７）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７９：６７３〜６７４ページ（１９９８））。

Ａｋｔ１のリン酸化は、２つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループ内のＴｈｒ^３０８およびカルボキシ末端付近のＳｅｒ^４７３に生じる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯＪ．１５：６５４１〜６５５１ページ（１９９６）およびＲ．Ｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３０４９１〜３０４９７ページ（１９９７））。等価な調節リン酸化部位が、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３に生じる。活性化ループ部位のＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼがクローン化されており、３’−ホスホイノシチド依存蛋白キナーゼ１（ＰＤＫ１）と呼ばれる。ＰＤＫ１は、Ａｋｔのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、ならびに蛋白キナーゼＣをリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、まだ同定されていないが、最近の報告書では、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニン蛋白キナーゼ、または自己リン酸化に関する役割を暗示している。

ヒト癌におけるＡｋｔ濃度の分析により、Ａｋｔ２は、かなり多くの卵巣に過剰発現することが示された（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７〜９２７１ページ（１９９２））および膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６〜３６４１ページ（１９９６））。同様に、Ａｋｔ３は、***および前立腺の癌細胞系に過剰発現されることが判明した（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８〜２１５３２ページ（１９９９））。

ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去する蛋白質と脂質のホスファターゼである腫瘍抑制剤ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節剤である（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７５：１９４３〜１９４７ページ（１９９７）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ９５：２９〜３９ページ（１９９８）、Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：６１９９〜６２０４ページ（１９９９））。カウデン病などのヒト癌症候群は、ＰＴＥＮの生殖系列変異体が原因である（Ｌｉａｗら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ１６：６４〜６７ページ（１９９７））。ＰＴＥＮは、ヒト腫瘍の高パーセンテージで欠失しており、機能的ＰＴＥＮのない腫瘍細胞系は、活性化Ａｋｔの濃度上昇を示す（上記Ｌｉら、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５７：３６６０〜３６６３ページ（１９９７）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５７：４７３６〜４７３８ページ（１９９７））。

これらの観察により、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を演じていることを示している。

Ａｋｔの活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびワートマニンなどの阻害剤によりＰＩ３Ｋを阻害することによって達成できる。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、３つすべてのＡｋｔアイソフォームのみならず、チロシンキナーゼ類のＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存するＰＨドメイン含有シグナル伝達分子に無差別的に影響を及ぼす可能性を有している。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋに依存する成長シグナルによって活性化され得ることが開示されている。

あるいは、Ａｋｔ活性を、上流キナーゼＰＤＫ１の活性をブロックすることにより阻害できる。特異的なＰＤＫ１阻害剤は、まだ開示されていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、異型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ、およびＳ６キナーゼ類などのＰＤＫ１に活性が依存している複数の蛋白キナーゼ類の阻害をもたらすと思われる（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：４３９〜４４８ページ（２０００））。

本発明の目的は、Ａｋｔの阻害剤である新規な化合物を提供することである。

本発明の目的はまた、Ａｋｔの阻害剤である新規な化合物を含む、製薬組成物を提供することである。

本発明の目的はまた、このようなＡｋｔ活性阻害剤を投与することを含む、癌を治療する方法を提供することである。

本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ピリジン類に縮合した５員複素環を含む化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１つまたは２つのＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、このような阻害化合物を含む組成物、および癌の治療を必要とする患者に化合物を投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法を提供する。

本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔの活性阻害に有用である。本発明の第１の実施形態において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：

であって、
式中：
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１、２または３であり；ｒは、０または１であり；ｓは、０または１であり；ｔは、２、３、４、５または６であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｘ、ＹまたはＺの１つは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
破線は、二重結合であってよい結合を表し；

は、ヘテロシクリルであり；
Ｑは、−ＮＲ^６Ｒ^７、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルは、１つから３つのＲ^ｚにより場合によっては置換されており；
Ｒ^１は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）オキソ、１８）ＣＨＯ、１９）ＮＯ_２、２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環、２５）Ｈおよび２６）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）ＣＨＯ、１８）ＮＯ_２、１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環、および２４）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６−ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^３とＲ^４は組み合わされて、−（ＣＨ_２）_ｔ−を形成し、この炭素原子の１つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択される部分により場合によっては置換されており；
Ｒ^５は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）オキソ、１８）ＣＨＯ、１９）ＮＯ_２、２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、および２２）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７は、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、４）アリール、５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、７）ヘテロシクリル、８）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、９）ＳＯ_２Ｒ^ａ、１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、１１）ＯＨ、および１２）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；またはＲ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員環で、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環、および２６）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｂ）_２およびＯ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択される３つまでの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^ａは、置換または非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換または非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、１）Ｈ、２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、３）アリール、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、６）ヘテロシクリル、７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、および８）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されている、式Ａまたは製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体によって例示される。

本発明の第２の実施形態において、式Ｂは：

により例示される化合物であって、
式中：
Ｒ^２は、１）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、２）アリール、３）ヘテロシクリル、４）ＣＯ_２Ｈ、５）ハロ、６）ＣＮ、７）ＯＨ、８）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、および９）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により場合によっては置換されており、すべての他の置換基および可変部分は、第１の実施形態に定義されているとおりである化合物、または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体である。

本発明の第３の実施形態において、式Ｃは：

によって例示される化合物であって、
式中：
Ｑは、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、１つから３つのＲ^ｚにより場合によっては置換されており；すべて他の置換基および可変部分は、第２の実施形態に定義されているとおりである化合物；または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体である。

本発明の具体的な化合物としては、
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−７）；
１−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−８）；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−９）；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−１０）；
１−［１−（４−｛３−アミノ−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−１１）；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１−１２）；
９−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１−１３）；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１−１４）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素（２−１）；
Ｎ−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（２−２）；
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３−２）；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４−５）；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（５−１）；および
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６−１）；または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体が挙げられる。

本発明の化合物の具体的なＴＦＡ塩類としては、
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−７）；
１−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−８）；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−９）；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−１０）；
１−［１−（４−｛３−アミノ−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−１１）；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１−１２）；
９−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１−１３）；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１−１４）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素（２−１）；
Ｎ−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（２−２）；および
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３−２）；またはその立体異性体が挙げられる。

さらなる実施形態において、本発明の具体的な化合物としては、
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−７）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素（２−１）；
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３−２）；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４−５）；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（５−１）；および
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６−１）；または製薬的に許容できるその塩またはその立体異性体が挙げられる。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、キラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著、ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク所在、１９９４年、１１１９〜１１９０ページに記載されている）、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含む、すべての可能な異性体およびそれらの混合物と共に生じ、これらすべての立体異性体が本発明に含まれる。

さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在でき、たとえ１つだけの互変異性構造が描かれていても、双方の互変異性体が、本発明の範囲に包含されることが意図されている。例えば、下記の化合物Ａに対する請求は、互変異性構造Ｂとその逆、ならびにそれらの混合物を含むことが解される。ベンズイミダゾロニル部分の２つの互変異性体もまた、本発明の範囲内である。

テトラゾール類は、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性体もまた、本発明の範囲内である。

いずれかの可変部分（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｚなど）が、いずれかの構成体において１回以上出現する場合、各出現における定義は、他のいずれの出現においても独立している。また、置換基と可変部分との組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみに許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が、任意の置換可能な環原子に結合し得ることを表している。前記環系が多環である場合、この結合が、ただ近位の環上の好適な炭素原子のいずれかに結合されていることが意図されている。

本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定である化合物、および当業界に知られた技法、ならびに容易に入手できる出発物質から下記に説明された方法により容易に合成できる化合物を提供するために、通常の当業者により選択できることが理解される。置換基がそれ自体、１つ以上の基により置換されている場合、これらの複数基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素にも異なる炭素上にもあり得ることが理解される。語句の「１つ以上の置換基で場合によっては置換されている」とは、語句の「少なくとも１つの置換基で場合によっては置換されている」と同等にとるべきであり、このような場合、ある実施形態では、ゼロから４つの置換基を有し、他の実施形態では、ゼロから３つの置換基を有することがあろう。

本明細書に用いられる「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」におけるＣ_１〜Ｃ_１０は、直鎖または分枝鎖の配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むことが意図されている。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」としては、具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。用語の「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、指示された数の炭素原子の環式アルキル基または非環式アルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。

炭素数が特定されない場合、用語の「アルケニル」とは、２個から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環式の非芳香族炭化水素基を言う。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環式部分は二重結合を含み、また置換アルケニル基が示されている場合、置換し得る。

用語の「アルキニル」とは、２個から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素基を言う。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」とは、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環式部分は三重結合を含み、また置換アルキニル基が示されている場合、置換し得る。

ある場合において、置換基は、Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン−アリールなどのゼロを含む炭素範囲で定義できる。アリールが、フェニルと考えられる場合、この定義は、フェニル自体ならびに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含むことになる。

本明細書に用いられる「アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、各環において７個までの原子の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図されている。このようなアリール成分の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。

本明細書に用いられる用語の「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する３員環から１０員環芳香族または非芳香族複素環を意味することが意図されており、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」としては、上記のヘテロアリール類、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラ縁体が挙げられる。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテオラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトヒドロフラニル、およびテトヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシド類。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。

当業者により認識されるように、本明細書に用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図されている。

他に特に定義されない限り、本明細書に用いられる置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換ヘテロアリール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリール−スルホニルおよび置換複素環は、１つから４つの置換基（および他の実施形態においては、１つから３つの置換基）を含有する部分を、化合物のそれ以外に対する結合点に加えて含む。このような置換基は、限定はしないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリルおよびＣ_１〜Ｃ_２０アルキルを含む群から選択される。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される１つ、２つ、３つまたは４つ（他の実施形態においては、１つ、２つまたは３つ）の置換基により置換され得る。この場合、１つの置換基がオキソであり、他がＯＨである場合、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ）など。

次式：

で例示される部分には、以下の構造が含まれるが、これらは例示のみを意味し、限定するものではない。

同じ炭素原子上のＲ^３およびＲ^４の定義において組み合わされて、−（ＣＨ_２）_ｔ−を形成する形成部分は、以下の式：

で例示される。

さらに、このような環式部分は、場合によってはヘテロ原子（単数または複数）を含み得る。このようなヘテロ原子含有環式部分の例としては、限定はしないが、

が挙げられる。

ある場合において、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環において４〜７員で、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有し、前記複素環が、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている単環式または二環式複素環を形成することができるように定義されている。このように形成できる複素環の例としては、前記複素環が、Ｒ^ｚから選択される１つ以上（および他の実施形態においては１つ、２つまたは３つ）の置換基で場合によっては置換されることに留意して、限定はしないが、以下のもの：

が挙げられる。

他の実施形態において、ｐは０である。

他の実施形態において、Ｒ^ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

他の実施形態において、Ｒ^ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである。

他の実施形態において、Ｒ^ｚは、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、オキソ、ＮＨ_２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＮＨ_２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびフェニルにより場合によっては置換されている。

他の実施形態において、Ｒ^ｚは、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、オキソ、ＮＨ_２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択される。

他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、オキソ、ＮＨ_２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立して選択され、前記アルキルは、１つから３つのＲ^ｚにより場合によっては置換されている。

他の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよび−ＣＨ_３から選択される。

他の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈから選択される。

他の実施形態において、Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ_ａ−ＰＯ_３およびオキソから選択される。

他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから独立して選択され、場合によってはＲ^ｚから選択される１つから２つの置換基で置換され、またはＲ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^ｚから選択される１つから２つの置換基で場合によっては置換されている単環式または二環式複素環を形成する。

他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^ｚから選択される１つから２つの置換基で場合によっては置換されている単環式または二環式複素環を形成する。

本発明の他の実施形態において、

が：

から選択される式Ｂによって例示される化合物である。

本発明の他の実施形態において、

が：

から選択される式Ｂによって例示される化合物である。

他の実施形態において、Ｑは：２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアゼピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、場合によっては１〜３つのＲ^ｚにより置換される。

他の実施形態において、Ｑは：

から選択される。

式Ａの化合物の遊離形態、ならびに製薬的に許容できるその塩およびその立体異性体は、本発明に含まれる。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩類である。用語の「遊離形態」とは、非塩形態におけるアミン化合物を言う。包含された製薬的に許容される塩類は、本明細書に記載された具体的な化合物に関して例示された単離塩類のみならず、式Ａの化合物の遊離形態の製薬的に許容できる典型的な塩類すべてを含む。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当業界に知られた方法を用いて単離できる。例えば、前記遊離形態は、前記塩を希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどの好適な希釈水性塩基溶液で処理することにより再生できる。この遊離形態は、極性溶媒中の溶解度などのある一定の物性においてそれぞれの塩形態とはいくらか異なり得るが、この酸および塩基の塩類は、それ以外は本発明の目的に関してそれぞれの遊離形態と製薬的に等しい。

当該化合物の製薬的に許容できる塩類は、従来の化学的方法により塩基部分または酸部分を含有する本発明の化合物から合成できる。一般に、塩基化合物の塩類は、イオン交換クロマトグラフィーにより、または、好適な溶媒もしくは種々の組合せ溶媒中、前記遊離塩基を、理論量または過剰の所望の造塩無機酸または有機酸と反応させることにより調製される。同様に、酸化合物の塩類は、適切な無機塩基または有機塩基との反応により形成される。

したがって、本発明の化合物の製薬的に許容できる塩類は、当該塩基化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより形成される本発明の化合物の従来の非毒性塩類を含む。例えば、従来の非毒性塩類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸から調製された塩類が挙げられる。

本発明の化合物が酸性である場合、好適な「製薬的に許容できる塩」とは、無機塩基および有機塩基を含む製薬的に許容できる非毒性塩基から調製される塩類を指す。無機塩基から誘導される塩類としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩類、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。製薬的に許容できる有機非毒性塩基類から誘導された塩類としては、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタンールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの天然置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類および塩基性イオン交換樹脂の第一級、第二級および第三級アミン類の塩類が挙げられる。

上記の製薬的に許容できる塩類および他の典型的な製薬的に許容できる塩類の調製は、Ｂｅｒｇら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１〜１９ページにより、さらに十分に記載されている。

本発明の化合物は、生理的条件下で化合物におけるカルボキシル基などの脱プロトン化酸性部分が、アニオン性であり得、次いでこの電子電荷は、プロトン化また四級窒素原子などのアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対する内部バランスを有し、潜在的に内部塩または両性イオンであることも特記される。

有用性本発明の化合物は、Ａｋｔ活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にＡｋｔおよびＡｋｔの下流細胞標的の活性における非正常性に伴う癌の治療に有用である。このような癌としては、限定はしないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌および前立腺癌、ならびに腫瘍抑制ＰＴＥＮが変異している癌（グリア芽細胞腫など）が挙げられる（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９２）８９：９２６７〜９２７１ページ；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９６）９３：３６３６〜３６４１ページ；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）６４：２８０〜２８５ページ；Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：２１５２８〜２１５３２ページ；Ｇｒａｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００２）６（１）：１０３〜１１３ページ；ＹａｍａｄａおよびＡｒａｋｉ、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ．（２００１）１１４：２３７５〜２３８２ページ；ＭｉｓｃｈｅｌおよびＣｌｏｕｇｈｅｓｙ、ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌ．（２００３）１３（１）：５２〜６１ページ）。

本明細書に提供された化合物、組成物および方法は、特に皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、頚部癌、精巣癌などの固形癌を含む癌の治療に有用であると思われる。さらに特に、本発明の化合物、組成物および方法により治療され得る癌としては、限定はしないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維芽肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形種；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支線腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、横紋筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維芽腫、線維芽腫）、大腸（腺癌、横紋筋腫、管状線腫、絨毛腺腫、過誤腫、横紋筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、一過性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形癌、精上皮腫、奇形芽腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維芽腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫：骨：骨肉腫（骨肉しゅ）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、骨軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽腫、グリオーム、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、グリア芽細胞腫多形、乏枝神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーム、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前癌子宮頚部異形成症）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢癌、ムチン漿液性嚢癌、未分類癌］、顆粒層−包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（未熟横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）；血液学的：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄性増殖疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モールス異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫、が挙げられる。したがって、本明細書に提供される用語の「癌細胞」は、上記特定病態のいずれか１つによって罹患している細胞を含んでいる。

Ａｋｔシグナル伝達は、血管新生における複数の重要なステップを調節する。ＳｈｉｏｊｉｍａおよびＷａｌｓｈ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００２）９０：１２４３〜１２５０ページ。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献に知られており、例えば、Ｊ．Ｒａｋら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、５５：４５７５〜４５８０、１９９５年およびＤｒｅｄｇｅら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６ページを参照されたい。癌における血管新生の役割は、多数のタイプの癌および組織において示されている：乳癌（Ｇ．ＧａｓｐａｒｉｎｉおよびＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、１３：７６５〜７８２ページ；Ｍ．Ｔｏｉら、Ｊａｐａｎ、Ｊ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、１９９４年、８５：１０４５〜１０４９ページ）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、７４：７６２〜７６６ページ）；大腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、１２０（５）：８７１〜８７８ページ）；および口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、１６８：３７３〜３８０ページ）。他の癌としては、進行癌、毛様細胞性白血病、黒色肉腫、進行頭部および頚部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、***腺癌、進行黒色肉腫、膵臓癌、胃癌、グリア芽細胞腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形癌、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性グリオーム、腎癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化グリオーム、転移性大腸癌が挙げられる（Ｄｒｅｄｇｅら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６ページ）。したがって、本出願に開示されたＡｋｔ阻害剤は、これらの血管新生に関連した癌の治療にも有用である。

血管新生化を受けた腫瘍は、転移増加の可能性を示している。実際、血管新生は、腫瘍増殖と転移にとって必須である。（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６１：３２０６〜３２１１（２００１））。したがって、本出願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、腫瘍細胞の転移を防止または減少させるために有用である。

さらに、血管新生が関係する疾患を治療または予防する方法は、本発明の範囲内に含まれ、この方法は、本発明の化合物の治療有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。眼血管新生疾患は、多くの組織損傷が生じたことにより、眼中の血管の異常浸潤に起因すると考え得る病態の例である（２０００年６月２日公開のＷＯ００／３０６５１を参照）。この望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、網膜静脈閉塞などから生じるものなどの虚血性網膜症、または加齢関連黄斑変性に見られる脈絡膜血管新生などの変性疾患がきっかけとなり得る。したがって、本化合物の投与により血管増殖を阻害することによって、血管の浸潤を予防し、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性などのような眼疾患など、血管新生が関係する疾患を予防または治療すると考えられる。

さらに、これらだけに限定するものではないが、眼疾患（網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満症およびアルツハイマー病などの血管新生が関係する非悪性疾患を治療または予防する方法が、本発明の範囲内に含まれている（Ｄｒｅｄｇｅら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３〜９６６ページ）。他の実施形態において、血管新生が関係する疾患を治療または予防する方法は、眼疾患（網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、および乾癬を含んでいる。

さらに、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー／喘息などの過剰増殖障害を治療する方法が、本発明の範囲内に含まれている。

さらに、過インスリン血症を治療する方法が、本発明の範囲内に含まれている。

本発明の一実施形態において、当該化合物は、その阻害有効性がＰＨドメインに依存する選択的阻害剤である。この実施形態において、前記化合物は、ＰＨドメインを欠く切断Ａｋｔ蛋白質に対して、インビトロ阻害活性の低下、またはインビトロ阻害活性のないことを示す。

さらなる実施形態において、当該化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、およびＡｋｔ１およびＡｋｔ２双方の選択的阻害剤の群から選択される。

他の実施形態において、当該化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤および３種のＡｋｔアイソフォームのうち２つの選択的阻害剤の群から選択される。

他の実施形態において、当該化合物は、３種すべてのＡｋｔアイソフォームの選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域またはＰＨドメインとヒンジ領域の双方を欠失するように変更されたＡｋｔアイソフォームの１種、２種または全部の阻害剤ではない。

さらに本発明は、当該化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含むＡｋｔ活性を阻害する方法に関する。

本発明の化合物は、単独で、または標準的な製薬実践に従って製薬組成物中に、製薬的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせてヒトを含む哺乳動物に投与できる。前記化合物は、経口的に、または投与が静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路、および局所経路投与など非経口的に投与できる。

有効成分を含有する製薬組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁剤、分散散剤または顆粒剤、乳液剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口使用に意図された組成物は、製薬組成物の製造のため、当業界に知られた方法に従って調製でき、このような組成物は、製薬的に洗練された快い味の製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択された１種以上の試剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の製薬的に許容できる賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばミクロ結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシ澱粉、またはアルギニン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。この錠剤は、コーティングしないか、または知られた技法によりコーティングして、薬物の不快な味覚をマスクするか、または消化管内での崩壊および吸収を遅らせることによって、長時間にわたり持続した作用を提供できる。例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味覚マスキング剤、またはエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートなどの時間遅延材料を使用できる。

経口使用のための製剤は、有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。

水性懸濁剤は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；懸濁剤または湿潤剤は、天然ホスファチド類、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸類との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステル類との縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。前記水性懸濁剤はまた、１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、およびショ糖、サッカリンまたはアスパルタンなどの１種類以上の甘味剤を含有し得る。

油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油中、または液体パラフィンなどの鉱油中、有効成分を懸濁することにより製剤化できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。上記の甘味剤および風味剤は、快い味の経口用製剤を提供するために添加できる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールの抗酸化剤の添加により保存できる。

水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散散剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記に述べられたものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。

本発明の製薬組成物はまた、水中油乳化液の形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混液であり得る。好適な乳化剤は、天然ホスファチド類、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステル類または部分エステル類、例えばモノオレイン酸ソルビタン、前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。この乳化剤もまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および抗酸化剤を含有し得る。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化できる。このような製剤もまた、粘滑剤、防腐剤、風味剤、着色剤および抗酸化剤を含有し得る。

前記製薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であり得る。許容できる媒体の中で使用できる溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。

滅菌注射用製剤はまた、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油ミクロ乳化液であり得る。例えば、有効成分を先ず、大豆油およびレシチンの混液に溶解できる。次に、この油液を、水とグリセロール混液に導入し、処理してミクロ乳化液を形成する。

注射用溶液またはミクロ乳化液を、局所ボーラス注射により患者の血流に導入できる。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で前記溶液またはミクロ乳化液を投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用できる。このような装置の例としては、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。

前記製薬組成物は、筋肉内および皮下投与目的で、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁剤は、上記に述べたこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて知られた技術に従って製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド類などの任意の刺激の少ない不揮発性油は、使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸類が、注射液製剤に使用される。

式Ａの化合物はまた、薬物の直腸投与目的で、座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸内温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する、好適な非刺激賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような材料としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

局所使用目的で、式Ａの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ジェリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用目的のため、局所適用は、含嗽剤およびうがい薬を含む）。

本発明の化合物は、好適な鼻腔内媒体および送達装置の局所使用を経る鼻腔内用形態で、または通常の当業者によく知られている、経皮スキンパッチの形態を用いて経皮経路を経て投与できる。経皮送達システムの形態で投与するために、用量投与は、もちろん、その投与用法の始めから終わりまで間欠的ではなく連続的になる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用する座薬としても送達できる。

本発明による組成物を、ヒト対象に投与する場合、毎日の投与量は、一般に年齢、体重、および個々の患者の応答、ならびに患者の症状の重症度によって、医師の処方により投与量が決定される。

一実施形態において、Ａｋｔ阻害剤の好適な量が、癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間、または１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間の阻害剤量で生じる。当該組成物を含む他の治療的用量は、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。他の実施形態において、この用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ阻害剤を含む。

本化合物は、知られた治療剤および抗癌剤と併用しても有用である。例えば、本化合物は、知られた抗癌剤と併用して有用である。現在開示されている当該化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との併用は、本発明の範囲内に入る。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）、第６版（２００１年２月１５日）、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓによるＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙに見ることができる。通常の当業者は、薬物の特性と関与する癌に基づいて、どの薬剤の併用が有用となるかを認識できるであろう。このような抗癌剤としては、以下のものが挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達経路阻害剤、細胞***周期チェックポイントに干渉する薬剤。当該化合物は、放射線療法と共投与されると特に有用である。

一実施形態において、当該化合物は、以下のもの：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤を含む、知られた抗癌剤と併用しても有用である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関係なく、エストロゲンの受容体への結合に干渉するか、または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定はしないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機構に関係なく、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するか、または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。

「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機構に関係なく、レチノイドの受容体への結合に干渉するか、または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。

「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞機能に直接干渉することにより、細胞死を引き起こすか、または細胞増殖を阻害するか、または細胞ミオシスを阻害するか、または干渉する化合物を言い、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸***キネシン類の阻害剤、有糸***進行に関与するキナーゼ類の阻害剤、成長因子およびサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼ類の阻害剤、抗代謝物、生体応答調整物質、ホルモン／抗ホルモン性治療剤、造血増殖因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。

細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６など）およびｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９など）が挙げられる。

低酸素活性化合物の一例は、チラパザミンである。

プロテオソーム阻害剤の例としては、限定はしないが、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられる。

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および米国特許第６，２８８，２３７号を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。一実施形態において、エポチロン類は、微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ１］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。

有糸***キネシン類、特にヒト有糸***キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８、および係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）、米国特許出願第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）、米国特許出願第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）、米国特許出願第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）、米国特許出願第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）および米国特許出願第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）に記載されている。一実施形態において、有糸***キネシン類の阻害剤としては、限定はしないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。

「有糸***進行に関与するキナーゼ類の阻害剤」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ類（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）の阻害剤、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。

「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタラビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェンソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどの抗代謝物が挙げられる。

モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位元素を有するこれらの治療剤が挙げられる。例としては、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を言う。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，２９４，９２６号および米国特許第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，８２０，８５０号および米国特許第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，５３７，８５９号、米国特許第４，４１０，６２９号、米国特許第５，０３０，４４７号および米国特許第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、米国特許第４，９１１，１６５号、米国特許第４，９２９，４３７号、米国特許第５，１８９，１６４号、米国特許第５，１１８，８５３号、米国特許第５，２９０，９４６号および米国特許第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第４，６８１，８９３号、米国特許第５，４８９，６９１号および米国特許第５，３４２，９５２号を参照）、およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が挙げられる。これらおよび当該方法に用いることができる、さらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５〜８９ページ（１９９６年２月５日）の８７ページおよび米国特許第４，７８２，０８４号ならびに米国特許第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書に用いられる用語のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、製薬的に許容できるラクトンおよび開放酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル形態のすべてを含み、したがって、このような塩類、エステル類、開放酸およびラクトンの形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。

「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素類のいずれか１つまたは任意の組合せを阻害する化合物を指す。

プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物および特許に見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開（Ｐｕｂｌ．）０６１８２２１、欧州特許公開（Ｐｕｂｌ．）０６７５１１２、欧州特許公開（Ｐｕｂｌ．）０６０４１８１、欧州特許公開（Ｐｕｂｌ．）０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例に関しては、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．ｏｆＣａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４〜１４０１ページ（１９９９）を参照されたい。

「血管新生阻害剤」とは、機構に関係なく、新たな血管形成を阻害する化合物を言う。血管新生阻害剤の例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターフェロン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻。７３８４ページ（１９９２）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５ページ（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１０８巻、５７３ページ（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８ページ（１９９４）；ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３ページ（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．３１３巻、７６ページ（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６巻、１０７ページ（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５ページ（１９９７）；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、５７巻、１６２５ページ（１９９７）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５ページ（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５ページ（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６ページ（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド類、ミネラロコルチコステロイド類、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト類（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５ページ（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３〜９６８ページ（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照）が挙げられる。

血管新生を変調または阻害し、また、本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の治療剤としては、凝血およびフィブリン溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２ページ（２０００）におけるレビューを参照）。凝血およびフィブリン溶解経路を調節または阻害するような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３ページ（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン類およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（有効なトロンビンの阻害剤として、活性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られている）（ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓ．１０１：３２９〜３５４ページ（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。

「細胞***周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞***周期チェックポイントシグナルを伝達する蛋白キナーゼを阻害する化合物を指し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬剤に対して高感度化する。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋとｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２により例示される。

「細胞増殖および生存シグナル伝達経路阻害剤」とは、細胞表面受容体下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を言う。このような薬剤としては、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（限定はしないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９）、およびＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。

上記のとおり、ＮＳＡＩＤとの併用は、有効なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関係する。本明細書の目的に関し、ＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより測定されたＩＣ_５０が１μＭまたはそれ以下のＣＯＸ−２阻害を有するならば有効である。

本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用を包含している。本明細書の目的に関し、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されたＣＯＸ−１に関するＩＣ_５０に対しＣＯＸ−２に関するＩＣ_５０の比率が、少なくとも１００倍と測定された、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される。このような化合物としては、限定はしないが、参照によりすべてが本明細書に組み込まれている、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５．８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３３４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号および米国特許第５，９３２，５９８号に開示されたものが挙げられる。

当該治療法に特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；または製薬的に許容できるそれらの塩である。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって本発明に有用である化合物としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）または製薬的に許容できるそれらの塩。

血管新生阻害剤の他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクレイン、ランピナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。

上記に用いられた「インテグリンブロッカー」とは、α_ｖβ３インテグリンに対する生理的リガンド結合を選択的に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、αｖβ_５インテグリンに対する生理的リガンド結合を選択的に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、α_ｖβ_３インテグリンおよびαｖβ_５インテグリン双方に対する生理的リガンド結合を拮抗し、阻害し、または反作用する化合物、毛細血管内皮細胞に発現される特定のインテグリン（類）の活性に拮抗し、阻害し、または反作用する化合物を言う。この用語は、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのアンタゴニストとも言う。この用語は、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストとも言う。

チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルイデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋ１］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。

抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、当該方法に包含されている。例えば、請求された当該化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、ある悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。血管新生における内皮細胞上のＰＰＡＲ−γおよびその関与に係る発現は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年；３１；９０９〜９１３ページ；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年；２７４：９１１６〜９１２１ページ；Ｉｎｖｅｓｔ．ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年；４１：２３０９〜２３１７ページを参照）。さらに最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロのＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されており；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの双方は、マウスにおける網膜血管新生の発生を阻害する。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年；１１９：７０９〜７１７ページ）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンなど）、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６，２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および米国特許出願第６０／２４４，６９７号に開示されている）が挙げられる。

本発明の他の実施形態は、癌治療のために遺伝子療法と組み合わせて開示された当該化合物の使用である。癌治療に対する遺伝子戦略の概要に関して、Ｈａｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５〜７８９ページ、１９９７年）およびＫｕｆｅら（ＣａｎｃｅｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６〜８８９ページ、ＢＣＤｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ２０００年）を参照されたい。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例としては、限定はしないが、組換えウィルス媒介遺伝子移入により送達できるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ＭｅｄｉａｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｕＰＡ／ｕＰＡＲＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＳｕｐｐｒｅｓｓｅｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＴｕｍｏｒＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｉｎＭｉｃｅ」、ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５〜１３ページ）、インターフェリンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年；１６４：２１７〜２２２ページ）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に高濃度のトランスポーター蛋白質の発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用して投与できる。このようなＭＤＲ阻害剤としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などのｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が挙げられる。

本発明の化合物を単独または放射線療法との使用から生じ得る、急性、遅発性、遅延相を含む嘔気または嘔吐、および予測的嘔吐を処置するために、本発明の化合物を抗嘔吐剤と連結して使用できる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテンなどのコルチコステロイド、または、米国特許第２，７８９，１１８号、米国特許第２，９９０，４０１号、米国特許第３，０４８，５８１号、米国特許第３，１２６，３７５号、米国特許第３，９２９，７６８号、米国特許第３，９９６，３５９号、米国特許第３，９２８，３２６号および米国特許第３，７４９，７１２号に開示された他のもの、フェノチアジン類（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメゾリダジン）、メトクロプラミド、またはドロナビノールなどの抗ドーパミン作動薬、と連結して使用できる。他の実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択された抗嘔吐剤との連結療法は、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の処置または防止に関して開示されている。

本発明の化合物と連結して使用のニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開（Ｐｕｂｌ．）ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２および０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；ならびに英国特許公開（Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号および同第２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる上述の特許および刊行物に十分に記載されている。

一実施形態において、本発明の化合物と連結して使用のニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、または製薬的に許容できるその塩から選択され、これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。

本発明の化合物はまた、貧血の治療に有用な薬剤と共に投与できる。このような貧血治療剤は、例えば、連続赤血球形成受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。

本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与できる。このような好中球減少症の治療剤は、例えば、ヒト果粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。

本発明の化合物はまた、レバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシンなどの免疫学的増強剤と共に投与できる。

このように本発明の範囲は、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有の多剤耐性の阻害剤、１４）抗嘔吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫学的増強剤、１８）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、および１９）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物と併用する当該請求化合物の使用を包含している。

本発明の化合物に関して、用語の「投与」およびその可変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物のシステムに導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種以上の他の有効薬剤（例えば、細胞毒性剤など）と併用して提供される場合、「投与」およびその可変形は、該化合物もしくはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時導入および連続導入をそれぞれ含むことが理解される。

本明細書に用いられる用語の「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品、ならびに特定量の特定成分の組合せから、直接的または間接的に生じる製品を包含することが意図されている。

本明細書に用いられる用語の「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を引き出す有効化合物量または製剤量を意味する。

用語の「癌を治療する」または「癌の治療」とは、癌病態の哺乳動物への投与を言い、癌細胞を死滅させることにより癌病態を軽減する効果を言うのみならず、癌の増殖および／または転移の阻害をもたらす効果を言う。

一実施形態において、第２の化合物として用いられる血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。

また、放射線療法と併用しておよび／または、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）固有の多剤耐性の阻害剤、１４）抗嘔吐剤、１５）貧血の治療に有用な薬剤、１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、１７）免疫学的増強剤、１８）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、および１９）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物と併用して、式Ａの化合物の治療有効量を投与することを含む、癌を治療する方法は請求項の範囲内に含まれる。

および本発明のさらに他の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと併用して式Ａの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法である。

本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して式Ａの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療または予防する方法を包含する。

本発明はまた、式Ａの化合物および、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、および１４）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物の治療有効量を含む、癌を治療または予防するのに有用な製薬組成物を含む。

確認された特許、刊行物および係属中の特許出願のすべては、参照により本明細書に組み込まれている。

化学の説明および以下の実施例に用いられる略語は以下のとおりである：ＡＥＢＳＦ（フッ化ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ_４（硫酸銅）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレン−ジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレン−グリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析計）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ_４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；およびＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。

本発明の化合物は、文献に知られているか、または実験操作手順に例示される他の標準的操作に加えて、以下の反応スキームに示された反応を使用することにより調製できる。したがって、下記の例示的な反応スキームは、掲げた化合物または例示目的に使用された特定の置換基により限定されない。反応スキームに示された置換基のナンバリングは、しばしば明確にするため、必ずしも請求項に用いられたものと相関せず、単一の置換基は、複数の置換基が、上記の式Ａの定義の下で可能である化合物に結合していることを示している。

本発明の化合物を生成するために用いられる反応は、文献に知られているか、または実験操作手順に例示される、エステル加水分解、保護基の開裂など、他の標準的操作に加えて、反応スキームＩ〜ＩＶに示された反応を使用することにより調製される。

反応スキームの概要反応スキームＩは、文献（Ｒｅｎａｕｌｔ，Ｏ．；Ｄａｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｐ．；およびＲａｕｌｔ，Ｓ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９９９年、３１、３２４ページ）に従って調製されるケトンＩ−１を出発して、本発明の化合物の合成を例示している。この中間体は、ＶＩＩ−１とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合によりケト−エナミンＩ−２を得、これを２−シアノアセトアミドと環化してピリドンＩ−３を得る。Ｉ−３をオキシ塩化リンで処理することにより、クロロピリジンＩ−４を生成する。ラジカル臭素化に次いで好適な置換アミンとの置換によりアミンＩ−５を生成する。引き続きクロロニコチノニトリル類Ｉ−５と種々のヒドラジン類との反応は、環化構造Ｉ−６を提供する。

反応スキームＩＩは、好適に置換されたピラゾロピリジンＩ−６を出発して本発明の化合物の調製を例示している。この物質は、種々のアシル化剤、イソシアネート類、塩化スルホニル類、またはアルキル化剤との処理により、対応するアミド、カルバメート、尿素、スルホンアミド、またはアルキルアミンＩＩ−１に変換できる。

反応スキームＩＩＩは、好適に置換されたクロロニコチノニトリルＩ−５を出発して本発明の化合物の合成を例示している。種々のグリコレート類、アミノアセトアミド類、メルカプトアセトアミド類との反応により、６−５縮合環構造ＩＩＩ−１を提供する。

反応スキームＩＶは、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンを出発して本発明の化合物の合成を例示し、ヨード化およびアリール化はＩＶ−２を生成する。引き続くアリール化によりＩＶ−３を生成し、次いでこれを、種々のアミン類をアルキル化するために用いて化合物ＩＶ−４を生成することができる。ニトロ官能基の還元によりジアミン類ＩＶ−５を生成する。次いで前記ジアミンＩＶ−５を、オルトエステル類、１，１’−カルボニルジイミダゾール、または亜硝酸ナトリウムと酸により誘導化して構造ＩＶ−６を生成できる。

提供された実施例は、本発明のさらなる理解の助けとなるように意図されている。使用される特定の物質、種類および条件は、本発明のさらなる例示のために意図されており、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。以下の表に描写された化合物を合成するのに利用される試薬は、商品として入手できるか、または通常の当業者により容易に調製される。

３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロピ−２−エン−１−オン（１−２）
１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルエタノン（１−１）（Ｒｅｎａｕｌｔ，Ｏ；Ｄａｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｐ；およびＲａｕｌｔ，Ｓ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９９９年、３１、３２４ページ）（３．２９ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．６６ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、１１０℃で１時間攪拌した。この混合物を、減圧濃縮して３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１−２）を得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２６６．４、実測値：２６６．２。

６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１−３）ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．３８ｇ、鉱油中６０％、３４．４１ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃で３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１−２；４．１５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）と２−シアノアセトアミド（１．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を４０分かけて滴下により加えた。生じた混合液を、９０℃で４時間攪拌し、室温に冷却した。この混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液（２４０ｍＬ、０．２５Ｍ）に注ぎ、ろ過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１−３）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．０５〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８７．３、実測値：２８７．１。

２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（１−４）ＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ）中、６−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１−３；１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱し、濃縮した。残渣を、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（１−４）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．１６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０５．２、実測値：３０５．１。

６−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（１−５）
２−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（１−４；０．０６６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．０４６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．０１０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＤＣｌ_３（２ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。この混合物を濃縮して６−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（１−５）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８３．７、実測値：３８３．１。

２−クロロ−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル］−５−フェニルニコチノニトリル（１−６）
６−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（１−５；０．０７８ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピリジン（０．０６６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（０．１３１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して２−クロロ−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル］−５−フェニルニコチノニトリル（１−６）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．３１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．９７〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：５２０．０、実測値：５２０．０。

１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−７）２−クロロ−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル］−５−フェニルニコチノニトリル（１−６；０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波中１３０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−７）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ，８Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．３３〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．００〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：５１６．５、実測値：５１６．２。

表１中の化合物は、スキーム１に示されたように合成した。他に明記されない限り、示された化合物のＴＦＡ塩は、質量ガイドのＨＰＬＣ精製により単離された。

Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素（２−１）１−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−８；０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．０１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波中１００℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製してＮ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素（２−１）をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８２（広幅，１Ｈ）、８．６５（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．６４（広幅，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、４．５８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：６０１．７、実測値：６０１．２。

表２の化合物は、スキーム２に示されたとおり合成した。他に述べない限り、示された化合物のＴＦＡ塩は、質量ガイドＨＰＬＣ精製により単離された。

メチル３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３−２）２−クロロ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルニコチノニトリル（３−１、スキーム１に示された化合物１−６と同様の方法で作製された合成；０．０２６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、グリコール酸メチル（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびカリウムメトキシド（０．００９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、７０℃に１時間加熱した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製してメチル３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３−２）を得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：５７６．６、実測値：５７６．２。

６−クロロ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−１）６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．９１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌＥｔＯＨ中で攪拌した。ヨウ素（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｇ_２ＳＯ_４（１．６４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８時間攪拌してから、約３０ｍｌの水で希釈し、ろ過し、水で洗浄した。風乾により１．０９ｇの６−クロロ−３−ニトロ−５−ヨードピリジン−２−アミンを得た。このヨード体（１．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４４４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの３：１ジオキサン／水中で攪拌し、加熱還流した。４時間後、反応液を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、生じた固体をろ過し、エーテルで洗浄した。生じた固体は、純粋な６−クロロ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−１）を示した。ろ液を、ＤＣＭに溶解し、９５：５ＤＣＭ／ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに２４０ｍｇの純粋な６−クロロ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−１）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。

４−（６−アミノ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４−２）６−クロロ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−１；０．２４０ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．２１６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．３０６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの３：１ジオキサン／水中で攪拌した。この混合物を、マイクロ波ユニット中１５０℃で１０分間加熱した。反応液を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出液を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を（サンプルをＤＣＭに溶解し、９５：５ＤＣＭ／ＥＡで溶出する）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な４−（６−アミノ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４−２）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）。

６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−３）
４−（６−アミノ−５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４−２；０．１５０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、塩酸２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１４２ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１２０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ＤＭＦ中で攪拌した。トリエチルアミン（０．０７９ｍｌ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（０．１０８ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。抽出液を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して純粋な６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−３）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（ｍＣＨＣｌ_３と重複）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．１８。

６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（４−４）６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−２−アミン（４−３；０．２４４ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および３００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を、１０ｍｌＥｔＯＨ中で攪拌した。１気圧の水素下で１時間水素化する。反応液は、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して黄色油（４−４）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓｍと重複，５Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。

５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４−５）
６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（４−４、０．０４６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１ｍｌＤＣＭに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０１７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、さらに１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０１７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌後、反応液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水で希釈した。この混合物をＤＣＭで３回抽出し、次いでイソ−ＢｕＯＨで１回抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５から９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（４−５）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１６（ｍ，９Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．１６。

５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン（５−１）６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（４−４、０．０５２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を１ｍｌＨＯＡｃに溶解した。ＮａＮＯ_２（０．００８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で希釈した。この混合物をＤＣＭで３回抽出した。抽出液を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して純粋な５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン（５−１）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝５００．２２。

５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６−１）
６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（４−４、０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル中加熱還流した。３時間後、反応液を濃縮し、１ＭＨＣｌ中で１時間攪拌した。溶液のｐＨを、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水で７に調整した。この混合物をＤＣＭで３回抽出した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５から９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製した。生じた不純生成物を２ｍｌのギ酸に溶解し、生じた溶液を２時間加熱還流した。残渣を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５から９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６−１）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．３７〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓｍと重複，５Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９．１６。

（実施例１）
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニングｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日、ＡＴＣＣＰＴＡ−３２５３としてＡＴＣＣに寄託）を、以下のとおり調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄＲｅｓ．１６：１０４３〜１０６１ページ（１９８８）に記載されるとおり調製した）を、ＢｇｌＩＩにより切断し、２７３４ｂｐ断片を単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（ＥＭＢＯＪ．４：１６７〜１７１ページ（１９８５）に記載されるとおり調製した）を、やはり、ＢｇｌＩＩにより切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これら２種の単離断片を一緒に結合して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と称するベクターを作製した。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位との間にポリリンカーを含有する。これはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるネオ耐性遺伝子を有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターは、Ｐｓｐ５ＩＩおよびＢｓｉＷＩにより切断した。２種の相補的オリゴヌクレオチドを合成してから、

と

をアニールした。切断したｐＳ２ｎｅｏ−１およびアニールしたオリゴヌクレオチドを一緒に連結して、第２のベクター、ｐＳ２ｎｅｏを作製した。Ｓ２細胞内へのトランスフェクション前の線状化を助けるため、この変換体にＮｏｔＩ部位を加えた。

５’プライマー

および３’プライマー

を用い、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）によって、ヒトＡｋｔ１遺伝子を増幅した。５’プライマーは、ＥｃｏＲＩおよびＢｇｌＩＩ部位を含んだ。３’プライマーは、クローニング目的のため、ＸｂａＩおよびＢａｍＨＩを含んだ。生じたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩ断片としてのｐＧＥＭ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）へサブクローン化した。発現／精製の目的で、ＰＣＲプライマー：

を用いて、ミドルＴタグを完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端へ付加した。生じたＰＣＲ産物は、昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏを含有するビオチンタグと共にフレーム中に断片をサブクローン化するために用いられる５’ＫｐｎＩ部位および３’ＢａｍＨＩ部位を含んだ。

Ａｋｔ１のプレックストリン相同性ドメイン（ＰＨ）欠失（Ａｋｔ１ヒンジ領域部分の欠失を含むΔａａ４−１２９）体の発現のため、テンプレートとしてのｐＳ２ｎｅｏベクター中、完全長Ａｋｔ１遺伝子を用いて、ＰＣＲ欠失変異誘発を行った。オーバーラップ内部プライマー

および

を用いてＰＣＲを２段階で実施した。これは欠失ならびにＫｐｎＩ部位および５’端にミドルＴタグを含む５’および３’フランキングプライマーを含んだ。最終ＰＣＲ産物を、ＫｐｎＩおよびＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ、完全長Ａｋｔ１、ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクター内へ連結し、前記クローンの５’端を効果的に欠失体で置換した。

アミノ末端オリゴプライマー：

およびカルボキシ末端オリゴプライマー：

を用い、成人脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＰＣＲにより、ヒトＡｋｔ３遺伝子を増幅した。これらのプライマーはクローニング目的のため、５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を含んだ。生じたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲＩ部位およびＸｂａＩ部位内へクローン化した。発現／精製の目的で、ＰＣＲプライマー：

を用いて、ミドルＴタグを完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端へ付加した。生じたＰＣＲ産物は、昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏを含有するビオチンタグと共にフレーム中にクローニングを可能にする５’ＫｐｎＩ部位を含んだ。

アミノ末端オリゴプライマー：

およびカルボキシ末端オリゴプライマー：

を用い、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＰＣＲにより、ヒトＡｋｔ２遺伝子を増幅した。これらのプライマーはクローニング目的のため、５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を含んだ。生じたＰＣＲ産物をｐＧｅｍ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位内へサブクローン化した。発現／精製の目的で、ＰＣＲプライマー：

を用いて、ミドルＴタグを完全長Ａｋｔ２の５’末端へ付加した。生じたＰＣＲ産物は、上記のとおりｐＳ２ｎｅｏベクター内へサブクローン化した。

（実施例２）
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター内にクローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３およびΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、リン酸カルシウム法により、ショウジョウバエＳ２細胞（ＡＴＣＣ）へトランスフェクトするために用いた。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を、１．０Ｌ容量（約７．０×１０^６／ｍｌ）に拡大し、ビオチンおよびＣｕＳＯ_４をそれぞれ５０μＭと５０ｍＭの最終濃度まで加えた。細胞を２７℃で７２時間増殖させ、遠心分離により採取した。細胞ペーストを、必要時まで−７０℃で凍結した。

（実施例３）
ヒトＡｋｔアイソフォームおよびΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載されたＳ２細胞１リットルの細胞ペーストを、緩衝液Ａ（５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、０．２ｍＭＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌベンズアミジン、各５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニンおよびペプスタチン、１０％グリセロールおよび１ｍＭＤＴＴ）中、１％ＣＨＡＰＳ５０ｍｌと共に音波処理により溶解させた。可溶性フラクションを、９ｍｇ／ｍｌ抗ミドルＴモノクローナル抗体を充填したＧ単核セファロース高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラム上で精製し、２５％グリセロースを含有する緩衝液Ａ中、７５μＭＥＹＭＰＭＥ（配列番号：１４）ペプチドにより溶出させた。Ａｋｔ含有フラクションをプールし、蛋白質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。標準的なプラッドフォードプロトコルを用いて精製蛋白質を定量化した。精製蛋白質を液体窒素上で瞬間凍結させ、−７０℃で保存した。

Ｓ２細胞から精製したＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同性ドメイン欠失体は活性化が必要であった。ＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同性ドメイン欠失体を、１０ｎＭＰＤＫ１（ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、脂質ベシクル（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート−Ｍｅｔｒｅｙａ社、１００μＭホスファチジルコリンおよび１００μＭホスファチジルセリン−ＡｖａｎｔｉＰｏｌａｒｌｉｐｉｄｓ社）および活性化緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１．０ｍＭＤＴＴ、０．１ｍＭＥＧＴＡ、１．０μＭミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、３３３μｇ／ｍｌＢＳＡおよび０．１ｍＭＥＤＴＡ）を含有する反応液中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉら、ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ７：２６１〜２６９ページ）。前記反応液を２２℃で４時間温置した。アリコートを液体窒素で瞬間凍結させた。

（実施例４）
Ａｋｔキナーゼアッセイ活性化したＡｋｔアイソフォームおよびプレックストリン相同性ドメイン欠失構成体を、ＧＳＫ−由来ビオチニル化ペプチド基質を用いてアッセイした。ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）を組み合わせて、ホスホペプチドに特異的なランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）結合モノクローナル抗体を用いた均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により、ペプチドリン酸化の程度を決定した。ＬａｎｃｅとＡＰＣが近接している（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合している）場合、非放射性エネルギー転移がＬａｎｃｅからＡＰＣへと生じ、引き続いて、ＡＰＣから６６５ｎｍにおける発光が生じる。

アッセイに必要な材料：
Ａ．活性化したＡｋｔイソ酵素またはプレックストリン相同性ドメイン欠失構成体；
Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド番号３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号：１５）、ＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｓｏｕｒｃｅｓ；
Ｃ．Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、クローン番号２７）；
Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅカタログ番号ＰＪ２５Ｓロット番号８９６０６７）；
Ｅ．Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）ＢＵＢｏｔｔｏｍＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒＰｌａｔｅｓ（ＤｙｎｅｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号７２０５）；
Ｆ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＡｎａｌｙｚｅｒ、ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社；
Ｇ．１００Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン；
Ｈ．１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５，１％ＰＥＧ、ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ θ−グリセロールホスフェート；
Ｉ．クエンチ緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１６．６ｍＭＥＤＴＡ＋０．１％ＢＳＡ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭＬａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン番号２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌＳＡ−ＡＰＣ；
Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２使用液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭＤＴＴ、１ＸＰＩＣ、１２５ｍＭＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭＭｇＣｌ_２、３７５ＴＭＡＴＰ；
Ｋ．酵素使用液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭＤＴＴ、１ＸＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。アッセイが線形応答範囲にあるように、最終酵素濃度を選択した。

Ｌ．ペプチド使用液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭＤＴＴ、１ＸＰＩＣ、５％グリセロール、２ＴＭＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド番号３９２８。

１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２使用液を、９６ウェルマイクロ滴定プレートの適切なウェルに加えることにより、反応を組立てる。阻害剤または媒体（１．０Ｔｌ）、続いて１０Ｔｌのペプチド使用液を加える。１３Ｔｌの酵素使用液を加えて混合することにより、反応を開始させる。この反応を５０分間進行させてから、６０ＴｌのＨＴＲＦクエンチ緩衝液を加えることにより、停止させる。停止反応液を室温で少なくとも３０分間温置してから、表示機器で読み取る。

ＰＫＡアッセイ：個々の各ＰＫＡアッセイは、以下の成分からなる：
Ａ．５ＸＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭトリスｐＨ７．５、１００ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭ θ−メルカプトエタノール、０．５ｍＭＥＤＴＡ）；
Ｂ．水で希釈したＫｅｍｐｔｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭ保存液；
Ｃ．１．０μｌ^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を５０μＭ未標識ＡＴＰの２００Ｔｌに希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ；
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡに希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ番号１４−１１４）の７０ｎＭ保存液１０μｌ；
Ｅ．ＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用液：５ＸＰＫＡアッセイ緩衝液、Ｋｅｍｐｔｉｄｅ溶液およびＰＫＡ触媒サブユニットの等容量。

９６ディープウェルアッセイプレートにおいて、反応を組立てる。阻害剤または媒体（１０Ｔｌ）を、１０Ｔｌの^３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に加える。各ウェルに、３０ＴｌのＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用液を加えることにより、反応を開始させる。この反応液を混合し、室温で２０分間温置した。５０Ｔｌの１００ｍＭＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加えて混合することにより反応を停止させた。

前記酵素反応産物（リン酸化Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）を、ｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上で回収した。前記プレートを調製するため、ｐ８１フィルタプレートの各ウェルに７５ｍＭリン酸を充填した。前記プレート下部に減圧を適用することにより、前記フィルタすべてのウェルを空にした。リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を各ウェルに加えた。各停止ＰＫＡ反応液の３０μｌアリコートを、リン酸を含有しているフィルタプレート上の対応するウェルに加えた。減圧適用後、ペプチドをフィルタ上で捕捉し、このフィルタを、７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄後、前記フィルタを風乾させた。各ウェルにシンチレーション液（３０μｌ）を加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で、前記フィルタをカウントした。

ＰＫＣアッセイ：
各ＰＫＣアッセイは、以下の成分からなる：
Ａ．１０ＸＰＫＣ同時発生活性化緩衝液：２．５ｍＭＥＧＴＡ、４ｍＭＣａＣｌ_２；
Ｂ．５ＸＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌジアシルグリセロール、１００ｍＭトリスｐＨ７．５、５０ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭ θ−メルカプトエタノール；
Ｃ．１．０μｌ^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を未標識ＡＴＰの１００μＭ保存液１００μｌに希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ；
Ｄ．水に希釈したミエリン塩基性蛋白質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）；
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡに希釈したＰＫＣ（５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ番号１４−１１５）；
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性蛋白質使用液：ＰＫＣ同時発生活性化緩衝液およびミエリン塩基性蛋白質の各５容量を、ＰＫＣ活性化緩衝液およびＰＫＣの各１０容量に混合することにより調製。

９６ディープウェルアッセイプレートにおいて、アッセイを組立てる。阻害剤または媒体（１０Ｔｌ）を、５．０μｌの^３３Ｐ−ＡＴＰに加えた。ＰＫＣ／ミエリン塩基性蛋白質使用液を加えて混合することにより、反応を開始させた。反応液を３０℃で２０分間温置した。５０Ｔｌの１００ｍＭＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加えて混合することにより反応を停止させた。９６ウェルフィルタプレートにおけるＰＶＤＦ膜上でリン酸化ミエリン塩基性蛋白質を回収し、シンチレーションカウントにより定量化した。

本発明の具体的化合物を、上記のアッセイにおいて試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の１つ以上に対して≦５０μＭのＩＣ_５０を有することが判明した。

（実施例５）
Ａｋｔ阻害測定のための細胞ベースアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔと共にＬｎＣａＰまたはＰＴＥＮ^{（−ｌ−）}腫瘍細胞系）を１００ｍＭディッシュにおいて平板培養した。細胞がおよそ７０％から８０％集密したら、細胞を５ｍｌの新鮮培地によりレフ（ｒｅｆｅｄ）し、溶液に試験化合物を加えた。対照は、未処理細胞、媒体処理細胞およびそれぞれ２０μＭまたは２００ｎＭのＬＹ２９４００２（Ｓｉｇｍａ）またはｗｏｒｔｍａｎｉｎ（Ｓｉｇｍａ）のいずれかで処理した細胞を含んだ。前記細胞を２時間、４時間または６時間温置し、培地を除去した。前記細胞をＰＢＳで洗浄し、こすり落とし、遠心管へ移した。それらをペレット化し、再びＰＢＳで洗浄した。最後に、前記細胞ペレットをリーシス緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ８、１４０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ、１％トリトン、１ｍＭＮａピロホスフェート、１０ｍＭ θ−グリセロールホスフェート、１０ｍＭＮａＦ、０．５ｍｍＮａＶＯ_４、１μＭミクロシスチン、および１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁し、氷上に１５分間置き、静かに渦巻かせて細胞を溶解させた。前記細胞溶解液をＢｅｃｋｍａｎ卓上型超遠心分離において、４℃で２０分間１００，０００ｘｇで回転させた。上澄み蛋白質を標準的なＢｒａｄｆｏｒｄプロトコル（ＢｉｏＲａｄ）により定量化し、必要時まで−７０℃で保存した。

澄明な細胞溶解液から蛋白質を以下のとおり免疫沈澱（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１については、細胞溶解液をＮＥＴＮ（１００ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５％ＮＰ−４０）中、ＳａｎｔａＣｒｕｚｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、Ａ／Ｇ蛋白アガロース（ＳａｎｔａＣｒｕｚｓｃ−２００３）を加えた。Ａｋｔ２については、細胞溶解液をＮＥＴＮ中、抗−Ａｋｔ−２アガロース（ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１６−１７４）と混合し、また、Ａｋｔ３については、細胞溶解液をＮＥＴＮ中、抗−Ａｋｔ３アガロース（ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１６−１７５）と混合した。ＩＰ類は、４℃で一晩温置し、洗浄、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。

ウェスタンブロットを用いて、総Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ１の分析を行い、特異的抗体：抗−総Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、抗−ホホＡｋｔセリン４７３（カタログ番号９２７１）、および抗−ホスホＡｋｔトレオニン３０８（カタログ番号９２７５）（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位ならびにＡｋｔの下流標的を分析した。ＰＢＳ＋０．５％無脂肪ドライミルク（ＮＦＤＭ）中に希釈した適切な第１次抗体と共に４℃で一晩温置後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標的第２次抗体と共に、室温で１時間温置した。ＥＣＬ試薬により蛋白質を検出した（Ａｍｅｒｓｈａｍ／ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈＲＰＮ２１３４）。

（実施例６）
ヘレグリン刺激Ａｋｔ活性化１００ｍＭプレート当たり１×１０^６細胞で、ＭＣＦ７細胞（ヒト乳癌系のＰＴＥＮ^＋／＋）を平板培養した。細胞がおよそ７０％から８０％集密したら、それらを５ｍｌの血清のない培地によりレフ（ｒｅｆｅｄ）し、一晩温置した。翌朝、化合物を加え、細胞を１〜２時間温置してから、ヘレグリンを３０分かけて加え（Ａｋｔ活性化を誘導するため）、細胞を上記のとおり分析した。

（実施例７）
腫瘍増殖の阻害癌細胞増殖阻害剤のインビボ有効性は、当業界によく知られたいくつかのプロトコルにより確認できる。

ＰＩ３Ｋ経路の調節解除を示すヒト腫瘍細胞系（ＬｎＣａｐ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８など）を０日目に６〜１０週齢のメスヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左腹部に皮下注射する。前記マウスを媒体、化合物または組合せ処理群にランダムに割り当てた。１日１回の皮下投与を１日目に開始し、実験期間の間続けた。あるいは、前記阻害剤試験化合物を継続的注入ポンプにより投与できる。化合物、化合物の組合せまたは媒体は、総容量０．２ｍｌで送達される。媒体処理動物のすべてが、典型的には細胞注入の４週〜５．５週後に、直径０．５〜１．０ｃｍの病巣を示した時、腫瘍を切除し秤量する。各細胞系の各処理群における腫瘍の平均重量を算出する。

【配列表】

Claims

式Ａ：

（式中：
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１、２または３であり；ｒは、０または１であり；ｓは、０または１であり；ｔは、２、３、４、５または６であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｘ、ＹまたはＺの１つは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
破線は、二重結合であってよい結合を表し；

は、ヘテロシクリルであり；
Ｑは、−ＮＲ^６Ｒ^７、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アリールおよびヘテロシクリルは、１つから３つのＲ^ｚにより場合によっては置換されており；
Ｒ^１は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）オキソ、１８）ＣＨＯ、１９）ＮＯ_２、２０）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環、２５）Ｈおよび２６）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）ＣＨＯ、１８）ＮＯ_２、１９）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−複素環、および２４）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ^３とＲ^４は組み合わされて、−（ＣＨ_２）_ｔ−を形成し、この炭素原子の１つは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択される部分により場合によっては置換されており；
Ｒ^５は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、７）ＣＯ_２Ｈ、８）ハロ、９）ＣＮ、１０）ＯＨ、１１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、１２）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^６Ｒ^７、１３）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、１４）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１５）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、１６）ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、１７）オキソ、１８）ＣＨＯ、１９）ＮＯ_２、２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、および２２）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７は、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、４）アリール、５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、７）ヘテロシクリル、８）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、９）ＳＯ_２Ｒ^ａ、１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、１１）ＯＨ、および１２）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；または
Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員環で、前記窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を場合によっては含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^ｚは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１〜Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、３）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−アリール、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、１７）（Ｃ_０〜Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１９）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、２０）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、２１）ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ複素環、および２６）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、Ｎ（Ｒ^ｂ）_２およびＯ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択される３つまでの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ^ａは、置換または非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換または非置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換または非置換アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換または非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ヘテロシクリル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^ｃは、１）Ｈ、２）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、３）アリール、４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、６）ヘテロシクリル、７）Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、および８）Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルは、Ｒ^ｚから選択される１つ以上の置換基により場合によっては置換されている）
の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。
式Ｂ：

（式中：
Ｒ^２は、１）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、２）アリール、３）ヘテロシクリル、４）ＣＯ_２Ｈ、５）ハロ、６）ＣＮ、７）ＯＨ、８）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、および９）Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から独立して選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｒ^ｚから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により場合によっては置換されている）
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。
式Ｃ：

（式中：
Ｑはヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１つから３つのＲ^Ｚで場合によっては置換されている）
の請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［１−（４−｛３−アミノ−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
９−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；および
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
から選択される化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛４−［３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［１−（４−｛３−アミノ−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
９−｛１−［４−（３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−メチル−６−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；および
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート；
である請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩またはその立体異性体。
１−｛１−［４−（３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［１−メチル−６−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］尿素；
メチル−３−アミノ−６−（４−｛［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；および
５−（４−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
から選択される請求項４に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩もしくはその立体異性体。
製薬用担体、およびそれに分散された請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む製薬組成物。
製薬用担体、およびそれに分散された請求項４に記載の化合物の治療有効量を含む製薬組成物。
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡｋｔの１つ以上のアイソフォームを阻害する方法。
請求項４に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡｋｔの１つ以上のアイソフォームを阻害する方法。
癌の治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
癌の治療を必要とする哺乳動物に、請求項４に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、血管新生が関係する非悪性疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管新生が関係する非悪性疾患を治療する方法。
請求項４に記載の化合物の治療有効量を、血管新生が関係する非悪性疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管新生が関係する非悪性疾患を治療する方法。
１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、５）抗増殖剤、６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）血管新生阻害剤、１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、１３）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、および１４）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物をさらに含む請求項７に記載の組成物。
放射線療法と組み合わせて請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法。
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー／喘息から選択される過剰増殖障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー／喘息から選択される過剰増殖障害を治療する方法。
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、高インスリン症を必要とする哺乳動物に投与することを含む高インスリン症を治療する方法。