MX2010013224A - Inhibidores de la actividad de la serina/treonina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee compuestos de [1,2,4]triazolo[4,3-a]- 1,5-naftiridina sustituidos que inhiben la actividad de la Akt; en particular, los compuestos descritos inhiben selectivamente una o dos de las isoformas de la Akt, de preferencia la Akt1; la invención provee también composiciones que comprenden dichos compuestos inhibidores, y métodos para inhibir la actividad de la Akt, especialmente la Akt1, administrando el compuesto a un paciente que necesita de tratamiento de cáncer.

Description

NHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE LA SERINATTREONINA Ci ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compue sustituidos, los cuales son inhibid idad de una o más de las isoformas de la serina/treonina ci ocida también como PKB; referida en lo sucesivo como "Akt"). La nción se refiere también a composiciones farmacéuticas que co os compuestos, y métodos de uso de los presentes compues miento de cáncer.

La apoptosis (muerte celular programada) desempeña ciales en el desarrollo embrionario y la patogénesis d rmedades, tales como enfermedades neuronales dege rmedades cardiovasculares cáncer. El traba o reciente ha lle cionadas con la caspasa-1 , incluyendo caspasa-3, caspasa-7, ca pasa-9, etc. (Thornberry ef al., Science, 281 : 1312-1316 (1998)).

La vía de la fosfatidilinositol 3'-OH cinasa (PI3K)/Akt p ortante para la regulación de la supervivencia celular/muerte cel /. , Mol. Cell. Biol. 17: 1595-1606 (1997); Franke et al., Ce//, 88: 97); Kauffmann-Zeh et ai, Nature 385: 544-548 (1997); Hemmings : 628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275: 661-665 (1997)). Fa ervivencia, tales como el factor de crecimiento derivado de GF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de cre insulina (IGF- ), promueven la supervivencia celular baj diciones induciendo la actividad de PI3K (Kulik et al., 1997, 7). La PI3K activada lleva a la producción de (3,4,5)-tri atidilinositol (Ptdlns(3,4,5)-P3), el cual a su vez se une a, y pro vación de, la serina/treonina cinasa Akt, la cual contiene un d olo ia de leckstrina PH Franke ef al. Ce// 81 : 727-73 las cuales las células sufren normalmente muerte celular apoptót /., 1997, Dudek ef a/., 1997).

Se han identificado tres miembros de la subfamilia de na/treonina proteína cinasas reguladas por el segundo mensaje nombrados como Aktl/???a, ??2/???ß y Akt3/PKBy (referi esivo como "Akt1", "Akt2" y "Akt3"), respectivamente. Las isofo ólogas, en particular en regiones que codifican para los líticos. Las Akts son activadas por eventos de fosforilación que o uesta a la señalización de PI3K. PI3K fosforila los fosfolípidos la membrana, generando los segundos mensajeros 3,4,5-trisf atidilinositol y 3,4-bisfosfato de fosfatidilinositol, los cuales se ha unen al dominio PH de la Akt. El modelo actual de la activación pone el reclutamiento de la enzima hacia la membrana por fosfo sforilados, en donde ocurre fosforilación de los sitios reguladores ' ominada como proteína cinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinosítid K1 fosforila no sólo a la Akt, sino también a la S6 cinasa ribos RSK, cinasa regulada por glucocorticoides y el suero (SGK), asa C. No se ha identificado aún la cinasa hacia el extremo 5' qu itio regulador de la Akt cerca del extremo carboxi terminal, per ientes proveen evidencias que indican que las siguientes molécul e evento: el objetivo del complejo de rapamicina de mamífero in amicina (mTORC2) (D. D. Sarbassov et a/., Science 307: 1 07)), la cinasa enlazada a integrina (ILK-1 ) (S. Persad et al.t J. B : 27462-27469 (2001 )), PDK1 (A. Balendran et al, Curr Biol. 9 99)), la proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) (J Fen i Chem. 279: 41189-41 196 (2004)) y la Akt misma (A. Toke wton, J. Biol. Chem. 275: 8271-8274 (2000)).

El análisis de los niveles de la Akt en tumores human la Akt2 es sobreex resada en un número si nificativo de cá mbolic ef a/., Cell 95: 29-39 (1998), Sun et a/., Proc. Nati Acad. S 6199-6204 (1999)). Mutaciones de PTEN de la línea ger onsables de síndromes de cáncer humano tales como la enfer den (Liaw ef a/., Nature Genetics 16: 64-67 (1997)). PTEN es de gran porcentaje de tumores y líneas de células tumorales de hu el PTEN funcional muestre niveles elevados de la Akt activada (L do anteriormente, Guldberg et ai, Cáncer Research 57: 3660-36 inger et al, Cáncer Research 57: 4736-4738 (1997)).

Estas observaciones demuestran que la vía de empeña funciones importantes para la regulación de la sup lar o la apoptosis en tumorigénesis.

La inhibición de la activación y actividad de la Akt pued biendo PI3K con inhibidores tales como LY294002 y wortma bargo, la inhibición de PI3K tiene el potencial de qu scriminadamente no sólo a las tres isozimas de la Akt, sino tam enden de PDK1 , tales como las isoformas atipicas de PKCt sas (Williams ef a/., Curr. Biol. 10: 439-448 (2000).

Se reportó también que la deficiencia de la Akt es sufici ibir la tumorigénesis en varios modelos de tumores de éticamente modificados, tales como el modelo PTEN+/- como tu stata (M. L. Chen et al., Genes & Dev. 20: 1569-1574 (2006)), sgénicos con marcador de T intermedio MMTV-ErbB2/Nue iorna como modelos de tumor de mama (I. G. Maroulakou et a . 67: 167-177 (2007)).

Ratones que carecen de la Akt2 mostraron síndr betes mellitus por el deterioro en la capacidad de la insulina para lucosa en sangre (J. L. Thorvaldsen et ai, Science 292: 1728-17 . S. Garofalo et a/., J. Clin. Invest. 1 12: 197-208 (2003)).

Los compuestos de la presente invención tienen pr ta osas ines eradas sobre los com uestos de naftiridina sustit Es también un objetivo de la presente invención pr odo para tratar cáncer, que comprende administrar dichos inhibid vidad de la Akt, especialmente la Akt 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de [1 ,2,4]tri ,5-naftiridina sustituidos que inhiben la actividad de la Akt. En part puestos descritos inhiben selectivamente una o dos de las isofor , de preferencia la Akt1. La invención provee también composici prenden dichos compuestos inhibidores y métodos para inhibir la la Akt, especialmente la Akt1 ( administrando el compuesto a un necesita de tratamiento de cáncer. en donde: a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; p es independient , 3,405; el anillo Z se selecciona de: cicloalquilo de C3-eroarilo y heterociclilo; R se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo d 0)aOb-ar¡lo, (C=0)aObalquenilo de C2-C10, (C=0)aObalquinilo d 2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo de Ci-C6, (C=0)aNR =0aObcicloal uilo de C3-C8, S 0 NR7R8 SH S 0 -al uilo de rociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sust ccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo de d-do, (C=0)aObarilo, alqueni alquinilo de C2-Ci0l (C=0)aObheterociclilo, C02H, halo, erfluoroalquilo de C C6l Oa(C=0)bNR7R8, oxo, CHO, (N )mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo de d-do o (C=0)aObcicloalquilo o alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cictoal ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados R6a se selecciona de: (C=0)aObalquilo de erfluoroalquilo de C1-C3, alquileno de Co-C6-S(0)mRa, SH, oxo, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C6, alq 6-arilo, alquileno de Co-Ce-heterociclilo, alquileno de C0-C6-N(Rb)2 ileno de Co-C6-C02Ra, C(0)H y alquileno de C0-C6-CO2H, dich enilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo es opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi d io, y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, un roátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho h ocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de R6a; Ra es alquilo de Ci-C6) cicloalquilo de C3-C6, arilo o het o alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo es opcionalmente susti o más sustituyentes seleccionados de Rc; R es independientemente: H, alquilo de C1-C6, arilo, het alquilo de C3-C6, (C=0)aObalquilo de C C6 o S(0)mRa, dicho alq rociclilo y cicloalquilo es opcionalmente sustituido con un tituyentes seleccionados de alquilo de Ci-C6, arilo, heterociclilo, ci 3-C6, (C=0)aObalquilo de d-Ce, OH, halo y CN; Rc es independientemente: alquilo de C Ce, arilo, het alquilo de C3-C6, (C=0)aObalquilo de C C6, OH, halo o CN, dich heterociclilo cicloal uilo es o cionalmente sustituido con u o carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido con u tituyentes seleccionados de: alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C C6, C02H, halo, OH, CN y NR7R8, dicho alquilo, cicloalquilo y ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado , OH y NR7R8; y el enlace: es un enlace sencillo o doble enlace, sie ndo R1 sea oxo, entonces dicho enlace es un enlace sencill acente posee H; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereois mismos.

En una segunda modalidad de esta invención, los inhi ctividad de la Akt son ilustrados por la fórmula B: N 7 * ilo de C C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C C6, C02H, halo, R8, dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi es opcionalmente sustituid ás sustituyentes seleccionados de halo, CN, OH y NR7R8; R se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo d 0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo de C2-C10, (C=0)aObalquinilo d 2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo de Ci-C6) (C=0)aNR7 0)aObcicloalquilo de C3-C8l S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo de 0)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicl rociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo de C C10l (C=0)aObarilo, alquen , alquinilo de C2-C 0t (C=0)aObheterociclilo, C02H, halo, erfluoroalquilo de C C6l Oa(C=0)bNR7R8, oxo, CHO, (N )mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo de C C10 o (C=0)aObcicloalquilo o al uilo, arilo, al uenilo, al uinilo, heterociclilo cicloa hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi geno, C02H, CN, Oa(C=0)balquilo de C C6l oxo y N(Rb)2; R7 y R8 se seleccionan independientemente 0)aObalquilo de C C10, (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, (C=0 0)aOb-heterociclilo, alquenilo de C2-Ci0) alquinilo de C2-Ci0, SH, 0)aNRb2t dicho alquilo, cicloalquüo, arilo, heterociclilo, alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio , o R7 y R8 pueden considerarse junto con el nitrógeno al cual est a formar un heterociclo monocíclico o bictclico con 3 a 7 miembro llo, y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, u eroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho h nocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de R6a; Ra es alquilo de CrC6) cicloalquilo de C3-C6, arilo o he o al uilo, cicloal uilo, arilo heterociclilo es o cionalmente sust , heterociclilo y cicloalquilo es opcionalmente sustituido con u ituyentes seleccionados de alquilo de C1-C6, (C=0)aObalquilo halo y CN; y el enlace: es un enlace sencillo o doble enlace, sie do R1 sea oxo, entonces dicho enlace es un enlace sencill acente posee H; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereois ismos.

En una tercera modalidad de esta invención, los inhibid idad de la Akt son ilustrados por la fórmula C: el anillo Y es ciclobutilo, dicho ciclobutilo es opci tituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo oalquilo de C3-C6, alcoxi de CrC6, C02H, halo, OH, CN y NR ilo, cicloalquilo y alcoxi es opcionalmente sustituido con un tituyentes seleccionados de halo, CN, OH y NR7R8¡ R7 y R8 se seleccionan independientemente de: H y alq y el enlace: es un enlace sencillo o doble enlace, sie ndo R1 sea oxo, entonces dicho enlace es un enlace sencill acente posee H; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereois mismos.

Compuestos específicos de la presente invención incluy ilidin-1 -ol 1 -8 ; (6) {1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 t2v4]triazolo[4f3-a]-1 t5- nil]ciclobutil}carbamato de metilo (1-13); (7) -tl-^-í -hidroxi-e-fenilt ^^ltriazolo^.S-al- .S- nil]ciclobutil}-2-piridinsulfonamida (1-14); (8) 2-(6-cloro-3-piridinil)-N-{1-[4-(1 il[1 ^triazolo^^-aj- ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}acetamida (1 (9) 4-ciano-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1,2,4]triazolo[ ftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}benzamida (1-16); (10) 2-ciano-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1,2,4]triazolo[ tilidin-7-il)fenil]ciclobutil}acetamida (1-17); (11) 2-fluoro-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1t2,4]triazolo[ ftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}isonicotinamida (1-18); (12) 6-cloro-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1,2t4]triazolo[ ftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-3-piridinsulfonamida (1-19); 13 222-trifluoro-N- 1-4- 1-hidroxi-8-fenil 124triaz (17) N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ^.^triazolo^^-aj-l ,5-n nil]ciclobutil}-3-(3-piridinil)propanamida (1-24); (18) e-ciano-N-il-K-il-hidroxi-e-fenilll^^Jtriazolo ilidin-7-il)fenil]ciclobutil}nicotinamida (1-25); (19) {1 -[4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 f 5-n nil]ciclobutil}carbamato de 2-clorobencilo (1-26); (20) N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1l2t4]triazolo[4l3-a]-1,5-n nilJciclobutilJ-IH-l^^-triazol-S-carboxamida (1-27); (21) a-hidroxi-N-il-^-il-hidroxi-e-fenilll^^Jtriazolo ilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-2,2-dimetilpropanamida (1-28); (22) -íl-^-íl-hidroxi-e-fenilIl^^JtriazoIo ^-al-I.S-n nil]ciclobutil}ciclopropancarboxamida (1-29); (23) N-{1 -[4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4.3-a]-1 ,5-n nil]ciclobutil}-N'-3-piridinilurea (1-30); 24 N- 1 -4- 1 -hidroxi-8-fenil 124triazolo43-a-15-n (28) 1-[4-(1F8-difenil[1?2,4]triazolo[4,3-a]-1,5-n nil]ciclobutanamina (2-1); (29) 1-{4-[8-fenil-1-(1H-1,2,4-triazol-3-il)[1 t2,4]triazolo[ ilidin-y-iljfeniljciclobutanamina (2-2); (30) 1-{4-[8-?ß???-1-(2-??G3????)[1(2,4]?p3????[4,3-ß]-1,5-? nil}ciclobutanamina (2-3); (31) 1 -{4-[1 -(5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-8-fenil[1 ,2,4]tri 1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-4); (32) ^-IS-fenil-l-ÍIH-I^.S-triazol^-i Il^^ltriazolo tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-5); (33) 1-{4-[1-(5-metil-2-pirazinil)-8-fenil[1,2,4]triazolo[ tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-6); nitjciclobutanamina (2-7); 35 1-4-8-fenil-1-4- iidinil 1 4 z lo4 -a- - (39) 1-{4-[8-fenil-1-[3-(trifluorometil)-1 H ,2,4}tnazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-¡l]fenil}ciclobutanamina (2-12); il¡din-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-13); (41 ) 1 _{4-[1 -(1 -metiM H-pirazol-4-il)-8-fenil[1 ,2,4]triaz -naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-14); (42) 5-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4^^ -naftilidin-1 -il}-3-piridinol (2-15); (43) 2-{7-[4-(1-aminocidobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]tri naftilidin-1-il}-6-fluorofenol (2-16); (44) 5-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2}4]triaz -naftilidin-l-il^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona (2-17); (45) 4-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triaz -naftilidin-1-¡l}-2-fluorofenol (2-18); - - - - - (50) 6-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triaz naftilidin-1-il}-2-piridinol (2-23); (51) 1-{4-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-8-fenil[1 ^^Jtriaz naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-24); (52) 1-[4-(1-etil-8-fenil[1T2,4]triazolo[4,3-a]-1,5-n iljciclobutanamina (2-25); (53) l-^-íl-isobutil-S^enilIl^^triazoIoH.S-al-I.S-n il]ciclobutanamina (2-26); (54) l-{4-[1-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-8-fenil[1 t2,4]triaz naftilidin-7-ii]fenil}ciclobutanamina (2-27); (55) l-^-il-ciclopropil-e-fenilil^^ltriazolo^^-aJ-l^-n nil]ciclobutanamina (2-28); (56) l^-tl-il-oxido^-piridini -e-feniltl^^Jtriazolo^ tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-29); 57 1-4-8-fenil-1-2- irimidinil 124triazolo43-a-15 (61 ) 1 -{4-[1 -(4-metil-2-p¡ridinil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4 ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-34); (62) 1 -{4-[1 -(5-metil-3-piridin¡l)-8-fenil[1 ,2t4]triazolo[4 ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-35); (63) 1 -{4-[1 -(2-metoxi-4-piridinil)-8-fenil[1 ,2,4]?p3????[4 ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-36); (64) 1 -{4-[1 -(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-8-fenil[1 ^^triaz naftilidin-7-tl]fenil}ciclobutanamina (2-37); (65) 1 -{4-[8-fenil-1-(2-pirazinilmetil)[1 l2,4]triazolo[4 iliclin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-38); (66) 1-{4-[1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[^ ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-39); ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-40); 68 1 - 4- 1 - 1 ,3-dimetil-1 H- irazol-5-il -8-fenil 1 ,2,4 tri (72) 1-[4-(1-bencil-8-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]-1t5-n nil]ciclobutanamina (2-45); (73) 1-{4-[8-fenil-1-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]tnazolot tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-46); (74) l^-II-il-isopropil-IH^irazol^-i -e-fenilll^^Jtri ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-47); (75) 1-{4-[1-(2-metoxi-3^iridinil)-8-fenil[1)2t4]triazolo[ ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-48); (76) 1-{4-[8-fenil-1-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)[1,2t4]triazolo[ tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-49); (77) 7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenii[1,2l4]triazolo[ ilidin-1 -amina (3-1); (78) l-K-íl-metil-S-fenilll^^ltriazolo^.S-al-I.S-n nil]ciclobutanamina (4-1); 79 l- - l -difenill triazol S-a-I S-naftiridin^-i (83) 5-{7 4-(1-amino-3I3-difluorociclobutil)fenil]-8 dinil)[1 , 5-naftiriclin-1 -il}-3-piridinol (5-16); (84) 3 , 3-difluoro- 1 -{4-[ 1 -( 1 - metil - 1 H - 1 f 2 , 3-tria il[1 ,2,4]?p3????[4.3-3]-1 t5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (5- 7 (85) 7-[4-(1-amino-3,3-difluorociclob ilIl .S-naftiridin-l-carboxamida (5-18); -naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (5-19); (87) 7~[4-(1-amino-3,3-difluorociclob ?[1(2,4]?p3????[4,3-3]-1,5-?3???^??-1-?? (5-20); (88) < 7-[4-(1 -amino-3,3-difluorociclobu ,2,4]triazolo[4v3-a]-1 ,5-naflíridin-l -amina (5-21); (89) 7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-N-etil-8-fenil[1,2,4]triaz >-naftiridin-1-amina (6-3); 90 N'- 7-4- 1-aminociclobutilfenil-8-fenil124triaz (94) trans-3-amino-1-ciclopropii-3-{4-[8-fenil-1 -(triflu >4]triazolo[4)3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-8); (95) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[8-feni uoropropil)-[1 ^^Jtriazolo^^-aj- ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (96) 7-[4-(trans-1-amino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobu ?-[1 2,4]triazolo[4f3-a]-1 ,5-naftiridin-1 -carbonitrilo (7-1 1 ); (97) 7-[4-(trans-1 -amino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobu il-Il .S-naftiridin- -carboxamida (7-12); (98) trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-[4-(8-fenil[1 ,2,4]triaz -naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-13); (99) trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-[4-il[1 T5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-14); (100) trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-{4-[1-(morf il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanoi (7-15); 101 1 - 4- 7- 4- trans-1-amino-3-cic (105) trans-3-amino-3-[4-(1 -etil-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4 iridin-7-il)fenil]-1-metilciclobutanol (7-21 ); (106) trans-3-amino-3-[4-(1-etil-8-fenil[1 ,2,4Jtriazolo[4 iridin-7-il)fenil]-1 -propilciclobutanol (7-22); (107) 7-[4-(cis-1 -amino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobut l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-1-carbonitrilo (7-23); (108) trans-3-amino-3-{4-[ 1 -(difluor f5-nafliridin-7-ilJfenil}-1 -metilciclobutanol (10 (109) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[1-(difluoromet 4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobuta (10-5); (1 10) cis-3-amino-3-{4-[1-(dif^ l5]naftiridin-7-il]fenil}-1 -metilciclobutanol (7-24); (11 1 ) 3-{7-[4-(trans-1 -amino-3-hidroxi-3-metilciclobut ?[1 ,2,4]??3????[4,3-3][1 (7-25); 1 2 cis-3-amino-1-metil-3- 4- 8-fenil-1- 4H-1 t2t4 (116) 4-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1,2l4]tri ,5]nañiridin-1-il}fenol (2-51); (117) 2-{7-[4-(1-aminociclobutit)fenil]-8-fenil[1^ ,5]naftiridin-1-il}fenol (2-52); (118) 5-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1,2,4]tri ,5]naftiridin-1-il}-2-fluorofenol (2-53); (119) 3-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1,2,^ ^Jnaftiridin-l -íl}piridin-2-oJ (2-54); (120) 3-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1,2,4]tri ,5]naftiridin-1-il}piridin-2-amina (2-55); (121) 1-{4-[1-(1-oxidopiridin-3-il)-8-fenil[1 ^^Jtri ,5]naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-56); (122) 5-{7-[4-(1-aminociciobutil)fenil]-8-fenil[1,2,4]tri ,5]naftiridin-1 -il}-2-clorofenol (2-57); 123 1-4-1-4-fluorofenil-8-fenil 1,2,4tri (127) i -{4-[1 -(4-metoxifenil)-8-fenil[1 ,2,4]tn ,5]naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-62); y (128) 1-{4-[1-(difluorometil)-8-fenil[1 ,2,4]tri ,5]naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-63); o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoi mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden teñ ? métricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & k, 1994, págs. 1 119-1190), y ocurren como racematos, mezclas omo diastereómeros individuales, con todos los isómeros zclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, la totalidad ereoisómeros siendo incluida en la presente invención- Ademas, los compuestos descritos en la presente pue o tautómeros se retende ue ambas formas tautóm Los tetrazoles existen como una mezcla de tautómer formas tautómeras de la porción de tetrazol están también d nee de la presente invención.

Se pretende también que esta invención abarque profár compuestos descritos en la presente. Un profármaco de cualqui puestos puede obtenerse usando técnicas farmacológicas bien c Cuando alguna variable (por ejemplo, R2, etc.) ocurre m en algún constituyente, su definición en cada ocurrencia es inde cualquier otra ocurrencia. Asimismo, combinaciones de sustit ables son permisibles, sólo si dichas combinaciones res puestos estables. Las líneas trazadas en los sistemas de anil tituyentes representan que el enlace indicado puede estar lquiera de los átomos de anillo sustituibles. Si el sistema de clico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de lo cuados en cual uier anillo de la orción bicíclica.

Estas diferencias llevan a cambios sutiles en el tamaño y la for puestos que contienen silicio, cuando se comparan con el ca erto en la técnica entendería que las diferencias de tamaño y form ar a cambios sutiles o dramáticos en potencia, solubilidad, falta de objetivo, propiedades de empacado, etc. (véase Diass, J. anometallics (2006) 5: 1 188-1 198; Showell, G. A. et a/., Bio icinal Chemistry Letters (2006) 16: 2555-2558).

Se entiende que sustituyentes y patrones de sustituci puestos de la presente invención pueden ser seleccionado ertos en la técnica para proveer compuestos que sean quí bles y que puedan sintetizarse fácilmente por medio de técnicas a materia, así como aquellos métodos expuestos más adelante, eriales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente es sí mismo con más de un grupo, se entiende que estos grupos den estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos en ne que C1-C10, como en "alquilo de C 1-C10", incluye grupos que ti , 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos en una disposición lineal o ramifi plo, el término "alquilo de C1-C10" incluye específicamente metil pilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, í-butilo, pentiio, hexilo, heptilo, octil ilo, etc.

El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbur rado monocíclico que tiene el número especificado de átomos de ejemplo, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopr etil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

El término "alcoxi" representa un grupo alquilo cíclico o número indicado de átomos de carbono unidos a través de un eno. El término "alcoxi" abarca por lo tanto las definiciones de oalquilo anteriores.

Si no se especifica el número de átomos de carbono, uenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, recto, r ener dobles enlaces, y puede ser sustituida si se indica un grupo ituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbu ificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y por l riple enlace de carbono a carbono. Pueden estar presentes h s enlaces de carbono-carbono. De esta manera, el término "alq ío" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinil ión recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede conten ces, y puede ser sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituid En ciertos casos, pueden definirse los sustituyentes a de carbonos que incluye cero, tal como alquileno de Co-C6-ar idera que el arilo es fenilo, esta definición incluiría al fenilo mi o -CH2Ph,-CH2CH2Ph) CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, etc.

Como se usa en la resente se retende ue el térmi turado estable con 3 a 7 miembros en cada anillo. El término "ca ye por lo tanto los cicloalquilos mencionados anteriormente, así o bicíclico condensado con espiro. Otros ejemplos de "ca yen, pero no están limitados a, los siguientes: ciclopropil propilo, 2,2,-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, o ccionado de: El término heteroarilo, como se usa en la presente, repr o monociclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada de por lo menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 hete ccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los grupos h tro del alcance de esta definición incluyen, pero no están lim dinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benz ciones de heteroarilo para el sustituyente Q incluyen, pero itadas a: 2-bencimidazolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quin uinolinilo, 3-isoquinolinilo y 4-isoquinolinilo.

Se pretende que el término "heterociclo" o "heterociclilo" en la presente, signifique un heterociclo aromático o no aromáti miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del siste de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. El grupo "he luye por lo tanto los heteroarilos mencionados anteriormente, logos dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "he luyen, pero no están limitados a los siguientes: benci cimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benz zotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, ñilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isoben indolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftipiridinilo, ox zolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, dropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrot drotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidr droazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidr xidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterocicli rrir por medio de un átomo de carbono o por medio de un het más, cuando Rx y Ry en la fórmula A se consideran en conj ar un heterociclo bicíclico, los ejemplos del heterociclilo incluyen n limitados a, el grupo seleccionado de: Como lo apreciarán los expertos en la técnica, se preten ino "halo" o "halógeno", como se usa en la presente, incluya ro (F), bromo (Br) y yodo (I).

En una modalidad de fórmula A, B y C, el anillo Z se s fenilo y heterociclilo.

En otra modalidad, el anillo Z se selecciona de: En otra modalidad, el anillo Z es fenilo.

En una modalidad, p es independientemente 0, 1 , 2 ó 3.

En otra modalidad, p es independientemente 0, 1 ó 2.

En otra modalidad, p es independientemente 1.

En otra modalidad, p es independientemente 0.

En una modalidad de fórmula A, B y C, R2 se seleccion eno. 0)aObalquilo de C Ci0, (C=0)aObarilo, (C=0)aObheterociclilo, erfluoroalquito de Ci-C6, Oa(C=0)bNR7R8, oxo o (C=0)aObciclo C8; R7 y R8 en el grupo de (C=0)aNR7R8, S(0)2NR7R8 u Oa(C= independientemente (C=0)aObalquilo de C Ci0; a es 0 ó 1 ; y b e En otra modalidad de fórmula A y B, R1 se seleccion 0)aObalquilo de C Ci0, (C=0)aOb-arilo, (C=0)aNR7R8, (C=0)aObc C3-C8 y (C=0)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, ciclo erociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más su eccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo de C Ci0, (C= 0)aObheterociclilo, halo, OH, Obperfluoroalquilo de C C6, Oa(C= o (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8; R7 y R8 en el grupo de (C=0 C=0)bNR7R8, son independientemente (C=0)aObalquilo de C -C b es 0 ó 1.

En otra modalidad de fórmula A y B, R1 es oxo, alquilo C=0 NR7R8 fenilo imidazolilo irazolilo triazolilo iridilo , dicho alcoxi es opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de: halo y OH.

En una modalidad de fórmula A, B y C, alquilo de CrC etilo o etilo, el cual es opcionalmente sustituido con OH.

En otra modalidad de fórmula A, B y C, alquilo de CrC -butilo.

En otra modalidad de fórmula A, B y C, alquilo de C C etilo, etilo o propilo, el cual es opcionalmente sustituido con halo.

En una modalidad de fórmula A, B y C, (C=0)aNR7R8 p 0)NH2.

En una modalidad de fórmula A, B y C, alquilo de C1 -C6 tituyentes para R1 es metilo o etilo.

En una modalidad de fórmula A, B y C, halo tituyentes para R1 es F.

En una modalidad de fórmula A B heterociclilo a En otra modalidad de fórmula A, B y C, R1 es oxo, diflu orometilo, 3-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, oxifenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo o 1 ,2,4-triazol-3-ilo.

En otra modalidad de fórmula A, B y C, R es oxo, diflu orometilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo o 1 ,2,4 En otra modalidad de fórmula A, B y C, R1 es oxo, diflu oro-3-hidroxifenilo o 4-fluoro-3-hidroxifenilo.

En una modalidad de fórmula A y B, R7 y R8 en la fórmul seleccionan independientemente de: H, (C=0)aObalquilo d 0)aObcicloalquilo de C3-C8) (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo 0)aNRb2l dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo es opcio tituido con uno o más sustitu entes seleccionados de R6a o más arilo; Rc es independientemente: arilo, halo o CN, dich ionalmente sustituido con uno o más CN; a es 0 ó 1 ; y b es 0 ó 1.

En otra modalidad de fórmula A y B, R7 y R8 en la fórmu 1 H.

En una modalidad de fórmula A, Rx y Ry son H; o R sideran en conjunto para formar un carbociclo monociclico c mbros, dicho carbociclo es opcionalmente sustituido con un tituyentes seleccionados de: alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C C6, C02H, halo, OH, CN y NR7R8, dicho alquilo, cicloalquilo y ¡ona!mente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado , OH y NR7R8; R7 y R8 en el grupo de NR7R8 como los sustituyent bociclo anterior, se seleccionan independientemente de: H y alqu En otra modalidad de fórmula A, R y Ry se cons junto para formar cicloalquilo de C4-C7 , dicho cicloalquilo es opci tituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo d o, dicho alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más OH.

En otra modalidad de fórmula A, Rx y Ry se consi junto para formar cicloalquilo de C4-C7l dicho cicloalquilo es opci tituido con uno o más halo.

En otra modalidad de fórmula A, Rx y Ry se consi junto para formar cicloalquilo de C4-C7, dicho cicloalquilo es opci tituido con uno o más halo, de preferencia F.

En otra modalidad de fórmula A, Rx y Ry se consi junto para formar ciclobutilo, dicho ciclobutilo es opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo de C1-C6, cicl C6, alcoxi de C C6, C02H, halo, OH, CN y NR7R8, dicho alquilo, c alcoxi es o cionalmente sustituido con uno o más su En otra modalidad de fórmula A, x y Ry se cons junto para formar ciclobutilo, dicho ciclobutilo es opcionalmente uno o más halo, de preferencia F.

En una modalidad de fórmula A, Rx y Ry se cons junto para formar un heterociclo bicíclico de la fórmula: En una modalidad de fórmula B, el anillo Y es cicloalq , dicho cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más su eccionados de: alquilo de C1-C6 y halo, dicho alquilo es opci tituido con uno o más OH.

En otra modalidad de fórmula B, el anillo Y es cicloalq , dicho cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o má herencia F.

En otra modalidad de fórmula B, el anillo Y es ciclob lobutilo es opcionalmente sustituido con uno o más su eccionados de: alquilo de C C6 y halo, dicho alquilo es opci tituido con uno o más OH.

En otra modalidad de fórmula B y C, el anillo Y es ho ciclobutilo es sustituido con OH, y además opcionalmente sus sustituyente seleccionado de: alquilo de C C6 y cicloalquilo de C uilo y cicloalquilo es opcionalmente sustituido con OH.

En otra modalidad de fórmula B y C, el anillo Y es ho ciclobutilo es sustituido con OHt y además opcionalmente sus sustituyente seleccionado de: metilo y ciclopropilo, dicho ionalmente sustituido con OH.

En otra modalidad de fórmula B y C, el anillo Y es ho ciclobutilo es opcionalmente sustituido con uno o más herencia F. acéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los comp uía A. La forma libre de los compuestos de sal específicos descri larse usando técnicas conocidas en la materia. Por ejemplo, la f de regenerarse tratando la sal con una solución de base acuo cuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, a arbonato de sodio. Las formas libres pueden diferir de sus form pectivas un poco en ciertas propiedades físicas, tales como solu ventes polares, pero las sales acidas y básicas son de otr acéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas pósitos de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los puestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta contengan una porción básica o ácida, por métodos vencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se cromato rafía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la icas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos in s como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, ico, y similares, así como sales preparadas de ácidos orgánicos t tico, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, ico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, zoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluen tansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético ilares.

Cuando el compuesto de la presente invención es ino "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refier paradas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, qu es orgánicas y bases inorgánicas. Sales derivadas de bases in luyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferr gnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y ticularmente referidas son las sales de amonio, calcio, ma nesi poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trim ropilamina, trometamina, y similares.

La preparación de las sales farmacéuticamente a critas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables t crita más enteramente por Berg et a/., "Pharmaceutical Salts", 1977: 66: 1 -19.

Se observará también que los compuestos de la nción son potencialmente zwitteriones o sales internas, puesto diciones fisiológicas, una porción ácida desprotonada en el com o un grupo carboxilo, puede ser aniónica, y esta carga electrón balanceada entonces internamente contra la carga catiónic ción básica protonada o alquilada, tal como un átomo de ternario.

Utilidad Cáncer (1995) 64: 280-285; Nakatani et a/., J. Biol. Chem. (1 28-21532; Graff, Expert. Opin. Ther. Targets (2002) 6(1 ): 1 ada y Araki, J. Cell Science (2001 ) 1 14: 2375-2382; Mischel y C in Pathol. (2003) 13(1 ): 52-61 ). Cánceres en donde la Akt ivada por mutaciones o amplificación de genes, pueden tratars los compuestos. Asimismo, cánceres de mama, colorrectal anos, en donde se reporta una mutación somática en un d ología de pleckstrina (PH) de la Akt1 (E17K muíante; el ácido en la posición 17 de la secuencia de aminoácidos del dominio 1 es reemplazado por una lisina (K)) (Carpten et al., Nature 448 07)).

Se considera particularmente que los co posiciones y métodos provistos en la presente, son útile amiento de cáncer. Cánceres que pueden tratarse med puestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, per creas (adenocarcinoma ductal, insullnoma, glucagonoma, ga ores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, ores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma rofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenom noma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colorrectal, rect enital: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], emia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de sición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), inoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratoc ocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, adenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (c atocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, atocelular, hemangioma; huesos: sarcoma osteogénico (osteo sarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sar n , linfoma mali no sarcoma de células del retículo mieloma ecológicos: útero (carcinoma endometrial), cerviz (carcinoma plasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma tadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carci sificado], tumores de células de la teca-células de la granulosa, t células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma malign rcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenoc osarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, amocelular, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), tr opio (carcinoma); hematológicos: sangre (leucemia mieloide nica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica ermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, lodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgki ligno]: piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, amocelular, sarcoma de Kaposi, nevo displásico de la mol ioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas supr stino grueso, garganta, cabeza y cuello, oral, óseo, hígado, veji des y sangre.

Cánceres que pueden tratarse con los co posiciones y métodos de la invención, incluyen: cáncer de mama, n, ovario, colorrectal, pulmón y pulmonar de células no pequeñas.

Cánceres que pueden tratarse con los co posiciones y métodos de la invención, incluyen: cáncer de ma orrectal) y pulmón (pulmonar de células no pequeñas).

Cánceres que pueden tratarse con los co posiciones y métodos de la invención, incluyen: linfoma y leucemi Los compuestos de la presente invención son útiles miento de cáncer de mama.

Los compuestos de la presente invención son útiles miento de cáncer de próstata.

La señalización de la Akt re ula asos críticos múlti -766); carcinomas de colon (L. M. Ellis et al. , Surger , 1996, 12 ); y tumores de la cavidad oral (J. K. Williams et a/., Am. J. Su : 373-380). Otros cánceres incluyen, tumores avanzados, leu ulas pilosas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello avanzad tastásico de células renales, linfoma no de Hodgkin, cáncer tastásico, adenocarcinoma de mama, melanoma avanzado, pa trico, glioblastoma, pulmón, ovario, pulmonar de células no stata, pulmonar de células pequeñas, carcinoma de células renal ores sólidos, mieloma múltiple, de próstata metastásico, gliom cer renal, linfoma, enfermedad metastásica refractaria, mielom actario, cáncer cervical, sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico re cer de colon metastásico (Dredge et a/., Expert Opin. Biol. Th ): 953-966). De esta manera, los inhibidores de la Akt descri sente solicitud, son también útiles en el tratamiento de estos cionados con an io énesis. icada, el cual comprende administrar a un mamífero que necesit amiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compu sente invención. Las enfermedades neovasculares oculares son u condiciones en donde gran parte del daño resultante al teji buirse a la infiltración aberrante de vasos sanguíneos en el ojo umento WO 00/30651 , publicado el 2 de junio de 2000). La infilt eable puede ser desencadenada por retinopatía isquémica, ella que resulta de retinopatía diabética, retinopatía de pr siones de venas retinianas, etc., o por enfermedades degenerati o la neovascularización coroidal observada en la degeneració cionada con la edad. La inhibición del crecimiento de los vasos s la administración de los presentes compuestos, prevendría por l tración de vasos sanguíneos, y prevendría o trataría enferme de la angiogénesis está implicada, tales como enfermedades s como la vascularización retiniana retino atía diabética de enir una enfermedad en la cual la angiogénesis está implicada rmedades oculares (tales como vascularización retiniana, r ética y degeneración macular relacionada con la edad), atero itis y psoriasis.

Incluido además dentro del alcance de la invenció odo para tratar trastornos hiperproliferativos tales como r mación, enfermedades autoinmunes y alergia/asma.

Incluido además dentro del alcance de la presente inve SO de los presentes compuestos para recubrir stents, y por lo ta os presentes compuestos sobre stents recubiertos, para el trata ención de restenosis (véase el documento WO03/032809).

Incluido además dentro del alcance de la presente inve so de los presentes compuestos para el tratamiento y/o prev oartritis (véase el documento WO03/035048).

Incluido además dentro del alcance de la invenció o o ninguna actividad inhibidora in vitro contra proteínas Akt trun ecen del dominio PH.

En otra modalidad, el presente compuesto se sele po de un inhibidor selectivo de la Akt1 , un inhibidor selectivo de la ibidor selectivo de la Akt1 y la Akt2, de preferencia un inhibidor s kt1.

En otra modalidad, el presente compuesto se sele po de un inhibidor selectivo de la Akt1 t un inhibidor selectivo de l ibidor selectivo de la Akt3 y un inhibidor selectivo de dos d ormas de la Akt.

En otra modalidad, el presente compuesto es un ectivo de las tres ¡soformas de la Akt, pero no es un inhibidor de totalidad de dichas isoformas de la Akt que han sido modific letar el dominio PH, la región de gozne o el dominio PH y la ne. compuestos pueden administrarse oralmente o parente uyendo las vías de administración intravenosa, intra aperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Las composiciones farmacéuticas que contienen al in ivo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejem letas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, ulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o res. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prep erdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabri posiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden conte s agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edu ntes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservado veer preparaciones farmacéuticamente elegantes y acepta letas contienen al ingrediente activo en mezcla con excipientes acéuticamente ace tables los cuales son adecuados ara la f or desagradable del fármaco o retardan la desintegración y absor to gastrointestinal, y proveen de esta manera una acción sostenid período más largo. Por ejemplo, puede usarse un material que e sabor soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilce roxipropilcelulosa, o un material que aplace el tiempo, tal como e utirato-acetato de celulosa.

Las formulaciones para uso oral pueden presentars o cápsulas de gelatina duras, en donde el ingrediente activo un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, io o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el i ivo se mezcla con un vehículo soluble en agua, tal como polietilen dio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o a.

Las suspensiones acuosas contienen al material activo exci ientes adecuados ara la fabricación de sus ensiones densación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados Sos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados S0S y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietile suspensiones acuosas pueden contener también uno servadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, u ntes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o má lcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspen rediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de c ite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite minera atina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener u esante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcoh ntes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente orizantes, ueden añadirse ara roveer una re aración oral dónales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y c as composiciones pueden preservarse por la adición de un antio o ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pue bién en la forma de una emulsión de aceite en agua. La fase ole un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacah ite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de éstos ulsificantes adecuados pueden ser fosfátidos de ocurrencia n mplo, lecitina de soya, y ésteres o ésteres parciales derivados sos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de s ductos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsione tener también agentes edulcorantes y saborizantes, conser ioxidantes.

Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edu La preparación inyectable estéril puede ser tam roemulsión de aceite en agua inyectable estéril, en donde el in vo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente acti primero disuelto en una mezcla de aceite de soya y lecitina. La sa es introducida entonces en una mezcla de agua y glicerol y p a formar una microemulsión.

Las microemulsiones o soluciones inyectables ducirse en el torrente sanguíneo de un paciente por inyecció l. En forma alternativa, puede ser ventajoso administrar la s roemulsión de tal manera que mantenga una concentración con senté compuesto en la circulación. Para mantener dicha conc stante, puede usarse un dispositivo de suministro intravenoso co plo de dicho dispositivo, es la bomba intravenosa Deltec CAD elo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la ente o medio de suspensión. Para este propósito, puede usarse ite fijado blando que incluya monoglicéridos o diglicéridos más, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran u paración de inyectables.

Los compuestos de la presente invención pueden ad bién en la forma de supositorios para administración rectal del as composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco ipiente no irritante adecuado el cual sea sólido a temperaturas o o liquido a la temperatura rectal, y se fundirá por lo tanto en el r rar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao erinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilengl ios pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol.

Para uso tópico, se usan cremas, ungüentos, jaleas, sol pensiones, etc., que contienen al compuesto de la presente inven propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica debe incluir puestos de la presente invención pueden suministrarse también ositorio usando bases tales como manteca de cacao, gelatina gl ites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de var eculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol.

Cuando una composición de conformidad con esta inv inistra en un sujeto humano, la dosificación diaria será de malmente por el médico que prescribe, variando general ificación de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente como la severidad de los síntomas del paciente.

El régimen de dosificación que usa los compuest sente invención puede seleccionarse de acuerdo con una va tores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y cer que está siendo tratado; la severidad (es decir, la etapa) del c va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del l compuesto particular o sal del mismo usado. El médico o ificación diaria total de hasta 10,000 mg, por ejemplo, 2,000 mg, 0 mg, 6,000 mg, 8,000 mg o 10,000 mg, la cual puede adminis dosis diaria, o puede dividirse en dosis diarias múltiples, cribió anteriormente.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invenció inistrarse en una dosis diaria total de hasta 1 ,000 mg. Los comp resente invención pueden administrarse una vez al día (QD), irse en dosis diarias múltiples tales como dos veces al día (BI s al día (TID). Los compuestos de la presente invención inistrarse a una dosificación diaria total de hasta 1 ,000 mg, por mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg o 1 ,000 mg, la cu inistrarse en una dosis diaria, o puede dividirse en dosis diarias o se describió anteriormente.

Además, la administración puede ser continua, es decir, termitentemente. Los términos "intermitente" o "intermitentemen Además, los compuestos de la presente invención inistrarse de acuerdo con cualquiera de los planes órmente, consecutivamente por unas cuantas semanas, segui do de descanso. Por ejemplo, los compuestos de la presente i en administrarse de acuerdo con cualquiera de los planes nórmente, de dos a ocho semanas, seguidos de un periodo de d na semana, o dos veces al día a una dosis de 100 a 500 mg p días por semana. En otra modalidad particular, los compuest enté invención pueden administrarse tres veces al día por dos ecutivas, seguidos de una semana de descanso.

Cualquiera de uno o más de los planes de dosifi icaciones específicas de los compuestos de la presente invenció plicable también a cualquiera de uno o más de los agentes ter se usarán en el tratamiento de combinación (referido en lo sucesi e undo a ente tera éutico" . inistración para un compuesto de la presente invenció inistración intravenosa. De esta manera, de acuerdo c alidades, un compuesto de la presente invención se administra travenosamente, y el segundo agente terapéutico puede adm mente, parenteralmente, intraperitonealmente, intraveno arterialmente, transdérmicamente, sublingualmerite, intramuscu almente, transbucalmente, intranasalmente, liposomalmente, por lación, vaginalmente, intraocularmente, por medio de suministro ter o stent, subcutáneamente, intraadiposamente, intraarticu tecalmente, o en una forma de dosificación de liberación lenta.

Además, un compuesto de la presente invención y el nte terapéutico pueden administrarse por el mismo inistración, es decir, ambos agentes administrados, por mente, por la vía IV. Sin embargo, está también dentro del alea ente invención administrar un compuesto de la presente invenci mismos. Por ejemplo, puede decidirse un período de tratamiento compuesto de la presente invención. El segundo agente terapéut inistrarse antes del inicio del tratamiento con un compuesto de l nción, o después del tratamiento con un compuesto de la nción. Además, puede administrarse un tratamiento contra ante el período de administración de un compuesto de la nción, pero no se necesita que ocurra durante el período de tr ero de un compuesto de la presente invención.

Los presentes compuestos son también útiles en co agentes terapéuticos, quimioterapéuticos y contra el binaciones de los compuestos actualmente descritos con péuticos, quimioterapéuticos y contra el cáncer, están dentro d la invención. Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse ciples and Practice of Oncology por V. T. Devita y S. Hellman edición febrero 15 de 2001 , Li incott Williams & Wilkins Pub liferación de células y señalización de supervivencia, bisf ibidores de aromatasa, terapéuticos de ARNsi, inhibidores de retasa, agentes que interfieren con tirosina cinasas receptoras ntes que interfieren con puntos de control del ciclo celular. Los puestos son particularmente útiles cuando se co-admini ioterapia.

El término "moduladores del receptor de estrógeno" s puestos que interfieren con o inhiben la unión del estrógeno al considerar el mecanismo. Ejemplos de moduladores del re rógeno incluyen, pero no están limitados a, tamoxifeno, xifeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2 propoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3 -dimetilpropanoato, 4t4,-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hid 646.

El término "moduladores del rece tor de andró eno" s oico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4,-hidroxifenil)r 4-carboxifenil retinamida.

El término "agentes citostáticos/citotóxicos" se r puestos que causan la muerte de las células o inhiben la protife células principalmente interfiriendo directamente con el funciona élula, o inhiben o interfieren con la mitosis celular, incluyendo ilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, co vables por hipoxia, agentes de estabilización de microtúbulos/in microtúbulos, inhibidores de cinesinas mitóticas, inhibidores d acetilasa, inhibidores de cinasas implicadas en la progresión bidores de cinasas implicadas en las vías de transducción de s cinas y factor de crecimiento, antimetabolitos, modificaciones de r ógica, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, fac imiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos a an ocionales inhibidores de to oisomerasa inhibidores del ro cilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, t -(hexano-1 ,6-diamina)-mu-[diamino-platino(ll)]bis[diamino(cloro)pl rizidinilespermina, trióxido arsénico, 1-(1 1-dodecilamino-10-hidro -dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, b oxantrona, pirarrubicina, pinafide, vairubicina, amrubicina, antine esamino-S'-morfolino-IS-desoxo-I O-hidroxicarminomicina, a arrubicina, elinafida, MEN10755, 4-demetoxi-3-desamino-3-a tilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032), i Raf cinasa (tal como Bay43-9006) e inhibidores de mTOR (tal c de Wyeth).

Un ejemplo de un compuesto activable por hi pazamina.

Ejemplos de inhibidores del proteosoma incluyen, pero itados a, lactacistina y MLN-341 (Velcade).

E em los de a entes de estabilizaci S188797. En una modalidad, las epotilonas no se incluyen en lo stabilización de microtúbulos/inhibidores de microtúbulos.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomer tecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3 ciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-k1]a propanamina, 1-amino-9-etil-5-flüoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil zo[de]pirano[3\4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolino-10, 13(9H,15H)dion tecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, I1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sob imetilamino^'-desoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]- dimetil-6H-pi do[4,3-b]carbazol-1 -carboxamida, a 5aB,8aa19b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]^^ dimetoxifenil]-5)5al618l8at9-hexohidrofuro(3,,4,:6,7)nafto(2l3-d)-1 ,3 a, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridi 2-aminoetil amino benzo -iso uinolino-5 10-diona 03/106417, WO04/037171 , WO04/058148, WO04/058700, WO0 05/018638, WO05/0 9206, WO05/019205, WO05/018547, WO0 S2005/0176776. En una modalidad, los inhibidores de cinesinas uyen, pero no están limitados at inhibidores de KSP, inhibidores. d bidores de CENP-E, inhibidores de MCAK e inhibidores de Rab6- Ejemplos de "inhibidores de histona desacetilasa" inclu están limitados a. SAHA, TSA, oxamflatino, PXD101 , MG98 y scri rencia a otros inhibidores de histona desacetilasa pueden enco iguiente manuscrito: Miller, T. A. et al., J. Med. Chem. 46(24): 5 03).

Los "inhibidores de cinasas implicadas en la progresió uyen, pero no están limitados a, inhibidores de aurora cinasa, i cinasas tipo polo (PLK; en particular, inhibidores de PLK-1 ), inhib -1 e inhibidores de bub-R1. Un ejemplo de un "inhibidor de auro adecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]ade^ dina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-ox inopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster de ácido 1 rbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11-diazatetraciclo(7.4.1 adeca-2t4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dex tioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino furanosil ci inopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona y trastuzumab.

Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a a oclonales, incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen tóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal esp las objetivo o específico de células cancerosas. Ejemplos incluye El término "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se bidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Ejemplos de i HMG-CoA reductasa ue ueden usarse inclu en, ero no están bién como rivastatina y BAYCOL®; véase la patente de E. 7,080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores reductasa que pueden usarse en los presentes métodos, se des ágina 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Che stry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1996), y en las patentes de E. 2,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la presente, incluye todas las formas de ácido abiertas y d acéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lact rto para formar el ácido libre), así como las formas de sal y puestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, o el uso de dichas sales, ésteres y formas de lactona y de ácido ncluye dentro del alcance de esta invención.

El término "inhibidor de prenil-proteína transferasa" se ompuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las il- roteína transferasa, inclu endo las enzimas farnesil 0,510, patente de E.U.A. No.5,589,485, patente de E.U.A. No.5 licación de patente europea 0618 221, publicación de patente 5112, publicación de patente europea 0604 181, publicación d pea 0696593, documentos WO 94/ 9357, WO 95/08542, WO 95/12612, WO 95/12572 y WO 95/10514, patente de ? 1,152, documentos WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24 4535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06 6443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24 4612, WO 96/05168, WO 96/05169 y WO 96/00736, patente de E 1,792, documentos WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34 4851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30 1111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00 3047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17 3478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350 y WO 98 nte de E.U.A. No.5532359. Para un eem lo de la función de un vados de la epidermis, inhibidores de MMP (metaloproteasa d ueadores de integrina, interferón-alfa, interleucina-12, polis tosán, inhibidores de ciclooxigenasa que incluyen antiinflama roidales (AINEs) como aspirina e ibuprofeno, así como in ctivos de ciclooxigenasa-2, tales como celecoxib y rofecoxib (P p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. OpthalmoL , V (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 3 5); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrino!. t Vol. 1 6); Jpn. J. PharmacoL, Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., V 5 (1997); Ce//, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Aíed, Vol. 8); J. Biol. Chem. , Vol. 274, p. 91 16 (1999)), antiinflamatorios es s como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, pr nisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combr , escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, ang onina-1 anta onistas de an iotensina II véase Fernández et a vías de coagulación y fibrinólisis incluyen, pero no están li arina (véase Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)), heparinas de lecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (conocidos tamb bidores del inhibidor activo de fibrinólisis activable por trombin ase Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001 )). Inhibidores de TAFI crito en los documentos U. S. Ser. Nos. 60/310,927 (presentado e 2001 ) y 60/349,925 (presentado en enero 18 de 2002).

El término "agentes que interfieren con los puntos de o celular" se refiere a compuestos que inhiben proteína ciñ sducen señales del punto de control del ciclo celular, sensibili manera a la célula cancerosa a agentes que dañan el AD ntes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas CHK1 1 y CH ibidores de cdk y cdc cinasa, y son ejemplificados específicame roxiestaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032 El término "a entes ue interfieren con tirosina élula. Dichos agentes incluyen inhibidores de serina/treonin luyendo, pero no limitados a, inhibidores de la Akt, tal como se d documentos WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, 6432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 0 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041 4/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096 5/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/4 5/43361 , 60/734188, 60/652737 y 60/670469), inhibidores de R r ejemplo, BAY-43-9006), inhibidores de MEK (por ejemplo, CI-1 059), inhibidores de mTOR (por ejemplo, CCI-779 de Wyeth) e i PI3K (por ejemplo, LY294002).

Como se describió anteriormente, las combinaciones c n dirigidas al uso de AINEs, los cuales son agentes potentes COX-2. Para los propósitos de esta especificación, un AINE es ee una IC50 ara la inhibición de COX-2 de 1 ? o menos, se ú umentos patente de E.U.A. 5,474,995, patente de E.U.A. ente de E.U.A. 6,001 ,843, patente de E.U.A. 6,020,343, patente 09,944, patente de E.U.A. 5,436,265, patente de E.U.A. 5,536,75 E.U.A. 5,550,142, patente de E.U.A. 5,604,260, patente 98,584, patente de E.U.A. 5,710,140, documento WO 94/15932, .A. 5,344,991 , patente de E.U.A. 5, 134,142, patente de E.U.A. ente de E.U.A. 5,393,790, patente de E.U.A. 5,466,823, patente 33,272 y patente de E.U.A. 5,932,598, todos los cuales se incorp sente como referencia.

Inhibidores de COX-2 que son particularmente útil sente método de tratamiento, son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fe nona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-pirid¡nil)piridin farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos que se han descrito como inhibidores esp X-2 son or lo tanto útiles en la resente invención inclu en -pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-talendisulfonato) y 3-[(2l4-dimetilp¡rro!-5-il)metilen]-2-indolinona (S Como se indicó anteriormente, el término "bloquea grina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o co ectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrin puestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivament un ligando fisiológico a la integrina a?ß5, a compuestos que an iben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrin grina a?ß5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contra ividad de las integrinas particulares expresadas en células e ilares. El término se refiere también a antagonistas de las integ 8, a? ß? , ci2pi, a5ß? , a6ß? y aeß^ El término se refiere también a an cualquier combinación de las integrinas a?ß3, a?ß5, a?ß6, a?ßß, ? , a6ß? , a6ß? y a6ß4- Al unos e em los específicos de inhibidores de tirosi mo-4-hidroxifenil)amino-6 - limetoxiquinazolina( 4-(4'-hidroxife -dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piri azinamina, CI-1033, CDP860, ZR6474, RTK-787, CP549632 y CT Combinaciones con compuestos diferentes de compues cáncer, son también abarcadas en los presentes métodos. Po binaciones de los compuestos instantáneamente reclam nistas de PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de P ir, PPAR-delta), son útiles en el tratamiento de ciertas mal AR-y y PPAR-d son los receptores ? y d activados por el proli dxisomas nuclear. La expresión de PPAR-? en células endotel olvimiento en la angiogénesis, se ha reportado en la literatura rdiovasc. Pharmacol. 1998; 31 : 909-913; J. Biol. Chem. 1999, 2 1 ; e InvesL Ophtalmol Vis. Sci. 2000; 41 : 2309-2317). Más recié ha mostrado que los agonistas de PPAR-? inhiben la respuesta a ic¡soxazol-6-il)oxi]-2-met¡lpropiónico (descrito en el document 82,856) y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)p roman-2-carboxílico (descrito en los documentos USSN 60/2 44,697).

Otra modalidad de la presente invención, es el us ipuestos actualmente descritos en combinación con terapia géni amiento de cáncer. Para un análisis de estrategias genéticas par cer, véase Hall et al. (Am. J. Hum. Genet. 61 : 785-789, 1997) y ncer Medicine, 5a. ed., pp. 876-889, BC Decker, Hamilton 200 rse terapia génica para suministrar cualquier gen supresor de mpíos de dichos genes incluyen, pero no están limitados a, p5 de suministrarse por medio de transferencia de genes mediada ombinantes (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,06 agonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a u a onist Su resses An io enesis-De endent Tumor Gro Un compuesto de la presente invención puede u unto con agentes antieméticos para tratar náusea o emesis, in sis aguda, retardada, de fase tardía y anticipadora, lo cual pued uso de un compuesto de la presente invención, solo o con rad a la prevención o el tratamiento de emesis, un compuesto de la nción puede usarse en conjunto con otros agentes anti ecialmente antagonistas del receptor de neurocinina-1 , antago ptor de 5HT3 tales como ondansetron, granisetron, tropi setron, agonistas del receptor de GABAB tales como baclo icosteroide tal como Decadrón (dexametasona), Kenalog, alide, Preferid, Benecorten, u otros tales como se describe ntes de E.U.A. Nos. 2,789,1 18, 2,990,401 , 3,048,581 , 3 9,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, caso de las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flu dazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En otra m 19,147; publicación de patente europea Nos. EP 0 360 390, 0 8 434, 0429 366, 0430 771 , 0 436 334, 0443 132, 0 482 539, 9 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 5 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 5 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 5 793, 0 634402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 6 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 76 893; publicación de patente internacional del PCT Nos. WO D5729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 7449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, )1 159, 93/01 165, 93/01169, 93/01 170, 93/06099, 93/091 16, 4084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21 181 , 24465. 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, )4494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 0168, 94/10170, 94/1 1368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 21702; y la publicación de patente británica Nos. 2 266 529, 2 9 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y preparación de dichos compuestos se describe enteramen tentes y publicaciones mencionadas anteriormente, las cuales se i la presente como referencia.

En una modalidad, el antagonista del receptor de ne ra su uso en conjunto con los compuestos de la presente inv ecciona de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etox orofen¡l)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o macéuticamente aceptable de la misma, la cual se describe en la A No. 5,719,147.

Un compuesto de la presente invención puede adr bién con un agente útil en el tratamiento de anemia. Dicho age tamiento de anemia es, por ejemplo, un activador continuo del r tropoyesis (tal como epoetin alfa).

Un compuesto de la presente invención puede adm bién con un fármaco de realce inmunológico, tal como l rinosina y Zadaxin.

Un compuesto de la presente invención puede ser tambi ratamiento o prevención de cáncer en combinación con inhibi 0, incluyendo: xenobióticos, quinidina, tiramina, ketoconazol, test ina, metirapona, cafeína, fenelzina, doxorrubicina, trolean obenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextro navir, indinavir, amprenavir, diltiazem, terfenadina, verapamilo, onazol, mibefradil, nefazodona y nelfinavir.

Un compuesto de la presente invención puede ser ta a tratar o prevenir cáncer en combinación con inhibidores de RP, incluyendo: ciclosporina A, PSC833, GF120918, cre itremorgin C, Ko132, Ko134, Iressa, mesilato de Imatnib, EKI-785, obiocina dietilestilbestrol tamoxifeno res er ina VX-710 tri ro están limitados a: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), al samax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato dronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, ne ronato y tiludronato, incluyendo cualquiera y la totalidad ivados, hidratos y mezclas de los mismos farmacéuticamente ace Un compuesto de la presente invención puede ser ta a tratar o prevenir cáncer de mama en combinación con inhib matasa. Ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen, pero tados a: anastrozol, letrozol y exemestano.

Un compuesto de la presente invención puede ser ta a tratar o prevenir cáncer en combinación con una terapéutica con Los compuestos de la presente invención pueden ad bién en combinación con inhibidores de gamma-secretasa y/o i la señalización de NOTCH. Dichos inhibidores incluyen los co critos en los documentos WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/7 6432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 0 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041 4/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096 5/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44 5/43361 , 60/734188, 60/652737 y 60/670469, e incluyendo los co la presente invención, son también útiles en combinación con sio, sales de magnesio, bloqueadores beta (tales como at gonistas de endotelina-a (ETa), con el propósito de ma eostasis cardiovascular.

Inhibidores de la Akt, como se describe en las licaciones: WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, 6432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 0 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041 4/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096 5/100356 WO 2005/100344 US 2005/029941 US 2005/44 Un compuesto de la presente invención puede ser ta a tratar cáncer, en combinación con los siguientes agentes ter relix (Plenaxis depot®); (Actiq®); aldesleukin (Prokine®); a leukin®); alemtuzumab (Campath®); clorhidrato de oXatral®); alitretinoína (Panretin®); alopurínol (Zyloprim®); a xalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); (A exsia®); aprepitant (Emend®); trióxido arsénico (Trisenox®); asp par®); azacitidina (Vidaza®); clorhidrato de bendamustina (T acuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); aroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (V ofenac®); busulfán intravenoso (Busulflex®); busulfán oral ( sterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Par mustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmu lante de Polifeprosan 20 (Gliadel Water®); celecoxib (C uximab Erbitux® clorambucilo Leukeran® cinacalcet S etaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®); dox riamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS In orrubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromo mostanolone®); propionato de dromostanolona (Masterone In ción B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); e ogen®)¡ eriotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de pophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin fentanilo (Fentora®); filgrastim (Neupogen®); floxuridina (int DR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); lexin®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); ge mzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de ladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); granisetr ution®); acetato de histrelina (Histrelin Implant®); hidroxiurea ( umomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); i X® ; mesilato de imatinib Gleevec® ; interferón alfa-2a Rof micina C (Mitozytrex®); mitotano (Lysodren®); mit vantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); anon®); clorhidrato de monohidrato de nilotinib (Tasigna®); nof rluma®); oprelvekin (Neumega®); (Neupogen®); oxaliplatino (E litaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a pr litaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); palonosetron idronato (Aredia®); panitumumab (Vectibix®); pegademasa gademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); pe ulasta®); pemetrexed disódico (Alimta®); pentostatina ( bromano (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); ico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); (Quadramet®); ombinante del virus del papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, (Gardasil®); quinacrina (Atabrine®); clorhidrato de raloxifeno buricase (Elitek®); rituximab (Rituxan®); sargramostim (L ramostim Prokine® secretina SecreFlo® sorafenib N istar®); vtnblastina (Velban®); víncristina (Oncovin®); vi velbine®); vorinostat (Zolinza®); (Zofran ODT®)¡ y zoledronato (Z Los compuestos de la presente invención son útiles p cer, en combinación con taxanos.

Los compuestos de la presente invención son útiles p cer, en combinación con docetaxel (Taxotere®).

Los compuestos de la presente invención son útiles p cer, en combinación con vorinostat (Zolinza®).

Los compuestos de la presente invención son útiles p cer, en combinación con el inhibidor de aurora cinasa, MK-0457.

Los compuestos de la presente invención son útiles p cer, en combinación con el inhibidor de mTOR, AP 23573.

Los compuestos de |a presente invención son útiles p cer, en combinación con el inhibidor del IGF1 R, MK-0646.

Los com uestos de la resente invención son útiles nil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un las proteasas del VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa, un in iogénesis, agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-d, un inhib istencia inherente a fármacos múltiples, un agente antiemético, en el tratamiento de anemia, un agente útil en el trata tropenia, un fármaco de realce inmunológico, un inhibid alización de supervivencia y proliferación celular, un bisfosf ibidor de aromatasa, un terapéutico de ARNsi, inhibidores de retasa, agentes que interfieren con tirosina cinasas receptoras ( nte que interfiere con un punto de control del ciclo celular, y cua agentes terapéuticos enlistados anteriormente.

El término "administración" y variantes del mismo (po ministrar" un compuesto) con relación a un compuesto de la i nifica introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en resulte, directamente o indirectamente, de la combinación dientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como s resente, significa aquella cantidad de compuesto activo o acéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en u ma, animal o humano, que está siendo buscada por un inve rinario, médico u otro médico clínico.

El término "tratar cáncer" o "tratamiento de cáncer" se re inistración a un mamífero afectado con una condición canoero re a un efecto que alivia la condición cancerosa destruyendo la erosas, pero también a un efecto que resulta en la inhib imiento y/o metástasis del cáncer.

En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis que se o el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de tirosin nhibidor del factor de crecimiento derivado de e idermis, un inhi Incluido también en el alcance de las reivindicacione odo para tratar cáncer, que comprende administrar una péuticamente efectiva de un compuesto de la presente inve binación con radioterapia, y/o en combinación con un segundo c ccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modu ptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, u stático/citotóxico, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil sferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de las VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa, un inhibidor de angi nistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-d, un inhibidor de la r rente a fármacos múltiples, un agente antiemético, un agente miento de anemia, un agente útil en el tratamiento de neutro aco de realce inmunológico, un inhibidor de la señaliz ervivencia y proliferación celular, un bisfosfonato, un inhi atasa un tera éutico de ARNsi inhibidores de mm - La invención abarca además un método para tratar o cer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente e compuesto de la presente invención en combinación con un inh X-2.

La presente invención incluye también una co acéutica útil para tratar o prevenir cáncer, que comprende una péuticamente efectiva de un compuesto de la presente inven undo compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de e modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor agente citostátíco/citotóxico, un agente antiproliferativo, un inh nil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un las proteasas del VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa, un in iogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un in eñalización de supervivencia y proliferación celular, un bisfosf (1 J '-carbonildiimidazol); Cul (yoduro de cobre); CuS04 (sulfato d (dicloroetano); DCM (diclorometano); DEAD (azodicarboxilato d (?,?-dimetilformamida); DMSO (sulfóxido de dimetilo); nilfosforil azida); DTT (ditiotreitol); EDC (clorhidrato d etilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); EDTA (ácido etilendiaminotetr A (ácido etilenglicoltetraacético); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (hexano); HOAc (ácido acético); CLAR (cromatografía de líquid imiento); HRMS (espectro de masa de alta resolución); iPr (is (alcohol isopropílico); KOAc (acetato de potasio); LCMS (cromat idos-espectrómetro de masa); LHMDS (bis (trimetilsililamida) IS (espectro de masa de baja resolución); MeOH (metanol); MP oborohidruro macroporoso); NaHC03 (bicarbonato de sodio); fato de sodio); Na(OAc)3BH (triacetoxiborohidruro de sodio); tato de amonio); NBS (N-bromosuccinimida); RMN (resonancia lear PBS solución salina re ulada en su H con fosfato PCR ivalentes); Et (etilo); HOBT (hidroxibenzotriazol); IPA (isopropanol matógrafo de líquidos-espectrómetro de masa); Me (metilo) tonitrilo); MS (espectro de masa); NMP (N-metilpirrolidinona); Pr (piridina); Sat (saturado), Tosic (ácido p-toluensulfónico), Bn (ben butilo); dba (dibencilidenoacetona); DIPEA (diisopropiletilamin tato de isopropilo); MTBE (éter ter-butilmetílico); OAc (acetato); P trifluorometansulfonilo); Wt (peso); y XRPD (difracción de polvos Los compuestos de esta invención pueden preparars ciones como se muestra en los siguientes esquemas de reacción otras manipulaciones estándar que se conocen en la literat plifican en los procedimientos experimentales. Por lo tanto, los e reacción ilustrativos siguientes no son limitados por los cor stados o por cualquier sustituyente particular usado para p rativos. La enumeración de sustitu entes como se muestr rmediarios necesarios están en algunos casos disponibles comer ueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la literat ilustra en el esquema de reacción I, en donde Rp1 y ependientemente H o un grupo protector de amino, y pu mplazados adecuadamente con otros grupos protectores en el es cción, si es necesario; R7' se selecciona de Obalquilo d icloalquilo de C3.C8, Ob-arilo, Ob-heterociclilo y NRb2; y todos l tituyentes y variables son como se definieron anteriormente, un d do cicloalquil(fenil)acético se hace reaccionar primero y se reor diciones tipo Curtius, para dar el carbamato 1-1. La cianación, en alizada por paladio, da el nitrito I-2. La reacción de I-2 con un r gnard de bencilo nucleofílico y preparación hidrolítica, da la ceto densación de I-3 con el aldehido I-4 bajo condiciones básic ronaftiridina I-5. El desplazamiento del cloro con hidrazina da la h La ciclización con CDI da la triazolonaftilidina I-7. La des rotec Los compuestos de la presente invención en los cual ógeno o grupo metilo, se preparan de acuerdo con los proce ozados en el esquema de reacción IV. La reacción de la hidrazid rtoéster, da el alquiltriazoi IV-1. La desprotección da entonces IV- Los compuestos de la presente invención en los cuales o aminoalquilo, se preparan de acuerdo con los proce ozados en el esquema de reacción V. La hidrazida I-6 se hace r una carbodiimida, para generar una urea la cual es ciclizada in diciones acidas para dar el alquilaminotriazol V-1. La desprot nces V-2.

Una síntesis alternativa se esboza en el esquema de re este caso, el aldehido I-4 se condensó primero con cloruro de f condiciones básicas, para dar la naftiridinona VI-1. El intermed hizo reaccionar con hidrazina y se acopló con anhídrido oxílico ara dar VI-3. Este es ciclizado ba o condiciones ácidas ESQUEMA DE REACCIÓN I ESQUEMA DE REACCIÓN 1H IH-1 ESQUEMA DE REACCIÓN IV IV-1 ESQUEMA DE REACCIÓN V ESQUEMA DE REACCIÓN VI 1-4 Vt-1 VI-3 VI-6 diciones particulares usados, sean más ilustrativos de la. ten el alcance razonable de la misma.

ESQUEMA 1 [1-(4-clorofenil)ciclobutillcarbamato de ter-butilo (1-1) A un matraz de fondo redondo se añadió ác ofenil ciclobutancarboxílico 40.4 192 mmoles dicarbonato ato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se p matografía de gel de sílice (IPA/DCM a 0-3%), para d ofenil)ciclobutil]carbamato de ter-butilo (1-1 ) como un sólido blan Na)+: observado = 304.1075, calculado = 304.1075. [1 -(4-cianofenil)ciclobut¡ncarbamato de ter-butilo (1 -2) A una solución de [1 -(4-clorofenil)ciclobutil]carbamat ilo (1 -1 ) (5.32 g, 18.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (70 mL), uro de sodio (2.44 g, 20.8 mmoles), seguido de ilfosfina)paladio(O) (0.965 g, 1.89 mmoles). La mezcla de re ento a 100°C mientras se mantenía bajo agitación en un baño íente con un condensador de reflujo enfriado con agua unido ósfera de nitrógeno por 1.5 horas. La mezcla de reacción se centró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatogra sílice IPA/DCM a 0-5% ara dar 1- 4-cianofenil ciclobutil carb uro de isopropilmagnesio en THF (30.5 mL, 61.0 mmoles). Se de cla de reacción se agitara a -78°C bajo una atmósfera de nitróge utos. Entonces, se añadió gota a gota durante 10 minutos una sol e cloruro de bencilmagnesio en THF (116 mL, 232 mmoles). Se d cla de reacción se calentara a 0°C. Después de 2 horas, la ción se extinguió a 0°C por la adición de una solución de c nio saturado. Se dejó que la reacción se calentara a te iente, se suspendió en acetato de etilo, se lavó con una so uro de amonio saturado, una solución de bicarbonato de sodio uida de agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se f centró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatogra sílice (EtOAc a 1-40%/DCM a 5%/hexano), para d ilacetil)fenil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (1-3) como u quecino ceroso. HRMS (M+Na)+: observado = 388.1892, cal ite caliente bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 horas. Ent ela de reacción se calentó a 120°C por 1 hora. Se dejó que la ción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua, se sus tato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio uida de agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se f centró en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatogra sílice (EtOAc a 5-50%/DCM a 5%/hexano), para dar {1-[4-(6-clo naftiridin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (1-5) como quecino. HRMS (M+H)+: observado = 486.1954, calculado = 486. (1-f4-(6-hidrazino-3-fenil-1 ,5-naftiridin-2-il)feninciclobutil)- amato de ter-butilo (1-6) A un vial de microondas se añadió {1 -[4-(6-cloro-3 iridin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (1 -5) (4.05 gt 8.34 azina anhidra 5.24 mL 167 mmoles 1 4-dioxano 15 mL . La f -G4-? -hidroxi-8-f enill 1.2.4¾riazoir4 , 3-al- 1.5-naftiríd in-7-obutiDcarbamato de ter-butilo (1 -7) A un matraz de fondo redondo se añadió {1 -[4-(6-hi il-l ^-naftiridin^-i fenillciclobuti^carbamato de ter-butilo (1 -6) (35 oles), CDI (15 mg, 0.092 mmoles) y 1 ,4-dioxano (0.5 mL). La cción se calentó a 100°C mientras se mantenía bajo agitación ósfera de nitrógeno en un baño de aceite caliente. Después de 3 ó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambi ente se removió bajo presión reducida. El residuo se pu matografía en columna sobre gel de sílice, para dar {1 -[4-(1 il[1 ,2,4]??3???[4,3-3]-1 ,5-naftiridin-7-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ) como una espuma incolora. MS (M+H)+: observado = 590, c . 7 4- 1-amin eni - 2 4 - y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se con o, para dar 7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4 ilidin-1-ol (1-8) como un sólido blanquecino. HRMS (M+H)+: obs .1812, calculado = 408.1824.

N-f1 4-n-hidroxi-8-feniiri .2.41triazolor4.3-a1-1 <5-naftilidin il1ciclobutil)-2-(3-piridinil)acetamida (1-9) A una mezcla de 7-[4-(1-aminociclobut ll ^^Jtriazolo^^-al-LS-naftilidin-l-ol (1-8) (16 mgt 0.036 mmol - N-{1 4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 ,2r43triazolo[4t3-a]-1 t5-naftilidi nil]ciclobutil}-2-(4-morfolinil)-5^irimidincarboxamida (1 -10) HRM ervado = 599.2505, calculado = 599.2519; nil]cic!obutil}-2-(4-oxo-3(4H)-quinazolinil)acetamida (1 -1 1 ) HRM ervado = 594.2256, calculado = 594.2254; nil]ciclobutil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (1-12) HRMS ervado = 552.2155, calculado = 552.2148; nil]ciclobutil}carbamato de metilo (1 -13) HRMS (M+H)+: obs .1865, calculado = 466.1879; N-{1 -[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]1 ,5-nafti nil]ciclobutil}-2-piridinsulfonamida (1-14) HRMS (M+H)+: obs .1691 calculado = 549.1709 2-ciano-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 I2,4]triazolo[4)3-a]-1 l5-fenil]c¡clobutil}acetam¡da (1-17) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 475.1882; ilidin-7-il)fenil]ciclobutil}ison¡cotinamida (1 -18) HRMS (M+H)+: obs .1938, calculado = 531.1945; fenil]ciclobutil}-3-piridinsulfonamida (1-19) HRMS (M+H)+: obs .1306, calculado = 583.1319; 2,212-tr¡fluoro-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fen¡l[1 l2,4]triazo^ iliclin-7-il)fenil]ciclobutil}acetamida (1-20) HRMS (M+H)+: obs .1642, calculado = 504.1647; nil]ciclobutil}metansulfonamida (1-21) HRMS (M+H)+; obse = N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ,2a4]triazolo[4f3-a]-1 ,5-naftilidi nil]cicIobutil}-3-(3-piridinil)propanamida (1-24) HRMS (M+H)+: ob .2342, calculado = 541.2352; 6-ciano-N-{H4-(1 -hidras fenil]ciclobutil}nicotinamida (1-25) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 538.1991 ; nil]ciclobutil}carbamato de 2-clorobencilo (1-26) HRMS (M+H)+: 76.1793, calculado = 576.1802; nil]ciclobutil}-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carboxamida (1-27) HRMS ervado = 503.1926, calculado = 503.1944; 3-hidroxi-N-{1-[4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-tilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-2I2-dimetilpropanamida (1-28) HRMS = = N-{1 -[4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 ,2.4]triazolo[4f 3-a]-1 ,5-naftilidin il]ciclobutil}-N'-isopropilurea (1-31 ) HRMS (M+H)+: observado = 4 ulado = 493,2352; ilJciclobutilJ-N'-fenilurea (1-32) HRMS (M+H)+: obsen ado = 5 ulado = 527.2195; enil]ciclobutil}-2-piridincarboxamida (1-33) HRMS (M+H)+: obs 661 , calculado = 547.1649; y ilidin-7-il)fenil]ciclobutil}metansulfonamida (1-34) HRMS (M+H)+: o 7.1846, calculado = 587.1865. 16 mL, 0.093 mmoles) en DMF (0.30 mL) se añadió EDC (13 oles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de nte la noche, se añadió AcOH (0.30 mL), y la mezcla se calentó 48 horas. Se añadió TFA (0.30 mL), y se calentó a 60°C por 5 ente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó ase invertida, para dar 1 -[4-(1 ,8-difenil[1 ,2.4]triazolo[4.3-a]-1 ,5-n nil]ciclobutanamina (2-1 ) como un sólido amarillo pálido. HRMS ervado = 468.2198, calculado = 468.2183.

Los siguientes compuestos se prepararon en una mane jemplo 2-1 , pero usando los materiales de partida adecuados: ilidin-y-illfeniljciclobutanamina (2-2) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 459.2046; 1 -{4-[8-fenil-1-(2-pirazinil)[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]-1 ,5-naftin nil ciclobutanamina 2-3 HRMS M+H +: observado = 470.2095, 1-{4-[1-(5-metil-2-pirazmti)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4†3-a}- , tilid¡n-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-6) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 484.2244; 1 -{4-[8-fen¡l-1 -(3-piridinil)(1 ,2,4]tnazolo[4t3-a]-1 ,5-naftilid nil}ciclobutanamina (2-7) HRMS (M+H)+: observado = 469.2142, 69.2141 ; nil}ciclobutanamina (2-8) MS (M+H)+: observado = 469, calculado 1-{4-[8-fenil-1-[2-(3-piridinil)etil][1 ,2,4]triazolo[4,3-^ ]fenil}ciclobutanamina (2-9) HRMS (M+H)+: observado = culado = 497.2448; nil}ciclobutanamina (2-10) HRMS (M+H)+: observado = 470.2100, 70.2088; 1- 4- 8-fenil-1 - 5- irimidm^ 1 -{4-[1 -(1 -metil-1 H-pirazo!-4-il)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-tilidin-7-il]feni!}ciclobutanamina (2-14) HRMS (M+H)+: obse .2257, calculado = 472.2244; 5-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-tilidin-1-il}-3-piridinol (2-15) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 485.2085; tilidin-1 -il}-6-fluorofenol (2-16) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 502.2038; 5-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ^Jtriazolo^ -tilidin-1 -il}-2,4-dihidro-3H-1 ,2t4-triazol-3-ona (2-17) HRMS ervado = 475.1986, calculado = 475.1990; 4-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2J4]triazolo[4,3-tilidin-1 -il}-2-fluorofenol (2-18) HRMS (M+H)+: observado = culado = 502.2038; 2-{7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,214]triazolo[4í3-tilidin-1-il}-5-fluorofenol (2-22) HRMS (M+H)+: observado = culado = 502.2038; e-íy- -íl-aminociclobuti fenill-S-fenilfl tilidin-1-il}-2-piridinol (2-23) HRMS (M+H)+: observado = culado = 485.2085; 1-{4-[1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-8-fenil[1 tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-24) MS (M+H)+: observado culado = 472; nil]ciclobutanamina (2-25) HRMS (M+H)+: observado = 420.2182, 20.2188; l- -íl-isobutil-e-fenilíl .S-naftilidin- nil]ciclobutanamina (2-26) HRMS (M+H)+: observado = 448.2510, 48.2496 1 -{4-[1 -(1 -oxido-4-piridinil)-8-fenil[ ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5 ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-29) HRMS (M+H)+: obse .2076, calculado = 485.2090; 1 -{4-[8-fenil-1 -(2-pirimtdinil)[1 v5-naftili nil}ciclobutanamina (2-30) HRMS (M+H)+: observado = 470.2078, 0.2093; 1-{4-[8-fenil-1 -(1 niljciclobutanamina (2-31 ) HRMS (M+H)+: observado = 458.2105, 8.2088; 7-[4-(1-aminociclobuti^ ilidin-1 -carboxamida (2-32) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 435.1933; 1 -{4-[8-fenii-1-(trifluorom nil}ciclobutanamina (2-33) HRMS (M+H)+: observado = 460.1752, 0.1749 1 -{4-[1 -(2-metoxi-4-piriclinil)-8-fenil[1 f ilidin-7-il]fenil}c¡clobutanamina (2-36) HRMS (M+H)+: obse .2259, calculado = 499.2241 ; 1 -{4-[1 -(3-metil-1 ilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-37) HRMS (M+H)+: obse .2257, calculado = 472.2244; nil}ciclobutanamina (2-38) HRMS (M+H)+: observado = 484.2254, 4.2244; 1 -(4-[1-(1 H-¡midazol-1 -ilmetil)-8-fenil[1 ,2t4]triaz lidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-39) HRMS (M+H)+: obse .2252, calculado = 472.2244; 1 -{4-[8-fen¡l-1 -(2-piridinilmetii)[1 ,5-n niljciclobutanamina (2-40) HRMS (M+H)+: observado = 484.2246, 4.2244 1-{4-[1 -(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-8-fenil[1 tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-43) HRMS (M+H)+: obse .2255, calculado = 472.2244; 1-{4-[1 -(3-metil-2-piridinil)-8-fentl[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5 fenil}ciclobutanamina (2-44) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 483,2292; 1-[4-(1-bencil-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin^ nil]ciclobutanamina (2-45) HRMS (M+H)+: observado = 482.2355, 82.2339; tilidin-7-il]fenil}ciciobutanamina (2-46) HRMS (M+H)+: obse .2426, calculado = 534.2401 ; 1-{4-[1 -(1-isopropil-1 tilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina (2-47) HRMS (M+H)+: obse .2575 calculado = 500.2557 3- {7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 tiridin-1-il}fenol (2-50) HRMS (M+H)+: observado = 484.2123, ca .2137; 4- {7-[4>(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazol^ ,5]naftiridin-1-il}fenol (2-51 ) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 484.2137; 2-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4t3- ,5]naftiridin-1-il}fenol (2-52) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 484.2137; 5- {7-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3- ,5]naftiridin-1-il}-2-fluorofenol (2-53) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 502.2043; 5]naftiridin-1-il}piridin-2-ol (2-54) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 485.2090; 5-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,5]naftiridin-1-il}-2-clorofenol (2-57) HRMS (M+H)+: observado = culado = 518.1748; 1-{4-[l -(4-fluorofenil)-8-fenil[1 )2,4]triazolo[4,3-aH nil}ciclobutanamina (2-58) HRMS (M+H)+: observado = 486.2095, 86.2094; 1-{4-[1-(4-clorofenil)-8-fenil[1 ,2)4]triazolo[4,3-a][1 ,5]nafti nil}ciclobutanamina (2-59) HRMS (M+H)+: observado = 502.1797, 02.1798; 4-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3- ,5]naftiridin-1 -il}benzonitrilo (2-60) HRMS (M+H)+: observado = culado = 493,2141 ; ,5]naftiridin-7-it}fenil)ciclobutanamina (2-61 ) HRMS (M+H)+: ob .2054, calculado = 536.2062 ESQUEMA 4 7 4-(1-a inociclobutil)f^ lidin-1 -amina (3-1) Una mezcla de {1 -[4-(6-hidrazino-3-fenil-1 ,5-n nil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (1-6) (50 mg, 0.104 mmoles) cianógeno (3 M en CH2CI2, 0.069 mL, 0.208 mmoles) y Na2C0 1 mmoles) en etanol (1.0 mL), se agitó a temperatura ambien utos. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo cromatografía de gel de sílice (MeOH a 10%/CHCl3). El material con HCI en MeOH, y se calentó en un reactor de microondas a inutos. El solvente se removió ba o resión reducida ara d 1 4-(1 -metil-8-feniin ,2,41triazolor4,3-aV1 ,5-naftilidin-7-il) obutanamina (4-1 ) Una solución agitada de {1-[4-(6-hidrazino-3-fenil-1 ,5-n nil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (1-6) (30 mg, 0.062 acetato de trimetilo (10 mg, 0.084 mmoles) y ácido p-toluensulf , 6.23 pmoles), se calentó en tolueno (0.600 mL) y metanol (0.200 roondas por 15 minutos. El solvente se removió bajo presión red iduo crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (MeOH oformo). El material purificado se trató con HCI en metanol, y se C en un reactor de microondas por 5 minutos. El solvente se re sión reducida, para dar 1-[4-(1 -metil-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[ tilidin-7-il)fenil]ciclobutanamina (4-1) como un sólido amarillo p H)+: observado = 406, calculado = 406.

Los siguientes compuestos se prepararon en una man em lo 4-1 ero usando los materiales de artida adecuados: ESQUEMA 6 utos más bromuro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 1 16 oles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 60°C y se horas. La solución se enfrió entonces a -20°C y se extinguió lent \ 5 N. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 y salmuer 2SC> ), se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, p ite pardo y negro pálido. Al aceite se añadió tolueno, y el sólido recogió por filtración, para dar ácido cis-1 -(4-bror roxiciclobutancarboxílico (5-1 ) como un polvo incoloro. (1 S,5S)-5-(4-bromofenil)-2-oxa-4-azabiciclo[3.1.1l-hepta 1 A una solución de ácido cis-1 -(4-bror roxiciclobutancarboxílico (5-1 ) (5 g, 18.44 mmoles) y TEA (2.57 oles) en ter-BuOH (92 mL) y ,4-dioxano (92 mL) se añadió azido nilo 3.97 mL, 18.44 mmoles , se a itó a 80°C or 3 horas. El s Cis-3-amino-3-(4-bromofenil)ciclobutanol (5-3) Una solución de KOH acuoso (4 M, 167 mL, 668 m 5S)-5-(4-bromofenil)-2-oxa-4-azabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-ona (5-2) ( oles) en 2-propanol (167 mL) se agitó a 100°C durante la ente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y el solvente se rem ión reducida, para dar cis-3-amino-3-(4-bromofenil)ciclobutanol (5 ceite incoloro.

[Cis-1 -(4-bromofenil)-3-hidroxiciclobutillcarbamato de ter A una mezcla de cis-3-amino-3-(4-bromofenil)ciclobut g, 1 1.2 mmoles) y TEA (6.2 mL, 44.8 mmoles) en THF (53 mL) rbonato de di-ter-butilo (5.20 mL, 22.38 mmoles), y la mezcla S eratura ambiente or 2 horas. El solvente se removió ba [1 -(4-bromofenil)-3-oxociclobutilcarbamato de ter-butilo ( A una solución de [cis-1-(4-bro oxiciclobutil]carbamato de ter-butilo (5-4) (3.0 g, 8.77 mmoles), D 96 mmoles) y TEA (6.1 mL, 43.8 mmoles) en CHCI3 (90 ml_) se plejo de piridina y trióxido de azufre (5.6 g, 35.1 mmoles) a zcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente he. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se a, se extrajo con Et20 se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se pu matografía de gel de sílice (EtOAc a 0-100% en hexano), para mofenil)-3-oxociclobutil]carbamato de ter-butilo (5-5) como loro. [1-(4-bromofenil)-3,3-difluorociclobutincarbamato de ter [1-(4-bromofenil)-3,3-difluorociclobutil]carbamato de ter-buttlo ( sólido amarillo pálido. 1-(4-(1 ,8-difeniiri ,2,41triazoir4,3-aV1 ,5-naftiridin-7-il)feni uorociclobutanamina (5-12) Este compuesto se sintetizó en una manera cedimiento para el ejemplo 2-1 , pero usando los materiales cuados. HRMS (M+H)+: observado = 504.1994, calculado = 504.2 Los siguientes compuestos se prepararon en una man jemplo 5-12, pero usando los materiales de partida adecuados: tiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (5-13) HRMS (M+H)+: obs .1909, calculado = 506.1905; 1 5-naftiridin-7-il fenil ciclobutanamina 5-14 HRMS M+H +: ob 3e3-difluoro-1 -{4-[1 -(1-metil-1 H-1 a2,3-triazol-4-il)-8- H)+: observado = 509.2015, calculado = 509.2014; 7-[4-(1-amino-3I3-difluoroddobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]tria ,5-naftiridin-1 -carboxamida (5-18) HRMS (M+H)+: observado = culado = 471.1745; t¡rid¡n-7-il]fenil}c¡clobutanamina (5-19) HRMS (M+H)+: obs .1910, calculado = 506.1905 ; y 3t3-difluoro-1 -{4-[8-fenil-1-(1 H-1 ,2f4-triazol-3-il)[1 t2,4]tria 1 t5-nañiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina (5-22) HRMS (M+H)+: ob .1860, calculado = 495.1857.

El siguiente compuesto se sintetizó en una manera cedimiento para el ejemplo 1-8, pero usando los materiales cuados: 7-[4-(1-amino-3,3-difluorociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]tna ,5-naftiridin-1-amina (5-21 ). HRMS (M+H)+: observado = culado = 443.1796.

ESQUEMA 7 (H4-r i-(etilamino)-8-feni^ niDciclobutiDcarbamato de ter-butilo (6-1) y (1 -f4-(1 -(f3-(dimetilamino)prop¡namino)-8-fenilf 1 ,2,41tria endo con gradiente de acetonitrilo a 5 a 95%/(HCOOH a 0.1 %/a nil}ciclobutil)carbamato de ter-butilo (6-1) como un sólido blanqu H)+: observado = 535, calculado = 535; y {1 etilaminoJpropilJaminoJ-e-fenilIl .S-naftiridin-?-nil]ciclobutil}carbamato de ter-butilo (6-2) como un sólido blanqu H)+: observado = 592, calculado = 592. 7 4-(1-aminociclobutil)fenill-N-etil-8-fenil1f1 ,2,4ltriazolo[ iridin-1 -amina (6-3) Una solución de 6-1 (3 mg, 0.0056 mmoles) en TFA ( ó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla d concentró en vacío, para dar 7-[4-(1 -aminociclobutil)feni f2t4]triazolo[4t3-a]-1 ,5-naftiridin-l -amina (6-3) como un sólido M+H +: observado = 435 calculado = 435.

ESQUEMA 8 filtración, para dar 6-cloro-3-fenil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (7-1) ido incoloro. 6-hidrazino-3-fenil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (7-2) Una mezcla de 6-cloro-3-fenil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (7 1 mmoles) e hidrato de hidrazina (2 g, 40 mmoles) en piridina (1 nto bajo irradiación de microondas a 160°C por 1.5 horas. A la dió Et20 y agua y el sólido resultante se recogió por filtración, p razino-3-fenil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (7-2) como un sólido anaranj N'-(6-oxo-7-fenil-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-2-il)propanohi Una mezcla de 6-hidrazino-3-fenil-1,5-naftiridin-2(1H)- mg, 0.277 mmoles) y DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmoles) en DMF ( tó a tem r a ambi ne or 0.5 horas. El solvente se re presión reducida, para dar 1 -etil-8-fenil[1 ,2t4]triazoio[4,3-a]-1 ,5- )-ona (7-4) como un sólido amarillo pálido. 7-cloro-1 -etil-8-fenil[1 ,2,4)triazolof4,3-al-1 ,5-naftiridina (7 Una mezcla de 1 -etil-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5- )-ona (7-4) (70 mg, 0.241 mmoles) y POCI3 (3.0 mL, 32.2 m tonitrilo (2 mL), se calentó bajo irradiación de microondas a 150° s. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se I3, se lavó con solución de NaHC03 saturado, se secó (MgS04), solvente se removió bajo presión reducida, para dar 7-clor l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridina (7-5) como un sólido amarillo p 2-{trans-3-cidopropil-1 >[4-(1-etil-8-fenil[1 <2<4ltriazolof4,3- irídin-7Hnfen¡n-3-hidroxiciclobutil)-1 H-isoindol-1 ,3( (7-6) Una mezcla de 7-cloro-1 -etil-8-fenil 1 2 4 triazolo 4 % en CHCI3), para dar 2-{trans-3-ciclopropil-1-[ il[1 t5-naftiridin-7-il)fenil]-3-hidroxiciclobutil}-1 H-(2H)-diona (7-6) como una espuma amarillo pálido. trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-[4-(1-etil-8-fenil[1 ,2,4ltriazo -naftiridin-7-il)fenil1ciclobutanol (7-7) Una mezcla de 2-{trans-3-ciclopropil-1-[ il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 (5-naftiridin-7-il)fenil]-3-hidroxiciclobutil}-1 H-(2H)-diona (7-6) (55 mg, 0.091 mmoles) e hidrato de hidrazina 91 mmoles) en EtOH (4.5 mL), se calentó bajo irradiación de mic °C por 30 minutos. La mezcla se diluyó con CHCI3, se lavó con s CO3 saturado, salmuera y agua, se secó (MgS04), se filtró, y e removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromat de sílice (MeOH a 0-20% en CHCI3), para dar trans-3-amino-1-c - 1 -etil-8-fen¡l 1 2 4 tri z l 4 3-a -1 5-naftiridin-7-il fenil cid trans-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[8-fenil-1-(3,3,3-trifluoro ,4]tr¡azolo[4,3-a]-1.S-naftiridin-T-illfenilJciclobutanol (7-9) HRMS ervado = 544.2319, calculado = 544.2324; 7-[4-(trans-1 -amino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)fenil]-l4]tr¡azolo[4l3-a]-115-naftiridin-1-carbonitrilo (7-11 ) HRMS ervado = 473,2093, calculado = 473,2090; 7-[4-(trans-1-amino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)fenil]- 4]triazolo[4I3-a]-1 ,5-naftirid¡n-1-carboxamida (7-12) HRMS ervado = 491.2191 , calculado = 491.2195; trans-3-amino-1-c¡clopropil-3-[4-(8-fenil[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3 iridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-13) HRMS (M+H)+: observado = ulado = 448.2137; trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-[^-(1-metil-8-fenil[1 ,2,4]tria t5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-14) HRMS (M+H)+: obse .2292, calculado = 462.2294 trans-3-amino-3-[4-(1 -ter-butil-8-fenil[1 ^.^triazolo^^- iridin-7-il)fenil]-1 -ciclopropilciclobutanol (7-17) HRMS (M+H)+: ob .2752, calculado = 504.2763; (2sl4r)-2-[4-(1 -etil-8-fenil[1 t2,4]triazolo[4(3-a]-1 ,5-naftirid nil]-5-oxaspiro[3.4]octan-2-amtna (7-18) HRMS (M+H)+: obs .2451 , calculado = 476.2450; trans-3-amino-1 -metil-3-{4-[8-fenil-1- luorometil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol +H)+: observado = 490, calculado-490; ?G3?5-3-3? ???-3-[4-(1 -6???-8-?ß???[1 ,2,4]?p3????[4,3-ß]-1 ,5 )fenil]-1-metilciclobutanol (7-21 ) HRMS (M+H)+: observado = culado = 450.2294; trans-S-amino-a-H-íl-etil-e-fenilIl .S )fenil]-1 -propilciclobutanol (7-22) HRMS ( +H)+: observado = culado = 478.2607; 3-{7-[4-(trans-1-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil)fenil]-8-[1 v2,4]triazolo[4f3-a][1 ,5]naftiridin-1-il}fenol (7-25) HRMS rvado = 514.2234, calculado = 514.2243; cis-3-amino-1-metil-3-{4-[8-fenil-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-2,4Jtriazolo[4,3-a][1 ,5]naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-26) HR S rvado = 489.2138, calculado = 489.2151 ; 7-[4-(trans-1-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil)fenil]-8-[1 )2)4]triazolo[4)3-a][1 ,5]naftiridin-1(2H)-ona (7-27) HRMS rvado = 438.1924, calculado = 438.1930; y trans-S-amino-l-metil-S^-tS-fenil-I^H-l ^^-triazol-S-2,4]triazolo[4,3-a][1 ,5]naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (7-28) HRMS rvado = 489.2157, calculado = 489.2151.

ESQUEMA 9 ESQUEMA 9 (CONTINUACIÓN) 2-(4-bromofenil)-5,8-dioxaspirof3.41octan-2-amina (8-1 ) Una mezcla de [2-(4-bromofenil)-5,8-dioxaspiro[ rbamato de ter-butilo (1-5) (3.7 g, 9.63 mmoles) en TFA (20 mL), peratura ambiente por 1 hora. La mezcla se vertió en una sol ICO3 saturado, se extrajo con CHCI3, se secó (Na2S0 ), se fi centró bajo presión reducida, para dar 2-(4-bromo aspiro[3.4]octan-2-amina (8-1). 2-f2-(4-bromofenil)-5,8-dioxaspirof3.4 ct-2-in-1 H-isoindo 2H)-diona (8-2) 2 1-(4-bromofenil)-3-QxociclQbutil1-1 H-isoindol-113(2H)-c Una mezcla de 2-[2-(4-bromofenil)-5,8-dioxaspiro[3.4]o indol-1 ,3(2H)-diona (8-2) (3.1 g, 7.48 mmoles) y monohidrato ensulfóntco (0.14 g, 075 mmoles) en acetona (50 mL), se pus 2 días. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con urado, se secó (MgSC ), se filtró y se concentró bajo presión re iduo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo co 100% en hexano, para dar 2-[1-(4-bromofenil)-3-oxociclobutil]-1 (2H)-diona (8-3) como una forma incolora. 2-[trans-1-(4-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1 H-i (2H)-diona (8-4) y 2-fcis-1 -(4-bromofenil)-3-hidroxi-3-metilciclobutill-1 H-isoi (2H)-diona (8-5) etilciclobutil]-1 H-isoindol-113(2H)-diona (8-4) y 2-[cis-1-(4-brom ox¡-3-metilciclobutil]-1 H-iso¡ndol- ,3(2H)-diona (8-5). 2-(trans-3-hidroxi-3-metil-1-f4-(4,4,5,5-tetrametil-1 f3,2- aborolan-2-il)feninciclobutil)-1 H-isoindol-1 t3(2H)-diona (8-6) Una mezcla de 2-[trans-1 -(4-bromofenil)-3-ilciclobutil]-1 H-isoindol-1 t3(2H)-diona (7-4) (40 mg, 0.104 pinacolato)diboro (32 mg, 0.124 mmoles), difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), combinada con CH2CI2 10 mmoles) y KOAc (20 mg, 0.207 mmoles) en DMSO (2 mL), s C por 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a travé ohadilla de celite, se lavó con agua, se secó (MgS04), se fi centró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, EtOAc a 0-100% en hexano, para dar 2-{trans-3-hidroxi-3- - - - - - - - Los siguientes compuestos se prepararon en una man jemplo 8-6, pero usando bromuro de ciclopropilmagnesio en muro de metilmagnesio usado en el esquema 9: 2-{trans-3-ciclopropil-3-hidroxi-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , aborolan-2-il)fenil]ciclobutil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (8-8); y 2-{cis-3-ciclopropil-3-hidroxi-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3)2 aborolan-2-il)fenil]ciclobutil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (8-9).

Los siguientes compuestos se prepararon en una man jemplo 8-6, pero usando los materiales de partida adecuados: 2-{trans-3-hidroxi-3-propil-1-[4-(4t4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- aborolan-2-il)fenil]ciclobutil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (8-10); y 2-{cis-3-hidroxi-3-propil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 (3,2- aborolan-2-il)fenil]ciclobutil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (8-1 1 ).

ESQUEMA 10 2-f 1 -(4-bromofenil)-3-(3-hidroxipropiliden)ciclobutil-1 H-is H)-diona (9-1) Una mezcla de 2-[trans-1-(4-bromofenil)-3-cicl 2-[2sl4r)-2-(4-brornofenil)-5-oxaspirof3.41oct-2-ill-1 H-isoi (2H)-diona (9-2) v 2 (2r,4s)-2-(4-bromofenil)-5-oxaspiror3.41o ndol-1 ,2(2H)-diona (9-3) A una solución de 2-[1 -(4-bromo roxipropiliden)ciclobutil]-1 H-isoindol-1 , 2(2H)-diona (9-1) (460 r oles) en CHCI3 (20 mL), se añadió eterato de dietilo y trifluorur mL, 7.89 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitaci 72 horas, la mezcla se extinguió con aHC03 acuoso, se e CI3, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se conc sión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel Ac a 0-60% en hexano), para dar 2-[(2s,4r)-2-(4-bro spiro[3.4]oct-2-il]-1 H-isoindol-1 ,2(2H)-diona (9-2) y 2-[(2 mofenil)-5-oxaspiro[3.4]oct-2-il]-1 H-isoindol-1 ,2(2H)-diona (9-3). 2-[(2s,4r)-2-[4-(4l4.5t5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboloran-2-il) 2-r(2r,4s)-2-r4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3<2-dioxaboloran-2Hl)f piroí3.41oct-2-il1-1 H-isoindol-1.2(2H)-diona (9-5) Este compuesto se preparó en una manera similar al eje usando la 2-[(2r,4s)-2-(4-bromofenil)-5-oxaspiro[3.4]oct-2-il]-1 H H)-diona (9-3) como un material de partida.

ESQUEMA 11 o 1 -(clifluorometil)-8-feníir 1.2.4ltriazotor4.3-al-1 ,5-naft¡r¡dtn (10-1) Una mezcla de 6-hidrazino-3-fenil-1 ,5-naftiridin-2(1 H) g, 83 mmoles), difluoroacetato de etilo (31 g, 250 mmoles uoroacético (200 mg, 2.08 mmoles) en DMI (100 mL), se ca diación de microondas a 200°C por 1 hora. A la mezcla enfriada ua, y el sólido resultante se recogió por filtración, para dar -(difl enil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7(6H)-ona ( 0-1 ) como arillo pálido. 7-cloro-1 -(difluorometil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a1-1 .5-n Una mezcla de 1-(difluorometil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[ tiridin-7(6H)-ona (10-1 ) (19 g, 61 mmoles) y POCI3 (28 mL, 304 m tonitrilo (95 mL , se calentó ba o irradiación de microondas a 14 2-(trans-1 -{4-ri-(difÍuorometil)-8-feniin ,2,41triazoloí413-a1 tiridin-7-il1fenil>-3-hiclrQxi-3-metilciclobutil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-dion Una mezcla de 7-cloro-1-(difluorometil)-8-fenil[1 ,2,4]tri ,5-naftiridina (10-2) (30 mg, 0.091 mmoles), 2-{trans-3-metil-3-hi ,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}-1 H-isoindol-1 na (54 mg, 0.12 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (21 oles) y Na2C03 (2 M, 140 pL, 0.27 mmoles) en dioxano (1. nto bajo irradiación de microondas a 140°C por 30 minutos. La yó con CHC , se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se ente se removió bajo presión reducida. El residuo se pu matografía de gel de sílice (MeOH a 0-5% en CHCI3), para dar 1 -(difluorometil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}-ietilciclobutil)-1 H-isoindol-1 , 3(2H)-diona (10-3) como una espum ido. sión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel OH a 0-10% en CHCI3) seguida de recristalización en EtOH, s-3-amino-3-{441-(difluoro nil}-1-metilciclobutanol (10-4) como un cristal incoloro. HRM ervado = 472.1943, calculado = 472.1949.

Los siguientes compuestos se prepararon en una man jemplo 0-4, pero usando los materiales de partida adecuados: trans-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[1-(difluorometil)-8-fenil- ,4]triazolo[4,3-a]-1 t5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol (10-5) HRM ervado = 498.2106, calculado = 498.2105.

EJEMPLO 1 lonación de las isoformas de Akt de humano y delta-PH-Akt1 deletada en el dominio PH) i A de alcohol deshidrogenasa. Tiene también un gen de resist gido por un promotor de choque térmico. El vector pS2neo-1 fu PspSIl y BsiWI. Se sintetizaron dos oligonucleótidos complem onces fueron unidos (CTGCGGCCGC (SEQ.ID.NO. : ACGCGGCCGCAG (SEQ.ID.NO.: 2)). El pS2neo-1 cortad onucleótidos unidos fueron ligados juntos para generar un segun neo. Añadido en esta conversión fue un sitio Notl que alización antes de la transfección en células S2.

El gen de la Akt1 de humano fue amplificado por PCR un ADNc de bazo humano (Clontech), usando el ini GCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG Q.ID.NO.: 3) y el iniciador GCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3' (SEQ.ID.N ador 5' incluyó un sitio EcoRI y Bglll. El iniciador 3' incluyó un s mHI ara ro ósitos de clonación. El roducto de PCR resu Para la expresión de una versión de la Akt1 del do ología de pleckstrina (PH) deletado (Aaa 4-129, que incluye la d porción de la región de gozne de la Akt1 ), se llevó a cabo mutagé ción por medio de PCR usando el gen de la Akt1 de longitud co ector pS2neo como molde. La PCR se llevó a cabo en dos paso iniciadores internos tra AATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAG Q.ID.NO.: 6) CCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATG T Q.ID.NO.: 7)) que abarcaron la deleción, y los iniciadores de flan ue abarcaron el sitio Kpnl y el marcador de T intermedio en el e roducto de PCR final fue digerido con Kpnl y Smal y ligado en neo cortado por Kpnl/Smal de la Akt1 de longitud completa, ree tivamente el extremo 5' del clon con la versión deletada.

El en de la Akt3 de humano fue am lificado or PCR clon de la Akt3 de longitud completa, usando el iniciador GTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTG Q.ID.NO.: 10). El producto de PCR resultante abarcó un sitio K mitió en el marco de lectura la clonación con el marcador de bi tiene al vector de expresión en células de insecto, pS2neo.

El gen de la Akt2 de humano fue amplificado por PCR Nc de timo humano (Clontech), usando el oligonucleótido inicia inal: 5' AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC 3' (SE y el oligonucleótido iniciador carboxi terminal: TCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC 3' (SEQ.ID.NO.: 1 iadores incluyeron un sitio Hindlll/Bglll 5' y un sitio EcoRI/Bam pósito de clonación. El producto de PCR resultante fue subclona s HindIII/EcoRI de pGem3Z (Promega). Para propó resión/purificación, un marcador de T intermedio se añadió al extr Akt2 de lon itud com leta, usando el iniciador d EJEMPLO 2 Expresión de las isoformas de la Akt de humano y delta-PH- El ADN que contiene a los genes de la Akt1 , Akt2, Akt -Akt 1 clonados en el vector de expresión pS2neo, fue purificad a transfectar células S2 de Drosophila (ATCC) por el método de f ió. Se seleccionaron grupos de células resistentes a antibiótico ( mL). Las células fueron expandidas hasta un volumen de 1.0 mL), y se añadieron biotina y CuS0 hasta una concentración fi y 50 mM, respectivamente. Las células se cultivaron por 72 horas cosecharon por centrifugación. La pasta de células se congel ta que fuese necesaria.

EJEMPLO 3 (SEQ.ID.NO.: 14) en regulador de pH A que contenía glicerol a iones que contenían Akt/PKB fueron agrupadas, y la purez eínas se evaluó por SDS-PAGE. La proteína purificada se ndo un protocolo de Bradford estándar. La proteína purificada s antáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -70°C.

Las deleciones del dominio de homología de pleckstrina Akt purificadas de células S2, requirieron activación. Las delec inio de homología de pleckstrina de la Akt y la Akt fueron activad /., Current Biology 7: 261 -269) en una reacción que contenia PD state Biotechnology, Inc.), vesículas lipídicas (3,4,5-trisfo atidilinositol 0 µ? - Metreya, Inc., fosfatidilcolina 100 µ? y fosfa µ? - Avanti Polar lipids, Inc.) y regulador de pH de activación (Tri 7.4, DTT 1.0 mM, EGTA 0.1 mM, Microcystin-LR 1.0 µ , ATP I2 10 mM, 333 pg/mL de BSA y EDTA 0.1 mM). La reacción se C or 4 horas. Las alícuotas se con elaron instantáneamente en tido se determinó por fluorescencia homogénea resuelta con RF), usando un anticuerpo monoclonal acoplado a quelato de ce) específico para el fosfopéptido, en combinación con un fluo icocianina enlazada a estreptavidina (SA-APC) que se une a la p ina en el péptido. Cuando el Lance y la APC están en proximidad os a la misma molécula de fosfopéptido), una transferencia de e activa ocurre del Lance a la APC, seguida de emisión de luz de nm.

Materiales requeridos para la prueba: A. Construcción deletada en el dominio de homo kstrina o isozima de la Akt activada.

B. Substrato de péptido de la Akt: GSK3a (S21 ) pépti ina-GGRARTSSFAEPG (SEQ.ID.NO.:15), Macromolecular Resou C. Anticuerpo monoclonal anti-fosfo GSK3a marcado c nolo ía de señalización celular, clon #27 .

H. ÍOX regulador de pH de prueba: HEPES 500 mM G a 1 %, EDTA mM, EGTA 1 mM, BSA a 1 %, ß-glicerofosfato 20 m I. Regulador de pH de extinción: HEPES 50 mM, pH 6 mM, BSA a 0.1%, Tritón X-100 a 0.1%, anticuerpo monoclonal Lance 0.17 nM, clon #27, 0.0067 mg/mL de SA-APC.

J. Solución de trabajo de ATP/MgCI2: 1X regulador eba, DTT 1 mM, 1X PIC, KCI 125 mM, glicerol a 5%, MgCI2 25 µ?.

K. Solución de trabajo de enzimas: 1X regulador eba, DTT 1 mM, 1X PIC, glicerol a 5%, Akt activa. Se seleccio centraciones de enzima finales, de modo que la prueba estuvie ala de respuesta lineal.

L. Solución de trabajo del péptido: 1X regulador de pH d 1 mM, 1X PIC, glicerol a 5%, péptido biotinilado GSK3 2 µ? #39 La reacción se ensambla añadiendo 16 L de la so La IC50 de los compuestos del ejemplo para la Akt1 ci cinasa, se muestra en el cuadro siguiente.

Compuesto IC50 (nM) Ejemplo 1-9 39 200 Ejemplo 2-1 2.3 32 Ejemplo 3-1 6.1 24 Ejemplo 4-1 8.2 50 Ejemplo 5-12 10 140 Ejemplo 7-26 0.7 12.6 Ejemplo 10-4 0.38 1.7 Ejemplo 10-5 0.34 2.2 Procedimiento para la prueba de estreptavidína en Flash Paso 1 : 1 µ?_ de solución del compuesto de prueba en DMSO a ió a 20 pL de 2X solución de substrato (péptido GSK3 20 µ?, MgCI2 20 mM, 20 pCi/mL de [?33?]???, 1 X regulador de pH d Paso 2: La reacción sé interrumpió añadiendo 170 pL de EDT transfirieron 200 pL de la reacción interrumpida a una Flashplate reptavidina (NEN Life Sciences, No. de catálogo SMP103). La ubó por > minutos a temperatura ambiente en un agitador de tenido de cada cavidad se aspiró, y las cavidades se enjuagaro 200 pL de TBS por cavidad. Las cavidades se lavaron entonce 5 minutos con 200 pL de TBS por cavidad, con las placas in peratura ambiente en un agitador de plataforma durante los ado.

Las placas se cubrieron con cinta adhesiva y se hizo el mismas usando el TopCount Packard con los ajustes adecuad teo de [33P] en las Flashplates.

Paso 2: La reacción se interrumpió añadiendo 20 µ?_ de clor nidina 7.5 M. 50 µ?_ de la reacción interrumpida se trasfirieron a l ación de estreptavidina (placa de captura de biotina SAM2™, Pro catálogo V7542), y la reacción se incubó en el filtro por 1 a 2 min la aplicación de vacío.

La paca se lavó entonces usando un múltiple de va ue: 1) 4 x 200 pL/cavidad de NaCI 2 M; 2) 6 x 200 pL/cavidad de H3PO4 a 1 %; 3) 2 x 200 pL/cavidad de diH20; y 4) 2 x 100 pL/c ol a 95%. Se dejó entonces que las membranas se pletamente al aire antes de la adición del escintilante.

El fondo de la placa se selló con cinta de refuerzo bl dieron 30 pL/cavidad de Microscint 20 (Packard Instrument álogo 6013621 ). La parte superior de la placa se selló con cinta ra se hizo el conteo de la laca usando el To Count Packa GGRARTSSFAEPG (SEQ.ID.NO.: 16) como el substrato, en tina-GGRARTSSFAEPG.

Paso 2: La reacción se interrumpió añadiendo 20 pL de H3P04 pl_ de la reacción interrumpida se transfirieron a la placa d IFILTER™, intercambiador de cationes fuerte Whatman P81 , pla idades de poliestireno blancas, Polyfiltronics, No. de catálogo 7 reacción se incubó en el filtro por 1 a 2 minutos antes de la apl ío.

La placa se lavó entonces usando un múltiple de va ue: 1) 9 x 200 pL/cavidad de H3P04 a 0.75%; y 2) 2 x 200 pL/c 20. El fondo de la placa se selló con cinta de refuerzo blanca, y añadieron 30 pL/cavidad de Microscint 20. La parte superior de l ió con cinta adhesiva clara se hizo el conteo de la laca C. 33P-ATP preparado diluyendo 1.0 µ?_ de 33?-??? [10 00 µ?_ de un repuesto 50 µ? de ATP no marcado.

D. 10 µ?_ de un repuesto 70 nM de subunidad catalítica I, No. de catálogo 14-114) diluidos en 0.5 mg/mL de BSA.

E. Solución de trabajo de PKA/Kemptide: volúmenes ¡g regulador de pH de prueba de PKA, solución de Kemptide y s lítica de PKA.

La reacción se ensambla en una placa de prueb dades profundas. El inhibidor o vehículo (10 pL) se añade a 10 ción de 33P-ATP. La reacción se inicia añadiendo 30 pL de la sol ajo de PKA/Kemptide a cada cavidad. Las reacciones se mezcl baron a temperatura ambiente por 20 minutos. Las reacci rrumpieron añadiendo 50 pL de EDTA 100 mM y pirofosfato de s y mezclando. rico 75 mM. Después del lavado final, se dejó que los filtros se s . Se añadió fluido de escintilación (30 pL) a cada cavidad, y s eo de los filtros en un TopCount (Packard).

Prueba de PKC Cada prueba de PKC consiste de los siguientes compon A. 10X regulador de pH de co-activación de PKC: EGTA \2 4 mM.

B. 5X regulador de pH de activación de PKC: 1.6 atidilserina, 0.16 mg/mL de diacilglicerol, Tris 100 mM, pH 7.5, I , ß-mercaptoetanol 5 mM.

C. 33P-ATP preparado diluyendo 1.0 µ?_ de 33P-ATP [10 00 pL de un repuesto 100 µ? de ATP no marcado.

D. Proteína básica de mielina (350 pg/mL, UBI) diluida e - teína básica de mielina/PKC y mezclando. Las reacciones se in C por 20 minutos. Las reacciones se interrumpieron añadiendo TA 100 mM y pirofosfato de sodio 100 mM y mezclando. Se r teína básica de mielina fosforilada en membranas de PVDF en ación de 96 cavidades, y se cuantificó por conteo de escintilación.

Los compuestos de la presente invención descrito uemas y cuadros se pusieron a prueba en la prueba eriormente, y se encontró que tienen una IC50= 50 µ? contra una 1 , Akt2 y Akt3.

EJEMPLO 5 uebas basadas en células para determinar la inhibición de la Se sembraron células (por ejemplo, LnCaP o una línea orales PTEN -/- con Akt/PKB activada en lacas de 100 mm. C regulador de pH de lisis (Tris 20 mM, pH 8, NaCI 140 mM, ED on X-100 a 1 %, pirofosfato de sodio 1 mM, ß-glicerofosfato 10 m l, NaV04 0.5 mM, Microcystin 1 µ? y 1 x coctel de inhibidor de pro o en hielo por 15 minutos, y se sometió a acción suave de rem r las células. El lisado se centrifugó en una ultracentrifuga B ,000 x g a 4°C por 20 minutos. La proteína del sobrenadante se un protocolo de Bradford estándar (BioRad), y se almacenó a -7 fuese necesaria.

Las proteínas fueron inmunoprecipitadas (IP) a partir urados, como sigue: para Akt1/PKBL, se mezclaron los lisado 6 Santa Cruz (D-17) en NETN (NaCI 100 mM, Tris 20 mM, pH 8. , NP-40 a 0.5%), y se añadió proteína A/G agarosa (sc-2003 Sa ra Akt2/PKB-9, los lisados se mezclaron en NETN con agarosa state Biotechnology, #16-174), y para Akt3/PKBK, los lisados se NETN con a arosa anti-Akt3 U state Biotechnolo #16- icuerpo primario adecuado diluido en PBS + leche desgrasada ( % a 4°C durante la noche, los blots se lavaron, se incubaron con undario marcado con peroxidasa de rábano picante (HRP) en PB 5% por 1 hora a temperatura ambiente. Las proteínas se detec ctivos de ECL (Amersham/Pharmacia Biotech RPN2134).

EJEMPLO 6 Activación de la Akt estimulada por Heregulina Se sembraron células MCF7 (una línea de células de ma humano que es PTEN+ +) a 1x106 células por placa de 100 m células eran 70 a 80% confluentes, se realimentaron con 5 mL e de suero y se incubaron durante la noche. La mañana sig dió el compuesto y las células se incubaron por 1 a 2 hora pués del cual se añadió here ulina ara inducir la activación de l In íro, 2000 a 6000 células/cavidad se sembraron en triplicado en placas de 96 cavidades en medio completo (R plementado con suero de bovino fetal (FBS) a 10% inactivado co incubaron a 37°C/C02 a 5% durante la noche. Al día sigu tbidores se añadieron como una serie en dilución en medio co centración de DMSO final en la prueba es de 0.1 %). Las ubaron a 37°C/C02 a 5% por 72 a 96 horas. El número de célul midió entonces usando el kit CelITiter-Glo (Promega). Las s iniscencia se midieron usando un lector de placa ARVO/Victor er). Los datos se ajustaron con una ecuación de respuesta a l tro parámetros, y el punto de inflexión de la curva de ajuste d drados o la concentración a 50% de inhibición, se determina com IC50. in vivo, líneas de células tumorales humanas que ex re ulación de la vía de PI3K tales como LnCaP PC3 C33a ba inhibidor puede administrarse por medio de una bomba de inua. El compuesto, combinación de compuestos o vehí inistran en un volumen total de 0.2 mL. Los tumores se extir n cuando todos los animales tratados con vehículo exhiben les a 1.0 cm de diámetro, típicamente 4 a 5.5 semanas después d ctan las células. Se calcula el peso promedio de los tumores o de tratamiento para cada línea de células.

EJEMPLO 8 Prueba Multiplex de manchas Este procedimiento describe un inmunoensayo en o para detectar proteínas fosforiladas múltiples en la misma ca placa de formato de 96 cavidades. Los lisados de células se in as de 96 cavidades en las cuales diferentes anticuer os de c M, pH 7.5, NaC1 150 mM) + Tritón X-100 a 1 % + inhibidores de p atasa. Envolver en envoltura de plástico, poner en un congelado ta que se congelen por completo. Bloquear las placas Múltipl le Discovery, Gaithersburg, MD) con bloqueador A a 3% en 1 X pH de lavado de Tris, 150 µ?/cavidad. Cubrir con un sellador d bar en un agitador Micromix a temperatura ambiente por 2 horas ar con 1 X RCM 51 (TTBS). Descongelar las placas del lisado de o, añadir 40 µ? de lisado/cavidad en las placas bloqueadas. Cub ador de placas, incubar en el agitador Micromix a 4°C O/N, lav 51. Diluir los anticuerpos secundarios en bloqueador A a 1 lador de pH de lavado de Tris: anti fosfo AKT (T308), anti fosf 462), solos o en combinación. Añadir 25 µ?/cavidad, cubrir con e placas, incubar en el agitador Micromix a temperatura ambie as. Lavar con 1X RCM 51. Diluir Ru-GAR en bloqueador A a 1 ulador de H de lavado de Tris. Añadir 25 ?/cavidad, cubrir con Calbiochem # 524624, 00X juego I.

Calbiochem # 524625, 100X juego II.

Calbiochem # 539134, 100X juego III.

Anti fosfo AKT (T308): Tecnologías de señalización de células # 9275.

Anti fosfo tuberina (TI 462): Purificada por afinidad con Covance (conejos MS 2731/2 Ru-GAR = anti-conejo de cabra rutenilado. 10X regulador de pH de lavado de Tris, bloqueador lador de pH de lectura T. 10X RCM 51 (10X TTBS, RCM 51 ). 1X = Tris 20 mM, pH 7.5, NaC1 140 mM, Tween-20 a 0.1 (K)] específico para el fluoroforo XL665 enlazado al fosfopé eptavidina, el cual se une a la porción de biotina en el péptido (K)] y XL665 están en proximidad (es decir, unidos a la misma m opéptido), ocurre una transferencia de energía no radiactiva d 65, seguida de emisión de luz de XL665 a 665 nm.

La prueba puede usarse para detectar inhibidores d imas de la Akt (Akt1 , Akt2 y Akt3) de diferentes especies m ten para cada una anticuerpos específicos.

Materiales y reactivos A. Placas de microtítulo de 96 cavidades de fondo pl ivo de células, Costar Corning, No. de catálogo 3598.

B. Placas de 96 cavidades recubiertas de proteína A Re rce, No. de catálogo 15130.

C. Placas de 96 cavidades recubiertas de roteína G Re Soluciones de regulador de pH A. Regulador de pH de lisis de células de IP cinasa: en 20 a 0.2%; 1X coctel de inhibidor de proteasa III (el repuesto biochem, 539134); 1X coctel de inhibidor de fosfatasa I (el re X, Calbiochem, 524624); y 1 X coctel de inhibidor de fosfat uesto es 100X, Calbiochem, 524625).

B. 10X regulador de pH de prueba: Hepes 500 mM, pH %; EDTA 1 mM; EGTA 1 mM; y ß-glicerofosfato 20 mM.

C. Regulador de pH de prueba de IP cinasa: 1X regula prueba; KCI 50 mM; ATP 150 µ?; MgCI2 10 mM; glicerol a 5%; D bleta de coctel de inhibidor de proteasa por 50 mL de regulador eba; y BSA a 0.1 %.

D. Solución de substrato GSK3 : regulador de pH de inasa; y péptido GSK3p biotinilado 500 nM.

E. Re ulador de H de Lance: He es 50 mM H 7.

Prueba de inmunoprecipitación de la Akt cinasa tiples Día 1 A. Paso de siembra de células C33a: sembrar 60.00 a/cavidad en una placa de microtítulo de 96 cavidades.

B. Incubar las células durante la noche a 37°C.

Dia 2 D. Paso de adición del compuesto: añadir los comp io fresco (alfa-MEM/FBS a 10%, temperatura ambiente) a una pl idades del paso anterior, e incubar por 5 horas en una incub ivo de tejidos.

E. Paso de lisis de células: aspirar el medio y añadir ulador de H de lisis de células de IP cinasa. a-Akt 2 (conejo-humano, perro) (50 ng/cavidad) B2 a B1 a-Akt 2 (oveja-ratón, rata) (100 ng/cavidad) B2 a B10. a-Akt 3 (20 ng/cavidad/100 µ?) B2 a B10.

Control-lgG: B11-G11 en cada placa.

AKT1 : IgG de conejo, 20 ng/cavidad en 100 µ? de PBS ta Cruz.

AKT2 (para tejidos de perro y tumoral de humano) ejo, 50 ng/cavidad en 100 µ? de PBS.

AKT2 (para ratas y ratones), IgG de oveja, 100 ng/cavid e PBS, sc-2717 Santa Cruz.

AKT3: IgG de conejo, 20 ng/cavidad en 100 µ? de PBS.

H. Incubar en un sitio frío (+4°C) por 4 horas en el M ma 20; posición 2) (nota: la posición depende de la máquina Micro I. Aspirar la solución de anticuerpos de a-Akt y añadir a cada cavidad.

K. Incubar en un sitio frío (+4°C) durante la noche en romix 5 (forma 20, posición 3).

Día 4 L. Paso de lavado de la placa de inmunoprecipitación: cas de 96 cavidades 1X con TTBS (RCM 51 , 1X = 2 ciclos) ador de placas de 96 cavidades. Llenar las cavidades con TTBS r 10 minutos. Lavar las placas de 96 cavidades 2X con TTBS. ( lavador de placas antes del uso: 1. Verificar los depósitos de re , asegurándose de que estén llenos, y 2. Vaciar los conten sperdicio.

M. Paso de lavado manual de las placas: añadir uiador de pH de prueba de IP cinasa.

N. Iniciar la reacción enzimática de la Akt: eína A/G del paso (O) a las placas negras de 96 cavidades de fo ofluor del paso (P).

U. Incubar a temperatura ambiente por 1 a 2 horas en el om¡x (forma 20, posición 3), y entonces leer con el anali roplacas de HTRF Discovery, usando el programa de Akt.

Regulador de pH de lisis de células de IP cinasa 1 X TBS.

Tween 20 a 0.25% (Fisher, BP337-500). 1X coctel de inhibidor de proteasa III (el repuesto iochem, 539134). 1X coctel de inhibidor de fosfatasa I (el repuesto biochem, 524624). 1X coctel de inhibidor de fosfatasa II (el repuesto biochem 524625 .

KCI 50 mM (Fisher, P-217) (repuesto 1 M, ter biente).

ATP 150 µ? (Sigma).

MgCI2 10 mM (Sigma, M-1028).

Glicerol a 5% (Fisher, G33-500).

DTT 1 mM (Sigma, D0632-25G). 1 tableta de coctel de inhibidor de proteasa por 50 mL ( 145 001).

BSA a 0.1 % (Roche, 03 1 17 405 001 ).

Solución de substrato GSK33 Regulador de pH de prueba de IP cinasa.

Péptido GSK3P biotinilado 500 nM (biotina-GGRARTS Regulador de pH de detección de Lance 6.65 g/mL de SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100). Anticuerpo monoclonal EuK Ab a-fosfo (Ser 21 ) GSK3P regulador de pH de detención de Lance.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES compuesto de conformidad con la fórmula A: onde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; p es independíentem , 4 Ó 5; el anillo Z se selecciona de: cicloalquilo de C3-Ce, arilo, het rociclilo; R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo de )aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo de C2-Ci0l (C=0)aObalquinilo d H, halo, OH, Obperfluoroalquilo de C C6, (C=0)aNR7 inilo, cicloalquilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con u tituyentes seleccionados de R6¡ R6 es: (C=0)aObalquilo d 0)aObarilo, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, (C=0)aO het 2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo de C C6l Oa(C=0)bNR7R8, o 0)R7R8t S(0)mNR7R8t SH, S(0)m-alquilo de C C10 o (C=0)aObci C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y ciclo ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado se selecciona de: (C=0)aO alquilo de C1-C10, Oaperfluoroalquilo ileno de Co-C6-S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo d inilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C6, alquileno de C0-C6-arilo( al Ce-heterociclilo, alquileno de C0-C6-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno 2Ra, C(0)H y alquileno de C0-C6-CO2H, dicho alquilo, alquenilo, oalquilo, arilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con tituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de CrC6, halógeno, C C=0)balquilo de d-Ce, oxo y N(Rb)2; R7 y R8 se se rociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con un tituyentes seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo de C1-C6, cicloalqui arilo o heterociclilo, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y hetero ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados ndependientemente: H, alquilo de C1-C6, arilo, heterociclilo, ciclo 6, (C=0)aObalqui!o de CrC6 o S(0)mRa, dicho alquilo, arilo, hete alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de alquilo de Ci-C6l arilo, heterociclilo, cicloalquilo 0)aObalquilo de C C6, OH, halo y CN; Rc es independientement Ci-C6, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de C3-C6, (C=0)aObalquilo , halo o CN, dicho alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo es opcio tituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo 0)aObalquilo de C C6, OH, halo y CN; Rx y Ry se se pendientemente de: H, alquilo de C C6, alquenilo de CrC6 y al 6l en donde dicho alquilo es opcionalmente sustituido con h un enlace sencillo o doble enlace, siempre que cuando R1 nces dicho enlace es un enlace sencillo y el N adyacente posee armacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. 2.- Un compuesto de conformidad con la fórmula B: onde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; R2 se s pendientemente de: alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, CO2H, h ; el anillo Y es cicloalquiío de C4-C7, dicho cicloalquiío es opció ituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo alquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C6, C02H, halo, OH, CN y NR7 ilo, cicloalquiío y alcoxi es opcionalmente sustituido con un 2H. halo, CN , OH, Obperfluoroalquilo de C C6, Oa(C=0)bNR7R8, o 0)R7R8, S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo de C C10 o (C=0)aObc C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y ciclo ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado se selecciona de: (C=0)aObalquilo de C1-C10, Oaperfluoroalquilo ileno de C0-C6-S(O)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo d inilo de C2-C 0, cicloalquilo de C3-C6, alquileno de Co-C6-arilo, al e-heterociclilo, alquileno de C0-C6-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno 2Ra, C(0)H y alquileno de Co-C6-C02H, dicho alquilo, alquenilo, oalquilo, arilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido con tituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de Ci-C6> halógeno, C C=0)balquilo de C C6, oxo y N(Rb)2¡ R7 y R8 se se pendientemente de: H, 8) (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo de C2-Ci0l al o, SH, S02Ra y (C=0)aNR 2, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, het ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente: H, alquilo de Ci-C6, arilo, heterociclilo, ciclo 6l (C=0)aObalquilo de C C6 o S(0)mRa, dicho alquilo, arilo, het alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sus ccionados de alquilo de C1-C6, arilo, heterociclilo, cicloalquilo 0)aObalquilo de CrC6, OH, halo y CN; Rc es independientemen CrC6, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de C3-C6, (C=0)aObalquilo , halo o CN, dicho alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo es opci tituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo 0)aObalquilo de Ci-C6, OH, halo y CN; y el enlace: es cillo o doble enlace, siempre que cuando R1 sea oxo, enton ce es un enlace sencillo y el N adyacente posee H; o acéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. 3.- Un compuesto de conformidad con la fórmula C: ccionados de: alquilo de Ci-C6, halo y OH, dicho alquilo es opci tituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halo y OH; ciclobutilo, dicho ciclobutilo es opcionalmente sustituido con u tituyentes seleccionados de: alquilo de C C6, cicloalquilo de C3- Ci-C6l C02H, halo, OH, CN y NR7R8, dicho alquilo, cicloalquilo y ionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado , OH y NR7R8; R7 y R8 se seleccionan independientemente de: Ci-C6; y el enlace: es un enlace sencillo o doble enlace, sie ndo R sea oxo, entonces dicho enlace es un enlace sencil acente posee H; o una sal farmacéuticamente aceptab reoisómero del mismo. 4.- Un compuesto, el cual se selecciona de: (1 inociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftil^ (2) idroxi-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4t3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il)feni1]ciclobutil}-dinil)acetamida; (3) N-{1 -[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[ 4-ciano-N-{1 -[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ,5-n nil]ciclobutil}benzamida; (10) 2-ciano-N-{1 -[4-( 1 -l[1 ,2,4]triazolo[4(3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}acetamida; ro-N-{1 -[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 /2,4]triazolo[4l3 nil)ciclobutil}isonicotinamida; (12) 6-cloro-N-{1-[4-(1 -l[1 ,2,4Jtriazolo[4,3-a]- ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-3-piridinsulfo 2,2l2-trifluoro-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 I2I4]tria nil]ciclobutil}acetamida; (14) N-{1 -[4-(1-hidroxi-8-fenil[ t2,4]triaz naftilidin-7-i!)fenil]ciclobutil}metansulfonamida; (15) 4-ciano-oxi-8-fenil[1 (2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-nil]ciclobutil}bencensulfonamida; (16) N-bencil-N'-{1 -[4-( 1 -l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}urea; (17) oxi-8-fenil[1 f5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-3-(3 inil)propanamida; (18) 6-ciano-N-{1-[4-(1-hidroxi-8-fenil[1 ,2,4]tri ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}nicotinamida; (19) {1 -[4-(1 ropilurea; (25) N-{1-[4-(1 -hidroxi-8-fenil[1 (2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-n (26) 5-cloro-N-{1 -[4-( 1 - ,2t4]tnazolo[4,3-a]-115-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutil}-2-piridincarbo fenil]ciclobutil}metansulfonamida¡ (28) 1 -[4-(1 ,8-difeniltl t2,4]triaz nattilidin-7-il)fenil]ciciobutanamina; (29) 1 -{4-[8-fen¡l-1 -(1 H-1 ,2f4 ^^triazolo^.S-aJ-l ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (30) 1 -{ -pirazinil)[1 ,2,4]triazolo[4f3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamin -[1-(5-metil-4H-1 ,2,4 riazol-3-il)-8-fenil[112,4]triazo il}ciclobutanamina; (32) 1 -{4-[8-fenil-1-(1 H-1 ,2,3 ,2t4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7 l]fenil}ciclobutanamina; (33) 1 il-2-pirazinil)-8-fenil[1 ,2 l]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-nil}ciclobutanamina; (34) 1 -{4-[8-fenil-1 -(3-piridinil)[ ,2,4µp3????[4 ilidin^-illfeniljciclobutanamina; (35) 1 -{4-[8- inil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; ( nociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,5-naftilidin-1 -il}-3-pir -fluorofenol; (44) 5-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2)4]triaz naftilidin-l-il^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-a-ona; (45) {7 4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-^ etanol; (47) ilidin-l-ilJ^ HJ-pirazinona; (48) 1 -{4-[8-fenil-1 -(2-piridinil)[1 ,2,4]tri ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (49) 2-{7-[4-(1-aminociclo inociclobutil)fenil]-8-fenil[ ,2†4]triazolo[4f3-a]-1 f5-naftilidin-1-il}-2-pir ) 1 -{4-[1 -(1-metil-1 nil}ciclobutanamina; (52) 1 -[4-(1-etil-8-fenil[1 (2,4]triazolo[ ilidin^-i fenilJciclobutanamina; (53) 1 -[4-(1-isobutil-8-fenil[1 ,2,4]tri ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutanamina; (54) 1 -{4-[1 -(3-metil-1 H-pir nil}ciclobutanamina; (61 ) 1 -{4-[1 -(4-metil-2-piridintl)-8-fenil[1 T2,4]tri 1 ,5-naftil¡din-7-il]fenil}ciclobutanam¡na¡ (62) 1-{4-[1-(5-metil-3- il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (63) toxi-4-piridinil)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiliclin-7- nil}ciclobutanamina; (64) 1-{4-[1-(3-metil-1 H-pira il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]- ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (65 ii-1-(2-ptrazinilmetil)[1 ?2,4]triazolo[4,3-a]- ,5-naftilidin-7- niljciclobutanamina; (66) 1-{4-[1-(1 H-imidazol-1 il[1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (67 nil}ciciobutanamina; (68) 1-{4-[1-(1 ,3-dimetil-1H-pira il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (69) lopropil-1 nil}ciclobutanamina; (70) 1-{4-[1-(1-metil-1 H-imida ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (71) n¡l}ciclobutanamina; (77) 7-[4-(1-am¡nociclobut l[1 ,2v4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-1 -amina; (78) 1 -[4-( ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftilidin-7-il)fenil]ciclobutanamina; (79) n¡l[1 ,5-naftiridin-7-il)fenil]-3f3-difluorociclobutan ) 3,3-difluoro-1-{4-[8-fenil-1-(2-pirazinil)[1 t2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-n niljciclobutanamina; (8 ) 3,3-difluoro-1-{4-[8-fenil-1 -(1 H-1 ,2,3 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanamina; (82) 3, -[8-fenil-1 -(3-pir¡dinil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 a5-naftirid^ nil}ciclobutanamina; (83) 5-{7-[4-(1 -amino-3,3-difluorociclobut¡l)fen - piridinil)[1 4) 3, - [1-(1-meti nil}ciclobutanamina; (85) 7-[4-(1-amino-3I3-difluorociclobut l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-l-carboxamida; (86) 3,3-difluor -(5-pirímidinil)[1 T5-naftiridin-7-il]fenil}cic!obut ) 7-[4-(1-amino-3l3-difluorociclobutil)fenii]-8-feniI[1 l2,4]triazolo[4 nil}ciclobutanamina; (94) trans-3-amino-1 -ciclopropil-3-{4-luorometilHl s-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[8 enil-1-(3,3,3-trifluoropropil)- ino-3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)fenil]-8-fenil-[1 2,4]triazolo[4 tiridin-1 -carbonitrilo; (97) 7-[4-(trans-1-amino-3-cicl oxiciclobutil)fenil]-8-fenil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5-naftiridin-1 -carbo ) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-[4-(8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-1 ,5 fenil}ciclobutanol¡ (99) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-[4-( il[1 ,5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol; (100) ino-1 -ciclopropil-3-{4-[1 -(morfolin-4-il)-8-fenil[1 ,2,4]triazolo[4t3-a]-1 , iridin-7-il]fenil}ciclobutanol; (101 ) 1-(4-{7-[4-(trans-1-amino-3-cicl roxiciclobutil)fenit]-8-fenil[1 .S-naftiridin-l-ilJpipe anona; (102) iridin^-i fenill-l-ciclopropilciclobutanol; (103) (2s,4r)-2-[ ilciclobutanol; (109) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-{4-[1 -(difluor il-[1 ,2, ]??3????[4,3-3]-1 t5-naftiridin-7-il]fenil}ciclobutanol; (110) cis ilciclobutanol; (1 1 1 ) 3-{7-[4-(trans-1 -amino-3-hidroxi-3-metitciclo nil[1 ,2,4]triazolo[4t3-a][1 ,5]naftiridin-1-il}fenol; (112) cis-3-amino- 8-fenil-1-(4H-1 ,2t4-triazol-3-il)[1 ,2,4]??3????[4,3-3][1 ,5]naftiridin-7- niljciclobutanol; (113) 7-[4-(trans-1 -amino-3-hidroxi-3-metilciclobu ?[1 ,2t4]triazolo[4,3-a][1 ,5]naftiridin-1 (2H)-ona; (1 14) trans-3-amino- 8-fenil-1-(4H-1 nil}ciclobutanol; ( 15) 3-{7-[4-(1 -aminociclobu il[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,5]naftiridin-1-il}fenol; (116) inociclobutil)fenil]-8 enil[1 ,2,4]trá 8) 5-{7-[4-(1-aminociclobuti^ -fluorofenol; (119) 3-{7-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-fenil[1 ,2,4Jtri ,2f4]triazolo[4f3-a][1 v5]naftiridin-1-il}benzonitrilo; (126) 1 -(4-{8-luorometi fenil I niljciclobutanamina; y (128) 1 -{4-[1-(difluorornetil)-8-fenil[1 ,2,4]tri ,5]naftiridin-7-¡l]fenil}ciclobutanamina; o una sal farmacéu ptable o un estereoisómero del mismo. 5. - Una composición farmacéutica que comprende un acéutico, y dispersa en el mismo, una cantidad terapéuticament un compuesto de la reivindicación 1. 6. - El uso del compuesto como se reclama en la reivind a preparar un medicamento útil en el tratamiento o prevención de mamífero que necesita de dicho tratamiento.