JP2006507299A - Akt活性の阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
rは、0又は1であり、
sは、0又は1であり、
mは、0又は1であり、
aは、0又は1であり、
bは、0又は1であり、
X、Y及びZは、独立に、C、N、S又はOから選択され、但し、X、Y又はZの少なくとも1個はN、S又はOであり、
Qは、H、−NR5R6及び複素環から選択され、該複素環は、1から3個のRzによって場合により置換されており、
R1及びR2は、独立に、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR3R4、
13)NRc(C=O)NR3R4、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR3R4、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール及び
24)O(C=O)Ob複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、1個又は2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
R3及びR4は、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)S(O)mRa及び
11)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R3及びR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
R5及びR6は、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)(C=O)NR3R4、
11)S(O)mRa、
12)S(O)2NR3R4及び
13)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール及び
24)O(C=O)Ob複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、3個以下の、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択された置換基によって場合により置換されており、
Raは、置換された若しくは置換されていない(C1−C6)アルキル、置換された若しくは置換されていない(C2−C6)アルケニル、置換された若しくは置換されていない(C2−C6)アルキニル、置換された若しくは置換されていない(C3−C6)シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、(C1−C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raであり、及び
Rcは、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)ヘテロシクリル、
7)C3−C8シクロアルキル、
8)C1−C6ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されている]
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体によって例示される。
nが、0又は1であり、
Qが、H及び−NR5R6から選択され、
R1及びR2が、独立に、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)S(O)mRa、
13)NRcS(O)mRa、
14)オキソ、
15)CHO、
16)NO2、
17)NRc(C=O)ObRa、
18)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
19)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
20)O(C=O)Obアリール、
21)O(C=O)Ob複素環及び
22)NH2
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、1個又は2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第一実施態様に於いて定義された通りである、式Aによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
Qが、−NR5R6から選択され、
R5及びR6が、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)S(O)mRa及び
11)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R5及びR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第二実施態様に於いて定義された通りである、式Aによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
Qが、
から選択され、
R1及びR2が、独立に、
1)(C1−C6)アルキル、
2)(C1−C10)アルキル−OH、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)CN、
6)OH、
7)オキソ、
8)CHO、
9)NO2及び
10)NH2
から選択され、
Rzが、独立に、
1)(C1−C6)アルキル、
2)(C1−C10)アルキル−OH、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)CN、
6)OH、
7)オキソ、
8)CHO、
9)NO2及び
10)NH2
から選択され、全ての他の置換基及び変数が、第三実施態様に於いて定義された通りである、式Aによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
N−エチル−N’−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}ウレア;
N−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(4−{[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン;
{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール;
2−{4−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−{(3R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;及び
1−{1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
N−エチル−N’−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}ウレア;
N−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(4−{[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン;
{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール;
2−{4−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−{(3R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;及び
1−{1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
又はこれらの立体異性体。
1)エストロゲン受容体モジュレーター、
2)アンドロゲン受容体モジュレーター、
3)レチノイド受容体モジュレーター、
4)細胞毒性薬、
5)抗増殖薬、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管形成阻害薬、
11)固有の多剤耐性の阻害薬、
12)制吐薬、
13)貧血の治療で有用な薬剤、
14)好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
15)免疫増強薬
から選択された第二化合物と組み合わせて、本件特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物を使用することを包含する。
1)エストロゲン受容体モジュレーター、
2)アンドロゲン受容体モジュレーター、
3)レチノイド受容体モジュレーター、
4)細胞毒性薬、
5)抗増殖薬、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管形成阻害薬、
11)固有の多剤耐性の阻害薬、
12)制吐薬、
13)貧血の治療で有用な薬剤、
14)好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
15)免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、投薬することを含む、癌の治療方法が含まれる。
EtOH エタノール
HOAc 酢酸
MeOH メタノール
NBS N−ブロモスクシンアミド
PS−DIEA ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸。
必須の中間体は、ある場合には市販されており又は文献記載の手順に従って製造することができる。反応図式Iに示すように、適切に置換されたフェニルアセチリドを、ヨウ化銅と反応させて、対応する銅アセチリドI−1を生成させることができる(例えばSonogashira,K.;Toda,Y.;Hagihara,N.、Tetrahedron Lett.、1975年、第4467頁参照)。次いで、中間体I−1を、適切に置換された求電子性フェニル単位と反応させて、非対称的に置換されたジフェニルアセチレンI−2を得ることができる。NBSとの反応、続く加水分解によって、置換されたベンジルI−3が得られる(例えばYusybov,M.S.;Filimonov,V.D.、Synthesis、1991年、第2巻、第131頁参照)。種々の置換された及び置換されていないベンジルを、商業的に得ることもできる。
提供される実施例は、本発明の更なる理解を助けることを意図するものである。使用した特別の材料、種及び条件は、本発明の更なる例示であることを意図するものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
8mLのバイアルに、ブロモメチルベンジル1−1(トロント・リサーチ・ケミカルス社(Toronto Research Chemicals)、500mg、1.65ミリモル)、4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン1−2(アルドリッチ社(Aldrich)、358mg、1.65ミリモル)、PS−DIEA(887mg、3.3ミリモル、3.72mml/g)及び乾燥THF(6mL、0.3M)を入れた。このバイアルをグラスコル(GlasCol)ローテーターの上に置き、2時間回転させた。その後、バイアルの内容物を、10mLのバイオラド(BioRad)チューブを通して濾過し、THFで洗浄し、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント(Agilent)1100シリーズマス・ガイデッド(Mass Guided)HPLC精製システムで精製して、1−3のTFA塩を、薄黄色固体として得た。分析LCMS:2.487分での単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)、M+1。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.9(s,1H),8.05(m,2H),7.93(m,2H),7.79(m,2H),7.63(m,2H),7.24(s,1H),6.98(s,4H),4.47((s,2H),3.5(m,2H),3.2(m,3H),2.61(q,J=11Hz,2H),1.9(d,J=11Hz,2H)。HRMS,C27H26N3O3(M+H)についての計算値,440.1965;実測値440.1968。
1−(4−{[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(1−3、44mg、0.1ミリモル)及び3,4−ジアミノチオフェン二塩酸塩(22mg、0.12ミリモル)を、8mLバイアル中で2mLのMeOH/HOAc(9/1)に溶解させた。この溶液を、室温で3時間攪拌した。この時間の後、反応物を真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント1100シリーズマス・ガイデッドHPLC精製システムで精製して、1−4のTFA塩を、褐色固体として得た。分析LCMS:2.452分での単一ピーク(214nm)(CH3CN/H2O/1%TFA、4分勾配)、M+1 ピークm/e 518.2。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.93(s,1H),δ10.80(s,1H),8.42(d,J=3.1Hz,1H),8.45(d,J=3.1Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.50−7.53(m,3H),7.34−7.42(m,5H),6.99−7.01(m,3H),4.53(d,J=5.3Hz,2H),3.36−3.48(m,2H),3.17(q,J=12.1Hz,1H),2.8(q,J=13.4Hz,2H),1.91(d,J=13.2Hz,2H)。HRMS,C31H28N5OS(M+H)についての計算値,518.2009;実測値518.2001。
pS2ネオベクター(ATCC PTA−3253として、2001年4月3日にATCCに寄託した)を、下記のようにして調製した。pRmHA3ベクター(Nucl.Acid Res.、第16巻、第1043−1061頁(1988年)に記載されているようにして調製した)を、BglIIで切断し、2734bpフラグメントを単離した。pUChsネオベクター(EMBO J.、第4巻、第167−171頁(1985年)に記載されているようにして調製した)も、BglIIで切断し、4029bpバンドを単離した。これらの2個の単離したフラグメントを、一緒に連結反応させて、ベクター末端pS2ネオ−1を生成した。このプラスミドには、メタロチオニン(metallothionine)プロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリA付加部位との間のポリリンカーが含有されている。これは、また、熱ショックプロモーターによって駆動されるネオレジスタンス(neo resistance)遺伝子を有する。pS2ネオ−1ベクターをPsp5II及びBsiWIで切断した。2個の相補オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした(CTGCGGCCGC(配列番号1)及びGTACGCGGCCGCAG(配列番号2))。切断したpS2ネオ−1及びアニールしたオリゴヌクレオチドを、一緒に連結反応させて、第二ベクターpS2ネオを生成した。この転換に於いて、S2細胞へのトランスフェクションの前に線形化に於いて助けるために、NotI部位を付加した。
pS2ネオ発現ベクター内に、クローン化したAkt1、Akt2、Akt3及びΔPH−Akt1遺伝子を含有するDNAを精製し、リン酸カルシウム法によってDrosophilaS2細胞(ATCC)をトランスフェクトするために使用した。抗生物質(G418、500μg/mL)耐性細胞のプールを選択した。細胞を1.0L体積まで膨張させ(約7.0×106/mL)、ビオチン及びCuSO4を、それぞれ50μM及び50mMの最終濃度まで添加した。細胞を27℃で72時間成長させ、遠心分離によって収穫した。この細胞ペーストを、必要になるまで−70℃で凍結した。
実施例2に記載したS2細胞1リットルからの細胞ペーストを、緩衝液A:(50mM トリスpH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/mL ベンズアミジン、それぞれ5μg/mLのロイペプチン、アプロチニン及びペプスタチン、10%グリセロール並びに1mM DTT)中の1%CHAPS50mLで、超音波処理することによって溶解させた。可溶性画分を、9mg/mLの抗中間Tモノクローナル抗体を充項した、プロテインGセファロースファーストフロー(ファルマシア社(Pharmacia))カラム上で、25%のグリセロールを含有する緩衝液A中の75μM EYMPME(配列番号14)ペプチドで溶離して、精製した。Akt/PKB含有画分をプールし、タンパク質純度をSDS−PAGEによって評価した。精製したタンパク質を、標準ブラッドフォード(Bradford)プロトコルを使用して定量した。精製したタンパク質を、液体窒素で急速冷凍させ、−70℃で貯蔵した。
活性化したAktイソフォーム及びプレクストリン相同ドメイン欠失構造体を、GSK誘導ビオチニル化ペプチド基質を使用してアッセイした。ペプチドのリン酸化の程度は、ペプチドのビオチン単位に結合する、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(allophycocyanin)(SA−APC)発蛍光団と組み合わせて、ホスホペプチドについて特異的なランタニドキレート(ランス(Lance))結合モノクローナル抗体を使用する、均一時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)(HTRF)によって決定した。ランス及びAPCが近接している(即ち、同じホスホペプチド分子に結合している)とき、非発光エネルギー移動が、ランスからAPCの方に起こり、続いてAPCから665nmで光が放射する。
A.活性化Aktアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構造体。
それぞれの個々のPKAアッセイは、下記の成分からなる。
それぞれのPKCアッセイは、下記の成分からなる。
細胞(例えば、活性化Akt/PKBを有するLnCaP又はPTEN(−/−)腫瘍細胞系)を、100mM皿内で平板培養した。細胞がほぼ70から80%集密になったとき、細胞に5mLの新しい培地を再供給し、試験化合物を溶液中に添加した。対照には、未処理の細胞、ビヒクル処理した細胞及びそれぞれ20μM又は200nMでLY294002(シグマ社(Sigma))又はウォルトマンニン(シグマ社)で処理した細胞が含まれていた。細胞を、2、4又は6時間インキュベーションし、培地を除去した。細胞を、PBSで洗浄し、かき集め、遠心分離管に移した。これらをペレット化し、PBSで再び洗浄した。最後に、細胞ペレットを、細胞溶解緩衝液(20mM トリスpH8、140mM NaCl、2mM EDTA、1%トリトン、1mM ピロリン酸ナトリウム、10mM リン酸β−グリセロール、10mM NaF、0.5mm NaVO4、1μM ミクロシスチン及び1×プロテアーゼ阻害薬カクテル)中に再懸濁させ、氷の上に15分間置き、ゆっくりかき混ぜて、細胞を溶解させた。この溶解液を、ベックマン(Beckman)卓上超遠心分離器内で、100,000×gで4℃で20分間回転した。上澄み液タンパク質を、標準ブラッドフォードプロトコル(バイオラド)によって定量し、必要になるまで−70℃で貯蔵した。
MCF7細胞(PTEN+/+であるヒト乳癌系)を、100mMプレート当たり1×106細胞で平板培養した。細胞が70から80%集密になったとき、これに5mLの血清を含まない培地を再供給し、一晩インキュベーションした。翌朝、化合物を添加し、細胞を1から2時間インキュベーションし、その後、ヘレグリンを(Aktの活性化を誘発するために)30分間添加し、細胞を前記のようにして分析した。
癌細胞の成長の阻害のインビボ効能は、当該技術分野で公知の幾つかのプロトコルによって確認することができる。
Claims (22)
- 式A:
nは、0、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
rは、0又は1であり、
sは、0又は1であり、
mは、0又は1であり、
aは、0又は1であり、
bは、0又は1であり、
X、Y及びZは、独立に、C、N、S又はOから選択され、但し、X、Y又はZの少なくとも1個はN、S又はOであり、
Qは、H、−NR5R6及び複素環から選択され、該複素環は、1から3個のRzによって場合により置換されており、
R1及びR2は、独立に、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR3R4、
13)NRc(C=O)NR3R4、
14)S(O)mRa、
15)S(O)2NR3R4、
16)NRcS(O)mRa、
17)オキソ、
18)CHO、
19)NO2、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール及び
24)O(C=O)Ob複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、1個又は2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
R3及びR4は、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)S(O)mRa及び
11)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R3及びR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
R5及びR6は、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)(C=O)NR3R4、
11)S(O)mRa、
12)S(O)2NR3R4及び
13)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており、
Rzは、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
18)C(O)N(Rb)2、
19)S(O)mRa、
20)NRc(C=O)ObRa、
21)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
22)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
23)O(C=O)Obアリール及び
24)O(C=O)Ob複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、3個以下の、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ及びN(Rb)2から選択された置換基によって場合により置換されており、
Raは、置換された若しくは置換されていない(C1−C6)アルキル、置換された若しくは置換されていない(C2−C6)アルケニル、置換された若しくは置換されていない(C2−C6)アルキニル、置換された若しくは置換されていない(C3−C6)シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、(C1−C6)ペルフルオロアルキル、2,2,2−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raであり、及び
Rcは、
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)ヘテロシクリル、
7)C3−C8シクロアルキル、
8)C1−C6ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されている]
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。 - 式中、
nが、0又は1であり、
Qが、H及び−NR5R6から選択され、
R1及びR2が、独立に、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)S(O)mRa、
13)NRcS(O)mRa、
14)オキソ、
15)CHO、
16)NO2、
17)NRc(C=O)ObRa、
18)O(C=O)ObC1−C10アルキル、
19)O(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
20)O(C=O)Obアリール、
21)O(C=O)Ob複素環及び
22)NH2
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、1個又は2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。 - 式中、
Qが、−NR5R6から選択され、
R5及びR6が、独立に、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)OH、
9)C1−C6ペルフルオロアルキル、
10)S(O)mRa及び
11)CHO
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されており又は
R5及びR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、1から3個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に4から7員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、1個若しくは2個以上の、Rzから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項2に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−エチル−N’−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}ウレア;
N−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(4−{[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン;
{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール;
2−{4−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−{(3R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;及び
1−{1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
から選択された化合物又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−エチル−N’−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}ウレア;
N−{(3R)−1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン−6−アミン;
2−(4−{[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
9−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−9H−プリン;
{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール;
2−{4−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]フェニル}−3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン;
1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
N−{(3R)−1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;及び
1−{1−[4−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジン−6−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
である、請求項1に記載の化合物のTFA塩又はこれらの立体異性体。 - 1−{1−[4−(3−フェニルチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項6に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 哺乳動物に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける1種又は2種以上のAktのイソフォームの阻害方法。
- 哺乳動物に、治療的に有効量の請求項6に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける1種又は2種以上のAktのイソフォームの阻害方法。
- それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
- それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項6に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
- 更に、
1)エストロゲン受容体モジュレーター、
2)アンドロゲン受容体モジュレーター、
3)レチノイド受容体モジュレーター、
4)細胞毒性薬、
5)抗増殖薬、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管形成阻害薬、
11)固有の多剤耐性の阻害薬、
12)制吐薬、
13)貧血の治療で有用な薬剤、
14)好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
15)免疫増強薬
から選択された第二化合物を含有する、請求項8に記載の組成物。 - 第二化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮細胞由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、MMP阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンA−4、スクワラミン、6−O−(クロロアセチル−カルボニル)−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン及びトロポニン−1からなる群から選択された血管形成阻害薬である、請求項16に記載の組成物。
- 第二化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体モジュレーターである、請求項16に記載の組成物。
- 放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
- 1)エストロゲン受容体モジュレーター、
2)アンドロゲン受容体モジュレーター、
3)レチノイド受容体モジュレーター、
4)細胞毒性薬、
5)抗増殖薬、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管形成阻害薬、
11)固有の多剤耐性の阻害薬、
12)制吐薬、
13)貧血の治療で有用な薬剤、
14)好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
15)免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。 - 放射線治療並びに
1)エストロゲン受容体モジュレーター、
2)アンドロゲン受容体モジュレーター、
3)レチノイド受容体モジュレーター、
4)細胞毒性薬、
5)抗増殖薬、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、
8)HIVプロテアーゼ阻害薬、
9)逆転写酵素阻害薬、
10)血管形成阻害薬、
11)固有の多剤耐性の阻害薬、
12)制吐薬、
13)貧血の治療で有用な薬剤、
14)好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
15)免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。 - 治療的に有効量の請求項1に記載の化合物及びパクリタクセル又はトラツズマブを投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。
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