JP2009298786A - Akt活性の阻害剤 - Google Patents
Akt活性の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009298786A JP2009298786A JP2009135908A JP2009135908A JP2009298786A JP 2009298786 A JP2009298786 A JP 2009298786A JP 2009135908 A JP2009135908 A JP 2009135908A JP 2009135908 A JP2009135908 A JP 2009135908A JP 2009298786 A JP2009298786 A JP 2009298786A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- triazolo
- naphthyridin
- cyclobutanamine
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1nnc2[n]1ccc1c2cc(-c2ccccc2)c(-c2ccc(C3(CCCC3)N)cc2)n1 Chemical compound *c1nnc2[n]1ccc1c2cc(-c2ccccc2)c(-c2ccc(C3(CCCC3)N)cc2)n1 0.000 description 5
- URMWCDNCROHIPK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c(NN)ncc2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c(NN)ncc2)=O URMWCDNCROHIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJYRDCQSLJMGP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c1nnc(C3CC3)[n]1cc2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c1nnc(C3CC3)[n]1cc2)=O LNJYRDCQSLJMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGASXGLQRKWRH-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(C(N2C=C3)=NNC2=O)c3nc1C Chemical compound CC(C)c1cc(C(N2C=C3)=NNC2=O)c3nc1C GBGASXGLQRKWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYWJCNUTQXOEN-UHFFFAOYSA-N CCNc1nnc2[n]1ccc1c2cc(-c2ccccc2)c(-c2ccc(C3(CCCCC3)N)cc2)n1 Chemical compound CCNc1nnc2[n]1ccc1c2cc(-c2ccccc2)c(-c2ccc(C3(CCCCC3)N)cc2)n1 NNYWJCNUTQXOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOKOPZJZWQXFF-UHFFFAOYSA-N NC1(CCC1)C(C=C1)=CCC1c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c1nnc(C3CC3)[n]1cc2 Chemical compound NC1(CCC1)C(C=C1)=CCC1c(c(-c1ccccc1)c1)nc2c1c1nnc(C3CC3)[n]1cc2 VWOKOPZJZWQXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、Akt活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を供給する。特に、開示された化合物は、1又は2種のAktアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりAkt活性を阻害する方法も提供する。
本発明の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼAktの活性の阻害において有用である。本発明の第1の実施態様において、Akt活性の阻害剤は、式A:
E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは、独立して、C又はNから選択され、ここで、各E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは、R1で置換されていてもよく;
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、CN、OH、及びNH2から選択される、1個以上の置換基で置換されていてもよく;
環Zは、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、独立して、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
[式中、
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第1の実施態様において定義された通りである]
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第2の実施態様において定義された通りである]
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]、により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]、により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
Xは、O又はNR9であり;
R1は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hで置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、
R9は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hで置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]、
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
環Yは、シクロブチルであり;
R1は、H、ピリミジル、OH、メチル、又はシクロプロピルである]、
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−9);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−10);
1−[4−(9−フェニル−3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−11);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−12);
1−[4−(3−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル−9−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル]シクロブタンアミン(1−13);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−14);
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−15);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール(1−16);
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−17);
1−{4−[3−(ジフルオロメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−18);
{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メタノール(1−19);
1−{4−[3−(メトキシメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−20);
1−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}エタノール(1−21);
2−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}プロパン−2−オール(1−22);
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−23);
1−[4−(3−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−24);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−25);
1−{4−[3−(4−メチルモルホリン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−26);
1−{4−[3−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−27);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−28);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−29);
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−30);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−31);
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−32);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−33);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−34);
1−(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−35);
1−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−36);
1−(4−{3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−37);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−38);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−39);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリダジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−40);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−5−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−41);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−42);
3−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール(1−43);
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−44);
1−{4−[3−(2−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−45);
1−{4−[3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−46);
1−{4−[3−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−47);
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−48);
1−(4−{3−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−49);
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−50);
1−{4−[3−(4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−51);
1−[4−(3−カルバモイル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−52);
4−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)モルホリン(1−53);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−54);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−55);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−56);
1−{4−[3−(アゼチジン−1−イルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−57);
1−[4−(3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−58);
1−{4−[9−フェニル−3−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−59);
1−(4−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−60);
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール(1−61);
1−{4−[9−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−62);
1−{4−[9−フェニル−3−(ピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−63);
(3R)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピロリジン−3−オール(1−64);
(3S)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピロリジン−3−オール(1−65);
1−[4−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−66);
2,2’−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)イミノ]ジアセトニトリル(1−67);
4−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペラジン−2−オン(1−68);
1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−3−オール(1−69);
1−(4−{3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−70);
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]エタノール(1−71);
(3R)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(1−72);
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−2−イル]メタノール(1−73);
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−3−イル]メタノール(1−74);
1−[4−(3−{[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−75);
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]メタノール(1−76);
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(ブチル)アミノ]エタノール(1−77);
1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(1−78);
1−(4−{3−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−79);
2−[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]エタノール(1−80);
1−{4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−81);
1−[4−(3−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−82);
1−(4−{9−フェニル−3−[(プロピルアミノ)メチル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−83);
1−(4−{3−[(ベンジルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−84);
1−(4−{3−[(メチルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−85);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−86);
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−87);
1−{4−[3−(アンモニオメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−88);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−89);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−90);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−91);
1−{4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−92);
1−(4−{3−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−93);
1−[4−(3,9−ジフェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−94);
1−[4−(3−シクロブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−95);
1−{4−[3−(シクロプロピルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−96);
2−{8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}ピペリジン(1−97);
1−[4−(9−フェニル−3−プロピル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−98);
1−[4−(3−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−99);
1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−100);
1−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン(1−101);
1−[4−(3−イソブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−102);
1−{4−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−103);
1−{4−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−104);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−107);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−108);
1−{4−[3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−109);
1−{4−[9−フェニル−3−(4−ピリダジニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−110);
1−{4−[3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−111);
1−{4−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−112);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−113);
1−{4−[9−フェニル−3−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−114);
1−{4−[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−115);
1−{4−[3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−116);
1−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−117);
1−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−118);
1−{4−[3−(5−メチル−4−イソオキサゾリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−119);
1−{4−[3−(2−メチル−3−フリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−120);
1−{4−[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−121);
1−{4−[9−フェニル−3−(3−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−122);
4−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−3−アミン(1−123);
1−{4−[3−(1H−インダゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−124);
1−{4−[3−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−125);
1−{4−[3−(5−メチル−1,2,3−チアジアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−126);
1−{4−[9−フェニル−3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−127);
1−{4−[3−(1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−128);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(2−6);
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(2−7);
1−{4−[3−(エチルアミノ)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(3−2);
1−[2−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}アミノ)エチル]−1−メチルピペリジン(3−3);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(3−4);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(tert−ブチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(3−5);
N’−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(3−6);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン(4−7);
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン(4−8);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン(5−1);
1−{4−[3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン(5−2);
8−[4−(1−アミノシクロヘキシル)フェニル]−N−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(6−1);
1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(7−8);
1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(7−9);
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(8−8);及び
1−[4−(2−フェニル−9−プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(8−9);
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−9);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−10);
1−[4−(9−フェニル−3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−11);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−12);
1−[4−(3−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル−9−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル]シクロブタンアミン(1−13);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−14);
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−15);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール(1−16);
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−17);
1−{4−[3−(ジフルオロメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−18);
{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メタノール(1−19);
1−{4−[3−(メトキシメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−20);
1−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}エタノール(1−21);
2−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}プロパン−2−オール(1−22);
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−23);
1−[4−(3−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−24);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−25);
1−{4−[3−(4−メチルモルホリン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−26);
1−{4−[3−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−27);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−28);
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−29);
1−(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−35);
1−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−36);
1−(4−{3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−37);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−38);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−39);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリダジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−40);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−5−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−41);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−42);
3−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール(1−43);
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−44);
1−(4−{3−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−49);
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−50);
1−[4−(3−カルバモイル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−52);
4−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)モルホリン(1−53);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−54);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−55);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−56);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−86);
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−87);
1−{4−[3−(アンモニオメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−88);
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン(1−89);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−90);
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−91);
1−{4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−92);
1−(4−{3−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン(1−93);
1−[4−(3,9−ジフェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−94);
1−[4−(3−シクロブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−95);
1−{4−[3−(シクロプロピルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−96);
2−{8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}ピペリジン(1−97);
1−[4−(9−フェニル−3−プロピル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−98);
1−[4−(3−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−99);
1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−100);
1−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン(1−101);
1−[4−(3−イソブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−102);
1−{4−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−103);
1−{4−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−104);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(2−6);
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(2−7);
1−{4−[3−(エチルアミノ)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(3−2);
1−[2−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}アミノ)エチル]−1−メチルピペリジン(3−3);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(3−4);
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(tert−ブチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(3−5);
N’−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(3−6);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン(4−7);
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン(4−8);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン(5−1);
1−{4−[3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン(5−2);及び
8−[4−(1−アミノシクロヘキシル)フェニル]−N−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン(6−1);
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(8−8);
又はその立体異性体、
のHCl塩を包含する。
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−30);
1−{4−[3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−31);
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−32);
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−33);
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−34);
1−{4−[3−(2−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−45);
1−{4−[3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−46);
1−{4−[3−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−47);
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−48);
1−{4−[3−(4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン(1−51);及び
1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(7−8);
又はその立体異性体、
のTFA塩を包含する。
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−15);
又はその薬学的に許容される塩である。
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−10);
又はその薬学的に許容される塩である。
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン(1−16);
又はその薬学的に許容される塩である。
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−17);
又はその薬学的に許容される塩である。
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−23);
又はその薬学的に許容される塩である。
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン(8−8);
又はその薬学的に許容される塩である。
当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性がないこと、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。(ディアス(Diass,J.O.)ら著、「オルガノメタリクス(Organometallics)」、2006年、第5巻、p.1188−1198;ショーウェル(Showell,G.A.)ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)」、2006年、第16巻、p.2555−2558)。
本発明の化合物は、Aktの活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にAktの活性及びAktの下流の細胞ターゲットの異常に関連した癌の治療において有用である。かかる癌は、制限されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーPTENが突然変異された癌(神経膠芽腫を含む)を包含する(チャング(Cheng)ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、1992年、第89巻、p.9267−9271;チャング(Cheng)ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、1996年、第93巻、p.3636−3641;ベラコーサ(Bellacosa)ら著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int.J.Cancer)」、1995年、第64巻、p.280−285;ナカタニ(Nakatani)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、1999年、第274巻、p.21528−21532;グラフ(Graff)著、「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ(Expert Opin.Ther.Targets)」、2002年、第6巻、第1号、p.103−111;及びヤマダ(Yamada)及びアラキ(Araki)著、「ジャーナル・オブ・セル・サイエンス(J.Cell Sci.)」、2001年、第114巻、p.2375−2382;ミシェル(Mischel)及びクラフェシー(Cloughesy)著、「ブレイン・パソロジー(Brain Pathol.)」、2003年、第13巻、第1号、p.52−61)。
以下の反応スキーム、反応スキームIないしV、は、本化合物の調製に関する有用な詳細を提供する。必要な中間体は、ある場合には市販品を利用可能であり、又は文献の方法に従って調製可能である。
丸底フラスコに、1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(40.4g、192mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(46.0g、211mmol)、アジ化ナトリウム(43.6g、671mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(9.27g、28.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(2.30g、6.32mmol)、及びTHF(1L)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、水冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で攪拌しながら、60℃で18時間加熱した。この粗反応混合物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−3% IPA/DCM)により精製し、tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバメート(1−1)を白色固体として得た。HRMS(M+Na)+:観測値=304.1075,計算値=304.1075。
無水1,4−ジオキサン(70mL)中の、tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバメート(1−1)(5.32g、18.9mmol)の溶液に対し、シアン化亜鉛(2.44g、20.8mmol)、続いてビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.965g、1.89mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、水冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で攪拌しながら、100℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% IPA/DCM)により精製し、tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル](1−2)を、オフホワイト/黄色の蝋質の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=273.1598,計算値=273.1597。
無水THF(300mL)中の、tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル]カルバメート(1−2)(16.6g、61.0mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に攪拌しながら、−78℃に冷却した。次いで、THF中の2.0M イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(30.5mL、61.0mmol)を、5分間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、−78℃で10分間攪拌した。次いで、THF中の2.0M ベンジルマグネシウムクロリド溶液(116mL、232mmol)を、10分間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、0℃に温めた。2時間後、この反応混合物を、0℃において、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりクエンチした。この反応を、室温に温め、酢酸エチル中に懸濁し、塩化アンモニウムの飽和溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−40% EtOAc/5% DCM/ヘキサン)により精製し、tert−ブチル{1−[4−(フェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−3)を、オフホワイトの蝋質の固体として得た。HRMS(M+Na)+:観測値=388.1892,計算値=388.1883。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(フェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−3)(2.7g、6.1mmol)、tert−ブチル(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)カルバメート(1−4)(1.6g、6.1mmol)、炭酸カリウム(5.0g、6.0mmol)、及びDMF(20mL)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、熱油浴中で攪拌しながら、80℃で15時間加熱した。次いで、この反応混合物を120℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(5−50% EtOAc/5%DCM/ヘキサン)により精製し、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−5)を、オフホワイトの固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=486.1954,計算値=486.1943。
マイクロウェーブバイアルに、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−5)(4.05g、8.34mmol)、無水ヒドラジン(5.24mL、167mmol)、及び1,4−ジオキサン(15mL)を添加した。この反応混合物を、次にマイクロウェーブ照射下に、100℃(高吸収)で5分間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)を、橙色の固体/泡沫として得た。MS(M+H)+:観測値=482.3,計算値=482.59。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(3.94g、8.18mmol)、EDC(1.34g、10.6mmol)、HOBt(1.44g、10.6mmol)、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.34g、10.6mmol)、及びDMF(40mL)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、熱油浴中で攪拌しながら60℃で加熱した。45分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(5−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]ヒドラジノ}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−7)を、赤色の泡沫として得た。MS(M+H)+:観測値=590.3,計算値=590.69。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(5−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]ヒドラジノ}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−7)(2.73g、4.63mmol)、酢酸(5.30mL、93mmol)、及び1,4−ジオキサン(20mL)を添加した。この反応混合物を、熱油浴中で、大気中に解放して(キャップして)攪拌しながら、80℃に加熱した。3時間後、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、1−15% IPA/DCM により精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイア(Sunfire)C18)により、5−95% アセトニトリル/(0.1% TFA/水)勾配で溶出して再精製した。適当な分画を、酢酸エチル中で懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、tert−ブチル(1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブチル)カルバメート(1−8)を、オフホワイトの固体として得た。 MS(M+H)+:観測値=572.3,計算値=572.7。
MeOH(5mL)及びDCM(15mL)中の、tert−ブチル(1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブチル)カルバメート(1−8)(2.52g、4.41mmol)の溶液に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(22mL、88mmol)を添加した。密封された反応混合物を、室温で攪拌した。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}クロロブタンアミン二塩酸塩(1−9)を黄色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=472.2249,計算値=472.2244。
丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(2.7 7g、5.75mmol)、及び1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(4.10g、4.40mmol)を添加した。密閉された反応混合物を、次に窒素雰囲気下で95℃に加熱した。この粗反応混合物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及び酢酸エチルを添加した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、次にシリカゲルクロマトグラフィーにより、0−10% IPA/DCMで溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(3−ヒドロキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6a)を、黄褐色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=508.1,計算値=508.6。
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−(2H)−一塩酸塩
丸底フラスコに、EDC(569mg、2.97mmol)、HOBt(401mg、10.6mmol)、ギ酸(248mg、5.40mmol)、DCM(20mL)、及びMNP(2.5mL)を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に、室温で30分間攪拌した。次いで、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(1.30g、2.70mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、50−90% EtOAc/DCMで、次いで1−15% IPA/DCMで精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6b)を、黄褐色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=492.2,計算値=492.6。
MeOH(5mL)及びDCM(15mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6b)(1.07g、2.177mmol)の溶液に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(5.44mL、21.77mmol)を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。4時間後、この反応混合物を濾過して、1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン塩酸塩(1−15)を、黄色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=392.1872,計算値=392.1870。
TBAB(1.61g、0.5mmol)、ジブロモプロパン(22.2g、110mmol)、及びニトリル1−1c(19.6g、100mmol)を、15mLの水と200mLのトルエンとの混合物中の、攪拌されたKOHの溶液(31.17g、500mmol)に添加した(温度は72と79℃の間に維持した)。この混合物を蒸気により加熱し、そして99ないし108℃において2.5時間攪拌した。この混合物を80℃に冷却し、そして200mLのヘプタンを添加した。得られた混合物を、攪拌しながら室温に冷却した後、上部の透明な溶液を濾過し、水で(30mL、3回)洗浄し、そして真空中で濃縮して、油状の生成物1−2cを得た。
H2O2(30% 11.3mL、118mmol)を、DMSO 59mL中の、ニトリル1−2c(13.88g、〜58.9mmol)及びK2CO3(1.62g、11.8mmol)の攪拌された混合物に対し、40ないし87℃において、水浴で冷却しながら3時間にわたり添加した。得られた混合物を27℃に冷却し、そして水(100mL)を30分間にわたり添加した。結晶状の生成物1−3cを形成した。さらに水(100mL)を1時間にわたり添加した。得られたスラリーを、濾過に先立ち、室温で16時間熟成させた。このケークを、水100mLで、次いでヘプタン100mLですすいだ。真空オーブン中で、50℃で乾燥した後、生成物1−3cを白色固体として得た。
Pb(OAc)4(25.7g、25.7mmol)を、t−BuOH 64mL中のアミド1−3c(12.7g、50mmol)の攪拌された溶液に対し、57℃ないし86℃において、水浴で冷却しながら添加した。得られた混合物を、65ないし86℃で0.5時間攪拌した。混合物を26℃に冷却し、そしてNa2CO3 12.7gを、続いて65mLのMTBEを添加した。10分後、この混合物を濾過した。このケークをMTBE 10Lですすぎ、そして合わせた濾液を水20mLで洗浄し、そして有機層を10%KHCO3 10mLで3回洗浄し(注意:バブリング)、Na2SO4上で脱水し、そして真空中で濃縮した。得られた固体を、IPAc 8mLの及びヘプタン8mLですすぎ、そして40℃の真空オーブン中で乾燥して、生成物1−4cを灰色の固体として得た。
DMF(25mL)中の、Pd2dba3(101mg;1mol%)及びdppf(122mg;2mol%)の攪拌されたスラリーを、窒素で5分間スパージし、そして次に65℃に温め、そして30分間熟成させた。この温度において、臭化アリール1−4c(3.6g、11mmol)、亜鉛粉末(51mg;6mol%)、及びシアン化亜鉛(777mg;0.60当量)を添加し、DMF(5mL)ですすいだ。この溶液を92ないし95℃に加熱し、そして4時間熟成させた。この溶液を室温で一晩冷却し、そしてSolka Flocのパッドを通して濾過し、このケークをDMF(5mL)ですすいだ。水(30mL)を、25ないし33℃において、種晶とともに、3.5時間にわたり添加した。室温で一晩熟成させた後、得られた結晶溶液を濾過してメタノール水溶液で洗浄し、そして一晩乾燥させて、1−2を黄色の固体として得た。
ベンジルグリニャール(19mL、38.5mmol)を、約−20℃に冷却された、THF(25mL)中の、ニトリル1−2(3g、11mmol)の攪拌された、わずかに濁った溶液に対し、反応温度が−10℃を超えて温まらないような速度で添加した。この溶液を、反応温度を−10℃と−20℃の間に保ちながら、3ないし4時間熟成させた。この攪拌溶液を−30℃に冷却し、そして、あらかじめ5ないし10℃に冷却した15重量%のクエン酸水溶液(60mL)に対し、15℃未満の温度を維持しながら添加した。層を分離し、そして水性層をMTBEで洗浄した。
トリフルオロ酢酸(17.4mL、234mmol)を、Bocアルデヒド1−4(20g、78.1mmol)及びジクロロメタン(60mL)の攪拌混合物に対し、25℃未満の温度を保ちながら慎重に添加した。この溶液を35℃に温め、一晩熟成させ(激しく脱気させながら)、そして次に室温に冷却した。MTBE 25mLを添加し、得られた白色のスラリーを1時間熟成させ、濾過し、そしてフィルターケークをMTBE(10mL、2回)で洗浄した。固体の1−5cTFA塩を、真空下に乾燥させた。
45重量%の水酸化カリウム溶液(18mL;5当量)を、クロロピリジンTFA塩1−5c(19.5g)、シクロブチルアミノケトン1−3(26g)、及びイソプロパノール(200mL)の攪拌混合物に対し、24℃未満の温度を保ちながら20分にわたり添加した。1時間後、水(100mL)を添加し、そしてさらに1時間後、得られたスラリーを濾過し、2:1 IPA/水(30mL、次に24mL)で、次いで水(80mL、次に60mLで2回)で洗浄した。この固体を、窒素流下で乾燥させ、1−5をオフホワイトの固体として得た。
無水ヒドラジン(25mL、797mmol)を、1,4−ジオキサン(200mL)中の、クロロナフチリジン(1−5)(25.12g、51.7mmol)の攪拌溶液に対し、窒素雰囲気下に添加し、そしてこの反応混合物を95℃に加熱した。30分後、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(400mL)を添加し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、(1−6)を橙色の固体として得た。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(267mg、0.554mmol)、EDC(138mg、0.721mmol)、HOBt(97mg、0.721mmol)、ピリジン−2−カルボン酸(89mg、0.721mmol)、DIPEA(0.367mL、2.218mmol)、及びDMF(3mL)を添加した。次いで反応混合物にキャップし、そしてマイクロ波照射下に100℃で5分間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸(0.476mL、8.32mmol)を添加し、次いで反応混合物にキャップして、マイクロ波照射下に80℃で5分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、0−10% IPA/DCMにより精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6d)を、橙色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=570.2,計算値=570.7。
MeOH(2mL)及びDCM(3mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6d)の溶液(71mg、0.125mmol)に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(3mL、12mmol)を添加した。密閉した反応混合物を、室温で攪拌した。4時間後、この反応混合物を濃縮した。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイヤー(Sunfire)C18)により、1−50%アセトニトリル/(0.1%TFA/水)勾配で溶出して精製した。適当な分画を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次にDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に溶解し、そしてEtOAc中の4N HCl溶液(5mL、20mmol)を添加し、そして真空中で濃縮して、1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン塩酸塩(1−10)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=470.2098,計算値=470.2088。
クロロナフチリジン1−5(1.8g)、メチルヒドラジンカルボキシラート(0.318g)、及びイソプロパノール(20L)の攪拌されたスラリーを、均一化する前に66℃に温める。IPA(0.05ml)中の、5ないし6N HClを添加し、そして温度を上げて、70℃で16時間後、室温に冷却する。室温に冷却後、45重量%の水酸化カリウム溶液(0.52mL)を水(5.5mL)と混合し、そして15分間にわたり添加する。30分後、酢酸水溶液(水6mL中に0.7mL)を、続いて水(2mL)を添加する。得られたスラリーを、室温で3時間熟成させ、濾過し、そして1:1 IPA/水(2.4mL、2回)で洗浄する。生成物を窒素流下で乾燥させ、次いで塩化メチレン中で、20℃において4時間にわたりスラリー化し、濾過し、そして窒素流下に乾燥させて、1−5eをオフホワイトの固体として得る。
エタノール(2.0mL)中の濃HCl(12.1M、1.64mL)の水溶液を、エタノール(1.7mL)及び水(0.2mL)中の、1−5e(500mg、0.985mol)の攪拌スラリーに対し、50℃において、30分間にわたり滴下添加した。酸添加の3時間後、この混合物に種晶添加し、そして50℃で一晩熟成させ、そして室温に冷却して濾過した。塩化アセチル(0.5g、7mmol)を、エタノール(2mL)に対し、0℃において1時間にわたり添加した。この溶液を、次に室温に冷却し、そして30分間熟成させた。フィルターケークを、この溶液(1mL、2回)で、次いで酢酸エチル(4mL、2回)で洗浄し、最後に75℃の真空オーブン内で、窒素スウィープ(50トール)により、1−16のフォームIVからフォームIIへの完全な変換がXRPDによってみられるまで乾燥させた。
丸底フラスコに、EDC(4.63g、24.17mmol)、HOBt(3.27g、24.17mmol)、及び無水DCM(50mL)、及び酢酸(13.2mL、13.86mmol)を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で30分間攪拌した。次に、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(10.58g、21.97mmol)を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で一晩(18時間)攪拌し、次いで80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に徐々に注入し、水及び食塩水による洗浄をし、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、1−20% IPA/DCMにより精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6f)を、黄褐色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=506.2,計算値=506.6。
MeOH(20mL)及びDCM(100mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6f)(9.23g、18.26mmol)の溶液に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(91mL、365mmol)を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。18時間後、この反応混合物を濾過して、1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン塩酸塩(1−17)を、オフホワイトの固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=406.2047,計算値=406.2026。
丸底フラスコに、EDC(535mg、2.79mmol)、HOBt(377mg、2.79mmol)、及び無水DCM(17.5mL)、無水NMP(2.5mL)、及びシクロプロパンカルボン酸(248mg、5.40mmol)を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で30分間攪拌した。次に、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(1.221g、2.54mmol)を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で一晩(18時間)攪拌した。酢酸(2.178mL、38.0mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃の熱油浴中で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして次に酢酸エチルを加え、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、90% EtOAc/DCMに(イソクラティック)により精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6g)を、桃色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=532.2729,計算値=532.2707。
MeOH(5mL)及びDCM(15mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(MJK−9)(899.4mg、18.26mmol)の溶液に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(4.23mL、16.92mmol)を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。18時間後、この反応混合物を濾過して、1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン塩酸塩(1−23)を、黄色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=432.2186,計算値=432.2183。
化合物tert−ブチル{1−[4−(4−フルオロフェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(2−1)を、4−フルオロベンジルマグネシウムブロミドから、1−3に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=327.2。
tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(2−2)
化合物tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(2−2)を、1−5に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=504.2。
化合物tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(2−3)を、1−6に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=500.3。
化合物tert−ブチル{1−[4−(5−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]ヒドラジノ}−3−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(2−4)を、1−7に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=608.4。
化合物tert−ブチル(1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブチル)カルバメート(2−5)を、1−8に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=590.4。
化合物1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン二塩酸塩(2−6)を、1−9に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=490.3。
(2−7)
化合物2−7を、実施例2−6に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=424.2。
マイクロウェーブバイアルに、{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−6)(51.2g、0.106mmol)、EDC(102mg、0.532mmol)、及びDMF(0.6mL)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下に80℃で(高吸収)5分間加熱した。酢酸(0.5mL)を添加し、そして反応混合物をマイクロ波照射下に80℃で(高吸収)5分間加熱した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイアC18)により、5−95% アセトニトリル/(0.1%TFA/水)勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、tert−ブチル(1−{4−[3−(エチルアミノ)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブチル)カルバメート(3−1)を、オフホワイトの固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=535.2800,計算値=535.2816。
MeOH(2mL)及びDCM[(5mL)中の、3−1(108mg、0.202mmol)の溶液に対し、EtOAc中の4N HCl溶液(5mL、20mmol)を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、1−{4−[3−(エチルアミノ)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン二塩酸塩(3−2)を黄色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=435.2302,計算値=435.2292。
化合物4−1を、1−1に類似の方法で調製した;HRMS(M+Na)+:観測値=318.1233,計算値=318.1231。
化合物4−2を、1−2に類似の方法で調製した;MS(M−55):観測値=231.2。
化合物4−3を、1−3に類似の方法で調製した;MS(M+H)+=380.2。
化合物4−4を、1−5に類似の方法で調製した;HRMS(M+H)+:観測値=500.2082,計算値=500.2100。
化合物4−5を、1−6に類似の方法で調製した;HRMS(M+H)+:観測値=496.2702,計算値=496.2707。
化合物4−6を、1−8に類似の方法で調製した;HRMS(M+H)+:観測値=586.2910,計算値=586.2925。
化合物4−7を、1−9に類似の方法で調製した;HRMS(M+H)+:観測値=486.2401,計算値=486.239。
化合物4−8を、4−7に類似の方法で調製した;HRMS(M+H)+:観測値=420.2176,計算値=420.2183。
化合物5−1を、1−9に類似の方法で、1−(4−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製した;MS(M+H)+:観測値=502,計算値=502。
化合物5−2を、実施例5−1に類似の方法で調製した;MS(M+H)+:観測値=435,計算値=435。
化合物6−1を、実施例3−2に類似の方法で調製した;MS(M+H)+:観測値=465,計算値=465。
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル(1−2c、12.04g、51.0mmol)、水酸化カリウム(11.44g、204mmol)、及びエチレングリコール(50mL、897mmol)を、4時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc及び水で希釈した。水性層を1M HClで酸性化し、次いでEtOAc中に抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、7−1を黄褐色の油として得た。
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボン酸(7−1、10.89g、42.7mmol)、Boc無水物(10.90mL、47.0mmol)、アジ化ナトリウム(9.71g、149mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(2.048mL、6.40mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(0.155g、0.427mmol)を、THF(100ml)中で、60℃で4時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、この混合物に添加した。この懸濁液を、ガラスフリットを通して濾過し、そして濾液をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、黄褐色の油を得た。この粗生成物を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、5−15% EtOAc/Hexで溶出して精製し、7−2を白色固体として得た。
ヨウ化銅(I)(0.092g、0.481mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(O)(0.369g、0.722mmol)を、1,4−ジオキサン(4ml)中に溶解し、そして排気して窒素で最充填した。ジイソプロピルアミン(16.23ml、116mmol)、tert−ブチル[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]カルバメート(7−2、7.85g、24.06mmol)、及びフェニルアセチレン(12.68ml、116mmol)の溶液を、シリンジから滴下添加した。この反応混合物を、LCMSにより出発物質の完全な消費をチェックしながら、一晩攪拌した。EtOAcを添加し、次いでこの混合物を、シリカを通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を真空中で減量し、そして残渣を順相フラッシュクロマトグラフィーにより、50−100% CH2Cl2/Hexで溶出して精製し、7−3を褐色の油として得た。MS(M+H)+:観測値=348.1,計算値=348.2。
無水アセトン(38.3ml)中の、tert−ブチル{1−[4−(フェニルエチル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−3、6.65g、19.14mmol)の溶液に対し、KMnO4(12.10g、77mmol)を添加した。この反応混合物を、35℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc及び水をこの混合物に添加した。この懸濁液を、ガラスフリットを通して濾過し、そして濾液をEtOAc中に抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、7−4を褐色の油として得た。
エタノール(50ml)中の、6−クロロピリジン−2,3−ジアミン(8−1、1.706g、11.89mmol)及びtert−ブチル(1−{4−[オキソ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)カルバメート(7−4、4.51g、11.89mmol)の溶液に対し、酢酸(40ml、699mmol)を添加した。この混合物を、60℃で45分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。残渣の粗油を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、7−50% EtOAc/Hexで溶出して精製し、7−5−1及び7−5−2の混合物を得た。MS(M+H)+:観測値=487.1,計算値=487.2。
tert−ブチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}メチルカルバメート(7−5−1)及びtert−ブチル{1−[4−(6−クロロ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−5−2)(1.97g、4.05mmol)と、ヒドラジン(2.54ml、81mmol)との混合物を、ジオキサン(10ml)中に溶解し、そして2時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。残渣の油を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、5−50% MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、7−6−1及び7−6−2の混合物を、褐色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=483.1,計算値=483.2。
tert−ブチル{1−[4−(6−ヒドラジノ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−6−1)及びtert−ブチル{1−[4−(6−ヒドラジノ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−6−2)(921mg、1.912mmol)、イソニコチン酸(1.91mmol)、EDC(403mg、2.104mmol)、及びHOBT(322mg、2.104mmol)の混合物を、DMF(4ml)中に溶解し、そして100℃で15分間マイクロ波処理した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc中に抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。粗中間体を、AcOH(5mL、52.4mmol)及びDMF(1ml)中に溶解し、そして100℃で15分間マイクロ波処理した。この反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で減量して、(7−7−1)及び(7−7−2)の混合物を得た。
MS(M+H)+:観測値=570.2,計算値=570.3。
tert−ブチル{1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−7−1)及びtert−ブチル{1−[4−(3−フェニル−9−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(7−7−2)(1.091g、1.915mmol)の混合物を、EtOAc中に溶解した。飽和HCl/EtOAc(10mL)を添加し、そしてこの反応を1時間キャップした。この溶液を真空中で減量し、そして自動逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水、0.1%TFA 勾配)により精製し、7−8−1及び7−8−2を得た。MS(M+H)+:観測値=470.1,計算値=470.2。
化合物7−9を、化合物7−8−1に類似の方法で調製した。MS(M+H)+:観測値=470.0,計算値=470.2。
6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−オール(8−2)
DMF(53mL)中の、6−クロロピリジン−2,3−ジアミン(8−1、オグチ(Oguchi)ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、2000年、第43巻、p.3052−3066;15g、105mmol)の攪拌溶液に対し、エチルオキソ(フェニル)アセテート(23mL、160mmol)及びDIPEA(37ml、210mmol)を添加した。72時間後、この反応溶液を濃縮乾燥した。得られた物質を、酢酸エチル/水中に懸濁し、そして濾過して、8−2を固体として得た。有機相を水、NaHCO3、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をDCM(200mL)中に懸濁し、そして濾過して、別の8−2のバッチを固体として得た。MS計算値:257.7;観測値:258.0。
フラスコに、6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−オール(8−2、3.41g、13.23mmol)、無水ヒドラジン(5.0mL、159mmol)を、そして最後に1,4−ジオキサン(60mL)を添加した。攪拌された反応混合物を、次に、空冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。反応完了時に、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、8−3を橙色/黄褐色の泡沫として得た。HRMS(M+H)+:観測値=254.1041,計算値=254.1037。
マイクロウェーブバイアルに、6−ヒドラジノ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−オール(8−3、1.0g、3.95mmol)、EDC(0.757g、3.95mmol)、HOBt(0.534g、3.95mmol)、ピラジン−2−カルボン酸(0.490g、3.95mmol)を、そして最後にNMP(15mL)を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、100℃で5分間加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、酢酸エチル中で懸濁し、そして炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。この懸濁液を濾過し、そして固体を水で、続いてジエチルエーテルで洗浄した。残渣を真空中で乾燥して、8−4を褐色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=360.1217,計算値=360.1204。
マイクロウェーブバイアルに、N’−(2−ヒドロキシ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(8−4、0.412g、1.147mmol)、MeCN(5.0mL)を、そして最後にオキシ塩化リン(0.687mL、7.37mmol)を添加した。この反応混合物を、次に熱油浴中で、100℃で(キャップして)一晩加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、MeCNで希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、8−5を褐色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=360.0773,計算値=360.0759。
1,4−ジオキサン(51mL)中の、tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバメート(1−1、2g、7mmol)及びPd(PBu3)2(0.1g、0.2mmol)、KOAc(1g、10.6mmol)、及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(2g、8.5mmol)の混合物を、80℃で46時間攪拌した。この反応混合物を冷却して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相を、水で、そして食塩水で洗浄し、分離させ、そしてMgSO4上で脱水した。溶媒の除去時に、残渣を少量のDMSO中に溶解し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン−90%ヘキサン/10%EtOAc)により精製して、8−6を白色固体として得た。MS(M+H)+:観測値=374.3,計算値=374.3。
マイクロウェーブバイアルに、3−クロロ−2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン(8−5、0.151g、0.421mmol)、tert−ブチル{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(8−6、0.236g、0.631mmol)、炭酸カリウム(0.174g、1.262mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(O)(21.51mg、0.042mmol)、水(0.2mL)、NMP(0.2mL)、及び1,4−ジオキサン(0.8mL)を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、80℃で10分間加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、NMP/MeOHで希釈し、そしてシリンジフィルターを通して濾過した。得られた残渣を、次に逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイヤC18)により、5−100%アセトニトリル/(0.1%TFA/水)勾配で溶出して精製した。適当な分画を、次に真空中で濃縮して、8−7を緑色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=571.2591,計算値=571.2565。
EtOAc中の4N HCl溶液(10mL、40mmol)を、MeOH(2mL)及びDCM(2mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(8−7、0.110g、0.193mmol)の攪拌溶液に添加した。4時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン塩酸塩(8−8)を、橙色/黄褐色の固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=471.2076,計算値=471.2040。
化合物8−9を、化合物8−8に類似の方法で調製した。MS(M+H)+:観測値=435.2276,計算値=435.2292。
マイクロウェーブバイアルに、tert−ブチル{1−[4−(3−ヒドロキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(1−5e)(113mg、0.223mmol)、酸化銀(310mg、1.336mmol)、ブロモメタン(0.062mL、0.826mmol)を、そして最後にNMP(1mL)を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、80℃で10分間加熱した。完了時に、この反応混合物を濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイヤC18)により、20−100% アセトニトリル/(0.1%TFA/水)勾配で溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(9−1)を、黄褐色の固体として得た。MS(M+H)+:観測値=536.4,計算値=536.64。
tert−ブチル{1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(9−1)(0.775g、0.133mmol)を、MeOH(2mL)及びDCM(2mL)中に溶解し、そしてEtOAc中の4N HCl溶液(10mL、40mmol)を添加した。この反応混合物を、次に、キャップし、しかし窒素雰囲気下ではなく、室温で攪拌した。1時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(サンファイヤC18)により、5−95% アセトニトリル/(0.1%TFA/水)勾配で溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン(1−100)を、オフホワイトの固体として得た。HRMS(M+H)+:観測値=436.215,計算値=436.2132。
ヒトAkt異性体及びΔPH−Akt1のクローニング
pS2neoベクター(2001年4月3日、ATCCPTA−3253としてATCCに寄託)を、以下のように調製した:pRmHA3ベクター(「ヌクレイック・アシズ・リサーチ(Nucl.Acid Res.)」、1988年、第16巻、p.1043−1061に記載のように調製)を、BglIIで切断し、そして2734bpフラグメントを単離した。pUChsneoベクター(「ディ・エンボ・ジャーナル(EMBO J.)」、1985年、第4巻、p.167−171に記載のように調製)もまた、BglIIで切断し、そして4029bpのバンドを単離した。これら2つの単離されたフラグメントを、一緒に連結して、pS2neo−1と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコール脱水素酵素ポリA付加部位との間に、ポリリンカーを含有する。それはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるneo耐性遺伝子も有する。pS2neo−1ベクターを、Psp5II及びBsiWIで切断した。2つの相補的なオリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした(CTGCGGCCGC(配列番号1)及びGTACGCGGCCGCAG(配列番号2))。切断されたpS2neo−1ベクターと、アニールされた該オリゴヌクレオチドとを一緒に連結して、第2のベクター、pS2neoを得た。S2細胞内へのトランスフェクションに先立つ直鎖化を助けるためのNotI部位を、この変換に追加した。
5’CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG3’(配列番号3)、及び3’プライマー:5’CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3’(配列番号4)を用いて増幅した。5’プライマーは、EcoRI及びBglII部位を包含していた。3’プライマーは、クローニング用にXbaI及びBamHI部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGEM3Z(プロメガ(Promega))に、EcoRI/Xba Iフラグメントとしてサブクローニングした。発現/精製用には、中間のTタグを、完全長Akt1遺伝子の5’末端に、PCRプライマー:
5’GTACGATGCTGAACGATATCTTCG3’(配列番号5)を用いて付加した。得られたPCR産物は、5’KpnI及び3’BamHI部位を包含しており、これらを用いて、このフラグメントを、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、pS2neoで、インフレームにサブクローニングした。
(5’GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG3’(配列番号6)及び5’CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC3’(配列番号7))を用いて、2段階で行ない、これは、欠失と、5’及び3’フランキングプライマーとを包含しており、これらが、KpnI部位及び中間Tタグを5’末端に包含していた。最終的なPCR産物を、KpnI及びSmaIで消化し、pS2neo完全長Akt1 KpnI/SmaI切断ベクター内に連結し、クローンの5’末端を効果的に欠失バージョンに置き換えた。
5’GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG3’(配列番号8);及びカルボキシ末端オリゴプライマー:
5’TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG3’(配列番号9)
を用いて増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用に、5’EcoRI/BglII部位及び3’XbaI/BglII部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGEM4Z(プロメガ)のEcoRI及びXbaI部位内にクローニングした。発現/精製用には、中間Tタグを、完全長Akt3クローンの5’末端に、PCRプライマー:
5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG3’(配列番号10)を用いて付加した。得られたPCR産物は、5’KpnI部位を包含しており、これが、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、pS2neoを用いたインフレームクローニングを可能にした。
5’AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC3’(配列番号11);及びカルボキシ末端オリゴプライマー:5’GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC3‘’(配列番号12)を用いて増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の、5‘’HindIII/BglII部位、及び3’EcoRI/BamHI部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGem3Z(プロメガ)のHindIII/EcoRI部位内にサブクローニングした。発現/精製用には、中間Tタグを、完全長Akt2の5’末端に、PCRプライマー:
5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG3’(配列番号13)を用いて付加した。得られたPCR産物を、上記記載のように、pS2neoベクター内へサブクローニングした。
ヒトAkt異性体及びΔPH−Akt1の発現
pS2neo発現ベクター中でクローニングされたAkt1、Akt2、Akt3、及びΔPH−Akt1遺伝子を含有するDNAを精製し、そしてリン酸カルシウム法により、ショウジョウバエ(Drosophila)S2細胞(ATCC)をトランスフェクトした。抗生物質(G418、500μg/ml)耐性細胞のプールを選択した。細胞を、1.0Lの体積(〜7.0x106/ml)に拡張し、ビオチン及びCuSO4を、それぞれ50μM及び50mMの終濃度まで添加した。細胞を、27℃で72時間増殖させ、そして遠心分離により収穫した。この細胞ペーストを、必要な時まで−70℃で凍結した。
ヒトAktアイソフォーム及びΔPH−Akt1の精製
実施例2に記載の、1リットルのS2細胞からの細胞ペーストを、超音波処理により、緩衝液A:(50mMトリス pH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/ml ベンズアミジン、各5μg/mlのロイペプチン、アプロチニン、及びペプスタチン、10%グリセロール、及び1mM DTT)中の、50mlの1%CHAPSを用いて溶解した。可溶性分画を、9mg/mlの抗ミドルTモノクローナル抗体を負荷したプロテインGセファロース・ファストフロー(ファルマシア(Pharmacia))カラム上で、25%グリセロールを含有する緩衝液A中の、75μMのEYMPME(配列番号14)ペプチドで溶出して精製した。Akt/PKB含有分画をプールし、そしてタンパク質純度を、SDS−PAGEにより評価した。精製したタンパク質を、標準的なブラッドフォード(Bradford)プロトコールを用いて定量した。精製したタンパク質を、液体窒素上で急速冷凍し、そして−70℃で貯蔵した。
Aktキナーゼアッセイ
活性化されたAkt異性体及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築物を、GSK由来のビオチニル化されたペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、時間分解蛍光測定法(HTRF)により、ホスホペプチドに特異的な、ランタニドキレート(Lance)−結合モノクローナル抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(SA−APC)蛍光体(これはペプチド上のビオチン基に結合できる)とを組合せて用いて測定した。LanceとAPCが近接するとき(すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合)、LanceからAPCへ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてAPCから665nmの光が発光される。
A. 活性化されたAktアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築物
B. Aktペプチド基質:GSK3α(S21)ペプチド#3928ビオチン−GGRARTSSFAEPG(配列番号15)、マクロモレキュラー・リソーシズ(Macromolecular Resources)。
C. Lance標識抗ホスホGSKαモノクローナル抗体(セル・シグナリング・テクロジー(Cell Signaling Technology)、クローン#27)。
D. SA−APC(プロザイム(Prozyme)カタログ番号、PJ25Sロット#896067)。
E. マイクロフルオール(登録商標)B Uボトム・マイクロタイター・プレート(UBottom Microtiter Plate)(ダイネックス・テクノロジーズ(Dynex Technologies)、カタログ番号7205)。
F. ディスカバリー(Discovery)(登録商標)HTRFマイクロプレート・アナライザー(Microplate Analyzer)、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)。
G. 100倍 プロテアーゼ阻害剤カクテル(Protease Inhibitor Cocktail)(PIC):1mg/ml ベンズアミジン、0.5mg/ml ペプスタチン、0.5mg/ml ロイペプチン、0.5mg/ml アプロチニン。
H. 10倍 アッセイ緩衝液:500mM HEPES、pH7.5、1% PEG、mM EDTA、1mM EGTA、1%BSA、20mM β−グリセロールホスフェート。
I. クエンチ緩衝液:50mM HEPES pH7.3、16.6mM EDTA、0.1%BSA、0.1% トリトンX−100、0.17nM Lance標識モノクローナル抗体クローン#27、0.0067mg/ml SA−APC
J. ATP/MgCl2使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、125mM KCl、5%グリセロール、25mM MgCl2、375TM ATP。
K. 酵素使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、5%グリセロール、活性Akt。最終酵素濃度は、このアッセイが直線的な応答の範囲内にあるように選択した。
L. ペプチド使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、5%グリセロール、2TM GSK3ビオチチニル化ペプチド#3928
工程1:
1μlの、100%DMSO中の試験化合物溶液を、20μlの、2倍基質溶液(20uM GSK3ペプチド、300μM ATP、20mM MgCl2、20μCi/ml[γ33P]ATP、1倍アッセイ緩衝液、5%グリセロール、1mM DTT、1倍PIC、0.1%BSA、及び100mM KCl)に添加した。
リン酸化反応は、19μlの2倍酵素溶液(6.4nM 活性Akt/PKB、1倍アッセイ緩衝液、5%グリセロール、1mM DTT、1倍PIC、及び0.1%BSA)の添加により開始した。反応を、室温で45分間インキュベートした。
反応を、170μlの125mM EDTAの添加により停止した。200μlの停止された反応を、ストレプトアビジン・フラッシュプレート(Streptavidin Flashplate)(登録商標)PLUS(NENライフ・サイエンシズ(Life Sciences)、カタログ番号SMP103)に移した。このプレートを、プレートシェイカー上で、室温で>10分間インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、そしてウェル当たり200μlのTBSでウェルを2回すすいだ。このウェルを、次にウェル当たり200μlのTBSで5分間にわたり3回洗浄し、プレートは、洗浄工程の間、プラットフォームシェイカー上で、室温でインキュベートした。
工程1:
上記の、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの工程1に記載のような、酵素反応を行なった。
この反応を、20μlの7.5M塩酸グアニジンを添加することにより停止した。50μlの停止された反応を、ストレプトアビジンフィルタープレート(SAM2TMビオチン・キャプチャー・プレート(Biotin Capture Plate)、プロメガ、カタログ番号V7542)に移し、そして、真空の適用前に、このフィルター上で反応を1ないし2分間インキュベートした。
工程1:
酵素反応は、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ(上記)の工程1に記載のように、基質として、KKGGRARTSSFAEPG(配列番号16)を、ビオチン−GGRARTSSFAEPGの代わりに利用して行なった。
反応を、20μlの0.75%H3PO4の添加により停止した。50μlの停止された反応を、フィルタープレート(ユニフィルター(UNIFILTER)TM、ワットマン(Whatman)P81強陽イオン交換体(Strong Cation Exchanger)、ホワイト・ポリスチレン96ウェルプレート、ポリフィルトロニクス(Polyfiltronics)、カタログ番号7700−3312)に移し、そして、真空の適用に先立ち、このフィルター上で反応を1ないし2分間インキュベートした。
各PKAアッセイは、以下の成分から構成される:
A. 5倍 PKAアッセイ緩衝液(200mM トリスpH7.5、100mM MgCl2、5mM β−メルカプトエタノール、0.5mM EDTA)
B. 50μM ケンプチド(Kemptide)シグマ(Sigma)のストック(水中に希釈)
C. 33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を、200Tlの未標識ATPの50μMストック中に希釈することにより調製)
D. 10μlの、70nM PKA触媒サブユニットストック(UBIカタログ#14−114)(0.5mg/mlのBSA中に希釈)
E. PKA/ケンプチド使用液:等体積の、5倍PKAアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液、及びPKA触媒サブユニット。
各PKCアッセイは、以下の成分から構成される:
A. 10倍 PKC同時活性化緩衝液:2.5mM EGTA、4mM CaCl2
B. 5倍 PKC活性化緩衝液:1.6mg/ml ホスファチジルセリン、0.16mg/ml ジアシルグリセロール、100mM トリスpH7.5、50mM MgCl2、5mM β−メルカプトエタノール
C. 33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を、100μlの未標識ATPの100μMストック中に希釈することにより調製)
D. ミエリン塩基性タンパク質(350μg/ml、UBI)(水中に希釈)
E. PKC(50ng/ml、UBIカタログ#14−115)(0.5mg/mlのBSA中に希釈)
F. PKC/ミエリン塩基性タンパク質使用液:各5体積の、PKC同時活性化緩衝液、及びミエリン塩基性タンパク質を、各10体積の、PKC活性化緩衝液及びPKCと混合することにより調製。
Akt/PKBの阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
細胞(例えば、Akt/PKBで活性化された、LnCaP又はPTEN(−/−)腫瘍細胞系)を、100mmの皿にプレートした。細胞がほぼ70ないし80%コンフルエントの時、細胞に5mlの新鮮な培地を再度与え、そして試験化合物を溶液中に添加した。コントロールは、未処理細胞、ビヒクル処理細胞、及び、それぞれ20μM又は200nMの、LY294002(シグマ)又はウォルトマニン(シグマ)で処理した細胞を包含していた。各細胞を、2、4、又は6時間インキュベートし、そして培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、掻き取り、そして遠心チューブに移した。それらをペレット化し、そして再度PBSで洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解緩衝液(20mM トリス、pH8、140mM NaCl、2mM EDTA、1%、トリトン、1mM Naピロホスフェート、10mMβ−グリセロールホスフェート、10mM NaF、0.5mm NaVO4、1μM ミクロシスチン、及び1倍プロテアーゼ阻害剤カクテル)中に再懸濁し、氷上に15分間置き、そして穏やかにボルテックスして、細胞を溶解した。この溶解物を、ベックマン(Beckman)卓上型超遠心機で、4℃において、100,000xgで20分間回転した。上清タンパク質を、標準的なブラッドフォード(Bradford)プロトコール(バイオラッド(BioRad))により定量し、そして−70℃で必要時まで貯蔵した。
ヘレグリン刺激されたAktの活性化
MCF7細胞(PTEN+/+であるヒト乳癌系)を、100mMプレート当たり1x106細胞でプレートした。細胞が70ないし80%コンフルエントの時、それらに5mlの新鮮な無血清培地を再び与え、そして一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、そしてこの細胞を1ないし2時間インキュベートし、その後、ヘルグリンを30分間にわたり添加し(Aktの活性化を誘導するため)、そして細胞を上記記載のように分析した。
腫瘍増殖の阻害
癌細胞増殖の阻害剤のインビボの有効性は、当該技術分野において周知のいくつかのプロトコールにより確認されてよい。
スポット・マルチプレックス・アッセイ
この方法は、96ウェルフォーマットプレートの同一ウェル中の多数のリン酸化タンパク質を検出するために使用された、サンドイッチイムノアッセイを記載する。細胞溶解物を、異なる捕捉抗体が同一ウェルの空間的に異なるスポット上に置かれている、96ウェルプレート内でインキュベートする。リン酸化特異ウサギポリクローナル抗体を添加し、その複合体を、電気的化学発光タグで標識した抗ウサギ抗体により検出する。
ベックマンJ6を1200rpmで10分間回転し、培地を吸引する。50μl/ウェルで、以下のものを添加:TBS(ピアース(Pierce)#28376−20mM トリス pH7.5、150mM NaCl)+1%トリトンX−100+プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤。プラスチックラップで包み、−70℃のフリーザーに置いて完全に凍結。マルチプレックスプレート(メソ・スケール・ディスカバリー(Meso Scale Discovery)、メリーランド州ガイザースバーグ)を、1倍トリス洗浄緩衝液中の3%ブロッカーA、150μl/ウェルでブロック。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックス(Micromix)シェーカーで、室温で2時間(最低)インキュベート。1倍RCM51(TTBS)で洗浄。細胞溶解物を氷上で融解し、ブロックしたプレート内に、溶解物40μl/ウェルを添加。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、4℃で一晩インキュベートし、1倍RCM51で洗浄。二次抗体を、1倍トリス洗浄緩衝液中の1%ブロッカーA中に希釈:抗ホスホAkt(T308)、抗ホスホツベリン(T1462)、単独又は組合せて。25μl/ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で3時間インキュベート。1倍RCM51で洗浄。Ru−GARを、1倍トリス洗浄緩衝液中の1%ブロッカーA中に希釈。25μl/ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で1時間インキュベート。1倍RCM51で洗浄。4倍 読み取り緩衝液Tを、水で1倍に希釈、200μlの希釈された読み取り緩衝液/ウェルを添加。
セクター(Sector)6000イメージャー(Imager)で読み取る。
ミクロシスチン−LR、カルビオケム(Calbiochem)#475815、終濃度1μMに(ストック=500μM)
カルビオケム#524624、100倍 セットI
カルビオケム#524625、100倍 セットII
カルビオケム#539134、100倍 セットIII
抗ホスホAkt(T308):
セル・シグナリング・テクノロジーズ(Cell Signaling Technologies)#9275
抗ホスホツベリン(T1462):
コバンス(Covance)アフィニティー精製(ウサギ MS 2731/2732)
Ru−GAR=ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ抗体
10倍 トリス洗浄緩衝液、ブロッカーA、及び4倍 読み取り緩衝液T
10倍 RCM51(10倍 TTBS、RCM51)
1倍=20mM トリス pH7.5、140mM NaCl、0.1%ツイーン200
細胞ベース(インビボ)のアッセイ
この方法は、Aktセリン/スレオニンキナーゼに関する、細胞ベース(インビボ)の活性アッセイを記載する。活性化された内在性Aktは、ビオチニル化されている特異的なAkt基質(GSK3β)ペプチドを、特異的にリン酸化し得る。検出は、時間分解蛍光測定法(HTRF)により、ホスホペプチドに特異的な、ユーロピウムクリプテート[Eu(K)]結合抗体と、ストレプトアビジン結合XL665蛍光体(これはペプチド上のビオチン基に結合できる)とを使用して行なう。[Eu(K)]とXL665が近接するとき(すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合)、Eu(K)からXL665へ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてXL665から665nmの光が発光される。
A. 細胞培養用マイクロタイター平底96ウェルプレート、コーニング・コースター(Corning Costar)、カタログ番号3598
B. リアクチ−バインド(Reacti−Bind)プロテインAコート96ウェルプレート、ピアース(Pierce)、カタログ番号15130。
C. リアクチ−バインド(Reacti−Bind)プロテインGコート96ウェルプレート、ピアース、カタログ番号15131。
D. マイクロミックス5シェーカー。
E. マイクロフルオール(登録商標)B Uボトム・マイクロタイター・プレート(ダイネックス・テクノロジーズ(Dynex Technologies)、カタログ番号7205。
F. 96ウェルプレートウォッシャー、バイオテック・インスツルメンツ(Bio−Tek Instruments)、カタログ番号EL404。
G. ディスカバリー(Discovery)(登録商標)HTRFマイクロプレート・アナライザー(Microplate Analyzer)、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)。
A. IPキナーゼ細胞溶解緩衝液:1倍TBS;0.2%ツイーン20;1倍プロテアーゼ阻害剤カクテルIII(ストックは100倍、カルビオケム、539134);1倍ホスファターゼ阻害剤カクテルI(ストックは100倍、カルビオケム、524624)及び1倍ホスファターゼ阻害剤カクテルII(ストックは100倍、カルビオケム、524625)。
B. 10倍アッセイ緩衝液:500mM HEPES pH7.5;1%PEG;1mM EDTA;1mM EGTA;及び20mM β−グリセロホスフェート。
C. IPキナーゼアッセイ緩衝液:1倍アッセイ緩衝液;50mM KCl;150μM ATP;10mM MgCl2;5%グリセロール;1mM DTT;プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mlのアッセイ緩衝液当たり1錠剤);及び0.1%BSA。
D. GSK3β基質溶液:IPキナーゼアッセイ緩衝液;及び500nM ビオチニル化GSK3βペプチド。
E. Lance緩衝液:50mM HEPES pH7.5;0.1%BSA;及び0.1%トリトンX−100。
F. Lance停止緩衝液:Lance緩衝液;及び3.33mM EDTA。
G. Lance検出緩衝液:Lance緩衝液;13.3μg/ml SA−APC;及び0.665nM EuK Ab a−ホスホ(Ser21)GSK3β
1日目
A. C33a細胞播種工程:60,000個のC33a細胞/ウェルを、96ウェルマイクロタイター・プレートにプレートする。
B. 細胞を、37℃で一晩インキュベート。
D. 化合物添加工程:新鮮な培地(アルファ−MEM/10%FBS、室温)中の化合物を、上記から96ウェルプレートに添加し、そして組織培養インキュベーター内で5時間インキュベート。
E. 細胞溶解工程:培地を吸引し、そしてIPキナーゼ細胞溶解緩衝液100μlを添加。
F. 96ウェルマイクロタイター・プレートを、−70℃で凍結(注意:この工程は、最低1時間又は一晩で行ない得る。)
G. プロテインA/Gを96ウェルプレートにコートする工程:PBS 100μl中の、適当な濃度のα−Akt抗体(Akt1、Akt2、又はAkt3)を、以下のウェルに添加する:
α−Akt1(20ng/ウェル/100ul)
B2>>>>>>B10/列B−G/Akt1プレート
α−Akt2(50ng/ウェル/100ul)
B2>>>>>>B10/列B−G/Akt2プレート
ウサギ−IgG(150ng/ウェル/100ul)
全プレートのB11−G11(Akt1及びAkt2)
H. 低温室(+4℃)内で、マイクロミックス(Micromix)5(フォーム20;アティチュード2)上で、4時間インキュベート(注意:アティチュードは、マイクロミックス5マシーンに依存)。
I. α−Akt抗体溶液を吸引し、そしてPBS 100μlを各ウェルに添加。
J. Akt免疫沈降工程:工程(I)からのPBS 100μlに対し、5μlの溶解した細胞溶解物をAkt1プレートに、そして溶解した細胞溶解物10μlをAkt2プレートに添加。注意:細胞溶解物は、氷上で解凍する。融解した溶解物は、抗体プレートに移す前に、上下に10回ピペッティングすることにより混合。細胞溶解物プレートを氷上に保持。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−70℃で再凍結。
K. 低温室(+4℃)内で、マイクロミックス(Micromix)5シェーカー(フォーム20、アティチュード3)上で、一晩インキュベート
L. 免疫沈降プレートの洗浄工程:96ウェルプレートを、96ウェルプレートウォッシャーを使用して、TTBSで1X(RCM 51、1X=2サイクル)洗浄。ウェルをTTBSで満たし、そして10分間インキュベート。96ウェルプレートを、TTBSで2X洗浄。(注意:使用に先立ち、プレートウォッシャーをプライム:1.緩衝液リザーバーをチェック、それらが満杯であることを確認、そして2.廃液容器を空にする。
M. 手動によるプレート洗浄工程:IPキナーゼアッセイ緩衝液180μlを添加。
N. Akt酵素反応の開始:上清を吸引。GSK3β基質溶液60μlを添加。
O. マイクロミックス5シェーカー上で、室温で2.5時間インキュベート。注意:インキュベーションの時間は、縦列10/縦列11の比が>10にならないよう調製するべきである。
P. Lance検出緩衝液30μlと、Lance停止緩衝液30μlとを合わせ(総計60μl/ウェル)、そしてマイクロフルオールUボトム96ウェルブラックプレートに添加。
Q. Akt酵素反応の停止:Akt酵素反応混合物40μlを、工程(O)のプロテインA/G96ウェルプレートから、工程(P)のマイクロフルオールUボトム96ウェルブラックプレートに移す。
U. マイクロミックス5シェーカー(フォーム20、アティチュード3)上で、室温で1ないし2時間インキュベート、次いでディスカバリーHTRFマイクロプレート・アナライザーで、Aktプログラムを用いて読み取る。
ウェル当たり100μl
ウェル当たり100μl
ウェル当たり60μl
ウェル当たり30μl
ウェル当たり30μl
Claims (10)
- 式A:
E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは、独立して、C又はNから選択され、ここで、各E、F、G、H、I、J、K、L、及びMは、R1で置換されていてもよく;
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、CN、OH、及びNH2から選択される、1個以上の置換基で置換されていてもよく;
環Zは、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、独立して、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式A:
[式中、
かつ、全ての他の置換基及び変数は、請求項1において定義された通りである]
の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式B:
pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
かつ、全ての他の置換基及び変数は、請求項2において定義された通りである]
の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式C:
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
破線は、任意の二重結合を示し;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式D:
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
破線は、任意の二重結合を示し;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
R1は、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、ObC1−C6パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、Oa(C=O)b(C1−C6)アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が3員ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]の化合物(但し、1−[4−(2−フェニル−9−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミンである化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式B:
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;pは、0、1、又は2であり;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、及びNH2から選択され;
環Yは、(C4−C7)シクロアルキルであり;
Xは、O又はNR9であり;
R1は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hで置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb−ヘテロシクリル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、SH、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、
R9は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)2NR7R8、S(O)2−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、SH、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hで置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)mRaである]の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 式E:
環Yは、シクロブチルであり;
R1は、H、ピリミジル、OH、メチル、又はシクロプロピルである]
の化合物(但し、以下:
1−[4−(9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−オール;
1−[4−(3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(3−シクロプロピル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 以下の化合物:
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル−9−フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(ジフルオロメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メタノール;
1−{4−[3−(メトキシメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}エタノール;
2−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}プロパン−2−オール;
1−[4−(3−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(4−メチルモルホリン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリダジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−5−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピラジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
3−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール;
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(2−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(4−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(3−カルバモイル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
4−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)モルホリン;
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン;
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン;
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン;
1−{4−[3−(アゼチジン−1−イルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール;
1−{4−[9−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(ピペラジン−1−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
(3R)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピロリジン−3−オール;
1−[4−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
2,2’−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)イミノ]ジアセトニトリル;
4−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペラジン−2−オン;
1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−3−オール;
1−(4−{3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(プロピル)アミノ]エタノール;
(3R)−1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−2−イル]メタノール;
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−3−イル]メタノール;
1−[4−(3−{[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]メタノール;
2−[({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)(ブチル)アミノ]エタノール;
1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(4−{3−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
2−[1−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]エタノール;
1−{4−[3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(3−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−(4−{9−フェニル−3−[(プロピルアミノ)メチル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[(ベンジルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[(メチルアミノ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(アンモニオメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリジン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(9−フェニル−3−ピリミジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{3−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−[4−(3,9−ジフェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−シクロブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(シクロプロピルメチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
2−{8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}ピペリジン;
1−[4−(9−フェニル−3−プロピル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−エトキシ−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−({8−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}メチル)−4−ヒドロキシピペリジン;
1−[4−(3−イソブチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1H−ピラゾール−5−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(4−ピリダジニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−メチル−4−イソオキサゾリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(2−メチル−3−フリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(3−チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
4−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−{4−[3−(1H−インダゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(5−メチル−1,2,3−チアジアゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[9−フェニル−3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−(エチルアミノ)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[2−({8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}アミノ)エチル]−1−メチルピペリジン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−シクロヘキシル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン;
8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(tert−ブチル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン;
N’−{8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−イル}−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン;
1−{4−[3−メチル−9−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロペンタンアミン;
1−{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン;
1−{4−[3−メチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−8−イル]フェニル}シクロヘキサンアミン;
8−[4−(1−アミノシクロヘキシル)フェニル]−N−エチル−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3−アミン;
1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(2−フェニル−9−ピリジン−3−イル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン;及び
1−[4−(2−フェニル−9−プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’:1,6]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
から選択される化合物、
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 薬学的担体と、それに分散された治療有効量の請求項1に記載の化合物、とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の、その治療を必要とする哺乳類における癌の治療又は予防において有用な、医薬の調製のための使用。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87319806P | 2006-12-06 | 2006-12-06 | |
US60/873,198 | 2006-12-06 | ||
US88066107P | 2007-01-16 | 2007-01-16 | |
US60/880,661 | 2007-01-16 | ||
US96787207P | 2007-09-06 | 2007-09-06 | |
US60/967,872 | 2007-09-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540243A Division JP4431636B1 (ja) | 2006-12-06 | 2007-12-03 | Akt活性の阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009298786A true JP2009298786A (ja) | 2009-12-24 |
JP5364454B2 JP5364454B2 (ja) | 2013-12-11 |
Family
ID=39492823
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540243A Expired - Fee Related JP4431636B1 (ja) | 2006-12-06 | 2007-12-03 | Akt活性の阻害剤 |
JP2009135908A Expired - Fee Related JP5364454B2 (ja) | 2006-12-06 | 2009-06-05 | Akt活性の阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540243A Expired - Fee Related JP4431636B1 (ja) | 2006-12-06 | 2007-12-03 | Akt活性の阻害剤 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7576209B2 (ja) |
EP (1) | EP2104669B1 (ja) |
JP (2) | JP4431636B1 (ja) |
KR (1) | KR101110598B1 (ja) |
CN (1) | CN101600706B (ja) |
AR (1) | AR064010A1 (ja) |
AU (1) | AU2007328286B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0719580A2 (ja) |
CA (1) | CA2670760C (ja) |
CL (1) | CL2007003495A1 (ja) |
CO (1) | CO6190528A2 (ja) |
CR (1) | CR10851A (ja) |
EA (1) | EA016195B1 (ja) |
EC (1) | ECSP099376A (ja) |
ES (1) | ES2527567T3 (ja) |
GE (1) | GEP20125469B (ja) |
GT (1) | GT200900146A (ja) |
HK (1) | HK1137758A1 (ja) |
HN (1) | HN2009001112A (ja) |
IL (2) | IL198826A (ja) |
MA (1) | MA31027B1 (ja) |
MX (1) | MX2009006052A (ja) |
NI (1) | NI200900106A (ja) |
NO (1) | NO20092569L (ja) |
NZ (2) | NZ577470A (ja) |
PE (1) | PE20081341A1 (ja) |
SV (1) | SV2009003283A (ja) |
TN (1) | TN2009000224A1 (ja) |
TW (1) | TWI386410B (ja) |
WO (2) | WO2008070016A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014510127A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Aktキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ563423A (en) * | 2005-06-10 | 2010-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Inhibitors of AKT activity |
EP2120951A4 (en) * | 2006-12-06 | 2012-02-15 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
AR064010A1 (es) * | 2006-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la actividad de la akt |
US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
US8536193B2 (en) * | 2008-06-03 | 2013-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
US8207169B2 (en) * | 2008-06-03 | 2012-06-26 | Msd K.K. | Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D |
WO2010002010A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-07 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Novel spirochromanone carboxylic acids |
EP2328871B1 (en) * | 2008-08-25 | 2020-04-01 | Novartis AG | Hedgehog pathway modulators |
DE102008043724A1 (de) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Biotronik Vi Patent Ag | Erhöhung der Effizienz pharmazeutische Wirkstoffe-freisetzender Medizinprodukte durch Kombination mit einem Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein |
JP2012516847A (ja) * | 2009-02-02 | 2012-07-26 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
US20110312916A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-12-22 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
EP2403339B1 (en) * | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
US8168652B2 (en) | 2009-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
JP5567136B2 (ja) | 2009-09-08 | 2014-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−置換ピリジン−3−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法 |
WO2011033265A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
GB0919380D0 (en) | 2009-11-04 | 2009-12-23 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compouds |
GB0922589D0 (en) | 2009-12-23 | 2010-02-10 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011130921A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
JP2013526578A (ja) | 2010-05-21 | 2013-06-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 組合せ |
ES2552841T3 (es) * | 2010-07-12 | 2015-12-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazo[1,2-a]pirimidinas y -piridinas sustituidas |
CN103189379A (zh) | 2010-07-13 | 2013-07-03 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 双环嘧啶 |
CA2806655A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
US8987286B2 (en) * | 2010-12-16 | 2015-03-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the Pi3K/Akt pathway |
BR112013017722A2 (pt) * | 2011-01-11 | 2016-07-12 | Glaxosmithkline Llc | combinação |
EP2698372B1 (en) | 2011-04-06 | 2016-02-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof |
JP6046710B2 (ja) * | 2011-06-24 | 2016-12-21 | アーキュール,インコーポレイティド | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物 |
US8815854B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-08-26 | Arqule, Inc. | Substituted imidazopyridinyl compounds |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
JP6106694B2 (ja) | 2012-01-10 | 2017-04-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | Aktキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロピリミジン類 |
CN104066735B (zh) | 2012-01-10 | 2016-08-31 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪 |
BR112014017683A2 (pt) | 2012-01-20 | 2017-06-27 | Univ Louisiana State | controle glicêmico intensificado usando ad36e4orf1 e inibidor de akt1 |
GB201205164D0 (en) | 2012-03-23 | 2012-05-09 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
NO2868660T3 (ja) | 2012-07-02 | 2018-05-26 | ||
SG11201507093WA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Univ Maryland Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
CN105764501A (zh) | 2013-07-26 | 2016-07-13 | 现代化制药公司 | 改善比生群治疗效益的组合物 |
RU2016104643A (ru) | 2013-08-12 | 2017-09-19 | Токай Фармасьютикалз, Инк. | Биомаркёры для лечения неопластических заболеваний с применением нацеленных на андроген методов лечения |
US20160228456A1 (en) | 2013-10-01 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Combination |
CN106061481B (zh) | 2013-10-01 | 2019-08-16 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的雄激素受体抑制剂与akt抑制剂的组合 |
US20160317444A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Liposomal Formulations for Allosteric AKT Inhibitors |
MX2016009753A (es) | 2014-01-28 | 2017-07-07 | Buck Inst For Res On Aging | Metodos y composiciones para exterminar celulas senescentes y para tratar enfermedades y trastornos asociados con la senectud. |
CN106456642A (zh) | 2014-03-12 | 2017-02-22 | 诺华股份有限公司 | 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合 |
EP3119395B1 (en) | 2014-03-17 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
ES2772682T3 (es) | 2015-02-27 | 2020-07-08 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal de imidazooxazina, composición farmacéutica que contiene dicho cristal, y método de producción de dicho cristal |
FR3033499A1 (fr) | 2015-03-11 | 2016-09-16 | Centre Leon-Berard | Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques |
WO2017069275A1 (ja) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規二環性複素環化合物 |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
CN108426971B (zh) * | 2018-03-09 | 2020-03-20 | 浙江中一检测研究院股份有限公司 | 一种快速检测水中微囊藻毒素的方法 |
CA3182675A1 (en) * | 2020-05-08 | 2021-11-11 | Georgiamune Llc | Akt3 modulators and methods of use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005035506A1 (ja) * | 2003-10-15 | 2005-04-21 | Ube Industries, Ltd. | 新規インダゾール誘導体 |
WO2005035503A1 (ja) * | 2003-10-15 | 2005-04-21 | Ube Industries, Ltd. | 新規イソキノリン誘導体 |
WO2006036395A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2006524254A (ja) * | 2003-04-24 | 2006-10-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004527531A (ja) * | 2001-04-10 | 2004-09-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 癌を治療する方法 |
WO2002083138A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
JP4394960B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性阻害薬 |
US20050130977A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-06-16 | Lindsley Craig W. | Inhibitors of akt activity |
WO2003086404A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity |
AU2003226250B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
US7399764B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-07-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
DE602004026047D1 (de) | 2003-04-24 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer der akt aktivität |
EP1622616B1 (en) | 2003-04-24 | 2011-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
AU2004233835B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
ATE499364T1 (de) | 2004-04-09 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer der akt aktivität |
WO2005100356A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2008521917A (ja) | 2004-12-02 | 2008-06-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性のインヒビター |
EP1827436A4 (en) | 2004-12-15 | 2011-08-10 | Merck Sharp & Dohme | ACTIVITY INHIBITORS AKT |
CA2597456A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
JP2008535915A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
NZ563423A (en) | 2005-06-10 | 2010-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Inhibitors of AKT activity |
EP1978966A4 (en) * | 2006-01-23 | 2010-11-10 | Amira Pharmaceuticals Inc | TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE |
AR064010A1 (es) * | 2006-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la actividad de la akt |
CA2682504C (en) * | 2007-04-05 | 2012-10-30 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
-
2007
- 2007-11-28 AR ARP070105281A patent/AR064010A1/es active IP Right Grant
- 2007-11-29 TW TW096145487A patent/TWI386410B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-11-30 PE PE2007001698A patent/PE20081341A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-03 JP JP2009540243A patent/JP4431636B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 BR BRPI0719580-0A patent/BRPI0719580A2/pt active Search and Examination
- 2007-12-03 NZ NZ577470A patent/NZ577470A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-03 EP EP07862428.5A patent/EP2104669B1/en active Active
- 2007-12-03 CA CA2670760A patent/CA2670760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 MX MX2009006052A patent/MX2009006052A/es active IP Right Grant
- 2007-12-03 KR KR1020097011729A patent/KR101110598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-12-03 GE GEAP200711349A patent/GEP20125469B/en unknown
- 2007-12-03 CN CN2007800509679A patent/CN101600706B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 EA EA200970542A patent/EA016195B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-03 WO PCT/US2007/024722 patent/WO2008070016A2/en active Application Filing
- 2007-12-03 AU AU2007328286A patent/AU2007328286B2/en not_active Ceased
- 2007-12-03 NZ NZ595829A patent/NZ595829A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-03 WO PCT/US2007/024772 patent/WO2008070041A2/en active Application Filing
- 2007-12-03 ES ES07862428.5T patent/ES2527567T3/es active Active
- 2007-12-04 US US11/999,234 patent/US7576209B2/en active Active
- 2007-12-04 CL CL200703495A patent/CL2007003495A1/es unknown
-
2009
- 2009-05-19 IL IL198826A patent/IL198826A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-28 CO CO09054952A patent/CO6190528A2/es active IP Right Grant
- 2009-05-29 NI NI200900106A patent/NI200900106A/es unknown
- 2009-06-01 EC EC2009009376A patent/ECSP099376A/es unknown
- 2009-06-02 GT GT200900146A patent/GT200900146A/es unknown
- 2009-06-02 HN HN2009001112A patent/HN2009001112A/es unknown
- 2009-06-03 SV SV2009003283A patent/SV2009003283A/es unknown
- 2009-06-03 TN TNP2009000224A patent/TN2009000224A1/fr unknown
- 2009-06-05 JP JP2009135908A patent/JP5364454B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-09 CR CR10851A patent/CR10851A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-10 US US12/482,095 patent/US20090253734A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-26 MA MA32047A patent/MA31027B1/fr unknown
- 2009-07-06 NO NO20092569A patent/NO20092569L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-19 HK HK10102928.1A patent/HK1137758A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-21 IL IL205220A patent/IL205220A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-11 US US13/046,322 patent/US8288407B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006524254A (ja) * | 2003-04-24 | 2006-10-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
WO2005035506A1 (ja) * | 2003-10-15 | 2005-04-21 | Ube Industries, Ltd. | 新規インダゾール誘導体 |
WO2005035503A1 (ja) * | 2003-10-15 | 2005-04-21 | Ube Industries, Ltd. | 新規イソキノリン誘導体 |
WO2006036395A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014510127A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Aktキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5364454B2 (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP5055494B2 (ja) | Akt活性阻害剤 | |
US7589068B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
US8207169B2 (en) | Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D | |
US8536193B2 (en) | Inhibitors of AKT activity | |
US20110288090A1 (en) | Inhibitors of AKT Activity | |
US20120028918A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of making same | |
JP2008535915A (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2007532558A (ja) | Akt活性の阻害剤 | |
JP2008524339A (ja) | Akt活性のインヒビター | |
EP2405756B1 (en) | Inhibitors of akt activity | |
US20100022573A1 (en) | Inhibitors of akt activity | |
JP2008521917A (ja) | Akt活性のインヒビター | |
US20130102605A1 (en) | Inhibitors of akt activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090828 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091023 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101118 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101210 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20110107 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20101210 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120221 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
AA91 | Notification that invitation to amend document was cancelled |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971091 Effective date: 20130205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130516 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130827 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130909 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |