JP4365586B2 - 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 - Google Patents
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Description
a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか;
b)一体となって、部分式I*
の架橋を形成するか、または
c)一体となって、部分式I**、
の架橋を形成し;
Yは、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;そして
そして、部分式I*において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
ただし、2つのR6が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したR3で、結合、O、SまたはNR3により結合して、5〜7個の環原子のN含有ヘテロ環を形成し;
そして、ただし、rが1であり、nは0であり、R1およびR2は一体となって部分式I*[式中、mは0であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Gは−CH2−であり、TはNであり、A、B、EおよびTのそれぞれはCHであり、Qはメトキシであり、そしてYは4−メチル−3−ブロモ−フェニル、4−エチル−3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルまたは4−イソプロピル−3−メチル−フェニルである化合物以外の化合物のみが本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物、
あるいは1またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する式Iで示される化合物のN−オキシド;
あるいは式Iで示される化合物もしくはそのN−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物;
あるいは式Iで示される化合物、そのN−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
の環は、下記の互変異性:
該試験は、Flt−1 VEGF−レセプターチロシンキナーゼを用いて行われる。詳細な手順は次の通りである:20mMのTris・HCl pH7.6、3mMの二塩化マンガン(MnCl2)、3mMの塩化マグネシウム(MnCl2)および3μg/mlのポリ(Glu,Tyr)4:1(Sigma, Buchs, Switzerland)、8μMの[33P]−ATP(0.2μCi/バッチ)、1%のジメチルスルホキシド、および0〜50μMの試験化合物中の、30μlのキナーゼ溶液(10ngのFlt−1のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])を、ともに、室温にて15分間インキュベートする。次いで、反応を、10μlの0.25Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA) pH7の添加により終了させる。マルチチャンネルディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用いて、20μlのアリコートを、PVDF(=ポリビニルジフルオライド) Immobilon P membrane (Millipore, USA)にアプライし、これを、Millipore マイクロタイターフィルターマニホールドに組み込み、そして真空につなぐ。液体を完全に排除した後に、膜を、0.5%リン酸(H3PO4)を含有する浴中で連続的に4回洗浄し、浸透しながらそれぞれ10分間インキュベートし、次いで、Hewlett Packard TopCount Manifold にマウントし、10μlのMicroscint(登録商標)(β−シンチレーションカウンター液;Packard USA)の添加した後に、放射活性を測定する。IC50値を、3種の濃度(原則として0.01、0.1、および1μM)中のそれぞれの化合物の阻害についての割合の線形回帰分析により測定する。好ましくは、阻害濃度(最大阻害の50%を有するIC50 対 式Iの阻害性物質なしでの対照)は、本発明において、10nmol/リットル〜100μmol/リットルの範囲、とりわけ10〜2000nmol/リットルの範囲に見出される。
雌性BALB/c ヌードマウス(8〜12週齢、例えば、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)を、無制限に水および食餌を与えて無菌条件下で維持する。腫瘍を、腫瘍細胞(ヒト上皮細胞株A−431;American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555;85歳の女性からの細胞株;類上皮カルシノーマ細胞株)の皮下注射により、担体マウスに導入する。得られた腫瘍を、処置開始前に、少なくとも3回継代移植する。腫瘍フラグメント(約25mg)を、13ゲージのトロカールを用いて、Forene(登録商標)麻酔(Abbott, Switzerland)下で動物の左わき腹の皮下に埋め込む。試験化合物での処置を、腫瘍の平均容積が100mm3に達したらすぐに、開始する。腫瘍成長を、週に2〜3回、および2つの直交する径の長さを測定することによる最後の処置の24時間後に、測定する。腫瘍容積は、公表された方法にしたがって計算される(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982])。抗腫瘍効力を、処置された動物の腫瘍容積の平均増加を処置されていない動物(対照)の腫瘍容積の平均増加で除し、そして100を掛けて、T/C%で表して測定する。腫瘍縮退(%で表される)を、処置開始時の平均腫瘍容積に関して、最小の平均腫瘍容積として報告する。試験化合物を胃管栄養法により毎日投与する。インビボ腫瘍阻害は、例えば10〜200mg/kg/日付近で見られ得る。
rは、1または2であり、
nは、0〜3であり、
tは、0であり、
R1およびR2は、
a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか;
b)一体となって、部分式I*
[式中、結合は2つの末端C原子を介して達成され、そしてmは、0〜4である。]
の架橋を形成するか、または
c)一体となって、部分式I**、
[式中、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてCHであり、そしてT1およびT4の原子を介して結合が達成される。]
の架橋を形成し;
Gは、−C(=O)−、−CHF−、−CF2−、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレンもしくはC3〜C6アルケニレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、オキサ(−O−)、チア(−S−)、イミノ(−NH−)、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−(C(R4)2)t−S(O)p−(5員ヘテロアリール)−(C(R4)2)s−、−(C(R4)2)t−C(G1)(R4)−(C(R4)2)s−、−O−CH2−、−S(O)−、−S(O2)−、−SCH2、−S(O)CH2−、−CH2S(O)−または−CH2S(O)2−であり、p、sおよびtは、それぞれ独立して、0、1または2であり;R4は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり;そしてG1は、−CN、−CO2R3、−CON(R6)2またはCH2N(R6)2であり、R3は、水素または低級アルキルであり、そしてR6は、水素、アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルであり;
A、B、D、EおよびTは、独立して、NまたはCHであり、ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり;
Qは、低級アルコキシまたはO(オキソ)のいずれかであり、ただし、Qが低級アルコキシである場合には、Qの結合を表す波線は単結合であり、そしてQを担持する環は3つの二重結合を有し、そしてQがOである場合には、Qの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのQ=Oについて、環内の二重結合の1つが単結合に変わり;そしてただし、任意のQは環のC原子に結合し;
RaおよびRa'は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
Yは、水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;そして
Zは、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、−OCOR6、−CH2OR3、−OCO2R3、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、アルキルチオ、とりわけ低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルチオ、アリールチオ、とりわけフェニルチオもしくはアルキルフェニルチオ、アリール低級アルキルチオ、とりわけフェニル低級アルキルチオ、アリールスルフィニル、とりわけフェニルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、とりわけ低級アルキルスルホニル、ハロゲノ−低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、とりわけフェニルスルホニルもしくはアルキルフェニル−スルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルホニル、ウレイド、C2〜C7アルケニル、アリール、ヘテロアリール、とりわけピラゾリルもしくは低級−アルキルピラゾリル、所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、−S(O)p(ヘテロアリール)または−S(O)p(ヘテロ−アリールアルキル)[ここで、pは0、1または2である。]、ヘテロアリールオキシ、−CHOまたは−OCON(R6)2、−NR3CO2R6または−NR3CON(R6)2[ここで、R3およびR6は、上で定義した通りである。]であり;なお、1を超えるZ基(m≧2)が存在する場合には、置換基Zは、互いに独立して選択され、そしてR3およびR6は上で定義した通りであり;
そして、部分式I*において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
ただし、2つのR6が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したR3で、結合、O、SまたはNR3により結合して、5〜7個の環原子のN含有ヘテロ環を形成し;
そして、ただし、rが1であり、nは0であり、R1およびR2は一体となって部分式I*[式中、mは0であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Gは−CH2−であり、TはNであり、A、B、EおよびTのそれぞれはCHであり、Qはメトキシであり、そしてYは4−メチル−3−ブロモ−フェニル、4−エチル−3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルまたは4−イソプロピル−3−メチル−フェニルである化合物以外の化合物が本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物に、
あるいは1またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する式Iで示される化合物のN−オキシドに;
あるいは式Iで示される化合物もしくはそのN−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物に;
あるいは式Iで示される化合物、そのN−オキシドおよび互変異性体および互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
rは、1または2、好ましくは1であり、
tは、0、1または2であり、
nは、0であり、
R1およびR2は、
一体となって、部分式I*
[式中、結合は2つの末端C原子を介して達成され、そしてmは0である。]
の架橋を形成し、
Gは、低級アルキレン、とりわけメチレンであり;
A、B、D、EおよびTは、独立して、NまたはCHであり、ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり;
Qは、Oであり、ただし、Qの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのQ=Oについて、環内の二重結合の1つが単結合に変わり;そしてただし、任意のQは環のC原子に結合し;
Q'は、ハロゲン、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、アルキル、アリール−アルキル、シクロヘキシル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、RQは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲンまたはヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し;
Xは、イミノ、オキサ、またはチア、好ましくはイミノであり;
Yは、(i)水素;(ii)非置換、あるいは互いに独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素;低級アルキル、とりわけメチルまたは好ましくはエチル、さらにプロピルまたはtert−ブチル;ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル;低級アルキニル、(iii)低級アルキル−[1,3]−ジオキサン−5−イル、例えばシス,トランス−,シス−もしくは好ましくはトランス−2−イソプロピル−[1,3]−ジオキサン−5−イル、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキル;またはシス,トランス− シス−もしくは好ましくはトランス型の、低級アルキル−シクロヘキシル、好ましくは、とりわけトランス型の、4−イソプロピル−シクロヘキシルからなる群から選択された1、2または3の置換基により置換されたフェニルであり;
そして、部分式I*において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合、好ましくはともに二重結合である。〕
で示される化合物、
あるいは1またはそれ以上のN原子が酸素原子を担持する式Iで示される化合物のN−オキシド;
あるいは式Iで示される化合物もしくはそのN−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物;
あるいは式Iで示される化合物、そのN−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩がより好ましい。
・TがNHであり、B、DおよびEは、それぞれ、CHであり、AはCであり、そしてQは二重結合を介してAでOに結合し、ただし、AとTとの間の二重結合は存在しないか;あるいは
・(とりわけ好ましくは)AがNHであり、B、DおよびEは、それぞれ、CHであり、そしてTはCであり、そしてQは二重結合を介してTでOに結合し;
そして残りの基および記号は式Iで示される化合物、または式Iで示される化合物の互変異性体もしくは互変異性体の混合物;式Iで示される化合物、互変異性体または互変異性体の混合物の薬学的に許容される塩について上記した通りである、
先行する定義に記載の式Iで示される化合物がさらにより好ましい。
rは、1であり、
nは、0であり、
tは、0または1であり、
R1およびR2は、一体となって、部分式I*
[式中、結合は2つの末端C原子を介して達成され、そしてmは0である。]
の架橋を形成し;
Gは、低級アルキレンであり;
A、B、およびEは、CHであり;
DはCHであり、かつ、TはNであるか、またはDはNであり、かつ、TはCHであり;
Qは、低級アルコキシまたはO(オキソ)のいずれかであり、ただし、Qが低級アルコキシである場合には、Qの結合を表す波線は単結合であり、そしてQを担持する環は3つの二重結合を有し、そしてQがOである場合には、Qの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのQ=Oについて、環内の二重結合の1つが単結合に変わり;そしてただし、任意のQは環のC原子に結合し;
Q'は、ハロゲン、チアゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、トリフルオロメチルにより置換されたフェニル、またはNHRQであり、RQは、低級アルキル、またはモルホリニルにより置換された低級アルキルを表し;
RaおよびRa'は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
Xは、イミノまたはオキサであり;
Yは、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される1または2の置換基により置換されたフェニル;低級アルキルにより置換された、2までのメチレン基がオキサにより置き換えられた、C5〜7シクロアルキル;あるいは、低級アルキルおよびハロゲンから選択される1または2の置換基により置換されたインドリルであり;
そして、部分式I*において波線により特徴付けられる結合は、二重結合であり;
そして、ただし、Gが−CH2−であり、TはNであり、A、B、EおよびTのそれぞれはCHであり、Qはメトキシであり、そしてYは4−メチル−3−ブロモ−フェニル、4−エチル−3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルまたは4−イソプロピル−3−メチル−フェニルである化合物以外の化合物のみが本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物;
式Iで示される化合物の互変異性体または互変異性体の混合物;
式Iで示される化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
Gが−CH2−である式Iで示される化合物の製造のために式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させること;
ここで、式I、IIおよび/またはIIIで示される化合物において、反応に関与すべきでない官能基は、必要な場合には、保護された形態で存在し、
ならびに、存在する任意の保護基を除去すること(ここで、出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩の形態での反応が可能である場合には、塩の形態で存在してもよい。)、
ならびに、所望により、入手可能な式Iで示される化合物を、別の式Iで示される化合物に変換すること、遊離の式Iで示される化合物を塩に変換すること、式の化合物の入手可能な塩を遊離の化合物または別の塩に変換すること、および/または、式Iで示される化合物の異性体の混合物を、それぞれの異性体に分離すること(ここで、このパラグラフにおける「式Iで示される化合物」なる用語は、式Iで示される化合物、そのN−オキシド、および/または互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物を指向していると理解されるべきである。)により製造され得る。
下記の製造方法のさらに詳細な記載において、r、n、t、A、B、D、E、T、G、Q、Q'、Ra、Ra'、R1、R2、XおよびYは、特記しない限り、式Iで示される化合物について定義された通りである。
所望により行われる追加的な製造工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在するか、または例えば、本明細書において前記した1もしくはそれ以上の保護基により保護されていてもよい。次いで、保護基は、記載された方法の1つにしたがって、全体的または部分的に除去される。
本明細書に記載のすべての工程は、既知の反応条件、とりわけWO 98/35958およびWO 00/59509(参照により、これらを本明細書の一部とする。)における一般方法条件として記載された条件下で行われ得る。
本発明は、また、活性成分として式Iで示される化合物をを含んでなる医薬組成物であって、とりわけ最初に述べた疾患の処置に使用することができる医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの経腸投与、例えば経鼻、口内、直腸または、とりわけ経口投与用、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与用の組成物がとりわけ好ましい。これらの組成物は、活性成分(式Iで示される化合物、そのN−オキシド、互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物、あるいはこれらの任意の薬学的に許容される塩)を単独で、または好ましくは薬学的に許容される担体とともに含んでなる。活性成分の用量は、処置されるべき疾患ならびに種、その年齢、体重、および個々の病状、個々の薬物動力学的データ、および投与様式に依存する。
新規の出発物質および/または中間体、ならびにそれらの製造方法も、本発明の主題である。好適な実施態様において、このような出発物質および反応条件を、好適な化合物が得られるように選択して使用する。
で示されるアルデヒドを、式V
で示されるトリフェニルホスホニウム−ハライド、とりわけ−クロライドと、適当な溶媒、例えばエーテル、とりわけテトラヒドロフラン、および第三級アミン、とりわけトリエチルアミンの存在下で、好ましくは、低下した温度、例えば−10〜15℃にて反応させて、式VI
で示されるラクトン化合物を得、次いで、該化合物を、ヒドラジン(好ましくは、その水和物の形態で)と、好ましくは、溶媒または溶媒混合物、例えば環状エーテル、とりわけテトラヒドロフラン、および/または水の存在下で、上昇した温度、好ましくは、50℃〜還流温度にて反応させることにより、式VII
で示される対応するフタラジンアナログに変換し;次いで、式VIIで示される化合物を、Lがハロゲン、とりわけ塩素であり、Gはメチレンであり、そして残りの基は式Iで定義した通りである対応する式IIで示される化合物に、溶媒なしまたは適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で、ホスホリルハライドまたは五ハロゲン化リン(phosphorus pentahalide)、とりわけ塩化ホスホリル(POCl3)または五塩化リンと、40℃〜還流温度の間の好適な温度、好ましくは加熱還流下で、好ましくは、ハロゲン化水素酸、例えばHClの存在下で反応させることにより変換される。ハロゲンLの代わりに、別の求核性基(例えば、トシル)が、通常の条件下での置換により導入され得る。
下記の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであるが、本発明の範囲が限定されるわけではない。温度は、セ氏度(℃)で表される。特に断りのない限り、反応は室温で行われる。
グラジエント20−100 b)中a)20%→100%で13分、さらに100% a)で5分。
グラジエント5−40 b)中a)5%→40%で9分、さらに40% a)で7分。
溶出液a):アセトニトリル+0.05%TFA;溶出液b):水+0.05%TFA。逆相剤C18−Nucleosil(平均粒径5μm、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲル、Macherey & Nagel, Dueren, BRD)を充填したカラム(250×4.6mm)。検出:215nmにてUV吸収。保持時間(tRet)は分で示す。流速:1ml/分。
トランス 1−(4−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−4−[2−ヒドロキシ−(ピリジン−4−イル)−メチル]−フタラジン:
N2雰囲気下にて、0.28ml(2.05mmol)のMe3SiIを、10mlのクロロホルム中の400mg(1.02mmol)のトランス 1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル−アミノ)−4−[2−メトキシ−(ピリジン−4−イル)−メチル]−フタラジンに加え、得られた混合液を60℃で20時間撹拌する。室温まで冷却した後に、5mlの飽和NaHCO3溶液、5mlの水、20mlのEtOAcおよび少量のメタノールを加え、次いで、撹拌する。得られる白色の結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると標題の化合物を得る:融点266〜267℃(分解);FAB−MS:(M+H)+=377;HPLC(グラジエント20−100) tRet=10.3。濾液を、EtOAcで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、そしてジエチルエーテルの添加されたジクロロメタン/メタノールで結晶化すると、さらなる生成物が得られる。
1a)3−[1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メチリデン]−3.H.−イソベンゾフラン−1−オン:
脱気条件下、4.6g(10.7mmol)の1,3−ジヒドロ−3−オキソ−1−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)および1.85ml(13mmol)のトリエチルアミンを、29mlのTHF中の1.75g(12.8mmol)の2−メトキシ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(製造については、Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 601参照)の氷***液に加える。氷浴中で2時間撹拌した後に、混合物を吸引濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発させると、標題の化合物(二重結合の異性体、さらにトリフェニル ホスフィンオキシド)を得る:HPLC(グラジエント20−100) tRet=12.1/12.6。
60mlのTHFおよび60mlのヒドラジン水和物中の4.4g(17mmol)の3−[1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メチリデン]−3.H.−イソベンゾフラン−1−オンを、加熱還流下で、75分間撹拌する。室温まで冷却した後に、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水相を分離し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を、それぞれ26mlの1N HClで3回抽出し、酸性の水相を1N NaOHで塩基性にし、EtOAcで3回抽出する。EtOAc抽出液を、水および飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。撹拌下で、標題の化合物は残渣から結晶化し、そして濾取される:FAB−MS:(M+H)+=268;HPLC(グラジエント20−100) tRet=7.9。
無水条件下、1.7ml(19mmol)のオキシ塩化リンおよび3.8mlのジオキサン中4N HClを、40mlのアセトニトリル中の2.0g(7.5mmol)の4−[2−メトキシ−ピリジン−4−イル)メチル]フタラジン−1(2H)−オンに加える。65℃で15時間撹拌した後に、混合物を冷却し、そして沈澱物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄する*。残渣を、25mlの水に溶解させ、そして15mlの2.5%NH3溶液を加える。このうちに沈澱した標題の化合物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、THF中に再溶解させ、そしてヘキサンの添加により結晶化させる:融点105〜106℃;FAB−MS:(M+H)+=286。
*濾液から、EtOAc、2.5% NH3溶液、水および飽和食塩水の間の分配により、さらなる生成物が得られ得る。
N2雰囲気下で、アンプル中で、1.73g(12mmol)のトランス 4−イソプロピル−シクロヘキシルアミン(製造については、Arzneim. Forsch. 1969, 19, 140参照)および700mg(2.4mmol)の1−クロロ−4−[2−メトキシ−ピリジン−4−イル)メチル]フタラジンを140℃で17時間加熱する。反応混合物をEtOAc中に懸濁させ、そして1.5mlのNH3溶液(25%)および水を加える。単離した水相をEtOAcでさらに2回抽出し、そして有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発乾固させる。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/EtOAc 1:1)により標題の化合物を得る:融点65〜66℃;FAB−MS:(M+H)+=391。
1−(3−ブロモ−4−エチル−アニリノ)−4−[2−ヒドロキシ−(ピリジン−4−イル)−メチル]−フタラジン:
実施例1と同様にして、12mlのクロロホルム中の500mg(1.11mmol)の1−(3−ブロモ−4−エチル−アニリノ)−4−[2−メトキシ−(ピリジン−4−イル)−メチル]−フタラジンを、0.3ml(2.2mmol)のMe3SiIと反応させると、標題の化合物を得る:融点251〜252℃;FAB−MS:(M+H)+=435/437;HPLC(グラジエント20−100) tRet=9.6。
2a)3−ブロモ−4−エチル−アニリン:
1gのラネーニッケルの存在下で、100mlのエタノール中の4.45g(19mmol)の3−ブロモ−4−エチル−ニトロベンゼンを水素化(製造については、Macromolecules 1995, 28, 5618参照)し、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2;塩化メチレン)にかけることにより得られる:1H NMR (CDCl3) δ 6.94 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.50 (s, H2N), 2.57 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
N2雰囲気下、0.73g(3.7mmol)の3−ブロモ−4−エチル−アニリンおよび0.82mlの4N HCl/ジオキサンを、12mlのメタノール中の1.00g(3.5mmol)の1−クロロ−4−[2−メトキシ−ピリジン−4−イル)メチル]フタラジンに加え、そして、混合物を70℃で2時間撹拌する。冷却後、得られた黄色溶液をEtOAcおよび2.5%NH3溶液で希釈し、そして水相を除去し、EtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣にDIPEを添加すると、標題の化合物が結晶化する:融点133〜135℃;FAB−MS:(M+H)+=449/451;HPLC(グラジエント20−100) tRet=11.4。
1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジン:
保護ガス下、0.37ml(2.6mmol)のMe3SiIを、15mlのクロロホルム中の500mg(1.3mmol)の1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジンに加え、混合物を60℃で6時間撹拌する。室温まで冷却した後に、20mlの飽和NaHCO3溶液、10mlの水、200mlのEtOAcおよび少量のメタノールを加え、続いて、全体が溶解するまで撹拌する。水相を除去し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。この手順の間に、標題の化合物が結晶化する:融点277〜278℃ (分解);FAB−MS:(M+H)+=385;HPLC(グラジエント20−100) tRet=9.8。
3a)6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒド:10g(71.9mmol)の2−メトキシ−5−ヒドロキシメチルピリジン(製造については、Heterocycl. Commun. 1999, 5, 257参照)を、160mlのDMSOおよび30ml(215mmol)のトリエチルアミン中に溶解させる。室温(発熱性−冷却せよ!)にて、160mlのDMSO中の34.3g(215mmol)の三酸化硫黄−ピリジン複合体を滴下し、そして混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで3回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発させると、標題の化合物を得る:HPLC(グラジエント5−40) tRet=12.9。
脱気条件下、38.7g(89.8mmol)の1,3−ジヒドロ−3−オキソ−1−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)および11ml(79mmol)のトリエチルアミンを、150mlのTHF中の9.9g(72mmol)の6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒドの氷***液に加える。氷浴上で2時間撹拌後、混合物を濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、そして濾液を蒸発させると、標題の化合物の二重結合異性体、およびトリフェニル ホスフィンオキシドを得る:FAB−MS:(M+H)+=254.
400mlのTHFおよび400mlのヒドラジン水和物中の、上述の38.9gの未処理の3−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メチリデン]−3.H.−イソベンゾフラン−1−オンを、80℃で90分間撹拌する。室温まで冷却した後に、混合物を1.5lの水および1lのEtOAcで希釈し、そして水相を除去し、そしてEtOAcでさらに2回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いでそれぞれ400mlの1N HClで3回抽出し、そして酸性の水相を4N NaOHで塩基性にし、そしてそれぞれ400mlのEtOAcで3回抽出する。得られるEtOAc抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターを用いて部分的に蒸発させる。その手順の間に、標題の化合物は結晶化し、そして濾過により得られる:FAB−MS:(M+H)+=268;HPLC(グラジエント20−100) tRet=7.7。
無水条件下、13ml(142mmol)のオキシ塩化リンおよび20mlのジオキサン中4N HClを、170mlのアセトニトリル中の10.8g(40mmol)の4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジン−1(2H)−オンに加える。75℃で24時間撹拌した後に、混合物を冷却し、そして沈澱物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄する*。残渣を150mlの水中に溶解させ、そして170mlの2.5%NH3溶液を加える。その手順の間に形成された沈澱を、EtOAcの添加により再溶解させ、そして水相を除去し、そしてEtOAcで2回除去する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。これにより標題の化合物が結晶化し、これを濾取する:融点134〜135℃;FAB−MS:(M+H)+=286。
*濾液から、EtOAc、2.5%NH3溶液、水および飽和食塩水の間での分液、カラムクロマトグラフィー(SiO2;塩化メチレン→塩化メチレン/EtOAc 9:1→7:3→EtOAc)により、さらに生成物が得られる。
N2雰囲気下、0.40g(2.7mmol)の4−tert−ブチル−アニリンおよび0.62mlの4N HCl/ジオキサンを、11mlのメタノール中の750mg(2.6mmol)の1−クロロ−4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジンに加え、そして混合物を65℃で2時間撹拌する。冷却後に、得られる黄色溶液をEtOAc、20mlの水および10mlの2.5%NH3溶液で希釈し、そして水相を除去し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥しロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。残渣にDIPEを加えたると、標題の化合物が結晶化する:FAB−MS:(M+H)+=399;HPLC(グラジエント20−100) tRet=11.9。
トランス 1−(4−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−4−[6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジン:
N2雰囲気下で、0.35ml(2.6mmol)のMe3SiIを、15mlのクロロホルム中の500mg(1.3mmol)のトランス 1−(4−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジンに加え、続いて、60℃で16時間撹拌する。室温まで冷却した後に、15mlの飽和NaHCO3溶液、10mlの水、EtOAcおよび少量のメタノールを加え、続いて撹拌する。得られる溶液から、水相を除去し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発乾固させる。メタノール中の溶液の部分的な蒸発による結晶化によって、標題の化合物を得る:融点271〜272℃(分解);FAB−MS:(M+H)+=377;HPLC(グラジエント20−100) tRet=10.2。
4a)トランス 1−(4−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジン:
N2雰囲気下のアンプルにおいて、1.8g(12.7mmol)のトランス 4−イソプロピル−シクロヘキシルアミン(製造については、Arzneim. Forsch. 1969, 19, 140参照)および700mg(2.4mmol)の1−クロロ−4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジンを、140℃で14時間加熱する。懸濁液をEtOAc、1.5mlのNH3溶液(25%)および水での希釈により溶解させ、そして水相を除去し、EtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発させる。EtOAc/ヘキサン 1:1からの結晶化により、標題の化合物を得る:融点124〜125℃;FAB−MS:(M+H)+=391;HPLC(グラジエント20−100) tRet=12.4。
トランス 1−(2−イソプロピル−[1,3]ジオキサン−5−イルアミノ)−4−[6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]−フタラジン:
N2雰囲気下、4mlのトリブチルアミン中の、320mg(2.2mmol)のトランス 2−イソプロピル−[1,3]ジオキサン−5−イルアミンおよび400mg(1.1mmol)の1−ヨード−4−[6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジンを、85℃で8時間加熱する。反応混合物をEtOAc、少量のメタノールおよび希NaHCO3溶液に希釈し、そして水相を除去し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発乾固させる。逆相中圧クロマトグラフィー(水/アセトニトリル/TFA)により、標題の化合物を得る:1H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 8.28 および 8.12 (2d, 2 HC), 7.87 (m, 2 HC), 7.33 (m, 2 HC), 6.99 (s, HN), 6.24 (d, HC), 4.54 (m, 1H), 4.27 (m, 3H), 4.19 (s, H2C), 3.59 (t, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.92 (d, 2 H3C);FAB−MS:(M+H)+=381;HPLC(グラジエント20−100) tRet=7.9。
5a)1−ヨード−4−[6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジン:
無水条件下、0.5ml(3.6mmol)のMe3SiIを、20mlのクロロホルム中の500mg(1.7mmol)の1−クロロ−4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル)メチル]−フタラジン(実施例3e)に加え、そして60℃で撹拌する。5時間および20時間の撹拌後、それぞれ、さらに0.5mlのMe3SiIを加える。合計38時間後に、混合物を冷却する。吸引濾過およびクロロホルムで洗浄すると、標題の化合物を得、これを実施例5において直接使用する:FAB−MS:(M+H)+=364;HPLC(グラジエント20−100) tRet=8.3。
無水条件下で、10.1g(44.8mmol)の2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−1,3−プロパンジオール、123mgのp−トルエン−スルホン酸および4.2ml(46mmol)のイソブチルアルデヒドの溶液を、100mlのベンゼン中で沸騰させる。5時間後、再び、4.2mlのイソブチルアルデヒドを加える。16時間後、混合物を冷却する。この結果、板状の沈澱が生成する。濾過し、そしてヘキサンで洗浄すると、トランス ベンジル−(2−イソプロピル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−カルバメートを得る:融点152℃;FAB−MS:(M+H)+=226。NaHCO3溶液、水および飽和食塩水で濾液を洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発させると、標題の化合物のシス/トランス混合物を得、これを、沸騰したトルエン(少量のp−トルエンスルホン酸を含む)で結晶化することにより、トランス異性体を得る。
80mlのEtOAc中で4.07g(14.6mmol)のトランス−ベンジル−(2−イソプロピル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−カルバメートを、0.4gの10%Pd/Cの存在下で水素化し、続いてセライト濾過し、そして蒸発させると、標題の化合物を得る:1H NMR (CDCl3) δ 4.11 (m, 3H), 3.20 (t, 10.5 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (sb, H2N), 0.93 (d, 6H)。
** 3−ブロモ−4−エチル−アニリンの製造については、実施例2aを参照。
*** 同様に、3−ブロモ−4−(tert−ブチル)−アニリンは、3−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ニトロベンゼン(Maybridge)の水素化により得られる。
トランス 1−(2−イソプロピル−[1,3]ジオキサン−5−イルアミノ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
実施例4aと同様に、408mg(2.8mmol)のトランス 2−イソプロピル[1,3]ジオキサン−5−イルアミン(実施例5e)および400mg(1.4mmol)の1−クロロ−4−[6−メトキシ−ピリジン−3−イル)メチル]フタラジンから出発して、標題の化合物を得る:融点186〜187℃;FAB−MS:(M+H)+=395;HPLC(グラジエント20−100) tRet=9.7。
1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン(a)および1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−ブロモ−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン(b):
N2雰囲気下、0.84ml(5.33mmol)の4−tert−ブチル−アニリンおよび1.8mlの4N HCl/ジオキサンを、17容積%のイソプロパノールを含有する30mlのジオキサン中の、1−クロロ−4−[5−ブロモ−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンを含有する1.80g(72%;3.55mmol)の1−クロロ−4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンに加える。90℃で25分間撹拌した後に、黄色の懸濁液を室温に冷却し、濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥する。母液を蒸発させ、5mlのMeOH、EtOAc、およびNaHCO3溶液中で希釈する。水相を除去し、そしてEtOAcで2回抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮する。結晶および母液をカラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/EtOAc 4:1、次いでCH2Cl2/MeOH 9:1)にかけると、a、続いてbを得る。a:ES−MS:(M+H)+=477/479;HPLC(グラジエント20−100) tRet=14.1;b:ES−MS:(M+H)+=463/465;HPLC(グラジエント20−100) tRet=11.1。
17a)5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒド:(Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1977, 12, 531参照)
54.8g(400mmol)の6−メトキシ−3−ピリジンカルボアルデヒド(Aldrich)を、180mlの酢酸中に溶解させる。63.8g(778mmol)の酢酸ナトリウムを、分割して加える(少し発熱する)。120mlの酢酸中の30ml(582mmol)の臭素の溶液を、30分かけて滴下する。混合物を、90℃で5時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で部分的に濃縮する。残渣を氷水で希釈し、4N NaOHでpH7.5に中和し、そしてEtOAcで4回抽出する。有機層を水および飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮する。得られる油状物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2)にかけ、CH2Cl2/ヘキサンから結晶化すると、標題の化合物を得る:融点:94〜95℃。
N2雰囲気下で、8.0g(37mmol)の5−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボアルデヒドを、200mlのTHF中に溶解させる。氷冷した該溶液に、17.5g(40.7mmol)の1,3−ジヒドロ−3−オキソ−1−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)、続いて、5.7ml(40.8mmol)のトリエチルアミンを加える。0℃で18時間後、固体の[OP(C6H5)3]を濾取し、THFで洗浄し、そして捨てる。濾液を濃縮し、1lのEtOAC中に再溶解させ、そして水および飽和食塩水で洗浄する。水層をEtOAcで抽出し、有機相を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、標題の化合物[E/Z−混合物;OP(C6H5)3含有]を得る:FAB−MS:(M+H)+=332/334;HPLC(グラジエント20−100) tRet=15.5/16.7。
180mlのTHF中の26.6mmolの上記の生成物の溶液を、窒素雰囲気下で70℃に加熱する。次いで、3.12ml(80mmol;H2O中80%溶液)のヒドラジン水和物を滴下する。70℃で90分間撹拌した後に、反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で部分的に濃縮する。結晶性の生成物を濾取し、EtOAcで洗浄し、EtOAcから再結晶すると、標題の化合物を得る:融点:227〜228℃;FAB−MS:(M+H)+=346/348;HPLC(グラジエント20−100) tRet=12.2。
75mlのアセトニトリル中の、1.38g(4.00mmol)の4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン−1(2H)−オンおよび1.33g(8.0mmol)のEt4NClの懸濁液に、N2雰囲気下で、1.01ml(8.0mmol)のN,N−ジメチル−アニリンおよび8.79ml(96mmol)のPOCl3を加える。混合物を90℃で1時間加熱した後に、得られる溶液を室温まで冷却し、400mlの氷水および500mlの飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、そしてEtOAcで3回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)すると、1−クロロ−4−[5−ブロモ−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンを含む標題の化合物を得る:FAB−MS:(M+H)+=364/366;HPLC(グラジエント20−100) tRet=14.5。
1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(フラン−2−イル)−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
実施例3と同様に、CHCl3中の1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(フラン−2−イル)−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン溶液を、Me3SiIで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。ES−MS:(M+H)+=451;HPLC(グラジエント20−100) tRet=12.6。
18a)1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(フラン−2−イル)−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
7mlの脱気したDMF中の366mg(0.76mmol)の1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン(実施例17a)の溶液に、N2雰囲気下で、174mg(0.15mmol)のPd[P(C6H5)3]4および0.6ml(1.9mmol)の2−トリブチルスタニル−フラン(Aldrich)を加える。100℃で4時間撹拌した後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3溶液で洗浄する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機相を水、飽和食塩水、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/Et2O 7:3)にかけ、そしてDIPEから結晶化させると、標題の化合物を得る。融点:180〜182℃;ES−MS:(M+H)+=465;HPLC(グラジエント20−100) tRet=15.0。
1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(チアゾール−2−イル)−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンは、実施例18と同様に、1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(チアゾール−2−イル)−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンから、Me3SiIでの脱保護により、得られ得る。ES−MS:(M+H)+=468;HPLC(グラジエント20−100) tRet=11.9。
19a)1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−(チアゾール−2−イル)−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンは、実施例18aと同様に、1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンおよび2−トリブチルスタニル−チアゾール(供給者:Frontier Scientific; Logan/USA)から得られ得る。MS:(M+H)+=482;HPLC(グラジエント20−100) tRet=14.6。
1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−エチルアミノ−6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
実施例3と同様に、CHCl3中の1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−エチルアミノ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンの溶液を、Me3SiIで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。ES−MS:(M+H)+=428;HPLC(グラジエント20−100) tRet=11.9。
20a)1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−エチルアミノ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
400mg(0.84mmol)の1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[5−ブロモ−6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン(実施例17a)、52mgのR(+)−BINAP[R(+)−2,2'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフタレン;0.08mmol]、22mgのPd2(dba)3・CHCl3[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム複合体;0.02mmol]および161mg(1.68mmol)のナトリウム tert−ブチレートの混合物を、N2雰囲気下で密閉チューブ内で、10mlの脱気したDMFにおいて調製する。次いで、THF中の2.5ml(5mmol)の2Nエチルアミン溶液を加える。70℃で58時間撹拌した後に、反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で希釈する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/アセトン 5:1)により、1−(4−tert−ブチル−アニリノ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンを含む、標題の化合物を得る。次いで、標題の化合物を分取的MPLCにより単離する。ES−MS:(M+H)+=442;HPLC(グラジエント20−100) tRet=13.2。
1−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−[6−ヒドロキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
実施例3と同様に、CHCl3中の1−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジンの溶液をMe3SiIで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。
29a)1−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン:
DMF中の1−クロロ−4−[6−メトキシ−(ピリジン−3−イル)−メチル]フタラジン(実施例3e)、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール(製造については、WO 00/47212;実施例237参照)およびK2CO3の混合物を加熱すると、標題の化合物を得る。
Cyp450阻害
組換えCyP 450酵素を用いて、式Iで示される化合物の対応するIC50値を測定する。これにより、例えばWO 00/59509に示されたような従来技術の化合物と比較した場合に、式Iで示される化合物は有利な性質を有していることが示される。アッセイの記載:蛍光標識された基質化合物を、異なる濃度の式Iで示される試験化合物および組換えチトクロムP450イソ酵素とともにインキュベートする。これらのデータから、インヒビターの非存在下での活性と比較した場合に、酵素の活性の50%が阻害される濃度(→IC50)を測定する。詳細に関しては、一般的記載における上記を参照。
Flt−1 VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験
該試験は、本明細書において上記したように、Flt−1 VEGF−レセプターチロシンキナーゼを用いて行われる。測定されたIC50値を、それらが正確に測定される範囲で、以下に示す:
微粉状の活性成分をラウログリコール(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕すると、約1〜3μmの粒子サイズとなる。次いで、該混合物のうちの0.419gを、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (7)
- 式I
rは、1であり、
nは、0であり、
tは、0、1または2であり、
R1およびR2は、
一体となって、部分式I*
の架橋を形成し;
Gは、−CH 2 −であり;
A、B、D、EおよびTのいずれか1個はNであり、それ以外の4個はCHであり;
Qは、O(オキソ)であり、Qの結合を表す波線は二重結合であり、そしてQが結合したA、B、D、EおよびTのいずれかが有する二重結合が単結合に変わり;そしてただし、Qは環のC原子に結合し;
Q'は、ハロゲン、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、アルキル、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、RQは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し;
RaおよびRa'は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
Xは、イミノ(NH)であり;
Yは、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルキニル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル;C 1−4 アルキルで置換されたシクロへキサニル;またはC 1−4 アルキルで置換されたジオキサニルである。〕
で示される化合物、またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩。 - TはNHであり、B、DおよびEは、それぞれ、CHであり、AはCであり、そしてQは二重結合を介してAと結合しているOであり、ただし、AとTとの間の結合は一重結合である
請求項1に記載の式Iで示される化合物、またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩。 - AはNHであり、B、DおよびEは、それぞれ、CHであり、TはCであり、そしてQは二重結合を介してTと結合しているOであり、ただし、AとTとの間の結合は一重結合である
請求項1に記載の式Iで示される化合物、またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩。 - Q'は、ハロゲン、チアゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、トリフルオロメチルにより置換されたフェニル、またはNHRQであり、RQは、C 1−4 アルキル、またはモルホリニルにより置換されたC 1−4 アルキルを表し;
請求項1〜3のいずれかに記載の式Iで示される化合物、またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩。 - tが0である、請求項1〜3のいずれかに記載の式Iで示される化合物、またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の、式Iで示される化合物、またはその互変異性体または互変異性体の混合物;あるいはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬製剤。
- Gが−CH2−である請求項1に記載の式Iで示される化合物の製造方法であって、
式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させ;
必要な場合には、式I、IIおよび/またはIIIで示される化合物において、反応に関与すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、
そして存在する任意の保護基を除去し、ここで、該出発化合物は、また、塩形成基が存在しそして塩の形態での反応が可能であるならば、塩の形態で存在してもよく;
そして、所望により、入手可能な式Iで示される化合物を別の式Iで示される化合物に変換し、遊離の式Iで示される化合物を塩に変換し、式の化合物の入手可能な塩をその遊離化合物または別の塩に変換し、そして/または式Iで示される化合物の異性体の混合物を、それぞれの異性体へと分離し、ここで、本パラグラフにおける「式Iで示される化合物」なる用語は、式Iで示される化合物、および/または互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物を意味すると理解される、製造方法。
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