JP2003519084A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
ジュバント系の製法に関する。特に、本発明のワクチン及びアジュバント系は、
金属塩及び追加の免疫刺激剤、例えば、モノホスホリル・リピドA又はその誘導
体、QuilA又はその誘導体、又はCpGの如き免疫刺激性オリゴヌクレオチ
ドを含む。 アルミニウム塩は、安全な賦形剤にアジュバント活性を提供するものとして本
分野において周知である。これらのアジュバントの作用機構は、投与後3週間ま
での間注射部位に抗原が留ることができるような抗原貯蔵庫の形成、そしてまた
抗原提示細胞によりより容易に取り込まれる抗原/金属塩複合体の形成を含むと
考えられる。アルミニウムに加えて、亜鉛、カルシウム、セリウム、クロム、鉄
、及びベリリウムを含む他の金属塩が、抗原を吸着するために使用されてきた。
アルミニウムの水酸化物及びリン酸塩は最も一般的である。
野において知られている。このような配合物は、アルミニウム塩単独及び抗原単
独により刺激されるものに比較してより高い免疫応答を導発した。これらのワク
チン調製物の配合は、特別な製造手順を従来含んでいた。なぜなら、最適な免疫
応答が生じるためには、上記抗原は、上記免疫刺激剤と同じアルミニウム塩粒子
上に吸着されなければならないと信じられているからである。この方法において
は、抗原が抗原提示細胞により取り込まれるとき、同時吸着された免疫刺激剤は
、同一抗原提示細胞上に直接その刺激活性を発揮する。
剤3−脱−O−アシル化モノホスホリル・リピドA(3D−MPL)が同一粒子
上に吸着されているものは、EP0576478B1,EP0689454B1
、及びEP0633784B1中に記載されている。上記の場合には、次いで抗
原が、上記アルミニウム塩上にまず吸着され、その後、同一アルミニウム塩粒子
上に免疫刺激剤3D−MPLの吸着が行われる。このようなプロセスは、第1に
、粒子が80〜500nmの間のサイズに到達するまでの水浴内での音波処理によ
る3D−MPLの懸濁を含む。上記抗原は、典型的には、撹拌下室温において1
時間アルミニウム塩上に吸着される。次に3D−MPL懸濁液は、上記吸着され
た抗原に添加され、そして上記配合物は、1時間室温においてインキュベートさ
れ、そして次に使用まで4℃において保たれる。
かしながら、それらは、いくつかの商業的な欠点を含む。ワクチンがヒト投与の
ために好適であるためには、上記プロセスは、直一的であり、かつ、Good
Manufacturing Practice(GMP)管理及びQuali
ty Control(QC)に供されなければならない。いくつかの場合、従
来技術のプロセスは、上記抗原(単数又は複数)の全てが金属塩の同一粒子上に
吸着されているワクチンを提供する。上記プロセスは、3D−MPLが同一金属
粒子上に吸着されなければならないという要求により複雑となる。これは、多抗
原を含有する併合ワクチンの場合特にやっかいである(その吸着は、所定のpH
において特定の金属塩への各抗原のアフィニティーに依存することができる)。
従来技術のプロセスは、再現性及びワクチンのQCにおいて、どの抗原が存在す
るかに依存して、問題をもつことができる。さらに、望ましくないことが、1の
特定抗原のQCとともに生じ、又は上記ワクチンの汚染をもたらすことができる
事件がある場合、これは、その問題が生じたところの特定の抗原だけでなく、個
々の成分の全ての無駄をもたらすことができる。その上、いくつかの状況におい
ては、併合ワクチンは上記抗原の逐次的添加を要求することができ、このような
プロセスはかなり時間がかかり、そして高価である。それ故、従来技術のプロセ
スは、複雑であり、制御(管理)が難しく、そして費用がかかる。
る必要がないことを発見した。本分野において認められた考えに反し、上記免疫
刺激剤と会合した上記金属塩粒子とは別個の特定の金属塩粒子上に抗原が吸着さ
れるときに、良好なワクチンを製造することができるということを発見した。 上記の改良されたプロセスは、金属塩粒子上への、免疫刺激剤の吸着、その後
の他金属塩粒子上への上記抗原の吸着、その後は、上記別個の粒子を混合してワ
クチンを作ることを含む。本発明は、金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含
むアジュバント組成物であって、上記金属塩粒子が他の抗原を実質的に含有しな
いことを特徴とするものをも提供する。さらに、本発明によりワクチンが提供さ
れ、そしてそれは、上記免疫刺激剤が、他の抗原を実質的に含有しない金属塩の
粒子上に吸着され、そして上記抗原上に吸着された金属塩の粒子が他の免疫刺激
剤を実質的に含有しないことを特徴とする。
ジュバント配合物であって、上記組成物が他の抗原を実質的に含有しないものを
提供する。その上、上記アジュバント配合物は、ワクチンの製造の間、本発明の
プロセスの間に要求される中間体である。従って、本発明のアジュバント組成物
を抗原と混合することを含むワクチンの製造方法が提供される。好ましくは、上
記抗原は、金属塩上に前もって吸着されている。上記金属塩は、上記免疫刺激剤
上に吸着されている金属塩と同一又は類似であることができる。
属塩上に吸着されている抗原を含むワクチン組成物であって、上記金属塩の第1
粒子と第2粒子が相違することを特徴とするものを規定する。 あるいは、本発明の一部を形成するワクチンは、2つの主要複合体集団、1の
複合体であって(a)金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩
粒子が抗原を実質的に含有しないもの;及び第2複合体であって、(b)金属塩
粒子上に吸着された抗原を含むもの、を含む、また、上記ワクチン組成物は、2
つの主要な複合体集団;第1複合体であって、(a)金属塩粒子上に吸着された
免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含有しないもの;及び第2
複合体であって、(b)金属塩粒子上に吸着された抗原を含み、上記金属塩粒子
が免疫刺激剤を実質的に含有しないもの、を含むことができる。
よい。さらに、複数の異なる抗原がその中に存在している併合ワクチンの場合に
は、(上記の)第2複合体は、異なる金属粒子上に吸着された複数の抗原を含む
ことができる。 本発明に関して、他の抗原を実質に含有しないという定義は、金属塩の粒子に
吸着することができる全ての物質の20重量%以下が、好ましくは10%以下が
、そして最も好ましくは5%以下が、他の抗原である場合をいう。あるいは、本
発明に関して、免疫刺激剤を実質的に含有しないということは、金属塩の粒子に
吸着することができる全ての物質の20重量%以下、好ましくは10%以下、そ
して最も好ましくは5%以下が、免疫刺激剤である場合をいう。定常アッセイは
、当業者には自明であるが、上記抗原及び免疫刺激剤が、異なる別個の粒子上に
吸着されているかどうかを決定するために使用されることができるであろう。そ
して上記アッセイは、非限定的に、電場内での上記配合物の自由な流れにより上
記ワクチンを別々のフラクションに分離すること、又は非粒状抗原に特に適した
沈降速度分析の如き技術、その後の、上記フラクション中の上記免疫刺激剤又は
抗原についてのアッセイを含む。
つもの;及び第2の容器であって、抗原、好ましくは、金属塩上に吸着されてい
るものをもつもの、を含むキットも供給される。 本発明の方法は、商業的規模の量の併合ワクチンが要求されるときに、特に有
用である。併合ワクチンは、2以上の病原体からの2以上の抗原を含む、1投与
ワクチンである。このようなワクチンは、多くの病原体及び疾患に対して保護を
誘導するために要求されるワクチン接種の数を減少させることができる。
,Zを含む場合、従来の方法は、AlOH3 の同一粒子上に、上記抗原と3D−
MPLを配合することを含む。このような従来技術の方法は、V,W,X,Y,
ZがAlOH上に吸着され、その後に、前もって吸着された抗原複合体の各々の
上に遊離の3D−MPLを添加することを要求する。
れぞれ、別々の容器内のAlOH3 の別々の粒子上に個々に吸着される。3D−
MPLも、他の容器内のAlOH3 上に吸着される。次に、上記ワクチンは、上
記別々の容器のそれぞれから採取された材料を単に混合することにより形成され
る。この場合、3D−MPLと会合したAlOH3 の粒子は、上記抗原を会合し
たAlOH3 の粒子とは別個のものであることができる。
あって: 1.金属塩の第1粒子に上記抗原を吸着させ、 2.金属塩の第2粒子に上記免疫刺激剤を吸着させ、 そして 3.上記ステップ1からの生成物とステップ2からの生成物を混合する、を含
む前記製法を提供する。
個々の抗原−金属塩複合体は、GMP管理に従うことができ、そして特定の抗原
−金属塩調製物の不都合な汚染がある場合、他の抗原及び免疫刺激剤アジュバン
トの完全性が傷つけられることはないであろう。驚くべきことに、そして本分野
において認められた考えに反して、本発明の方法により製造されたワクチンは、
従来技術の方法を用いて製造されたワクチンと同程度に強力である。
天然又は合成化合物として記載されることができ、このアジュバント活性は、免
疫系自体の細胞に対する上記化合物の直接又は間接的刺激効果から派生し、そし
て上記免疫系に対する他の非刺激効果、例えば貯蔵効果又は上記免疫系への標的
化を介するものではない。このような免疫刺激剤の例は、“Vaccine D
esign−the subunit and adjuvant appro
ach”(編集 Powell,M.F.and Newman,M.J.,1
995,Pharmaceutical Biotechnology(Ple
num Press,New York and London,ISBN 0
−306−44867−X)表題“Compendium of vaccin
e adjuvants and excipieuts”著者 Powell
,M.F.and Newman M.中のある章中に記載されている。本発明
内にある上記免疫刺激剤は:バクテリア由来化合物、例えば、モノホスホリル・
リピドA又はその誘導体;植物由来サポニン又はその誘導体、例えば、Quil
A;又は免疫刺激性オリゴヌクレチオド、例えば、CpG、ブロック・コポリマ
ー、コレラ毒素、免疫刺激性サイトカイン、例えば、GM−CSF及びIL−1
、ポリリボA(polyriboA)及びポリリボU、及びムラミル・トリペプ
チド(Muramyl tripeptide(MTP))を含む。
であり、そして本発明における使用のために好ましい免疫刺激剤である。この毒
性化合物は、毒性のより近い誘導体に変更されており、このような誘導体の中の
1は、3脱−O−アシル化モノホスホリル・リピドA(3D−MPL又はd3−
MPLといわれる。それは、グルコサミンの還元性末端の3位が脱−O−アシル
化されていることを示している)。3D−MPLの製造に関しては、GB222
0211Aを参照のこと。化学的には、それは、3−脱アシル化されたモノホス
ホリル・リピドAと、3,4,5又は6アシル化鎖との混合物である。好ましく
は、本発明の組成物においては、小粒子MPLが使用される。小粒子MPLは、
それが0.22μmフィルターを通して滅菌濾過されることができるような粒子
サイズをもつ。このような調製物は、国際特許出願第WO94/21292号中
に記載されている。さらなる改良がGB9807933、8中に記載されており
、これは、トリ及びテトラ・アシル・コンジナー(congener)から成る
3D−MPLの安定製造を開示する。
LPS)の内毒性が、その免疫原性特性を保存しながら、低下されることを言及
している。しかしながら、GB2220211は、バクテリア(グラム陰性)系
に関してのみ、上記発見を引用した。 本発明における使用のための他の好ましい免疫刺激剤は、クイルA(Quil
A)及びその誘導体である。QuilAは南米の木キラヤ・サポナリア・モノナ
(Quilaja Saponaria Molina)から単離されたサポニ
ン調製物であり、そしてアジュバント活性をもつと、Dalsgaard et
al.により1974年に最初に記載された(“Saponin adjuv
ants”、Archiv.fuer die gesamte Virusf
ors chung,Vol.44,Springer Verlag,Ber
lin,p243−254)。QuilAの精製された断片は、HPLCにより
単離されており、これは、QuilAに係わる毒性を伴わずにアジュバント活性
を保持する(EP0362278)。例えば、これらの断片には、QS7やQS
21(QA7とQA21としても知られる)がある。特に好ましいQS21の特
定の配合物が記載されており、これらの配合物は、さらに、ステロールを含む(
WO96/33739)。
ある(WO96/02555)本発明の文脈において好ましいCpG配列は:(
TCC ATG AGC TTC CTG ACG TT,Krieg 182
6)、(TCT CCC AGC GTG CGC CAT,Kreig 17
58)、及びTCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GT
Tである。
、多種多様な抗原とともに使用されることができる。本発明のワクチンは、プラ
イミング投与及びブースティング投与のために使用されることができ、そして多
種多様な抗原に対する免疫応答の誘発、及びそれにより仲介される感染からの保
護のために使用されることができる。また、本発明は、抗原に対する免疫応答を
顕出する方法であって、金属塩、免疫刺激剤、及び抗原を含むワクチンの使用を
含み、ここで、上記免疫刺激剤が、上記抗原に吸着された上記金属塩粒子とは別
個の金属塩の粒子上に吸着されている、前記方法を規定する。上記病原体及び抗
原の中のいくつかを以下に列記する。
ひじょうに一般的なウイルス性疾患である。特に、B型及びC型ウイルスを介し
て、それは、肝臓癌の多くのケースの原因でもある。従って、有効なワクチンの
開発は重要であり、そして顕著な成功にも拘らず、未だ進行中の研究である。多
数の主要な文献を含む、最近の肝炎ワクチンについてのレビューは、Lance
t,May 12th 1990 at page 1142 ff(Prof
A.L.W.F.Eddleston)中に見ることができる。また、“Vi
ral Hepatitis and Liver Disease”(Vya
s,B.N.,Dienstag,J.L.,and Hoofnagle,J
.H.,eds,Grune and Stratton,Inc.(1984
)及び“Viral Hepatitis and Liver Diseas
e”(Proceedings of the 1990 Internati
onal Symposium,eds F.B.Hollinger,S.M
.Lemon and H.Margolis,published by W
illiams and Wilkins)を参照のこと。
ルスに対する免疫を誘導するために使用されることができるB型肝炎ウイルスか
ら得られるいずれかの抗原性材料を指すために使用される。 B型肝炎ウイルス(HBV)による感染は広い問題であるが、大量免疫感作の
ために使用されることができるワクチン、例えば、遺伝子工学技術により得られ
る製品“Engerix−B”(Smithkline Beecham pl
c)が現在利用可能である。
rford et al in Develop.Biol.Stanford
54,page 125(1983)、Gregg et al in Bi
otechnology,5,page 479(1987),EP−A−02
26846,EP−A−0299108、及び上記文献中の引用文献を参照のこ
と。
BV表面抗原の抗原性を示すいずれかのHBsAg抗原又はその断片を含む。H
BsAg S抗原の226アミノ酸配列に加えて(Tiollais et a
l,Nature,317,489(1985)及びその中の引用文献を参照の
こと)、本明細書中に記載するHBsAgは、適宜、上記文献及びEP−A−0
278940中に記載されるようなプレーS配列の全部又は一部を含むことが
できる。特に、HBsAgは、ad血清型のB型肝炎ウイルス上のオープン・リ
ーディングフレームに対して残基12〜52、その後の残基133〜145、そ
の後の残基175〜400を含むアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む(この
ポリペプチドを、L* という;EP0414374を参照のこと)。本発明の範
囲内のHBsAgは、EP0198474(Endotronics)中に記載
されたプレS1−プレS2−S ポリペプチド又はそのアナログ、例えば、EP
0304578(Mc Cormick and Jones)中に記載された
ものを含むこともできる。HBsAgは、本明細書中に記載するとき、突然変異
体、例えば、WO91/14703又はヨーロッパ特許出願公開第051185
5A1号中に記載された“エスケープ突然変異体”、特に、145位におけるア
ミノ酸置換がグリシンからアルギニンであるHBsAgをいうこともできる。
ンパク質を単独で含むことができ、又は複合粒子、例えば、(L*,S){ここで
、L* は先に定義したものであり、そしてSはHBsAgのS−タンパク質を表
す。}であることができる。上記粒子は、有利には、それが酵母内で発現される
ところの形態にある。
由来の死菌減弱ワクチンである“Havrix”(Smithkline Be
echam Biologicals)として知られた製品である〔“Inac
tivated Candidate Vaccines for Hepat
itis A”by F.E.Andre,A.Hepburn and E.
D′Hondt(1980)、Prog.Med.Virol. Vol 37 ,pages 72−95及び製品モノグラフ“Havrix”publish
ed by Smithkline Beecham Biologicals
(1991)を参照のこと。〕。
併合ワクチンが提供される。また、本発明により、A型肝炎とB型肝炎併(混)
合ワクチンの製法、及び上記製法から得られた製品が提供される。 Smithkline Beecham Biologicalsにより製造
されたInfanrix(商標)レンジを含む他の併合ワクチンも市販されてい
る。このようなワクチンは、ジフテリア毒素、破傷風毒素、及びB.pertu
ssis抗原の“コア(core)”の併合に基づく。このワクチンは、百日咳
成分(死菌全細胞B.pertussis又は無細胞百日咳であって、典型的に
は2つの抗原−PTとFHAから成り、そしてしばしば、69kDa であり、場合
により1又は両者のアグルチノゲン2又はアグルチノゲン3を含むもの)を含む
。このようなワクチンは、しばしば、DTPw(全細胞)又はDTPa(無細胞
)といわれる。
あって部分精製又は高精製された抗原を含むものである。上記の併合物は場合に
よりA型肝炎に対して保護する成分を含むことができる。好ましくは、A型肝炎
成分は、ホルマリンHM−175不活性である。有利には、HM−175は、培
養したHM−175をトリプシンで処理し、パーミエーション・クロマトグラフ
ィーにより小さなプロテアーゼ消化タンパク質から無傷のウイルスを分離し、そ
してホルマリンで不活化することにより、精製される。有利には、B型肝炎併合
ワクチンは小児ワクチンである。
e Beecham Biologicals s.a.)中に開示されている
。このような併合ワクチンは、青年期のためのワクチンにとって特に有益である
。好ましい併合物は、B型肝炎抗原(HepB)と単純ヘルペス(HSV)抗原
の“コア”併合に基づく。場合により、この“コア”に、以下の群由来の1以上
の抗原:エプスタインバール・ウイルス(EBV)抗原、A型肝炎抗原(Hep
A)、ヒト・パピローマ・ウイルス(HPV)抗原、が添加されることができる
。これらの併合ワクチンは、さらに、水疱瘡ウイルス(VZV)、ヒト・サイト
メガロウイルス(HCMV)又はトキソプラズマ抗原を含むことができる。
することができる抗原又は抗原組成物を含み、この抗原又は抗原組成物は、HI
V−1、(例えば、tat,nef,gp120又はgp160)、ヒト・ヘル
ペス・ウイルス、例えば、gD又はその誘導体又は直初期タンパク質、例えばH
SV1又はHSV2からのICP27、サイトメガロウイルス((特にヒト)(
例えば、gB又はその誘導体))、ロタウイルス(生弱毒化ウイルスを含む)、
エプスタイン・バール・ウイルス(例えば、gp350又はその誘導体)、水疱
瘡ウイルス(例えば、gpI,II及びIE63)、又は肝炎ウイルス、例えば、
B型肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎表面抗原又はその誘導体)、A型肝炎ウイ
ルス、C型肝炎ウイルス及びE型肝炎ウイルス、又は他のウイルス性病原体、例
えば、パラミクソウイルス:呼吸器合胞体ウイルス(例えば、F及びGタンパク
質又はその誘導体)、パラインフルエンザ・ウイルス、風疹ウイルス、流行性耳
下腺炎ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス(例えば、HPV6,11,16
、及び18)、フラビウイルス(例えば、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ダ
ニ伝染脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス)又はインフルエンザ・ウイルス、又は
バクテリア病原体、例えば、ナイセリア(Neisseria)種、例えば、ナ
イセリア・ゴノレア(N.gonorrhea)及びナイセリア・メニンギティ
ディス(N.meningitidis)(例えば、莢膜多糖類及びその抱合体
、トランスフェリン結合性タンパク質、ラクトフェリン結合性タンパク質、Pi
lC、アドヘシン);ストレプトコッカス(Streptococcus)種、
例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ(S.pneumoniae)(例
えば、莢膜多糖類及びその抱合体、PsaA,PspA、ストレプトリジン、コ
リン結合性タンパク質)、ストレプトコッカス・ピオジェンス(S.pyoge
nes)(例えば、Mプロテイン又はその断片、C5Aプロアテーゼ、リポテイ
コ酸)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(S.agalactiae)、ス
トレプトコッカス・ムュータンス(S.mutans);ヘモフィラス(Hae
mophilus)種、例えば、ヘモフィラス・インフルエンザB型(H.in
fluenzae typeB)(例えば、PRP及びその抱合体)、未分類ヘ
モフィラス・インフルエンザ(例えば、OMP26、高分子量アドヘシン、P5
,P6、リポプロテインD)、ヘモフィラス・デュクレイ(H.ducreyi
);モラキセラ(Moraxella)種、例えば、モラキセラ・カタラリス(
M.catarrhalis)であってブランハメラ・カタラリス(Branh
amella catarrhalis)としても知られるもの(例えば、高及
び低分子量アドヘシン及びインバシン);ボルデテラ(Bordetella)
種、例えば、ボルデテラ・ペルタシス(B.pertussis)(例えば、パ
ータクチン、百日咳毒素又はその誘導体)、繊維状赤血球凝集素、アデニレート
・シワラーゼ・フィムブリエ)、ボルデテラ・パラペルタシス(B.parap
ertussis)及びボルデテラ・ブロンキセプティカ(B.bronchi
septica);マイコバクテリウム(Mycobacterium)種、例
えば、マイコバクテリウム・チューバーキュローシス(M.tuberculo
sis)(例えば、ESAT6、抗原85A、−B又は−C)、マイコバクテリ
ウム・ボビス(M.bovis)、マイコバクテリウム・レプラエ(M.lep
rae)、マイコバクテリウム・アビウム(M.avium)、マイコバクテリ
ウム・パラチューバーキュローシス(M.paratuberculosis)
、マイコバクテリウム・スメグマティス(M.smegmatis);レジオネ
ラ(Legionella)種、例えば、レジオネラ・ニューモフィラ(L.p
neumophila);エシェリキア(Escherichia)種、例えば
、腸内毒性エキュリキア・コリ(E.coli)(例えば、コロニー形成因子、
熱不安定性毒素又はその誘導体、熱安定性毒素又はその誘導体)、腸管出血性E
.coli、腸管病原性E.coli(例えば、赤痢菌毒素様毒素又はその誘導
体);ビブリオ(vibrio)種、例えば、ビブリオ・コレラ(V.chol
era)(例えば、コレラ毒素又はその誘導体);シゲラ(Shigella)
種、例えば、シゲラ・ソネイ(S.sonnei)、ジゲラ・ジセンテリエ(S
.dysenteriae)、シゲラ・フレキシネリ(S.flexnerii
);エルシニア(Yersinia)種、例えば、エルシニア・エンテロコリテ
ィカ(Y.enterocolitica)(例えば、Yopタンパク質)、エ
ルシニア・ペスティス(Y.pestis)、エルシニア・シュードチューバー
キュローシス(Y.pseudotuberculosis);カンピロバクタ
ー(Campylobacter)種、例えば、カンピロバクター・ジェジュニ
(C.jejuni)(例えば、毒素、アドヘシン、及びインバシン)及びカン
ピロバクター・コリ(C.coli);サルモネラ(Salmonella)種
、例えば、サルモネラ・チフィ(S.typhi)、サルモネラ・パラチフィ(
S.paratyphi)、サルモネラ・コレレスイ(S.choleraes
uis)、サルモネラ・エンテリティディス(S.enteritidis);
リステリア(Listeria)種、例えば、リステリア・モノサイトジェン(
L.monocytogenes);ヘリコバクター(Helicobacte
r)種、例えば、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)(例えば、ウレ
アーゼ、カタラーゼ、空胞形成毒素);シュードモナス(Pseudomona
s)種、シュードモナス・エルギノーサ(P.aeruginosa);スタフ
ィロコッカス(Staphylococcus)種、例えば、スタフィロコッカ
ス・アウレウス(S.aureus)、スタフィロコッカス・エピダーミディス
(S.epidermidis);エンテロコッカス(Enterococcu
s)種、例えば、エンテロコッカス・ファエカリス(E.faecalis)、
エンテロコッカス・ファエシウム(E.faecium);クロストリジウム(
Clostridium)種、例えば、クロストリジウム・テタニ(C.tet
ani)(例えば、破傷風毒素及びその誘導体)、クロストリジウム・ボツリナ
ム(C・botulinum)(例えば、ボツリヌス毒素及びその誘導体)、ク
ロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)(例えば、クロスト
リジウム毒素A又はB及びその誘導体);バシルス(Bacillus)種、例
えば、バシルス・アンスラシス(B.anthracis)(例えば、ボツリヌ
ス毒素及びその誘導体);コリネバクテリウム(Corynebacteriu
m)種、例えば、コリネバクテリウム・ジフテリエ(C.diphtheria
e)(例えば、ジフテリア毒素及びその誘導体);ボレリア(Borreria
)種、例えば、ボレリア・ブルグドルフェリ(B.burgdorferi)(
例えば、OspA,OspC,DbpA,DbpB)、ボレリア・ガリニ(B.
garinii)(例えば、OspA,OspC,DbpA,DbpB)、ボレ
リア・アフゼリ(B.afzelii)(例えば、OspA,OspC,Dbp
A,DbpB)、ボレリア・アンダーソニイ(Biandersonii)(例
えば、OspA,OspC,DbpA,DbpB)、ボレリア・ヘルムシ(B.
hermsii);エールリヒア(Ehrlichia)種、例えば、エールリ
ヒア・エクイ(E.equi)及びヒト顆粒球エールリヒア症;リケッチア(R
ickettsia)種、例えば、リケッチア・リケッチイ(R.ricket
tsii);クラミジア(chlamydia)種、例えば、クラミジア・トラ
コマティス(C.trachomatis)(例えば、MOMP、ヘパリン結合
性タンパク質)、クラミジア・ニューモニエ(C.pneumoniae)(例
えば、MOMP、ヘパリン結合性タンパク質)、クラミジア・ピタチ(C.ps
ittaci);レプトスピラ(Leptospira)種、例えば、レプトス
ピラ・インテロガンス(L.interogans);トレポネマ(Trepo
nema)種、例えば、トレポネマ・パリダム(T.pallidum)(例え
ば、稀な外膜タンパク質)、トレポネマ・デンティコーラ(T.dentico
la)、トレポネマ・ヒオディセンテリエ(T.hyodysenteriae
);又は寄生生物、例えば、プラスモディウム(Plasmodium)種、例
えば、プラスモディウム・ファルシパラム(P.falciparum);トキ
ソプラズマ(Toxoplasma)種、例えば、トキソプラズマ・ゴンジイ(
T.gondii)(例えば、SAG2,SAG3,Tg34);エンタモエバ
(Entamoeba)種、例えば、エンタモエバ・ヒストリティカ(E.hi
stolytica);バベシア(Babesia)種、例えば、バベシア・ミ
クロチ(B.microti);トリパノソーマ(Trypanosoma)種
、例えば、トリパノソーマ・クルジ(T.cruzi);ジアルジア(Giar
dia)種、例えば、ジアルジア・ランブリア(G.lamblia);レシュ
マニア(Leshmania)種、例えば、レシュマニア・メージャー(L.m
ajor);ニューモシスティス(Pneumocystis)種、例えば、ニ
ューモシスティス・カリニ(P.carinii);トリコモナス(Trich
omonas)種、例えば、トリコモナス・バギナリス(T.vaginali
s);スキゾストーマ(Schisostoma)種、例えば、スキゾストーマ
・マンソニ(S.mansoni)、又は酵母、例えば、キャンディダ(Can
dida)種、例えば、キャンディダ・アルビカンス(C.albicans)
;クリプトコッカス(Cryptococcus)種、例えば、クリプトコッカ
ス・ネオフォルマンス(C.neoformans)由来である。
で発現されるとき、HIV−1抗原、gp120を含む。さらなる態様において
は、本発明のワクチン配合物は、先に定義したようなgD2tを含む。 本発明の好ましい態様においては、請求に係るアジュバントを含有するワクチ
ンは、生殖器いぼの原因であると考えられるHPVウイルス(HPV6又はHP
V11その他)、及び子宮頚癌の原因であるHPVウイルス(HPV16,HP
V18その他)を含む。特に好ましいワクチン形態は、L1粒子又はキャプソメ
ア、並びに融合タンパク質であってHPV6及びHPV11タンパク質E6,E
7,L1及びL2から選ばれた1以上の抗原を含むものを含む。最も好ましい、
融合タンパク質の形態は:GB9515478.7中に開示されたL2E7、及
びGB9717953.5(WO99/10375)中に開示されたプロテイン
D(1/3)−E7である。
む。例えば、プラスモディア・ファルシパラム(Plasmodia falc
iparum)からの好ましい抗原は、RTS,S、及びTRAPを含む。RT
Sは、B型肝炎表面抗原のプレS2部分の4アミノ酸を介して、B型肝炎ウイル
スの表面(S)抗原に結合されたプラスモディア・ファルシパラム(Plasm
odia falciparum)のサーカムスポロゾイト(CS)タンパク質
のC末端部分の実質的に全てを含むハイブリッド・タンパク質である。その全体
構造は、UK特許出願第9124390.7号に基づく優先権を主張し、公開番
号WO93/10152の下で公開された、国際特許出願第PCT/EP92/
02591号中に開示されている。酵母内で発現されるとき、RTSは、リポプ
ロテイン粒子として製造され、そしてそれがHBVからのS−抗原とともに同時
発現されるとき、それはRTS,Sとして知られる混合粒子を製造する。TRA
P抗原は、WO90/01496下で公開された、国際特許出願第PCT/GB
89/00895号中に記載されている。本発明の好ましい態様は、マラリアワ
クチンであり、ここでは上記抗原性調製物は、上記RTS,S抗原とTRAP抗
原の併合を含む。他のプラスディウム抗原であって、マルチステージ・マラリア
・ワクチンの成分の候補であろうものは、プラスモディウム・ファシパラム(P
.faciparum)MSP1,AMA1,MSP3,EBA,GLURP,
RAP1,RAP2、セクエストリン(Sequestrin)、PfEMP1
,Pf332,LSA1,LSA3,STARP,SALSA,PfEXP1,
Pfs25,Pfs28,PFS27/25,Pfs16,Pfs48/45P
fs230、及びプラスモディウム種におけるそれらのアナログである。
有用であることができる。例えば、上記アジュバント配合物は、腫瘍拒絶抗原、
例えば、前立腺、乳、結直腸、肺、膵臓、腎臓又はメラノーマ癌のためのものと
ともに有用である。例示的抗原は、MAGE1及びMAGE2又は他のMAGE
抗原であってメラノーマの治療のためのもの、PRAME,BAGE又はGAG
Eを含む(Robbins and Kawakami,1996,Curre
nt Opinion in Immunology 8,pps 628−6
36;Van den Eynde et al.,Internationa
l Journal of Clinical & Laboratory R
esearch(Submitted 1997);Correale et
al.(1997),Journal of the National Ca
ncer Institute 89,p293)。もちろん上記抗原は、広い
レンジの腫瘍タイプ、例えば、メラノーマ、肺癌腫、肉腫、及び膀胱癌腫内で発
現される。他の腫瘍特異的抗原は、本発明のアジュバントとの併用に好適であり
、そして非限定的に、前立腺特異的抗原(PSA)又はHer−2/neu,K
SA(GA733)、MUC−1、及び癌胎児性抗原(CEA)を含む。他の抗
原は、チロシナーゼ(Tyrosinase)及びスルビビン(Survivi
n)を含む他の抗原が汎−癌治療剤として出されてきた。従って、本発明の1の
局面においては、本発に係るアジュバント組成物及び腫瘍拒絶抗原を含むワクチ
ンが提供される。
されるであろうと予想される。例えば、抗原は、核酸、病原体由来抗原又は抗原
調製物、組換え製造タンパク質又はペプチド、及びキメラ融合タンパク質を含む
ことができる。特に、上記抗原はOspAである。このOspAは、(Lipo
−OspA)といわれる宿主細胞(E.coli)のおかげで脂質化された形態
にある完全成熟タンパク質又は非脂質化タンパク質であることができる。このよ
うな非脂質化誘導体は、非脂質化NS1−OspA融合タンパク質であってイン
フルエンザ・ウイルスの非構造タンパク質の最初の81N−末端アミノ酸(MS
1)をもつもの、及び完全OspAタンパク質を含み、そして他の、MDP−O
spAは、3つの追加のN−末端アミノ酸を担持するOspAの非脂質形態であ
る。
きる。このようなワクチンは、アレルゲン特異的抗原(例えば、Der p1、
及び花粉関連抗原)及びアレルゲン非特異的抗原(例えば、スタンワース(st
anworth)デカペプチド)を含むであろう。 各ワクチン投与における抗原の量は、典型的なワクチン接種を受けた者におい
て有意な有害副作用を伴わずに免疫保護応答を誘導する量として、選択される。
このような量は、どの特異的免疫原が使用されるか及びそれがどのように提示さ
れるかに依存して変化するであろう。一般的には、各投与量は、1〜1000μ
gの、好ましくは1〜500μgの、好ましくは1〜100μgの、最も好まし
くは、1〜50μgの抗原を含むであろうと予想される。特定のワクチンの最適
量は、被験体における適当な免疫応答の観察を含む標準的な試験により確められ
ることができる。一次ワクチン接種の後、被験体は、適当に間隔をあけて1又は
数回の追加免疫感作を受容することができる。典型的には、ヒト投与のためには
、上記免疫刺激剤は、1投与当り1〜100μg、好ましくは10〜500μg
、より好ましくは20〜200μg、より好ましくは20〜100μg、そして
最も好ましくは10〜50μgの範囲内で存在するであろう。
を患った又はこれに罹り易い哺乳動物の治療方法としての使用のための、本発明
のアジュバント及びワクチンを規定する。 また、ウイルス、バクテリア、寄生生物感染、アレルギー、又は癌の免疫予防
及び免疫治療剤の製造における本発明のアジュバント及びワクチンの使用も規定
される。本発明の配合物は、予防目的と治療目的の両者のために使用されうる。
bunit and adjuvant approach”Edited b
y Powell,M.F.and Newman,M.J.;1995,Ph
armaceutical Biotechnology(Plenum Pr
ess,New York and London,ISBN 0−306−4
4867−X)中に記載されている。
。 実施例1、材料及び方法
用いたELISAにより行った。抗原及び抗体溶液をウェル当り50μlにおい
て使用した。抗原をPBS中1μg/mlの最終濃度において希釈し、そして96
ウェル・マイクロタイター・プレート(Maxisorb Immunopla
te,Nunc,Denmark)のウェルに4℃で一夜吸着させた。次に上記
プレートを、1%ウシ血清アルブミン及び0.1%TWEEN20を含むPBS
とともに37℃で1時間インキュベートした(飽和バッファー;100μl/ウ
ェル)。上記飽和バッファー中の(1/100希釈から出発する)血清の2倍希
釈物を、上記HBs被覆されたプレートに添加し、そして37℃で1時間インキ
ュベートした。上記プレートを、PBS0.1%TWEEN20で4回洗浄し、
そして飽和バッファー中で1/1000希釈されたビオチン結合抗−マウスIg
G1,IgG2a,IgG2b又はIg(Amersham,UK)を各ウェル
に添加し、そして37℃で1時間インキュベートした。洗浄ステップの後、飽和
バッファー中で1/5000希釈されたストレプトアビジン−ビオチニル化ペル
オキシダーゼ複合体(Amersham,UK)を、37℃でさらに30分間添
加した。プレートを上述のように洗浄し、そして0.1%TWEEN20,0.
05Mクエン酸バッファーpH4.5中O−フェニレンジアミン(Sigma)
0.04%H2O20.03%の溶液とともに20分間インキュベートした。この
溶液をH2SO42Nで停止させ、そして490/630nmで読んだ。ELISA
力価を(4変数等式を用いて)SoftmaxProによる参考資料から計算し
、そしてEU/mlで表した。
た。2mML−グルタミン、抗生物質、5×10-5M 2−メルカプトエタノール
、及び1%同一遺伝子型の正常マウス血清を含むRPMI1640培地(GIB
CO)中で、細胞懸濁液を調製した。脾臓細胞を、HBs抗原の異なる濃度(1
0〜0.03μg/ml)を含んだ丸底96ウェル−プレート内で200μlにお
いて2×106細胞/ml の最終濃度で培養した。各テストを4連で行った。5%
CO2 の下37℃における96時間の培養後、上記細胞を、0.5μCi/ウェ
ルにおいて 3H−チミジン(Amersham,UK,5Ci/mmol)で18時
間パルスし、そして次に、細胞ハーベスターを用いてUnifilterプレー
ト(Packard)上に収穫した。取り込まれた放射能を、シンチレーション
・カウンター(Topcount,Packard)内で計測した。結果を、cp
m(4連ウェル内の平均cpm)において、又は刺激係数(抗原を含む細胞培養物に
おける平均cpm/抗原を含まない細胞培養物における平均cpm)として表す。
出した(群当り3プール)。2mML−グルタミン、抗生物質、5×10-5M 2
−メルカプトエタノール、及び5%胎児ウシ血清を含むRPMI1640培地(
GIBCO)中で細胞懸濁液を調製した。HBs抗原の異なる濃度(10〜0.
1μg/ml)をもつ平底24ウェル−プレート内で1mlにおいて、5×106 細
胞/mlの最終濃度において細胞を培養した。上清を96時間後に収穫し、そして
ELISAによりIFNγ及びIL−5の存在についてテストするまで冷凍した
。
た。サンプル及び抗体溶液をウェル当り50μlにおいて用いた。96ウェル・
マイクロタイター・プレート(Maxisorb Immo−plate,Nu
nc,Denmark)を、炭酸塩バッファーpH9.5中1.5μg/mlに希
釈した50μlのハムスター抗−マウスIFNγを用いて4℃で一夜コートした
。次に、プレートを、1%ウシ血清アルブミン及び0.1%TWEEN20を含
むPBS100μl(飽和バッファー)とともに37℃で1時間インキュベート
した。飽和バッファー中の(1/2から出発する)インビトロ刺激物からの上清
の2倍希釈物を抗−IFNγ−コートされたプレートに添加し、そして37℃で
1時間30分の間インキュベートした。上記プレートを、PBS TWEEN0
.1%(洗浄バッファー)で4回洗浄し、そして0.5μg/mlの最終濃度にお
ける飽和バッファー中で希釈されたビオチン結合ヤギ抗−マウスIFNγを各ウ
ェルに添加し、そして37℃で1時間インキュベートした。洗浄ステップの後、
飽和バッファー中で1/10000に希釈されたAMDEX抱合体(Amers
ham)を37℃で30分間添加する。プレートを上述のように洗浄し、そして
10分間50μlのTMB(Biorad)とともにインキュベートした。反応
をH2SO40.4Nを用いて停止させ、そして450/630nmで読んだ。濃度
を、(4変数等式を用いた)SoftmaxProによる標準曲線(マウスIF
Nγ標準)を用いて計算し、そしてpg/mlで表した。
た。サンプル及び抗体溶液をウェル当り50μlにおいて用いた。96ウェル・
マイクロタイター・プレート(Maxisorb Immo−plate,Nu
nc,Denmark)を、炭酸塩バッファーpH9.5中1μg/mlに希釈し
た50μlのラット抗−マウスIL−5を用いて4℃で一夜コートした。次に、
プレートを、1%ウシ血清アルブミン及び0.1%TWEEN20を含むPBS
100μl(飽和バッファー)とともに37℃で1時間インキュベートした。飽
和バッファー中の(1/2から出発する)インビトロ刺激物からの上清の2倍希
釈物を抗−IFNγ−コートされたプレートに添加し、そして37℃で1時間3
0分の間インキュベートした。上記プレートを、PBS TWEEN0.1%(
洗浄バッファー)で4回洗浄し、そして1μg/mlの最終濃度における飽和バッ
ファー中で希釈されたビオチン結合ラット抗−マウスIL−5を各ウェルに添加
し、そして37℃で1時間インキュベートした。洗浄ステップの後、飽和バッフ
ァー中で1/10000に希釈されたAMDEX抱合体(Amersham)を
37℃で30分間添加する。プレートを上述のように洗浄し、そして15分間5
0μlのTMB(Biorad)とともにインキュベートした。反応を H2SO 4 0.4Nを用いて停止させ、そして450/630nmで読んだ。濃度を、(4
変数等式を用いた)SoftmaxProによる標準曲線(組換えマウスIL−
5)を用いて計算し、そしてpg/mlで表した。
疫原性試験を、HABMPLワクチンの配合物の各種シーケンスを用いてBal
b/Cマウスにおいて行った:
遊離3D−MPLを添加する。これは、抗原と同一粒子の金属塩上の3D−MP
Lの吸着をもたらす。 グループ2と3、本発明の配合方法。3D−MPLを金属塩の1の粒子上に吸
着させ、抗原を、金属塩の別の粒子上に吸着させ、その後、上記の前もって吸着
させた複合体を混合する。 免疫感作スキーム 10匹のマウスから成る群を、HABベースの配合物(1/10ヒト投与量、
すなわち、HAV72ELU、HBs2μg,MPL5μg)を用いて4週間間
隔で2回皮下に免疫感作させた。IIから14日後に(day 14 post I
I,2次免疫感作から14日後に)、リンパ球増殖性応答及びサイトカイン産生
(IL5/IFNγ)を、HBs及びHAVによる脾臓細胞のインビトロ刺激後
に分析した。血液を35日目に眼窩後洞から(retroorbitalsin
us)から採取し、そしてHBs及びHAVに対する抗体応答並びに誘導された
アイソタイプ特性(HBsだけ)をELISAによりモニターした。 結果 体液応答(Ig及びアイソタイプ)を、HBVに関してコーティング抗原とし
てHBsを使用して、そしてHAVに関してBehringキットを使用して、
ELISAにより計測した。IIから14日後にだけ、血液を分析した。
g抗体応答を示す。 図2は、プールされた血清についての分析から計算されたアイソタイプの再分
配(IgG1,IgG2a、及びIgG2b)を示す。 グループ1と新規配合物(グループ2とグループ3)の間に抗体力価における
差は全く観察されなかった。さらに、新規配合物(グループ2とグループ3)は
、従来技術の配合物(グループ1)により刺激されたものと類似の、IgG1対
IgG2a/bアイソタイプ比を刺激する。 細胞仲介免疫応答 細胞仲介免疫応答(リンパ球増殖及びIFNγ/IL−5産生)を、HBs又
はHA抗原による脾臓細胞のインビトロ再刺激後に、IIの後14日目に計測した
。マウスの各グループに関して、5匹の動物を殺し、そしてインビトロ試験のた
めに脾臓をプールした。
を示す。 図4は、HBsにより再刺激された脾臓細胞内でモニターされたサイトカイン
産生を示す。 上記配合物の間に、リンパ球増殖性応答における差は全く観察されなかった。
察された。その上、上記グループの間には、(60pg/ml未満の)IL−5産生
における差は全く観察されなかった。 結論 HBsAgに対する体液性及び細胞仲介免疫応答における有意差は、HABM
PL配合配列間には、観察されなかった。 実施例3、モルモット(Guinea Pigs)のHSVワクチン接種 その実施例は、肝炎抗原に関する、上記新規配合物及び方法の効果を証明した
。本実施例は、本発明の方法に比較して古典的な方法におけるアルミニウム(a
lum)と3D−MPLで配合された単純ヘルペス・ウイルスgDワクチンの免
疫原性及び保護効果を調べた。上記2つのワクチンを、HSVモルモット膣内保
護モデルにおいて比較した。
免疫感作させた。57日目に、上記動物を、105PfuのHSV2 MS株(10
0μl)で膣内接種した。接種後、動物を、4日目から12日目まで一次疾患の
臨床兆候について毎日モニターした。二次免疫感作後14日目と28日目に、眼
窩後洞から血液を採取し、そして抗−gD抗体応答(IgG)をELISAによ
りモニターした。 配合方法 HSV2からのgD2tを、WO92/16231中に記載された技術に従っ
て調製した。3D−MPLを、Ribi Immuno Chem Inc.,
Montana,USAから購入した。AlOH3 をSuperfosから購入
した。配合物を、一次注射の15日前に調製した。全インキュベーションを撹拌
しながら室温で行った。 グループ4 Al(OH)3ベースの配合物(250μl/投与):古典的方法 gD2t(5μg)を、MPL添加(12.5μg)前15分間125μgの
Al(OH)3上に吸着させた。30分後、上記配合物を10倍に濃縮したPBS
pH7.4溶液を用いて緩衝液化した。15分後、500μg/mlのフェノキ
シエタノール保存料として添加した。
7.4−15m−2フェノキシ グループ5 Al(OH)3ベースの配合物(250μl/投与):新規方法 gD2t(5μg)を15分間100μgのAl(OH)3上に吸着させ、そし
て濃縮モノバルクとして保存した。他方において、MPL(12.5μg)を3
0分間25μgのAl(OH)3上に吸着させ、そして他の濃縮モノバルクとして
保存した。最終配合物のために、上記の吸着されたgD2tを H2O及び10倍
濃縮PBS pH7.4中で希釈した。15分後、吸着されたMPLを、保存料
としてフェノキシエタノールを添加する前に、添加した。
−15m−2フェノキシ サンプル定量 抗−gD抗体の定量を、コーティング抗原としてgD43D318を用いてE
lisaにより行った。抗原及び抗体溶液を、ウェル当り50μlにおいて使用
した。抗原を、PBS中1μg/mlの最終濃度において希釈し、そして96ウェ
ル・マイクロタイター・プレート(Maxisorb Immuno−plat
e,Nunc,Denmark)に4℃で一夜吸着させた。次に上記プレートを
、1%ウシ血清アルブミンと0.1%Tween20(飽和バッファー)を含む
PBSとともに37℃で1時間インキュベートした。上記飽和バッファー中の血
清の2倍希釈物を、上記gD−被覆プレートに添加し、そして37℃で1時間3
0分間インキュベートした。上記プレートを、PBS0.1y%Tween20
で4回洗浄し、そして飽和バッファー中で1/10000希釈されたビオチン抱
合抗−モルモットIgG(Amersham,UK)を各ウェルに添加し、そし
て37℃で1時間30分間インキュベートした。洗浄ステップ後、飽和バッファ
ー中、1/1000希釈したストレプトアビジン−ビオチニル化ペルオキシダー
ゼ複合体(Amersham,UK)を37℃でさらに30分間添加した。プレ
ートを上述のように洗浄し、0.1%Tween20 0.05Mクエン酸塩バ
ッファーpH4.5中O−フェニレンジアミン(Sigma)0.04% H2
O2 0.03%の溶液とともに20分間インキュベートした。この反応をH2S
O4 2Nで停止させ、そして490/630nmで読んだ。ELISA力価を(4
変数等式を用いて)SoftmaxProによる参考資料から計算し、そしてE
U/mlにおいて表した。
キの一方向分析のために適用されたプロトコールは以下のように簡単に説明され
ることができる: 1)データのLog変換確認 2)正規性を確認するための各集団(グループ)についてのKolmogor
ov Smirnovテスト 3)異なる集団(グループ)の間のバラツキの同質性を確認するためのHar
tley and Cochranテスト 4)選択されたデータについてのバラツキの分析:II後14日目又はII後28
日目のデータ
。II後14日目の配合物(GMTについて17090−18508EU/ml)又
はII後28日目の配合物(GMTについて10227−11965EU/ml)の
間に抗体力価における顕著な差は観察されていない。バラツキの1方向分析を、
データのLog変換後の両時間的からの、ワクチン配合物により生じた抗−gD
IgG力価について別々に行った。いずれの配合物の間にも統計的に有意な差は
全く検出されなかった。(p−値=II後14日目とII後28日目のデータについ
てそれぞれ0.7397と0.5078)。
タを比較することにより、接種後4日目と12日目の間に一次疾患に対する保護
を評価した。
×%において表す発生率) ・平均として表す病変等級の合計(4日目〜12日目)及び病変を示す動物の
数 ・4日目と12日目の間の各グループについて計算された平均累積等級
6%〜83%)又は膣病変を顕出した。比較において、対照グループの動物の8
9%が外部病変を示した。 一次感染率の強い低下が、ワクチン接種された動物において観察された(97
%〜99%)。これはひじょうに低い病変重度をもち、これは、処理されなかっ
たグループに比較して(平均(median)=28)ワクチン接種されたグル
ープ(平均=0.5又は1)について記録された。
対してひじょうに良い及びかなりのレベルの保護を与えた。 結論 HSVワクチン配合物のための旧方法と新規方法を比較した。IgG力価又は
一次疾患に対する保護において上記2つの方法の間に、統計的に有意な差は全く
観察されなかった。 実施例4、マウスのHPVワクチン接種 ヒト・パピローマ・ウイルス E7抗原と3D−MPLの(AlOH又はAl
PO4ベースの)配合物のさまざまなシーケンスを、抗原特異的体液性応答を誘導
するそれらの能力に関して比較した。比較に値するIg力価を、同一担体上の3
D−MPLとプロテインD1/3−E7の混合吸着による配合物(方法1)、及
び抗原を含まない担体上に別々に3D−MPLが吸着されているところの配合物
(方法2)を用いて得た。プロテインD1/3E7を、WO99/10375の
手順に従って調製した。上記抗原とMPL配合物は、AlOHベースか又はAl
PO4 ベースかのいずれかであった。抗原と3D−MPLを、アルミニウム塩の
同一粒子に順番に吸着させ(方法1)、又は別々の吸着を混合前に行った(方法
2)。
(II後14日目)に採取し、そしてE7特異的抗体の存在について分析した(材
料及び方法参照)。配合物を、一回目の注射の5日前に調製した。全インキュベ
ーションを撹拌しながら室温で行った。 I.Alベースの配合物(50μl/投与):古典的方法(方法1) PD1/3E7(5μg)を、MPL添加の30分前(5μg)に、50μg
のAl(OH)3又はAlPO4上に吸着させた。30分後、上記配合物を、10
倍に濃縮したPO4,NaCl pH6.3溶液を用いて緩衝液化した。15分
後、50μg/mlのチオメルサールを保存料として添加した。
m−Thio II.Alベースの配合物(50μl/投与):新規方法(方法2) PD1/3E7(5μg)を、30分間10μgのAl(OH)3又はAlPO 4 上に吸着させ、そして濃縮モノバルクとして保存した。他方、MPL(5μg
)を30分間20μgのAl(OH)3又はAlPO4上に吸着させ、そして他の
濃縮モノバルクとして保存した。最終配合物のために、上記の吸着された抗原を
、上記の吸着されたMPL及びALの残り(20μg)の添加前に、H2O 及び
10倍に濃縮されたPO4,NaCl pH6.8溶液中で希釈した。13分後
、50μg/mlのチオメルサールを保存料として添加した。
l−30m−Thio 血清学 抗−E7抗体の定量を、コーティング抗原としてE7(Bollen)を用い
てElisaにより行った。抗原及び抗体溶液を、ウェル当り50μlにおいて
使用した。抗原を、炭酸塩バッファーpH9.5中で3μg/mlの最終濃度にお
いて希釈し、そして96ウェル・マイクロタイター・プレート(Maxisor
b immuno−plate,Nunc,Denmark)に4℃において一
夜吸着させた。次にこのプレートを、1%ウシ血清アルブミンと0.1%Twe
en20(飽和バッファー)を含有するPBSとともに37℃で1時間インキュ
ベートした。飽和バッファー中の(1/100希釈から出発する)血清の2倍希
釈物をE7被覆されたプレートに添加し、そして37℃において1時間30分の
間インキュベートした。上記プレートを、PBS0.1%Tween20で3回
洗浄し、そして飽和バッファー中で1/5000希釈されたビオチン抱合抗マウ
ス(IgG1,IgG2a又はIgG2b又は)IgGtot(Amersha
m,UK)を各ウェルに添加し、そして37℃で1時間30分の間インキュベー
トした。洗浄ステップ後、飽和バッファー中で1/5000希釈されたストレプ
トアビジン−ビオチニル化ペルオキシダーゼ複合体(Amersham,UK)
を37℃でさらに30分間添加した。プレートを上記のように洗浄し、そしてT
MB(テトラ−メチル−ベンジジン)とともに10分間インキュベートした。こ
の反応をH2SO4で停止させ、そして450nmで読んだ。中間希釈を、(4変数
等式を用いた)SoftmaxProにより計算した。 結果 EU/mlで表されるELISAによるプールされた血清について計測された抗
−E7Ig力価は、以下のようである:
き、比較に値する力価が得られる。MPLがAlOH又はAlPO4 配合物に添
加されるとき、到達した力価は、Al配合物についての5,000EU/ml未満
に比較して、10,000EU/mlを上廻るものである。両配合シーケンスを用
いて、比較に値する力価が得られる。
ケンスを、抗原特異的抗体の産生を誘導するそれらの能力に関して比較した: MPLを含有する配合物の全てがAlum配合物よりも高いレベルのE7−特
異的Igを誘導する。同一担体上のMPL及びpD1/3−E7の混合吸着によ
る配合物(方法1)、及び抗原を含有しない担体上に別々にMPLが吸着される
ところの配合物(方法2)を用いて、比較に値する(comparable同程
度の)Ig力価が得られる。
Claims (28)
- 【請求項1】 金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含むアジュバント組
成物であって、上記金属塩粒子が実質的に他の抗原を含有しない、前記アジュバ
ント組成物。 - 【請求項2】 前記金属塩粒子が、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、セリ
ウム、クロム、鉄、又はベリリウムの塩である、請求項1に記載のアジュバント
組成物。 - 【請求項3】 前記金属塩が、ホスフェート又はヒドロキシドである、請求
項1又は2に記載のアジュバント組成物。 - 【請求項4】 前記金属塩が、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム
である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。 - 【請求項5】 前記免疫刺激剤がモノホスホリル・リピドAである、請求項
1〜4のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。 - 【請求項6】 前記モノホスホリル・リピドAの誘導体が、3−脱−O−ア
シル化モノホスポリル・リピドAである、請求項5に記載のアジュバント組成物
。 - 【請求項7】 前記免疫刺激剤がQS21である、請求項1〜4のいずれか
1項に記載のアジュバント組成物。 - 【請求項8】 前記免疫刺激剤がCpGを含むオリゴヌクレオチドである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。 - 【請求項9】 請求項1に記載のアジュバント組成物を、抗原と混合するこ
とを含む、ワクチン組成物の製造方法。 - 【請求項10】 前記抗原が金属塩粒子に吸着さる、請求項9に記載のワク
チン組成物の製造方法。 - 【請求項11】 前記抗原がヒト免疫不全ウイルス、水疱瘡ウイルス、単純
ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、ヒト・サイトメガロウイル
ス、デング熱ウイルス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎又はE型肝炎ウイルス、
呼吸器合胞体ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス、インフルエンザ・ウイル
ス、Hib、髄膜炎ウイルス、サルモネラ、ナイセリア、ボレリア、クラミジア
、ボルデテラ、プラスモディウム又はトキソプラズマ、IgEペプチド、Der
p1、花粉関連抗原;又は腫瘍関連抗原(TMA)、MAGE,BAGE,GA
GE,MUC−1,Her−2neu,LnRH(GnRH)、CEA,PSA
,KSA、又はPRAMEを含む群から選ばれる、請求項9又は10に記載の方
法。 - 【請求項12】 2つの主要な複合体集団、第1複合体であって(a)金属
塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含有
しないことを特徴とするもの;及び第2複合体であって、(b)金属塩粒子上に
吸着された抗原を含むもの、 を含むワクチン組成物。 - 【請求項13】 2つの主要な複合体集団、第1複合体であって、(a)金
属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含
有しないことを特徴とするもの;及び第2複合体であって、(b)金属塩粒子上
に吸着された抗原を含み、上記金属塩粒子がモノホスホリル・リピドA又はその
誘導体を実質的に含有しないことを特徴とするもの、を含むワクチン組成物。 - 【請求項14】 前記第1複合体及び第2複合体中に存在する金属塩が同一
である、請求項12又は13に記載のワクチン組成物。 - 【請求項15】 前記第2複合体が、複数のサブ複合体を含み、各サブ複合
体が、金属粒子上に吸着された異なる抗原を含む、請求項12〜14のいずれか
1項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項16】 前記金属塩が、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、セリウ
ム、クロム、鉄、又はベリリウムの塩である、請求項12〜15のいずれか1項
に記載のワクチン組成物。 - 【請求項17】 前記金属塩が、ホスフェート又はヒドロキシドである、請
求項16に記載のワクチン組成物。 - 【請求項18】 前記金属塩が、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウ
ムである、請求項17に記載のワクチン組成物。 - 【請求項19】 前記免疫刺激剤が3−脱−O−アシル化モノホスホリル・
リピドAである、請求項12〜18のいずれか1項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項20】 前記免疫刺激剤がQS21である、請求項12〜18のい
ずれか1項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項21】 前記免疫刺激剤がCpGである、請求項12〜18のいず
れか1項に記載のワクチン組成物。 - 【請求項22】 前記抗原がヒト免疫不全ウイルス、水疱瘡ウイルス、単純
ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、ヒト・サイトメガロウイル
ス、デング熱ウイルス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎又はE型肝炎ウイルス、
呼吸器合胞体ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス、インフルエンザ・ウイル
ス、Hib、髄膜炎ウイルス、サルモネラ、ナイセリア、ボレリア、クラミジア
、ボルデテラ、プラスモディウム又はトキソプラズマ、stanworth デ
カペプチド、Der p1、花粉関連抗原;又は癌関連抗原、MAGE,BAG
E,GAGE,MUC−1,Her−2neu,LnRH(GnRH)、CEA
,PSA,チロシナーゼ、Survivin,KSA、又はPRAMEを含む群
から選ばれる、請求項12又は21のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項23】 前記抗原が、A型肝炎抗原とB型肝炎抗原の併合物である
、請求項22に記載のワクチン組成物。 - 【請求項24】 前記プラスモディウム抗原が、以下の群:RTS,S、及
びTRAPから選ばれる1以上の抗原である、請求項22に記載のワクチン組成
物。 - 【請求項25】 医療における使用のための、請求項22に記載のワクチン
組成物。 - 【請求項26】 ウイルス、バクテリア、寄生虫感染、アレルギー、又は癌
の免疫療法剤の製造のための、請求項22に記載のワクチン組成物の使用。 - 【請求項27】 安全かつ有効な量の、請求項22に記載のワクチンを投与
することを含む、病原体感染、又は癌、又はアレルギーを患った又はこれに罹り
易い哺乳動物の治療方法。 - 【請求項28】 2つの容器、第1の容器であって、金属塩上に吸着された
モノホスホリル・リピドA、又はその誘導体をもつもの;及び第2の容器であっ
て金属塩上に吸着された抗原をもつもの、を含むキット。
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