CZ301212B6 - Vakcinacní prostredek - Google Patents

Vakcinacní prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ301212B6
CZ301212B6 CZ20011341A CZ20011341A CZ301212B6 CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6 CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antigen
vaccine composition
aluminum salt
particles
immunostimulant
Prior art date
Application number
CZ20011341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011341A3 (cs
Inventor
Garcon@Nathalie
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269522&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301212(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9822709.3A external-priority patent/GB9822709D0/en
Priority claimed from GBGB9822703.6A external-priority patent/GB9822703D0/en
Priority claimed from GBGB9822712.7A external-priority patent/GB9822712D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S. A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Publication of CZ20011341A3 publication Critical patent/CZ20011341A3/cs
Publication of CZ301212B6 publication Critical patent/CZ301212B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/002—Protozoa antigens
    • A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/20011—Papillomaviridae
    • C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Vakcinacní prostredek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulacní látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulacní látka je adsorbována na cástici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na cástici soli hliníku, pricemž (a) cástice soli hliníku je prostá antigenu; (b) cástice soli hliníku je prostá imunostimulacní látky. Kit skládající se ze dvou nádobek, jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na cástice soli hliníku, pricemž cástice této soli jsou prosté imunostimulacní látky, a druhé nádobky, obsahující imunostimulacní látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adrosbovanou na cástice soli hliníku, pricemž tyto cástice jsou prosté antigenu. Zpusob výroby vakcinacního prostredku sestávající z adsorpce antigenu na první podíl cástic soli hliníku, adsorpce imunostimulacní látky na druhý podíl cástic soli hliníku a smísení produktu z predchozích kroku.

Description

Vakcinační prostředek
Vynález se týká vakcinaěního prostředku, obsahujícího dva hlavní komplexy: první komplex, sestávající za) imunostimulační látky což je monofosforyllipíd A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A a tato imunostimulační látka je adsorbována na Částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku.
Dosavadní stav techniky io
Sloučeniny hliníku jsou v oboru dobře známy jako bezpečné vehikulum s pomocným účinkem. Mechanismus účinku těchto pomocných látek je dvojí. Jednak vytvářejí v místě injekce depo, ze kterého se antigen uvolňuje až 3 týdny po podání, jednak tvoří spolu s antigenem komplexy, které jsou buňkami prezentujícími antigen snáze vychytávány. Vedle sloučenin hliníku se k adsorpci antigenu používají také sloučeniny jiných kovů, jako jsou sloučeniny zinku, vápníku, céru, chrómu, železa a berylia. Nejpoužívanější je hydroxid hlinitý a fosforečnan hlinitý.
Vakcinační prostředky, které obsahují sloučeninu hliníku, antigen a přídavnou imunostimulační látku jsou v oboru dobře známy. Tyto prostředky vyvolávají mnohem silnější imunitní odezvu než prostředky, které obsahují pouze antigen a sloučeninu hliníku. Při výrobě těchto vakcinaČních prostředků je dbáno na to, aby byl antigen adsorbován na stejnou částici sloučeniny hliníku jako imunostimulační látka. Předpokládá se, že jedině tak je zajištěn optimální účinek vakcinačního prostředku. Při vychytání antigenu buňkou prezentující antigen zvýší současně adsorbovaná imunostimulační látka stimulační účinek přímo na tuto buňku.
Vakcinační prostředky obsahující sloučeniny hliníku, ve kterých jsou antigen a imunostimulační 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A (3D-MPL) adsorbovány na tutéž částici, jsou popsány v patentových přihláškách EP 0 576 478 Bl, EP 0 689 454 Bl a EP 0 633 784 Bl. Způsob výroby těchto prostředků je takový, že se nejdříve na sloučeninu hliníku adsorbuje antigen a potom se na tytéž částice sloučeniny hliníku adsorbuje imunostimulační 3D-MPL. Nejprve se na suspenzi 3D-MPL působí ultrazvukem ve vodní lázni tak dlouho, dokud částice nedosáhnou velikosti mezi 80 a 500 nm. Potom se antigen jednu hodinu adsorbuje za stálého míchání na sloučeninu hliníku při teplotě místnosti. K adsorbovanému antigenu se přidá suspenze 3D-MPL a prostředek se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Před použitím se prostředek skladuje při 4 °C.
Vakcinační prostředky dosud vyráběné tímto způsobem jsou z imunologického hlediska silnými vakcínami, ale mají některé komerční nevýhody. Aby mohla být vakcína podávána lidem, musí být způsob její výroby jednotný a musí být podroben kontrole správnosti výrobního způsobu (Good Manufacturing Practise, GMP) a kontrole kvality vakcíny (Quality Control, QC).
V některých případech je tímto způsobem vyrobena vakcína, v níž je všechen antigen (nebo všechny antigeny) adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu. Protože 3D-MPL musí být adsorbován na tutéž částici sloučeniny kovu, výrobní způsob je složitý. Zvláště obtížný je způsob výroby kombinovaných vakcín, které obsahují více antigenů (adsorpce antigenů závisí na afinitě jednotlivých antigenů k určité sloučenině kovu při daném ρΗ). V závislosti na používaných anti45 genech se při dosavadních způsobech výroby vyskytují problémy s reprodukovatelností a s kontrolou kvality (QC) vakcíny. Jakýkoli nežádoucí aspekt v QC jednoho určitého antigenu nebo kontaminace vakcíny vede ke ztrátě nejen toho antigenu, u kterého se problém vyskytl, ale ke ztrátě všech komponent. U některých kombinovaných vakcín je třeba přidávat antigeny postupně, což je způsob časově i finančně náročný. Tyto dosud používané způsoby jsou tedy složité, so obtížně kontrolovatelné a ekonomicky nákladné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nově zjištěná skutečnost, že není nezbytné, aby antigen a imunostimulační látka byly adsorbovány na tutéž částici. Na rozdíl od obecného povědomí v oboru bylo zjištěno, že i vakcíny, v nichž je antigen adsorbován na určité částice sloučenin kovů odlišné od částic sloučenin kovů, na nichž je adsorbována imunostímulační látka, jsou účinné.
Podstatu vynálezu tvoří vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající za) imunostímulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosfciyllipid A a tato imunostímulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku, přičemž v prvním komplexu je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu je částice soli hliníku prostá imunostímulační látky.
Součástí řešení je také kit podle nároku 16, který se skládá ze dvou nádobek jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté ímunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostímulační látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby vakcinačního prostředku, obsahujícího imunostímulační látku, kterou je monofosforyllipid A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, antigen a částice soli hliníku, postup sestává z:
a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku,
b) adsorpce imunostímulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
c) smísení produktů kroků a) a b).
Vakcíny, které jsou součástí vynálezu, obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku. Také vakcinační prostředky obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádnou imunostímulační látku.
Sloučeniny kovů přítomné v těchto dvou velkých skupinách komplexů mohou být stejné nebo různé. V případě kombinované vakcíny, která obsahuje více různých antigenů, může druhý kom35 plex (popsaný výše) obsahovat různé antigeny adsorbované na různých kovových částicích.
Termín neobsahuje žádné další antigeny znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je tvořeno jiným antigenem, s výhodou ne více než 10 %, nejlépe ne více než 5 %. Termín „neobsahuje žádnou jinou imuno40 stimulační látku“ znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je imunostímulační látka, s výhodou ne více než 10 % nejlépe ne více než 5 %. Ke zjištění, zda antigen a imunostímulační látka jsou adsorbovány na jednotlivé odlišné částice, jsou v oboru používány běžně známé zkoušky. Mezi tyto zkoušky patří například rozdělení vakcíny na frakce různými způsoby, jako je rozdělení prostředku v elektric45 kém poli nebo analýza rychlosti sedimentace (vhodná zejména pro antigeny, které nemají formu částic) s následným stanovením imunostímulační látky nebo antigenu ve frakcích.
Součástí vynálezu je také kit skládající se ze dvou nádobek, přičemž jedna nádobka obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na sloučeninu kovu a druhá nádobka obsahuje antigen adsorbovaný na sloučeninu kovu.
Způsob podle vynálezu je výhodný zejména tehdy, kdy je třeba podávat kombinované vakcíny. Kombinované vakcíny se podávají v jedné dávce, která obsahuje více než jeden antigen od více
->
LZ. JU121Z HO než jednoho patogenů. Používáním těchto vakcín se snižuje počet vakcinaci nezbytných k navození ochrany proti mnoha patogenům a onemocněním.
Pokud vakcína obsahuje A1(OH)3,3D-MPL a antigeny V, W, X, Y, Z, vyrábí se podle dříve pou5 žívaného způsobu tak, že antigeny a 3D-MPL jsou navázány na tutéž částici A1(OH)3. Antigeny V, W, X, Y, Z se adsorbují na AIOH3 a potom se ke každému předem adsorbovanému antigennímu komplexu přidá 3D-MPL.
Pří způsobu podle vynálezu se antigeny V, W, X, Y, Z každý zvlášť adsorbují na různé částice
A1(OH)3 v oddělených nádobkách. V jiné nádobce se na A1(OH)3 adsorbuje 3D-MPL. Vakcína se vytvoří prostým smícháním obsahů jednotlivých nádobek. V tomto případě jsou částice AI(OH)3 spojené s 3D-MPL odlišné od částic A1(OH)3 spojených s antigeny.
Součástí vynálezu je způsob výroby vakcíny obsahující imunostimulační látku, antigen a slouče15 ninu kovu, který se skládá z následujících kroků:
1. adsorpce antigenu na částici sloučeniny kovu;
2. adsorpce imunostimulační látky na jinou částici sloučeniny kovu; a
3. smíchání produktů z kroků 1. a 2.
Způsob výroby vakcín podle vynálezu překonává problémy, které s sebou přinášely způsoby používané dříve. Každý jednotlivý komplex antigenu se sloučeninou kovu může být podroben kontrole GMP, takže každá nežádoucí kontaminace přípravku je snadno odhalena při zachování integrity ostatních antigenů a pomocné imunostimulační látky. Vakcíny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou, navzdory obecně přijímanému povědomí v oboru, stejně účinné jako vakcr25 ny vyráběné dříve používaným způsobem.
Imunostimulační látka podle vynálezu je definována jako přírodní nebo syntetická sloučenina se známým pomocným účinkem. Tento účinek spočívá v přímém nebo nepřímém stimulačním působení sloučeniny na buňky imunitního systému, nikoli v nestimulačním působení, jako je vytváření depa nebo cílení imunitního systému. Příklady takových imunostimulačních látek je možné vyhledat v publikaci Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach (Powell M.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X) v kapitole nazvané Compendium of vaccine adjuvants and excipients (Powell M.F a Newman M J.). Mezi imunostimulační látky používané podle vynálezu patří slou35 Čeniny získané z bakterií, jako je monofosforyllipid A nebo jeho deriváty, saponiny a jejich deriváty získané z rostlin, jako je Quil A, nebo imunostimulační oligonukleotidy, jako je CpG, blokové kopolymery, cholera toxin, imunostimulační cytokiny, jako je GM-CSF a IL— 1, polyribo A a polyribo U a muramyltripeptid (MTP).
Preferovanou imunostimulační látkou podle vynálezu je monofosforyllipid A, sloučenina s pomocným účinkem získaná z bakterií. Změnou struktury této toxické sloučeniny jsou vytvořeny méně toxické deriváty, mezi které patří 3 De-O-acylovaný monofosforyllipid A (nazvaný 3D-MPL nebo d3-MPL, který je na 3. místě redukčního glukosaminového konce de-O-acylován). Výroba 3D-MPL je popsána v patentové přihlášce GB 2 220 211 A. Po chemické stránce se jedná o směs 3-deacylovaného monofosforyllipidu A se 3, 4, 5 nebo 6 acylovanýmí řetězci.
V přípravcích podle vynálezu se s výhodou používá MPL ve formě malých částic. Částice této formy MPL jsou tak malé, že mohou být sterilně přefiltrovány přes filtr s otvory o průměru 0,22 gm. Tyto přípravky jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21292.
V patentové přihlášce GB 9807933.8 jsou popsány vylepšené stabilní přípravky 3D-MPL, a to jeho tri- a tetraacyl analogy.
V patentové přihlášce GB 2 220 211 A je popsáno, že endotoxicita dříve používaných enterobakteriálních lipopolysacharidů (LPS) se sníží při zachování imunogenních vlastností. Avšak
-3CZ 301212 B6 v patentové přihlášce GB 2 220 211 je doloženo, že tyto výsledky platí pouze ve spojení s bakteriálními (gram negativními) systémy.
Další Ímunostimulační látkou vhodnou k použití podle vynálezu je Quil A ajeho deriváty. Quil A je saponin izolovaný z jihoamerického stromu Quilaja Saponaria Molina ajeho pomocný účinek byl poprvé popsán Dalsgaardem a spolupracovníky v roce 1974 (Saponin adjuvants, Archiv for die gesamte Virusforschung, Vol. 44, 243-254, Springer Verlag, Berlín). Čištěné fragmenty Quilu A izolované HPLC, například QS7 a QS21 (známé také jako QA7 a QA21), mají zachovaný pomocný účinek, ale ztrácejí toxicitu, která je s Quilem A spojena (patentová přihláška lů EP 0 362 278). V patentové přihlášce WO 96/33739 jsou popsány zvláště vhodné přípravky
QS21, které obsahují navíc sterol.
CpG je Ímunostimulační oligonukleotid se známými pomocnými účinky (patentová přihláška WO 96/02555). Mezi CpG sekvence preferované podle vynálezu patří: (TCC ATG AGC TTC
CTG ACG TT, Krieg 1826), (TCT CCC AGC GTG CGC CAT, Krieg 1758) a TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT.
V prostředcích podle vynálezu, které jsou vyrobeny určitým způsobem a které obsahují určité pomocné látky, lze použít mnoho různých antigenů. Vakcíny podle vynálezu se používají jako primární i jako upomínací dávky k vyvolání imunitní odpovědi na mnoho různých antigenů a tím k ochraně před infekcemi, které jsou těmito antigeny způsobeny. Vynález se dále zabývá způsobem zvýšení imunitní odpovědi na antigen. Tento způsob spočívá v použití vakcíny podle vynálezu, která je složena ze sloučeniny kovu, ímunostimulační látky a antigenu, přičemž imunostimulační látka je adsorbována na částice sloučeniny kovu, které se liší od částic sloučeniny kovu adsorbované na antigen. Příklady některých patogenů a antigenů jsou uvedeny níže.
Virová hepatitida, která je způsobena viiy hepatitidy A, B, C, D a E, patří mezi častá virová onemocnění. Viry hepatitidy B a C jsou zodpovědné také za karcinom jater. Z těchto důvodů je vývoj účinných vakcín velmi důležitý. Navzdory částečným úspěchům ale není stále dokončen.
Přehledný Článek o moderních vakcínách proti hepatitidám, ve kterém je obsaženo mnoho klíčových odkazů, se nachází v časopise Lancet (prof. Eddleston A.L.W.F., Lancet, 12. 5. 1990, 1 142 a dále). Dále viz Vyas B.N., Dienstag J.L. a Hoofnagle J.H., Viral Hepatitis and Liver Disease, 1984, Grune and Stratton. Inc.; a Hollinger F.B., Lemon S.M. a Margolis H., Viral Hepatitis and Liver Disease, Proceedings of the 1990 International Symposium vydáno, Williams and Wilkins.
Pro účely vynálezu znamená termín „antigen hepatitidy B“ jakýkoli antigenní materiál odvozený z viru hepatitidy B, který je možné použít k vyvolání imunitní odezvy na tento virus u lidí.
Nákaza virem hepatitidy B je velkým problémem, ale vakcína vhodná pro masovou imunizaci již byla vyvinuta. Příkladem je vakcína „Engerix-B“ (SmithKline Beecham pic), která je vyráběna metodami genového inženýrství.
Příprava povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) je dobře známa. Viz například Harford a spolupracovníci, Develop. Biol. Standard, 1983, 54, 125; Gregg a spolupracovníci, Biotechnolo45 gy, 1987, 5, 479, patentová přihláška EP-A-0 226 846, patentová přihláška EP-A-0 299 108; a odkazy v textu.
V textu používaný výraz „povrchový antigen hepatitidy B“ nebo „HBsAg“ znamená jakýkoli antigen HBsAg nebo jeho část, který má antigenní vlastnosti povrchového antigenu hepatitidy
B. Antigen HBsAg může, pokud je to žádoucí, obsahovat navíc kromě sekvence 226 aminokyselin (viz Tiollas a spolupracovníci, Nature, 1985, 317, 489 a odkazy tamtéž) také ještě celou pre-S sekvenci nebo její část popsanou ve výše uvedených odkazech a v patentové přihlášce EPA-0 278 940. HBsAg obsahuje zejména polypeptid tvořený sekvencí aminokyselin, která se skládá z reziduí 12-52, po nichž následují rezidua 133-145, po nichž následují rezidua 175^00 z L proteinu antigenu HBsAg souvisejícího s otevřeným čtecím rámcem na viru hepatitidy B referenčního sérotypu (tento polypeptid je označován jako L*; viz patentová přihláška EP 0 414 374). HBsAg podle vynálezu může obsahovat také preSl-preS2-S polypeptid popsaný v patentové přihlášce EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy popsané například v patentové přihlášce EP 0 304 578 (Mc Cormíck a Jones). H-BsAg podle vynálezu může být také mutantní antigen, například „úniková mutanta“ popsaná v patentové přihlášce WO 91/14703 nebo v evropské patentové přihlášce EP 0 511 855 Al, a to zejména HBsAg, ve kterém je na 145. místě zaměněn glycin za arginin.
Antigen HBsAg má formu částic. Částice obsahují samotný S protein (například) nebojsou βίοι o žené, například (L*, S), kde L* je popsán výše a S znamená S protein z HBsAg. Částice má s výhodou formu, v jaké je exprimována v kvasinkách.
Ochranu proti hepatitidě A zajišťuje vakcína Havrix (SmithKIine Seecham Biologicals), která obsahuje mrtvé atenuované virové částice kmene HM-175 víru HAV (viz André F.E., Hepbum is A. a D'Hondt E.; Inactivated Candídiate Vaccines for Hepatitis A, 1980, Prog. Med. Virol., 37,
72-95; a monografie Havrix publikovaná firmou SmithKIine Beecham Biologicals, 1991).
Jedním z preferovaných provedení vynálezu je kombinovaná vakcína obsahující HBsAg a antigen hepatitidy A. Součástí vynálezu je způsob výroby kombinované vakcíny proti hepatitidě A a
B, včetně vzniklého výrobku.
Mezi jiné na trhu dostupné kombinované vakcíny patří řada Infanrix™ vyráběná firmou
SmithKIine Beecham Biologicals. Tyto vakcíny jsou založeny na základní kombinaci difterického toxinu, tetanového toxinu a anitígenů B. pertussis. Tato vakcína obsahuje pertusovou kompo25 nentu (celé mrtvé buňky B. pertussis nebo nebuněčnou B. pertussis, která se v typickém případě skládá ze dvou antigenů - PT a FHA, vždy 69 kDa, volitelně s jedním nebo s oběma aglutinogeny 2 a 3). Tyto vakcíny se označují jako DTPw (whole cells, celobuněčné vakcíny) nebo DTPa (acelular, nebuněěné vakcíny).
Mezi kombinované vakcíny podle vynálezu patří zejména: diphteria-tetanus-pertussis-hepatitis B (DTP-HB) diphteria-tetanus-hepatitis B (DT-HB) Hib-hepatitis B DTP-Hib-hepatitis B
IPV (ínaktivovaná polio vakcína)-DTP-Hib-hepatitis B
Pertusová komponenta je buď celobuněčná pertusová vakcína, nebo nebuněčná pertusová vakcína, která obsahuje zejména vysoce čištěné antigeny. Výše uvedené kombinované vakcíny mohou navíc volitelně obsahovat také vakcínu proti hepatitidě A. Vhodnou komponentou hepatitidy A je formaldehydem inaktivovaný kmen HM-175. HM-175 se vyčistí ošetřením kultury HM-175 trypsinem, intaktní virus se od proteinu netráveného proteázou oddělí průnikovou chromatografií a inaktivuje se formaldehydem. Je výhodné, pokud je kombinovaná vakcína s komponentou proti hepatitidě B určena k použití v pediatrii.
Další kombinované vakcíny podle vynálezu jsou popsány v patentové přihlášce US 2003 129 199 (SmithKIine Beecham Biologicals s.a.), používání těchto kombinovaných vakcín je velmi přínosné u dospívajících. Preferované kombinované vakcíny obsahují jako základní kombinaci antigen hepatitidy B (Hep B) s antigenem herpes simplex (HSV). K této základní kombinaci se volitelně přidávají další antigeny z následující skupiny: antigen viru Epstein-Barrové (EBV), antigen viru hepatitidy A (Hep A), antigen lidského papillomaviru (HPV). Tyto kombinované vakcíny mohou navíc obsahovat ještě antigen varicella-zoster viru (VZV), lidského cytomegaloviru (CMV) nebo toxoplazmy.
Vakcinační prostředky podle vynálezu obsahují antigen nebo antigenní přípravek schopný vyvolat imunitní odezvu na přítomnost lidského patogenů. Tento antigen nebo tyto antigenní příprav55 ky jsou odvozeny od HIV-l (jako je tat, nef, gpl20 nebo gp!60), lidských herpes virů (jako je
- 5 CZ 301212 B6 gD nebo jeho deriváty nebo Immediate Early protein, jako je ICP27 z HSVI nebo HSV2), cytomegaloviru (zvláště lidských)(jako je gB nebo jeho deriváty), rotavirů (včetně živých oslabených virů), viru Epstein - Barrové (jako je gp350 nebo jeho deriváty), varicella zoster viru (jako je gpl, II a IE63) nebo virů hepatitid, jako je virus hepatitidy B (například povrchový antigen viru hepa5 titidy B nebo jeho derivát), virus hepatitidy A, virus hepatitidy C nebo virus hepatitidy E, nebo od dalších virových patogenů, jako jsou paramyxoviry: respiračně syncytiální virus (proteiny F a G nebo jejích deriváty), virus parainfluenzy, spalničkový virus a virus příušnic, lidské papiilomaviry (například HPV6, 11, 16, a 18), flaviviry (např. virus žluté zimnice, virus horečky Dengue, virus klíšťové encefalitidy, virus japonské encefalitidy) nebo virus influenzy nebo antigeny a io antigenní přípravky odvozené od bakteriálních patogenů, jako je Neisseria spp, včetně N. gonorrhea a N. meningitidis (například kapsulámí polysacharidy ajejich konjugáty, proteiny vážící transferin, proteiny vážící laktoferin, PilC, adheziny); Streptococcus spp., včetně & pneumoniae (například kapsulámí polysacharidy a jejich konjugáty, PsaA, PspA, streptolyzin, proteiny vážící cholin), S. pyogenes (například M proteiny nebo jejich části, proteáza C5A, kyselí liny lipoteichové), S. agalactiae, S. mutans; Haemophillus spp., včetně H. influenzae typ B (například PRP a jeho konjugáty), netypizovatelný H. influenzae (například OMP26, vysokomolekulámí adheziny, P5, P6, lipoprotein D), H. ducrei; Moraxella spp, včetně M catarrhalis, známá také jako Branhamella catarrhalis (vysoko a nízkomolekulámí adheziny a ivaziny); Bordetella spp, včetně B. pertussis (například pertaktin, pertusový toxin nebo jeho deriváty, vláknitý hemaglutinin, adenylátcykláza, fimbrie), B. parapertussis a B. bronchiseptica; Mycobacterium spp, včetně M. tuberculosis (například ESAT6, antigen 85A, B nebo C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legioneíla spp, včetně L. pneumophila; Escherichia spp, včetně enterotoxické E. coli (například kolonizační faktory, termolabilní toxin nebo jeho deriváty, termostabilní toxin nebo jeho deriváty), enterohemoragická
E. coli, enteropatogenní E.coli (například shiga-like toxin nebo jeho deriváty); Vibrio spp, včetně. K. cholerae (například cholera toxin nebo jeho deriváty); Shigella spp, včetně & sonnei, S. dysenteriae, S. flexneri; Yersinia spp, včetně Y. enterocolitica (například Yop protein), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp, včetně C. jejuni (například toxiny, adheziny a invaziny) a C. coli; Salmonella spp, včetně 5. typhi, S. paratyphi, S choleraesuis, S. enteritidis;
Listeria spp, včetně L. monocytogenes; Helicobacter spp, včetně H pylori (například ureáza, kataláza, vakuolizační toxin); Pseudomonas spp, včetně P. aeruginosa; Staphylococcus spp, včetně 5. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp, včetně E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp, včetně C. tetani (například teta nový toxin a jeho deriváty), C. botulinum (například botulotoxin a jeho deriváty), C. difflcile (například klostrídiové toxiny A nebo B a jejich deriváty);
Bacillus spp, včetně B. anthracis (například botulotoxin a jeho deriváty); Corynebacterium spp, včetně C. diphteriae (například difterický toxin a jeho deriváty); Borrelia spp, včetně B. burgdorferi (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB) B. andersonii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp, včetně E. equi a agens způsobujícího lidskou granulo40 cytovou ehrlichiozu; Rickettsia spp, včetně R. rickettsii; Chlamydia spp, včetně C. trachomatis (například MOMP, proteiny vážící heparin), C. pneumoniae (například MOMP, heparin vážící proteiny), C. psittaci; Leptospira spp, včetně L. interrogans; Treponema spp, včetně T. pallidum (například řídké proteiny vnější membrány), T. denticola, T. hyodysenteriae; nebo antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od parazitů, jako je Plasmodiutn spp, včetně P. falciparum; Toxo45 plasma spp, včetně I gondii (například SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp, včetně E. histolytica; Babesia spp, včetně B. microti; Trypanosoma spp, včetně T cruzi; Giardia spp, včetně G. lamblia; Leishmania spp, včetně L. major; Pneumocystis spp, včetně P. carinii; Trl· chomonas spp, včetně T vaginalis; Schistosoma spp, včetně S. mansoni, nebo antigen a antigenní přípravky odvozené od kvasinek, jako je Candida spp, včetně C. albicans; Cryptococcus spp, včetně C. neoformans.
Jedním z výhodných provedení vynálezu je vakcinační prostředek obsahující antigen HIV-1, gpl20, zvláště, když je exprimován v buňkách CHO. Další provedení vynálezu obsahuje antigen gD2t, který je popsán výše.
Dalším provedením vynálezu je vakcína obsahující nárokovaný pomocný přípravek a antigeny virů HP V, které způsobují bradavice na genitáíu (HPV6 nebo HP VI1 a další) a antigeny virů HPV, které způsobují karcinom děložního hrdla (HPV16, HPV18 a další). Preferované vakcíny obsahují částice Ll nebo kapsomery a fúzní proteiny skládající se zjednoho nebo více proteinů
E6, E7, Ll a L2 z virů HPV6 a HPV11. Nejvhodnějším fuzním proteinem je L2E7 popsaný v patentové přihlášce GB 95 15478.7 publikované jako WO 96/27277, a proteinD(l/3)E7 popsaný v patentové přihlášce GB 9717953.5 (WO 99/10375).
Vakcíny podle vynálezu obsahují také antigeny odvozené od parazitů způsobujících malárii, ío Vhodnými antigeny z. Plasmodium falciparum jsou antigeny RTS,S a TRAP. RTS je hybridní protein obsahující celou C - terminální Část proteinu z circumsporozoitu (CS) P. falciparum spojenou čtyřmi aminokyselinami z preS2 části povrchového antigenů hepatitidy B s povrchovým (S) antigenem viru hepatitidy B. Úplná struktura tohoto antigenů je popsána v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP92/02591, publikované jako WO 93/10152, která nárokuje priority z patentové přihlášky GB 9124390.7. Na kvasinkách je RTS exprimován jako lipoproteinová částice, při současné expresi s S antigenem z HBV vzniká smíšená částice známá jako RTS,S. Antigeny TRAP jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB89/00895, publikované jako WO 90/01496. Preferovaným provedením vynálezu je vakcína proti malárii obsahující antigenní přípravek, který se skládá z kombinace antigenů RTS,S a TRAP. Další plasmodiální antigeny vhodné k použití ve vícesložkové vakcíně proti malárii, jsou MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAPI, RAP2, sequestrin, PfEMPl, PO32, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXPl, Pfs25, Pfs28, Pfs27/25, Pfsló, Pfs48/45, Pfs230 τΡ. falciparum a jejich analogy z Plasmodium spp.
Prostředky podle vynálezu obsahují také protinádorový antigen a používají se v imunoterapií nádorů. Pomocný prostředek se podává například s antigeny odhojení nádoru z karcinomu prostaty, prsu, tlustého střeva a konečníku, plic, slinivky břišní, ledvin nebo z melanomu. Příkladem jsou antigeny MÁGE 1, MÁGE 3 nebo další antigeny MÁGE pro léčbu melanomu, dále PRÁME, BAGE nebo GAGE (Robbins a Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology, 8,
628-636; Van den Eynde a kol., 1997, International Journal of Clinical and Laboratory Research;
Correale a kol., 1997, Journal of the National Cancer Institute, 89, 293). Tyto antigeny jsou exprimovány mnoha různými tumory, jako je melanom, karcinom plic, karcinom močového měchýře a sarkom močového měchýře. Spolu s pomocným prostředkem podle vynálezu se používají i další specifické nádorové antigeny, jako je specifický antigen prostaty (PSA) nebo Her 35 2/neu, KSA (GA733), MUC-1, karcinoembryonální antigen (CEA) a jiné. Dalšími antigeny jsou antigeny produkované mnoha různými nádory, jako je tyrozináza a survivin. Součástí vynálezu je tedy vakcína obsahující pomocný prostředek podle vynálezu a antigen odhojení nádoru.
Pomocné přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro použití ve vakcíně s antigenem odvozeným od Borrelia spp. Takovým antigenem je kyselina nukleová, antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od patogenů, rekombinantně vyrobené proteiny nebo peptidy a chimérické fiizní proteiny. Zvláště vhodným antigenem je například OspA. OspA je plně zralý protein v lipidované formě získané od hostitelské buňky (E. coli) nazvaný lipo-OspA nebo jeho nelipidovaný derivát. Mezi nelipidované deriváty patří nelipidovaný fúzní protein NSl-OspA, který obsahuje prv45 nich 81 aminokyselin z N-konce nestrukturálního proteinu (NS1) z influenza viru a celý protein OspA a dále ΜΟΡ-OspA, což je nelipidovaná forma OspA nesoucí další 3 aminokyseliny z Nkonce.
Vakcíny podle vynálezu se používají také k profylaxi a léčbě alergie. Tyto vakcíny obsahují anti50 geny specifické na alergen (například Der pl a pylové antigeny) a antigeny nespecifické na alergen (například stanworth dekapeptid).
Množství antigenů ve vakcinační dávce je množství, které navodí imunoprotektivní odpověď bez významných vedlejších nežádoucích účinků. Toto množství se liší podle použitého specifického imunogenu, způsobu jeho zpracování a formy, ve které je přítomen. Obecně se předpokládá, že
-7CZ 301212 B6 každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 gg antigenů, s výhodou 1 až 500 gg, s větší výhodou 1 až 100 gg, nejlépe 1 až 50 gg antigenů. Optimální množství antigenů v určité vakcíně se stanoví na základě výsledků standardních studií imunitních reakcí jedince. Po úvodní očkovací dávce může následovat jedna nebo více dávek upomínacích podaných ve vhodných intervalech. Imunostimu5 lační látka bude lidem podávána v dávce 1 až 1000 gg, s výhodou 10 až 500 gg, s větší výhodou 20 až 200 gg, s větší výhodou 20 až 100 gg, nejlépe v dávce 10 až 50 gg.
Pomocné přípravky a vakcíny podle vynálezu jsou určeny k použití v medicíně, zejména jako způsob léčby savců ohrožených nebo trpících infekčním onemocněním, nádorovým onemocnělo ním nebo alergií. Součástí vynálezu je použití pomocných přípravků a vakcín podle vynálezu v imunoprofylaktické a imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních a parazitárních onemocnění, alergií a nádorů. Prostředky podle vynálezu se používají jak k profylaxi, tak i k léčbě.
Vakcinační prostředek je obecně popsán v článku Vaccine Design-the subunit and adjuvant is approach (PowellM.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press,
New York and London, ISBN 0-306-44867-X).
Pro ilustraci jsou dále uvedeny příklady vynálezu. Vynález není omezen jen na tyto příklady,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Materiál a metody Sérologie
Kvantifikace anti-HBs protilátek byla provedena metodou ELISA, jako potahový antigen byl použit HBs (Hep 286). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 gl na jamku. Antigen byl zředěn v PBS do konečné koncentrace 1 gg/ml a potom byl přes noc při 4 °C adsorbován na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc. Denmark). Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr; 100 gl/jamku). Na destičky potažené HBs byla nanesena dvojnásobná ředění séra (začátek na ředění 1/100) v saturačním pufru, destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Destičky byly čtyřikrát propláchnuty PBS sO,l% TWEENem20 a po přidání sbiotinem konjugovaných protilátek proti myším IgGl, IgG2a, IgG2b nebo Ig (Amersham, UK) zředěných v saturačním pufru v poměru 1/1000 do všech jamek byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po propláchnutí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) zředěný v saturačním pufru v poměru 1/5000. Destičky byly propláchnuty stejným způsobem, jako je uvedeno výše a poté byly 20 minut inkubovány s roztokem 0,04% feny lendiam inu a 0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu 20 a 0,05M citrátovým pufrem bylo pH upraveno na 4,5. Po ukončení IM H2SO4 byla reakce odečítána při 490/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot pomocí SoftmaxPro (čtyřparametrovou rovnicí) a vyjádřeny v jednotkách EU/ml.
Proliterace T lymtocytů so 2 týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2 mM L-glutamin, antibiotika5x105 M 2-merkaptoethanol a 1% syngenní normální myší sérum byla připravena buněčná suspenze. 200 gl slezinných buněk v konečné koncentraci 2x10 6 buněk/ml bylo na destičkách o 96 jamkách s kulovitým dnem kultivováno s různými koncentracemi (10 až 0,03 gg/ml) HBs antigeCZ 301212 B6 nu. Každá zkouška byly provedena ve čtyřech kopiích. Po 96 hodinách kultivace v atmosféře 5% CO2 při 37 °C byly buňky 18 hodin značeny 3H-thymidÍnem (Amersham, UK, 5Ci/mmol) v množství 1,85 · 104 Bg (0,5 pCi) jamku a potom byly zařízením pro izolaci buněk sebrány na destičky Unifilter (Packard). Radioaktivita byla měřena scintilaěním počítačem (Topcount,
Packard). Výsledky byly vyjádřeny v cpm (průměr cpm ze čtyřech jamek) nebo jako stimulační indexy (průměrná cpm v kulturách buněk s antigenem / průměrná cpm v kulturách buněk bez antigenu).
Produkce cytokinů týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob (3 nádoby na jednu skupinu) odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2mM L-glutamin, antibiotika, 5x10’5 M 2-merkaptoethanol a 5% fetální telecí sérum byla připravena buněčná suspenze. 1 ml buněk byl v konečné koncentraci 5x106 buněk/ml kultivován na destič15 kách o 24 jamkách s plochým dnem s různými koncentracemi (10 až 0,1 pg/ml) HBs antigenu. Po 96 hodinách byly supematanty sebrány a zamrazeny do doby, než byla zkouškou ELISA stanovována přítomnost IFNy a IL-5.
Produkce IFNy
Kvantifikace IFNy byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Genzyme. Vzorky a protilátky byly použity v množství 50 μί na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί křeččích protilátek proti myšímu IFNy ředěnými v koncentraci 1,5 pg/ml v uhličitanovém pufru o pH9,5. Destičky byly poté 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufř). Na destičky potažené anti JNFy byla nanesena dvojnásobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované kozí protilátky proti myšímu
INFy ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 0,5 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufřu. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány s 50 μΐ TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (standardní myší
INFy) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
Produkce IL-5
Kvantifikace IL-5 byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Pharmigenu. Vzorky a roztoky protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί krysích protilátek proti myšímu IL-5 ředěnými v koncentraci 1 pg/ml v uhličitanovém pufřu o pH 9,5. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené anti IL-5 byla nanesena dvoj45 násobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované krysí protilátky proti myšímu IL-5 ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 1 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jakje popsáno výše a 15 minut byly inkubovány s 50 μί TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (rekombinantní myší IL-5) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
-9CZ 301212 B6
Příklad 2
Studie imunogenicity u myší
Cílem studie bylo ověřit předpoklad dostatečné imunogenicity MPL na pevném částicovém nosiči bez přítomnosti antigenu. Studie imunogenicity byla provedena na myších kmene Balb/C za použití různých typů vakcinaČních prostředků HABMPL:
io tabulka 1. Vakcinační prostředky
skupina prostředek
1 (HB-AIPO4) - 3D-MPL + (HA-AI(OHb)
2 (3D-MPL-AI(OHb) + (HA-AI(OH)3) + (HB-AIPO4)
3 (3D-MPL-AIPO4) + (HA~AI(OH)3) + HB-AIPO4) -
Popis způsobu výroby prostředků:
Skupina 1. Prostředek byl vyroben dříve používaným způsobem. Nejprve byl na sloučeninu kovu adsorbován antigen a potom 3D-MPL. Výsledkem bylo, že 3D-MPL byl adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu jako antigen.
Skupiny 2 a 3. Prostředky byly vyrobeny způsobem podle vynálezu. 3D-MPL byl adsorbován na částici sloučeniny kovu, antigen byl poté adsorbován na jinou částici sloučeniny kovu a adsorbované komplexy byly potom smíchány dohromady.
Imunizační schéma
Skupina 10 myší byla dvakrát s odstupem 4 týdnů subkutánně imunizována prostředkem, jehož základem bylo HAB (1/10 dávky určené lidem, tj. HA V 72 ELU, HBs 2 gg, MPL 5 pg). 14. den po druhé vakcinaci byla po restimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HAV in vitro analyzována lymfcproliferativní odpověď a produkce cytokinů. 35. den byla z retroorbitálního sinu odeb30 rána krev a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď na HBs a HAV a indukovaný izotypový profil (jen HBs).
CZ 3U1ZJU BO
Výsledky
Za použití HBs jako potahového antigenu pro HBV a Behring kitu pro HAV byly zkouškou ELISA měřeny humorální odpovědi (Ig a izotypové). Byly analyzovány pouze odběry 14 dní po druhé vakcinaci.
obrázek 1 Proti látkové odpovědi anti-HBs Ig v jednotlivých sérech zobrazeny jako GMT.
obrázek 2 Rozdělení izotypů (IgGl, IgG2a a IgG2b) vypočítané z analýzy všech sér vjednotliío vých skupinách.
Mezi titry protilátek ve skupině 1 a skupinách 2 a 3 (nové prostředky) nebyl pozorován žádný rozdíl. Nové prostředky (skupiny 2 a3) stimulují podobné rozdělení izotypů IgGl a IgG2a/b jako prostředky dříve používané (skupina 1).
Imunitní odpovědi zprostředkované buňkami
Buňkami zprostředkované imunitní odpovědi (lymfoproliferace a produkce IFNy a IL—5) byly měřeny 14 dní po druhé vakcinaci a po opětné stimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HA in vitro. V každé skupině myší bylo usmrceno 5 zvířat, jejichž sleziny byl shromážděny do sběrných nádob pro zkoušky in vitro.
obrázek 3 Lymfoproliferace slezinných buněk restimulovaných antigenem HBs.
obrázek 4 Produkce cytokinů ve slezinných buňkách restimulovaných HBs.
Mezi prostředky nebyl v lymfoproliferaci pozorován žádný rozdíl.
Ve všech skupinách byla pozorována výrazná odpověď IFNy (+/-1000 pg/ml) a produkce IL—5 (pod 60 pg/ml) se ve skupinách nelišila.
Shrnutí
Mezi vakcinačními prostředky HABMPL nebyly pozorovány žádné významné rozdíly jak v humorálních, tak i v buňkami zprostředkovaných imunitních odpovědích.
Příklad 3
Vakcinace HSV u morčat
V předchozím příkladu byla ukázána účinnost nových prostředků a způsobů jejich výroby vzhledem k antigenům hepatitid. V tomto příkladu byla ověřována imunogenicita a protektivní účinnost vakcín obsahujících antigen gD herpes simplex viru spolu s kamencem a 3D-MPL vyrobených způsobem dříve používaným ve srovnání s těmito vakcínami vyrobenými způsobem podle vynálezu. Tyto dvě vakcíny byly porovnávány na modelu intravaginální protekce proti HSV u morčat.
skupina prostředek
4 gD2t(20gg) + 3D-MPL(50Hg) + AI(OH)3(500gg)
5 gD2t(20gg) + AI(OH)3(400gg) 3D-MPL(50gg) + ΑΙ(ΟΗ)3(100μ9)
6 neléčena
li CZ 301212 B6
Zkušební protokol
Skupina 12 samic morčat kmene Hartley byla imunizována dvakrát v den 0 a 28. V den 57 bylo zvířatům intravaginálně podána zátěž 105 pfu kmene HSV2 MS (100 μί). Ve dnech 4 až 12 po podání zátěže byly u zvířat denně vyšetřovány známky klinického onemocnění. Ve dnech 14 a 28 po druhé imunizaci byla zvířatům odebrána krev z retroorbitálního sinu a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď anti-gD (IgG).
Způsob výroby vakcinačních prostředků
Antigen gD2t byl vyroben způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 92/16231. Pomocná látka 3D-MPL byla zakoupena od firmy Ribi ImmunoChem lne., Montana, USA. Nosič A1(OH)3 byl zakoupen od firmy Superfos. Prostředky byly vyrobeny 15 dnů před první aplikací. Všechny inkubace byly provedeny při teplotě místnosti za stálého míchání.
Skupina 4 (prostředek obsahující Al(OHfi(250 μΙ/dávku): klasický způsob gD2t (5 pg) byl adsorbován na 125 pg A1(OH)3 15 minut před přidáním MPL (12,5 pg). Po třiceti minutách byl prostředek pufrován tOnásobně koncentrovaným roztokem PBS o pH 7,4. Po
15 minutách byla přidána konzervační přísada - 500pg/ml fenoxyethanolu.
H2O+Al(OH)3+Ag-15m-MPL-30m-10xPBS pH 7,4-15m-2 fenoxy
Skupina 5 prostředek obsahující Al(OH)3(250 μΙ/dávku): nový způsob
Antigen gD2t (5 pg) byl 15 minut adsorbován na 100 pg A1(OH)3 a uložen jako jeden koncentrovaný díl. MPL (12,5 pg) byl 30 minut adsorbován na 25 pg Al(OH)3 a uložen jako druhý koncentrovaný díl. Konečný prostředek byl vyroben tak, že se adsorbovaný gD2t rozpustil v H2O a lOnásobně koncentrovaném PBS o pH 7,4 a o 15 minut později byl do suspenze přidán adsorbo30 váný MPL a potom fenoxyethanol jako konzervační přísada.
A1(OH)3+Ag
AI(OH)3+MPL
H2O+10xPBS pH7,4+ads gD2t-15m-ads MPL-15m-2 fenoxy
Kvantifikace vzorků
Kvantifikace protilátek anti-gD byla provedena zkouškou ELISA za použití gD43B318 jako potahového antigenu. Roztoky antigenu a protilátek byly použity v množství 50 pl na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v PBS do konečné koncentrace 1 pg/ml. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené gD byla nanesena dvojnásobná ředění sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem20 byly do každé jamky přidány sbiotinem konjugované protilátky proti morčecím IgG (Amersham, UK) ředěné 1/10 000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/1000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 20 minut byly inkubovány s roztokem 0,04% o-fenylendiaminu (Sigma) s0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu20 s0,05M citrátového pufru o pH4,5. Reakce byla ukončena IM H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
CZ 3UU1Z tíO
Statistická analýza
Statistické analýzy sérologických dat byly provedeny pomocí UNISTAT:
Protokol použitý pro jednocestnou analýzu rozptylu lze stručně popsat takto;
1) logaritmická transformace dat
2) Kolmogorov-Smimovův test každé skupiny k ověření normality
3) testy Hartleyho a Cochrana k ověření homogenity rozptylu mezi různými skupinami
4) analýza rozptylu vybraných dat: dat ze 14. dne po druhé vakcinaci nebo z 28. dne po druhé vakcinaci
Výsledky
Sérologie obrázek 5 Protilátkové odpovědi anti-gD IgG měřené v jednotlivých sérech po druhé vakcinaci
Vtitrech protilátek nebyl u žádného z prostředků pozorován významný rozdíl ani 14 dnů po druhé vakcinaci (17 090 až 18 508 EU/ml pro GMT) ani 28 dnů po druhé vakcinaci (10 227 až 11 965 EU/ml pro GMT). Jednocestná analýza rozptylu byla provedena v obou Časových bodech po logaritmické transformaci dat odděleně pro titry protilátek anti-gD IgG, které u všech vakcinačntch prostředků vzrostly. Mezi jednotlivými prostředky nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly (hodnoty p=0,739 7 a 0,507 8 pro 14. den po druhé vakcinaci, respektive 28. den po druhé vakcinaci).
Ochrana před onemocněním
Ochrana proti primárnímu onemocnění byla hodnocena mezi 4. a 12. dnem po zátěži porovnáním následujících parametrů u vakcinovaných a nevakcinovaných zvířat:
• procento zvířat s lézí a bez léze (vaginální a externí) · primární infekční index (PI) vypočítaný pro každou skupinu podle následujícího vzorce:
S(maximální skóre x incidence vyjádřená v %) • součet skóre lézí (den 4 až 12) vyjádřená jako medián a počet zvířat vykazujících lézi (N) • průměrné kumulativní skóre vypočítané pro každou skupinu mezi dnem 4 a 12 tabulka 2 Shrnutí parametru lézí
skupina zvířata bez lézí (%) vaginální Ί léze (%) externí léze (%) primární infekční index* závažnost lézí (n)**
4 66,7 25 8,3 29,2 -97% 1 (4)
5 83,3 16,7 0 8,3 -99% 0,5(2)
6 11,1 0 88,9 844,4 28,3(8)
součet skóre lézí pro dny 4 až 12 po zátěži (zvířata bez lézí nebyla započítána); skóre lézí: žádná léze (0), vaginální léze (0.5 nebo 1), externí kožní puchýřky (2,4, 8 nebo 16) ** primární infekční index = (max skóre I) x (incidence v %); 1=0,0.5,1,2,4,8 nebo 16 obrázek 6 Křivky kumulativních skóre lézí po zátěži HSV
-13CZ 301212 Bó
L) vysokého procenta vakcinovaných zvířat se nevyvinula žádná léze (66 % až 83 %) nebo se vyvinula léze vaginální. Ve srovnání s tím se u 89 % kontrolních zvířat vyvinuly externí léze.
U vakcinovaných zvířat bylo pozorováno výrazné snížení primárního infekčního indexu (97 až 5 99 %). Ve vakcinované skupině byla zaznamenána také velmi nízká závažnost lézí (medián -0,5 nebo 1) ve srovnání s neléčenou skupinou (medián = 28).
Křivky kumulativních skóre obou skupin (4 a 5) ukázaly, že vakcinace zajistila dobrou a srovnatelnou hladinu ochrany proti primárnímu onemocnění.
io
Shrnutí
V tomto příkladu byly porovnávány starý a nový způsob výroby vakcíny proti HSV. Mezi oběma způsoby nebyl nalezen statisticky významný rozdíl a to, jak v titrech IgG, tak v ochraně proti t5 primárnímu onemocnění.
Příklad 4
Vakcinace myší proti HPV
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo A1PO4, antigen E7 lidského papillomaviru a 3D-MPL vyvolat humorální odpověď specifickou na antigen. Při porovnání prostředků, ve kterých byly 3D-MPL i protein D1/3E7 adsorbovány na tutéž Částici (způsob 1), s prostředky, ve kterých byl 3D-MPL adsorbován na částici neobsahující antigen (způsob 2), byly získány srovnatelné titry lg. Protein D1/3E7 byl vyroben tak, jak je popsáno v patentové přihlášce WO 99/10375. Prostředky obsahovaly buď A1(OH)3, neboAlPO4.
Antigen a 3D-MPL byly postupně adsorbovány na tytéž částice sloučeniny hliníku (způsob 1) nebo byly adsorbovány na částice odlišné a potom byly smíchány dohromady (způsob 2).
Skupina 10 myší byla imunizována vakcinačn ími prostředky vyjmenovanými v následující tabulce (popis prostředkuje shrnut v odstavci Materiál a metody):
skupina popis prostředek
7 protD1/3E7-AI(OH)3 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na AI(OH)3
8 protD1/3E7-AI(OH)3- MPL 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3 s MPL (způsob 1)
9 protD 1/3E7-ÁI(OH)3 / (AIPO4/MPL) 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3
/1
CZ .501212 Bb
kombinovaných s MPL adsorbovaným na AIPO4 (způsob 2)
10 protD1/3E7-AIP04 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4
11 protD1/3E7-AIPO4/MPL 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na A(PO4 s MPL (způsob 1)
12 protD1/3E7-AIPÓ4 / (AIOH3/ MPL) 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4 kombinovaných s MPL adsorbovaným na Al(OH)3 (způsob 2)
13 protD1/3E7 o/v 5pg protD1/3E7 formulovaných v emulzi typu olej ve vodě 3D- MPL/QS21
Myši byly imunizovány dvakrát intramuskulámí injekcí v rozmezí 21 dnů. V den 35 byla odebrána séra (14. den po druhé vakcinaci), v nichž byla zjišťována přítomnost specifických proti5 látek proti E7 (viz Materiál a metody). Vakcinační prostředky byly vyrobeny 5 dnů před podáním první injekce. Všechny inkubace byly provedeny za stálého míchání při teplotě místnosti.
I. prostředky obsahující Al (50 μΐ/ dávka): klasický způsob (způsob 1) io ProtDl/3E7 (5pg) byl po 30 minut před přidáním MPL (5 pg) adsorbován na 50 pg A1(OH)3 nebo A1PO4. O 30 minut později byl prostředek pufřován lOnásobně koncentrovaným roztokem PO4 a NaCl o pH 6,8. Po 15 minutách byl jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
H20+Al+Ag-30m-MPL-30m-10xPN pH 6,8-15m-thio
II. prostředky obsahující Al (50 pl/dávka): nový způsob (způsob 2)
ProtDl/3E7 (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 10 pg AI(OH)3 nebo AIPO4 a potom byl uložen jako jeden díl. MPL (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 20 pg A1(OH)3 nebo A1PO4 a potom byl uložen jako druhý díl. Konečný prostředek byl získán tak, že do roztoku adsorbovaného antigenu v H2O a lOnásobně koncentrovaném PO4 s NaCl o pH 6,8 byl přidán adsorbovaný MPL a zbytek Al (20 pg). Po 13 minutách byl do prostředku jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
Al+Ag Al+MPL
H2O+10xPN pH 6,8+ads protDl/3E7+ads MPL+AI-30m-thio
-15CZ 301212 B6
Sérologie
Kvantifikace protilátek anti-E7 byla provedena zkouškou ELISA, jako potahový antigen byl použit E7 (Bollen). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v uhličitanovém pufru o pH 9,5 do konečné koncentrace 3 gg/ml. Destičky byly I hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené E7 byla přidána dvojnásobná ředění (začátek na ředění 1/100) sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu ío 30 minut inkubovány při 37 °C. Po třech promytích PBS s 0,1% TWEENem 20 byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované protilátky proti myším (IgGl, IgG2 a nebo IgG2b nebo) IgGtot (Amersham, UK) ředěné 1/5000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 ŮC přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/5000 v saturačním pufru,
Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány sTMB (tetramethylbenzidin). Reakce byla ukončena 2M H2SO4 a odečítána při 450 nm. Střední ředění byla vypočítány za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice).
Výsledky
V tabulce jsou zaneseny titry anti-E7 Ig změřené v sérech odebraných v jednotlivých skupinách zkouškou ELISA a vyjádřené v EU/ml.
prostředky s E7-AI(OH)3 prostředky s E7-AIPO4
kamenec 4434 1651
kamenec/MPL 10780 12666
kamenec/(kamenec/ MPL) 13390 15495
---Při porovnání prostředků s A1(OH)3 a prostředků s A1PO4 byly titry protilátek srovnatelné. Po přidání MPL do prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4 se titry protilátek pohybovaly nad 10 000 EU/ml, zatímco u prostředků obsahujících pouze Al byly titry protilátek nižší než
5000 EU/ml. Obdobné titry protilátek byly dosahovány u obou typů prostředků.
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4, antigen a MPL vyvolat tvorbu protilátek specifických na antigen:
Všechny prostředky obsahující MPL indukovaly vyšší hladiny E7 specifických Ig než prostředky, které obsahovaly jen kamenec. Titry protilátek indukované prostředky s MPL a pDl/3E7 adsorbovanými na stejný nosič (způsob 1) byly srovnatelné s titry protilátek indukovanými prostředky, ve kterých byl MPL adsorbován samostatně na nosič neobsahující antigen (způsob 2).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na Částici soli hliníku, vyznačující se tím, že v prvním ío komplexu (a) je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu (b) je částice soli hliníku prostá imunostimulační látky.
  2. 2. Vakcinační prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl hliníku v nároku 1 je v prvním a druhém komplexu identická.
  3. 3. Vakcinační prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že druhý komplex obsahuje více subkomplexů, přičemž každý subkomplex obsahuje rozdílný antigen adsorbovaný na částici soli hliníku.
    20
  4. 4. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sůl hliníku je fosforečnan nebo hydroxid.
  5. 5. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je monofosforyllipid A.
  6. 6. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A. látka
  7. 7. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím,
    30 že antigen je vybrán ze skupiny obsahující virus lidské ímunodeficience, varicella zoster virus, herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, lidský cytomegalovirus, virus horečky Dengue, virus hepatitídy A, B, C nebo E, syncytiální virus respiračního systému, lidský papillomavirus, influenza virus, Haemophilus influenzae typu b, virus meningitidy, salmonely, neisserie, borrelie, chlamydie, bordetelly, plasmodia nebo toxoplazmy, IgE peptidy, Derpl, pylové antige35 ny; nebo antigeny spojené se zhoubnými nádory (TMA), MÁGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her2 neu, LnRH (GnRH), CEA, PSA, KSA nebo PRÁME.
  8. 8. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru.
  9. 9. Vakcinační prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru HPV 6, HPV 11, HPV 16 nebo HPV 18.
  10. 10. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že antigen je odvozen
    45 od lidského papillomaviru HPV 16 nebo HPV 18.
  11. 11. Vakcinační prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje částice L1 viru nebo kapsomery.
    50
  12. 12. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje fúzní protein sestávající z jednoho nebo více antigenů vybraných z proteinů E6, E7, Ll a L2 lidského papillomaviru HPV 6 a HPV 11.
  13. 13. Vakcinační prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že fuzní protein je
    55 vybrán z L2E7 a proteinu D( l/30)-E7.
    - 17 CZ 301212 B6
  14. 14. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je kombinace antigenu hepatitidy A a hepatitidy B.
    5
  15. 15. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen plasmodia je jeden nebo více antigenů odvozených ze skupiny: RTS,S a TRAP.
  16. 16. Kit, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté imunostiio mulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  17. 17. Kit podle nároku 16, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou is prosté imunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je 3-deO-acylovaný monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice solí hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  18. 18. Způsob výroby vakcinačního prostředku podle nároku 1, obsahujícího imunostimulační lát20 ku, kterou je monofosforyllipíd A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A, antigen a částice solí hliníku, vyznačující se tím, že sestává z:
    a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku
    b) adsorpce imunostimulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
    c) smísení produktů kroků a) a b).
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka je monofosforyllipíd A.
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka
    30 je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A.
  21. 21. Použití vakcinačního prostředku podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu prostředku k imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních nebo parazitárních infekcí, alergií nebo nádorů.
CZ20011341A 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek CZ301212B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9822709.3A GB9822709D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822703.6A GB9822703D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822712.7A GB9822712D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011341A3 CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
CZ301212B6 true CZ301212B6 (cs) 2009-12-09

Family

ID=27269522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011341A CZ301212B6 (cs) 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7357936B1 (cs)
EP (5) EP2266604A3 (cs)
JP (3) JP2003519084A (cs)
KR (1) KR100629028B1 (cs)
CN (3) CN100558401C (cs)
AR (1) AR020836A1 (cs)
AT (1) ATE357252T1 (cs)
AU (1) AU750587B2 (cs)
BR (1) BRPI9915545B8 (cs)
CA (2) CA2773698C (cs)
CO (1) CO5210894A1 (cs)
CY (2) CY1106596T1 (cs)
CZ (1) CZ301212B6 (cs)
DE (2) DE122007000087I1 (cs)
DK (1) DK1126876T3 (cs)
ES (1) ES2284287T3 (cs)
FR (1) FR07C0064I1 (cs)
HK (1) HK1038695B (cs)
HU (2) HU228473B1 (cs)
IL (2) IL142395A0 (cs)
LU (1) LU91389I2 (cs)
MY (1) MY124689A (cs)
NL (1) NL300311I2 (cs)
NO (1) NO336250B1 (cs)
NZ (1) NZ511113A (cs)
PL (1) PL201482B1 (cs)
PT (1) PT1126876E (cs)
SI (1) SI1126876T1 (cs)
TR (1) TR200101055T2 (cs)
TW (1) TW586936B (cs)
WO (1) WO2000023105A2 (cs)

Families Citing this family (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
GB2324093A (en) 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
EP1077722B1 (en) 1998-05-22 2006-08-09 Ottawa Health Research Institute Methods and products for inducing mucosal immunity
EP2266604A3 (en) 1998-10-16 2011-05-11 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant systems and vaccines
US20020061848A1 (en) * 2000-07-20 2002-05-23 Ajay Bhatia Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection
GB9915204D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
DE60023300T2 (de) * 1999-06-29 2006-07-06 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Verwendung von cpg als adjuvans für hivimpstoff
US20050002958A1 (en) * 1999-06-29 2005-01-06 Smithkline Beecham Biologicals Sa Vaccines
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB0025170D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
MX357775B (es) 2000-10-27 2018-07-20 J Craig Venter Inst Inc Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
CA2430379A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Chiron Corporation Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer
US7306806B2 (en) 2001-01-26 2007-12-11 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine
AU2002343321A1 (en) * 2001-01-26 2003-01-21 Walter Reed Army Institute Of Research Isolation and purification of plasmodium falciparum merozoite protein-142
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US8481043B2 (en) 2001-06-22 2013-07-09 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal immunization
US20030138458A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Michael Houghton HCV E1E2 vaccine compositions
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
US7501134B2 (en) 2002-02-20 2009-03-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
GB0206360D0 (en) 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
AU2003276679A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Chiron Corporation Vectors for expression of hml-2 polypeptides
CA2484941A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Intercell Ag Antigens encoded by alternative reading frame from pathogenic viruses
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
US7378234B2 (en) 2002-09-13 2008-05-27 Intercell Ag Method for isolating hepatitis C virus peptides
PT2353608T (pt) 2002-10-11 2020-03-11 Novartis Vaccines And Diagnostics S R L Vacinas de polipéptidos para protecção alargada contra linhagens meningocócicas hipervirulentas
AU2003288660A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Chiron Srl Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
JP2006512927A (ja) 2002-12-11 2006-04-20 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ５’ｃｐｇ核酸およびその使用方法
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
EP1585542B1 (en) * 2002-12-27 2012-06-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions containing phospholipid
KR100692203B1 (ko) * 2003-01-23 2007-03-09 제일모직주식회사 도광판, 이의 제조 방법, 이를 이용한 백라이트 어셈블리및 이를 이용한 액정표시장치
DK1587537T3 (da) 2003-01-30 2012-07-16 Novartis Ag Injicerbare vacciner mod multiple meningococ-serogrupper
AU2004224746B2 (en) 2003-03-24 2009-04-23 Valneva Austria Gmbh Improved vaccines
WO2004084937A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Intercell Ag Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
FR2854803B1 (fr) * 2003-05-16 2005-06-24 Aventis Pasteur Composition vaccinale comprenant du phosphate de fer a titre d'adjuvent vaccinal.
ATE437633T2 (de) 2003-06-02 2009-08-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogene zusammensetzungen auf basis von biologisch abbaubaren mikroteilchen enthaltend ein diphtherie- und ein tetanustoxoid
EP1648500B1 (en) 2003-07-31 2014-07-09 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
WO2005107797A1 (en) 2004-03-09 2005-11-17 Chiron Corporation Influenza virus vaccines
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
MXPA06011994A (es) 2004-04-30 2007-01-25 Chiron Srl Vacunacion con conjugado de meningococos.
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0410866D0 (en) 2004-05-14 2004-06-16 Chiron Srl Haemophilius influenzae
EP2811027A1 (en) 2004-05-21 2014-12-10 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus vectors for RSV and PIV vaccines
US7758866B2 (en) 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
US20060165716A1 (en) 2004-07-29 2006-07-27 Telford John L Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
RU2432962C2 (ru) 2005-01-27 2011-11-10 Чилдрен'З Хоспитал Энд Рисерч Сентер Эт Окленд Вакцины с использованием везикул на основе gna 1870 широкого спектра действия для профилактики заболеваний, вызываемых neisseria meningitidis
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
EP1850871A2 (en) * 2005-02-16 2007-11-07 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3d-mpl
WO2006089264A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
CN101180312A (zh) 2005-02-18 2008-05-14 诺华疫苗和诊断公司 来自尿路病原性大肠杆菌的免疫原
NZ565512A (en) * 2005-08-02 2011-08-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens
US20110223197A1 (en) 2005-10-18 2011-09-15 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Mucosal and Systemic Immunization with Alphavirus Replicon Particles
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
WO2007052061A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines
EP2368572B1 (en) 2005-11-04 2020-03-04 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
JP5215865B2 (ja) 2005-11-22 2013-06-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
ATE534415T1 (de) 2005-12-13 2011-12-15 Harvard College Gerüste zur zelltransplantation
NZ569168A (en) 2005-12-22 2012-02-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Streptococcus pneumoniae polysaccharide conjugate vaccine comprising 19F-DT conjugate
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
PT2478916T (pt) 2006-01-27 2020-07-03 Seqirus Uk Ltd Vacinas de influenza que contêm hemaglutinina e proteínas da matriz
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG170090A1 (en) 2006-03-30 2011-04-29 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
CN1864749B (zh) * 2006-04-12 2010-10-06 成都夸常医学工业有限公司 一种药物组合物及制备方法
US9839685B2 (en) * 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
US8039007B2 (en) 2006-06-29 2011-10-18 J. Craig Venter Institute, Inc. Polypeptides from Neisseria meningitidis
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
US20100166788A1 (en) 2006-08-16 2010-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Immunogens from uropathogenic escherichia coli
EP3456348A1 (en) 2006-09-11 2019-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
US8080645B2 (en) * 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US8652782B2 (en) 2006-09-12 2014-02-18 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids
PT2468300T (pt) 2006-09-26 2018-01-30 Infectious Disease Res Inst Composição para vacina contendo adjuvante sintético
US20090181078A1 (en) 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
ES2480491T3 (es) 2006-12-06 2014-07-28 Novartis Ag Vacunas incluyendo antígeno de cuatro cepas de virus de la gripe
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
KR101579947B1 (ko) 2007-06-26 2015-12-28 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
EP2484377A1 (en) 2007-06-27 2012-08-08 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
EP3058954B1 (en) 2007-08-27 2017-03-01 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Immunogenic compositions and methods
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
AU2008343745B2 (en) 2007-10-01 2012-05-10 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection and transport system and methods of use
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
KR101773114B1 (ko) 2007-12-21 2017-08-30 노파르티스 아게 스트렙토라이신 ｏ의 돌연변이 형태
SG188813A1 (en) * 2007-12-24 2013-04-30 Id Biomedical Corp Quebec Recombinant rsv antigens
EP3263591B1 (en) 2008-02-21 2019-03-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Meningococcal fhbp polypeptides
ES2557282T3 (es) 2008-03-10 2016-01-25 Children's Hospital & Research Center At Oakland Proteínas quiméricas de unión al factor H (fHBP) que contienen un dominio B heterólogo, y métodos de uso
KR20100135766A (ko) 2008-03-18 2010-12-27 노파르티스 아게 인플루엔자 바이러스 백신 항원 제조의 개선
US9415006B2 (en) * 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
US9623098B2 (en) * 2008-05-26 2017-04-18 Cadila Healthcare Limited Combined measles-human papilloma vaccine
JP5511660B2 (ja) 2008-06-04 2014-06-04 一般財団法人化学及血清療法研究所 不活化日本脳炎ウイルス粒子をアジュバントとして使用する方法
CN102131830A (zh) * 2008-07-18 2011-07-20 魁北克益得生物医学公司 嵌合呼吸道合胞病毒多肽抗原
GB0815872D0 (en) 2008-09-01 2008-10-08 Pasteur Institut Novel method and compositions
ES2622562T3 (es) 2008-12-09 2017-07-06 Pfizer Vaccines Llc Vacuna de péptido CH3 de IgE
CA2751379C (en) 2009-02-10 2018-06-12 Novartis Ag Influenza vaccines with reduced amounts of squalene
PE20110992A1 (es) * 2009-02-17 2012-02-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica que comprende un antigeno del virus del dengue
US20120058149A1 (en) * 2009-03-05 2012-03-08 Mccloskey Jenny Colleen Treatment of infection
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
NZ612315A (en) 2009-04-14 2014-10-31 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2430040A1 (en) 2009-05-11 2012-03-21 Novartis AG Antigen purification process for pertactin antigen
DK2437753T3 (en) 2009-06-05 2016-12-19 Infectious Disease Res Inst Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them
SG176532A1 (en) 2009-06-15 2012-01-30 Univ Singapore Influenza vaccine, composition, and methods of use
EP2442827B1 (en) * 2009-06-16 2016-01-06 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion vaccines
AU2010264688A1 (en) 2009-06-24 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Recombinant RSV antigens
KR20120093811A (ko) 2009-06-24 2012-08-23 아이디 바이오메디컬 코포레이션 오브 퀘벡 백신
CN102497880A (zh) 2009-06-25 2012-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 新的人***状瘤病毒(hpv)蛋白构建体及其在预防hpv疾病中的用途
AU2010269961A1 (en) 2009-07-07 2012-02-02 Novartis Ag Conserved Escherichia coli immunogens
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
DK2464658T3 (en) 2009-07-16 2014-12-15 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
JP2013500326A (ja) 2009-07-30 2013-01-07 ファイザー バクシーンズ エルエルシー 抗原性タウペプチドおよびその使用
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
CN107715118A (zh) * 2009-08-26 2018-02-23 西莱克塔生物科技公司 诱导t细胞辅助的组合物
EP2470204B1 (en) 2009-08-27 2015-12-16 GlaxoSmithKline Biologicals SA Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences
WO2011027257A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Pfizer Vaccines Llc Pcsk9 vaccine
CA2779798C (en) 2009-09-30 2019-03-19 Novartis Ag Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
MX2012004850A (es) 2009-10-27 2012-05-22 Novartis Ag Polipeptidos fhbp meningococicos modificados.
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP3257525A3 (en) 2009-12-22 2018-02-28 Celldex Therapeutics, Inc. Vaccine compositions
BR112012018669A2 (pt) 2010-01-27 2017-09-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteína rv3616c modificada, uso de uma proteína rv3616c modificada, polinucleotídeo, uso de um polinucleotídeo, composição farmacêutica, composição imunogênica, proteína de fusão, e, polipeptídeo.
CA2790167C (en) 2010-03-30 2021-02-09 Children's Hospital & Research Center Oakland Factor h binding proteins (fhbp) with altered properties and methods of use thereof
US9597326B2 (en) 2010-04-13 2017-03-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonapthyridine compositions and uses thereof
KR20130108983A (ko) 2010-05-26 2013-10-07 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 커플링되지 않은 애주번트를 갖는 나노담체 조성물
WO2011148382A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Biological E Limited An improved process for the purification of capsular polysaccharides of haemophilus influenza - b, neisseria meningitis such as serotypes a, c, y and w-135, and other similar related capsular polysaccharides produced from both gram negative and gram positive microorganisms using aluminium phosphate with alcohol.
WO2011149564A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Tetris Online, Inc. Interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
WO2011154878A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Vaccines Llc Ige ch3 peptide vaccine
CA2798837A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Inc. Her-2 peptides and vaccines
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
MX2013000163A (es) 2010-07-06 2013-03-05 Novartis Ag Metodos y composiciones inmunogenicas derivadas de norovirus.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
CN102441162B (zh) * 2010-10-04 2018-07-24 免疫产品美国股份有限公司 结核病的治疗和预防
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
CA2860331A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Novartis Ag Compounds
EP4159232A1 (en) 2011-01-26 2023-04-05 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
WO2012131504A1 (en) 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
JP5798356B2 (ja) * 2011-04-06 2015-10-21 一般財団法人化学及血清療法研究所 新規インフルエンザワクチン安定化剤
CA2832307A1 (en) 2011-04-08 2012-10-18 Immune Design Corp. Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses
RS56748B1 (sr) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fuzioni rsv f antigeni
AU2012279154A1 (en) * 2011-07-01 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Herpes virus vaccine and methods of use
EP3332802A1 (en) 2011-07-06 2018-06-13 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
JP2014520807A (ja) 2011-07-06 2014-08-25 ノバルティス アーゲー 免疫原性組成物およびその使用
FR2977800B1 (fr) * 2011-07-13 2014-03-14 Sanofi Pasteur Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium
CN103702687A (zh) 2011-07-29 2014-04-02 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
JP6205360B2 (ja) 2011-08-22 2017-09-27 ナノバイオ コーポレーション 単純ヘルペスウイルスのナノエマルジョンワクチン
JP6460792B2 (ja) 2011-09-09 2019-01-30 ナノバイオ コーポレーション ナノエマルション呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）サブユニットワクチン
US20150190501A1 (en) 2011-09-12 2015-07-09 Imperial Innovations Limited Methods and compositions for raising an immune response to hiv
US20150044251A1 (en) 2011-12-23 2015-02-12 Novartis Ag Stable compositions for immunising against staphylococcus aureus
CA2863083C (en) 2012-01-26 2023-09-19 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
EP2827891A1 (en) 2012-03-18 2015-01-28 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Method of vaccination against human papillomavirus
US9937249B2 (en) * 2012-04-16 2018-04-10 President And Fellows Of Harvard College Mesoporous silica compositions for modulating immune responses
EP2659907A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2850431B1 (en) 2012-05-16 2018-04-18 Immune Design Corp. Vaccines for hsv-2
WO2013174832A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Novartis Ag Meningococcus serogroup x conjugate
WO2014005958A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
TR201910573T4 (tr) 2012-08-31 2019-08-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Staphylococcus aureus'a karşı bağışıklık kazandırmak için stabilize edilmiş proteinler.
JP2015528456A (ja) 2012-08-31 2015-09-28 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対する免疫化のための安定化されたタンパク質
MX2015004171A (es) 2012-10-02 2015-10-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugados de sacaridos no lineales.
ES2848048T3 (es) 2012-10-03 2021-08-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas
HUE034729T2 (en) * 2012-10-19 2018-02-28 Hal Allergy Holding B V Immunotherapy products
ES2826555T3 (es) 2012-11-30 2021-05-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos
CA2909221A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Immune Design Corp. Gla monotherapy for use in cancer treatment
CN105263517B (zh) 2013-05-15 2021-03-26 阿尔伯达大学董事会 E1e2hcv疫苗及使用方法
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US9492559B2 (en) 2014-01-21 2016-11-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US10279019B2 (en) 2014-02-11 2019-05-07 Stc.Unm PCSK9 peptide vaccine conjugated to a Qbeta carrier and methods of using the same
SI3122378T1 (sl) 2014-03-26 2020-03-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantni stafilokokni antigeni
CN107073090A (zh) 2014-04-30 2017-08-18 哈佛学院董事会 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法
EP4074726A3 (en) 2014-07-23 2022-11-23 Children's Hospital & Research Center at Oakland Factor h binding protein variants and methods of use thereof
US10653764B2 (en) 2015-01-15 2020-05-19 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
WO2016123573A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
WO2016183292A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
CA2986494A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
EP3319988A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Affiris AG Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
SG10202005253TA (en) 2015-07-21 2020-07-29 Pfizer Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
EP3377098A1 (en) 2015-11-20 2018-09-26 Pfizer Inc Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
CN115531609A (zh) 2016-02-06 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
MA45738A (fr) 2016-07-13 2019-05-22 Harvard College Échafaudages mimétiques de cellules présentant l'antigène et procédés pour les préparer et les utiliser
BE1024774B1 (fr) 2016-09-29 2018-07-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compositions et procedes de traitement
KR102028463B1 (ko) 2016-11-25 2019-10-04 재단법인 목암생명과학연구소 바리셀라 조스터 바이러스 백신
WO2018097642A1 (ko) * 2016-11-25 2018-05-31 재단법인 목암생명과학연구소 바리셀라 조스터 바이러스 백신
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
BR112019014833A2 (pt) 2017-01-20 2020-04-14 Pfizer composições imunogênicas para uso em vacinas pneumococais
CN107537035A (zh) * 2017-08-30 2018-01-05 北京恩元华生物科技有限公司 复合佐剂及含复合佐剂的狂犬疫苗及其制备方法和应用
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
WO2019175147A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccines against intra-abdominal infections
BR112020024285A2 (pt) 2018-06-12 2021-03-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. polinucleotídeos e polipeptídeos de adenovírus
MX2021001479A (es) 2018-08-07 2021-04-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novedosos procesos y vacunas.
US11260119B2 (en) 2018-08-24 2022-03-01 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
BR112021007668A2 (pt) 2018-11-06 2021-07-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. composições imunogênicas
EP3893926A1 (en) 2018-12-12 2021-10-20 Pfizer Inc. Immunogenic multiple hetero-antigen polysaccharide-protein conjugates and uses thereof
US20220184158A1 (en) 2018-12-21 2022-06-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Methods of inducing an immune response
JP7239509B6 (ja) 2019-02-22 2023-03-28 ファイザー・インク 細菌多糖類を精製するための方法
CN113573730A (zh) 2019-03-05 2021-10-29 葛兰素史密斯克莱生物公司 乙型肝炎免疫方案和组合物
KR102574882B1 (ko) 2019-03-18 2023-09-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 대장균 o-항원 다당류의 바이오컨쥬게이트의 생성 방법, 이의 조성물 및 이의 사용 방법
AR118388A1 (es) 2019-03-18 2021-09-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Bioconjugados de antígenos-polisacáridos de e. coli, métodos de producción y métodos de utilización de los mismos
US20220184199A1 (en) 2019-04-10 2022-06-16 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
CN112138155B (zh) * 2019-06-28 2022-04-12 怡道生物科技(苏州)有限公司 一种复合佐剂***及制备该佐剂的方法
CA3155424A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Staphylococcus peptides and methods of use
MX2022005252A (es) 2019-11-01 2022-06-08 Pfizer Composiciones de escherichia coli y metodos de las mismas.
WO2021144369A1 (en) 2020-01-16 2021-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Fimh mutant, compositions therewith and use thereof
WO2021151100A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Aim Immunotech Inc. Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection
EP4107192A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Pfizer Inc. Purification of saccharides
AU2021223184A1 (en) 2020-02-23 2022-08-18 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
CN115175924A (zh) 2020-02-26 2022-10-11 港大科桥有限公司 基于pd-1的针对冠状病毒感染的疫苗
CN111920946B (zh) * 2020-08-07 2021-05-28 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递***及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗
PE20231385A1 (es) 2020-09-17 2023-09-12 Janssen Pharmaceuticals Inc Composiciones de vacunas multivalentes y usos de las mismas
IL302362A (en) 2020-10-27 2023-06-01 Pfizer ESCHERICHIA COLI preparations and their methods
CA3200602A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
JP2023549736A (ja) 2020-11-10 2023-11-29 ファイザー・インク コンジュゲートさせた莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物およびその使用
US20220202923A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Pfizer Inc. E. coli fimh mutants and uses thereof
CN116888140A (zh) 2021-01-12 2023-10-13 杨森制药公司 FimH突变体、其组合物及其用途
MX2023009456A (es) 2021-02-11 2023-08-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Preparacion de la vacuna contra el vph.
IT202100003470A1 (it) 2021-02-16 2022-08-16 Fond Toscana Life Sciences Vaccines against sars-cov-2
AU2022223712A1 (en) 2021-02-19 2023-10-05 Sanofi Pasteur Inc. Meningococcal b recombinant vaccine
CN115120713A (zh) * 2021-03-25 2022-09-30 四川大学 氢氧化铝-CpG寡核苷酸-多肽复合佐剂、疫苗及制备方法和用途
JP2024514074A (ja) 2021-04-01 2024-03-28 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｅ．ｃｏｌｉ ｏ１８バイオコンジュゲートの産生
US20240226280A1 (en) 2021-05-04 2024-07-11 King Abdullah University Of Science And Technology Immuogenic compositions of mutant sars-cov-2 n protein and gene and methods of use thereof
BR112023023671A2 (pt) 2021-05-28 2024-02-06 Pfizer Composições imunogênicas compreendendo antígenos de sacarídeo capsular conjugados e usos dos mesmos
CA3221075A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2023092090A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Matrivax, Inc. Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2023135515A1 (en) 2022-01-13 2023-07-20 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2023161817A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Pfizer Inc. Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides
WO2023218322A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Pfizer Inc. Process for producing of vaccine formulations with preservatives
WO2024018061A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of bordetella strains for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
WO2024110827A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Pfizer Inc. Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024110839A2 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024116096A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Pfizer Inc. Pneumococcal conjugate vaccine formulations
WO2024133160A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002920B1 (en) 1977-12-20 1982-01-13 The Secretary of State for Defence in Her Britannic Majesty's Government of the United Kingdom of Great Britain and Liquid crystal displays
DE2837342A1 (de) 1978-08-26 1980-03-06 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von hefeautolysat
EP0111984B1 (en) 1982-12-23 1989-08-02 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Ethoxylated amine polymers having clay soil removal/anti-redeposition properties useful in detergent compositions
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
ZA88488B (en) 1987-01-30 1988-10-26 Smith Kline Rit Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
WO1988009797A1 (en) 1987-06-05 1988-12-15 The United States Of America, As Represented By Th Autocrine motility factors in cancer diagnosis and management
EP1088830A3 (en) 1987-06-22 2004-04-07 Medeva Holdings B.V. Hepatitis b surface antigen particles
DE3789866T2 (de) 1987-07-17 1994-09-22 Rhein Biotech Gesellschaft Fuer Neue Biotechnologische Prozesse Und Produkte Mbh, 40595 Duesseldorf DNA-Moleküle, die für FMDH-Kontrollabschnitte und Strukturgene für ein Protein mit FMDH-Aktivität kodieren, sowie deren Anwendung.
JPH085804B2 (ja) 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
GB8819209D0 (en) 1988-08-12 1988-09-14 Research Corp Ltd Polypeptide & dna encoding same
DE3834729A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 Behringwerke Ag Verwendung von zink-oder eisenhydroxid zur adjuvierung von antigenloesungen und auf diese weise adjuvierte antigenloesungen
DK0414374T3 (da) 1989-07-25 1998-03-09 Smithkline Beecham Biolog Hidtil ukendte antigener og fremgangsmåder til fremstilling deraf
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
GB9105992D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
EP0614465B1 (en) 1991-11-16 1999-03-17 SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. HYBRID PROTEIN BETWEEN CS FROM PLASMODIUM AND HBsAG
MA22842A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Smithkline Beecham Biolog Procede de preparation de compositions de vaccin.
US6620414B2 (en) 1992-03-27 2003-09-16 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
EP0642355B1 (en) 1992-05-23 1998-07-15 SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
ES2108278T3 (es) * 1992-06-25 1997-12-16 Smithkline Beecham Biolog Composicion de vacuna con coadyuvantes.
DE122007000098I1 (de) * 1992-06-25 2008-03-27 Papillomavirus vakzine
US5618536A (en) 1992-09-03 1997-04-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chimeric papillomavirus-like particles
WO1994021292A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a
US5723130A (en) * 1993-05-25 1998-03-03 Hancock; Gerald E. Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus
DE4322107A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Siemens Ag Einrichtung zum Auffangen und Kühlen von Kernschmelze
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
CA2189882C (en) 1994-05-16 2005-09-20 Kathrin U. Jansen Papillomavirus vaccines
ATE328890T1 (de) 1994-07-15 2006-06-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
US6080408A (en) * 1994-08-22 2000-06-27 Connaught Laboratories Limited Human immunodeficiency virus type 1 nucleic acids devoid of long terminal repeats capable of encoding for non-infectious, immunogenic, retrovirus-like particles
US5698679A (en) * 1994-09-19 1997-12-16 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Product and process for targeting an immune response
CA2202090C (en) 1994-10-07 2012-04-17 Lutz Gissmann Papilloma virus-like particles, fusion proteins as well as processes for their production
WO1996026277A1 (en) * 1995-02-24 1996-08-29 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation
US6488934B1 (en) * 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
KR0184779B1 (ko) * 1995-04-13 1999-04-01 성재갑 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터 분리정제된 사포닌 변이체, 이의 분리정제 방법 및 이를 함유하는 백신 제형
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6251405B1 (en) 1995-06-07 2001-06-26 Connaught Laboratories, Inc. Immunological combination compositions and methods
KR100425929B1 (ko) * 1995-06-23 2004-05-31 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 알루미늄포스페이트상에흡착된다당류컨쥬게이트항원을포함하는백신조성물
GB9513261D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5733011A (en) * 1997-02-06 1998-03-31 Richard A. Young Multiple position tool caddy seat
GB9717953D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
HUP0101047A3 (en) 1998-03-09 2004-10-28 Smithkline Beecham Biolog Combined vaccine compositions
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9806666D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Stanley Margaret Antigen preparation and use
US6025468A (en) * 1998-06-20 2000-02-15 United Biomedical, Inc. Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides
US6306404B1 (en) * 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
SK2232001A3 (en) * 1998-08-14 2001-08-06 Merck & Co Inc Process for purifying human papillomavirus virus-like particles
US6692752B1 (en) 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
GB9819898D0 (en) 1998-09-11 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc New vaccine and method of use
EP2266604A3 (en) * 1998-10-16 2011-05-11 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant systems and vaccines
AUPP765398A0 (en) * 1998-12-11 1999-01-14 University Of Queensland, The Treatment of papillomavirus infections
JP2003506081A (ja) 1999-08-06 2003-02-18 グラクソ ウェルカム，ソシエダッド アノニマ ＮＦ−κＢ活性化に関与するプロテインキナーゼＣ相互作用性タンパク質
GB9921147D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
US6908613B2 (en) 2000-06-21 2005-06-21 Medimmune, Inc. Chimeric human papillomavirus (HPV) L1 molecules and uses therefor
GB0110431D0 (en) 2001-04-27 2001-06-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compounds
GB0206360D0 (en) 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
DE60336581D1 (de) * 2002-12-20 2011-05-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Verwendung von HPV16 und HPV18 VLPs als Vakzine gegen eine oder mehrere onkogene HPV des Typus 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
AU2004272055A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 S-Cell Biosciences, Inc. Method to enhance hematopoiesis
US7758866B2 (en) * 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
AU750587B2 (en) 2002-07-25
EP2266604A3 (en) 2011-05-11
DK1126876T3 (da) 2007-07-02
US8628784B2 (en) 2014-01-14
US20140105992A1 (en) 2014-04-17
PL348121A1 (en) 2002-05-06
CN100558401C (zh) 2009-11-11
DE69935606T9 (de) 2021-03-11
JP5563189B2 (ja) 2014-07-30
HK1038695A1 (en) 2002-03-28
CN100406060C (zh) 2008-07-30
DE122007000087I1 (de) 2008-03-27
EP1797896A1 (en) 2007-06-20
KR100629028B1 (ko) 2006-09-26
HUS1300050I1 (hu) 2019-06-28
DE69935606D1 (de) 2007-05-03
EP1666060A1 (en) 2006-06-07
KR20010075638A (ko) 2001-08-09
TR200101055T2 (tr) 2001-09-21
EP2266604A2 (en) 2010-12-29
LU91389I2 (fr) 2008-02-14
CA2773698A1 (en) 2000-04-27
CA2773698C (en) 2015-05-19
US9623114B2 (en) 2017-04-18
EP1588714A2 (en) 2005-10-26
CN1572324A (zh) 2005-02-02
JP2003519084A (ja) 2003-06-17
US20080226672A1 (en) 2008-09-18
BR9915545A (pt) 2001-08-14
CN1330553A (zh) 2002-01-09
JP2012121916A (ja) 2012-06-28
BRPI9915545B8 (pt) 2021-05-25
NL300311I1 (nl) 2008-02-01
MY124689A (en) 2006-06-30
JP5667107B2 (ja) 2015-02-12
EP1126876A2 (en) 2001-08-29
PT1126876E (pt) 2007-04-30
WO2000023105A3 (en) 2000-08-03
US7357936B1 (en) 2008-04-15
BR9915545B1 (pt) 2013-08-06
PL201482B1 (pl) 2009-04-30
NO336250B1 (no) 2015-06-29
CO5210894A1 (es) 2002-10-30
FR07C0064I1 (fr) 2008-02-01
IL142395A (en) 2006-08-01
NO20011801L (no) 2001-05-30
WO2000023105A2 (en) 2000-04-27
HK1038695B (zh) 2007-09-14
DE69935606T2 (de) 2007-11-29
EP1126876B1 (en) 2007-03-21
CA2347099C (en) 2014-08-05
NZ511113A (en) 2002-09-27
CY1106596T1 (el) 2010-07-28
ATE357252T1 (de) 2007-04-15
CN101926993B (zh) 2013-12-04
CN101926993A (zh) 2010-12-29
CY2007032I2 (el) 2009-11-04
CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
IL142395A0 (en) 2002-03-10
NO20011801D0 (no) 2001-04-09
HUP0203091A1 (hu) 2002-12-28
HUP0203091A3 (en) 2008-04-28
CA2347099A1 (en) 2000-04-27
HU228473B1 (en) 2013-03-28
NL300311I2 (nl) 2008-04-01
ES2284287T3 (es) 2007-11-01
JP2007262097A (ja) 2007-10-11
AR020836A1 (es) 2002-05-29
AU1151800A (en) 2000-05-08
SI1126876T1 (sl) 2007-08-31
LU91389I9 (cs) 2019-01-02
TW586936B (en) 2004-05-11
CY2007032I1 (el) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9623114B2 (en) Vaccine
CA2217178C (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
US6846489B1 (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
US20110243971A1 (en) Vaccines
ZA200102954B (en) Adjuvant systems and vaccines.
MXPA01003737A (en) Adjuvant systems and vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191008