JP2003128672A - マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤と
しての二酸置換ヘテロアリール誘導体及び前記化合物を
含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される二酸置換ヘテロアリール誘導体［例えば、３
−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−
ベンジルアミド］。本発明の化合物は、マトリックスメ
タロプロテイナーゼ酵素、例えばＭＭＰ−１３の阻害剤
である。また、本発明は、ＭＭＰ−１３により媒介され
る疾病、例えば、関節炎、喘息、心不全、アテローム性
硬化症、及び骨粗しょう症治療用の医薬組成物も提供す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酵素マトリックス
メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の阻害
剤、前記阻害剤を含む医薬組成物、及び前記阻害剤を投
与することを含むＭＭＰ−１３の阻害に応答する疾病の
治療方法に関する。前記の記載の意図は本発明の分野の
単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解し
てはならない。本発明を、以下に、完全、明瞭、簡明か
つ正確に開示する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ（場合により「ＭＭＰ」と
称する）は、ほとんどの哺乳動物で見出される天然に存
在する（すなわち内因性の）酵素である。ＭＭＰの過剰
発現及び活性化、又はＭＭＰとＭＭＰの天然の内因性組
織阻害剤（場合によりＴＩＭＰと称する）との不均衡
は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊を特徴とす
る疾病の発病要因と言われている。
【０００３】ストロメライシン−１及びゼラチナーゼＡ
は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファ
ミリーのメンバーである。ＭＭＰファミリーの他のメン
バーとしては、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−
１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナー
ゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ又はＭＭＰ−９）、スト
ロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン
−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−
７）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、及び新規に
発見された他の膜関連マトリックスメタロプロテイナー
ゼが含まれる［Ｈ．Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｉｎｏ，Ｙ．
Ｏｋａｄａ，Ｊ．Ｃａｏ，Ａ．Ｓｈｉｎａｇａｗａ，
Ｅ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｓｅｉｋｉ，Ｎａ
ｔｕｒｅ ３７０：６１−６５（１９９４）］。これら
の酵素の過剰な活性は、結合組織又は細胞外マトリック
スの破壊から発生する多数の疾病に関与している。前記
疾病には、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
骨粗しょう症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表
皮潰瘍及び胃潰瘍、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚
血性心不全をもたらす新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｎａｌ）
の増殖、発作、腎臓疾患、黄斑の変性、並びに腫瘍の転
移が含まれる。ＭＭＰ阻害剤はこれらの疾病及びＭＭＰ
の阻害に応答する他の疾病状態に固有の結合組織又は細
胞外マトリックスの破壊を縮小及び／又は排除するの
で、ＭＭＰの阻害は、今や前記の疾病の予防及び治療方
法として認知されている。
【０００４】ＭＭＰは触媒性亜鉛陽イオンを含み、前記
イオンは典型的には、ＭＭＰによる基質の切断が可能に
なる前に基質の官能基と配位結合する必要がある。この
触媒性亜鉛が、通常、阻害剤デザインのための焦点であ
る。例えば、亜鉛キレート基の導入による基質類似物の
改変によって強力な阻害剤、例えばヒドロキサム酸ペプ
チド及びチオール含有ペプチドが生成された。ヒドロキ
サム酸ペプチド及びＴＩＭＰを用いて、癌及び炎症の動
物モデルの治療に成功した。また、ＭＭＰ阻害剤は、米
国特許第５，９４８，７８０号明細書に記載されている
ように、うっ血性心不全及び他の心脈管系疾患の予防及
び治療に用いられている。
【０００５】現在公知のＭＭＰ阻害剤の使用における主
な制限は、任意の特定のＭＭＰ酵素に対する特異性を欠
如していることである。更に、最近の研究によれば、腫
瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）変換酵素（ＴＡＣ
Ｅ）（これはＴＮＦ−αコンバターゼとしても知られて
いる）を阻害することにより、ＭＭＰ阻害剤がＴＮＦ−
αの産生を阻害することも示された。最近のデータによ
って、特定のＭＭＰ酵素がいくつかの疾病に関連するが
他の疾病には関連しないことが確認された。非選択的な
ＭＭＰ阻害剤は、治療される特定の疾病の進行に関与し
ないＭＭＰを潜在的に阻害することがあり、それによっ
てその阻害剤の効果を「希薄化」し、更に、望ましくな
い副作用をイン・ビボで誘導する可能性がある。
【０００６】ＭＭＰは、一般的にその基質特異性によっ
て分類され、実際、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ
−１３のコラゲナーゼサブファミリーは、優先的に天然
の間隙コラーゲン（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｌ
ｌａｇｅｎ）を切断し、従って、通常は前記間隙コラー
ゲン組織と関わりがある疾病にのみ関連する。しかしな
がら、いくつかの疾病は、ただ１つのＭＭＰの過剰活性
を伴うことがあるように思われる。これは、乳癌ではＭ
ＭＰ−１３のみが過剰発現し、一方、乳頭状癌ではＭＭ
Ｐ−１のみが過剰発現するという最近の発見により示め
されている［例えば、Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１２２：９６４８−９６５４（２０００）
を参照されたい］。
【０００７】従って、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は重
要であろう。しかしながら、高度に選択的なＭＭＰ−１
３の阻害剤は１つだけが存在するようである。すなわ
ち、Ｃｈｅｎら（前出、２０００）が報告したＷＡＹ−
１７０５２３である。強力で選択的なＭＭＰ阻害剤であ
って、関連する疾病状態の予防及び治療における臨床的
な使用に耐える許容することのできる毒性／効能の治療
インデックスを有する新規な低分子量化合物を発見する
ことに関する需要は依然として存在する。
【０００８】本発明の或る観点は、二酸置換ヘテロアリ
ール誘導体であることを特徴とするＭＭＰ−１３阻害化
合物の群である。本発明の別の観点は、ＭＭＰ−１３の
選択的阻害剤であるＭＭＰ−１３阻害化合物である。本
発明の実施に必要とされることは、治療有効量の本発明
の化合物を、治療の必要がある患者に１日１〜６回投与
することだけである。投与形態、化合物の投与量、投与
経路、及び治療の必要がある患者の特定は、後述する
が、これらは獣医学又は医学分野における平均的な技術
の範囲内である。前記の記載は単に背景の説明を目的と
するものであり、部分的にも全体としても、従来技術の
自認と解すべきではない。
【０００９】
【非特許文献１】Ｈ．Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｉｎｏ，
Ｙ．Ｏｋａｄａ，Ｊ．Ｃａｏ，Ａ．Ｓｈｉｎａｇａｗ
ａ，Ｅ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｓｅｉｋｉ，
Ｎａｔｕｒｅ ３７０：６１−６５（１９９４）
【特許文献１】米国特許第５，９４８，７８０号明細書
【非特許文献２】Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１２２：９６４８−９６５４（２０００）
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、マトリックス
メタロプロテイナーゼ−１３酵素の阻害剤である二酸置
換ヘテロアリール誘導体を提供する。より具体的には、
本発明は、式Ｉ
【化３１】 〔式中、Ｇ1及びＧ2は、それぞれ水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ 12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アル
ケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ1 2アル
キニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル
基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリール基から
独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、存在する
場合のそれぞれにおいて、水素原子、メチル基、シアノ
基、及びフッ素原子から独立して選択されるか、又はＲ
1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それらが各々結合し
ている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成すること
ができ；ｎ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の整数であ
り；Ｑ1は、式
【化３２】 で表される基、式
【化３３】 で表される基、又は式
【化３４】 で表される基｛各式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立し
て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；Ｑ2は、式
【化３５】 で表される基、式
【化３６】 で表される基、又は式
【化３７】 で表される基｛各式中、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立し
て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；そしてＢ
は、
【化３８】 から選択される５員のヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｎｅ）基であり；ここで、Ｙは酸素原子、イオ
ウ原子、又はＮ−ＣＨ3基であり；そしてＲ5は、水素原
子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、
Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置
換ベンジル基、Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、
Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基で
ある）、Ｓ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−
Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ
1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、ＣＯ2Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ
12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、水素原
子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−Ｈ基（ここで、Ｒ6は、
水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベ
ンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−ＣＨ3基（ここ
で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、又はベンジル基である）、ＣＨ2ＯＲ6基（ここで、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
又はベンジル基である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここ
で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基で
あるか、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素
原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を
有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）
【化３９】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
（Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
（Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
（Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され、ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは水素原
子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくとも１つ
は、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
ル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、又は
置換ヘテロアリール基である〕で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩に関する。
【００１１】本発明の好ましい実施態様は、式ＩＩ
【化４０】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
基であり、そしてＧ1、Ｇ 2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5は式Ｉについて前記で定義したと
おりの意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩である。より好ましい態様
は、Ｙがイオウ原子であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについ
て前記で定義したとおりの意味である式ＩＩで表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩であ
る。
【００１２】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又は
置換フェニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
ｎ、ｍ、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義し
たとおりの意味である式ＩＩで表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩である。
【００１３】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立して置換フェニル基
であり、ｎ及びｍは各々１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義し
たとおりの意味である式ＩＩで表される化合物又は薬剤
学的に許容することのできるその塩である。
【００１４】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立して置換フェニル基
｛ここで、前記置換基は１，２−メチレンジオキシ基、
メトキシ基、エトキシ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、カ
ルボキシ基、カルボメトキシ基、及びカルボエトキシ基
から選択される｝であり、ｎ及びｍは各々１であり、そ
してＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉにつ
いて前記で定義したとおりの意味である式ＩＩで表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩で
ある。
【００１５】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、ｎ及びｍが各々１であり、Ｇ 1及びＧ2が各々式
【化４１】 で表される基であり、Ｒ5が水素原子又はＯＭｅ基であ
り、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ4が式Ｉにつ
いて前記で定義したとおりの意味である式ＩＩで表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩で
ある。
【００１６】更により好ましい態様は、チオフェン−
２,５−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルメチル）エステル］；チオフェン−
２,５−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルメチル）アミド］；チオフェン−２,
５−ジカルボン酸，３−メトキシ−，ビス［（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル］；及
びチオフェン−２,５−ジカルボン酸，３−メトキシ
−，ビス［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チル）アミド］から選択される式ＩＩで表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【００１７】更になお好ましい態様は、３−メトキシ−
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミ
ドである式ＩＩで表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩である。
【００１８】本発明の別の好ましい実施態様は、式ＩＩ
Ｉ
【化４２】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
基であり、そしてＧ1、Ｇ 2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5は式Ｉについて前記で定義したと
おりの意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩である。
【００１９】より好ましい態様は、Ｙがイオウ原子又は
Ｎ−ＣＨ3基であり、そしてＧ1、Ｇ 2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定
義したとおりの意味である式ＩＩＩで表される化合物又
は医薬的に許容できる薬剤学的に許容することのできる
その塩である。更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原
子であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又
は置換フェニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、ｎ、ｍ、Ｘ1及びＸ4が式Ｉについて前記で定義し
たとおりの意味である式ＩＩＩで表される化合物又は医
薬的に許容できる薬剤学的に許容することのできるその
塩である。
【００２０】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
又はＮ−ＣＨ3基であり、Ｇ1及びＧ 2がそれぞれ独立し
て置換フェニル基であり、ｎ及びｍが各々１であり、そ
してＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉにつ
いて前記で定義したとおりの意味である式ＩＩＩで表さ
れる化合物又は医薬的に許容できる薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である。更により好ましい態様は、
Ｙがイオウ原子又はＮ−ＣＨ3基であり、Ｇ1及びＧ2が
それぞれ独立して置換フェニル基〔ここで、前記置換基
は、１，２−メチレンジオキシ基、メトキシ基、エトキ
シ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、カルボキシ基、カルボ
メトキシ基、及びカルボエトキシ基から選択される〕で
あり、ｎ及びｍが各々１であり、そしてＲ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義
したとおりの意味である式ＩＩＩで表される化合物又は
医薬的に許容できる薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。
【００２１】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2が各々式
【化４３】 で表される基であり、ｎ及びｍが各々１であり、そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5、Ｘ1及びＸ4が式Ｉについて
前記で定義したとおりの意味である式ＩＩＩで表される
化合物又は医薬的に許容できる薬剤学的に許容すること
のできるその塩である。
【００２２】更になお好ましい態様は、ＹがＮ−ＣＨ3
基であり、Ｇ1及びＧ2が各々式
【化４４】 で表される基であり、ｎ及びｍは各々１であり、そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5、Ｘ1及びＸ4が式Ｉについて
前記で定義したとおりの意味である式ＩＩＩで表される
化合物又は医薬的に許容できる薬剤学的に許容すること
のできるその塩である。
【００２３】更により好ましい態様は、チオフェン−
２，４−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルメチル）エステル］；チオフェン−
２，４−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルメチル）アミド］；１Ｈ−ピロール−
２，４−ジカルボン酸，１−メチル−，ビス［（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル］；
及び１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸，１−メチ
ル−，ビス［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
メチル）アミド］から選択される式ＩＩＩで表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩であ
る。
【００２４】更になお好ましい態様は、４−（｛［５−
（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル
アミノ−チオフェン−３−カルボニル］−アミノ｝−メ
チル）−２−メチル−安息香酸である式ＩＩＩで表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩で
ある。
【００２５】本発明のまた別の好ましい実施態様は、式
ＩＶ
【化４５】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
基であり、そしてＧ1、Ｇ 2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、Ｘ2、Ｘ4及びＲ5は式Ｉについて前記で定義したと
おりの意味である〕で表される化合物又はその薬剤学的
に許容することのできる塩である。
【００２６】より好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であ
り、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ
2、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義したとおりの
意味である式ＩＶで表される化合物又は医薬的に許容で
きる薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【００２７】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又は
置換フェニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5、ｎ、ｍ、Ｘ2及びＸ4が式Ｉについて前記で定義した
とおりの意味である式ＩＶで表される化合物又は医薬的
に許容できる薬剤学的に許容することのできるその塩で
ある。更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であ
り、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又は置換
フェニル基であり、ｎ及びｍが各々１であり、Ｒ5がメ
チル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2及びＸ4
が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味である式Ｉ
Ｖで表される化合物又は医薬的に許容できる薬剤学的に
許容することのできるその塩である。
【００２８】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又は
置換フェニル基｛ここで、前記置換基は、１，２−メチ
レンジオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ3基、カルボキシ基、カルボメトキシ基、及
びカルボエトキシ基から選択される｝であり、ｎ及びｍ
が各々１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2、Ｘ4
及びＲ5が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味で
ある式ＩＶで表される化合物又は医薬的に許容できる薬
剤学的に許容することのできるその塩である。
【００２９】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1がフェニル基又は置換フェニル基であり、
ｎ及びｍが各々１であり、Ｒ5がメチル基であり、Ｇ2が
式
【化４６】 で表される基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2
及びＸ4が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味で
ある式ＩＶで表される化合物又は医薬的に許容できる薬
剤学的に許容することのできるその塩である。
【００３０】更により好ましい態様は、チオフェン−２
−カルボン酸，５−メチル−４−フェニルアセチルアミ
ノ−，ベンジルエステル；チオフェン−２−カルボン
酸，５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−，ベン
ジルアミド；チオフェン−２−カルボン酸，５−メチル
−４−フェニルアセチルアミノ−，１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルメチルエステル；及びチオフェン−
２−カルボン酸，５−メチル−４−フェニルアセチルア
ミノ−，１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル
アミドから選択される式ＩＶで表される化合物又はその
薬剤学的に許容することのできる塩である。
【００３１】本発明のまた別の好ましい実施態様は、式
Ｖ
【化４７】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
基であり、そしてＧ1、Ｇ 2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4及びＲ5は式Ｉについて前記で定義し
たとおりの意味である〕で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩である。
【００３２】より好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であ
り、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ
1、Ｘ2、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義したとお
りの意味である式Ｖで表される化合物又は医薬的に許容
できる薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【００３３】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1はフェニル基又は置換フェニル基であり、
Ｇ2がフェニル基、置換フェニル基、又はＣ1−Ｃ12アル
キル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味
である式Ｖで表される化合物又は医薬的に許容できる薬
剤学的に許容することのできるその塩である。更により
好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であり、Ｇ1はフェニ
ル基又は置換フェニル基であり、Ｇ2がフェニル基、置
換フェニル基、又はＣ1−Ｃ12アルキル基であり、ｎ及
びｍが各々１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定義したと
おりの意味である式Ｖで表される化合物又は医薬的に許
容できる薬剤学的に許容することのできるその塩であ
る。
【００３４】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1がフェニル基又は置換フェニル基｛ここ
で、前記置換基は、１，２−メチレンジオキシ基、メト
キシ基、エトキシ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、カルボ
キシ基、カルボメトキシ基及びカルボエトキシ基から選
択される｝であり、Ｇ2がフェニル基、置換フェニル基
｛ここで、前記置換基は、１，２−メチレンジオキシ
基、メトキシ基、エトキシ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
3基、カルボキシ基、カルボメトキシ基、及びカルボエ
トキシ基から選択される｝、又はＣ1−Ｃ12アルキル基
であり、ｎ及びｍが各々１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4及びＲ5が式Ｉについて前記で定
義したとおりの意味である式Ｖで表される化合物又は医
薬的に許容できる薬剤学的に許容することのできるその
塩である。
【００３５】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、Ｇ1がフェニル基であり、Ｇ2がメチル基又は式
【化４８】 で表される基であり、ｎ及びｍが各々１であり、Ｒ5が
メチル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2
及びＸ4が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味で
ある式Ｖで表される化合物又は医薬的に許容できる薬剤
学的に許容することのできるその塩である。
【００３６】更により好ましい態様は、チオフェン−２
−カルボン酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−
メチル−，メチルエステル；チオフェン−２−カルボン
酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−，
メチルアミド；チオフェン−２−カルボン酸，４−（３
−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−，ベンジルエス
テル；チオフェン−２−カルボン酸，４−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−５−メチル−，ベンジルアミド；チオ
フェン−２−カルボン酸，４−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−５−メチル−，（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルメチル）エステル；及びチオフェン−２−カル
ボン酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル
−，（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）
アミドから選択される式Ｖで表される化合物又はその薬
剤学的に許容することのできる塩である。
【００３７】本発明のまた別の実施態様は、式ＶＩ
【化４９】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
ｍ、Ｑ1及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの
意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である。本発明のまた別の実施態様
は、３−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸５−（２
−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−４−
フェニル−チアゾール−２−イルエステルである式ＶＩ
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩である。
【００３８】本発明のまた別の実施態様は、式ＶＩＩ
【化５０】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
ｍ、Ｑ1及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの
意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である。本発明のまた別の実施態様
は、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−カルバミン酸３−（３−メチル−ブト−
２−エニルカルバモイル）−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−チアゾール−５−イルエステルである式ＶＩＩで
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。
【００３９】本発明のまた別の実施態様は、式ＶＩＩＩ
ａ
【化５１】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
ｍ、Ｑ1及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの
意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、あるいは式ＶＩＩＩｂ
【化５２】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
ｍ、Ｑ1及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの
意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である。本発明のまた別の実施態様
は、それぞれ、（Ｚ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘ
キシ−５−イノイルオキシメチレン）−２，４−ジオキ
ソ−チアゾリジン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルメチルエステル又は（Ｅ）−５−（２，
２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシメチレ
ン）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−カルボン
酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステルで
ある、式ＶＩＩＩａ又は式ＶＩＩＩｂで表される化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【００４０】本発明のまた別の実施態様は、式ＩＸ
【化５３】 〔式中、Ｙ、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、
Ｑ1及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの意味
である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容すること
のできるその塩である。
【００４１】より好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であ
り、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｑ
1及びＱ2が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味で
ある式ＩＸで表される化合物又は医薬的に許容できる薬
剤学的に許容することのできるその塩である。更により
好ましい態様は、Ｙがイオウ原子であり、そしてＧ1及
びＧ2がそれぞれ独立してフェニル基又は置換フェニル
基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｑ1及
びＱ2が式Ｉについて前記で定義したとおりの意味であ
る式ＩＸで表される化合物又は医薬的に許容できる薬剤
学的に許容することのできるその塩である。
【００４２】更により好ましい態様は、Ｙがイオウ原子
であり、そしてＧ1及びＧ2がそれぞれ独立してフェニル
基又は置換フェニル基であり、ｎ及びｍは各々１であ
り、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1及びＱ2が式Ｉにつ
いて前記で定義したとおりの意味である式ＩＸで表され
る化合物又は医薬的に許容できる薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩である。更により好ましい態様は、５
−（３−ベンジル−ウレイド）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−カルボン酸ベンジルエステルである式ＩＸ
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩である。
【００４３】更に別の本発明の実施態様は、式Ｉで表さ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、薬剤学的に許容することのできる担体、賦形剤、又
は稀釈剤との混合物中に含む医薬組成物である。好まし
い組成物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ
Ｉ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩａ、又は式ＶＩＩＩｂで表さ
れる化合物を含む。他の好ましい組成物は、式ＩＸで表
される化合物を含む。
【００４４】本発明の別の実施態様は、ＭＭＰ−１３及
び場合により０〜１５の更に別のＭＭＰ酵素によって媒
介される疾病に罹病している患者を治療する方法であっ
て、式Ｉで表される化合物又は薬剤学的に許容すること
のできるその塩を、薬剤学的に許容することのできる担
体、賦形剤又は希釈剤との混合物中に含む医薬組成物の
治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法
に用いることができる。好ましい方法では、式ＩＩ、式
ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ
ａ、又は式ＶＩＩＩｂで表される化合物を含む医薬組成
物を投与する。他の好ましい方法では、式ＩＸで表され
る化合物を含む医薬組成物を投与する。
【００４５】本発明の別の実施態様は、ＭＭＰ−１３を
阻害する方法であって、その必要がある患者に、ＭＭＰ
−１３阻害量の式Ｉで表される化合物又は薬剤学的に許
容することのできるその塩を投与することを含む、前記
方法に用いることができる。好ましい方法では、式Ｉ
Ｉ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式Ｖ
ＩＩＩａ、又は式ＶＩＩＩｂで表される化合物を投与す
る。他の好ましい方法では、式ＩＸで表される化合物を
投与する。本発明の別の実施態様は、ＭＭＰ−１３及び
場合により０〜１５の更に別のＭＭＰ酵素によって媒介
される結合組織又は細胞外マトリックスの破壊を予防す
る方法であって、その必要がある患者に、ＭＭＰ−１３
阻害量の式Ｉで表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩を投与することを含む、前記方法に
用いることができる。好ましい予防方法では、式ＩＩ、
式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ
Ｉａ、又は式ＶＩＩＩｂで表される化合物を投与する。
他の好ましい予防方法では、式ＩＸで表される化合物を
投与する。
【００４６】ＭＭＰ−１３及び場合により０〜１５の更
に別のＭＭＰ酵素によって媒介される結合組織又は細胞
外マトリックスの破壊を予防する方法の好ましい態様
は、その必要がある患者に、式Ｉで表される化合物又は
薬剤学的に許容することのできるその塩のＭＭＰ−１３
阻害量を投与することを含み、ここで、治療される患者
が、癌（特に乳癌）、炎症、心不全、喘息、癌の転移、
多発性硬化症、角膜表皮の潰瘍、胃潰瘍、発作、腎臓疾
患、黄斑変性、アテローム性硬化症、新規な内膜増殖、
骨粗しょう症、歯周炎、歯肉炎、自己免疫疾患、免疫亢
進疾患、及び関節炎（変形性関節症及び慢性関節リウマ
チを含む）から選択される疾病のおそれがあるか、又は
前記疾病に罹患している患者である、前記方法である。
【００４７】本発明の別の好ましい予防方法は、自己免
疫疾患のおそれがあるか、又は前記疾患に罹患している
患者における結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の
予防である。本発明の別の好ましい予防方法は、免疫亢
進疾患のおそれがあるか、又は前記疾患に罹患している
患者における結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の
予防である。本発明の別の好ましい予防方法は、癌のお
それがあるか、又は癌に罹患している患者における結合
組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。本発
明の別の好ましい予防方法は、癌（前記癌は乳癌であ
る）のおそれがあるか、又は前記疾患に罹患している患
者における結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の予
防である。
【００４８】本発明の別の好ましい予防方法は、炎症の
おそれがあるか、又は炎症に罹病している患者における
結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
本発明の別の好ましい予防方法は、心不全のおそれがあ
るか、又は心不全に罹患している患者における結合組織
又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。本発明の
別の好ましい予防方法は、慢性関節リウマチのおそれが
あるか、又は前記疾患に罹患している患者における結合
組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。本発
明の別の好ましい予防方法は、変形性関節症のおそれが
あるか、又は前記疾患に罹患している患者における結合
組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
【００４９】本発明の別の好ましい予防方法は、喘息の
おそれがあるか、又は喘息に罹患している患者における
結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
本発明の別の好ましい予防方法は、骨粗しょう症のおそ
れがあるか、又は前記疾患に罹患している患者における
結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
本発明の別の好ましい予防方法は、多発性硬化症のおそ
れがあるか、又は前記疾患に罹患している患者における
結合組織又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
本発明の別の好ましい予防方法は、癌転移のおそれがあ
るか、又は癌転移に罹病している患者における結合組織
又は細胞外マトリックスの破壊の予防である。
【００５０】更に別の実施態様は、ＭＭＰ−１３及び場
合により０〜１５の更に別のＭＭＰ酵素によって媒介さ
れる疾病に罹病している患者を治療する方法であって、
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は薬剤学的に許容
することのできるその塩を前記患者に投与することを含
む、前記方法に用いることができる。好ましい方法で
は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩ
Ｉ、式ＶＩＩＩａ、又は式ＶＩＩＩｂで表される化合物
を投与する。他の好ましい方法では、式ＩＸで表される
化合物を投与する。本発明の好ましい治療方法は、癌
（特に乳癌）、炎症、及び心不全から選択される疾病に
罹病している患者を治療する。本発明の好ましい他の治
療方法には、喘息、癌の転移、多発性硬化症、骨粗しょ
う症、自己免疫疾患、免疫亢進疾患、関節炎（変形性関
節症及び慢性関節リウマチを含む）、歯周炎、歯肉炎、
角膜表皮の潰瘍、胃潰瘍、発作、腎臓疾患、黄斑変性、
アテローム性硬化症、又は新規な内膜増殖に罹病してい
る患者の治療が含まれる。
【００５１】本発明の別の好ましい治療方法は自己免疫
疾患に罹患している患者の治療である。本発明の別の好
ましい治療方法は免疫亢進疾患に罹患している患者の治
療である。本発明の別の好ましい治療方法は癌に罹病し
ている患者の治療である。本発明の別の好ましい治療方
法は癌（この場合前記癌は乳癌である）に罹病している
患者の治療である。本発明の別の好ましい治療方法は炎
症に罹病している患者の治療である。本発明の別の好ま
しい治療方法は心不全に罹患している患者の治療であ
る。本発明の別の好ましい治療方法は慢性関節リウマチ
に罹患している患者の治療である。本発明の別の好まし
い治療方法は変形性関節症に罹患している患者の治療で
ある。本発明の別の好ましい治療方法は喘息に罹患して
いる患者の治療である。本発明の別の好ましい治療方法
は骨粗しょう症に罹患している患者の治療である。本発
明の別の好ましい治療方法は多発性硬化症に罹患してい
る患者の治療である。本発明の別の好ましい治療方法は
癌の転移に罹病している患者の治療である。
【００５２】本発明のまた別の実施態様は、ＭＭＰ−１
３を阻害する手段及び薬剤学的に許容することのできる
担体、稀釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物である。本
発明の更に別の実施態様は、式Ｉ
【化５４】 〔式中、Ｇ1及びＧ2は、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2
−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2
−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3
−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリー
ル基から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、存在する
場合のそれぞれにおいて、水素原子、メチル基、シアノ
基、及びフッ素原子から独立して選択されるか、又はＲ
1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それらが各々結合し
ている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成すること
ができ；ｎ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の整数であ
り；Ｑ1は、式
【化５５】 で表される基、式
【化５６】 で表される基、又は式
【化５７】 で表される基｛各式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立し
て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；Ｑ2は、式
【化５８】 で表される基、式
【化５９】 で表される基、又は式
【化６０】 で表される基｛各式中、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立し
て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；そしてＢ
は、
【化６１】 から選択される５員のヘテロシクレン基であり；ここ
で、Ｙは酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3基であ
り；そしてＲ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置
換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換
Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換
Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、
置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、Ｏ−Ｒ6基
（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
ェニル基、又はベンジル基である）、Ｓ−Ｒ6基（ここ
で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここ
で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒ6基（ここで、Ｒ
6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ6基
（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
ェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）
−Ｈ基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯ
Ｒ6）−ＣＨ3基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
Ｈ2ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2
Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立
して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１
個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、
若しくは式（Ａ）
【化６２】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
（Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
（Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
（Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され、ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは水素原
子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくとも１つ
は、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
ル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、又は
置換ヘテロアリール基である〕で表されるＭＭＰ−１３
の阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
含む、ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【００５３】好ましい態様は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ
−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−２よりもＭＭＰ−１
３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤である。
また好ましい態様は、ＭＭＰ−３よりもＭＭＰ−１３を
選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤である。また
好ましい態様は、ＭＭＰ−７よりもＭＭＰ−１３を選択
的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤である。また好ま
しい態様は、ＭＭＰ−８よりもＭＭＰ−１３を選択的に
阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤である。また好ましい
態様は、ＭＭＰ−９よりもＭＭＰ−１３を選択的に阻害
する前記ＭＭＰ−１３阻害剤である。
【００５４】また好ましい態様は、ＭＭＰ−１０よりも
ＭＭＰ−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害
剤である。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１１よりもＭ
ＭＰ−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤
である。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１２よりもＭＭ
Ｐ−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤で
ある。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１４よりもＭＭＰ
−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１５よりもＭＭＰ−
１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１６よりもＭＭＰ−
１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１７よりもＭＭＰ−
１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１８よりもＭＭＰ−
１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＭＭＰ−１９よりもＭＭＰ−
１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤であ
る。また好ましい態様は、ＴＮＦ−α変換酵素よりもＭ
ＭＰ−１３を選択的に阻害する前記ＭＭＰ−１３阻害剤
である。
【００５５】
【発明の実施の形態】本発明は式Ｉ
【化６３】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、
Ｑ1、Ｑ2及びＢは、式Ｉについて前記で定義したとおり
の意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を提供する。ｎ＝ｍ＝０であり、
そしてＧ1及びＧ2がフェニル基又は置換フェニル基であ
る場合には、前記化合物は、ＭＭＰ−１３の選択的阻害
剤ではなく、本発明の化合物の一部ではない。
【００５６】本明細書において用語「Ｃ1−Ｃ12アルキ
ル基」は、炭素原子１〜１２個を有する直鎖状又は分枝
鎖状の置換されていない炭化水素基を意味する。好まし
いＣ 1−Ｃ12アルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル基である。
Ｃ1−Ｃ12アルキル基の典型的な例には、メチル基、エ
チル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル
基、２−ブチル基、２，２−ジメチルエチル基、１−ペ
ンチル基、２−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル
基、及び１−ヘキシル基（これらは全てＣ1−Ｃ6アルキ
ル基でもある）、並びに１−ヘプチル基、４−ヘプチル
基、２−オクチル基、２−メチル−ヘプト−２−イル
基、１−ノニル基、１−デシル基、１−ウンデシル基、
１−ドデシル基、２−ドデシル基、２，４−ジメチル−
２−デシル基、及び２−（１−メチルエチル）−１−ノ
ニル基が含まれる。
【００５７】用語「置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基」は、炭
素原子１〜１２個を有し、後出の置換基１〜４個で置換
されている直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味す
る。置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基の具体例は後述する。用
語「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」は、炭素原子１〜４個を有す
る直鎖状又は分枝鎖状の置換されていない炭化水素基を
意味する。Ｃ1−Ｃ4アルキル基の具体例には、メチル
基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−
ブチル基、２−ブチル基、及び１，１−ジメチルエチル
基が含まれる。
【００５８】用語「Ｃ2−Ｃ12アルケニル基」は、炭素
原子２〜１２個及び不飽和１又は２ヵ所（すなわちＣ＝
Ｃ結合１つ又は２つ）を有する直鎖状又は分枝鎖状の置
換されていない炭化水素基を意味する。好ましいＣ2−
Ｃ12アルケニル基はＣ2−Ｃ6アルケニル基である。Ｃ2
−Ｃ12アルケニル基の典型的な例には、エテニル基、１
−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基、
２−プロペン−１−イル基、１−ブテン−３−イル基、
２−ペンテン−２−イル基、及び１−ヘキセン−６−イ
ル基（これらは全てＣ2−Ｃ6アルケニル基でもある）、
並びに１−ヘプテン−３−イル基、３−ヘプテン−１−
イル基、２−オクテン−６−イル基、２−メチル−ヘプ
ト−２−エン−４−イル基、１−ノネン−８−イル基、
１−デセン−１−イル基、１−ウンデセン−５−イル
基、及び２，４−ジメチル−２−デセン−１−イル基が
含まれる。
【００５９】用語「置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基」は、
炭素原子２〜１２個及び不飽和１又は２つ（すなわちＣ
＝Ｃ結合１つ又は２つ）を有し、後出の置換基１〜４個
で置換されている直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意
味する。置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基の具体例は後述す
る。用語「Ｃ2−Ｃ12アルキニル基」は、炭素原子２〜
１２個及び二重の不飽和１又は２つ（すなわちＣ≡Ｃ結
合１つ又は２つ）を有する直鎖状又は分枝鎖状の置換さ
れていない炭化水素基を意味する。好ましいＣ2−Ｃ12
アルキニル基は、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基である。Ｃ2−
Ｃ12アルキニル基の典型的な例には、エテニル基、１−
プロピン−１−イル基、１−プロピン−３−イル基、１
−ブチン−３−イル基、２−ペンチン−１−イル基、及
び１−ヘキシン−６−イル基（これらは全てＣ2−Ｃ6ア
ルキニル基でもある）、並びに１−ヘプチン−３−イル
基、３−ヘプチン−１−イル基、２−オクチン−６−イ
ル基、２−メチル−ヘプト−３−イン−５−イル基、１
−ノニン−８−イル基、１−デシン−１−イル基、１−
ウンデシン−５−イル基、及び２，４−ジメチル−５−
デシン−１−イル基が含まれる。
【００６０】用語「置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基」は、
炭素原子２〜１２個及び不飽和１又は２つ（すなわちＣ
≡Ｃ結合１つ又は２つ）を有し、後出の置換基１〜４個
で置換されている直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意
味する。置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基の具体例は後述す
る。用語「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」は、炭素原子３
〜６個を有する置換されていない環式炭化水素基を意味
する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基には、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘ
キシル基が含まれる。
【００６１】用語「Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基」は、
炭素原子３〜１２個を有する置換されていない環式炭化
水素基を意味する。好ましいＣ3−Ｃ12シクロアルキル
基はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基である。Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルキル基の具体例は、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シク
ロデシル基、シクロウンデシル基、及びシクロデシル基
である。用語「置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基」は、
炭素原子３〜１２個を有し、後出の置換基１〜４個で置
換されている環式炭化水素基を意味する。置換Ｃ3−Ｃ
12シクロアルキル基の具体例は後述する。
【００６２】前記のとおり、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル
基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキ
ニル基、及び置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基は、置換
基１〜４個で置換されている。前記置換基はそれぞれ独
立して以下から選択される：オキソ基、Ｏ−Ｒz基（こ
こで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ
6シクロアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
り、ここで、フェニル基及びベンジル基は後述のとおり
置換基１〜３個で置換されていることがある）、Ｓ−Ｒ
z基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、又はベンジル
基であり、ここで、フェニル基及びベンジル基は後述の
とおり置換基１〜４個で置換されていることがある）、
Ｃ（Ｏ）−Ｒz基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4
アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、
又はベンジル基であり、ここで、フェニル基及びベンジ
ル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換されているこ
とがある）、ＣＯ2Ｒz基（ここで、Ｒzは、水素原子、
Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェ
ニル基、又はベンジル基であり、ここで、フェニル基及
びベンジル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換され
ていることがある）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲz基（こ
こで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニ
ル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲz）−Ｈ
基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯ
Ｒz）−ＣＨ3基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒz基（ここで、Ｒz
は、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロア
ルキル基、フェニル基、又はベンジル基であり、ここ
で、フェニル基及びベンジル基は後述のとおり置換基１
〜４個で置換されていることがある）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒz）Ｒy基［式中、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立し
て、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロア
ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基（ここで、
フェニル基及びベンジル基は後述のとおり置換基１〜４
個で置換されていることがある）であるか、又はＲz及
びＲyは、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複
素環式環基、若しくは式（Ｚ）
【化６４】 ｛式中、ＹはＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又はＮ
−Ｒ基（ここで、Ｒは水素原子又はＣＨ3基である）で
ある｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6
シクロアルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基
（ここで、フェニル基及びベンジル基は後述のとおり置
換基１〜４個で置換されていることがある）であるか、
又はＲz及びＲyは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員
の飽和複素環式環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前
記と同じ意味である｝で表される６員の飽和複素環式環
基を形成する］、Ｎ（Ｒz）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy基［ここ
で、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニ
ル基、又はベンジル基であり、ここでフェニル基及びベ
ンジル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換されてい
ることがある］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基
［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基、若しくはベンジ
ル基（ここで、フェニル基及びベンジル基は後述のとお
り置換基１〜４個で置換されていることがある）である
か、又はＲz及びＲyは、それらが結合している窒素原子
と一緒になって窒素原子１個及び炭素原子４個を有する
５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）
は前記と同じ意味である｝で表される６員の飽和複素環
式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲz基
（ここで、Ｒzは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−
Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル
基、又はベンジル基であり、ここでフェニル基及びベン
ジル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換されている
ことがある）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここ
で、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニ
ル基、若しくはベンジル基（ここで、フェニル基及びベ
ンジル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換されてい
ることがある）であるか、又はＲz及びＲyは、それらが
結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１個及び
炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、若しく
は式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味である｝で表さ
れる６員の飽和複素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、
Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲx）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここ
で、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基
（ここで、フェニル基及びベンジル基は後述のとおり置
換基１〜４個で置換されていることがある）であるか、
又はＲz及びＲyは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員
の飽和複素環式環基、若しくは式（Ｚ）で表される６員
の飽和複素環式環（式（Ｚ）は前記と同じ意味である）
を形成し、そしてＲxは、水素原子、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲン原
子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒz）Ｒy基
［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、
フェニル基、若しくはベンジル基（ここで、フェニル基
及びベンジル基は後述のとおり置換基１〜４個で置換さ
れていることがある）であるか、又はＲz及びＲyは、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１
個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、
若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味である｝
で表される６員の飽和複素環式環基を形成する］、並び
にＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基。
【００６３】置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基の具体例には、
ＣＨ2ＯＨ基、ＣＦ2ＯＨ基、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｃ
Ｈ3基、ＣＦ3基、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3基、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
3基、（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ3基、ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2基、（ＣＨ2）5ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ2基、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフ
ェニル）基、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3基、（ＣＨ2）
9−（モルホリン−４−イル）基、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2基、
及びＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基が含ま
れる。
【００６４】置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基の具体例に
は、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2ＯＨ基、ＣＨ＝ＣＦ2基、
ＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ基、Ｃ
Ｈ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ3基、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−
ＣＦ3基、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ3基、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ−ＣＨ3
基、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ
Ｏ2Ｍｅ基、（ＣＨ2）12−ＣＨ2−フェニル基、及びＣ
（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基が含まれる。
【００６５】置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基の具体例に
は、Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＨ基、Ｃ≡ＣＦ基、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−
（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ基、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3基、
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3基、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ3基、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ3基、及びＣ≡Ｃ−
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基が含まれる。置換Ｃ3−Ｃ12
シクロアルキル基の具体例には、１−ヒドロキシ−シク
ロプロピル基、シクロブタノン−３−イル基、３−（３
−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イル基、
４−カルボキシ−シクロヘキシル基、及び９−トリフル
オロメチル−シクロドデカニル基が含まれる。
【００６６】用語「５員のヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｎｅ）基」は、炭素原子｛前記炭素原子は
無置換であるか又はオキソ基若しくは基Ｒ5（Ｒ5は前記
と同じ意味である）で置換されていることができる｝、
並びに窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択さ
れるヘテロ原子１〜３個を有し、５員である（５個の環
原子のうち２個はラジカル［ｒａｄｉｃａｌ］を有す
る）が、但し、（ｉ）ラジカル［ｒａｄｉｃａｌ］を有
する前記の環原子２個は、それぞれ互いに直接に結合せ
ず、そして（ｉｉ）ヘテロ原子としての酸素原子又はイ
オウ原子は１個以下であるものとする、単環式、芳香族
環式、又は擬似芳香族環式のジラジカル［ｄｉｒａｄｉ
ｃａｌ］を意味する。
【００６７】置換されていない５員のヘテロシクレン基
の具体例には、チオフェン−２，５−ジイル基、フラン
−２，４−ジイル基、ピロール−３，５−ジイル基、ピ
ロール−１，３−ジイル基、イミダゾール−１，４−ジ
イル基、イソオキサゾール−３，５−ジイル基、オキサ
ゾール−２，４−ジイル基、チアゾール−２，５−ジイ
ル基、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル
基、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル基、及
びピラゾール−１，３−ジイル基が含まれる。
【００６８】置換された５員のヘテロシクレン基の具体
例には、３−メチル−チオフェン−２，５−ジイル基、
３−カルボメトキシ−フラン−２，４−ジイル基、１−
ベンジル−ピロール−３，５−ジイル基、２−クロロ−
イミダゾール−１，４−ジイル基、４−シアノ−イソオ
キサゾール−３，５−ジイル基、５−メトキシ−オキサ
ゾール−２，４−ジイル基、４−アセチル−チアゾール
−２，５−ジイル基、及び５−イミノ−ピラゾール−
１，３−ジイル基が含まれる。
【００６９】用語「置換フェニル基」は、後述のとおり
置換基１〜４個で置換されたフェニル基を意味する。置
換フェニル基の具体例は後述する。用語「置換ベンジル
基」は、ＣＨ2基を介して結合する置換フェニル基（こ
こで、置換フェニル基は前記定義のとおりの意味であ
る）を意味する。置換ベンジル基の具体例は後述する。
用語「ナフチル基」には、１−ナフチル基及び２−ナフ
チル基が含まれる。用語「置換ナフチル基」は、それぞ
れ後述のとおり置換基１〜４個で置換されている置換さ
れた１−ナフチル基又は置換された２−ナフチル基を意
味する。置換ナフチル基の具体例は後述する。
【００７０】用語「ヘテロアリール」は、５員の単環式
ヘテロアリール基、６員の単環式ヘテロアリール基、又
は９若しくは１０員の縮合−二環式ヘテロアリール基を
意味し、これらは下記に定義されるとおりである： （ｉ）用語「５員の単環式ヘテロアリール基」は、窒素
原子、酸素原子及びイオウ原子から選択されるヘテロ原
子１〜４個及び炭素原子を有するが、但し、ヘテロ原子
としての酸素原子又はイオウ原子は１個以下であるもの
とする、５員の単環式芳香族環基を意味し； （ｉｉ）用語「６員の単環式ヘテロアリール基」は、複
数の炭素原子及び窒素原子１又は２個を有する６員の単
環式芳香族環基を意味し；そして （ｉｉｉ）用語「９又は１０員の縮合−二環式ヘテロア
リール基」は、複数の炭素原子及び窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を有
するが、但しヘテロ原子としての酸素原子及び／又は硫
黄原子は２個以下であり、そしてヘテロ原子としての酸
素原子及び／又はイオウ原子が２個存在する場合は、前
記酸素原子及び／又は硫黄原子は互いに結合していない
ものとする、９員又は１０員の縮合−二環式芳香族環基
を意味する。
【００７１】５員の単環式ヘテロアリール基の具体例に
は、チオフェン−２−イル基、フラン−２−イル基、ピ
ロール−３−イル基、ピロール−１−イル基、イミダゾ
ール−４−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、オ
キサゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、テ
トラゾール−１−イル基、１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル
基、及びピラゾール−３−イル基が含まれる。置換され
た５員の単環式ヘテロアリール基は後述する。６員の単
環式ヘテロアリール基の具体例には、ピリジン−２−イ
ル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル
基、ピリダジン−４−イル基、及びピラジン−２−イル
基が含まれる。置換された６員の単環式ヘテロアリール
基は後述する。
【００７２】９員又は１０員の縮合−二環式ヘテロアリ
ール基の具体例には、インドール−２−イル基、インド
ール−６−イル基、イソ−インドール−２−イル基、ベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−
１−イル基、ベンゾトリアゾール−１−イル基、ベンゾ
トリアゾール−５−イル基、キノリン−２−イル基、イ
ソキノリン−７−イル基、ベンゾピリミジン−２−イル
基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾチオフェ
ン−５−イル基、及びベンゾフラン−３−イル基が含ま
れる。置換された９員又は１０員の二環式ヘテロアリー
ル基は後述する。
【００７３】用語「置換ヘテロアリール基」は、置換さ
れた５員の単環式ヘテロアリール基、置換された６員の
単環式ヘテロアリール基、又は置換された９若しくは１
０員の縮合−二環式ヘテロアリール基を意味し、これら
は下記に定義されるとおりである： （ｉ）用語「５員の置換単環式ヘテロアリール基」は、
後述のとおり置換基１又は２個で置換されており、窒素
原子、酸素原子及びイオウ原子から選択されるヘテロ原
子１〜４個及び炭素原子を有するが、但し、ヘテロ原子
としての酸素原子又はイオウ原子が１個以下であり、更
に各置換基は酸素原子又は硫黄原子に結合していないも
のとする、５員の単環式芳香族環基を意味し； （ｉｉ）用語「６員の置換単環式ヘテロアリール基」
は、後述のとおり置換基１又は２個で置換されており、
複数の炭素原子及び窒素原子１又は２個を有するが、但
し、各置換基は窒素原子に結合していないものとする、
６員の単環式芳香族環基を意味し；そして （ｉｉｉ）用語「９又は１０員の置換縮合−二環式ヘテ
ロアリール基」は、後述のとおり置換基１〜３個で置換
されており、複数の炭素原子及び窒素原子、酸素原子及
びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を有す
るが、但し、ヘテロ原子としての酸素原子及び／又は硫
黄原子は２個以下であり、そしてヘテロ原子としての酸
素原子及び／又はイオウ原子が２個存在する場合は、前
記酸素原子及び／又は硫黄原子は互いに結合しておら
ず、更に各置換基は酸素原子又は硫黄原子と結合してい
ないものとする、９員又は１０員の縮合二環式芳香族環
基を意味する。
【００７４】置換された５員の単環式ヘテロアリール
基、置換された６員の単環式ヘテロアリール基、及び置
換された９員又は１０員の縮合−二環式ヘテロアリール
基の具体例は後述する。置換フェニル基、置換ベンジル
基、置換ナフチル基（すなわち置換１−ナフチル基又は
置換２−ナフチル基）、置換された５員の単環式ヘテロ
アリール基、置換された６員の単環式ヘテロアリール
基、及び置換された９員又は１０員の縮合−二環式ヘテ
ロアリール基に対する置換基は、以下から選ばれる：Ｃ
1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ
12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、Ｏ−Ｒz基（ここで、Ｒzは、水素原
子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
基である）、Ｓ−Ｒz基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ
1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、１，２−メチレンジオキシ基、Ｃ（Ｏ）−Ｒz基
（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
ェニル基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒz基（ここ
で、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ
z基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯ
Ｒz）−Ｈ基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
ルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
（＝ＮＯＲz）−ＣＨ3基（ここで、Ｒzは、水素原子、
Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基で
ある）、ＣＨ2ＯＲz基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1
−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る）、ＣＨ2Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、
それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲz及
びＲyは、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複
素環式環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ
意味である｝で表される６員の飽和複素環式環を形成す
る］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒz基（ここで、Ｒzは、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲz及びＲy
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素
原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式
環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味で
ある｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニ
ル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲz及びＲ
yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒
素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
式環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味
である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、Ｎ（Ｒz）−Ｃ（Ｏ）−Ｒy基［ここで、Ｒz及び
Ｒyは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキ
ル基、フェニル基、又はベンジル基である］、Ｎ（Ｈ）
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、
それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲz及
びＲyは、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複
素環式環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ
意味である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲz基（ここで、Ｒ
zは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｎ（Ｈ）−
Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒz）Ｒy基［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立
して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
若しくはベンジル基であるか、又はＲz及びＲyは、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１個
及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、若
しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味である｝で
表される６員の飽和複素環式環基を形成する］、ＮＯ2
基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲx）−Ｎ（Ｒz）Ｒy基
［ここで、Ｒz及びＲyは、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基、若しくはベンジ
ル基であるか、又はＲz及びＲyは、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって窒素原子１個及び炭素原子４
個を有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ｚ）
｛式（Ｚ）は前記と同じ意味である｝で表される６員の
飽和複素環式環基を形成し、そしてＲxは、水素原子、
ヒドロキシ基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ
基、ハロゲン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）
基、Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2
−Ｎ（Ｒz）−（Ｒy）基［ここで、Ｒz及びＲyは、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲz及びＲy
は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素
原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式
環基、若しくは式（Ｚ）｛式（Ｚ）は前記と同じ意味で
ある｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基。
【００７５】置換フェニル基、置換ベンジル基、置換ナ
フチル基（すなわち、置換１−ニフチル基又は置換２−
ナフチル基）に対する好ましい置換基、並びに置換され
た５員の単環式ヘテロアリール基、置換された６員の単
環式ヘテロアリール基、及び置換された９員又は１０員
の縮合−二環式ヘテロアリール基に対する、炭素原子の
位置での好ましい置換基は、以下のとおりである：Ｃ1
−Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、ＯＨ基、Ｏ−Ｃ1−Ｃ
4アルキル基、１，２−メチレンジオキシ基、ＣＮ基、
ＮＯ2基、Ｎ3基、ＮＨ2基、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基、Ｎ（ＣＨ
3）2基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アル
キル基、Ｃ（Ｏ）−Ｈ基、ＣＯ2Ｈ基、ＣＯ 2−（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）基、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ基、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ2基、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍ
ｅ）2基、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ
2基、ＳＨ基、Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ≡ＣＨ基、
Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ基、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ3基、Ｃ
Ｈ2ＯＨ基、ＣＨ2ＮＨ2基、ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基、Ｃ
Ｈ2Ｎ（ＣＨ3）2基、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ
基、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2基、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基、Ｓ
（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2基、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3基、Ｓ（Ｏ）
2ＣＨ3基、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3基、又はＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ 3
基。
【００７６】特に好ましい置換基は、１，２−メチレン
ジオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ3基、カルボキシ基、カルボメトキシ基、及びカル
ボエトキシ基である。更に、前記のように、置換された
５員の単環式ヘテロアリール基及び置換された９員又は
１０員の縮合−二環式ヘテロアリール基は、場合によ
り、前記置換基１又は２個のうちの任意の置換基の１個
で、炭素原子ではなく窒素原子において置換されること
がある。前記窒素原子での置換は、環の−Ｎ（Ｈ）−基
が存在するときに可能である。前記置換基は、Ｃ1−Ｃ
12アルキル基（直鎖状又は分枝鎖状であることができ
る）、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基（直鎖状又は分枝鎖状で
あることができる）、Ｃ2−Ｃ12アルキニル基（直鎖状
又は分枝鎖状であることができる）、Ｃ3−Ｃ12シクロ
アルキル基、フェニル基、置換フェニル基（ここで、置
換フェニル基は前記定義と同じ意味である）、ベンジル
基、置換ベンジル基（ここで、置換ベンジル基は前記定
義と同じ意味である）、Ｃ（Ｏ）−Ｒz基（ここで、Ｒz
は前記定義と同じ意味である）、ＣＮ基、及びＳ（Ｏ）
2−Ｒz基（ここで、Ｒzは前記定義と同じ意味である）
から選択され、−Ｎ（Ｈ）−基において水素原子と置き
換わる。
【００７７】窒素原子の位置で置換される置換された５
員の単環式ヘテロアリール基の具体例には、１−メチル
イミダゾール−５−イル基、１−ベンジル−ピロール−
２−イル基、１−アセチル−ピラゾール−４−イル基、
１−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル基、及び２−デシル−テトラゾール−５
−イル基が含まれる。窒素原子の位置で置換されること
がある置換された９員又は１０員の縮合−二環式ヘテロ
アリール基の具体例には、１−メチルベンゾイミダゾー
ル−６−イル基、１−アセチルベンゾトリアゾール−７
−イル基、１−メタンスルホニル−インドール−３−イ
ル基、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イル
基、及び１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベ
ンゾピラゾール−３−イル基が含まれる。
【００７８】（ｉ）置換フェニル基、（ｉｉ）置換１−
ナフチル基、及び（ｉｉｉ）置換２−ナフチル基に含ま
れる具体例は、以下とおりである： （ｉ）４−メトキシフェニル基、２，６−ジフルオロフ
ェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２
−ヒドロキシメチル−３，４−ジクロロ−フェニル基、
１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル基、及び２−メ
トキシ−４−ニトロフェニル基； （ｉｉ）５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナフ
ト−１−イル基及び２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシ
アミド）−ナフト−１−イル基；及び （ｉｉｉ）５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナ
フト−２−イル基及び１−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキ
シアミド）−ナフト−２−イル基。
【００７９】（ｉ）置換された５員単環式ヘテロアリー
ル基、（ｉｉ）置換された６員単環式ヘテロアリール基
及び（ｉｉｉ）置換された９員又は１０員二環式ヘテロ
アリール基に含まれる具体例は、以下のとおりである： （ｉ）３−クロロ−チオフェン−２−イル基、５−ヘキ
シル−フラン−２−イル基、１−メチル−ピロール−３
−イル基、２−カルボキシ−ピロール−１−イル基、
１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル基、５−
（４−カルボエトキシ−７−フルオロ−ヘプチル）−イ
ソオキサゾール−３−イル基、４−トリフルオロメチル
−オキサゾール−２−イル基、２−ヒドロキシ−チアゾ
ール−４−イル基、５−アセチルアミノ−テトラゾール
−１−イル基、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル基、３−シアノ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル基、及び５−アセチル
−ピラゾール−３−イル基； （ｉｉ）４，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル基、
２−メチル−ピリジン−４−イル基、４−アジド−ピリ
ミジン−２−イル基、６−ウレイド−ピリダジン−４−
イル基、及び５−メチルチオ−ピラジン−２−イル基；
及び （ｉｉｉ）６，７−ジメトキシ−インドール−２−イル
基、１−プロピル−インドール−６−イル基、７−ニト
ロ−イソインドール−２−イル基、１−ベンジル−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基、４−クロロ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル基、７−（２−プロピル）−ベンゾ
トリアゾール−１−イル基、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ベンゾトリアゾール−５−イル基、４−ヨード−
キノリン−２−イル基、１−ニトロ−イソキノリン−７
−イル基、４−シアノ−ベンゾピリミジン−２−イル
基、４，５，６−トリフルオロ−ベンゾオキサゾール−
２−イル基、２−カルボキシ−ベンゾチオフェン−５−
イル基、及び４−メチルスルフィニル−ベンゾフラン−
３−イル基。
【００８０】用語「１，２−メチレンジオキシ」は、−
Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表されるジラジカル［ｄｉｒａｄｉ
ｃａｌ］基を意味し、本明細書において、置換基１，２
−メチレンジオキシ基は、置換される基の隣の炭素原子
と結合して５員環を形成する。１，２−メチレンジオキ
シ基によって置換された基の具体例としては、１，２−
メチレンジオキシ基によって置換されたフェニル基であ
る、式（Ｂ）
【化６５】 で表される１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル基を
挙げることができる。
【００８１】縮合−二環式環基は、２個の環系が２個の
原子（ただ２個だけの原子）を共有する基である。ヘテ
ロアリール基又はヘテロシクレン基が、酸素原子及び／
又は硫黄原子である隣接する２個の環原子を含むことが
できないことは理解されよう。用語「オキソ基」は＝Ｏ
基を意味する。オキソ基は、特に断らない限り、炭素原
子に結合する。オキソ基は、それが結合している炭素原
子と一緒になってカルボニル基（すなわちＣ＝Ｏ基）を
形成する。用語「ヘテロ原子」は窒素原子、酸素原子又
はイオウ原子を意味する。用語「ハロ」又は「ハロゲン
原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子を意味する。用語「アミノ基」は、ＮＨ2基を意
味する。
【００８２】用語「第三級有機アミン基」は三置換窒素
基を意味し、ここで、前記の３個の置換基は、それぞれ
独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアル
キル基、ベンジル基から選択されるか、又は前記置換基
のうちの２個が、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、窒素原子１個及び複数の炭素原子を含む５員
又は６員の単環式複素環式環基を形成し、そして第三の
置換基が、Ｃ1−Ｃ12アルキル基及びベンジル基から選
択されるか、又は３個の置換基が、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、窒素原子1又は２個及び複
数の炭素原子を含み、そして窒素原子が２個存在する場
合にはＣ＝Ｎ二重結合を含むことがある、７員〜１２員
の二環式複素環式環基を形成する。第三級有機アミン基
の具体例には、トリエチルアミン基、ジイソプロピルエ
チルアミン基、ベンジルジエチルアミノ基、ジシクロヘ
キシルメチルアミン基、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン基（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン基（ＴＥＤ）、及
び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０．］ノン−５−
エン基が含まれる。
【００８３】用語「含む」（「含有する」、「含有す
る」、又は「特徴づけられる」と同義語）は、包括的で
あるか、又は非限定的なものであり、前記用語を用いて
記載される本発明の範囲から、列挙されていない別の要
素又は方法の工程を排除するものではない。用語「から
なる」は、限定的であり、前記用語を用いて記載される
本発明の説明において特定されていない一切の要素、工
程、又は成分を排除するものである。用語「本質的に〜
からなる」は、その用語が用いられる本発明の範囲を、
特定の要素、工程、又は成分、及び本発明の基本的な新
規の特徴に実質的に影響を及ぼさない更なる要素、工
程、又は成分に限定するものである。
【００８４】用語「医薬組成物」は、医学的又は獣医学
的用途での投与に適した組成物を意味する。用語「混合
状態」は、均質又は不均質な混合物の状態であることを
意味する。好ましくは、均質な混合物である。用語「患
者」は哺乳動物を意味する。好ましい患者はヒト、ネ
コ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ及びヒツジである。用語
「ＩＣ50」は、生物学的標的、例えばレセプター又は酵
素の活性を５０％阻害するために必要な試験化合物の濃
度を意味する。
【００８５】用語「自己免疫疾患」は、「診断と治療の
メルクマニュアル」（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａ
ｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ，１６th ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋ
ｏｗ ｅｄ．，ＭｅｒｃｋＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ，１９９２：３４０）（詳細についてはこの文献を参
照されたい）の表２０−３「自己免疫疾患と考えられる
もの」（ＰＵＴＡＴＩＶＥ ＡＵＴＯＩＭＵＮＥ ＤＩ
ＳＯＲＤＥＲＳ）の中で「極めて可能性が高いもの」
（ｈｉｇｈｌｙｐｒｏｂａｂｌｅ）又は「可能性が高い
もの」（ｐｒｏｂａｂｌｅ）に分類される疾患を意味す
る。極めて可能性が高いものとして分類される疾患とし
て、いくつかの例を挙げると、全身性紅斑性狼瘡、グレ
ーブズ病、重症筋無力症、インスリン耐性、及び自己免
疫性溶血性貧血を挙げることができる。可能性が高いも
のに分類される疾患として、いくつかの例を挙げると、
慢性関節リウマチ、抗コラーゲン抗体に関連する強皮症
（Ａｂｓ）、悪性貧血、及び真性糖尿病のいくつかの事
例を挙げることができる。
【００８６】用語「免疫亢進疾患」は、不適切な、特に
過剰な、免疫反応を伴う疾患を意味する。これらの疾患
には喘息が含まれる。用語「結合組織の分解」及び「結
合組織の破壊」は同義であり、結合組織の高分子成分
（例えばコラーゲン又はプロテオグリカン）の切断（ｃ
ｌｅａｖａｇｅ）を意味する。用語「結合組織」は、中
胚葉起源の細胞間物質又は交錯する突起に富む組織（前
記細胞間物質及び交錯する突起は細胞をシート状又は塊
状に結合させる傾向をほとんどもたない）を意味し、特
に、他の組織に充満し、これを支え、互いに結合させ、
そして靭帯、腱又は腱膜を形成する交錯する突起をもつ
星形又は紡錘形細胞で構成される結合組織を意味する。
【００８７】用語「細胞外マトリックスの分解」及び
「細胞外マトリックスの破壊」は同義であり、用語「結
合組織の分解」及び「結合組織の破壊」と互換的に用い
ることができる。結合組織又は細胞外マトリックスの一
例は、関節部の骨表面に並んでいる軟骨である。他の結
合組織又は細胞外マトリックス組織には、皮膚の細胞を
結合させる組織、血管を裏打ちする細胞、並びに心臓、
腎臓、肺臓及び他の器官の多細胞構造物が含まれる。用
語「有効量」及び「治療有効量」は同義であり、ＭＭＰ
−１３及び場合により更に別の０〜１２のＭＭＰ酵素に
よって媒介される疾病に罹患している患者に投与した場
合に、治療される症状の改善を達成するために十分な本
発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩又はそれらの溶媒和物の量を意味する。
【００８８】用語「（Ｅ）」はエントゲーゲン（ｅｎｔ
ｇｅｇｅｎ：反対側）を意味し、前記用語が言及する二
重結合についての構造が、カーン＝インゴールド＝プレ
ログ順位決定システム（Cahn-Ingold-Prelog ranking s
ystem）に従って決定される高順位の置換基２個を前記
二重結合の反対側に有する構造であることを示す。
（E）二重結合は、式（Ｗ）
【化６６】 〔式中、高順位の置換基２個は、基Ａ及びＤである〕で
表される化合物によって説明される。
【００８９】用語「（Ｚ）」はツザメン（ｚｕｓａｍｍ
ｅｎ：同じ側）を意味し、前記用語が言及する二重結合
についての構造が、カーン＝インゴールド＝プレログ順
位決定システムに従って決定される高順位の置換基２個
を前記二重結合と同じ側に有する構造であることを示
す。（Ｚ）二重結合は、式（Ｘ）
【化６７】 〔式中、高順位の置換基２個は、基Ａ及びＤである〕で
表される化合物によって説明される。
【００９０】用語「擬似芳香族」（ｐｓｅｕｄｏ ａｒ
ｏｍａｔｉｃ）は、芳香族親物質と類似するか又は芳香
族親物質から誘導された物質、あるいはそれらの互変異
性体を意味する。用語「不活性雰囲気」は、実質的に、
窒素ガス若しくはアルゴンガス又はそれらの混合物から
なる雰囲気を意味する。
【００９１】マトリックスメタロプロテイナーゼには以
下の酵素が含まれることは理解されよう： ＭＭＰ−１（間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、又
は線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ又は７２ｋＤａＩＶ型コラ
ゲナーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−３（ストロメライシン又はストロメライシン−
１としても知られている）； ＭＭＰ−７（マトリライシン又はＰＵＭＰ−１としても
知られている）； ＭＭＰ−８（好中球コラゲナーゼ又は多形核型（ＰＭＮ
型）コラゲナーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａＩＶ型コラ
ゲナーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−1０（ストロメライシン−２としても知られて
いる）； ＭＭＰ−１1（ストロメライシン−３としても知られて
いる）； ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼとしても知られてい
る）； ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３としても知られてい
る）； ＭＭＰ−1４（膜型（ＭＴ）ＭＭＰ−１又はＭＴ−ＭＭ
Ｐ−１としても知られている）； ＭＭＰ−１５（ＭＴ−ＭＭＰ−２としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１６（ＭＴ−ＭＭＰ−３としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１７（ＭＴ−ＭＭＰ４としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１８；及び ＭＭＰ−１９。
【００９２】前記のとおり、本発明の観点の１つは、酵
素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規な化合物であ
る。本発明において、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤と
は、イン・ビトロでＭＭＰ−１３以外の他のマトリック
スメタロプロテイナーゼ酵素（例えばＭＭＰ−１、ＭＭ
Ｐ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ
−９又はＭＭＰ−１４）少なくとも１つ又はＴＡＣＥに
対するよりも、ＭＭＰ−１３に対して１０倍以上強力な
化合物である。本発明の好ましい観点は、ＴＡＣＥ及び
／又はＭＭＰ−１に対する前記比較に関してＭＭＰ−１
３の選択的阻害剤である新規な化合物である。
【００９３】本発明の化合物の中には、互変異性体とし
て存在するものがあるが、この異性形は、例えばエノー
ル化などを介して相互に変換することができる。全ての
互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合
物の中にはキラル中心を有する化合物が存在し、その場
合には、その立体異性体の全て（エナンチオマー、ジア
ステレオマー及びその混合物のいずれも）が本発明の範
囲内に含まれる。本発明の化合物の中にはアルケニル基
（前記の基はエントゲン又はズサメン構造として存在で
きる）を有する化合物が存在し、その場合には、その全
ての幾何学形（エントゲン及びズサメン、シス及びトラ
ンス型、並びにその混合物のいずれも）が本発明の範囲
内に含まれる。
【００９４】本発明の化合物の中にはシクロアルキル基
（前記の基は１個以上の炭素原子の位置で置換されてい
ることがある）を有する化合物が存在し、その場合に
は、その全ての幾何学形（シス及びトランス型並びにそ
の混合物のいずれも）が本発明の範囲内に含まれる。本
発明で用いられる化合物は、非溶媒和物としても溶媒和
物（水和物を含む）としても存在することができる。一
般に、溶媒和物（水和物を含む）は、非溶媒和物と同等
であり、本発明の範囲内に包含されるものである。式Ｉ
で表される化合物は、更に、薬剤学的に許容することの
できる塩、例えば、以下に限定されるものでないが、酸
付加塩及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００９５】式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸付加塩としては、無機酸、例えば塩
酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜リン酸などから誘導される無毒な塩、並びに有機酸、
例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸［ａｌｋ
ａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ］、芳香属酸、脂肪族及び
芳香族スルホン酸などから誘導される無毒な塩を挙げる
ことができる。従って、前記の塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などが含まれる。更に、アミノ酸の塩、例えばアルギ
ネート、グルコネート、ガラクツロネートなどが含まれ
る（例えば、「Ｂｅｒｇｅら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７
７）」を参照されたい）。
【００９６】塩基性化合物の前記酸付加塩は、その遊離
塩基形態を普通の方法で十分量の所望の酸と接触させて
塩を生成させることによって調製する。前記遊離塩基形
態は、その塩形態を塩基と接触させ、そして普通の方法
で遊離塩基を単離することによって再生させることがで
きる。前記遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩の形
態とは、いくつかの物理的特性（例えば極性溶媒中での
溶解性）が異なるが、その他の点では塩は本発明の目的
のためのそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。薬
剤学的に許容することのできる塩基付加塩には、金属陽
イオン（例えばアルカリ及びアルカリ土類金属陽イオ
ン）、又は有機（すなわち置換）アンモニウム陽イオン
により形成される無毒な塩が含まれる。適切な金属陽イ
オンの例には、ナトリウム（Ｎａ+）陽イオン、カリウ
ム（Ｋ+）陽イオン、マグネシウム（ｍｇ +2）陽イオ
ン、カルシウム（Ｃａ+2）陽イオンなどが含まれる。適
切な有機アミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及び
プロカインである（例えば、前出の「Ｂｅｒｇｅら，１
９７７」を参照されたい）。
【００９７】酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法に
より、その遊離酸形態を十分量の所望の塩基（例えば、
アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若し
くは有機アミン）と接触させて、塩を生成する。前記遊
離酸形態は、その塩形態を酸と接触させ、普通の方法で
遊離酸を単離することによって再生することができる。
前記遊離酸形は、それらのそれぞれの塩形態とはいくつ
かの物理的特性（例えば極性溶媒での溶解性）が異なる
が、その他の点では塩は本発明の目的のためのそれらの
それぞれの遊離酸と同等である。前記遊離酸又は遊離塩
基、薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物、エ
ナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び互
変異性体など、これらの形態のいずれも、本発明の組成
物及び方法で用いることができる。
【００９８】前記の本発明の実施態様だけが本発明の実
施態様ではないことは理解されよう。式Ｉで表される化
合物類によって表される全ての化合物が、ＭＭＰ−１３
の阻害剤で、本発明の方法及び組成物に対して有用であ
ると考えられる。本発明の実施態様には、式Ｉで表され
る全ての可能な化合物、及び式Ｉで表される化合物類の
全ての可能なサブセット（これらは式Ｉで表される化合
物の種の組み合わせの変更［ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ］
である）、及び薬剤学的に許容することのできるそれら
の塩が含まれる。式Ｉで表される化合物の全ての可能な
サブセット、及び薬剤学的に許容することのできるそれ
らの塩は、本発明に含まれ、並びに、前記変更を含む全
ての医薬組成物、及び前記変更を用いる方法も、本発明
に含まれる。式Ｉで表される化合物のこれらサブセット
はその数があまりに多く本明細書に実際に記載すること
が不可能であるので、本発明は、前記の個々の実施態様
に限定されるべきものではない。
【００９９】本発明の化合物は、多様な経口的及び非経
口的投与形態で製剤化し、投与することができ、例え
ば、経皮投与及び直腸投与を挙げることができる。必要
なことの全ては、ＭＭＰ阻害剤は疾病に罹病している哺
乳動物に有効な量で投与されねばならないということで
ある。前記有効量とは、前記疾病及び／又は前記疾病に
関連する症状の改善をもたらすために必要な量である。
以下の投与形態は、活性成分として式Ｉで表される化合
物又は式Ｉで表される化合物の相当する薬剤学的に許容
することのできる塩又は溶媒和物のいずれかを含むこと
ができることは当業者には理解されるところである。本
発明の化合物の製剤化は、後に十分に記載する。
【０１００】更に、本発明の化合物の合成では、反応性
官能基を含む出発材料、中間体、又は反応生成物を利用
することがある。反応性官能基は、化学反応の間、その
反応条件に対して前記官能基を実質的に不活性にさせる
保護基を用いて保護することができる。保護基を必要と
する化学反応に続く、本発明の化合物の合成の工程であ
って、使用する合成手順にとって適切な工程で、前記保
護基を除去することができる。詳細については、例え
ば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社，ニューヨーク，ニューヨーク
州，１９９１」を参照されたい。従って、例えば以下の
ような保護基を用いて適切なアミノ基、ヒドロキシル
基、及び関連する反応性をもつ他の基を保護することが
できる：カルボキシルアシル基、例えばホルミル基、ア
セチル基、トリフルオロアセチル基；アルコキシカルボ
ニル基、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニル基（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカル
ボニル基；アリールオキシカルボニル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル基（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基；トリ
アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基及びｔ−
ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）；及び例えば、
トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフ
ェニルホスフィニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基及
びベンジル基などの基をいずれも用いることができる。
前記保護基は、問題の合成反応が完了した後で、当業者
に公知の方法によって除去することができる。例えば、
ＢＯＣ基は酸加水分解により、トリチル基は水素添加分
解により、ＴＢＤＭＳはフッ素イオンで処理することに
より、そしてＴＣＥＣは亜鉛で処理することにより除去
することができる。有機合成での保護基の使用は当業者
には周知である。
【０１０１】本発明の化合物は、以下に示す多様な合成
反応工程式に従って調製することができる。合成反応工
程式の多くを通して、適切な場合には保護基を用いるこ
とができる。いくつかの反応工程式には保護基が具体的
に記載されているが、保護基の適切な使用及び選択は当
業者には周知であり、以下の特定の実施例に限定されな
い。また、前記の基は化学的に反応性を有する部位を保
護するためだけでなく、溶解性を強化するため、あるい
は物理的特性を変化させるためにも役立つことも理解さ
れよう。保護基の調製及び脱保護についての一般的な良
好な参考文献は、前出の「Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅ
ｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」である。多くの一般
的反応（例えば、酸化及び還元）は詳細には示されてい
ないが、当業者に理解されている方法で実施することが
できる。一般的な変換［ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ］は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ」、及びＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ発行の「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，シ
リーズ（１９８９）」に説明されているので参照された
い。
【０１０２】本発明の化合物の調製に必要な試薬、溶
媒、及び出発材料は、多数の市販源から購入可能である
か、又は有機化学分野で平均的な技量を有する者にとっ
て周知の多数の方法によって容易に調製することができ
る。更に、本発明の化合物の調製に用いられる反応は、
多様な条件（例えば、溶媒、試薬、触媒、温度、時間、
雰囲気及び圧力）下で実施することができる。本発明の
化合物の調製には、多くの種々の方法を用いることがで
きる。しかしながら、本発明（化合物、医薬組成物、及
び前記異常又は疾病に罹病している患者の予防若しくは
治療方法を含む）の実施のためには、化合物の製造方法
は問題ではない。
【０１０３】有機化学分野の当業者であれば、有機化学
分野で周知の多様な合成方法を用いて、式Ｉで表される
化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
製造することができる。これらの合成方法は、例えば以
下の文献で見つけることができる：「Ｆｉｅｓｅｒ ａ
ｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０
００」；「Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９」；「Ｃｏｍｐ
ｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８９）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」シリーズ；「Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒ
ｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，第５版，（２００１），Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」（教科書）；
「Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，（１９８５），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌ
ｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ」。あるいは、当業者は、広く利
用可能なデータベース〔例えば、ケミカルアブストラク
トサービス（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，オハイオ州）、又はＭ
ＤＬインフォメーションシステムズＧｍｂＨ（フランク
フルト，ドイツ連邦共和国）（元Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）
から入手可能なもの〕を検索することにより、化学文献
において、本発明の化合物の調製に有用な方法を見つけ
ることができる。
【０１０４】本発明の化合物の調製では、市販されてい
る出発材料、試薬、溶媒、及び触媒を用いることができ
るか、又は前記文献又は情報源内の方法を利用すること
により容易に調製することができる。本発明の化合物の
調製で有用な出発材料、試薬、溶媒及び触媒の市販源と
しては、例えば、アルドリッチケミカル社（ＴｈｅＡｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）及び
シグマ＝アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ミ
ズーリ州）の他の子会社、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＡＣＨＥＭ
Ａ．Ｇ．（スイス連邦共和国）又はランカスターシン
テシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｌｔｄ．，英国）を挙げることができる。
【０１０５】本発明化合物の典型的な合成を以下の反応
工程式において説明する。 《反応工程式１》
【化６８】
【０１０６】反応工程式１は、式Ｉａで表される化合
物、すなわち、式中のＱ1がＸ1−Ｃ（Ｏ）基であり、Ｑ
2がＣ（Ｏ）−Ｘ4基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ及びＢが式Ｉに対する前記定義
と同じ意味である式Ｉで表される化合物の調製を概説す
るものである。反応工程式１において、式（Ｂ）〔式
中、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＸ1は、式Ｉに対する前記定
義と同じ意味である〕で表される化合物を、式（Ｃ）
〔式中、Ｌ1は、カルボン酸の結合反応に有用である脱
離基、例えば、ＯＨ基、塩素原子、フッ素原子、Ｏ−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3基、Ｏ−（ペンタフルオロフェニ
ル）基、イミダゾール−１−イル基、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル基などであり、そしてＬ2は、Ｌ1に対する
前記定義と同じ意味であるか、又はＬ2は、Ｏ−ＲL基
（ここで、ＲLは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ベンジル基などである）である〕で表される化
合物と反応させて、カルボン酸エステル（式中のＸ1が
酸素原子である場合）又はアミド（式中のＸ1がＮＨ基
である場合）である式（Ｄ）で表される化合物を得る。
前記反応は、アルコール（式中のＸ1が酸素原子である
場合）又はアミン（式中のＸ1がＮＨ基である場合）で
ある式（Ｂ）で表される化合物と、カルボン酸又はその
活性化された誘導体である式（Ｃ）で表される化合物と
の反応であり、この反応には有機化学分野の当業者に周
知の多くの変法がある。例えば、カルボン酸エステル及
びアミドは、それぞれアルコール又はアミンを、一種類
の結合剤又は結合剤混合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｐ（Ｐｈ）3及びジ
エチルアゾジカルボキシレート、ビス（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯ
Ｐ−Ｃｌ）、ＰＯＣｌ3、Ｔｉ（Ｃｌ）4などを用いて、
非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、アセ
トニトリルなどの中で、カルボン酸と結合させることに
より形成することができる。Ｌ2がＯ−ＲL基である式
（Ｄ）で表される化合物は、カルボン酸エステルをカル
ボン酸に変換するための周知の条件、例えば、アルカリ
又はアルカリ（土類）金属水酸化物、例えば、ＮａＯ
Ｈ、ＫＯＨ、又はＭｇ（ＯＨ）2を用いる鹸化；水性酸
〔例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、水性硫酸、水
性アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）−１５レジ
ン、水性塩酸などを用いた加水分解、又はＬ2がＯ−
（ｔｅｒｔ−ブチル）基又はＯ−ベンジル基である場合
には、非水性の酸又は試薬、例えば、ジクロロメタン中
のＴＦＡ又は塩化水素、酢酸中の臭化水素、ジクロロメ
タン中のトリメチルシリルヨージドなどを用いた開裂を
用いて脱保護して、Ｌ2がＬ1に対する前記定義と同じ意
味である式（Ｄ）で表される化合物を得ることができ
る。あるいは、Ｌ2がＯ−ベンジル基である場合、脱保
護は、水素化条件、例えば、水素化触媒、例えば、炭素
上の約５％パラジウム又は硫酸バリウム上の約１０％パ
ラジウムの存在下での約５０ｐｓｉの水素ガスを用いて
実施することができる。いずれにしても、式（Ｂ）で表
される化合物と式（Ｃ）で表される化合物との結合に関
する前記の方法と同様な方法により、式（Ｄ）で表され
る化合物を、式（Ｅ）〔式中、Ｇ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、及
びＸ4は式Ｉに対する前記定義と同じ意味である〕で表
される化合物と結合させて、式Ｉａで表される本発明の
化合物を得る。式Ｉａで表される本発明の化合物の別の
調製方法を、下記の反応工程式８に概説する。式ＩＩ及
びＩＩＩで表される本発明の化合物は、反応工程式１に
概説した方法により調製することができる。
【０１０７】更に、式Ｉｂで表される化合物、すなわ
ち、Ｑ1がＣ（Ｏ）−Ｘ2基であり、Ｑ 2がＣ（Ｏ）−Ｘ4
基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、及びＢが式Ｉに対する前記定義と同じ意味である式
Ｉで表される本発明の化合物の調製を、下記の反応工程
式２に概説する。
【０１０８】《反応工程式２》
【化６９】
【０１０９】反応工程式２において、式（Ｆ）〔式中、
Ｌ1は反応工程式１について前記で定義した脱離基であ
り、そしてＧ1、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式Ｉに対する前記定
義と同じ意味である〕で表される化合物を、式（Ｇ）
〔式中、Ｌ2は反応工程式１に対する前記定義と同じ意
味であり、そしてＸ2及びＢは式Ｉに対する前記定義と
同じ意味である〕で表される化合物と反応させて、式
（Ｈ）で表される化合物を得る。前記反応は、式（Ｇ）
で表されるアルコール（Ｘ2が酸素原子）又はアミン
（Ｘ2がＮＨ基）と、式（Ｆ）で表されるカルボン酸、
又はその活性化された誘導体との結合反応であり、これ
は、式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化
合物との結合に対する前記反応工程式１に記載の条件を
用いて達成することができる。式中のＬ2がＯ−ＲL基で
ある式（Ｈ）で表される化合物は、カルボン酸エステル
をカルボン酸に変換する反応工程式１に記載の周知の条
件を用いて脱保護して、式（Ｄ）〔式中、Ｌ2はＬ1に対
する前記定義と同じ意味である〕で表される化合物を得
ることができる。いずれにしても、反応工程式１におい
て式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合
物との結合について記載した方法と同様の方法により、
式（Ｈ）で表される化合物を、式（Ｅ）〔式中、Ｇ 2、
Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びＸ4は式Ｉに対する前記定義と同じ意
味である〕で表される化合物と結合させて、式Ｉｂで表
される本発明の化合物を得る。式ＩＶで表される本発明
の化合物は、反応工程式２に概説した方法に従って調製
することができる。
【０１１０】更に、式Ｉｃで表される化合物、すなわ
ち、Ｑ1がＸ1−Ｃ（Ｏ）基であり、Ｑ 2がＸ3−Ｃ（Ｏ）
基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、及びＢが式Ｉに対する前記定義と同じ意味である式
Ｉで表される本発明の化合物の調製を、下記の反応工程
式３に概説する。
【０１１１】《反応工程式３》
【化７０】
【０１１２】反応工程式３において、式（Ｂ）〔反応工
程式１において記載した通りの意味である〕で表される
化合物を、式（Ｉ）〔式中、Ｌ1が反応工程式１につい
て前記で定義した脱離基であり、Ｘ3及びＢが式Ｉに対
する前記定義と同じ意味であり、そしてＰ2がアルコー
ル（Ｘ3が酸素原子である）又はアミン（Ｘ3がＮＨ基で
ある）保護基、例えば、Ｘ3が酸素原子である場合には
Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、ベンジル基、トリメチルシリル基、
テトラヒドロピラン−２−イル基などであるか、又はＸ
3がＮＨ基である場合にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）
基、ベンジル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（ＦＭＯＣ）基などである〕で表される化合物と反
応させて、式（Ｊ）で表される化合物を得る。前記反応
は、式（Ｂ）で表されるアルコール（Ｘ3は酸素原子で
ある）又はアミン（Ｘ3はＮＨ基である）と、式（Ｉ）
で表されるカルボン酸又はその活性化された誘導体との
結合反応であり、これは、式（Ｂ）で表される化合物と
式（Ｃ）で表される化合物との結合に関する反応工程式
１に記載の条件を用いて達成することができる。次い
で、有機化学分野の当業者に周知のアルコール又はアミ
ンの脱保護に関する条件を用いて、式（Ｊ）で表される
化合物を脱保護する。脱保護の方法は、前記及び、例え
ばＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．１９９１
（前出）に見出すことができる。式（Ｊ）で表される化
合物は、脱保護した後、式（Ｂ）で表される化合物と式
（Ｃ）で表される化合物との結合に関する反応工程式１
に記載の方法と同様な方法により、式（Ｋ）〔式中、Ｌ
2は反応工程式１において記載した保護基であり、そし
てＲ3、Ｒ4、ｍ及びＧ2は式Ｉに対する前記定義と同じ
意味である〕で表される化合物と反応させて、式Ｉｃで
表される本発明の化合物を得る。
【０１１３】更に、式Ｉｄで表される化合物、すなわ
ち、Ｑ1がＣ（Ｏ）−Ｘ2基であり、Ｑ 2がＸ3−Ｃ（Ｏ）
基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ、及びＢが式Ｉに対する前記定義と同じ意味である式
Ｉで表される本発明の化合物の調製を、下記の反応工程
式４に概説する。
【０１１４】《反応工程式４》
【化７１】
【０１１５】反応工程式４において、反応工程式２に記
載の式（Ｆ）で表される化合物を、式（Ｌ）〔式中、Ｘ
2、Ｘ3及びＢは式Ｉについて前記した通りであり、そし
てＰ 2は反応工程式３に対する前記意味と同じ意味であ
る〕で表される化合物と反応させて、式（Ｍ）で表され
る化合物を得る。前記反応は、式（Ｌ）で表されるアル
コール（Ｘ3は酸素原子である）又はアミン（Ｘ3はＮＨ
基である）と、式（Ｆ）で表されるカルボン酸又はその
活性化された誘導体との結合反応であり、これは、式
（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物と
の結合に関する反応工程式１に記載の条件を用いて達成
することができる。次いで、反応工程式３において式
（Ｊ）で表される化合物の脱保護について前記したよう
に、式（Ｍ）で表される化合物を、有機化学分野の当業
者に周知のアルコール又はアミンの脱保護に関する条件
を用いて脱保護する。式（Ｍ）で表される化合物は、脱
保護した後、式中のＬ2が反応工程式１において記載し
た保護基であり、そしてＲ3、Ｒ 4、ｍ、及びＧ2が式Ｉ
に対する前記定義と同じ意味である式（Ｎ）で表される
化合物と、式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表さ
れる化合物との結合に関する反応工程式１に記載の方法
と同様な方法により反応させて、式Ｉｄで表される本発
明の化合物を得る。
【０１１６】更に、Ｑ1がＸ1−Ｃ（Ｏ）−Ｘ2基であ
り、Ｑ2がＸ3−Ｃ（Ｏ）−Ｘ4基であり、そしてＧ1、Ｇ
2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ及びＢが式Ｉに対する
前記定義と同じ意味である式Ｉで表される本発明の化合
物である、式Ｉｅで表される化合物の調製を、下記の反
応工程式５及び６に概説する。反応工程式５は、式
（Ｑ）で表される中間体化合物の２種の調製を概説し、
そして反応工程式６は、式（Ｑ）で表される化合物の式
Ｉｅで表される本発明の化合物への変換を概説するもの
である。
【０１１７】《反応工程式５》
【化７２】
【０１１８】反応工程式５では、反応工程式１に記載の
式（Ｂ）で表される化合物を、非プロトン性溶媒、例え
ば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エチルエーテル、アセト
ニトリルなどの中で、場合により１〜５モル等量の適切
な塩基、例えば、ピリジン又は第三級有機アミンの存在
下に、ホスゲン又はその誘導体、例えば、トリホスゲン
又はペンタフルオロフェニルクロロホルメートと反応さ
せて、Ｘ1が酸素原子である場合には、式（Ｏ）〔式
中、Ｌ3は塩素原子、ペンタフルオロフェノキシ基など
であり、そしてＧ1、Ｒ1、Ｒ2及びｎが式Ｉに対する前
記定義と同じ意味である〕で表される化合物を得、ある
いは、Ｘ1がＮＨ基である場合には、式（Ｐ）〔式中、
Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式Ｉに対する前記定義と同じ意
味である〕で表される化合物を得る。式（Ｏ）又は式
（Ｐ）で表される化合物を、非プロトン性溶媒、例え
ば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エチルエーテル、アセト
ニトリルなどの中で、場合により１〜５モル等量の適切
な塩基、例えば、無水炭酸カリウム、ピリジン又は第三
級有機アミンの存在下に、反応工程式４に記載の式
（Ｌ）で表される化合物と反応させて、式（Ｑ）〔式
中、Ｐ2は反応工程式３に定義した通りの意味であり、
そしてＧ1、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｂ及びＸ3は式Ｉ
に対する前記定義と同じ意味である〕で表される化合物
を得る。ここで、前記の式（Ｑ）で表される化合物は、
Ｘ1＝Ｘ2＝酸素原子である場合にはカーボネートであ
り、Ｘ1又はＸ2が酸素原子でありかつＸ1及びＸ2のもう
一方がＮＨ基である場合にはカルバメートであり、又は
Ｘ1＝Ｘ2＝ＮＨ基である場合には尿素である。あるい
は、式（Ｑ）で表される化合物は、式（Ｒ）〔式中、Ｌ
3及びＰ2は前記と同じ意味であり、そしてＢ及びＸ3は
式Ｉに対する前記定義と同じ意味である〕で表される化
合物、又は式（Ｓ）〔式中、Ｐ2は前記と同じ意味であ
り、そしてＢ及びＸ3は式Ｉに対する前記定義と同じ意
味である〕で表される化合物を、それぞれ式（Ｏ）又は
（Ｐ）で表される化合物と式（Ｌ）で表される化合物と
の反応に関する前記方法と同様の方法によって、式
（Ｂ）で表される化合物と反応させることにより調製す
ることができる。式（Ｒ）又は（Ｓ）で表される化合物
は、それぞれ式（Ｏ）又は（Ｐ）で表される化合物の式
（Ｂ）で表される化合物からの前記調製方法と同様の方
法により、式（Ｌ）で表される化合物から調製すること
ができる。
【０１１９】前記のとおり、反応工程式６は、式（Ｑ）
で表される化合物の、式Ｉｅで表される本発明の化合物
への変換を概説するものである。 《反応工程式６》
【化７３】
【０１２０】反応工程式６において、前記反応工程式５
に従って調製した式（Ｑ）で表される化合物を、反応工
程式４において式（Ｍ）で表される化合物の脱保護につ
いて記載した方法と同様の方法により脱保護する。式
（Ｑ）で表される化合物を、脱保護した後にホスゲン又
はその誘導体と反応させて、Ｘ3が酸素原子である場合
には、式（Ｔ）〔式中、Ｌ3は反応工程式５において記
載したとおりの意味であり、そしてＧ1、Ｒ1、Ｒ2、
ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｂは式Ｉに対する前記定義と同じ意味で
ある〕で表される化合物を得るか、又はＸ3がＮＨ基で
ある場合には、式（Ｕ）〔式中、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、
Ｘ1、Ｘ2及びＢは式Ｉに対する前記定義と同じ意味であ
る〕で表される化合物を得る。後者の反応は、反応工程
式５に記載の式（Ｂ）で表される化合物とホスゲン又は
その誘導体とを反応させ、それぞれ式（Ｏ）又は（Ｐ）
で表される化合物を得る方法と同様の方法によるもので
ある。式（Ｔ）又は（Ｕ）で表される化合物は、反応工
程式１に記載の式（Ｅ）で表される化合物と反応させ
て、式Ｉｅで表される本発明の化合物を得る。この最後
の反応は、反応工程式５において記載した式（Ｂ）で表
される化合物及びそれぞれ式（Ｒ）又は（Ｓ）で表され
る化合物からの式（Ｑ）で表される化合物の調製に対す
る反応と同様の反応である。
【０１２１】更に、式Ｉｆで表される化合物、すなわ
ち、Ｑ1がＸ1−Ｃ（Ｏ）−Ｘ2基であり、Ｑ2がＸ3−Ｃ
（Ｏ）基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、ｎ、ｍ及びＢが式Ｉに対する前記定義と同じ意味
である式Ｉで表される本発明の化合物の調製を、下記の
反応工程式７に概説する。
【０１２２】《反応工程式７》
【化７４】
【０１２３】反応工程式７において、反応工程式５に従
って調製した式（Ｑ）で表される化合物を、反応工程式
６に従って脱保護し、そしてその脱保護された化合物
を、反応工程式４に従って調製した式（Ｎ）で表される
化合物との結合反応を介する反応に付して、式Ｉｆで表
される化合物を得る。前記脱保護／結合反応の順序は、
反応工程式４に記載のように式（Ｍ）で表される化合物
の脱保護／式（Ｎ）で表される化合物との反応と同様に
して実施する。式Ｖで表される本発明の化合物は、反応
工程式７の方法に従って調製することができる。
【０１２４】更に、式Ｉａで表される化合物、すなわ
ち、Ｑ1がＸ1−Ｃ（Ｏ）基であり、Ｑ 2がＣ（Ｏ）−Ｘ3
基であり、そしてＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、
ｍ及びＢが式Ｉに対する前記定義と同じ意味である式Ｉ
で表される本発明の化合物の調製を、下記の反応工程式
８に概説する。
【０１２５】《反応工程式８》
【化７５】
【０１２６】反応工程式８において、式（Ｖ）〔式中、
Ｌ1は反応工程式１において記載した通りであり、そし
てＧ1、Ｒ1、Ｒ2及びｎは式Ｉに対する前記定義と同じ
意味である〕で表される化合物を、式（Ｗ）〔式中、Ｐ
2は反応工程式３において記載したとおりの意味であ
り、そしてＸ1、Ｘ4及びＢは式Ｉに対する前記定義と同
じ意味である〕で表される化合物と反応させて、式
（Ｘ）で表される化合物を得る。この反応は、溶媒、例
えば、ＴＨＦ、イソプロパノール、エチルエーテル、ジ
クロロメタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、アセトニトリル、アセトンなどの中で、場合によ
り、１〜４モル等量の適切な塩基、例えば、ｎ−ブチル
リチウム、第三級有機アミン、ピリジン、炭酸ナトリウ
ム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム
などの存在下に、実施する。式（Ｘ）で表される化合物
は、式（Ｊ）で表される化合物の脱保護に関する反応工
程式３に記載の方法に従って脱保護し、この脱保護され
た中間体を、式（Ｙ）〔式中、Ｌ 1は反応工程式１にお
ける前記定義と同じ意味であり、そしてＲ3、Ｒ4、ｍ及
びＧ2は式Ｉに対する前記定義と同じ意味である〕で表
される化合物と反応させて、式Ｉａで表される本発明の
化合物を得る。脱保護／結合反応の順序は、反応工程式
４に記載のように式（Ｍ）で表される化合物の脱保護／
式（Ｎ）で表される化合物との反応と同様にして実施す
る。反応工程式８に用いた合成方法は、式Ｉｂ及びＩｃ
で表される本発明の化合物の調製に対しても適用するこ
とができる。式ＩＩ及び式ＩＩＩで表される本発明の化
合物は、反応工程式８の方法に従って調製することがで
きる。
【０１２７】
【実施例】以下の詳細な実施例により、式Ｉで表される
典型的な本発明の化合物の合成をさらに説明するが、こ
れらの実施例は、単なる典型例であり、いかなる観点か
らも本発明を限定するように解釈されるものではない。
以下の具体的な出発原料は、下記の参考文献に従って、
文献の方法を用いて調製することができる。３−メトキ
シ−２，５−チオフェンジカルボン酸（実施例３及び
４）の調製については、「Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５
４；８７：８４１」を参照されたい。２，４−チオフェ
ンカルボン酸（実施例５及び６）の調製については、
「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１９７１；
３：２９５」を参照されたい。Ｎ−メチル−２，４−ピ
ロールジカルボン酸（実施例７及び８）の調製について
は、「Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７０；１０３：３１９
６」を参照されたい。１，３−ジイソプロピル−２−ベ
ンジルイソ尿素（実施例９）の調製については、「Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６５；６８５：
１６１」を参照されたい。５−メチル−４−アミノ−チ
オフェン−２−カルボン酸（実施例１０及び１２）の調
製については、「Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳ
Ｒ，Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９８４；３３：２
３３８」を参照されたい。５−メチル−４−ニトロ−チ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１
４）の調製については、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９５１；７３：３８１２」を参照されたい。５
−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸
（実施例９、１５及び１６）の調製については、「Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０；Ｐｅｒｋ２：１３３
１」を参照されたい。
【０１２８】
【実施例１】
【化７６】 《チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルメチルエステル》炭酸セシウ
ム（４．７ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、室温において不
活性雰囲気下にジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の
２，５−チオフェンジカルボン酸の攪拌溶液に添加し
た。５分間後、ジクロロメタン中の３，４−メチレンジ
オキシベンジルクロライドの溶液（３．７ｍＬ，１４．
３ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この混合物を水
（１５０ｍＬ）中に攪拌し、そして水性希ＨＣｌを用い
て酸性にした。数時間後、沈殿をろ別し、水ですすぎ、
そして乾燥させてチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジ
−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステ
ル０．６ｇを得た。エタノールからサンプルの再結晶化
を行い、融点１４１〜１４８℃の生成物を得た。
【０１２９】
【実施例２】
【化７７】 《チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−［（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］》
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ，７．
４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下にジメチルホルムアミ
ド（２５ｍＬ）中の２，５−チオフェンジカルボン酸
（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そ
してこの混合物を５５℃〜６０℃まで加熱した。３０分
間後、この混合物を放置して冷却し、そしてピペロニル
アミン（１．０５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を５５℃〜６０℃まで再加熱した。３時間後、
この混合物を放置して冷却し、水（２５０ｍＬ）中に注
ぎ、そしてこの水性混合物を攪拌した。数時間後、沈殿
をろ別し、水ですすぎ、そして乾燥させてチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ビス−［（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルメチル）−アミド］１．２ｇを得た。
エタノールからサンプルの再結晶化を行い、融点２０７
〜２０９℃の生成物を得た。
【０１３０】
【実施例３】
【化７８】 《３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジ
−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステ
ル》カルボニルジイミダゾール（０．８ｇ，４．８ｍｍ
ｏｌ）、３−メトキシ−２，５−チオフェン−ジカルボ
ン酸（０．４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、及びピペロニルア
ルコール（０．６２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２の手順に従って、標記化合物を調製した。希塩酸を
用いて水性ワークアップ混合物を酸性にした後にろ過し
て、３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸
ジ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエス
テル０．８ｇを得た。アセトニトリルからサンプルの再
結晶化を行い、融点１５３〜１５５℃の生成物を得た。
【０１３１】
【実施例４】
【化７９】 《３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビ
ス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ル）−アミド］》カルボニルジイミダゾール（１．０
ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２，５−チオフ
ェンジカルボン酸（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、及び
ピペロニルアミン（０．８５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２の手順に従って、標記化合物を調製し、３
−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビス−
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−
アミド］１．０５ｇを得た。ジメチルホルムアミドから
サンプルの再結晶化を行い、融点１９１〜１９５℃の生
成物を得た。
【０１３２】
【実施例５】
【化８０】 《チオフェン−２，４−ジカルボン酸ジ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルメチルエステル》カルボニル
ジイミダゾール（１．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２，４
−チオフェン−ジカルボン酸（０．５ｇ，２．９ｍｍｏ
ｌ）、及びピペロニルアルコール（０．４５ｇ，２．９
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載の手順に従って、標
記化合物を調製した。希塩酸を用いて水性ワークアップ
混合物を酸性にした後にろ過して、チオフェン−２，４
−ジカルボン酸ジ−１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルメチルエステル０．７１ｇを得た。メタノールから
サンプルの再結晶を行った後、酢酸エチル次いでエーテ
ル中で粉末化し、そして乾燥させて、融点１６４〜１６
５℃の生成物を得た。
【０１３３】
【実施例６】
【化８１】 《チオフェン−２，４−ジカルボン酸ビス−［（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド］》
カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ，７．４ｍｍｏ
ｌ）、２，４−チオフェン−ジカルボン酸（０．５ｇ，
３．０ｍｍｏｌ）、及びピペロニルアミン（１．０５
ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載の手順に
従って、標記化合物を調製し、チオフェン−２，４−ジ
カルボン酸ビス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルメチル）−アミド］１．２ｇを得た。エタノール
からサンプルの再結晶化を行い、融点１７４〜１７５℃
の生成物を得た。
【０１３４】
【実施例７】
【化８２】 《１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸
ジ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエス
テル》１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３
ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下にジメチルホ
ルムアミド（６ｍＬ）中のＮ−メチル−２，４−ピロー
ル−ジカルボン酸（０．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に添加し、そして４０℃まで加熱した。３０分間
後、この混合物を放置して冷却し、そしてピペロニルア
ルコール（１．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を６０℃に３時間加熱し、次いで水（１００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、攪拌し、そして４Ｎ−ＨＣｌを用いて酸
性にした。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で
２回抽出し、そして一緒にした抽出液を水、０．５Ｍ水
性炭酸水素ナトリウム、及び飽和ブラインを用いて連続
的に洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。減圧下に
溶媒を除去し、そして残さを最小量の熱アセトニトリル
中に溶解させ、冷却し、そしてろ過した。ろ液を取り出
して減圧下に乾燥させ、そして残留生成物（０．９ｇ）
を、窒素圧下にシリカゲルのカラム上で酢酸エチル／石
油エーテル２：３で溶離するクロマトグラフィー処理し
た。適切な画分を蒸発させ、そして乾燥して、１−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジ−１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステル；融点
１０３〜１１０℃を得た。
【０１３５】
【実施例８】
【化８３】 《１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸
ビス−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ル）−アミド］》カルボニルジイミダゾール（１．２
ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２，４−ピロール
ジカルボン酸（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及びピペ
ロニルアミン（１．１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を用い、実
施例２に記載の手順に従って、標記化合物を調製し、１
−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ビス
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）
−アミド］１．１ｇを得た。アセトニトリルからサンプ
ルの再結晶化を行い、融点１４７〜１５２℃の生成物を
得た。
【０１３６】
【実施例９】
【化８４】 《５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル》 〈工程１：５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−
カルボン酸ベンジルエステル〉アセトニトリル（２５ｍ
Ｌ）中の５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−カ
ルボン酸（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジ
イソプロピル−２−ベンジルイソ尿素（１．５４ｇ，
６．４ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下に攪拌し、
そして加熱して還流させた。４８時間後、この混合物を
冷却し、溶媒を減圧下に除去し、そして残さをジエチル
エーテル中で粉末化して冷却した。沈殿をろ別して冷エ
ーテルを用いてすすいだ。ろ液と洗浄液とを一緒にし、
そして減圧下にロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。得られた残さを最少量の酢酸エチル中に溶解させ、
そしてこの溶液をシリカゲルのカラムを通して酢酸エチ
ルで溶離してろ過した。このろ液をロータリーエバポレ
ーターで減圧下に蒸発乾固させて、５−メチル−４−ニ
トロ−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルエステル
１．２ｇを得た。サンプルを、エーテル／石油エーテル
１：１中にシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、
次いでエタノールから再結晶化させて融点５７〜５８℃
の生成物を得た。
【０１３７】〈工程２：５−メチル−４−アミノ−チオ
フェン−２−カルボン酸ベンジルエステル〉スポンジニ
ッケル（ｓｐｏｎｇｅ ｎｉｃｋｅｌ）（０．６ｇ水湿
潤）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、前記工
程１に記載のとおりに調製した５−メチル−４−ニトロ
−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．
９３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの
混合物を出発圧５０ｐｓｉの水素雰囲気下に室温におい
て水素化した。２．４時間の反応時間後、圧力を開放
し、そして混合物をろ過した。このスラリーをテトラヒ
ドロフランですすぎ、そしてろ液を減圧下に溶媒除去
し、油状体として５−メチル−４−アミノ−チオフェン
−２−カルボン酸ベンジルエステル０．９ｇを得た。
【０１３８】〈工程３：５−メチル−４−フェニルアセ
チルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル〉フェニルアセチルクロライド（０．２６ｇ，１．
７ｍｍｏｌ）を、室温において不活性雰囲気下に、テト
ラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、前記工程２に記載の
とおりに調製した５−メチル−４−アミノ−チオフェン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．４ｇ，１．６
ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。１８時間
後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして水
性ＨＣｌを用いて酸性にした。沈殿をろ別し、水、次い
でエタノール、次いでエーテルですすぎ、そして乾燥さ
せて５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフ
ェン−２−カルボン酸ベンジルエステル０．３ｇを得
た。アセトニトリルからサンプルの再結晶化を行い、融
点１７３〜１７４℃の生成物を得た。
【０１３９】
【実施例１０】
【化８５】 《５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェ
ン−２−カルボン酸ベンジルアミド》 〈工程１：５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−
チオフェン−２−カルボン酸〉ジイソプロピルエチルア
ミン（３．３３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を、室温におい
て不活性雰囲気下に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）
中の５−メチル−４−アミノ−チオフェン−２−カルボ
ン酸塩酸塩の攪拌溶液に添加した。１〜１／２時間後、
フェニルアセチルクロライド（１．１ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２４時間後、この混合物を水（２００
ｍＬ）で希釈し、そして水性の希塩酸で酸性にした。１
２時間後、沈殿をろ別し、水ですすぎ、乾燥させて５−
メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェン−２
−カルボン酸１．５ｇを得た。アセトニトリルからサン
プルの再結晶化を行い、融点２４９〜２５０℃の生成物
を得た。
【０１４０】〈工程２：５−メチル−４−フェニルアセ
チルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミ
ド〉カルボニルジイミダゾール（０．２６ｇ，１．７ｍ
ｍｏｌ）、工程１からの５−メチル−４−フェニルアセ
チルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸（０．２９
ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．１１
ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載の手順
に従って標記化合物を調製した。希塩酸を用いて水性ワ
ークアップ混合物を酸性にした後にろ過して、５−メチ
ル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェン−２−カ
ルボン酸ベンジルアミド０．３７ｇを得た。粗製生成物
のサンプルを２Ｍ水性ＫＨＣＯ3中で数時間攪拌し、ろ
別し、水ですすぎ、乾燥させ、そしてアセトニトリルか
ら再結晶化させて融点１６７〜１７０℃の生成物を得
た。
【０１４１】
【実施例１１】
【化８６】 《５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェ
ン−２−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルメチルエステル》カルボニルジイミダゾール（０．
２６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、実施例１０の工程１からの
５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェン
−２−カルボン酸（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びピ
ペロニルアルコール（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を
用い、実施例２に記載の手順に従って、標記化合物を調
製した。希塩酸を用いて水性ワークアップ混合物を酸性
にした後にろ過して、５−メチル−４−フェニルアセチ
ルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イルメチルエステル０．３３ｇを得
た。生成物のサンプルを２Ｍ水性ＫＨＣＯ3中で数時間
攪拌し、ろ別し、水ですすぎ、そして乾燥させて融点１
９１〜１９５℃の生成物を得た。
【０１４２】
【実施例１２】
【化８７】 《５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオフェ
ン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルメチル）−アミド》カルボニルジイミダゾール
（０．２６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、実施例１０の工程１
からの５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チオ
フェン−２−カルボン酸（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）
及びピペロニルアミン（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２に記載の手順に従って、標記化合物を
調製し、５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−チ
オフェン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルメチル）−アミド０．４３ｇを得た。生成
物のサンプルを、シリカゲル上で酢酸エチルを用いて溶
離するクロマトグラフィー処理した。溶出液を減圧下に
蒸発させ、融点１３８〜１４０℃の生成物を得た。
【０１４３】
【実施例１３】
【化８８】 《４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオ
フェン−２−カルボン酸ベンジルエステル》ベンジルイ
ソシアネート（０．２９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、不活
性雰囲気下に室温において、トルエン（１０〜１５ｍ
Ｌ）中の、実施例９の工程２からの５−メチル−４−ア
ミノ−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルエステル
（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。
２０分間後、この混合物を１０分間加熱して還流させ、
放置して冷却し、次いで等体積のジエチルエーテルで希
釈した。１０分間後、沈殿をろ別し、エーテルですす
ぎ、そして乾燥させて融点２０８〜２０９℃の４−（３
−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオフェン−２
−カルボン酸ベンジルエステル０．５ｇを得た。
【０１４４】
【実施例１４】
【化８９】 《４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオ
フェン−２−カルボン酸ベンジルアミド》 〈工程１：５−メチル−４−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チオフェン−２−カルボン酸〉２Ｎの水酸化カリ
ウム水溶液（１６ｍＬ）を、暖メタノール（４ｍＬ）中
の下記実施例１６の工程２からの５−メチル−４−（３
−ベンジル−ウレイド）−チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に添加し、そしてこの混合物を還流下に加熱した。１
時間後、この混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈
し、そして水性ＨＣｌで酸性にした。沈殿をろ別し、
水、次いでエタノール、次いでエーテルですすぎ、そし
て乾燥させて融点２５９〜２６０℃の５−メチル−４−
（３−ベンジル−ウレイド）−チオフェン−２−カルボ
ン酸０．２９ｇを得た。
【０１４５】〈工程２：４−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ベンジ
ルアミド〉カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ，
１．７ｍｍｏｌ）、工程３からの４−（３−ベンジル−
ウレイド）−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
（０．２７ｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン
（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に記載
の手順に従って、標記化合物を調製し、４−（３−ベン
ジル−ウレイド）−５−メチル−チオフェン−２−カル
ボン酸ベンジルアミド０．３３ｇを得た。前記粗製生成
物のサンプルを２Ｍ水性ＫＨＣＯ3中で数時間攪拌し、
ろ別し、水ですすぎ、乾燥させ、そしてメタノールから
再結晶化させて融点１８０〜１８１℃の生成物を得た。
【０１４６】
【実施例１５ａ】
【化９０】 《４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオ
フェン−２−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルメチルエステル》 〈工程１：５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−
カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ルエステル〉カルボニルジイミダゾール（０．７５ｇ，
４．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−ニトロ−チオフェ
ン−２−カルボン酸（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、及
びピペロニルアルコール（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２に記載の手順に従って、標記化合物を
調製し、５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−カ
ルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル
エステル０．８ｇを得た。生成物のサンプルをエタノー
ル中で粉末化し、冷却し、ろ過し、そして乾燥させて融
点７８〜７９℃の生成物を得た。
【０１４７】〈工程２：５−メチル−４−アミノ−チオ
フェン−２−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルメチルエステル〉スポンジニッケル（０．５ｇ
水湿潤）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、
工程１からの５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２
−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チルエステル（０．５５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に
添加し、そしてこの混合物を出発圧５０ｐｓｉの水素雰
囲気下に室温で水素化した。２．７９時間の反応時間の
後、圧力を解除し、そして混合物をろ過した。スラリー
をテトラヒドロフランで洗浄し、そしてこのろ液を減圧
下に溶媒除去して、結晶質の残さを得た。この残さをジ
エチルエーテル中で粉末化し、そしてろ過して５−メチ
ル−４−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステルを得た。
酢酸エチル中でシリカゲル上のクロマトグラフィーを行
い、次いで減圧下に流出液を蒸発させて、５−メチル−
４−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルメチルエステル０．１４ｇを
得た。
【０１４８】〈工程３：４−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステル〉工程
２からの５−メチル−４−アミノ−チオフェン−２−カ
ルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル
エステル（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰
囲気下に、熱１，４−ジオキサン（６〜８ｍＬ）中に溶
解させ、攪拌し、そしてベンジルイソシアネート（０．
０７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７２時間
後、この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈
した。さらに１時間後、沈殿をろ別し、エーテルですす
ぎ、そして乾燥させて融点２１６〜２１７℃の４−（３
−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオフェン−２
−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チルエステル０．１４ｇを得た。
【０１４９】
【実施例１５ｂ】
【化９１】 《４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チオ
フェン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルメチル）−アミド》 〈工程１：５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−
カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメ
チル）−アミド〉カルボニルジイミダゾール（０．７
ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−ニトロ−チオ
フェン−２−カルボン酸（０．６ｇ，３．２ｍｍｏ
ｌ）、及びピペロニルアミン（０．５ｇ，３．３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２に記載の手順に従って、標記化合
物を調製した。希塩酸を用いて水性ワークアップ混合物
を酸性にしてからろ過して、５−メチル−４−ニトロ−
チオフェン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルメチル）−アミド１ｇを得た。サンプル
を酢酸エチル中に溶解させ、そしてシリカゲルのショー
トカラムを通してろ過して、融点１８１〜１８３℃の５
−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−ア
ミドを得た。
【０１５０】〈工程２：５−メチル−４−アミノ−チオ
フェン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルメチル）−アミド〉スポンジニッケル（０．
７ｇ水湿潤）を、メタノール（５０ｍＬ）中の５−メチ
ル−４−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
（０．７２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そし
てこの混合物を、出発圧５０ｐｓｉの水素雰囲気下に室
温で水素化した。１．７７時間の反応時間の後、圧力を
解除し、そしてこの混合物をろ過した。スラリーをメタ
ノールですすぎ、そしてろ液を減圧下に溶媒除去して、
油状体として５−メチル−４−アミノ−チオフェン−２
−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
メチル）−アミド０．６ｇを得た。
【０１５１】〈工程３：４−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド〉
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の、工程２からの
５−メチル−４−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−ア
ミド（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びベンジルイソシ
アネート（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を不
活性雰囲気下に攪拌し、加熱して還流させた。３０分間
後、混合物を放置して冷却し、そして減圧下に溶媒を除
去した。この残さを少量のアセトニトリル中で粉末化
し、冷却し、そしてろ過して、４−（３−ベンジル−ウ
レイド）−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−ア
ミド０．３３ｇを得た。サンプルをメタノールから再結
晶化させて融点１９４〜１９５℃の生成物を得た。
【０１５２】
【実施例１６】
【化９２】 《５−メチル−４−（３−ベンジル−ウレイド）−チオ
フェン−２−カルボン酸メチルエステル》 〈工程１：５−メチル−４−アミノ−チオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル〉スポンジニッケル（１．０
ｇ水湿潤）をメタノール（５０ｍＬ）中の５−メチル−
４−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１．７９ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そ
してこの混合物を、出発圧５０ｐｓｉの水素雰囲気下に
室温で水素化した。２５時間の反応時間の後、圧力を解
除し、そして混合物をろ過した。スラリーをメタノール
ですすぎ、そしてろ液を減圧下に溶媒除去して、５−メ
チル−４−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル
エステル１．５ｇを得た。サンプルを酢酸エチル中に溶
解させ、シリカゲルのショートカラムを通してろ過し
た。減圧下に流出液を蒸発させて、融点９０〜９１℃の
生成物を得た。
【０１５３】〈工程２：５−メチル−４−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエ
ステル〉ベンジルイソシアネート（０．４ｇ，３．２ｍ
ｍｏｌ）及び工程１からの５−メチル−４−アミノ−チ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、実
施例１３に記載の手順に従って標記化合物を調製して、
５−メチル−４−（３−ベンジル−ウレイド）−チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル０．７７ｇを得
た。サンプルをアセトニトリルから再結晶化させて融点
１８５〜１８７℃の生成物を得た。
【０１５４】
【実施例１７】
【化９３】 《［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ
−エチル］−カルバミン酸３−（３−メチル−ブト−２
−エニルカルバモイル）−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−チアゾール−５−イルエステル》
【０１５５】〈工程（ａ）：３−（３−メチル−ブト−
２−エン−１−イル）アミノカルボニル−２，５−チア
ゾリジンジオンの調製〉テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中の２，５−チアゾリジンジオン（０．０１０ｍｏｌ）
の攪拌溶液又は部分溶液に、純粋な（又はジクロロメタ
ン若しくはＴＨＦ中の溶液の）（３−メチル−ブト−２
−エン−１−イル）−イソシアネート（０．０１０ｍｏ
ｌ）〔（３−メチル−ブト−２−エン−１−イル）アミ
ンを、場合により第三級アミン塩基又はピリジンの存在
下に、ジクロロメタン中のトリホスゲン０．３３モル等
量と一緒に放置することにより調製〕を添加し、そして
この混合物を攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により追跡することができる。所望生成物
が十分量形成されたら、前記混合物（又は、場合によ
り、最初にロータリーエバポレーターで反応溶媒を蒸発
除去させた後に得られる残さ）を、酢酸エチルと過剰の
約０．１Ｍ塩酸との間で分配する。その有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発させて３−（３−メチル−
ブト−２−エン−１−イル）アミノカルボニル−２，５
−チアゾリジンジオンを得る。これは、必要により又は
所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結
晶化により精製することができる。
【０１５６】〈工程（ｂ）：３−アセチル−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドールの調製〉ＴＨ
Ｆ中の３−アセチルインドール（０．０１ｍｏｌ）の攪
拌溶液に、（ＢＯＣ）2Ｏ（０．０１ｍｏｌ）及び第三
級アミン塩基（０．０１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの
混合物を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣ
により追跡することができる。所望生成物が十分量形成
されたら、この混合物（又は、場合により、最初にロー
タリーエバポレーターで反応溶媒を蒸発除去させた後に
得られる残さ）を、酢酸エチルと過剰の約０．１Ｍ水酸
化ナトリウムとの間で分配する。その有機層をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータ
リーエバポレーターで蒸発させて３−アセチル−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドールを得
る。これは、必要により又は所望により、シリカゲル上
のクロマトグラフィー又は結晶化により精製することが
できる。
【０１５７】〈工程（ｃ）：３−ブロモアセチル−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドールの調
製〉約−８０℃〜約２５℃の温度においてＴＨＦ中の、
前記工程（ｂ）に記載のとおりに調製することができる
３−アセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−インドール（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロミ
ン（０．０１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、
約５分間〜約２４時間攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ
又はＨＰＬＣにより追跡することができる。所望生成物
が十分量形成されたら、この混合物（又は、場合によ
り、最初にロータリーエバポレーターで反応溶媒を蒸発
除去させた後に得られる残さ）を、酢酸エチルと過剰の
重亜硫酸ナトリウムの水溶液又はチオ硫酸ナトリウムの
水溶液との間で分配する。その有機層を水、次いでブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロ
ータリーエバポレーターで蒸発させて、３−ブロモアセ
チル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インド
ールを得る。これは、必要により又は所望により、シリ
カゲル上のクロマトグラフィー又は結晶化により精製す
ることができる。
【０１５８】〈工程（ｄ）：３−アジドアセチル−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドールの調
製〉ＴＨＦ中の、前記工程（ｃ）に記載のとおりに調製
することができる３−ブロモアセチル−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−インドール（０．０１ｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のアジ化ナトリウム（０．
０１〜０．０５ｍｏｌ）の溶液又は懸濁液〔場合により
水又はメタノール０％〜５０％を含むことがある〕を添
加し、そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行は、Ｔ
ＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。所望生
成物が十分量形成されたら、この混合物（又は、場合に
より、最初にロータリーエバポレーターで反応溶媒を蒸
発除去させた後に得られる残さ）を、酢酸エチルと水と
の間で分配する。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレー
ターで蒸発させて、３−アジドアセチル−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−インドールを得る。これ
は、必要により又は所望により、シリカゲル上のクロマ
トグラフィー又は結晶化により精製することができる。
【０１５９】〈工程（ｅ）：３−アミノアセチル−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドールの調
製〉ＴＨＦ中の、前記工程（ｄ）に記載のとおりに調製
することができる３−アジドアセチル−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−インドール（０．０１ｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、還元剤、例えば、触媒量（０．００
０１〜０．００１ｍｏｌ）の水素化分解触媒、例えば、
炭素上１０％パラジウムを添加し、そしてこの混合物を
大気圧〜約７５ｐｓｉの水素雰囲気下に振盪する（ある
いは、他の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウ
ムを用いることができる。反応ワークアップ条件は、使
用する還元反応に従って変化を加えることができる）。
反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡すること
ができる。所望生成物が十分量形成されたら、この混合
物を、〔場合によりろ過助剤、例えば、ＣＥＬＩＴＥ
（Ｃｅｌｉｔｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，
ロサンゼルス，カリフォルニア州）を介して〕ろ過し、
そしてろ過ケーキを追加の溶媒（ＴＨＦ）で洗浄する。
ろ液及び洗浄液をロータリーエバポレーターで蒸発させ
て、３−アミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−インドールを得る。これは、必要により又
は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は
結晶化により精製することができる。あるいは、３−ア
ミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−インドールは、場合によりＴＨＦを少量（すなわち、
＜５０％ｖ／ｖ）含有することのあるエチルエーテル中
に溶解させることができ、そしてエチルエーテル中の塩
化水素の溶液又は濃塩酸を１モル等量で添加する。沈殿
する固形の３−アミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−インドール塩酸塩、あるいは、ほと
んど又は全く固体が沈殿しない場合には、その混合物を
ロータリーエバポレーターで蒸発させた後に得られる３
−アミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−インドール塩酸塩は、必要により又は所望によ
り、結晶化により精製することができる。
【０１６０】〈工程（ｆ）：２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−インドール−３−イル）−２−オキソ
−エチルイソシアネートの調製〉場合により１〜３モル
等量の揮発性（すなわち、沸点＜１５０℃）の非求核性
塩基、例えば、揮発性の第三級有機アミン若しくはピリ
ジン、又は固体の非求核性塩基、例えば水素化ナトリウ
ムの存在下の、前記工程（ｅ）に記載のとおりに調製す
ることができる３−アミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−インドール（０．０１ｍｏ
ｌ）、又は場合により２〜４モル等量の前記非求核性塩
基の存在下の、前記工程（ｅ）に記載のとおりに調製す
ることができる３−アミノアセチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−インドール塩酸塩（０．０１ｍ
ｏｌ）の（溶媒、例えば、ジクロロメタン若しくは酢酸
エチル中の）攪拌溶液に、攪拌する。適切な試薬、例え
ば、ホスゲン１モル等量又はトリホスゲン０．３３モル
等量を添加する。１０分間〜約２４時間の攪拌の後、等
体積以下のジエチルエーテル又は酢酸エチルなどの希釈
剤（好ましい希釈剤はジエチルエーテルである）を用い
て混合物を希釈し、そしていずれの沈殿もろ別する。ろ
過ケーキを更なる希釈剤で洗浄する。ろ液及び洗浄液を
一緒にし、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させ
て、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−インド
ール−３−イル）−２−オキソエチルイソシアネートを
得る。これは、必要により又は所望により、真空蒸留に
より精製することができる。
【０１６１】〈工程（ｇ）：２−［１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−インドール−３−イル）−２−オ
キソ−エチル］カルバミン酸，［３−（３−メチル−ブ
ト−２−エン−１−イル）アミノカルボニル−２，３−
ジヒドロチアゾール−２−オン−５−イル］エステルの
調製〉溶媒、例えばＴＨＦ中の、前記工程（ａ）に記載
のとおりに調製することができる３−（３−メチル−ブ
ト−２−エン−１−イル）アミノカルボニル−２，４−
チアゾリジンジオン（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、
１モル等量の非求核性塩基、例えば、前記工程（ｆ）に
記載の非求核性塩基、好ましくは水素化ナトリウムを添
加し、そしてこの混合物を１分間〜約１時間攪拌する。
この混合物に、溶媒、例えばＴＨＦ中の、前記工程
（ｆ）に記載のとおりに調製することができる２−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−インドール−３−イ
ル）−２−オキソ−エチルイソシアネート（０．０１ｍ
ｏｌ）の溶液を添加する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨ
ＰＬＣにより追跡することができる。所望生成物が十分
量形成されたら、この混合物を酢酸エチルと水との間で
分配するか、又は場合により、この混合物を最初にロー
タリーエバポレーターで蒸発させ、そしてその残さを同
様に分配する。その有機層を０．０１Ｍ塩酸、水、ブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて２
−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドー
ル−３−イル］−２−オキソ−エチル］カルバミン酸，
［３−（３−メチル−ブト−２−エン−１−イル）アミ
ノカルボニル−２，３−ジヒドロチアゾール−２−オン
−５−イル］エステルを得る。これは、必要により又は
所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結
晶化により精製することができる。
【０１６２】〈工程（ｈ）：［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸３
−（３−メチル−ブト−２−エニルカルバモイル）−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イルエ
ステルの調製〉ジクロロメタン又はジエチルエーテル中
の、前記工程（ｇ）に記載のとおりに調製することがで
きる２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イ
ンドール−３−イル］−２−オキソ−エチル］カルバミ
ン酸，［３−（３−メチル−ブト−２−エン−１−イ
ル）アミノカルボニル−２，４−チアゾリジンジオン−
５−イル］エステル（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、
塩化水素ガス又はトリフルオロ酢酸のいずれかを過剰量
で添加し、そしてこの混合物を１分間〜約２４時間攪拌
する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡す
ることができる。所望生成物が十分量形成されたら、こ
の混合物を酢酸エチルと水との間で分配するか、又は場
合により、この混合物を最初にロータリーエバポレータ
ーで蒸発させ、そしてその残さを同様に分配する。その
有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて［２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−カルバミン酸３−（３−メチル−ブト−２−エニ
ルカルバモイル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チ
アゾール−５−イルエステルを得る。これは、必要によ
り又は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィー
又は結晶化により精製することができる。
【０１６３】
【実施例１８】
【化９４】 《３−メトキシ−シクロペンチルメチルカルボン酸５−
（２−ナフタレン−２−イル−エチルカルバモイル）−
４−フェニル−チアゾール−２−イルエステル》〈工程
（ａ）：チオカルバミン酸，ベンジルエステルの調製〉
ＴＨＦ中の、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール
（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムベンジル
オキシド（０．０１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合
物を１分間〜約２４時間攪拌する。この混合物に、アン
モニアガスを添加し、そしてこの混合物を大気圧下で攪
拌するか又は大気圧〜約７５ｐｓｉで振盪する。反応の
進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができ
る。〔あるいは、適切なスルホニル化剤、例えば、トリ
フルオロメタンスルホニルクロライド又はパラ−トルエ
ンスルホニルクロライドを用いたそれぞれの置換の前の
予備処理による窒素原子上のスルホニル化によって、イ
ミダゾリル脱離基を最初に（連続的に）活性化すること
ができる。これにより、あまり厳密でない反応条件下で
のイミダゾリル基の置換が可能になる。〕所望生成物が
十分量形成されたら、この混合物を酢酸エチルと水との
間で分配するか、又は場合により、この混合物を最初に
ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そしてその残さ
を同様に分配する。その有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレ
ーターで蒸発させてチオカルバミン酸，ベンジルエステ
ルを得る。これは、必要により又は所望により、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー又は結晶化により精製する
ことができる。
【０１６４】〈工程（ｂ）：２−ベンジルオキシ−４−
フェニル−チアゾール−５−カルボン酸，エチルエステ
ルの調製〉溶媒、例えばクロロホルム中のベンゾイル酢
酸，エチルエステル（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，０．０１ｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行
は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。
ベンゾイル−ブロモ酢酸，エチルエステルが十分量形成
されたら、酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物をロ
ータリーエバポレーターで蒸発させてクロロホルムを除
去する。得られた酢酸エチル混合物に、前記工程（ａ）
に記載のとおりに調製することができるチオカルバミン
酸，ベンジルエステル、及び適切な非求核性塩基（例え
ば、前記実施例１７に記載の非求核性塩基）を添加し、
そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又
はＨＰＬＣにより追跡することができる。所望生成物が
十分量形成されたら、反応物を０．０１Ｍ塩酸、水、ブ
ラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ
て、２−ベンジルオキシ−４−フェニル−チアゾール−
５−カルボン酸，エチルエステルを得る。これは、必要
により又は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー又は結晶化により精製することができる。
【０１６５】〈工程（ｃ）：４−フェニル−チアゾール
−２−オン−５−カルボン酸，エチルエステルの調製〉
溶媒、例えばＴＨＦ中の２−ベンジルオキシ−４−フェ
ニル−チアゾール−５−カルボン酸，エチルエステル
（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、適切な水素化触媒、
例えば、炭素上の１０％パラジウムを添加する。この混
合物を、大気圧〜約７５ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下に
振盪する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追
跡することができる。所望生成物が十分量形成された
ら、この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ
て４−フェニル−チアゾール−２−オン−５−カルボン
酸，エチルエステルを得る。これは、必要により又は所
望により、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結晶
化により精製することができる。
【０１６６】あるいは、溶媒、例えばジクロロメタン中
の２−ベンジルオキシ−４−フェニル−チアゾール−５
−カルボン酸，エチルエステル（０．０１ｍｏｌ）の攪
拌溶液に、適切なエーテル開裂剤、例えば三臭化ホウ素
を添加し、そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行
は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。
所望生成物が十分量形成されたら、この混合物を０．０
１Ｍ炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この混合物をロータ
リーエバポレーターで蒸発させて、４−フェニル−チア
ゾール−２−オン−５−カルボン酸，エチルエステルを
得る。これは、必要により又は所望により、シリカゲル
上のクロマトグラフィー又は結晶化により精製すること
ができる。
【０１６７】〈工程（ｄ）：（±）−２−（３−メトキ
シシクロペンチルメチルカルボキシ）−４−フェニル−
チアゾール−５−カルボン酸，エチルエステルの調製〉
溶媒、例えばＴＨＦ中の、前記工程（ｃ）に記載のとお
りに調製することができる４−フェニル−チアゾール−
２−オン−５−カルボン酸，エチルエステル（０．０１
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、適切な非求核性塩基（例えば、
実施例１７に前記した非求核性塩基）を添加し、続いて
（±）−３−メトキシシクロペンチルメチルカルボニル
クロライドを添加し、そしてこの混合物を攪拌する。反
応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することが
できる。所望生成物が十分量形成されたら、この混合物
を酢酸エチルと０．０１Ｍ炭酸水素ナトリウムとの間で
分配する。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この混合物をロータ
リーエバポレーターで蒸発させて（±）−２−（３−メ
トキシシクロペンチルメチルカルボキシ）−４−フェニ
ル−チアゾール−５−カルボン酸，エチルエステルを得
る。これは、必要により又は所望により、シリカゲル上
のクロマトグラフィー又は結晶化により精製することが
できる。
【０１６８】〈工程（ｅ）：（±）−２−（３−メトキ
シシクロペンチルメチルカルボキシ）−４−フェニル−
チアゾール−５−カルボン酸の調製〉溶媒、例えば、エ
タノール、水性エタノール、又はＴＨＦ−エタノール中
の、前記工程（ｄ）に記載のとおりに調製することがで
きる（±）−２−（３−メトキシシクロペンチルメチル
カルボキシ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボ
ン酸，エチルエステル（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液
に、エタノール中の濃度１Ｍ〜約２Ｍの水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムの溶液を添加し、そしてこの混合
物を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによ
り追跡することができる。所望生成物が十分量形成され
たら、この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発さ
せて大部分の有機溶媒を除去し、そしてこの濃縮された
混合物を酢酸エチルで洗浄する。この水性層を塩酸を用
いてｐＨ約２〜約４まで酸性化し、そして沈殿する生成
物をろ別して、（±）−２−（３−メトキシシクロペン
チルメチルカルボキシ）−４−フェニル−チアゾール−
５−カルボン酸を得る。これは、必要により又は所望に
より、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結晶化に
より精製することができる。
【０１６９】〈工程（ｆ）：３−メトキシ−シクロペン
チルメチルカルボン酸５−（２−ナフタレン−２−イル
−エチルカルバモイル）−４−フェニル−チアゾール−
２−イルエステル〉溶媒、例えばＴＨＦ中の、前記工程
（ｅ）に記載のとおりに調製することができる（±）−
２−（３−メトキシシクロペンチルメチルカルボキシ）
−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（０．０
１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾールを添加し、そしてこの混合物を１０分間〜約２
４時間攪拌する。この混合物に、ナフト−２−イルエチ
ルアミン（０．０１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合
物を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによ
り追跡することができる。所望生成物が十分量形成され
たら、この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発さ
せる。その残さを酢酸エチルと０．０１Ｍ水酸化ナトリ
ウムとの間で分配し、その有機層を水、ブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この混合物
をロータリーエバポレーターで蒸発させて３−メトキシ
−シクロペンチルメチルカルボン酸５−（２−ナフタレ
ン−２−イル−エチルカルバモイル）−４−フェニル−
チアゾール−２−イルエステルを得る。これは、必要に
より又は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー又は結晶化により精製することができる。あるいは、
前記（±）−２−（３−メトキシシクロペンチルメチル
カルボキシ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボ
ン酸及びナフト−２−イルエチルアミンを、溶媒、例え
ば、ＴＨＦ中で一緒にし、そして結合剤、例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加して、標
記化合物を得ることができる。あるいは、特に、出発の
カルボン酸又はアミンが非極性溶媒、例えばＴＨＦ中で
溶解性に乏しい場合には、前記反応を、水溶性カルボジ
イミド結合剤を用いて水性有機溶媒中で行うことができ
る。
【０１７０】
【実施例１９】
【化９５】 《（Ｅ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イ
ノイルオキシメチレン）−２，４−ジオキソ−チアゾリ
ジン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イ
ルメチルエステル》 〈工程（ａ）：２，４−ジメトキシチアゾールの調製〉
溶媒、例えばＴＨＦ中の２，４−チアゾリジンジオン
（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２〜４モル等量の非
求核性塩基、例えば、水素化ナトリウム又はＬＤＡを添
加し、続いてヨウ化メチルを添加し、そしてこの混合物
を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより
追跡することができる。所望生成物が十分量形成された
ら、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。そ
の有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて
２，４−ジメトキシチアゾールを得る。これは、必要に
より又は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー又は結晶化により精製することができる。
【０１７１】〈工程（ｂ）：２，４−ジメトキシチアゾ
ール−５−カルボキシアルデヒドの調製〉ジクロロメタ
ン中の、前記工程（ａ）に記載のとおりに調製すること
ができる２，４−ジメトキシチアゾール（０．０１ｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルホルムア
ミド（０．０１ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ
3，０．０１ｍｏｌ）を、又は場合によりＰＯＣｌ3に代
えてホスゲン又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物
を添加し、そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行
は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。
所望生成物が十分量形成されたら、この混合物を酢酸エ
チルと水との間で分配する。その有機層をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリー
エバポレーターで蒸発させて２，４−ジメトキシチアゾ
ール−５−カルボキシアルデヒドを得る。これは、必要
により又は所望により、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー又は結晶化により精製することができる。
【０１７２】〈工程（ｃ）：（Ｅ）−５−（２，２−ジ
フルオロ−へキシ−５−イノイルオキシメチレン）−２
−メトキシ−４，５−ジヒドロ−チアゾリン−４−オン
の調製〉溶媒、例えばジクロロメタン中の、前記工程
（ｂ）に記載のとおりに調製することができる２，４−
ジメトキシチアゾール−５−カルボキシアルデヒド
（０．０１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化リン又は別の
適切なエーテル開裂剤を添加し、そしてこの混合物を攪
拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡
することができる。十分量の相当する２，４−チアゾリ
ジンジオン−５−カルボキシアルデヒドが形成された
ら、反応物を酢酸エチルと水との間で分配する。その有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。こ
の残さをＴＨＦ中に溶解させ、そして実施例１７に前記
した適切な非求核性塩基１モル等量を添加し、続いてヨ
ウ化メチル１モル等量を添加する。反応の進行は、ＴＬ
Ｃ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。十分量の
相当する２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−チアゾリン
−４−オン−５−カルボキシアルデヒドが形成された
ら、混合物を前記のように分配及びワークアップする。
得られた残さをＴＨＦ中に溶解させ、そして実施例１７
に前記した適切な非求核性塩基１モル等量を添加し、続
いて１モル等量の２，２−ジフルオロ−へキシ−５−イ
ノイルクロライドを添加し、そしてこの混合物を攪拌す
る。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡する
ことができる。所望生成物が十分量形成されたら、反応
物を前記のように分配及びワークアップして、（Ｅ）−
５−（２，２−ジフルオロ−へキシ−５−イノイルオキ
シメチレン）−２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−チア
ゾリン−４−オンを得る。これは、必要により又は所望
により、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結晶化
により精製することができる。また、（Ｚ）−５−
（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシメ
チレン）−２−メトキシ−４，５−ジヒドロ−チアゾリ
ン−４−オンも形成され、必要により又は所望により、
これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は結晶化
により精製することができる。
【０１７３】〈工程（ｄ）：（Ｅ）−５−（２，２−ジ
フルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシメチレン）−
２，４−チアゾリジンジオンの調製〉ジクロロメタン中
の、前記工程（ｃ）に記載のとおりに調製することがで
きる（Ｅ）−５−（２，２−ジフルオロ−へキシ−５−
イノイルオキシメチレン）−２−メトキシ−４，５−ジ
ヒドロ−チアゾリン−４−オン（０．０１ｍｏｌ）の攪
拌溶液に、三臭化リン又は別の適切なエーテル開裂剤を
添加し、そしてこの混合物を攪拌する。反応の進行は、
ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより追跡することができる。所望
生成物が十分量形成されたら、反応物を前記工程（ｃ）
に記載のとおりに分配しワークアップして、（Ｅ）−５
−（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシ
メチレン）−２，４−チアゾリジンジオンを得る。これ
は、必要により又は所望により、シリカゲル上のクロマ
トグラフィー又は結晶化により精製することができる。
【０１７４】〈工程（ｅ）：（Ｅ）−５−（２，２−ジ
フルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシメチレン）−
２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−カルボン酸５−
クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステルの調製〉
ＴＨＦ中の、前記工程（ｄ）に記載のとおりに調製する
ことができる（Ｅ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘキ
シ−５−イノイルオキシメチリデニル）−２，４−チア
ゾリジンジオンの攪拌溶液に、２モル等量の非求核性塩
基、例えば、実施例１７に前記した求核性塩基を添加
し、続いて１モル等量のホスゲン又は０．３３モル等量
のトリホスゲンを添加し、そしてこの混合物を攪拌す
る。１分間〜約１時間の攪拌の後、５−クロロチオフェ
ン−２−イルメチルアルコールを添加し、そしてこの混
合物を攪拌する。反応の進行は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣに
より追跡することができる。所望生成物が十分量形成さ
れたら、反応を酢酸エチルと水との間で分配する。その
有機層を０．０１Ｍ炭酸水素ナトリウム、水、ブライン
で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この
混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて、
（Ｅ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イノ
イルオキシメチレン）−２，４−ジオキソ−チアゾリジ
ン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イル
メチルエステルを得る。これは、必要により又は所望に
より、シリカゲル上のクロマトグラフィー又は結晶化に
より精製することができる。
【０１７５】
【実施例２０】
【化９６】 《（Ｚ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−５−イ
ノイルオキシメチレン）−２，４−ジオキソ−チアゾリ
ジン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イ
ルメチルエステル》実施例１９の工程（ｄ）及び（ｅ）
と同様な方法で、実施例１９、前記工程（ｃ）に記載の
方法に従って調製した（Ｚ）−５−（２，２−ジフルオ
ロ−へキシ−５−イノイルオキシメチレン）−２−メト
キシ−４，５−ジヒドロ−チアゾリン−４−オンを、
（Ｚ）−５−（２，２−ジフルオロ−へキシ−５−イノ
イルオキシメチレン）−２，４−ジオキソ−チアゾリジ
ン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イル
メチルエステルに変換する。これは、必要により又は所
望により、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー又
は結晶化により精製することができる。
【０１７６】
【実施例２１】
【化９７】 《４−（｛［５−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイ
ル）−２−メチルアミノ−チオフェン−３−カルボニ
ル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安息香酸》水
（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物中の式
（Ｚ）
【化９８】 で表される化合物（０．０８６３ｇ，０．０００１７０
ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７７３ｇ，０．００
０５５９ｍｏｌ）を、窒素下に２４時間加熱して還流さ
せた。室温まで冷却した後、この混合物を濃塩酸で酸性
にした。固形物をろ別し、真空中で乾燥させて０．０７
８ｇの４−（｛［５−（４−メトキシ−ベンジルカルバ
モイル）−２−メチルアミノ−チオフェン−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安息香酸を
白色粉末として得た。 ＭＳ−ＡＰＣＩ+（Ｍ＋１）：４６８．２； Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ・１．１７Ｈ2Ｏに関する元素分析： 理論値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．６
０；Ｓ，６．５６ 実測値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，５．４４；Ｎ，８．５
２；Ｓ，６．８７
【０１７７】
【実施例２２】
【化９９】 《３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカルボン酸ビ
スベンジルアミド》３−メトキシ−チオフェン−２，５
−ジカルボン酸（０．３８２ｇ）、ベンジルアミン
（０．４１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−カルボキシル−ジイミダ
ゾール（０．６６ｇ）及びＤＭＦの混合物を、６０℃に
加熱して、３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジカル
ボン酸ビスベンジルアミド０．３９ｇを得た。 ＭＳ−ＡＰＣＩ+：３８１．１； 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 実測値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，５．３０；Ｎ，７．３６ 実測値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．４１
【０１７８】
【実施例２３】《５−（３−ベンジル−ウレイド）−
１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボン酸ベンジル
エステル》 〈工程（ａ）：アクリル酸ベンジルエステル〉ジクロロ
メタン（９２ｍＬ）中のベンジルアルコール（４．７６
ｍＬ，０．０４６ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ，０．７９０ｇ，０．００６５ｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１２．８５ｍＬ，０．０９２９７
ｍｏｌ）の溶液に、０℃において緩やかにアクリロイル
クロライド（７．５４ｍＬ，０．０９２９７ｍｏｌ）の
溶液を添加し、そしてこの混合物を０℃で２．５時間攪
拌した。この混合物を水性炭酸水素ナトリウムを用いて
急冷し、そしてこの急冷した混合物をジクロロメタン
（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を一緒に
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてロータリーエバポ
レーターで蒸発させて黄色油状体を得た。この油状体
を、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いて溶離す
るカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な
油状体としてアクリル酸ベンジルエステル５．１９ｇ
（６４％）を得た。
【０１７９】〈工程（ｂ）：グリオキサル酸ベンジル〉
水及びジオキサン中の工程（ａ）の生成物（１ｇ，０．
００６ｍｏｌ）の透明な溶液に、四酸化オスミウム
（０．０２１６ｇ，０．００００８５１ｍｏｌ）を添加
した。５分間後、この透明な溶液は暗褐色に変わった。
過ヨウ素酸ナトリウム（２．４３ｇ，０．０１１４ｍｏ
ｌ）を０．５時間にわたって少しずつ添加し、そしてこ
の混合物を３時間攪拌した。得られたクリーム色懸濁液
をろ過した。ろ液をエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で
抽出した。この抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて、
グリオキサル酸ベンジルである暗褐色油状体を得た；収
量＝０．９２ｇ（９９％）。
【０１８０】〈工程（ｃ）〉
【化１００】 酢酸の溶液に、Ｎ−アミノチオ尿素（０．５５５ｇ）を
添加し、そしてこの混合物を、黄色混合物が均質になる
まで８０℃で加熱した。温度を５０℃まで下げ、そして
工程（ｂ）の生成物（１ｇ，０．００６ｍｏｌ）を滴下
した。添加が完了した後、加熱を止め、そしてこの混合
物を室温で一晩攪拌した。２４時間後、この混合物をろ
過し、そしてそのろ過ケーキを酢酸（５ｍＬ）で、次い
で冷水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。1Ｈ−ＮＭＲ及びＭ
Ｓによると、得られたクリーム色ろ過ケーキは工程
（ｃ）の標記化合物であった；収量０．８ｇ（５５
％）。
【０１８１】〈工程（ｄ）：５−アミノ−１，３，４−
チアジアゾ−ル−２−カルボン酸ベンジルエステル〉酢
酸の溶液に、工程（ｃ）の生成物（０．１ｇ，０．００
０４２ｍｏｌ）を添加し、続いて、水中の塩化鉄（ＩＩ
Ｉ）の溶液を、５０℃で水に完全に前記塩化鉄（ＩＩ
Ｉ）を溶解させた後に、添加した。この混合物を室温で
１時間攪拌し、次いで氷及び水を添加し、そしてこの混
合物を激しく攪拌した。５分間後、この混合物をろ過し
て白色粉末を得た。ろ液を濃縮し、そしてこの濃縮した
ろ液を水で希釈することにより追加の固形物を得た。５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−カルボン
酸ベンジルエステルの合計収量は０．０５ｇ；融点１９
８〜２００℃であった。
【０１８２】〈工程（ｅ）：５−（３−ベンジル−ウレ
イド）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸
ベンジルエステル〉ＴＨＦ（６．０７ｍＬ）中の工程
（ｄ）の生成物（０．１ｇ，０．０００４２５ｍｏｌ）
の溶液に、ベンジルイソシアネート（０．０５２５ｍ
Ｌ，０．０００４２５ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混
合物を室温で一晩攪拌した。２４時間後、この混合物を
ロータリーエバポレーターで蒸発させ、そしてその濃縮
物をエチルエーテル及びジクロロメタンで希釈した。固
形物をろ過し、そしてエチルエーテルで洗浄した。ろ過
母液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、そしてそ
の残さをエチルエーテル及びジクロロメタンを用いて粉
末化して、追加の固形物を得た。これらの固形物を一緒
にして、５−（３−ベンジル−ウレイド）−１，３，４
−チアジアゾール−２−カルボン酸ベンジルエステル
０．１２ｇ；融点１８８〜１９２℃を得た。
【０１８３】式（Ｉ）で表される本発明の化合物を、種
々のＭＭＰ酵素の活性を抑制するその能力について標準
的なアッセイで評価した。本発明の化合物の生物学的活
性を評価するために用いたアッセイは周知であり、ＭＭ
Ｐ阻害剤及び臨床状態の治療におけるそれらの使用に関
する研究で当業者により日常的に用いられている。前記
アッセイでは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素
によって惹起されるチオペプトライド基質の加水分解を
試験化合物が抑制する量を測定する。前記アッセイにつ
いては「Ｙｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１（４
５）：１１２３１−１１２３５（１９９２）」に詳細に
記載されており、詳細についてはこの文献を参照された
い。
【０１８４】チオペプトライド基質は、マトリックスメ
タロプロテイナーゼ酵素の不在下では実質的に全く分解
も加水分解も示さない。アッセイに通常用いられる典型
的なチオペプトライド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−チオエステル；−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｅｔである。アッセイ混合物１００μＬは、５０ｍＭの
２−モルホリノエタンスルホン酸一水和物（ＭＥＳ，ｐ
Ｈ６．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００ｍＭのチオ
ペプトライド基質、及び１ｍＭの５，５’−ジチオ−ビ
ス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含むであ
ろう。チオペプトライド基質の濃度を、１０〜８００μ
Ｍで変動させて、Ｋm及びＫcat値を得る。４０５ｎｍで
の吸光度の変化をサーモマックス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａ
ｘ）マイクロプレート読取装置（Molecular Devices, M
enlo Park, CA）で室温（２２℃）でモニターする。チ
オペプトライド基質の加水分解量の算出は、ＤＴＮＢ由
来生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシド
について、Ｅ412＝１３６００ｍ-1ｃｍ-1に基づく。ア
ッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合
物の存在下及び不在下で実施し、加水分解の量を比較し
て試験化合物の抑制活性を決定する。
【０１８５】種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ
酵素の抑制活性について、いくつかの代表的な化合物を
評価した。本発明の化合物はＭＭＰ−１３の抑制につい
て独特な活性を有する。下記の表１の「ＭＭＰ−１３Ｃ
ＤのＩＣ50，μＭ」と表示した欄に本発明の化合物の抑
制活性を示す。表１において、ＭＭＰ−１３ＣＤとは、
コラゲナーゼ−３の触媒ドメインを指す。ＭＭＰの触媒
ドメインの抑制活性が相当する完全長の酵素の抑制活性
の予想に有用なことは、既に報告されている［Ｙｅ Ｑ
ｉ−Ｚｈｕａｎｇ，Ｈｕｐｅ Ｄ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，３：４０７−４１８（１９９６）］。試験化合
物を種々の濃度で調べて、それらのそれぞれのＩＣ50値
を決定した。前記のＩＣ50値は、各酵素の加水分解活性
を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（μＭ）であ
る。
【０１８６】
【表１】
【０１８７】前記の表１のデータは、本発明の化合物が
ＭＭＰ−１３の強力な阻害剤であることを証明するもの
である。また、本発明の化合物は、他のＭＭＰ酵素（例
えば、ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−９）よりもＭＭＰ−１３
に対して選択的な阻害剤である。これは、下記表の「Ｍ
ＭＰ−７のＩＣ50（μＭ）」の欄のＩＣ50データと、
「ＭＭＰ−９ＣＤのＩＣ50（μＭ）」の欄のＩＣ50デー
タと、「ＭＭＰ−１３ＣＤのＩＣ50（μＭ）」の欄のＩ
Ｃ50データとをそれぞれ比較することによって判明す
る。
【０１８８】
【表２】
【０１８９】前記データは、式（Ｉ）で表される本発明
の化合物が強力なＭＭＰ酵素の阻害剤であり、更にそれ
らのＭＭＰ−１３の選択的抑制のために特に有用である
ことを証明するものである。この強力で選択的な抑制活
性を有するので、本発明の化合物は、ＭＭＰ酵素により
媒介される疾患、特にＭＭＰ−１３により媒介される疾
患の治療に有用である。
【０１９０】本発明の化合物は多様な種々の経口用及び
非経口用投与形態で調製及び投与することができる。従
って、本発明の化合物は、注射（すなわち静脈内、筋肉
内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内注射）によっ
て投与することができる。また、本発明の化合物は、吸
入によって（例えば、鼻腔内的に）投与することができ
る。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することが
できる。以下の投与形態は、活性成分として式（Ｉ）で
表される化合物又は相当する薬剤学的に許容することの
できる式（Ｉ）で表される化合物の塩のどちらかを含む
ことができることは当業者には明白であろう。活性化合
物は、一般的に製剤の約５重量％〜約９５重量％の濃度
で存在する。
【０１９１】本発明の化合物から医薬組成物を調製する
場合は、薬剤学的に許容することのできる担体は固体で
も液体でもよい。固形調製物には、粉剤、錠剤、ピル、
カプセル、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒剤が含まれ
る。固形担体は１つ又は２つ以上の物質であることがで
き、また、前記固形担体は、稀釈剤、香料、可溶化剤、
潤滑剤、分散剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカ
プセル化材としての機能を有することができる。粉薬で
は、担体は、微細に分割された活性成分と混合される微
細に分割された固体である。錠剤では、活性成分を、必
要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望
の形状及び大きさに圧縮する。
【０１９２】粉薬及び錠剤は、好ましくは５又は１０％
〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低温溶融ロウ、カ
カオ脂などである。「調製」という用語には、その中に
活性成分が（他の担体とともに又は他の担体を含まず
に）担体によって周囲を囲まれている（従って活性成分
はカプセルと関連している）カプセルを提供する担体と
してのカプセル化物質による活性成分の製剤化も含まれ
るものとする。同様にカシェ剤及びロゼンジも包まれ
る。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ剤、及びロゼ
ンジは、経口投与に適した固形投与形態として用いるこ
とができる。
【０１９３】座薬を調製する場合は、低温溶融ロウ（例
えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物）を初めに
溶融し、そして攪拌により前記活性成分をその中に均質
に分散させる。続いて、溶融させた均質な混合物を都合
のよいサイズの鋳型に注入し、放置して冷却することよ
って固化させる。液体形態調製物には、溶液、懸濁液、
及び乳液、例えば水又は水とプロピレングリコールとの
溶液が含まれる。非経口注射用に、液体調製物をポリエ
チレングリコール水溶液中の溶液として製剤化すること
ができる。経口的使用に適した水溶液は、前記活性成分
を水に溶解し、そして所望により適切な着色料、香料、
安定化剤、及び増粘剤を添加して調製することができ
る。
【０１９４】経口的使用に適した水性懸濁液は、微細に
分割した活性成分を粘着性の材料、例えば天然又は合成
ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤とともに水
に分散させることによって調製することができる。ま
た、使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換
することを意図した固形調製物も包含される。前記液体
形態としては、溶液、懸濁液、及び乳液が含まれる。こ
れらの調製物は、活性成分の他に、着色料、香料、安定
化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、
可溶化剤などを挙げることができる。
【０１９５】前記医薬調製物は、単位投与形態であるこ
とが好ましい。前記形態では、調製物は、適切な量の活
性成分を含有する単位投与量に更に分割されている。前
記単位投与形態は、個別量の調製物を含有する包装され
た調製物、例えば、パケット封入された錠剤、カプセ
ル、及び瓶又はアンプル入り粉薬であることができる。
また、前記単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、
又はロゼンジそのものであることができ、また、前記単
位投与形態は、前記のいずれかが適切な数で包装された
形態であることもできる。単位投与量調製物中の活性成
分の量は、個々の適用及びその活性成分の効能に応じて
１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍ
ｇで変動又は調節することができる。また、前記組成物
は、所望により他の共用可能な治療剤を含有することも
できる。
【０１９６】アテローム性動脈硬化症プラークの破裂、
大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌の転
移、腫瘍の血管形成、関節炎、又は結合組織のＭＭＰ媒
介破壊による他の自己免疫性障害若しくは炎症性障害の
治療を目的とするマトリックスメタロプロテイナーゼを
阻害する薬剤としての治療的な使用においては、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ酵素１つ以上の加水分解活
性を抑制するために有効な投与量で、本発明の医薬的方
法で用いられる化合物を投与する。1日当たり約１ｍｇ
〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の開始投与量が有効であ
ろう。1日当たりの投与量の範囲は約２５ｍｇ〜約７５
ｍｇ／ｋｇが好ましい。しかしながら、前記の投与量
は、患者の必要条件、治療される症状の重篤度、及び使
用される化合物に応じて変動させることができる。個々
の状況に適した投与量の決定は当業者の技術の範囲内で
ある。一般に、治療は、化合物の最適投与量よりも少な
い投与量で開始する。その後、その環境下で最適の効果
が達成されるまで、投与量を少しずつ増加させる。所望
する場合は、都合により、1日の合計投与量を分割し
て、1日の間に少しずつ投与することもできる。典型的
な投与量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、理想的に
は約２５〜約２５０ｍｇ／ｋｇで、前記の量が、予防又
は制御される個々の疾病の治療に有効な量であろう。
【０１９７】以下の製剤例では本発明の医薬組成物につ
いて説明する。これらの製剤例は単なる典型例であり、
いかなる観点からも本発明を限定するように解釈される
ものではない。
【０１９８】
【製剤例１】《錠剤の製剤》
【表３】 実施例１の化合物、ラクトース、及びトウモロコシデン
プン（混合物用）を均一に混合する。トウモロコシデン
プン（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、そして攪
拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを用
いて前記粉末混合物を顆粒化する。湿潤な顆粒を８番手
のハンドスクリーンに通し、そして８０℃で乾燥させ
る。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らか
にし、そして打錠する。前記錠剤は、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼの過活性によって生じる疾病の治療の
ために、1日1〜４回ヒトに投与することができる。
【０１９９】
【製剤例２】《被覆錠剤》製剤例１の錠剤を、スクロー
ス、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴム、
及び着色料のコーティングで通常の方法で被覆する。
【０２００】
【製剤例３】《注射瓶》実施例４の化合物５００ｇ及び
リン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸
を用いて、二回蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌ
ｅｄ ｗａｔｅｒ）３Ｌ中でｐＨ６．５に調節する。こ
の溶液を滅菌ろ過し、ろ液を注射瓶（バイアル）に充填
し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌的に密封す
る。各注射瓶は実施例４の化合物２５ｍｇを含む。
【０２０１】
【製剤例４】《座薬》実施例６の化合物２５ｇ、ダイズ
レシチン１００ｇ、及びカカオ脂１４００ｇの混合物を
溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各座
薬は、実施例６の化合物２５ｍｇを含む。
【０２０２】
【製剤例５】《溶液》二回蒸留水９４０ｍＬ中で、実施
例５の化合物（１ｇ）、ＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ
（９．３８ｇ）、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ（２８．４
８ｇ）、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を
調製する。２Ｍ塩酸を用いて、この溶液のｐＨをｐＨ
６．８に調節する。前記溶液を二回蒸留水で１．０Ｌに
稀釈し、そして放射線照射により滅菌する。前記溶液２
５ｍＬは、実施例５の化合物２５ｍｇを含む。
【０２０３】
【製剤例６】《軟膏》実施例２の化合物５００ｍｇをワ
セリン９９．５ｇと無菌条件下で混合する。前記軟膏の
５ｇ分は、実施例２の化合物２５ｍｇを含む。
【０２０４】
【製剤例７】《カプセル》実施例３の化合物２ｋｇを、
各カプセルが本発明の化合物２５ｍｇを含むように、通
常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０５】
【製剤例８】《アンプル》実施例８の化合物２．５ｋｇ
の溶液を、二回蒸留水６０Ｌに溶解する。この溶液を滅
菌ろ過し、そしてろ液をアンプルに充填する。前記アン
プルを滅菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封す
る。各アンプルは、実施例８の化合物２５ｍｇを含む。
以上、本発明を説明してきたが、本発明のいくつかの態
様を特許請求の範囲に記載する。
【０２０６】また、本発明の別の態様は以下の通りであ
る。 （１）ＭＭＰ−１３の阻害が必要な患者に、ＭＭＰ−１
３阻害量の請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許容
することのできるその塩を投与することを含む、ＭＭＰ
−１３の阻害方法。 （２）ＭＭＰ−１３酵素及び場合により０〜１５の更に
別のＭＭＰ酵素によって媒介される疾病に罹病している
患者の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載
の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
前記患者に投与することを含む、前記方法。 （３）治療される患者が、自己免疫疾患、免疫亢進疾
患、癌、炎症、心不全、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、喘息、骨粗しょう症、歯周炎、歯肉炎、多発性硬化
症、角膜表皮の潰瘍、胃潰瘍、発作、腎臓疾患、黄斑変
性、アテローム性硬化症、新規な内膜増殖、及び癌の転
移から選択される疾病に罹病している患者である、前記
（２）に記載の方法。 （４）ＭＭＰ−１３及び場合により０〜１５の更に別の
ＭＭＰ酵素によって媒介される結合組織又は細胞外マト
リックスの破壊の予防方法であって、前記予防が必要な
患者に、ＭＭＰ−１３阻害量の請求項１に記載の化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与する
ことを含む、前記方法。 （５）治療される患者が、癌、炎症、心不全、喘息、癌
の転移、多発性硬化症、角膜表皮の潰瘍、胃潰瘍、発
作、腎臓疾患、黄斑変性、アテローム性硬化症、新規な
内膜増殖、骨粗しょう症、歯周炎、歯肉炎、自己免疫疾
患、免疫亢進疾患、及び関節炎（変形性関節症及び慢性
関節リウマチを含む）から選択される疾病のおそれがあ
るか、又は前記疾病に罹病している患者である、前記
（４）に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/433 ４Ｃ０８６ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 19/10 19/10 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/56 Ｃ０７Ｄ 277/56 285/135 333/38 333/38 333/40 333/40 405/14 405/14 409/14 409/14 417/12 417/12 285/12 Ｇ (72)発明者 ロデリック ジョセフ ソレンソン アメリカ合衆国 48105 ミシガン州 ア ン・アーバー市 プリマス・ロード 2800 アン・アーバー・ラボラトリーズ ファ イザー・グローバル・リサーチ・アンド・ デベロップメント内 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C033 AD11 AD16 AD17 AD20 4C036 AD08 AD23 AD27 AD30 4C063 AA01 BB07 BB08 BB09 CC62 CC81 CC92 DD04 DD06 DD62 DD81 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA022 ZA452 ZA592 ZA682 ZA812 ZA972 ZB072 ZB112 ZB152 ZB262 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC05 BC82 BC85 GA02 GA04 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA81 ZA86 ZA97 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｇ1及びＧ2は、それぞれ水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ 12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アル
    ケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ1 2アル
    キニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シク
    ロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェ
    ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル
    基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリール基から
    独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、存在する
    場合のそれぞれにおいて、水素原子、メチル基、シアノ
    基、及びフッ素原子から独立して選択されるか、又はＲ
    1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それらが各々結合し
    ている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成すること
    ができ；ｎ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の整数であ
    り；Ｑ1は、式 【化２】 で表される基、式 【化３】 で表される基、又は式 【化４】 で表される基｛各式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立し
    て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；Ｑ2は、式 【化５】 で表される基、式 【化６】 で表される基、又は式 【化７】 で表される基｛各式中、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立し
    て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；そしてＢ
    は、 【化８】 から選択される５員のヘテロシクレン基であり；ここ
    で、Ｙは酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3基であ
    り；そしてＲ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置
    換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換
    Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換
    Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、
    置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェニル基、置換フ
    ェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、Ｏ−Ｒ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｓ−Ｒ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒ6基（ここで、Ｒ
    6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
    はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）
    −Ｈ基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯ
    Ｒ6）−ＣＨ3基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    Ｈ2ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
    キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2
    Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立
    して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
    若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１
    個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、
    若しくは式（Ａ） 【化９】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され、ここで、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは水素原
    子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくとも１つ
    は、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
    ル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
    ロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、又は
    置換ヘテロアリール基である〕で表される化合物又は薬
    剤学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 式ＩＩ 【化１０】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
    基であり；Ｘ1及びＸ4は、それぞれ独立して、酸素原子
    又はＮＨ基であり；Ｇ1及びＧ2は、それぞれ、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、
    Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアル
    キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置
    換ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリ
    ール基から独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
    4は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、メ
    チル基、シアノ基、及びフッ素原子から独立して選択さ
    れるか、又はＲ1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それ
    らが各々結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基
    を形成することができ；そしてＲ5は、水素原子、Ｃ1−
    Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12
    アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12
    アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12
    シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、
    フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジ
    ル基、Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、
    Ｓ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
    キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    Ｏ2Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｈ）ＯＨ基、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−Ｈ基（ここで、
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
    又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−ＣＨ3基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2ＯＲ6基（こ
    こで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニ
    ル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基
    ［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、若しくはベン
    ジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原
    子４個を有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式
    （Ａ） 【化１１】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され、ここで、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは水素原
    子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくとも１つ
    は、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
    ル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
    ロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、又は
    置換ヘテロアリール基である〕で表される化合物又は薬
    剤学的に許容することのできるその塩であるか；式ＩＩ
    Ｉ 【化１２】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
    基であり；Ｘ1及びＸ4は、それぞれ独立して、酸素原子
    又はＮＨ基であり；Ｇ1及びＧ2は、それぞれ、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、
    Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアル
    キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置
    換ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリ
    ール基から独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
    4は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、メ
    チル基、シアノ基、及びフッ素原子から独立して選択さ
    れるか、又はＲ1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それ
    らが各々結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基
    を形成することができ；そしてＲ5は、水素原子、Ｃ1−
    Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12
    アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12
    アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12
    シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、
    フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジ
    ル基、Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、
    Ｓ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
    キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    Ｏ2Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｈ）ＯＨ基、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−Ｈ基（ここで、
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
    又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−ＣＨ3基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2ＯＲ6基（こ
    こで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニ
    ル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基
    ［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、若しくはベン
    ジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原
    子４個を有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式
    （Ａ） 【化１３】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され；そしてｎ
    及びｍは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、こ
    こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは
    水素原子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくと
    も１つは、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12ア
    ルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ
    12シクロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル
    基、又は置換ヘテロアリール基である〕で表される化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
    か；式ＩＶ 【化１４】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
    基であり；Ｘ2及びＸ4は、それぞれ独立して、酸素原子
    又はＮＨ基であり；Ｇ1及びＧ2は、それぞれ、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、
    Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、
    Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアル
    キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置
    換ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリ
    ール基から独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
    4は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原子、メ
    チル基、シアノ基、及びフッ素原子から独立して選択さ
    れるか、又はＲ1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それ
    らが各々結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基
    を形成することができ；Ｒ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アルケ
    ニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12アルキ
    ニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シクロ
    アルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェニ
    ル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、
    Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
    キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｓ−Ｒ
    6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−
    Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    （Ｈ）ＯＨ基、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−Ｈ基（ここで、Ｒ
    6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
    はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−ＣＨ3基（こ
    こで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニ
    ル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2ＯＲ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基
    ［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、若しくはベン
    ジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原
    子４個を有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式
    （Ａ） 【化１５】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され；そしてｎ
    及びｍは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、こ
    こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは
    水素原子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくと
    も１つは、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12ア
    ルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ
    12シクロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル
    基、又は置換ヘテロアリール基である〕で表される化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
    か；式Ｖ 【化１６】 〔式中、Ｙは、酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3
    基であり；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ4は、それぞれ独立して、
    酸素原子又はＮＨ基であり；Ｇ1及びＧ2は、それぞれ、
    水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル基、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
    ル基、Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニ
    ル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
    ロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル
    基、置換ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテ
    ロアリール基から独立して選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及
    びＲ4は、存在する場合のそれぞれにおいて、水素原
    子、メチル基、シアノ基、及びフッ素原子から独立して
    選択されるか、又はＲ1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ
    4は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっ
    てＣ＝Ｏ基を形成することができ；Ｒ5は、水素原子、
    Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2
    −Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2
    −Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3
    −Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキ
    ル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、Ｏ−
    Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｓ−Ｒ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ
    基、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−Ｈ基（ここで、Ｒ6は、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）−ＣＨ3基（ここで、Ｒ6
    は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
    はベンジル基である）、ＣＨ2ＯＲ6基（ここで、Ｒ
    6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
    はベンジル基である）、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基で
    あるか、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を
    有する５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ） 【化１７】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され；そしてｎ
    及びｍは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、こ
    こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは
    水素原子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくと
    も１つは、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12ア
    ルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ
    12シクロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル
    基、又は置換ヘテロアリール基である〕で表される化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
    か； 式ＶＩ 【化１８】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
    ｍ、Ｑ1及びＱ2は、請求項１における式Ｉに対する定義
    と同じ意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許
    容することのできるその塩であるか； 式ＶＩＩ 【化１９】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
    ｍ、Ｑ1及びＱ2は、請求項１における式Ｉに対する定義
    と同じ意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許
    容することのできるその塩であるか； 式ＶＩＩＩａ 【化２０】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｑ1
    及びＱ2は式Ｉについて前記で定義したとおりの意味で
    ある〕で表される化合物又は薬剤学的に許容することの
    できるその塩であるか、又は式ＶＩＩＩｂ 【化２１】 〔式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｑ1
    及びＱ2は、請求項１における式Ｉに対する定義と同じ
    意味である〕で表される化合物又は薬剤学的に許容する
    ことのできるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 チオフェン−２,５−ジカルボン酸，ビ
    ス［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）
    エステル］；チオフェン−２,５−ジカルボン酸，ビス
    ［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ア
    ミド］；チオフェン−２,５−ジカルボン酸，３−メト
    キシ−，ビス［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
    ルメチル）エステル］；及びチオフェン−２,５−ジカ
    ルボン酸，３−メトキシ−，ビス［（１，３−ベンゾジ
    オキソール−５−イルメチル）アミド］から選択され
    る、式ＩＩで表される請求項２に記載の化合物又は薬剤
    学的に許容することのできるそれらの塩であるか；チオ
    フェン−２，４−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベン
    ゾジオキソール−５−イルメチル）エステル］；チオフ
    ェン−２，４−ジカルボン酸，ビス［（１，３−ベンゾ
    ジオキソール−５−イルメチル）アミド］；１Ｈ−ピロ
    ール−２，４−ジカルボン酸，１−メチル−，ビス
    ［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エ
    ステル］；及び１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン
    酸，１−メチル−，ビス［（１，３−ベンゾジオキソー
    ル−５−イルメチル）アミド］から選択される、式ＩＩ
    Ｉで表される請求項２に記載の化合物又は薬剤学的に許
    容することのできるそれらの塩であるか；チオフェン−
    ２−カルボン酸，５−メチル−４−フェニルアセチルア
    ミノ−，ベンジルエステル；チオフェン−２−カルボン
    酸，５−メチル−４−フェニルアセチルアミノ−，ベン
    ジルアミド；チオフェン−２−カルボン酸，５−メチル
    −４−フェニルアセチルアミノ−，１，３−ベンゾジオ
    キソール−５−イルメチルエステル；及びチオフェン−
    ２−カルボン酸，５−メチル−４−フェニルアセチルア
    ミノ−，１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル
    アミドから選択される、式ＩＶで表される請求項２に記
    載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるそれら
    の塩であるか；チオフェン−２−カルボン酸，４−（３
    −ベンジル−ウレイド）−５−メチル−，メチルエステ
    ル；チオフェン−２−カルボン酸，４−（３−ベンジル
    −ウレイド）−５−メチル−，メチルアミド；チオフェ
    ン−２−カルボン酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）
    −５−メチル−，ベンジルエステル；チオフェン−２−
    カルボン酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メ
    チル−，ベンジルアミド；チオフェン−２−カルボン
    酸，４−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−，
    （１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エス
    テル；及びチオフェン−２−カルボン酸，４−（３−ベ
    ンジル−ウレイド）−５−メチル−，（１，３−ベンゾ
    ジオキソール−５−イルメチル）アミドから選択され
    る、式Ｖで表される請求項２に記載の化合物又は薬剤学
    的に許容することのできるそれらの塩であるか；３−メ
    トキシ−シクロペンタンカルボン酸５−（２−ナフタレ
    ン−２−イル−エチルカルバモイル）−４−フェニル−
    チアゾール−２−イルエステルである、式ＶＩで表され
    る請求項２に記載の化合物又は薬剤学的に許容すること
    のできるその塩であるか；［２−（１Ｈ−インドール−
    ３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸３−
    （３−メチル−ブト−２−エニルカルバモイル）−２−
    オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イルエス
    テルである、式ＶＩＩで表される請求項２に記載の化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
    か；又は（Ｚ）−５−（２，２−ジフルオロ−ヘキシ−
    ５−イノイルオキシメチレン）−２，４−ジオキソ−チ
    アゾリジン−３−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−
    ２−イルメチルエステル又は（Ｅ）−５−（２，２−ジ
    フルオロ−ヘキシ−５−イノイルオキシメチレン）−
    ２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−カルボン酸５−
    クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステルである、
    式ＶＩＩＩａ又は式ＶＩＩＩｂで表される請求項２に記
    載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるそれら
    の塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に
    許容することのできるその塩を、薬剤学的に許容するこ
    とのできる担体、賦形剤、又は希釈剤との混合状態で含
    む、医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ＭＭＰ−１３を阻害する手段、及び薬剤
    学的に許容することのできる担体、稀釈剤、又は賦形剤
    を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 式Ｉ 【化２２】 〔式中、Ｇ1及びＧ2は、それぞれ独立して、水素原子、
    Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2
    −Ｃ12アルケニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2
    −Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3
    −Ｃ12シクロアルキル基、置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキ
    ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
    ナフチル基、ヘテロアリール基、及び置換ヘテロアリー
    ル基から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、存在する
    場合のそれぞれにおいて、水素原子、メチル基、シアノ
    基、及びフッ素原子から独立して選択されるか、又はＲ
    1及びＲ2、若しくはＲ3及びＲ4は、それらが各々結合し
    ている炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成すること
    ができ；ｎ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の整数であ
    り；Ｑ1は、式 【化２３】 で表される基、式 【化２４】 で表される基、又は式 【化２５】 で表される基｛各式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立し
    て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；Ｑ2は、式 【化２６】 で表される基、式 【化２７】 で表される基、又は式 【化２８】 で表される基｛各式中、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立し
    て酸素原子又はＮ（Ｈ）基である｝であり；そしてＢ
    は、 【化２９】 から選択される５員のヘテロシクレン基であり；ここ
    で、Ｙは酸素原子、イオウ原子、又はＮ−ＣＨ3基であ
    り；そしてＲ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置
    換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、置換
    Ｃ2−Ｃ12アルケニル基、Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換
    Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、
    置換Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル基、フェニル基、置換フ
    ェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、Ｏ−Ｒ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｓ−Ｒ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ6基（ここ
    で、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、又はベンジル基である）、ＣＯ2Ｒ6基（ここで、Ｒ
    6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又
    はベンジル基である）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ6基
    （ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯＲ6）
    −Ｈ基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ（＝ＮＯ
    Ｒ6）−ＣＨ3基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    Ｈ2ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アル
    キル基、フェニル基、又はベンジル基である）、ＣＨ2
    Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立
    して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、
    若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、それ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１
    個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環基、
    若しくは式（Ａ） 【化３０】 ｛式中、Ｚは、ＣＨ2基、酸素原子、イオウ原子、又は
    Ｎ−Ｒ基（ここで、Ｒは、水素原子又はＣＨ3基であ
    る）である｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成
    する］、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ基、ＣＦ2−ＯＨ基、Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1−Ｃ12
    アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である）、Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェ
    ニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒
    素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環
    式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定した
    とおりである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形
    成する］、Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フ
    ェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及び
    Ｒ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和
    複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規
    定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式環
    基を形成する］、Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7基（ここ
    で、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1
    −Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
    る）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、
    Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ
    12アルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基である
    か、又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有す
    る５員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式
    （Ａ）は前記で規定したとおりである｝で表される６員
    の飽和複素環式環基を形成する］、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ6基（ここで、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル基、又はベンジル
    基である）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ12アルキ
    ル）基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6
    及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12ア
    ルキル基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、
    又はＲ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５
    員の飽和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は
    前記で規定したとおりである｝で表される６員の飽和複
    素環式環基を形成する］、ＮＯ2基、Ｎ3基、Ｎ（Ｈ）−
    Ｃ（ＮＲ8）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7基［ここで、Ｒ6及びＲ
    7は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    基、フェニル基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ
    6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、窒素原子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽
    和複素環式環基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で
    規定したとおりである｝で表される６員の飽和複素環式
    環基を形成し、そしてＲ8は、水素原子、ヒドロキシ
    基、メトキシ基、又はＣＮ基である］、ＣＮ基、ハロゲ
    ン原子、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ
    （Ｏ）2−（Ｃ 1−Ｃ12アルキル）基、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
    （Ｒ6）−（Ｒ7）基［ここで、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ12アルキル基、フェニル
    基、若しくはベンジル基であるか、又はＲ6及びＲ7は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原
    子１個及び炭素原子４個を有する５員の飽和複素環式環
    基、若しくは式（Ａ）｛式（Ａ）は前記で規定したとお
    りである｝で表される６員の飽和複素環式環基を形成す
    る］、並びにＳ（Ｏ）2ＣＦ3基から選択され、ここで、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の少なくとも１つは水素原
    子以外の基であるか、又はＧ1又はＧ2の少なくとも１つ
    は、置換Ｃ1−Ｃ12アルキル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルケニ
    ル基、置換Ｃ2−Ｃ12アルキニル基、置換Ｃ3−Ｃ12シク
    ロアルキル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、又は
    置換ヘテロアリール基である〕で表されるＭＭＰ−１３
    の阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を
    含む、ＭＭＰ−１３の阻害剤。
  7. 【請求項７】 ３−メトキシ−チオフェン−２，５−ジ
    カルボン酸ビス−ベンジルアミドである、式ＩＩで表さ
    れる請求項２に記載の化合物又は薬剤学的に許容するこ
    とのできるその塩。
  8. 【請求項８】 ４−（｛［５−（４−メトキシ−ベンジ
    ルカルバモイル）−２−メチルアミノ−チオフェン−３
    −カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−安
    息香酸である、式ＩＩＩで表される請求項２に記載の化
    合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  9. 【請求項９】 ５−（３−ベンジル−ウレイド）−１，
    ３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸ベンジルエス
    テルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤学的に許
    容することのできるその塩。
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