JP5266053B2 - ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents

ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5266053B2
JP5266053B2 JP2008534894A JP2008534894A JP5266053B2 JP 5266053 B2 JP5266053 B2 JP 5266053B2 JP 2008534894 A JP2008534894 A JP 2008534894A JP 2008534894 A JP2008534894 A JP 2008534894A JP 5266053 B2 JP5266053 B2 JP 5266053B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ylmethyl
aminopyridin
propionic acid
imidazol
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008534894A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009511516A (ja
JP2009511516A5 (ja
Inventor
クリストファー・カルス
ホルガー・ハイチュ
フォルクマール・ヴェーナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2009511516A publication Critical patent/JP2009511516A/ja
Publication of JP2009511516A5 publication Critical patent/JP2009511516A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5266053B2 publication Critical patent/JP5266053B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

本発明は、酵素ＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化線維素溶解インヒビター）を阻害する式Ｉの新規な化合物、それらの製造方法および医薬品としてのそれらの使用に関する。
酵素ＴＡＦＩａは、例えば、トロンビン活性化線維素溶解インヒビター酵素原（ＴＡＦＩ）から、トロンビン活性化を経て産生される。酵素ＴＡＦＩはまた、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵまたはプロカルボキシペプチダーゼＲとも言われており、そしてカルボキシペプチダーゼＢに類似した酵素前駆体である（Ｌ．Ｂａｊｚａｒ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００，ｐａｇｅｓ ２５１１〜２５１８）。
凝血塊を形成する間に、トロンビンは凝固カスケードの最終産物として産生され、そして可溶性の血漿フィブリノーゲンから不溶性の線維素マトリックスへの変換を誘導する。同時に、トロンビンは内因性の線維素溶解インヒビターＴＡＦＩを活性化する。従って、活性化されたＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、血栓形成および溶解の間にトロンビンの作用を経て酵素原ＴＡＦＩから産生され；トロンビンとの複合体において、トロンボモジュリンは、この効果を約１,２５０倍に増強する。ＴＡＦＩａは、線維素断片のカルボキシ末端にある塩基性アミノ酸を切断する。次いで、プラスミノゲン結合部位としてのカルボキシ末端のリジンが除かれ、線維素溶解の阻害をもたらす。有効なＴＡＦＩａインヒビターは、プラスミノゲン結合部位の高親和性リジンの損失を阻止し、この様式において、プラスミンによる内因性の線維素溶解を補助する：ＴＡＦＩａインヒビターは、プロフィブリン溶解（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）作用を有する。
血液中の止血作用を維持させるために、血液の凝固および凝血塊の分解を誘導する機構が明らかになり；それらは平衡状態にある。平衡が乱されて凝固に好ましくなる場合、フィブリンが多量に産生され、血栓形成の病理学的過程により、ヒトにおける重大な病理学的状態が誘導され得る。
過度の凝固が血栓症によって引き起こされる重大な病理学的状態を誘導し得るのと同様に、抗血栓剤治療は、止血血栓に必要な血栓形成の妨害により、好ましくない出血の危険を伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、血液凝固および血小板凝集に影響をおよぼさずに内因性の線維素溶解を増進させる、すなわち、平衡が乱されて線維素溶解を支持する側に移行する。従って、臨床的に意義のある血栓の増加を妨げること、および既存の凝血塊の溶解を増進させることも可能である。他方、止血血栓の増加は損なわれないので、おそらく出血性素因は予期されない（Ｂｏｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，１，２００３，ｐａｇｅｓ １５６６−１５７４）。
ＴＡＦＩａインヒビターは、既に国際特許出願ＷＯ０２／１４２８５、ＷＯ０３／０１３５２６およびＷＯ０３／０６１６５３に記載されている。
本発明のＴＡＦＩａインヒビターは、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維症変化に関連する障害を被るヒトにおける、予防的および治療的な使用に適切である。これらは、第二次予防に利用され得、そして救急治療および長期療法の両方に適切である。
従って、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005266053
 の化合物および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性体形態および／または任意の比率のそれらの形態の混合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩の使用に関し、
ここで、
ｎが整数０または１であり
Ｕが、１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｚ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｚ（ここで、該Ｈｅｔは、互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含む、１、２または３個の環系中に存在する４〜１５個の炭素原子を有する環系であり、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基である）であり、
Ｒが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
５）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）または
７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｖが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）ハロゲン、
４）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
５）−ＮＯ2、
６）−ＮＨ2、
７）−ＯＨ、または
８）−ＣＦ3であり、
Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている）であり、
Ｘが、環系が互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る、１、２または３個の環系中に存在する５〜１３個の炭素原子を含む５〜１３員環の芳香族複素環（該複素環は非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている（Ｘがピリジルであり、かつＹが水素原子である場合の除く））であり、
Ｙが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、環系が互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る、１、２または３個の環系中に存在する５〜１３個の炭素原子を含む５〜１３員環の芳香族複素環であり、該複素環は非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
ｎが整数０である場合、
Ｙが１）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上で定義された通りであり、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
ｎが整数１である場合、
Ｒ１が、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、該Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、かつ互いに独立して、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、上で定義された通りである）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
５）−ＯＨ、
６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、該Ｒ４は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、上で定義された通りである）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、該Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、かつ互いに独立して、上で定義された通りである）、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている）、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
１１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されている）、
１２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されている）、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている）、
１４）−ＳＯ2−ＣＨ3、または
１５）−ＳＯ2−ＣＦ3である。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
ここで
ｎが、整数０または１であり、
Ｕが、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｚ、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｚ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｚ（ここで、該Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノピリジニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルからなる群から選択され、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−ＣＦ3で一置換または二置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−Ｚ（ここで、該Ｚは、アミノ、アミジノまたはグアニジノである）であり、
Ｒが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、または
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、アントリル、フルオレニル、インダニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｖが１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）ハロゲン（ここで、該ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群から選択される）、
４）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りである）、
５）−ＮＯ2、
６）−ＮＨ2、
７）−ＯＨ、または
８）−ＣＦ3であり、
Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン（ここで、該アルキレンは、非置換であるか、またはＦまたはＣｌで置換されている）であり、
Ｘが、アクリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、フリル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノピリジニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群から選択される５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている（Ｘがピリジルであり、かつＹが水素原子である場合を除く））であり、
Ｙが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
ｎが整数０である場合、
Ｙが、１）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
ｎが整数１である場合、
Ｒ１が、１）ハロゲン（ここで、該ハロゲンは、上で定義された通りである）、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、該Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、そして互いに独立して、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りである）、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、上で定義された通りである）または
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
５）−ＯＨ、
６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、該Ｒ４は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りである）、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、上で定義された通りである）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、該Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、そして互いに独立して、上で定義された通りである）、
８）−Ｏ−ＣＦ3、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは、上で定義された通りである）、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
１１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは、上で定義された通りである）、
１２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは上で定義された通りである）、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは、上で定義された通りである）
１４）−ＳＯ2−ＣＨ3、または
１５）−ＳＯ2−ＣＦ3である。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
ここで、
ＵおよびＺがともに、基：
Figure 0005266053
 となり、該基中のピリジル部分が、非置換であるか、またはメチルまたはエチルで置換れており、
ｎが整数０であり、
Ｒが、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｖが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは
３）フッ素、塩素もしくは臭素であり、
Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
Ｘが、５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、該複素環は、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエノピリジニルまたはチエニルからなる群から選択され、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｙが１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
３）−ＣＦ3、
４）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、インダニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、該アリール 非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
６）複素環（ここで、該複素環は、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエノピリジニルまたはチエニルからなる群から選択され、そして該ヘテロ原子は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、そして
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣＦ3で一置換または二置換されている）である。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
ここで、
Ｕが、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｚ、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｚ、または
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−Ｚ（ここで、該Ｚは、アミノ、アミジノまたはグアニジノである）であり、
ｎが整数１であり、
Ｒが、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｖが、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
３）フッ素、塩素もしくは臭素であり、
Ｗが−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
Ｘが、５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、該複素環は、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよびチエノピリジニルからなる群から選択され、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｙが、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル（ここで、該フェニルは、上で定義された通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
３）複素環（ここで、該複素環は、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエノピリジニルおよびチエニルからなる群から選択され、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＦ3である。
さらに、本発明は、以下からなる群からの式Ｉの化合物を提供する：
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−チオフェン−２−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｐ−トリルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロペンチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−インダン−５−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロペンチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソプロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロヘキシルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−プロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル、
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル、
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
６−アミノ−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ヘキサン酸、
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（４−アミノシクロヘキシル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、または
３−（４−アミノシクロヘキシル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸。
用語「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」および「（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル」とは、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、そしてそれぞれ、１〜４個の炭素原子および２〜８個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタニル、ネオヘキシル、ヘプチルまたはオクタニルを意味することが理解される。
用語「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、そして、１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級ブチレンを意味することが理解される。「−Ｃ0−アルキレン」は、共有結合である。
用語「−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、そして、１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級ブチレンを意味することが理解される。
Ｗ基について、これらのアルキレン基は、イミダゾール環中の窒素原子をＸ基に結合させる。
用語「（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル」は、３〜８員環の単環式環、二環式環もしくは三環式環または架橋環から誘導される（例えば、単環式のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンから誘導される、二環式のビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンまたはドデカヒドロヘプタレンから誘導される、またはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３１２．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンのような架橋環から誘導される）化合物のような基を意味することが理解される。
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」とは、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味することが理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例としては、アントリル、フルオレニル、インダニル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニル）が挙げられる。インダニル−、テトラヒドロナフタレニル−および特に、フェニル基がアリール基として好ましい。
用語「５〜１３員環の芳香族複素環」とは、互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る、１、２または３個の環系中に存在する５〜１３個の炭素原子を有する環系を意味することが理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、ジオキソレニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアジニル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルの基が挙げられる。
Figure 0005266053
 この基は、５−メチレンピリジン−２−イルアミン（ここで、ピリジンは、式Ｉの化合物の基にメチレン基を介して結合する）を意味することが理解される。
用語「Ｈｅｔ」とは、互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る１、２または３個の環系中に存在する４〜１５個の炭素原子を有する環系を意味することが理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、シンノニリル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノピリジン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルの基が挙げられる。好ましいＨｅｔ環としては、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよびチエノピリジニルの基が挙げられる。
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル」とは、例えば、以下の基から誘導される部分的または完全フッ素化アルキル基を意味することが意図される：−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特に、塩素または臭素を意味することが意図される。
用語「塩基性窒素含有基」とは、この基の共役酸が約５〜１５のｐＫａを有する基を意味することが理解される。この塩基性窒素含有基の例としては、アミノ、アミジノ（カルバムイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルが挙げられる。
本発明に従う化合物は、周知の方法または本明細書に記載される方法によって製造され得る。
使用される中間体の官能基（例えば、式Ｉの化合物中の−ＣＯＯＲ基のようなアミノ基またはカルボキシル基）は、適切な保護基でマスクされ得る。アミノ官能基に適切な保護基しては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはフタロリル基、ならびにトリチル保護基またはトシル保護基が挙げられる。カルボキシル官能基に適切な保護基としては、例えば、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、周知の、または、本明細書に記載される技術により、導入および除去され得る（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｏｒ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅを参照のこと）。用語「保護基」とはまた、高分子が結合した保護基を包含し得る。このようにマスクされた式（Ｉ）の化合物（例えば、基Ｕ、Ｖ、ＸまたはＷの官能基がまた、場合によってマスクされ得る）は、場合によってそれ自体が薬理学的に活性ではないが、場合によって哺乳類への投与後、代謝により本発明に従う薬理学的に活性な化合物へ変換され得る。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩（ここで、式Ｉにおいて、いずれの場合にも、ｎ＝０である）の製造方法に関し、式Ｉの化合物をスキーム１（各Ｒ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、上記の意味を有し、そしてＬＧは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−メシルのような適切な脱離基である）に従って製造する：
Figure 0005266053
工程Ａにおいて、式ＩＩＩの化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒に溶解し、そして水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基で脱プロトン化し、そして式ＩＶの化合物と反応させる。工程Ｂにおいて、エステル基を適切に除去することによって（例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ １９９４を参照のこと）、得られた化合物Ｉａ（ＲはＨでない）を化合物Ｉｂ（ＲはＨである）に変換し得る。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩（ここで、式Ｉにおいて、いずれの場合にも、ｎ＝１である）の製造方法に関し、式Ｉの化合物をスキーム２（各Ｒ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、上記の意味を有し、そしてＬＧは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−メシルのような適切な脱離基である）に従って製造する：
Figure 0005266053
スキーム２に従うこの方法において、工程Ａにおいて、式Ｖの化合物が、文献から公知の適切なイミダゾール保護基を用いて提供される。使用される適切な保護基ＰＧは、ペプチド化学において慣用的な窒素保護基、例えば、ウレタン型（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびアリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ））または酸アミド型（特に、ホルミル、アセチルもしくはトリフルオロアセチル）、アルキル型（例えば、ベンジル）、またはシリル型（特に、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（ＳＥＭ）の保護基が好ましい（Ｐ．Ｋｏｃｉeｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）。スルホンアミド型の保護基（例えば、ｐ−トシル（Ｔｓ）またはメシル（Ｍｓ））が特に適切である（例えば、Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｂ．；Ｂｏｓｈａｇｅｎ，Ｈ．；Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ １９５９，９２，２８１３に類似する）。アミノ保護基ＰＧは、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ」［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌｕｍｅ １５／１に記載されるような方法で導入される。
工程Ｂにおいて、得られた式ＶＩの化合物を、マロン酸エステル誘導体を用いて、クネーフェナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，ＶＣＨ−Ｗｉｌｅｙ，２２．ｅｄｉｔｉｏｎ ２００４，ｐ．５２７ｆｆ）によって式ＶＩＩの化合物に変換する。工程Ｃは、極性のプロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、適切な場合、適切な遷移金属触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を用いて塩基を添加して、水素転移によって式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に水素化することを包含する。工程Ｄにおいて、式ＶＩＩＩの化合物をジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性の非プロトン性溶媒中に溶解し、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザンまたは炭酸カリウムのような適切な塩基で脱プロトン化し、そして式ＩＸの化合物（ＬＧは上記の意味を有する）と反応させる。工程Ｅは、文献において慣用的な方法に従う式Ｘ中のイミダゾール保護基ＰＧを除去し、式ＸＩを得ること包含する。工程Ｆにおいて、式ＸＩの化合物を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性の非プロトン性溶媒中に溶解し、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基で脱プロトン化し、そして式ＩＶの化合物（ＬＧは上記の意味を有する）と反応させる。工程Ｇは、エステル基−ＣＯＯＲを除去し、そして酸性水溶液媒体中で、適切な場合、高温で、形成されるマロン酸誘導体を文献に従って脱炭酸反応させ、そしてまた、場合によって式ＸＩＩに従う化合物からのＵ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹ中に存在する任意の保護基を完全もしくは部分的に除去し、式Ｉｂ（Ｒは水素原子である）の化合物を得ることを包含する。文献において慣用的なエステル化反応を介して工程Ｈによって、式Ｉａの化合物（Ｒは水素でない）を生成し得る。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩（ここで、式Ｉにおいて、いずれの場合にも、ｎ＝０である）の製造方法に関し、式Ｉの化合物をスキーム３（各ＰＧ、Ｒ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、上記の意味を有し、そしてＬＧは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−メシルのような適切な脱離基である）に従って製造する：
Figure 0005266053
工程Ａにおいて、式ＸＩＩＩの化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒に溶解し、そして炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウムのような適切な塩基で脱プロトン化し、そして式ＸＩＶの化合物と反応させる。工程Ｂは、文献において慣用的な方法に従って、式ＸＶのイミダゾール保護基ＰＧを除去し、式ＸＶＩの化合物を得ることを包含する。工程Ｃにおいて、式ＸＶＩの化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒に溶解し、そして炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基と反応させ、そして式ＩＶの化合物と反応させる。工程Ｄは、文献において慣用的な方法、例えば、酸性水溶液または塩基性水溶液中での加熱によって、エステルを除去および脱炭酸することを包含する。
式ＩＩＩの化合物の合成を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２９４−５２９７に記載される工程と類似する工程で行うことができる。式ＩＶの化合物の製造を、公知の方法によって行うことができ、そして例えば、Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００１），４６０ ｐｐ．ＷＯ ０１０７４３６ Ａ２またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４１９１−４１９５に記載される方法と類似する方法で行うことができる。２−ブロモメチル−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８１，９，２５０９−１７に記載される６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒドから上記の方法によって得ることができる。
これらの反応を、大気圧、高圧または減圧で行うことができる。一般的に、これらの反応を大気圧で行う。スキーム１の工程（Ａ）および（Ｂ）のための、ならびにスキーム２の工程（Ｄ）および（Ｆ）のための、ならびにスキーム３の工程（Ａ）および（Ｃ）のための適切な溶媒は、不活性有機溶媒である。これらとしては、例えば、ジオキサン、ＴＨＦまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル；シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；ニトロベンンゼンのようなニトロ芳香族化合物；ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのようなカルボキシアミド；ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド；アセトニトリルのような脂肪族ニトリル；またはＮ−メチルピロリジノンのような他の溶媒が挙げられる。スキーム２の工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｅ）および（Ｈ）について、上記の溶媒に加えて、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を使用することもまた可能である。スキーム２の工程（Ｃ）およびスキーム３の工程（Ｂ）に好ましい溶媒は、メタノールまたはエタノールのような低級脂肪族アルコールである。酸性水溶液含有溶媒混合物が、スキーム３の工程（Ｇ）および（Ｄ）に適切である。上記した個別の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。
スキーム１の工程（Ａ）および（Ｂ）、ならびにスキーム２の工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｈ）、ならびにスキーム３の工程（Ａ）および（Ｃ）に適切な塩基は、慣用的な無機塩基および有機塩基である。これらとしては、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド；ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン；またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムのような有機金属化合物が挙げられる。水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびトリエチルアミンが特に好ましい。
その化学構造のために、鏡像異性形態で生成されるスキーム１で製造された式Ｉの化合物または式Ｉの適切な前駆体は、鏡像異性的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）酸または塩基による塩生成、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、またはアミノ酸のような鏡像異性的に純粋なキラル化合物を用いた誘導体化、この方式で得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の脱離により、純粋なエナンチオマーに分画され得るか（方法ｂ）、またはスキーム１のように製造された式Ｉの化合物は、遊離形態で単離され得るか、または酸性基もしくは塩基性基が存在する場合、生理学的に許容される塩に変換され得る（方法ｄ）。
工程ｃ）において、それがジアステレオマーもしくは鏡像異性体の混合物として生成されるか、または選択された合成において、それらの混合物として得られる場合、式Ｉの化合物は、場合により、キラル支持物質上でのクロマトグラフィーにより、純粋な立体異性体に分離されるか、または式Ｉのラセミ体化合物が、塩を形成することができる場合、補助剤としての光学的に活性な塩基または酸で形成されたジアステレオマー塩の分別結晶化により純粋な立体異性体に分離される。鏡像異性体の薄層またはカラムクロマトグラフィー分離に適切なキラル固定相の例としては、変性シリカゲル支持材（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）およびトリアセチルセルロースのような高分子量の炭水化物が挙げられる。分析目的のために、当業者に公知の適切な誘導体化の後、キラル固定相上でガスクロマトグラフィー法を使用することもまた可能である。ラセミ体カルボン酸の鏡像異性体を分離するために、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような通常市販される光学活性な塩基を用いて、溶解度が異なるジアステレオマー塩を形成し、より溶解度の低い成分は固体として単離され、より溶解度の高いジアステレオマーは母液から析出し、そして純粋な鏡像異性体が、この方式で得られたジアステレオマー塩から得られる。原理上同様の方法で、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ体化合物を、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸、ならびに（＋）および（−）−マンデル酸のような光学的に活性な酸を用いて、純粋な鏡像異性体に変換することが可能である。アルコールまたはアミンの官能基を含むキラル化合物をまた、適切に活性化された、または、場合により、Ｎ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いて、対応するエステルまたはアミドに変換し得るか、または逆に、キラルカルボン酸を、カルボキシ基を保護した鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いて、アミドに変換し得るか、または乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を用いて、対応するキラルエステルに変換し得る。次いで、鏡像異性的に純粋な形態に導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーは、結晶化、または適切な固定相上でのクロマトグラフィー、次いで、導入されたキラル部分の適切な方法による再度の脱離によって、現在存在するジアステレオマーの分離を行うことによって異性体を分離するのに活用できる。
本発明のいくつかの化合物についてのさらなる可能性は、ジアステレオマー的にまたは鏡像異性的に純粋な出発物質を、骨格構造を製造するために利用することである。従って、適切な場合には、最終生成物を精製するために、他の方法または簡略化された方法を利用することもまた可能である。これらの出発物質は、文献からの公知の方法で、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋にすでに製造されている。これは、特に、鏡像異性選択方法を基本構造の合成において利用するか、または鏡像異性体（またはジアステレオマー）の分離が、最終生成物の段階でなく、合成の初期段階で行われるいずれかのことを意味し得る。これらの分離の単純化は、２またはそれ以上の段階で行うことによって同様に達成することができる。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物は、その塩の形態または遊離の形態であり得る。薬理学的に受容可能な塩としては、好ましくは、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、全ての可能なリン酸塩等）およびアミノ酸の塩、天然の塩基の塩またはカルボン酸の塩が挙げられる。生理学的に許容される塩は、それらの立体異性体形態を含む、塩を形成することが可能な式Ｉの化合物から、それ自体公知の方法でこの方法の工程ｃ）で製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラートおよびアンモニア、または、有機塩基（例えば、トリメチルアミンもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トロメタモール）または塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチンまたはアルギニン）のような塩基性試薬を用いて、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、または、適切な場合、置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて、安定な酸付加塩を製造することもまた可能である。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、半硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸の両方が、この目的に適切である。
本発明はまた、有効含量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体形態、加えて薬学的に適切で、かつ生理学的に許容される担体、添加剤ならびに／またはさらなる有効成分および賦形剤によって特徴付けされる医薬に関する。
薬理学的な特性から、本発明の化合物は、ＴＡＦＩａの阻害によって治療することができる全ての障害を予防、第二次予防そして治療するのに適切である。従って、ＴＡＦＩａインヒビターは、ヒトにおける予防的使用および治療的な使用の両方に適切である。これらは、急性期治療および長期療法の両方に適切である。ＴＡＦＩａインヒビターは、健康障害または血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維症変化に関連する疾患を被っている患者に利用することができる。
これらとしては、心筋梗塞症、狭心症および他の全ての型の急性冠不全症候群、脳卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、（心不整脈によって引き起こされる）塞栓性事象もしくは血栓性事象、（（血管再開通術、血管形成術ならびに（ステント移植およびバイパス手術のような）類似の処置後の）動脈再狭窄のような）心血管系事象が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、例えば、透析患者および留置カテーテルを付けた患者のような、血液と異物表面とを接触させることになる全ての処置においてさらに利用することができる。ＴＡＦＩａインヒビターは、膝関節および股関節手術のような外科的処置後の、血栓症のリスクを軽減するために利用することができる。
ＴＡＦＩａインヒビターは、播種性血管内凝固症候群、敗血症および炎症に関連する他の血管内事象の患者の治療に適切である。ＴＡＦＩａインヒビターは、さらに、アテローム性動脈硬化症、糖尿病ならびに代謝症候群およびその続発症の患者の予防および治療に適切である。止血系障害（例えば、線維素析出）は、腫瘍増殖および腫瘍転移を引き起こす機構ならびに関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変性関節障害に関与している。ＴＡＦＩａインヒビターは、このような過程を減速または阻止するのに適切である。
ＴＡＦＩａインヒビターの使用に対するさらなる適応症は、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような肺の線維症変化および眼科手術後の線維素析出のような眼の線維症変化である。ＴＡＦＩａインヒビターはまた、瘢痕形成を予防および／または治療するのに適切である。
本発明の医薬は、経口投与、吸入投与、直腸投与もしくは経皮投与、または皮下注射、関節内注射、腹腔内注射もしくは静脈内注射によって投与され得る。経口投与が好ましい。体内で血液と接触するようになるステントおよび他の表面を、ＴＡＦＩａインヒビターで被覆することが可能である。
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、薬学的に適切で、かつ生理学的に許容される担体、および、必要に応じて、さらなる適切な有効成分、添加剤または賦形剤から、適切な投薬形態を作製することを包含する、医薬の製造方法に関する。
適切な固形剤または医薬製剤は、例えば、顆粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、溶液、懸濁液、乳剤、滴剤または注射溶液および有効成分を持続放出する製品であり、その製造において、担体、錠剤分解物質、結合剤、被覆剤、膨張剤、流動促進剤もしくは滑沢剤、香味料、甘味料および可溶化剤のような従来の助剤が使用される。頻繁に使用され、そして記載され得る賦形剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油（例えば、魚肝油、ひまわり油、ピーナッツ油またはゴマ油）、ポリエチレングリコールならびに溶剤（例えば、滅菌水および一価アルコールまたはグリセロールのような多価アルコール）が挙げられる。
医薬製品は、好ましくは、各単位が有効成分として本発明の式Ｉの化合物の特定の用量を含む投薬単位に製造され、そして投与される。錠剤、カプセル剤、被覆錠剤または坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は、約１,０００ｍｇ以下であり得るが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり得、アンプル形態の注射溶液の場合は、約３００ｍｇ以下であり得るが、好ましくは約１０〜１００ｍｇであり得る。
体重約７０ｋｇの成人患者の治療に示される日用量は、式Ｉの化合物の活性に依存して、約２ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分である。しかし、ある状況においては、より多いまたはより少ない日用量がまた適切であり得る。日用量は、単一投薬単位の形態または少量の投薬単位の複数個での単回投与によって、または分割した用量の特定間隔での多数回投与のいずれかによって投与され得る。
ＴＡＦＩａインヒビターを、単一療法として、および全ての抗血栓剤（抗凝固剤および血小板凝集インヒビター）、血栓溶解薬（あらゆる種類のプラスミノゲンアクチベータ）、プロフィブリン溶解活性（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する他の物質、抗高血圧薬、血糖調節剤、高脂血症治療薬および不整脈治療剤との組み合わせ療法または併用療法として、投与し得る。
通常、質量分光法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）および1Ｈ−ＮＭＲによって、最終生成物を測定する：いずれの場合も、主ピークまたは２つの主ピークを示す。温度を摂氏温度で示し、ＲＴは室温（２１℃〜２４℃）を意味する。使用される略語は、説明されるか、または通常の慣例に対応している。
他に記載されない限り、ＬＣ／ＭＳ分析を以下の条件で行った：
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２．１ｍｍ、充填材４μｍ、移動相：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）、流速：１．３ｍｌ／分、温度：３０℃。
方法Ｂ：カラム：ＹＭＣ Ｊｓｐｈｅｒｅ ３３×２．１ｍｍ、充填材４μｍ、移動相：ＣＨ3ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（３．４分〜４．４分）、流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃。
他に示されない限り、クロマトグラフィーによる分離は、移動相として酢酸エチル／ヘプタン混合物を用いて、シリカゲル上で行った。逆相（ＲＰ）シリカゲル（ＨＰＬＣ）での分取用分離は、他に示されない限り、以下の条件で行った：カラムＭｅｒｃｋ Ｈｉｂａｒ ＲＴ ２５０−２５ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ−１８ｅ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、相Ｂ：８０％ アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ、流速２５ｍｌ／分、０〜７分 １００％ Ａ、７〜２２分１００％ Ｂへ、２２〜３０分 １００％ Ｂ、３０〜３３分１００％ Ａへ、３３〜３５分１００％ Ａ。通常、溶媒のエバポレートは、減圧下、回転エバポレーター中３５℃〜４５℃で行った。
実施例１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
ａ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸メチル
アルゴン下、水素化ナトリウム（０．０３２ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）を、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル（０．３００ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、３−ブロモメチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール（０．３３９ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴでさらに３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。有用な画分を凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。収率０．４５０ｇ（６６％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４４（方法Ａ）。
ｂ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
半濃塩酸（ｓｅｍｉ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｍｌ）中に３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル（０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む溶液を９０℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、そして粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。有用な画分を凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。収率 ０．３５ｇ（８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０、クロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
ａ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸メチル
アルゴン下、水素化ナトリウム（０．０４１ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル（０．４００ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、３−ブロモメチル−５−フェニルイソオキサゾール（０．３８７ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴで更に３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに供した（移動相ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水９０：１０：１：１）。有用な画分を凍結乾燥させ、酢酸塩として表題化合物を得た。収率０．６００ｇ（８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４（方法Ｂ）。
ｂ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
１Ｍ 水酸化リチウム溶液（６．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を、実施例２ａ）からの化合物（０．５６４ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２：１、ｖ／ｖ）（４５ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を５０℃で２時間加熱した。有機溶媒を蒸留して除去し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。有用な画分を凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。収率０．３１４ｇ（５１％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−ブロモメチル−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０３分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６，クロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−ブロモメチル−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジンからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４、クロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−（３−メチルブチル）イソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］+３８４＝（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）。
実施例７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−ブロモメチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７、クロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−クロロメチル−５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１３分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４１、クロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロメチル−［１，３，４］チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８７（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ）．３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５９（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−クロロメチル−５−シクロプロピル−［１，３，４］−チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．６２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−クロロメチル−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９１（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−クロロメチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５１（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），３．７２，（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−クロロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−クロロメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
実施例１７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−クロロメチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４１１（方法Ａ）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８、ジクロロパターン（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−クロロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−ブロモメチル−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０７（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−ブロモメチル−５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］チアジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３７（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−クロロメチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．７２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０（方法Ａ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−チオフェン−２−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−チオフェン−２−イソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９６（方法Ｂ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．７７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１（方法Ｂ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１、クロロパターン、（方法Ａ）。
実施例２７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、４−ブロモチオフェン−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０７、ブロモパターン（方法Ａ）。
実施例２８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−ブロモメチル−５−メチルイソオキサゾールからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．５２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３２８（方法Ａ）。
実施例２９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４７３（方法Ａ）。
実施例３０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４６８、ブロモパターン（方法Ａ）。
実施例３１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｐ−トリルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４（方法Ａ）。
実施例３２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例２と同様にして、２−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］エチルトルエン−４−スルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４４、クロロパターン（方法Ａ）。
実施例３３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−イソブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６（方法Ａ）。
実施例３４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロペンチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロペンチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９９（方法Ａ）。
実施例３５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．７１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５（方法Ａ）。
実施例３６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．６９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３５４（方法Ａ）。
実施例３７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９６（方法Ａ）。
実施例３８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．９０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３（方法Ａ）。
実施例３９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（３−メチルブチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．９２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０１（方法Ａ）。
実施例４０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８（方法Ａ）。
実施例４１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８（方法Ａ）。
実施例４２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０（方法Ａ）。
実施例４３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６（方法Ａ）。
実施例４４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４７４（方法Ａ）。
実施例４５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４２４、クロロパターン（方法Ａ）。
実施例４６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２９分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６（方法Ａ）。
実施例４７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−インダン−５−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−インダン−５−イルイソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１５分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０（方法Ａ）。
実施例４８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロペンチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−シクロペンチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８（方法Ａ）。
実施例４９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソプロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−イソプロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２（方法Ａ）。
実施例５０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６（方法Ａ）。
実施例５１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロヘキシルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−シクロヘキシルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４７２（方法Ａ）。
実施例５２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４４（方法Ａ）。
実施例５３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−プロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−プロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２（方法Ａ）。
実施例５４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（４−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４（方法Ｂ）。
実施例５５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例２と同様にして、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネートからトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．８７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８（方法Ａ）。
実施例５６
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル
アルゴン下、水素化ナトリウム（０．４８５ｇ、鉱油中６０％、１９．２１ｍｍｏｌ）を、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（５．０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネート（５．６４３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴでさらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／水／酢酸９０：１０：１：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供した。これにより、２つの生成物含有画分を得、この画分を分取用ＨＰＬＣで精製した。有用な画分を合わせ、そして凍結乾燥させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。この方法で得られた物質（３．７ｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ／５５、２５０×４．６ｍｍ、流速１ｍｌ／分、移動相ヘプタン：イソプロパノール：メタノール ３：１：１＋０．１％ ＴＦＡ）によりその鏡像異性体に分離した。得られた生成物（０．１ｇ、２１８μｍｏｌ）を水／酢酸（１：１）（５ｍｌ）に溶解し、そして凍結乾燥させた（０．１０８ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８、クロロパターン（方法Ａ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒt＝５．３１２分。
実施例５７
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル
実施例５６の製造において、第二の鏡像異性体として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．１４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８、クロロパターン（方法Ａ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒt＝８．４４３分。
実施例５８
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（０．１１ｇ、０，２４ｍｍｏｌ）の半濃塩酸（２ｍｌ）溶液を、ＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、そして分取用ＨＰＬＣで精製した。得られた有用な画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（１×）（２当量（ｅｑ））と１Ｎ ＨＣｌ（１ｅｑ）および水（１×）と凍結乾燥させた。これにより、塩酸塩として表題化合物（０．０７７ｇ、６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０７分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０、クロロパターン（方法Ａ）。
実施例５９
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例５８と同様にして、塩酸塩として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．０２分、［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０、クロロパターン（方法Ａ）。
実施例６０
６−アミノ−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン酸
ａ）２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル
［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチル（１．０００ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。１０分間にわたって、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５６７ｍｌ、３．５６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ） を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シアノギ酸エチル（３５０μｌ、３．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）に供し、表題化合物（０．３９０ｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．７４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８１、（方法Ａ）。
ｂ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル
炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチルブロミド（３．２４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を、２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル（４．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６７ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）に供し、表題化合物（４．２１ｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝２．０８分、［Ｍ＋Ｈ］+＝５５２、（方法Ａ）。
ｃ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸ジエチル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル（４．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１９０ｍｌ）に溶解し、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．６６ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）と共に、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）に供した。生成物含有画分を濃縮し、そして得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。これにより、表題化合物（２．１４ｇ、７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３９８、（方法Ａ）。
ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル
炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（０．２９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と共に、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸ジエチル（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：水：酢酸 ９５：５：０．５：０．５）に供して精製し、表題化合物（０．１４５ｇ、１８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝１．４０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝５３６、（方法Ａ）。
ｅ）６−アミノ−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジエチル（０．１４０ｇ、２６１μｍｏｌ）を、半濃塩酸（１０ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を９５℃で８時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして分収用ＨＰＬＣで精製し、そして生成物含有画分を凍結乾燥させ、次いで、１Ｎ 塩酸（２．５ｅｑ）中に溶解し、そして凍結乾燥させ、そして水中に溶解し、そして凍結乾燥させた。次いで、生成物を分取用ＨＰＬＣでもう一度精製し、そして生成物含有画分を凍結乾燥させた。これにより、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（３５ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．３４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６、（方法Ａ）。
実施例６１
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例６０と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．５０分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５（方法Ｂ）。
実施例６２
３−（４−アミノシクロヘキシル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例６０と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．６４分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７６（方法Ａ）。
実施例６３
３−（４−アミノシクロヘキシル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例６０と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒt＝０．７１分、［Ｍ＋Ｈ］+＝３７６（方法Ａ）。
薬理学的実施例
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａから市販されているＡｃｔｉｃｈｒｏｍｅ ｐｌａｓｍａ ＴＡＦＩ活性キット（Ｐｒ．Ｎｏ．８７４）を使用して、製造した物質を、ＴＡＦＩａ阻害について試験した。この試験は、本物質の５ｍＭ ＤＭＳＯ溶液（１μｌ）に、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．４）（２９μｌ）およびのＴＡＦＩａ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｐｒ．Ｎｏ．８７４ＴＡＦＩＡ；２．５／ｍｌ）（１０μｌ）を添加し、９６ハーフウェルマイクロタイタープレート内で、室温で１５分間インキュベートすることを伴なった。１０μＬのＴＡＦＩａデベロッパー（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）（１０μｌ）（予め水で１：２に希釈）を添加して、酵素反応を開始した。反応の経時変化は、マイクロタイタープレート読み取り機（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｐｌｕｓ ３８４； Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、４２０ｎｍで１５分間追跡した。ＩＣ50値は、ソフトウェアＧｒａｆｉｔ ４（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＵＫ）を用いて、本物質の連続希釈の平均値（二重測定）から算出した。結果を表１に示す。
Figure 0005266053

Claims (5)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005266053
     の化合物、または式Ｉの化合物の任意の立体異性体形態、または任意の比率のそれらの形態の混合物、または式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩。
    式中、
    ｎが整数０または１であり、
    Ｕが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｚ（ここで、Ｈｅｔは、互いに連結し、かつ、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含む、１、２または３個の環系中に存在する４〜１５個の炭素原子を有する環系であり、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている、ここで、Ｚはアミノ、アミジノ（カルバムイミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルである）であり、
    Ｒが、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    ５）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、
    ６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    Ｖが、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
    ３）ハロゲン、
    ４）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    ５）−ＮＯ2、
    ６）−ＮＨ2、
    ７）−ＯＨ、または
    ８）−ＣＦ3であり、
    Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている）であり、
    Ｘが、環系が互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る、１、２または３個の環系中に存在する５〜１３個の炭素原子を含む５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、複素環は非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    ｎが整数０である場合、
    Ｙが、２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）
    ３）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）
    ５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、環系が互いに連結し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一かまたは異なるヘテロ原子を含み得る、１、２または３個の環系中に存在する５〜１３個の炭素原子を含む５〜１３員環の芳香族複素環であり、そして該複素環は非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
    ｎが整数１である場合、
    Ｙが、１）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
    ２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上記定義の通りであり、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    Ｒ１が、１）ハロゲン、
    ２）−ＮＯ2、
    ３）−ＣＮ、
    ４）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、かつ互いに独立して、
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りである）、または
    ５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
    ５）−ＯＨ、
    ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りである）、または
    ５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
    ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、かつ互いに独立して、上記定義の通りである）、
    ８）−Ｏ−ＣＦ3、
    ９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている）、
    １０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    １１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されている）、
    １２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されている）、
    １３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されている）、
    １４）−ＳＯ2−ＣＨ3、または
    １５）−ＳＯ2−ＣＦ3
    である。
  2. ｎが、整数０または１であり、
    Ｕが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｚ（ここで、Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾ
    リル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノピリジニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルからなる群から選択され、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−ＣＦ3で一置換または二置換されている、ここで、Ｚは、アミノ、アミジノまたはグアニジノである）であり、
    Ｒが、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    ４）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、または
    ５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、アントリル、フルオレニル、インダニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    Ｖが１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
    ３）ハロゲン（ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群から選択される）、
    ４）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、該アリールは、上記定義の通りである）、
    ５）−ＮＯ2、
    ６）−ＮＨ2、
    ７）−ＯＨ、または
    ８）−ＣＦ3であり、
    Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン（ここで、アルキレンは、非置換であるか、またはＦまたはＣｌで置換されている）であり、
    Ｘが、アクリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、フリル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノピリジニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群から選択される５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換であるか、または、独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    ｎが整数０である場合、
    Ｙが、２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ４）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
    ５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であるか、または
    ｎが整数１である場合、
    Ｙが、１）−（Ｃ1−Ｃ3）−ペルフルオロアルキル、
    ２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−複素環（ここで、該複素環は、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    Ｒ１が、１）ハロゲン（ここで、ハロゲンは、上記定義の通りである）、
    ２）−ＮＯ2、
    ３）−ＣＮ、
    ４）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、そして互いに独立して、
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りである）、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りである）、または
    ５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである）、
    ５）−ＯＨ、
    ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りである）、
    ４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りである）、または
    ５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル
    である）、
    ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なっており、そして互いに独立して、上記定義の通りである）、
    ８）−Ｏ−ＣＦ3、
    ９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、
    上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されており、ハロゲンは、上記定義の通りである）、
    １０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    １１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは、上記定義の通りである）、
    １２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシで一置換、二置換または三置換されており、該ハロゲンは上記定義の通りである）、
    １３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、または独立して、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで一置換、二置換または三置換されており、ハロゲンは、上記定義の通りである）
    １４）−ＳＯ2−ＣＨ3、または
    １５）−ＳＯ2−ＣＦ3
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｕは、基：
    Figure 0005266053
     であり、該基中のピリジル部分が、非置換であるか、またはメチルまたはエチルで置換されており、
    ｎが整数０であり、
    Ｒが、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
    Ｖが、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または
    ３）フッ素、塩素もしくは臭素であり、
    Ｗが、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、
    Ｘが、５〜１３員環の芳香族複素環（ここで、該複素環は、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエノピリジニルまたはチエニルからなる群から選択され、そして該複素環は、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、
    Ｙが２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ３）−ＣＦ3、
    ４）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、
    ５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、インダニル、ナフチル、フェニルまたはテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、該アリールは非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）、または
    ６）複素環（ここで、該複素環は、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエノピリジニルまたはチエニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔは、非置換であるか、または独立して、Ｒ１で一置換、二置換または三置換されている）であり、そして
    Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換または二置換されている）、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは−ＣＦ3である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
  4. 化合物が、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン
    酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−イソプロピルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−チオフェン−２−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−ｐ−トリルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［５−（５−クロロチオフ
    ェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロペンチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロヘキシルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（３−メチルブチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ベンジルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−インダン−５−イルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロペンチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−イソプロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−ブチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−シクロヘキシルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオ
    ン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−プロピルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（４−フェネチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル、
    （Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル、
    （Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸または
    ３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−［１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
    である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. 少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効含量と一緒に、薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体、添加物ならびに／または他の有効成分および賦形剤を含有する医薬。
JP2008534894A 2005-10-15 2006-09-30 ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体 Expired - Fee Related JP5266053B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005049385A DE102005049385A1 (de) 2005-10-15 2005-10-15 Imidazolderivate als Inhibitoren von TAFIa
DE102005049385.8 2005-10-15
PCT/EP2006/009500 WO2007045339A1 (de) 2005-10-15 2006-09-30 Imidazolderivate als inhibitoren von tafi-a

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2009511516A JP2009511516A (ja) 2009-03-19
JP2009511516A5 JP2009511516A5 (ja) 2009-11-19
JP5266053B2 true JP5266053B2 (ja) 2013-08-21

Family

ID=37733974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008534894A Expired - Fee Related JP5266053B2 (ja) 2005-10-15 2006-09-30 ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8044208B2 (ja)
EP (1) EP1937673B1 (ja)
JP (1) JP5266053B2 (ja)
CY (1) CY1117379T1 (ja)
DE (1) DE102005049385A1 (ja)
DK (1) DK1937673T3 (ja)
ES (1) ES2558874T3 (ja)
HU (1) HUE026577T2 (ja)
PL (1) PL1937673T3 (ja)
PT (1) PT1937673E (ja)
SI (1) SI1937673T1 (ja)
WO (1) WO2007045339A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009103432A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
EP2361910A4 (en) * 2008-10-29 2012-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd CONNECTION WITH TAFIA-INHIBITOR EFFECT
LT2548871T (lt) 2010-03-18 2017-09-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Cikloalkilpakeistieji imidazolo dariniai
CN102884053B (zh) 2010-03-18 2016-03-02 第一三共株式会社 环丙烷甲酸衍生物
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
CA2914533A1 (en) * 2013-06-10 2014-12-18 Sanofi Macrocyclic urea derivatives as inhibitors of tafia, their preparation and their use as pharmaceuticals
CR20220325A (es) 2019-12-20 2022-08-19 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazoles y sus usos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK1732003A3 (en) * 2000-08-17 2004-08-03 Pfizer Substituted imidazoles as TAFIa inhibitors
WO2003013526A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck & Co. Inc. Anticoagulant compounds
JP2005516972A (ja) * 2002-01-22 2005-06-09 ファイザー・インク 血栓疾患の治療のためのｔａｆｉ−ａ阻害剤として使用される３−（イミダゾリル）−２−アミノプロピオン酸

Also Published As

Publication number Publication date
PL1937673T3 (pl) 2016-03-31
US20080262028A1 (en) 2008-10-23
EP1937673B1 (de) 2015-10-21
US8044208B2 (en) 2011-10-25
WO2007045339A1 (de) 2007-04-26
HUE026577T2 (hu) 2016-06-28
SI1937673T1 (sl) 2016-02-29
JP2009511516A (ja) 2009-03-19
DK1937673T3 (en) 2016-01-25
PT1937673E (pt) 2016-02-08
ES2558874T3 (es) 2016-02-09
DE102005049385A1 (de) 2007-04-19
EP1937673A1 (de) 2008-07-02
CY1117379T1 (el) 2017-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5266053B2 (ja) ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体
JP4939401B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体
JP5249226B2 (ja) 凝固第ＩＸａ因子インヒビターとしての使用のためのイソセリン誘導体
WO1999000127A1 (en) Antithrombotic agents
US9688645B2 (en) Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of TAFIa
JP2011511018A (ja) Ｐａｒ１阻害剤としてのｓｆ５誘導体、その製造、及び薬剤としての使用
JP5396279B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤としての尿素及びスルファミド誘導体
JP2010511034A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としての（Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
JP5249225B2 (ja) 凝固第ＩＸａ因子インヒビターとしての使用のための酒石酸誘導体
JP4871273B2 (ja) ４−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−４’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
JP4861179B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090928

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090928

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120501

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120515

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120801

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120808

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121211

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130308

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130409

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130502

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees